CN113321644B - 一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用，提供了具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构，及其药物组合物及其在制备双靶向光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物、刺激响应性释放药物中的应用。本发明所提供的化合物可以通过被动和主动双重靶向富集在肿瘤组织中，且在肿瘤微环境病理性刺激响应下可进行光热剂的释放，表现出更高的光热转换效率、优异的光热稳定性和荧光成像的优势，用于体内癌症光治疗的效果好、创伤小，具备极大的市场价值和广阔的经济前景。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一类含有刺激响应性连接键和主动靶向基团的化合物，具体涉及一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用。
背景技术
目前，现有的癌症治疗技术如手术治疗、化疗方法等方法均有一定的局限性，因而，具有无创/微创的优势，能够大大降低患者痛苦的激光光热治疗方法逐渐走进人们的视野。该方法是用一束近红外光辐射肿瘤组织，荧光化合物发光的同时会发热，升温可杀死癌细胞达到治疗效果，方法副反应少，选择性高。由于常规的有机小分子荧光化合物在光热治疗中通常有光热稳定性差的缺点，因此近年来很多研究者研究无机纳米材料作为光热剂应用于癌症光热治疗。无机纳米材料虽然可以具有高光热转换效率，但是它们在体内通常不易降解，存在潜在的毒性问题，因而其临床开发和应用受到限制。此外，在先技术中还有报道过在有机小分子荧光化合物上接大分子基团如PEG，增加其光热转换效率和光热稳定性，但该类荧光化合物仍面临代谢困难和潜在毒性的问题。因此，研究光热稳定性优异的有机小分子荧光化合物用于激光光热治疗癌症具有重要意义。
光热治疗因其精确性、可控性逐渐成为研究的热点，但与化疗相似的是正常组织也会不可避免的非特异性摄取光热材料导致降低其治疗效率并引起不希望的损伤，所以在精确区分癌组织和正常组织以及实现肿瘤组织可控消除的同时，避免对周围正常组织产生损害方面仍然存在巨大挑战。为了解决这个问题，亟需设计和开发一种刺激响应性智能纳米材料，以通过改善其物理化学性质，细胞摄取，肿瘤靶向性能和药代动力学特征来提高治疗效果。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，提出了一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物及其组合物和应用，通过双重靶向和刺激响应共同作用，使光热剂能够更多更准确的富集在肿瘤部位，并在肿瘤组织中刺激响应，达到更精准控制释放，实现有效的光热治疗疗效，同时避免了对周围正常组织的损伤，其治疗效果好、创伤小，具有更优异的安全性能。
本发明的技术方案是：
一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物，所述化合物具有式(Ⅲ)所示结构、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：
或，具有式(Ⅰ)所示结构、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：
或，具有式(Ⅱ)所示结构、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：
上述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)所示化合物中：
K为刺激响应性基团，包括
Z为主动靶向基团，包括
式(Ⅲ)中：
X2选自于O、S或-CR20R20’-；
Y3、Y4、Y5各自独立地选自于H、羟基、卤素原子、取代或者非取代的氨基和烃氧基；
t1、t2、t3各自独立地选自0～5的整数；
R13、R13’、R14各自独立地选自于-CN，-CF3，F，-SO2CF3，-NO2，-COOEt，-SO2ph，
R15为-(CH2)m-、
m为0～5的整数；
R16和R17共同形成如下之一的连接：
或者R16、R17和X2共同形成如下连接
其中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg各自独立地选自于H、卤素、取代或非取代的烃基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的羟基和取代或非取代的氨基；
R18、R18’、R19、R20和R20’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰胺基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基；
式(Ⅰ)中：
A为取代或非取代的杂环，所述杂环不带电荷且包含N、O和S中的一个或多个杂原子；
L为取代或非取代的共轭碳链，所述共轭碳链中包含2～5个双键；
X1为O、N或-CR4R4’-；
n为0或1；
R1、R1’、R2各自独立地选自于具有吸电子能力的原子和基团；
R3和R3’、R4和R4’分别各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基；
式(Ⅱ)中：
Y2为Cl、Br、
其中，q、q’各自独立地选自0～12的整数；
R9为-CN或
R10为-(CH2)m-、
m为0～5的整数，
R11为
R12为
所述q、q’各自独立地选自0～12的整数；
上述式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，当所述基团为取代的时，取代基为单取代或多取代。
进一步，式(Ⅲ)中，所述t1和t2均为1，t3为0；所述R13、R13’均为-CN，R14为-CN或
