CN109970630B - 一种能靶向线粒体的双光子荧光探针及其制备方法和应用 - Google Patents

一种能靶向线粒体的双光子荧光探针及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种能靶向线粒体的双光子荧光探针及其制备方法和应用。该双光子荧光探针的结构如式I所示，
Figure DDA0002036468310000011
其中，R为共轭结构，R’为烷基或芳基，R”为氢、甲基或甲氧基，X为卤素阴离子、双三氟甲磺酰亚胺阴离子、六氟磷酸阴离子、四氟硼酸阴离子或三氟甲磺酸阴离子。本发明的化合物具有较强的双光子激发荧光以及良好的聚集诱导发光效应，具有良好的线粒体靶向功能，并具有良好的光致单线态氧产生能力。

Description

一种能靶向线粒体的双光子荧光探针及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种能靶向线粒体的双光子荧光探针及其制备方法和应用。
背景技术
细胞器在正常细胞的功能表达以及疾病发展过程中发挥着极其重要的作用。线粒体是一种重要真核细胞器，是细胞进行有氧呼吸的重要场所。线粒体除了给细胞供应能量外，其还参与了细胞信息传递、细胞分化、细胞凋亡以及调控细胞生长和细胞周期等生理过程。因此，发展一类对线粒体特异性荧光探针来视踪线粒体在细胞内的形态和分布，将有助于我们研究一些重要的细胞生理过程。
有机荧光探针是信号荧光传感技术和光学成像技术的重要载体，因其结构易于修饰、荧光可调等特点得到了大家越来越多的重视。尽管如此，目前传统的有机荧光探针在实际应用中仍存在诸多缺点：1)传统的有机荧光探针存在聚集诱导淬灭(ACQ)现象。2)传统的有机荧光探针多为单光子荧光探针，其在活体成像过程中存在着穿透深度较浅、背景荧光干扰过大等问题，从而限制了其进一步应用。因此，如何解决荧光探针的高浓度聚集荧光淬灭以及单光子荧光限制等问题已成为目前荧光探针开发中越来越关注的研究重点。
针对单光子成像中存在的问题，科学工作者开发了双光子成像系统。双光子是一个能发出荧光的分子吸收两个光子发出荧光的过程。相对于单光子成像而言，双光子成像有较多突出的优势，如穿透能力增强，实现暗场成像，层析效果更好等，使得双光子荧光探针在癌症诊断中有着广阔的发展前景。此外，有一系列具有特殊结构的分子，其在溶液状态下几乎没有荧光现象，而在聚集态下产生较强的荧光发射，这种现象被称为聚集诱导发光(AIE)现象。这种独特的荧光发光性质使得AIE荧光探针可以很好地克服ACQ效应，有着重要的应用前景。
近年来，光动力疗法作为一种新兴的治疗手段，以其治疗精准、副作用小的特点而得到广泛的应用。以肿瘤治疗为例，常用的光动力治理策略就是将光动力治疗的光敏剂注射进入肿瘤部位并进行光照，通过其产生的单线态氧而进行肿瘤细胞的杀灭。而在肿瘤组织中氧气较为匮乏，因此无法作为原料被光敏机利用产生活性氧。线粒体作为氧气的产生场所，为肿瘤组织的光动力治疗提供了良好的治疗靶点。因此，开发一类能够靶向线粒体的光敏剂成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
针对现有荧光探针的不足以及其在线粒体靶向和光动力疗法的紧迫需求，本发明提供了一种化合物，该化合物具有聚集诱导发光效应、线粒体定位功能并可用于制备光动力疗法药物。
本发明还提供了该化合物的制备方法。
本发明又提供了该化合物在制备双光子荧光探针中的应用。
本发明物又提供了该化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明的如式I所示的化合物，
Figure BDA0002036468290000021
其中，R为共轭结构，R’为烷基或芳基，R”为氢，甲基或甲氧基，X为卤素阴离子、双三氟甲磺酰亚胺阴离子、六氟磷酸阴离子、四氟硼酸阴离子或三氟甲磺酸阴离子。
进一步地，所述共轭结构为苯、炔基、或噻吩，所述烷基为甲基。
本发明所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1.式II化合物与硼酸吡啶反应生成式Ⅲ化合物；
步骤2.式Ⅲ化合物与芳基硼酸反应生成式Ⅳ化合物；
步骤3.式Ⅳ化合物与卤素取代的烷烃反应生式Ⅴ化合物；
步骤4.式Ⅴ化合物与功能银盐反应，得到式I化合物；
反应路线如下所示：
Figure BDA0002036468290000022
进一步地，式II化合物与硼酸吡啶的摩尔比为1:1-1:2，式Ⅲ化合物与芳基硼酸的摩尔比为1:1-1:2；式Ⅳ化合物与卤素取代的烷烃的摩尔比为1:8-1:20；式Ⅴ化合物与功能银盐的摩尔比为1:1.5-1:3。
进一步地，所述步骤1中，式II化合物与硼酸吡啶在惰性气体保护下，于100-120℃反应20-48小时，生成式Ⅲ化合物；所用反应溶剂选自甲苯、水、乙醇中的任意一种。
