CN117624020A - 一种具有刺激响应性的双吲哚菁绿化合物及其应用 - Google Patents
一种具有刺激响应性的双吲哚菁绿化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种具有刺激响应性的双吲哚菁绿诊疗一体化化合物的制备方法及其应用，提供了具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构，以及药物组合物的制备及其在制备荧光探针、光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物、刺激响应性释放药物的应用。本发明所提供的化合物能够蓄积在肿瘤部位，且能够通过响应肿瘤微环境独特的氧化还原刺激实现聚集结构转换与光学性能调控，在特定激发波长的照射下，实现聚集状态下对肿瘤的精准光热/光动力联合治疗与聚集解体后在肿瘤处的低背景长效荧光成像。其肿瘤治疗效果好、创伤小，荧光成像精度高、时间长，在具有优异的生物安全性的同时实现肿瘤部位的诊疗一体化。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，涉及一种具有刺激响应性的双吲哚菁绿化合物及其应用。
背景技术
癌症作为一种严重威胁人类生命的疾病，其早期诊断与治疗至关重要。目前，手术切除仍是多种癌症尤其是实体肿瘤治疗的金标准。鉴于肿瘤的个体差异、突变能力强、易转移复发等特点，医生在术中通过肉眼和触诊等方式难以准确区分肿瘤组织及其边界，导致切除结果不明确，可能造成肿瘤的复发或转移。因此，术中成像引导治疗显得尤为必要。
生物荧光成像技术能够在三维尺度上对生物分子、细胞及组织/器官进行实时、可视化的检测，能跟踪生物体的各种生理过程，具有非侵入、可视化、高时空分辨率、安全快速等优势，在肿瘤的术中成像中具有很大优势。在众多活体成像技术中，近红外(NIR)荧光成像拥有快速实时、高度灵敏、经济便捷等优势，对肿瘤早期诊断、药物递送与控释、术中边界定位等领域展现出巨大潜力。
花菁染料由于具有高摩尔吸光系数，是近红外荧光成像最常用的有机染料。其中，吲哚菁绿(ICG)作为美国食品药品监督管理局(FDA)批准的近红外临床显像剂，是目前我国心血管系统疾病临床诊断中常用的一种造影剂，在血液中清除速度快，安全系数高。同时，ICG可以作为光敏剂，在近红外光照射下同时产生热量和具有细胞毒性的活性氧(ROS)，实现肿瘤的光热/光动力联合治疗。由于人体的正常组织和器官几乎不会吸收近红外光，因此ICG具备成为一种理想的诊疗一体化分子的潜能。然而，静脉注射游离ICG的生物环境稳定性差，易聚集在水介质中，缺乏靶标特异性，致使其在肿瘤部位的生物利用程度不足。为了克服这些缺点，通常采用包封或络合的方式将ICG封装在纳米载体核心中使用。然而，物理包裹或吸附的ICG仍然存在载药量有限、药物非特异性释放、药物泄漏以及载体在体内的长期毒性的问题。因此，针对肿瘤微环境中过量表达的ROS，亟需设计一种新的刺激响应性ICG递送策略，以延长ICG的体内循环时间，改善ICG靶向肿瘤的能力，最终在实现肿瘤部位的低背景荧光成像的同时实现肿瘤部位的精准光热/光动力联合治疗。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，提出了一种基于ICG的超分子诊疗一体化试剂及其应用，通过刺激响应连接键连接双ICG分子，克服单独的ICG分子抗光漂白能力差、肿瘤靶向性差的缺点。同时，刺激响应连接键的引入能够改善ICG的亲疏水性能，使该类化合物在水中自组装形成稳定的纳米粒子，通过EPR效应靶向并富集在肿瘤组织内，在肿瘤特异性微环境下诱导响应，释放ICG小分子，在特定激发波长的照射下，能够在实现肿瘤部位的低背景长效荧光成像的同时对肿瘤起到精准光热/光动力治疗效果，实现肿瘤部位的诊疗一体化，其荧光成像精度高、时间长，肿瘤治疗效果好、创伤小，同时具有优异的生物安全性。
本发明的技术方案是：
一种具有刺激响应性的诊疗一体化化合物，所述化合物具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：
上述式(Ⅰ)中：B为刺激响应基团，包括
所述式(Ⅰ)中：R1、R2各自独立地选自于H，-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCHCH2、-(CH2)qCCH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qCOO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)q’CH3、 其中q、q’各自独立地选自0-12的整数；优选的，所述R1、R2为-(CH2)5COOH；
进一步的，所述化合物为化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8、Ⅰ-9、Ⅰ-10、Ⅰ-11、Ⅰ-12、Ⅰ-13、Ⅰ-14、Ⅰ-15、Ⅰ-16、Ⅰ-17、Ⅰ-18、Ⅰ-19、Ⅰ-20、Ⅰ-21、Ⅰ-22、Ⅰ-23、Ⅰ-24、Ⅰ-25、Ⅰ-26、Ⅰ-27、Ⅰ-28。
进一步的，本发明所述的微纳结构是由具有式(I)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的纳米微球结构。