所述R18、R18’、R19各自独立地选自于H，-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCHCH2、-(CH2)qCCH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)r’CH3、
和
其中q、q’各自独立地选自0～12的整数；优选的，所述R19为-(CH2)5COOH；
所述Y3和Y5均为H；
Y4为Cl、Br或-NR21R21’-，其中，R21、R21’各自独立地选自于H、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰胺基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基；L1为酯基取代或非取代的碳链。
进一步的，式(Ⅰ)中，所述共轭碳链中双键的个数为2、3、4或5个；X1为O；n为0；所述R1、R1’、R2各自独立地选自于-CN、-CF3、-F、-SO2CF3、-NO2、-COOEt、-SO2ph、
所述R3、R3’各自独立地选自于H，-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCH＝CH2、-(CH2)qC≡CH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)q’CH3、
其中，q、q’各自独立地选自0～12的整数。
优选的，所述R1、R1’均为-CN；R2为-CN或
由式(Ⅰ)化合物在水溶液中自组装形成的所述微纳结构具有高光热转换效率、优异的光热稳定性和易降解安全性高的优势。
优选的，A选自于取代或者非取代的吡咯或氢化吡咯环、取代或者非取代的呋喃或氢化呋喃环、取代或者非取代的噻吩或氢化噻吩环、取代或者非取代的吡唑或氢化吡唑环、取代或者非取代的咪唑或氢化咪唑环、取代或者非取代的噁唑或氢化噁唑环、取代或者非取代的异噁唑或氢化异噁唑环、取代或者非取代的噻唑或氢化噻唑环、取代或者非取代的吲哚或氢化吲哚环、取代或者非取代的苯并呋喃或氢化苯并呋喃环、取代或者非取代的苯并咪唑或氢化苯并咪唑环、取代或者非取代的咔唑或氢化咔唑环、取代或者非取代的吡啶或氢化吡啶环、取代或者非取代的吡喃或氢化吡喃环、取代或者非取代的噻喃或氢化噻喃环、取代或者非取代的苯并吡唑或氢化苯并吡唑环、取代或者非取代的哒嗪或氢化哒嗪环、取代或者非取代的嘧啶嗪或氢化嘧啶环、取代或者非取代的吡嗪或氢化吡嗪环、取代或者非取代的哌啶环、取代或者非取代的吗啉环、取代或者非取代的硫代吗啉环和取代或者非取代的三唑环；
更优的，所述B为
其中，R5、R6、R6’各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
式(Ⅰ)中，具体的，L可为
其中，Y1为卤素原子、取代或非取代的氨基或烃氧基；m为0～5的整数，优选地，m为3；R7各自独立地选自于H、卤素原子、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。特别优选的，m为3，Y1为Cl、Br、-NR8R8’或-OR8；并且，R7为H、-CH3、
R8和R8’各自独立地选自于H、取代或非取代的烃基、取代或非取代的环烃基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、取代或非取代的杂环基、取代或者非取代的醇基、取代或者非取代的醚基、取代或者非取代的醛基、取代或者非取代的羧基、取代或者非取代的酰氨基、取代或者非取代的酯基和取代或者非取代的氨基。
进一步的，式(Ⅱ)中，R10为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-(CH2)4-，优选的，R10为-(CH2)3-；
Rh、RⅠ、Rj、Rk和Rl各自独立地选自于H，-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCHCH2、-(CH2)qCCH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)q’CH3、
其中q、q’各自独立地选自0～12的任意整数。
进一步的，所述化合物为化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5、Ⅱ-6、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-9、Ⅱ-10、Ⅱ-11、Ⅱ-12、Ⅱ-13、Ⅱ-14、Ⅱ-15、Ⅱ-16、Ⅱ-17、Ⅱ-18、Ⅱ-19、Ⅱ-20、Ⅱ-21、Ⅱ-22、Ⅱ-23、Ⅱ-24、Ⅱ-25、Ⅱ-26、Ⅱ-27或Ⅱ-28。
进一步的，所述化合物的微纳结构是由具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的纳米碟结构。
优选的，所述微纳结构由化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-4、Ⅱ-5、Ⅱ-6、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-9、Ⅱ-10、Ⅱ-11、Ⅱ-12、Ⅱ-13、Ⅱ-14、Ⅱ-15、Ⅱ-16、Ⅱ-17、Ⅱ-18、Ⅱ-19、Ⅱ-20、Ⅱ-21、Ⅱ-22、Ⅱ-23、Ⅱ-24、Ⅱ-25、Ⅱ-26、Ⅱ-27或Ⅱ-28在水溶液中自组装形成。
所述微纳结构的粒径为1nm～500nm，优选的，为10nm～200nm，更优选的，为30nm～150nm。
本发明还提供了所述微纳结构的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物利用有机溶剂溶解；
所选用的有机溶剂为烷烃、烯烃、芳烃、醇、酮、醛、羧酸、酯或醚中的一种或者多种的混合；具体的，有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、丁二醇或聚乙二醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或者多种的混合；优选为乙醇。
2)将溶解得到的溶液加入水中，得到化合物的终浓度为1nM-1M的化合物溶液；
