CN114773875B - 一类氮杂吲哚-方酸菁染料,其合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类氮杂吲哚‑方酸菁染料,其合成方法及其应用。该类型染料与常规方酸菁染料相比,通过改变季铵氮的位置和供电子基的类型从而增大分子电荷分离程度和电子流动性,使其具有更大的摩尔消光系数。并且通过相关实验验证了新型染料分子相较于传统方酸菁染料光物理性质的改变,并且验证了这类染料具有良好的生物相容性,可以应用于生物识别成像、核酸标记、DNA测序以及肿瘤光动力治疗等方面。
Description
技术领域
本发明涉及有机染料技术领域,具体涉及一类氮杂吲哚-方酸菁染料、其合成方法,及其在生物和医药方面的应用。
背景技术
菁染料作为一种可用于生物荧光标记的商品化染料,从1856年最早发现喹啉蓝染料至今,此类染料以其宽的吸收波长范围(500-1000nm左右)、摩尔消光系数大、吸收峰及发射峰的位置可调、有机溶液中溶解度高及合成容易等优点,广泛受到科研工作者的持续关注。在早期的研究中,菁染料的主要功能是扩大卤化银微粒的感光范围从而提高其感光度,被广泛的应用于感光领域。随着人们对其性质的深入研究,菁染料逐渐被大量应用于太阳能电池光敏剂、光动力治疗、光热治疗以及生物分子的荧光探针等方面。
然而,在菁染料的研究中发现,分子的共轭甲川链越长,染料最大吸收波长越长,但染料的光稳定性也越差,菁染料相较于其他染料较差的光稳定性限制了其应用。由于染料的精细结构会影响染料的光谱性能,从而影响其生物应用。多甲川菁染料分子大的π共轭体系,即骨架决定了染料的主要吸收带的范围。如何对菁染料进行修饰改进,使其在保证光稳定性良好的同时,染料的光物理性能得到提升,从而更好地应用于生物领域研究中,成为了目前研究领域中亟待解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供了一种新型的氮杂吲哚-方酸菁染料、其合成方法,以及该染料在生物和医药领域的应用。
该染料通过多引入一个氮原子改变季铵盐的位置,并且通过改变供电子、吸电子基团,提高了染料分子内共轭体系的电荷分离程度和电子流动性,从而使染料吸收和发射波长改变,并且提高染料的摩尔消光系数。同时这类新型的染料具有较高的荧光量子产率及良好的生物相容性,可以用于生物和医药领域当中。
本申请的第一方面在于保护一类氮杂吲哚-方酸菁染料,所述的染料具有通式I的结构。
通式I中,
R1和R4各自独立的选自氢、卤素、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的至少一种;
R2和R3各自独立的选自氢、芳基、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、具有1-18个碳的羟烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸根、具有1-18个碳的烷基磺酸盐、芳基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的至少一种;
R5选自氧、丙二氰基、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根的至少一种。
对于上文所述的技术方案,优选地,所述R1和R4可以各自独立的选自氢、卤素、具有1-8个碳的羧烷基、烷基磺酸根中的至少一种。
对于上文所述的技术方案,优选地,所述R2和R3可以各自独立的选自氢、芳基、具有1-8个碳的烷基、具有1-8个碳的烷基磺酸盐中的至少一种。
对于上文所述的技术方案,优选地,所述R5选自氧、丙二氰基、具有1-8个碳的烷基、具有1-8个碳的羧烷基中的至少一种。
本申请的第二方面在于保护一类氮杂吲哚-方酸菁染料的合成方法,包括以下步骤:
(1)在有机溶剂I中,在60-120℃下,含R1取代的J-1与N烷基化试剂R2取代的卤代烷烃反应,反应3-24h,经过重结晶得到含N-R2取代侧链的季铵盐J-2;其中,化合物J-1和N烷基化试剂的摩尔比为1:1-10,最优选为1:3-8;
(2)在有机溶剂II中,在40-110℃下,将R1和R2取代的J-2与R5取代的J-3溶解在有机溶剂II中,在有机碱I的催化下发生缩合反应,经过浓缩、纯化,得到含有R1、R2、R5取代的中间产物J-4。