优选的，化合物Ⅰ的微纳结构由化合物Ⅰ(包括表格1中的化合物Ⅰ-1至化合物Ⅰ-28)在水溶液中自组装形成。
所述微纳结构的粒径为1nm～800nm，优选的，为20nm～300nm，更优选的，为30nm～200nm。
本发明所述的微纳结构是由具有式(I)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的纳米微球结构。
本发明还提供了所述微纳结构的制备方法，包括以下步骤：
1)将具有式(I)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物利用有机溶剂溶解；
所选用的有机溶剂为烷烃、烯烃、芳烃、醇、酮、醛、羧酸、酯或醚中的一种或者多种的混合；具体的，有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、正丁醇、异丁醇、丁二醇或聚乙二醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或者多种的混合；优选为二甲基亚砜。
2)将溶解得到的溶液加入水中，得到化合物的终浓度为1nM-1M的化合物溶液；
终浓度优选为10nM～1mM；更优选为100nM～500μM；最优选为0.2μM～300μM。
3)化合物在水溶液中自组装形成微纳结构。
上述制备方法简单、便捷，适宜规模化生产。
本发明还提供了一种药物组合物，包括：
1)治疗有效剂量的具有式(I)所示结构的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，和
2)药学上可接受的载体。
优选地，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、稳定剂或其组合。
本发明所提供化合物在制备用于刺激响应的荧光探针、用于刺激响应的光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物中的应用。所述光治疗药物为光动力治疗药物、光热治疗药物或光声治疗药物。
所述癌症包括食道癌、非小细胞肺癌、胆道癌、头颈癌、巴雷特食管炎、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤、乳腺癌或皮肤癌，所述皮肤癌包括黑色素瘤。
本发明所提供的药物组合物可以制成注射剂，注射剂包含治疗有效剂量的微纳结构和注射溶剂或附加剂或其组合；其中，注射溶剂为注射用水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种、两种或两种以上的混合溶剂。优选的，所述药物组合物可制为注射液。
本发明的微纳结构为纳米微球结构，其药物组合物还包括包封在微纳结构中的活性剂，活性剂为治疗剂或诊断剂，优选为化疗剂或放疗剂，包括小分子化疗药物、靶向治疗药物、化疗药物、抗体药物等。
本发明还提供了微纳结构或其药物组合物在制备刺激响应性释放药物中的用途。所述刺激响应性释放包括活性氧响应、还原响应、酶响应、pH响应、乏氧响应、温度响应、光响应、声响应和磁响应。
另一方面，本发明还提供微纳结构或其药物组合物在制备光治疗药物中的用途，以及作为光敏剂的用途。所述光敏剂用于制备光治疗药物。所述光治疗药物为光动力治疗药物、光热治疗药物或光声治疗药物。
本发明还提供了微纳结构或其药物组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的用途。所述癌症包括食道癌、非小细胞肺癌、胆道癌、头颈癌、巴雷特食管炎、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤、乳腺癌或皮肤癌，所述皮肤癌包括黑色素瘤。
本发明还提供了一种在受试者的靶区域进行光治疗的方法，包括：
1)提供所述的微纳结构；
2)将所述微纳结构给予受试者；
3)等待所述微纳结构在靶区域富集；
3)使用所述微纳结构激发波段的光辐照受试者的靶区域，优选地，采用808nm的光波照射。
本发明的有益效果：
(1)本发明所提供的化合物，在水溶液中可以自组装形成微纳结构，通过EPR效应使纳米粒子经由血液循环，稳定高效地靶向肿瘤组织，且在肿瘤部位独特的氧化还原微环境下刺激响应，进而精准释放小分子ICG，在近红外光照射下，实现肿瘤部位的低背景增强荧光成像，并在近红外荧光成像引导下用于癌症光热/光动力联合治疗，表现出更高的生物安全性、优异的荧光成像精度和光热/光动力联合治疗效果，在癌症诊断和治疗方面具有广阔前景。
(2)形成的微纳结构具有高尺寸稳定性、高生物安全性、优异的抗光漂白性以及优异的肿瘤靶向性，且能在肿瘤独特的病理微环境下实现刺激响应连接键的断裂与光敏剂的释放，靶向效果与成像治疗效果好，具备极大的市场价值和广阔的商业化前景。
(3)本发明所提供的一类含有刺激响应连接键以及已应用于临床的高生物安全性光敏剂ICG的化合物，通过EPR效应被动靶向肿瘤组织，在肿瘤微环境刺激下响应释放ICG分子，在近红外光照射下产生长效的低背景荧光并释放热量及ROS，实现荧光成像引导的光热/光动力治疗，在商业化、临床化方面具有极大潜力。
附图说明
图1为本发明所提供的化合物Ⅰ-1的合成路线图；
图2为化合物Ⅰ-1在不同极性溶剂中的紫外吸收光谱图；