终浓度优选为10nM～1mM，更优选为100nM～500μM；最优选为0.46μM～300μM。
3)化合物在水溶液中自组装形成微纳结构。
上述制备方法简单、便捷，适宜规模化生产。
本发明提供了一种药物组合物，包括：
1)治疗有效剂量的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和
2)药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种药物组合物，包括：
1)治疗有效剂量的所述的微纳结构，和
2)药学上可接受的载体。
优选的，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、稳定剂或其组合。
本发明所提供的药物组合物可以制成注射剂，该注射剂包含治疗有效剂量的微纳结构和注射溶剂或附加剂或其组合；其中，注射溶剂为注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。优选的，药物组合物可以制成注射液。
本发明的微纳结构为纳米碟结构，其药物组合物还包括包封在微纳结构中的活性剂，活性剂为治疗剂或诊断剂，优选为化疗剂或放疗剂，包括小分子化疗药物、靶向治疗药物、化疗药物、抗体药物等。进一步的，微纳结构还包括靶向分子，优选抗体、肽、适体或叶酸等。
本发明还提供了微纳结构或其药物组合物在制备刺激响应性释放药物中的应用。所述刺激响应性释放包括还原响应、活性氧响应、pH响应、酶响应、乏氧响应、温度响应、光响应和磁响应。
另一方面，本发明还提供微纳结构或其药物组合物在制备双靶向光治疗药物中的用途，以及作为光敏剂的用途。所述光敏剂用于制备光治疗药物。所述光治疗药物为光热治疗药物、光动力治疗药物或光声治疗药物。
本发明还提供了微纳结构或其药物组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的用途。所述癌症包括食道癌、非小细胞肺癌、胆道癌、头颈癌、巴雷特食管炎、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤、乳腺癌或皮肤癌，所述皮肤癌包括黑色素瘤。
本发明还提供了一种在受试者的靶区域进行光治疗的方法，包括：
1)提供所述的微纳结构；
2)将所述微纳结构给予受试者；
3)等待所述微纳结构在靶区域富集；
3)使用所述微纳结构激发波段的光辐照受试者的靶区域，优选地，采用808nm的光波照射。
本发明的有益效果：
(1)本发明所提供的化合物，可在水溶液中自组装形成微纳结构，可以通过被动和主动双重靶向富集在肿瘤组织中，且在肿瘤微环境病理性刺激响应下可进行光热剂的释放，表现出更高的光热转换效率、优异的光热稳定性和荧光成像的优势，用于体内癌症光治疗的效果好、创伤小，具备极大的市场价值和广阔的经济前景。
(2)形成的微纳结构具有高光热转换效率、光热稳定性好、光热效应和光动力效应好、易降解、安全性高的优势，且可以被动和主动靶向肿瘤部位，且在肿瘤微环境病理性刺激响应下可进行光热剂的释放，在癌症的诊断和治疗方面具有广阔前景。
(3)本发明所提供的一类含有刺激响应性连接键和主动靶向基团的化合物，通过被动和主动双重靶向进入肿瘤组织，在病理性微环境的刺激响应下释放光热剂，刺激响应后释放的光热剂在激光照射下化合物发光的同时发热，温度升高进而杀死肿瘤细胞达到治愈效果。
附图说明
图1为本发明所提供的化合物Ⅱ-1的合成路线图；
图2为化合物Ⅱ-1在不同极性溶剂中的紫外吸收光谱图；
图3为化合物Ⅱ-1在不同极性溶剂中的荧光发射光谱图；
图4为化合物Ⅱ-1在水溶液中自组装形成的囊泡的透射电镜图；
图5为本发明不带电荷的化合物Ⅱ-1在水溶液中的粒径测试结果，显示不带电荷的化合物Ⅱ-1能自组装成微纳结构；
图6为不同浓度的化合物Ⅱ-1在808nm激光照射下的温度变化图；
图7为化合物Ⅱ-1在活性氧(ROS)刺激响应前后的荧光强度变化；
图8为化合物Ⅱ-1在活性氧(ROS)刺激响应前后的光热效果，光热稳定性对比图；
图9为化合物Ⅱ-1组装成的纳米碟被细胞吞噬的显微成像图；
图10为化合物Ⅱ-1组装成的纳米碟对HeLa细胞的暗毒性和光毒性图；
图11为化合物Ⅱ-1组装成的纳米碟通过双重靶向细胞的荧光强度变化图；
图12为化合物Ⅱ-1组装成的囊泡经静脉注射进入荷瘤小鼠后，不同时间点肿瘤部位的光声强度变化图；
图13为化合物Ⅱ-1小鼠体内光热治疗中的光热成像；
图14为化合物Ⅱ-1小鼠体内光热治疗图像；
图15为荷瘤小鼠静脉注射化合物Ⅱ-1组装成的囊泡并给予光热治疗后的肿瘤体积变化情况；
图16为荷瘤小鼠静脉注射化合物Ⅱ-1组装成的囊泡并给予光热治疗后的小鼠体重变化情况；
图17为小鼠静脉注射化合物Ⅱ-1后，小鼠的肝功能及血常规情况；
图18为荷瘤小鼠静脉注射化合物Ⅱ-1组装成的纳米碟并给予光热治疗后，小鼠的心、肝、脾、肺、肾的切片H&E染色图片。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
提供一些本发明化合物的实例，包括如下表所示的化合物Ⅱ-1到Ⅱ-28。
上述化合物通过以下反应通式进行合成：
合成步骤包括：
1、化合物A的合成：
将化合物1’、化合物2’和乙醇镁溶于乙醇中，60℃反应24h，真空下蒸去溶剂，所得固体经柱层析纯化，得到目标化合物A。
2、化合物B的合成：
将二氯甲烷和化合物4’冰浴下加入瓶中搅拌，恒压加入化合物5’搅拌，再加入化合物3’，80℃反应3h，反应完全后将产物倒入碎冰中淬灭反应，在冰箱放置过夜。真空下蒸去溶剂得到粗产物化合物B，不进行提纯直接用于下一步反应。
3、化合物C的合成：
将化合物6’和化合物7’加入到乙腈中，加热到110℃回流反应24h，真空下蒸去溶剂，所得固体用乙醚洗涤3次得到化合物C。
2、将化合物A和化合物B溶于乙醇中，加热回流，然后加入化合物C，加热回流，真空下蒸去溶剂，所得固体经柱层析纯化，得目标化合物Ⅱ。
为了进一步理解本发明，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步的说明。
实施例1化合物Ⅱ-1的合成及其荧光性质
如图1所示，化合物Ⅱ-1的合成包括以下步骤：
1)化合物1的合成：