(3)在有机溶剂III中,在50-120℃下,将R3和R4取代的S-1与R1、R2、R5取代的J-4溶解在有机溶剂III中,在有机碱II的催化下发生缩合反应,经过重结晶纯化,得到氮杂吲哚-方酸菁近红外荧光染料Ⅰ。
上述步骤(1)中,所述的有机溶剂I选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF中的至少一种;
步骤(1)中的重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丙醇中的至少一种;
在上述步骤(2)中,所述的有机溶剂II选自乙醇、乙酸、乙酸酐、DMF、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的至少一种;
步骤(2)中,所述的有机碱I选自三乙胺、吡啶和DIPEA中的至少一种;
在上述步骤(3)中,所述的有机溶剂III选自乙醇、乙酸、乙酸酐、DMF、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的至少一种;
所述步骤(3)中的重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、水、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丙醇中的至少一种;
所述的有机碱II选自三乙胺、吡啶和DIPEA中的至少一种。
对于上文所述的技术方案,优选地,在上述步骤(1)中,所述的反应温度优选为100-120℃;在上述步骤(2)中,所述的反应温度优选为90-110℃;在上述步骤(3)中,所述的反应温度优选为100-120℃。
本申请的第三方面在于保护一类氮杂吲哚-方酸菁染料在生物和医药领域中的应用。
本发明所述的的应用,是利用所述的染料,用于细胞成像、蛋白标记、抗体的特异性识别、核酸标记、DNA测序以及肿瘤光动力治疗方面的应用。
本发明所述的染料在应用时激发波长为600-950nm,荧光检测波长为650-1000nm。
与现有技术相比,本申请的有益效果:
1.本发明所述染料,通过改变季铵氮的位置和供电子基的类型从而增大分子电荷分离程度和电子流动性,使其具有更大的摩尔消光系数。
在二氯甲烷溶液中,本申请实施例制备的化合物1的摩尔消光系数为5.16×105L·mol-1cm-1,化合物2的摩尔消光系数为4.17×105L·mol-1cm-1,相较于传统的方酸菁染料化合物3的摩尔消光系数为3.71×105L·mol-1cm-1,分别增大了0.5和1.5×105L·mol- 1cm-1。说明新型氮杂吲哚-方酸菁染料相较于传统方酸菁染料的摩尔消光系数有着很大的提升。
本申请实施例制备的化合物1和化合物2相比较于化合物3的的摩尔消光系数为3.71×105L·mol-1cm-1,分别增大了0.5和1.5×105L·mol-1cm-1,说明新型氮杂吲哚-方酸菁染料相较于传统方酸菁染料的摩尔消光系数大幅度提升,使该类染料更适合应用于生物体内成像和肿瘤治疗领域当中。
2.本发明所述染料相较于传统方酸菁染料光物理性质的改变,且具有良好的生物相容性,本发明实施例中使用不同浓度的化合物1和化合物2培养MCF-7细胞48h后,细胞仍然显示出良好的存活率,即使浓度增加到12μmol/L,细胞的存活率仍然很高,说明这类氮杂吲哚-方酸菁染料具有非常好的生物相容性,在工作浓度范围内不会对细胞产生毒副作用;可以应用于生物识别成像、核酸标记、DNA测序以及肿瘤光动力治疗等方面。
附图说明
图1是化合物1的高分辨质谱图;
图2是化合物2的高分辨质谱图;
图3是化合物1、化合物2和化合物3在二氯甲烷中的归一化吸收光谱图;
图4是化合物1、化合物2和化合物3在二氯甲烷中的归一化荧光光谱图;
图5是化合物1、化合物2和化合物3在二氯甲烷中的摩尔消光系数拟合谱图;
图6是化合物1、化合物2和化合物3的MTT实验图。
具体实施方式
以下,进一步对本发明进行详细说明。
除另有说明外,本文中使用的术语具有以下含义。
本文中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本发明中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。
本发明中使用的术语“MTT”指的是一种检测细胞存活和生长的方法。
实施例中所采用的仪器和设备:
本发明柱层析过程中,采用购于青岛美高集团有限公司的200-300目、100-200目柱色谱硅胶和购于天大化学试剂厂的20-40目分析纯石英砂。
在检测化合物过程中,质谱仪器用美国waters公司的Synapt G2-Si HDMS高分辨质谱仪,采用双喷针电喷雾离子源,对化合物进行正负模式检测。
染料吸收和发射光谱用Agilent公司的Cary 60紫外可见分光光度计和CaryEclipse荧光分光光度计测得。
细胞毒性试验用美国Thermofisher公司的Varioskan LUX MultimodeMicroplate Reader仪器测得。
实施例1制造化合物1
在室温下,向溶解在60mL甲苯中的2-肼基吡啶(2.182g,20mmol)中添加3-甲基-2-丁酮(3.445g,40mmol)。在氮气保护下搅拌加热回流,反应12h后停止反应。冷却至室温。除去大部分甲苯,在残留物中加入12mL多聚磷酸,在140℃下加热搅拌反应45min,将该混合物倒入200mL冰水中,滴加氨水,调节pH为弱碱性,用乙酸乙酯萃取并用无水Na2SO4干燥,蒸发溶剂后用硅胶柱提纯,得一种淡黄色固体化合物1.1(1.280g,8mmol,Y=40%)。
化合物1.1的结构式如下:
将化合物1.1(1.00g,4mmol,1.0eq)和碘甲烷(1.77g,8mmol,2.0eq)加入含20mL丙酮的100mL双颈圆底烧瓶中,置于氮气中。然后加热混合物使反应回流一夜,反应终止,冷却至室温后,加入50ml乙醚沉淀,得到的固体沉淀经过过滤,用乙醚洗涤,干燥,得到棕色固体化合物1.2(1.640g,5.4mmol,Y=87%)。
化合物1.2的结构式如下:
在氮气保护下,将方酸(300mg,2.6mmol,1.0eq)与化合物1.2(1.59g,5.3mmol,2.0eq)在原甲酸三乙酯和正丁醇的混合溶剂中于120℃下加热反应,搅拌2h后停止反应,待反应液降至室温后将其逐滴滴加到150mL乙醚中重结晶,得到的粗产品经硅胶柱纯化,然后以80:1二氯甲烷/甲醇(v/v)为洗脱溶剂,用硅胶层析对粗产品进行纯化,得到蓝色固体化合物1(0.067g,0.16mmol,Y=6%),高分辨质谱图见图1。
化合物1的结构式如下:
实施例2制造化合物2
在室温下,向溶解在20mL甲苯中的2-肼基-4-溴吡啶(1.00g,5.32mmol,1.0eq)中添加3-甲基-2-丁酮(0.92g,10.64mmol,2.0eq)。在氮气保护下搅拌加热回流,反应12h后停止反应。冷却至室温。除去大部分甲苯,在残留物中加入12mL多聚磷酸,在140℃下加热搅拌反应45min,将该混合物倒入200mL冰水中,滴加氨水,调节pH为弱碱性,用乙酸乙酯萃取并用Na2SO4干燥,蒸发溶剂后用硅胶柱提纯,得一种粉色固体化合物2.1(0.760g,3.18mmol,Y=59.8%)。化合物2.1的结构式如下:
将化合物2.1(1.00g,4.2mmol,1.0eq)和碘甲烷(1.19g,8.4mmol,2.0eq)加入含20mL丙酮的100mL双颈圆底烧瓶中,置于氮气中。然后加热混合物使反应回流一夜,反应终止,冷却至室温后,加入50ml乙醚沉淀,得到的固体沉淀经过过滤,用乙醚洗涤,干燥,得到浅棕色固体化合物2.2(1.350g,3.5mmol,Y=85%),化合物2.2的结构式如下:
在氮气保护下,将方酸(300mg,2.6mmol,1.0eq)与化合物2.2(2.00g,5.3mmol,2.0eq)在原甲酸三乙酯和正丁醇的混合溶剂中于120℃下加热反应,搅拌2h后停止反应,待反应液降至室温后将其逐滴滴加到150mL乙醚中重结晶,得到的粗产品经硅胶柱纯化,然后以100:1二氯甲烷/甲醇(v/v)为洗脱溶剂,用硅胶层析对粗产品进行纯化,得到蓝色固体化合物2(0.250g,0.43mmol,Y=16%),高分辨质谱图见图2。
化合物2的结构式如下:
对比例1制造化合物3
将2,3,3-三甲基-3H-吲哚(1.00g,6.3mmol,1.0eq)和碘甲烷(1.78g,12.6mmol,2.0eq)加入含20mL乙腈的100mL双颈圆底烧瓶中,置于氮气中。然后加热混合物使反应回流一夜,反应终止,冷却至室温后,加入50ml乙醚沉淀,得到的固体沉淀经过过滤,用乙醚洗涤,干燥,得到白色固体化合物3.1(1.600g,5.3mmol,Y=85%)。
化合物3.1的结构式如下:
