CN112010807A - 一种光敏剂及其用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种光敏剂及其用途和制备方法。该光敏剂包括含三苯胺氮杂芴酮基团的光敏作用分子，具有聚集诱导发光性质，能够实现成像诱导的光动力治疗癌症，以及光动力治疗和放疗结合治疗癌症。

Description

一种光敏剂及其用途和制备方法
技术领域
本发明涉及材料领域，尤其涉及一种光敏剂及其用途和制备方法，该光敏剂包括含三苯胺氮杂芴酮基团的光敏作用分子，具有聚集诱导发光性质，能够实现成像诱导的光动力治疗癌症，以及光动力治疗和放疗结合治疗癌症。
背景技术
传统的化疗和放疗具有严重的副作用，并且，癌细胞会对药物和辐射有抵抗，这些因素共同导致传统化疗和放疗的治疗效果不理想，癌症容易复发。在这种情况下，医疗研究机构进行了深入的研究，提出了一种光动力治疗。
光动力治疗的作用机制是：在光照下通过光敏剂产生活性氧，从而引发癌细胞的凋亡或者坏死，达到治疗癌症的目的。相比传统的治疗方法，光动力治疗具有很多优点，具体地，具有高时空精度、无创性、可控性、低毒性和无初始抗性的可重复处理等特性；这样，光动力治疗在治疗各种实体肿瘤(如皮肤，食道和肺)的临床应用中越来越受到关注。
然而，目前的光敏剂在光动力治疗上的效率不太高。
发明内容
本发明针对以上技术问题，提供一种光敏剂及其用途和制备方法。
本发明所提出的技术方案如下：
本发明提出了一种光敏剂，包括光敏作用分子，所述光敏作用分子的化学结构式为：
Figure BDA0002076508820000021
其中，R1采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000022
n为1、2、3、4、5、6或7；
R2采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000023
本发明上述的光敏剂中，R1为含氮的中性基团，R2为含氮的中性或者离子化基团。
本发明还提出了一种如上所述的光敏剂的用途，为光动力治疗癌症。
本发明上述的光敏剂的用途中，光动力治疗癌症的用途通过光敏剂的聚集诱导发光性质实现。
本发明上述的光敏剂的用途中，光敏作用分子具有细胞相容性，且没有细胞暗毒性，用于进入细胞。
本发明上述的光敏剂的用途中，光敏作用分子具有细胞器靶向能力，用于特异性靶向癌细胞的线粒体，溶酶体或者细胞膜等细胞器。
本发明上述的光敏剂的用途中，光敏作用分子在功率大于4mW/cm2的白光(400-1000nm)灯或者特定波长的激光照射下，产生大量活性氧，用于导致癌细胞死亡。
本发明上述的光敏剂的用途中，为采用光动力治疗和放疗的结合疗法治疗癌症。
本发明还提出了一种光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将第一反应原料和含有R1的第二反应原料混合，并一起加热至60℃-100℃，然后在保持温度的情况下连续光照18h-30h，再经冷却，分离，纯化，得到中间产物；
其中，第一反应原料的化学结构式为：
Figure BDA0002076508820000031
R1采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000032
其中，n为1、2、3、4、5、6或7；
步骤S2、将中间产物与含有R2的第三反应原料反应，从而得到光敏剂；
其中，R2采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000033
Figure BDA0002076508820000041
本发明上述的制备方法中，第二反应原料采用吗啉；
在步骤S1中，将第一反应原料和吗啉溶解在乙腈中并在双颈圆底烧瓶中混合，然后在干燥空气条件下搅拌加热至80℃，并用大于7W的LED荧光灯泡连续照射24h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再通过硅胶柱色谱法进一步分离纯化，从而得到中间产物。
本发明提供了一种光敏剂及其用途和制备方法，该光敏剂包括含三苯胺氮杂芴酮基团的光敏作用分子，具有聚集诱导发光性质，能够实现成像诱导的光动力治疗癌症，以及光动力治疗和放疗结合治疗癌症，具有如下有益效果：
1)三苯胺基团具有强的给电子性能，氮杂芴酮具有强的吸电子性能，使得合成的光敏作用分子具有分子内电荷转移特性，具有大的斯托克位移，利于荧光成像。且扭曲的分子结构使得分子具有聚集诱导发光性质，容易实现成像诱导的光动力治疗癌症。