进一步地，所述步骤2中，式Ⅲ化合物与芳基硼酸在惰性气体保护下，于100-120℃反应20-48小时，生成式Ⅳ化合物；所用反应溶剂选自甲苯、水、乙醇中的任意一种。
进一步地，所述步骤3中，式Ⅳ化合物与卤素取代的烷烃在惰性气体保护下，于室温至100℃反应20-48小时，生成式Ⅳ化合物；所用反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的任意一种。
进一步地，所述步骤4中，式Ⅴ化合物与功能银盐反应于室温至100℃下反应20-48小时，得到式I化合物；所用反应溶剂为二氯甲烷或水。
本发明所述的化合物在制备双光子荧光探针中的应用。
本发明所述的化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的化合物具有较强的双光子激发荧光以及良好的聚集诱导发光效应，作为双光子荧光探针，能为生物成像奠定坚实的基础。
本发明的化合物具有良好的线粒体靶向功能，能够实现活细胞中线粒体分布和形态实时视踪。且其具有良好的光致单线态氧产生能力，可以在光动力治疗中得到广泛应用。
本发明方法简单，操作简便，原料易得，易实现工业化生产。
附图说明
图1为4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐的核磁共振氢谱。
图2为4-(1-甲基吡啶)三苯胺基噻吩碘盐的核磁共振氢谱。
图3为4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐在不同溶剂比例中的荧光发射光谱。
图4为4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐与HeLa细胞共培养1小时的共聚焦荧光照片。
图5为4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐在光照条件下的单线态氧产生能力图(以9,10-蒽二基-双(亚甲基)二丙二酸为指示剂)。
图6为4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐用于光动力治疗时对于4T1细胞的杀灭情况。
具体实施方式
下面结合附图说明和实施例对本发明作进一步说明，本发明的方式包括但不仅限于以下实施例。
实施例1
式Ⅲ化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000031
其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000041
具体为：在氩气保护下，将对溴碘苯(3.4g，12mmol)，4-吡啶硼酸(1.3g，10mmol)，四(三苯基膦)钯(0.58g，0.5mol)以及碳酸钠(3.2g，30mmol)加入250mL三口瓶中。加入甲苯(100mL)，乙醇(30mL)和水(10mL)后除氧并于室温搅拌10分钟，接着加热回流至110℃，搅拌24h。接着过滤，浓缩，用饱和盐水萃取后干燥，经柱层析提纯后得到产物4-吡啶溴苯(产率为58％)。
实施例2
式Ⅳ化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000042
R”为氢；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000043
具体为：在氩气保护下，将硼酸三苯胺(2.24g，7mmol)，4-吡啶溴苯(1.8g，7.7mmol)，四(三苯基膦)钯(0.4g，0.35mol)以及碳酸钠(2.2g，21mmol)加入250mL三口瓶中。加入甲苯(70mL)，乙醇(20mL)和水(7mL)后除氧并于室温搅拌10分钟，接着加热回流至110℃，搅拌24h。接着过滤，浓缩，用饱和盐水萃取后干燥，经柱层析提纯后得到产物4-吡啶三苯胺基苯(产率为69％)。
实施例3
式V化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000044
R”为氢，R’为甲基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000045
具体为：在氩气保护下，将4-吡啶三苯胺基苯(1.4g，3.6mmol)和碘甲烷(2.3mL，36mmol)溶于丙酮，于室温下搅拌24h后，过滤得到产物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯(产率为74％)。
实施例4
式I化合物的合成，其中，
Figure BDA0002036468290000046