图3为化合物Ⅰ-1在不同极性溶剂中的荧光发射光谱图；
图4为化合物Ⅰ-1在水溶液中自组装形成的纳米微球的透射电镜图；
图5为本发明提供的化合物Ⅰ-1在水溶液中的粒径测试结果，显示该化合物能自组装成微纳结构；
图6为化合物Ⅰ-1在808nm激光照射下的循环温度变化图；
图7为不同浓度的化合物Ⅰ-1在808nm激光照射下的温度变化图；
图8为含有化合物Ⅰ-1的水溶液在808nm激光照射下活性氧捕捉剂DPBF的紫外吸收变化图，证明近红外光照下化合物Ⅰ-1有产生活性氧的能力；
图9为化合物Ⅰ-1在活性氧(ROS)刺激响应前后的荧光发射强度变化；
图10为化合物Ⅰ-1在活性氧(ROS)刺激响应前后在不同浓度血清中的荧光发射强度变化；
图11为化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球被细胞吞噬后的显微成像图；
图12为化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球被细胞吞噬后与溶酶体和线粒体的共定位散点图；
图13为化合物Ⅰ-1经过不同方式处理后在HeLa细胞内的活性氧产生情况；
图14为化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球对HeLa细胞暗毒性和光毒性图；
图15为化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球对HeLa细胞暗毒性和光毒性的荧光成像图；
图16为化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球经静脉注射入荷瘤小鼠体内后，肿瘤部位不同时间点的荧光成像图；
图17为化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球经静脉注射入荷瘤小鼠体内后，肿瘤部位不同时间点的荧光强度变化图；
图18为化合物Ⅰ-1小鼠体内光治疗中的光热成像图；
图19为化合物Ⅰ-1小鼠体内光治疗图像；
图20为荷瘤小鼠静脉注射化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球并给予光治疗后的肿瘤体积变化图像；
图21为荷瘤小鼠静脉注射化合物Ⅰ-1自组装成的纳米微球并给予光治疗后的小鼠体重变化图像；
图22为小鼠静脉注射化合物Ⅰ-1后的肝功能及血常规情况；
图23为荷瘤小鼠静脉注射化合物Ⅰ-1组装成的纳米微球并给予光治疗后，小鼠的心肝脾肺肾切片的H&E染色图像；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本发明，将结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
本发明提供了化合物的某些具体实例，包括下述表1中所示的化合物Ⅰ-1到Ⅰ-28：
表1化合物Ⅰ-1～Ⅰ-28的结构式
上述化合物可通过以下反应通式进行合成：
主要的合成步骤包括：
(1)分别提供化合物a、b、c、d；
化合物a的合成：
将化合物1’和化合物2’溶于甲苯中，120℃反应2h。抽滤除去溶剂，所得固体经丙酮洗涤后得到目标化合物a。
化合物b的合成：
将化合物3’和化合物4’溶于乙酸和乙酸酐混合溶液中，然后将混合液在100℃，氮气气氛中反应2h。所得产物利用真空蒸干溶剂，并用过量乙醚沉淀，使用布氏漏斗抽滤，得到的固体溶解在二氯甲烷中，用乙醚重新沉淀并用水洗涤，重复布氏漏斗抽滤操作，最终得到的固体经柱层析纯化后得到产物b。
化合物c的合成：
化合物5’和化合物6’加入到甲苯中。在氮气保护下加热到110℃回流反应24h。使用水和二氯甲烷依次洗涤所得固体，使用布氏漏斗抽滤并真空干燥后将得到化合物c。
化合物d直接购买。
(2)将化合物a和化合物b溶于乙酸酐中，加热回流，然后加入化合物c，加热回流，真空下蒸去溶剂，所得固体经柱层析纯化，得到的产物再与化合物d溶于二氯甲烷中，加入EDC·HCl和DMAP，室温过夜反应后，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤3次，除水后所得固体经柱层析纯化，得到产物化合物Ⅰ。
实施例1化合物Ⅰ-1的合成及其荧光性质
如图1所示，化合物Ⅰ-1的合成包括以下步骤：
1)化合物1的合成：将巯基乙酸(9.2g,)、丙酮(3.54g)、三氟乙酸(10μl)混合后室温搅拌6h,然后将混合物置于冰浴中过夜。所得溶液离心后过滤，分别用正己烷和水洗涤三次，干燥后得到化合物1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):3.42(s,4H),1.60(s,6H)。
2)化合物2的合成：移取LiAlH4加入到25ml三口烧瓶中，重复抽真空通氮气3次。在冰浴条件下向恒压漏斗中加入2mL无水四氢呋喃(THF)，缓慢滴加入三口瓶中；同样地，用2mL无水THF溶解化合物1(195.87mg)，在冰浴条件下通过恒压漏斗滴加到三口瓶中，室温反应10h。反应结束后，在冰浴条件下向体系中缓慢加入190.85mg去离子水淬灭反应，经柱层析纯化后得到油状目标化合物2。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):3.68(t,4H),2.78(t,4H),1.58(s,6H)。