2)光敏作用分子能够特异性靶向某一个细胞器，且在白光照下能够快速的产生活性氧，提高了光动力治疗的效率。
3)光敏作用分子还能够作为放疗增敏剂，提高放疗的效率，因而可以结合光动力治疗和放疗共同来治疗癌症。
附图说明
图1示出了本发明第一实施例所制备的TPAPy的质谱图；
图2示出了本发明第二实施例所制备的TPANPF6的质谱图；
图3示出了TPANPF6的单线态氧(活性氧)生成检测的结果图；
图4示出了在405nm的激发波长下先后经过TPANPF6和MTDR处理的宫颈癌细胞系HeLa细胞的共聚焦显微镜成像图；
图5示出了在633nm的激发波长下先后经过TPANPF6和MTDR处理的宫颈癌细胞系HeLa细胞的共聚焦显微镜成像图；
图6示出了图4所示的共聚焦显微镜成像图和图5所示的共聚焦显微镜成像图的融合图；
图7示出了含TPANPF6染料培养基孵育细胞30min后，光照射30min或60min；再在照射完成后，孔板全部避光置培养箱中孵育24h，用MTT法检测细胞存活率的结果示意图；
图8示出了将HeLa细胞铺板到35mm培养皿中，10d-14d后，用0.5％结晶紫染色的照片；
图9示出了将采用放疗处理的HeLa细胞铺板到35mm培养皿中，10d-14d后，用0.5％结晶紫染色的照片；
图10示出了将先后采用TPANPF6处理和光照处理的HeLa细胞铺板到35mm培养皿中，10d-14d后，用0.5％结晶紫染色的照片；
图11示出了将先后采用放疗处理和TPANPF6处理的HeLa细胞铺板到35mm培养皿中，10d-14d后，用0.5％结晶紫染色的照片；
图12示出了将先后采用放疗处理、TPANPF6处理和光照处理的HeLa细胞铺板到35mm培养皿中，10d-14d后，用0.5％结晶紫染色的照片；
图13示出了将先后采用放疗处理、TPANPF6处理、光照处理和NAC处理的HeLa细胞铺板到35mm培养皿中，10d-14d后，用0.5％结晶紫染色的照片。
具体实施方式
本发明提出了一种光敏剂，包括光敏作用分子，该光敏作用分子的化学结构式为：
Figure BDA0002076508820000061
其中，R1可以采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000062
其中，n为1、2、3、4、5、6或7；
R2可以采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000063
从化学结构式来看，光敏作用分子具有三苯胺氮杂芴酮基团，其中，三苯胺基团具有强的给电子性能，氮杂芴酮具有强的吸电子性能，使得合成的光敏剂分子具有分子内电荷转移特性，具有大的斯托克位移，利于荧光成像。且扭曲的分子结构使得分子具有聚集诱导发光性质，容易实现成像诱导的光动力治疗癌症。
进一步地，本发明还提出了一种光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将第一反应原料和含有R1的第二反应原料混合，并一起加热至60℃-100℃，然后在保持温度的情况下连续光照18h-30h，再经冷却，分离，纯化，得到中间产物；
其中，第一反应原料的化学结构式为：
Figure BDA0002076508820000071
R1可以采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000072
其中，n为1、2、3、4、5、6或7；
步骤S2、将中间产物与含有R2的第三反应原料反应，从而得到光敏剂。
其中，R2可以采用以下基团中的任意一种：
Figure BDA0002076508820000073
进一步地，在上述技术方案中，第一反应原料和第二反应原料通常在有机溶剂中混合，在一定条件下，也可以直接混合。当第二反应原料采用吗啉时，有机溶剂采用乙腈。这样，在步骤S1中，可以将第一反应原料和吗啉溶解在乙腈中并在双颈圆底烧瓶中混合，然后在干燥空气条件下搅拌加热至80℃，并用大于7W的LED荧光灯泡连续照射24h。反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再通过硅胶柱色谱法进一步分离纯化，从而得到中间产物。
在步骤S2中，将中间产物与第三反应原料在氮气保护下溶于四氢呋喃中，加入催化剂和饱和碳酸钾溶液，发生化学反应得到光敏剂。
在这里，催化剂采用四(三苯基膦)钯，而光敏剂包括不同的光敏剂分子。光敏剂分子能够特异性靶向某一个细胞器，且在白光照下能够快速的产生活性氧，提高了光动力治疗的效率。同时，光敏剂分子还能够作为放疗增敏剂，提高放疗的效率，因而可以结合光动力治疗和放疗共同来治疗癌症。