X＝BF4 -，R”为氢，R’为甲基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000051
具体为：将中间体4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯(0.5mmol)和四氟硼酸银(116.8mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和水(10mL)，于室温条件下搅拌24小时后浓缩，经柱层析提纯，干燥，得到目标产物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐(产率为76％)，经核磁图谱验证(如附图1所示)，确认为目标产物。
实施例5
式Ⅳ化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000052
R”为氢；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000053
具体为：在氩气保护下，将硼酸三苯胺(2.24g，7mmol)，2-吡啶,5-溴噻吩(1.8g，7.7mmol)，四(三苯基膦)钯(0.4g，0.35mol)以及碳酸钠(2.2g，21mmol)加入250mL三口瓶中。加入甲苯(70mL)，乙醇(20mL)和水(7mL)后除氧并于室温搅拌10分钟，接着加热回流至110℃，搅拌24h。接着过滤，浓缩，用饱和盐水萃取后干燥，经柱层析提纯后得到产物4-吡啶三苯胺基噻吩(产率为60％)。
实施例6
式V化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000054
R”为氢，X＝I-，R’为甲基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000055
具体为：在氩气保护下，将4-吡啶三苯胺基噻吩(1.4g，3.6mmol)和碘甲烷(2.3mL，36mmol)溶于丙酮，于室温下搅拌24h后，过滤得到产物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基噻吩碘盐(产率为68％)，经核磁图谱验证(图2)，确认为目标产物。
实施例7
式V化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000061
R”为氢，X＝I-，R’为羟乙基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000062
具体为：在氩气保护下，将4-吡啶三苯胺基噻吩(1.4g，3.6mmol)和碘乙醇(4mL，36mmol)溶于丙酮，于室温下搅拌24h后，过滤得到产物4-(1-羟乙基吡啶)三苯胺基噻吩碘盐(产率为60％)。
实施例8
式Ⅳ化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000063
R”为甲氧基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000064
具体为：在氩气保护下，将5,10—二甲氧基硼酸三苯胺(2.44g，7mmol)，2-吡啶溴苯(1.8g，7.7mmol)，四(三苯基膦)钯(0.4g，0.35mol)以及碳酸钠(2.2g，21mmol)加入250mL三口瓶中。加入甲苯(70mL)，乙醇(20mL)和水(7mL)后除氧并于室温搅拌10分钟，接着加热回流至110℃，搅拌24h。接着过滤，浓缩，用饱和盐水萃取后干燥，经柱层析提纯后得到产物4-吡啶二甲氧基三苯胺基苯(产率为50％)。
实施例9
式V化合物的合成，其中
Figure BDA0002036468290000065
R”为甲氧基，R’为甲基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000071
具体为：在氩气保护下，将4-吡啶二甲氧基三苯胺基苯(1.6g，3.6mmol)和碘甲烷(2.3mL，36mmol)溶于丙酮，于室温下搅拌24h后，过滤得到产物4-(1-甲基吡啶)二甲氧基三苯胺基苯碘盐(产率为65％)。
实施例10
式Ⅰ化合物的合成，其中，
Figure BDA0002036468290000072
X＝BF4 -，R”为甲氧基，R’为甲基；其反应式如下：
Figure BDA0002036468290000073
具体为：将中间体4-(1-甲基吡啶)二甲氧基三苯胺基苯(0.5mmol)和四氟硼酸银(116.8mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和水(10mL)，于室温条件下搅拌24小时后浓缩，经柱层析提纯，干燥，得到目标产物4-(1-甲基吡啶)二甲氧基三苯胺基苯四氟硼酸盐(产率为74％)。