将5mL三氟乙酸(TFA)加入到3-巯基丙酸酯和丙酮的混合物中，室温下搅拌12小时，通过将混合物置于冰浴中以淬灭，得到无色油状化合物1。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):3.70(s,6H),2.87(t,4H),2.63(t,4H),1.60(s,6H)。
2)化合物2的合成：
先往反应瓶中缓慢加入5mL无水四氢呋喃(THF)溶解LⅠAlH4，冰浴条件下将油状化合物500mg化合物1缓慢滴加，撤掉冰浴并在室温下搅拌反应6小时。反应结束后，先将反应体系置于冰水混合物保持0℃条件下，然后向反应体系中缓慢的加入少量水，以保证整个反应淬灭，纯化得到无色油状化合物2。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):3.74(t,4H),2.74(t,4H),1.85(m,4H),1.61(s,6H)。
3)化合物3的合成：
将0.97g的丙二腈和0.62g的乙醇镁加到10mL的乙醇中，再加0.5mL的3-羟基-3-甲基丁烷-2-酮，加热到60℃反应12小时，真空下蒸去溶剂，所得固体经柱层析纯化得目标化合物3。
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):2.36(s,3H),1.63(s,6H)。
4)化合物4的合成：
将20mL二氯甲烷和20mLDMF冰浴下加入瓶中搅拌，恒压加入17.5mL三氯氧磷搅拌，再加入5.3mL的环己酮，加热到80℃反应3小时，反应完全后将产物倒入碎冰中淬灭反应，在冰箱放置过夜。真空下蒸去溶剂得到粗产物化合物4，不进行提纯直接用于下一步反应。
5)化合物5的合成：
5g的2,3,3-3甲基-3H-吲哚加入到5g溴己酸和6g碘化钠的20mL甲苯中，加热到110℃回流反应24小时，真空下蒸去溶剂，所得固体用甲苯洗涤3次得到化合物5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ(ppm):7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(m,2H),4.46(t,2H),2.85(s,3H),2.23(t,2H),1.85(m,2H),1.58(m,2H),1.54(s,6H),1.43(m,2H)。
6)化合物6的合成：
将1.00g的化合物3和1.27g的化合物4加入到50mL乙醇中，加热到90℃回流反应4小时，冷却至室温后，抽滤得到粗产物化合物6，不进行提纯直接用于下一步反应。
7)化合物7的合成：
将化合物3g化合物6和2g化合物5加入50mL的乙醇溶液，在氮气气氛下95℃加热回流4小时，经柱层析纯化得到化合物7。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):8.15(d,J＝15.6Hz,1H),7.97(d,J＝13.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.06(t,1H),6.84(d,J＝8Hz,1H),6.37(d,J＝15.2Hz,1H),5.69(d,J＝12.8Hz,1H),3.80(t,2H),2.59(t,4H),2.40(t,2H),1.90(m,2H),1.80(m,2H),1.75(s,6H),1.72(m,2H),1.66(s,6H),1.50(m,2H)。
8)化合物8的合成：
3g的化合物7和1g的化合物2溶于50mL的二氯甲烷中，加入1g EDC·HCl和0.5g的DMAP，室温反应过夜。用饱和NH4Cl水溶液和饱和食盐水洗涤3次，用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，所得混合物经柱层析纯化得到化合物8。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):8.14(d,J＝15.2Hz,1H),7.97(d,J＝13.2Hz,1H),7.29(m,2H),7.06(t,1H),6.84(d,J＝8Hz,1H),6.38(d,J＝15.6Hz,1H),5.69(d,J＝13.2Hz,1H),4.15(t,2H),3.79(t,2H),3.73(t,2H),2.68(t,4H),2.59(t,4H),2.35(t,2H),1.91(m,4H),1.83(m,4H),1.75(s,6H),1.72(m,2H),1.66(s,6H),1.59(s,6H),1.47(m,2H)。
9)化合物Ⅱ-1的合成：
3g的化合物16和1g的化合物8溶于50mL的二氯甲烷中，加入1g EDC·HCl和0.5g的DMAP，室温反应过夜。用饱和NH4Cl水溶液和饱和食盐水洗涤3次，用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，所得混合物经柱层析纯化得到化合物Ⅱ-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):8.15(d,J＝15.2Hz,1H),7.98(d,J＝13.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(m,2H),7.06(t,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(t,2H),6.67(d,J＝11.6Hz,1H),6.37(d,J＝15.2Hz,1H),5.71(d,J＝12.8Hz,1H),4.18(t,2H),4.12(t,2H),3.83(s,3H),3.79(t,2H),3.67(s,2H),2.59(m,8H),2.39(s,3H),2.33(t,2H),1.89(m,6H),1.78(m,2H),1.75(s,6H),1.71(m,2H),1.66(s,6H),1.53(s,6H),1.46(m,2H)。
化合物Ⅱ-1在水和乙腈中的紫外吸收光谱图及荧光发射光谱图分别如图2和图3所示。可见化合物Ⅱ-1在两种溶剂中的吸收和发射光谱显著不同，其中Ⅱ-1在水溶液中的吸收光谱更宽，发射光更少。提示本发明化合物在水溶液和有机溶剂中的物理特性不同。