为了使得发明的技术方案、技术目的以及技术效果更为清楚，以使得本领域技术人员能够理解和实施本发明，下面将结合附图及具体实施例对本发明做进一步详细的描述。
第一实施例
在本实施例中，光敏作用分子的化学结构式为：
Figure BDA0002076508820000081
本实施例还提出了上述光敏作用分子的制备方法，包括以下步骤：
1)TPABr的合成
Figure BDA0002076508820000082
将BDOYM-Br(0.5g，0.95mmol)、吗啉(0.082g，0.95mmol)和乙腈(MeCN)(20mL)在双颈圆底烧瓶中混合，然后一起在干燥空气条件下搅拌加热至80℃，并用7W荧光LED灯泡连续照射24h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法进一步分离纯化混合产物，得到橙红色固体目标产物(0.35g，产率为60％)，即TPABr。1H NMR(d-DMSO,400MHz):δ8.25(d,1H),7.85(d,2H),7.77-7.73(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.53(d,2H),7.41-7.37(t,2H),7.20-7.13(m,3H),7.05(d,2H),6.96(d,2H),3.93-3.91(t,4H),3.76-3.74(t,4H).
2)TPAPy合成
Figure BDA0002076508820000091
在三颈圆底烧瓶中将TPABr(0.3g，0.49mmol)，4-吡啶硼酸(0.074g，0.6mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(2.3mg，2μmol)溶解于脱气的THF(30mL)中。然后，在搅拌下将饱和碳酸钾溶液(7.2mL)加入到THF溶液中，得到混合物。混合物在氮气氛围下回流反应过夜，随后冷却至室温过滤，减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物用二氯甲烷和盐水萃取三次，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，再通过硅胶柱色谱纯化，得到橙色固体产物(0.22g，产率为74％)，即TPAPy。1H NMR(d-DMSO,400MHz):δ8.61(d,2H),8.30(d,1H),7.90(d,2H),7.82-7.79(m,3H),7.77-7.66(m,4H),7.45-7.41(t,2H),7.21-7.18(m,5H),7.05-7.03(d,2H),3.97-3.94(t,4H),3.78-3.76(t,4H).HRMS(MALDI-TOF)(m/z):[M]+calcd for C40H29N5O2,611.2321；found,611.2348，如图1所示。
第二实施例
在本实施例中，光敏作用分子的化学结构式为：
Figure BDA0002076508820000101
本实施例还提出了上述光敏作用分子的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002076508820000102
在氮气下将TPAN(0.2g，0.31mmol)和乙腈(5mL)在圆底烧瓶中混合；再加入碘甲烷(1mL)，然后一起加热回流12h。反应结束后冷却至室温，倒入乙醚中，得到第一沉淀物。用丙酮重新溶解第一沉淀物，加入饱和的六氟磷酸钾(KPF6)溶液(5mL)，得到混合物。将该混合物在室温下搅拌2h，反应完成后，减压蒸发丙酮，过滤出第二沉淀物，然后用水和乙醚洗涤。减压干燥得到产物(0.15g,产率为60％)，即TPANPF6。1H NMR(d-DMSO,400MHz):δ8.32(d,1H),8.04(d,2H),7.93-7.89(t,4H),7.82-7.75(m,3H),7.71-7.66(m,2H),7.45-7.41(t,2H),7.23-7.20(m,5H),7.04(d,2H),3.98-3.96(t,4H),3.79-3.76(t,4H),3.63(s,9H).HRMS(MALDI-TOF)(m/z):[M]+calcd for C44H38F6N5O2P,813.2667；found,813.2647,calcdfor C44H38N5O2 +,668.3020；found,668.2864，如图2所示。