实施例11
目标物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐的聚集诱导发光效应表征试验。
取目标物溶于不同溶剂体积比例的四氢呋喃/正己烷溶液中，配成固定浓度(5μM)的溶液，检测其在激发波长为443nm时的荧光发射光谱，如图3所示，随着不良溶剂正己烷的比例逐渐升高，溶液的荧光强度逐渐增强，说明本发明化合物有着良好的聚集诱导发光效应。
实施例12
目标物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐与HeLa细胞的共培养以及激光共聚焦显微镜观察。
首先将HeLa细胞于37℃下培养24小时。随后移除培养基，加入含目标物的培养基(10μM)，培养1小时后用市售染料Mitotracker Green FM染色0.5小时，洗涤后用荧光共聚焦显微镜观察得到图4。从图4可以看出目标化合物能成功进入细胞并主要分布在细胞质中，并且其染色区域与市售线粒体染料Mitotracker Green FM的染色区域基本一致，说明该类化合物具有非常好的线粒体靶向能力。
实施例13
目标物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐在光照条件下的单线态氧产生能力。
向固定浓度的目标物的水溶液中加入指示剂9,10-蒽二基-双(亚甲基)二丙二酸(7.5μM)，在固定光强的可见光下照射，每间隔一定时间测量指示剂的紫外吸收强度，并与初始强度比较，得到目标物的单线态氧产生能力如图5所示。从图可以看出，随着光照时间的增加，指示剂的紫外吸收不断减弱，说明更多的单线态氧产生并破坏指示剂，可以看出此类目标物具有良好的单线态氧产生能力。
实施例14
目标物4-(1-甲基吡啶)三苯胺基苯四氟硼酸盐用于光动力疗法时，对4T1细胞的杀灭作用。
将含目标物的培养基(1-10μM)与4T1细胞(106)共培养24小时，然后对其进行光照(5mW/cm3)，30分钟后对细胞进行细胞毒性MTT试验，以检测此类目标物在光照条件下对4T1细胞的杀灭能力，如图6所示。从图中可以看出，相比于未进行光照处理的对照组，此类目标物在进行光照后可以快速产生单线态氧并有效杀灭4T1细胞，证明此类荧光化合物在光动力治疗方面有着广阔的应用前景。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种如式I所示的化合物，
Figure FDA0002570570540000011
其中，R为苯基，R’为甲基，R”为氢或甲氧基，X为四氟硼酸阴离子。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.式Ⅱ化合物与硼酸吡啶反应生成式Ⅲ化合物；
步骤2.式Ⅲ化合物与芳基硼酸反应生成式Ⅳ化合物；
步骤3.式Ⅳ化合物与卤素取代的烷烃反应生式Ⅴ化合物；
步骤4.式Ⅴ化合物与功能银盐反应，得到式I化合物；
反应路线如下所示：
Figure FDA0002570570540000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式II化合物与硼酸吡啶的摩尔比为1:1-1:2，式Ⅲ化合物与芳基硼酸的摩尔比为1:1-1:2；式Ⅳ化合物与卤素取代的烷烃的摩尔比为1:8-1:20；式Ⅴ化合物与功能银盐的摩尔比为1:1.5-1:3。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，式II化合物与硼酸吡啶在惰性气体保护下，于100-120℃反应20-48小时，生成式Ⅲ化合物。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，式Ⅲ化合物与芳基硼酸在惰性气体保护下，于100-120℃反应20-48小时，生成式Ⅳ化合物。
6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，式Ⅳ化合物与卤素取代的烷烃在惰性气体保护下，于室温至100℃反应20-48小时，生成式Ⅳ化合物。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，式Ⅴ化合物与功能银盐反应于室温至100℃下反应20-48小时，得到式I化合物。
8.根据权利要求1所述的化合物在制备双光子荧光探针中的应用。
9.根据权利要求1所述的化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
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