实施例2化合物Ⅱ-2至Ⅱ-15的合成
采用实施例1类似的方法可以制备化合物Ⅱ-2至Ⅱ-15。
1、化合物Ⅱ-2的合成
以化合物17代替实施例1中的化合物4，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1-9)，制备得到化合物Ⅱ-2；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.40(d,1H),7.34(d,1H),7.22(t,2H),7.11(d,1H),7.06(d,1H),6.84(d,2H),6.72(q,1H),6.70(t,1H),6.64(t,1H),6.51(m,2H),6.36(s,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),4.71(m,1H),4.37(t,1H),4.13(m,4H),3.81(t,3H),3.77(m,2H),3.59(m,2H),2.85(t,1H),2.42(d,4H),2.36(d,2H),2.32(d,2H),2.26(s,3H),2.11(m,2H),1.94(m,4H),1.79(s,6H),1.59(s,6H),1.58(s,2H),1.49(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
2、化合物Ⅱ-3的合成
用化合物19代替实施例1中的化合物5，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1-9)，制备得到化合物Ⅱ-3；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.96(m,2H),7.79(m,2H),7.68(d,2H),7.42(m,2H),7.37(d,1H),7.30(d,1H),7.11(q,1H),6.91(t,1H),6.70(t,1H),6.51(m,2H),6.36(s,1H),6.23(s,1H),5.64(s,1H),4.13(d,4H),3.81(s,3H),3.77(d,2H),3.59(t,2H),2.81(m,4H),2.44(m,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.94(m,4H),1.85(s,6H),1.59(s,6H),1.58(m,2H),1.49(m,4H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
3、化合物Ⅱ-4的合成
用化合物21代替实施例1中的化合物5，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1-9)，制备得到化合物Ⅱ-4；
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):7.88(d,1H),7.79(m,2H),7.68(m,2H),7.56(t,1H),7.48(t,1H),7.40(d,1H),7.29(d,1H),7.11(d,1H),6.70(d,1H),6.51(q,2H),6.24(t,1H),5.46(t,1H),4.13(m,4H),3.81(s,3H),3.77(d,2H),3.59(t,2H),2.81(m,4H),2.44(m,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.94(m,4H),1.85(s,6H),1.59(s,6H),1.58(m,2H),1.49(m,4H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
4、化合物Ⅱ-5的合成
用化合物23代替实施例1中的化合物5，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1-9)，制备得到化合物Ⅱ-5，
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.96(m,1H),7.82(t,1H),7.79(m,2H),7.68(d,2H),7.64(t,1H),7.60(t,1H),7.45(m,1H),7.40(d,1H),7.11(q,1H),7.04(t,1H),6.70(t,1H),6.51(m,2H),6.36(s,1H),5.89(s,1H),4.13(d,4H),3.81(s,3H),3.77(d,2H),3.59(t,2H),2.81(m,4H),2.44(m,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.94(m,4H),1.59(s,6H),1.58(m,2H),1.49(m,4H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
5、化合物Ⅱ-6的合成
用化合物25代替实施例1中的化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-6；
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.34(t,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),6.72(d,1H),6.51(d,2H),6.36(d,1H),6.23(d,1H),5,64(d,1H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.79(s,6H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
6、化合物Ⅱ-7的合成