光敏剂的单线态氧(活性氧)生成检测(二亚甲基丙二酸蒽法)
二亚甲基丙二酸蒽(ABDA)用作单线态氧检测探针。在实验中，将10μL的ABDA母液(10mM)加入到2mL的TPANPF6染料悬浮液(10μM)中，并用白光(4.2mW/cm2)作为光照源。记录不同照射时间段ABDA在378nm处的吸收值，以获得光敏化过程其衰减速率，如图3所示。
光敏剂的细胞器共定位检测
1)将宫颈癌细胞系HeLa细胞与10μM TPANPF6孵育30min。除去染料培养基并用PBS轻柔洗涤3次；
2)添加细胞器成像的商业染料，以用于细胞共定位成像分析。商业染料是：线粒体染料MitoTracker Deep Red(MTDR，50nM)，孵育30min；
3)PBS洗3次。共聚焦显微镜成像并分析。MTDR，激发波长633nm，发射滤光片为690nm-750nm。TPANPF6，激发波长：405nm；发射滤光片：520-650nm；结果如图4-图6所示。
光动力治疗效率检测
在96孔板中铺好细胞，过夜。含TPANPF6染料培养基孵育细胞30min(避光放置培养箱中，37℃)后，光照射30min或60min。照射完成后，孔板全部避光置培养箱中孵育24h，用MTT法检测细胞存活率，结果如图7所示。
光动力治疗和放疗结合治疗检测
利用细胞集落形成实验检测，用不同处理对HeLa细胞进行处理，然后收集并重新铺板到35mm培养皿中。10d-14d后，用0.5％结晶紫染色细胞，结果如图8-图13所示。
上面结合附图对本发明的实施例进行了描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明宗旨和权利要求所保护的范围情况下，还可做出很多形式，这些均属于本发明的保护之内。

Claims (10)

1.一种光敏剂，包括光敏作用分子，其特征在于，所述光敏作用分子的化学结构式为：
Figure FDA0002076508810000011
其中，R1采用以下基团中的任意一种：
Figure FDA0002076508810000012
n为1、2、3、4、5、6或7；
R2采用以下基团中的任意一种：
Figure FDA0002076508810000013
2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，R1为含氮的中性基团，R2为含氮的中性或者离子化基团。
3.一种如权利要求1或2所述的光敏剂的用途，其特征在于，为光动力治疗癌症。
4.根据权利要求3所述的光敏剂的用途，其特征在于，光动力治疗癌症的用途通过光敏剂的聚集诱导发光性质实现。
5.根据权利要求3所述的光敏剂的用途，其特征在于，光敏作用分子具有细胞相容性，且没有细胞暗毒性，用于进入细胞。
6.根据权利要求3所述的光敏剂的用途，其特征在于，光敏作用分子具有细胞器靶向能力，用于特异性靶向癌细胞的细胞器。
7.根据权利要求3所述的光敏剂的用途，其特征在于，光敏作用分子在功率大于4mW/cm2的白光灯或者特定波长的激光照射下，产生大量活性氧，用于导致癌细胞死亡。
8.根据权利要求3所述的光敏剂的用途，其特征在于，为采用光动力治疗和放疗的结合疗法治疗癌症。
9.一种光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、将第一反应原料和含有R1的第二反应原料混合，并一起加热至60℃-100℃，然后在保持温度的情况下连续光照18h-30h，再经冷却，分离，纯化，得到中间产物；
其中，第一反应原料的化学结构式为：
Figure FDA0002076508810000021
R1采用以下基团中的任意一种：
Figure FDA0002076508810000022
其中，n为1、2、3、4、5、6或7；
步骤S2、将中间产物与含有R2的第三反应原料反应，从而得到光敏剂；
其中，R2采用以下基团中的任意一种：
Figure FDA0002076508810000031
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，第二反应原料采用吗啉；
在步骤S1中，将第一反应原料和吗啉溶解在乙腈中并在双颈圆底烧瓶中混合，然后在干燥空气条件下搅拌加热至80℃，并用大于7W的LED荧光灯泡连续照射24h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，再通过硅胶柱色谱法进一步分离纯化，从而得到中间产物。
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