在氮气保护下,将方酸(300mg,2.6mmol,1.0eq)与化合物3.1(1.58g,5.3mmol,2.0eq)在无水三乙胺和正丁醇的混合溶剂中于120℃下加热反应,搅拌2h后停止反应,待反应液降至室温后将其逐滴滴加到150mL乙醚中重结晶,得到的粗产品经硅胶柱纯化,然后以100:1二氯甲烷/甲醇(v/v)为洗脱溶剂,用硅胶层析对粗产品进行纯化,得到蓝色固体化合物3(0.500g,1.17mmol,Y=45%)。
传统的方酸菁染料的结构式如下:
效果例1
化合物1、2和对比例1制备的化合物3的紫外可见吸收光谱和荧光光谱测定
用万分之一天平精确称量经过真空干燥后的染料,配制2mmol/L的DMSO染料母液于棕色样品瓶中,在4℃冰箱中保存备用。
测试紫外可见吸收光谱和荧光光谱时,用微量移液枪量取3μL的染料母液,并将其溶于含有3mL待测溶剂的石英比色皿中,混合均匀,得到染料的浓度为2.0μmol/L,用于吸收光谱和荧光发射光谱的测试。所有测试均在25℃下完成。
如图3所示,在二氯甲烷溶液中,传统的方酸菁染料化合物3的最大吸收波长为634nm,化合物1的最大吸收波长为626nm,化合物2的最大吸收波长为636nm,相较于化合物3波长相近。说明新型氮杂方酸菁染料相较于传统方酸菁染料的最大吸收波长无明显变化。
如图4所示,化合物1和化合物2在二氯甲烷中的最大发射波长为638nm和647nm,传统的方酸菁染料化合物3的最大发射波长645nm,说明新新型氮杂方酸菁染料相较于传统方酸菁染料的最大发射波长无明显变化。
如图5所示,化合物1的摩尔消光系数为5.16×105L·mol-1cm-1,化合物2的摩尔消光系数为4.17×105L·mol-1cm-1,相较于传统的方酸菁染料化合物3的摩尔消光系数为3.71×105L·mol-1cm-1,分别增大了0.5和1.5×105L·mol-1cm-1。说明新型氮杂吲哚-方酸菁染料相较于传统方酸菁染料的摩尔消光系数大幅度提升,使该类染料更适合应用于生物体内成像和肿瘤治疗领域当中。
效果例2
化合物1和化合物2的细胞毒性实验
染料分子对细胞的毒性通过MTT测定评估。其原理为:活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中,而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜,用酶标仪在490nm和570nm波长处测定其光吸收值,可间接反映活细胞数量。
在96孔板中接种MCF-7细胞,经过一段时间培养后分别向不同孔中加入一定浓度的化合物1、化合物2或化合物3,使化合物浓度分别为0-12μmol/L,继续孵育细胞48h后通过MTT实验检测细胞活性。实验数据如图6所示,使用不同浓度的化合物1、化合物2培养MCF-7细胞48h后,细胞仍然显示出良好的存活率,即使浓度增加到12μmol/L,细胞的存活率仍然很高,而对比例化合物3则表现出了很强的细胞暗毒性,在说明这类氮杂吲哚方酸菁染料具有非常好的生物相容性,在工作浓度范围内不会对细胞产生毒副作用,因此可以应用于生物和医药领域中。
以上内容是结合本发明具体的优选实施例对本发明做的进一步阐述,不能认定本发明的具体实施只限于这些说明。对于任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明的技术范围内,做出些许变动或者修饰,均将被视为涵盖在本发明的权利要求之内。
Claims (10)
1.一类氮杂吲哚-方酸菁染料,所述的染料具有通式I的结构:
通式I中,
R1和R4各自独立的选自氢、卤素、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基中的至少一种;
R2和R3各自独立的选自氢、芳基、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、具有1-18个碳的羟烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸根、具有1-18个碳的烷基磺酸盐、芳基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的至少一种;
R5选自氧、丙二氰基、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根的至少一种。