用化合物17和化合物25分别代替实施例1中的化合物4和化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-7；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.34(t,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),6.72(d,1H),6.51(d,2H),6.36(d,1H),6.23(d,1H),6.07(d,1H),5,64(d,2H),5,43(d,2H),4.10(m,4H),4.04(m,2H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),3.36(t,1H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.19(d,4H),1.79(s,6H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
7、化合物Ⅱ-8的合成
用化合物19和化合物25分别代替实施例1中的化合物5和化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-8；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:7.96(m,2H),7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.46(m,1H),7.41(m,2H),7.37(d,1H),7.30(d,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),6.51(d,2H),6.23(d,1H),5,64(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.79(s,6H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
8、化合物Ⅱ-9的合成
用化合物21和化合物25分别代替实施例1中的化合物5和化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-9；
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):7.88(d,1H),7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,2H),7.46(m,2H),7.41(m,1H),7.29(d,1H),6.93(t,1H),6.51(d,2H),6.23(d,1H),5,46(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
9、化合物Ⅱ-10的合成
用化合物23和化合物25分别代替实施例1中的化合物5和化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-10，
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:7.96(m,1H),7.79(m,3H),7.68(d,2H),7.64(d,1H),7.60(d,1H),7.57(d,1H),7.46(m,2H),7.41(m,1H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),6.51(d,2H),6.23(d,1H),5,89(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
10、化合物Ⅱ-11的合成
用化合物26分别代替实施例1中的化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-11；
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.34(t,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),6.72(d,1H),6.51(d,2H),6.36(d,1H),6.23(d,1H),5,64(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.79(s,6H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
11、化合物Ⅱ-12的合成
用化合物17和化合物26分别代替实施例1中的化合物4和化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-12；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.46(m,1H),7.41(m,1H),7.34(t,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),6.72(d,1H),6.51(d,2H),6.36(d,1H),6.23(d,1H),6.07(d,1H),5,64(d,2H),5,43(d,2H),4.10(m,4H),4.04(m,2H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),3.36(t,1H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),2.19(d,4H),1.79(s,6H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
12、化合物Ⅱ-13的合成
用化合物19和化合物26分别代替实施例1中的化合物5和化合物2，K可选自S，Se，Te，，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-13；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:7.96(m,2H),7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.46(m,1H),7.41(m,2H),7.37(d,1H),7.30(d,1H),7.06(d,1H),6.93(t,1H),6.51(d,2H),6.23(d,1H),5,64(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.79(s,6H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
13、化合物Ⅱ-14的合成
用化合物21和化合物26分别代替实施例1中的化合物5和化合物2，K可选自S，Se，Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到化合物Ⅱ-14，
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm):7.88(d,1H),7.79(d,2H),7.68(d,2H),7.57(d,2H),7.46(m,2H),7.41(m,1H),7.29(d,1H),6.93(t,1H),6.51(d,2H),6.23(d,1H),5,46(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
14、化合物Ⅱ-15的合成
用化合物23和化合物26分别代替实施例1中的化合物5和化合物2，K可选自S，Se，Te，，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3-9)，制备得到目标化合物Ⅱ-15，
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:7.96(m,1H),7.79(m,3H),7.68(d,2H),7.64(d,1H),7.60(d,1H),7.57(d,1H),7.46(m,2H),7.41(m,1H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),6.51(d,2H),6.23(d,1H),5,89(d,2H),4.10(m,4H),3.77(q,2H),3.59(t,2H),2.81(d,4H),2.32(m,2H),2.26(s,3H),1.6(m,4H),1.58(m,2H),1.49(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,2H),1.16(s,6H)。
实施例3微纳结构的制备方法
以化合物Ⅱ-1自组装成的微纳结构为例，将Ⅱ-1溶解于DMSO(也可以是乙醇等有机溶剂)中配置成2mM的存储液，取少量存储液加入去离子水中配置成20μM的工作液；取10μL滴加到硅片上，在透射电镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)下进行观察拍照，可以明显的观察到形态为囊泡的微纳结构，附图4即是透射电镜拍照结果，图5即为DLS的粒径测试分布。从观察结果发现，由化合物Ⅱ-1自组装成的微纳结构的粒径约30-150nm。
试验例1化合物Ⅱ-1体外光热效应及光热稳定性
共4组样品分别取3mL加到比色皿中，盖盖封好。
1号样品是3mL去离子水；
2号样品是10μM的Ⅱ-1，具体配置方法为3mL去离子水加15μLⅡ-1原液(2mM，溶于DMSO)；
3号样品是20μM的Ⅱ-1，具体配置方法为3mL去离子水加30μLⅡ-1原液(2mM，溶于DMSO)；
4号样品是40μM的Ⅱ-1，具体配置方法为3mL去离子水加60μLⅡ-1原液(2mM，溶于DMSO)。
分别用808nm激光器照射各样品5分钟，同时用热成像仪每5秒记录温度数据，将时间对应的温度在orⅠgⅠn里作图，见图6。1号样品在5分钟内温度几乎不变，仅上升2℃左右；2号样品温度从室温19℃上升至32℃，升温14℃；3号样品温度从室温19℃上升至38℃，升温19℃；4号样品温度从室温19℃上升至43℃，升温24℃；说明化合物Ⅱ-1有优异的光热效应。
同时我们计算了该化合物的光热转换效率为36.3％，同样说明化合物Ⅱ-1具有极其优异的光热效应。
试验例2化合物Ⅱ-1在活性氧(ROS)响应前后的荧光强度变化
制备与化合物Ⅱ-1相同浓度的ROS响应后的化合物工作浓度，分别测试了这两个化合物在3mL水中的荧光强度对比，如图7所示，ROS响应后的化合物比原化合物Ⅱ-1的荧光强度有明显的增强，有利于体内肿瘤微环境中ROS响应后的荧光成像。
试验例3化合物Ⅱ-1在ROS响应前后的体外光热效应及光热稳定性对比
制备相同浓度的ROS响应后的化合物工作浓度，并选取4号样品在相同条件下测试了光热稳定性实验。如图8所示，两个样品在808nm激光器照射10分钟后从室温开始升高温度，然后使其自然降温至室温，再次用808nm激光器照射10分钟，然后自然降温，重复5次。结果发现，ROS响应后的化合物比原化合物具有更好的光热效果、更优异的光热转化效率和较好的光热稳定性。
由此可知，化合物Ⅱ-1不仅有优异的光热效应，而且ROS响应后的化合物还具有比原化合物具有更好的光热效果、更优异的光热转化效率和较好的光热稳定性，证明了刺激响应性具有潜在的应用前景。本发明的其他化合物也有类似的性质。
试验例4细胞成像实验
将细胞核染料Hoechst33342(100nM)和Ⅱ-1(8μM)分别加入到细胞培养基中进行30分钟的细胞染色，染完色用PBS冲洗两遍后在共聚焦荧光显微镜下观察拍照，如图9所示，说明化合物Ⅱ-1可以有效的被细胞摄取。
试验例5细胞光热检测实验
用胰酶将HeLa细胞从培养瓶中消化下来，离心，加入含有10％血清和1％双抗的DMEM培养基，混匀。取20μL细胞用化合物Ⅱ-1(20μM)进行染色30分钟，取出后进行离心，用PBS冲洗2遍，离心后加入20μL培养基和20μL台盼蓝。从混合液中取20μL放到细胞计数板上，在荧光显微镜下观察拍照。在没有激光照射时，显微镜下观察到的是亮的活细胞，细胞存活率为92％；用808nm激光器对其照射6分钟，显微镜下观察到的几乎都是蓝色的死细胞，细胞死亡率高达100％。将HeLa细胞培养在96孔板中，每个孔104细胞，24h后进行lⅠve/dead染色。如图10所示，细胞于808nm激光器下照射6分钟，在荧光显微镜下观察拍照，发现细胞全呈红色，说明细胞已100％死亡；而对照组(只加化合物，不激光照射)在荧光显微镜下观察细胞全呈绿色，细胞全部存活。可见该化合物本身的毒性极小，但其光热效果对癌细胞杀伤力特别大，在未来光热治疗癌症的临床应用中有着光明的前景。本发明的其他化合物也有类似的光热治疗效果。