2.根据权利要求1所述的染料,其特征在于:R1和R4各自独立的选自氢、卤素、具有1-8个碳的羧烷基、烷基磺酸根中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的染料,其特征在于:R2和R3各自独立的选自氢、芳基、具有1-8个碳的烷基、具有1-8个碳的烷基磺酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的染料,其特征在于:R5选自氧、丙二氰基、具有1-8个碳的烷基、具有1-8个碳的羧烷基中的至少一种。
5.如权利要求1所述的氮杂吲哚-方酸菁染料的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)在有机溶剂I中,在60-120℃下,含R1取代的J-1与R2取代的卤代烷烃反应3-24h,经过重结晶得到含N-R2取代侧链的季铵盐J-2;其中,化合物J-1和R2取代的卤代烷烃的摩尔比为1:1-10;
(2)在有机溶剂II中,在40-110℃下,将R1和R2取代的J-2与R5取代的J-3溶解在有机溶剂II中,在有机碱I的催化下发生缩合反应,经过浓缩、纯化,得到含有R1、R2、R5取代的中间产物J-4;
(3)在有机溶剂III中,在50-120℃下,将R3和R4取代的S-1与R1、R2、R5取代的J-4溶解在有机溶剂III中,在有机碱II的催化下发生缩合反应,经过重结晶纯化,得到氮杂吲哚-方酸菁近红外荧光染料Ⅰ;
其中:
R1和R4各自独立的选自氢、卤素、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基中的至少一种;
R2和R3各自独立的选自氢、芳基、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、具有1-18个碳的羟烷基、具有1-18个碳的烷基磺酸根、具有1-18个碳的烷基磺酸盐、芳基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐中的至少一种;
R5选自氧、丙二氰基、具有1-18个碳的烷基、具有1-18个碳的羧烷基、芳基羧酸基、烷基磺酸根、芳基磺酸根的至少一种。
6.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:
上述步骤(1)中,所述的有机溶剂I选自苯、甲苯、邻二氯苯、DMF中的至少一种;
所述步骤(1)中的重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丙醇中的至少一种;
上述步骤(2)中,所述的有机溶剂II选自乙醇、乙酸、乙酸酐、DMF、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的至少一种;
上述步骤(2)中,所述的有机碱I选自三乙胺、吡啶和DIPEA中的至少一种;
上述步骤(3)中,所述的有机溶剂III选自乙醇、乙酸、乙酸酐、DMF、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯中的至少一种;
步骤(3)中的重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、水、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、丙醇中的至少一种;
步骤(3)中所述的有机碱II选自三乙胺、吡啶和DIPEA中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的合成方法,其特征在于:
在上述步骤(1)中,所述的反应温度优选为100-120℃;
在上述步骤(2)中,所述的反应温度优选为90-110℃;
在上述步骤(3)中,所述的反应温度优选为100-120℃。
8.如权利要求1所述的染料在生物和医药领域中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于:将权利要求8所述的染料,用于细胞成像、蛋白标记、抗体的特异性识别、核酸标记、DNA测序以及用于制备肿瘤光动力治疗的试剂方面的应用。
10.根据权利要求8所述的应用,其特征在于:在实际应用时激发波长为600-950nm,荧光检测波长为650-1000nm。
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