试验例6细胞主动靶向检测实验
如图11所示，选择了癌细胞HeLa和正常细胞L929各两组作为对照，观察化合物Ⅱ-1进入细胞的情况。在加入化合物Ⅱ-1之前，将其中两组的HeLa细胞和L929细胞都预先用13μM的塞来昔布(COX-2的选择性抑制剂)预处理3小时，使塞来昔布充分进入细胞中，构成对COX-2的抑制；然后用PBS洗涤三次，加入化合物Ⅱ-1，记录不同时间点的共聚焦荧光信号。在HeLa癌细胞中，没有预先加入塞来昔布的化合物Ⅱ-1可以很快进入到癌细胞中，并在30分钟内达到最大信号直至几乎保持不变；但预先用塞来昔布预处理过的HeLa细胞并没有看到化合物Ⅱ-1明显的被细胞摄取，说明HeLa细胞中过表达的COX-2被塞来昔布所抑制，化合物Ⅱ-1中的ⅠMC不能有效的靶向COX-2，因而荧光强度仍保持最小信号。而在正常细胞L929中(本身细胞环境中荧光背景亮)，无论提前加不加入塞来昔布预处理，荧光信号都变化不大，说明正常细胞不受塞来昔布抑制剂的影响。因此，Ⅱ-1可实现被动与主动双重靶向癌细胞。
试验例7小鼠肿瘤光声成像实验
向6周龄雌性裸鼠的左侧皮下注射107HeLa细胞，构建双肿瘤模型，使肿瘤体积生长到60mm3。在小鼠左后腿的肿瘤处提前60分钟皮下注射塞来昔布抑制剂，然后通过其尾静脉注射200μLⅡ-1。注射后，在不同的时间用活体成像仪监测。如图12所示，发现随时间的增加，4h时肿瘤部位荧光强度逐渐增高，且左右两边的光声信号有明显的区别，光声成像的结果充分体现了化合物Ⅱ-1中主动靶向基团ⅠMC的靶向作用，是通过被动靶向和主动靶向的双重靶向机制到达肿瘤部位达到治疗的效果。
试验例8小鼠体内光热治疗中的光热成像实验
实验组小鼠尾静脉注射的200μLⅡ-1，用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位10分钟，同时用光热成像仪持续拍照。在激光的照射下，肿瘤部位能够升温至60℃，从图13可以看出，肿瘤周围组织的温度并没有升高，说明Ⅱ-1用于光热治疗具有对肿瘤附近组织损伤低的优点。
试验例9小鼠体内光热治疗实验
将裸鼠分为4组，第1组注射生理盐水，不加激光照射；第2组将200μLⅡ-1通过尾静脉注射进小鼠体内，不加激光照射；第3组注射生理盐水，用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位10分钟；第4组注射200μLⅡ-1，用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位10分钟。每天用游标卡尺测量每组老鼠的肿瘤体积，持续记录22天。
如图14，第4组光热治疗后的裸鼠，光热治疗前肿瘤体积为70mm3左右，对其进行光热治疗后，第二天肿瘤破溃，随着时间增长，未见明显的肿瘤生长，肿瘤破溃处开始愈合，第16天时破溃处已完全愈合，有一个小伤疤；肿瘤体积变化情况如图15，实验组(第4组)小鼠在激光照射后肿瘤消除，并且在20天之内未有复发情况；而对照组(第1、2、3组)小鼠肿瘤的体积持续上升。小鼠体重变化情况如图16，实验组和对照组小鼠体重皆未有异常变化，未见Ⅱ-1的明显副作用。将实验22天后的实验组小鼠进行解剖，将肿瘤、肝、肺进行切片H&E染色观察，发现肿瘤细胞发生凋亡，肺和肝未见明显损伤。证明Ⅱ-1有优异的光热治疗能力，并且不损伤内脏，副作用小，相对安全可靠。
以上实验说明化合物Ⅱ-1在808nm激光照射下，有非常优异的光热杀伤肿瘤效果，且安全性高，在临床光热治疗癌症中有着广阔的应用前景。经验证本发明的其他化合物也有类似的光热治疗效果。
试验例10化合物Ⅱ-1在小鼠体内安全性实验
选用10只雌性昆明鼠，5只尾静脉注射200μLⅡ-1，5只注射生理盐水，24小时取小鼠的血液进行血常规和肝功能的检测。如图17，淋巴细胞、平均红细胞容积和红细胞体积分布宽度这些血常规指标均在正常范围之内，白蛋白、胆固醇、碱性磷酸酶和血糖这些肝功能指标均在正常范围之内。结果表明，化合物Ⅱ-1有较高的安全性，短期内不损伤肝脏，相对安全可靠。
上述说明仅为本发明的优选实施例，并非是对本发明的限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改型等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种具有刺激响应性的超分子光热剂化合物，其特征在于，所述化合物具有式(Ⅱ-1)所示结构及其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物、及其药学上可接受的盐在水溶液中自组装形成的微纳结构。
3.根据权利要求2所述的微纳结构，其特征在于，所述化合物的微纳结构是由具有式(Ⅱ-1)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐在水溶液中自组装形成的纳米碟结构。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的微纳结构，和药学上可接受的载体。
5.权利要求1所述的化合物或权利要求2所述的微纳结构或权利要求4所述的药物组合物在制备双靶向光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物、以及刺激响应性释放药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症选自宫颈癌；所述光治疗药物为光热治疗药物、光动力治疗药物或光声治疗药物；所述刺激响应性释放选自还原响应、活性氧响应、pH响应、酶响应、乏氧响应、温度响应、光响应和磁响应。
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