3)化合物3的合成：将1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚(0.6g)与1,4-丁磺酸内酯(1.17g)混合后加热至120℃，搅拌2h，所得结晶产物用丙酮洗涤后使用布氏漏斗抽滤，经真空干燥后得到化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.36(m,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(m,2H),7.75(d,J＝6.9Hz,2H),4.61(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(s,3H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),2.04(m,2H),1.79(m,2H),1.76(s,6H)。
4)化合物4的合成：将化合物3(500mg)和戊二烯醛缩二苯胺盐酸盐(454mg)溶于乙酸(1.5mL)和乙酸酐(6mL)混合溶液中，然后将混合液在100℃，氮气气氛中搅拌2h。所得产物真空蒸干溶剂后使用过量乙醚沉淀，使用布氏漏斗抽滤，得到的固体溶解在二氯甲烷中，用乙醚重新沉淀并用水洗涤，重复布氏漏斗抽滤操作，得到的产物放置在烧杯中，经柱层析纯化后得到目标产物化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(d,J＝4.2Hz,1H),8.20(d,J＝6.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(d,J＝13.6Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.68(m,1H),7.63(m,3H),7.58(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.42(m,2H),7.08(d,J＝15.1Hz,1H),6.59(dd,J＝14.4,11.1Hz,1H),5.23(dd,J＝13.6,11.5Hz,1H),4.50(t,J＝7.8Hz,2H),1.96(s,3H),1.91(d,J＝1.6Hz,10H),1.76(p,J＝7.4Hz,2H)。
5)化合物5的合成：用甲苯(3mL)完全溶解6-溴己酸(1.17g)，随后将溶液与1,1,2-三甲基-1H-苯并吲哚(1.05g)、NaI(0.9g)、甲苯(3mL)一同加入25ml三口烧瓶中。在氮气氛围下油浴加热至110℃，冷凝回流24h。使用水和二氯甲烷依次洗涤所得固体后，使用布氏漏斗抽滤，真空干燥后得到产物化合物5。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):8.32(dt,J＝8.5,1.0Hz,1H),8.24(d,J＝8.9Hz,1H),8.15(m,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.71(dd,J＝8.2,6.9Hz,1H),4.64(m,2H),2.35(t,J＝7.1Hz,2H),2.05(m,2H),1.84(s,6H),1.71(m,2H),1.59(m,2H)。
6)化合物6的合成：将化合物4(543mg)与化合物5(324mg)溶解至溶剂吡啶(6mL)中，在氮气氛围下70℃避光回流2h。乙醚反复重结晶后，利用柱层析法分离产物，得到化合物6。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):8.20(d,J＝8.6Hz,2H),7.97(m,6H),7.59(m,5H),7.45(m,2H),6.59(q,J＝12.3Hz,2H),6.34(dd,J＝38.7,13.6Hz,2H),4.20(dt,J＝21.0,7.2Hz,4H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(m,16H),1.85(m,2H),1.70(p,J＝7.3Hz,2H),1.54(m,2H)。
7)化合物Ⅰ-1的合成：0.8g的化合物6和0.1g的化合物2溶于10mL的二氯甲烷中，冰浴下滴加0.28g的EDC·HCl和0.35g的DMAP，室温反应过夜，随后加入40mL二氯甲烷，分别用50mL的饱和NH4Cl水溶液和饱和食盐水洗涤3次，用无水Na2SO4除水后，真空下蒸去溶剂，所得固体经柱层析纯化的目标化合物Ⅰ-1。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):8.15(d,J＝8.6Hz,4H),7.96(q,J＝8.9Hz,12H),7.53(m,14H),6.59(s,4H),6.26(dd,J＝73.7,13.3Hz,4H),4.21(m,12H),2.97(d,J＝7.6Hz,4H),2.86(t,J＝6.8Hz,4H),2.39(t,J＝7.3Hz,4H),2.01(m,32H),1.89(t,J＝7.1Hz,4H),1.75(p,J＝7.6Hz,4H),1.57(d,J＝18.2Hz,10H)。
化合物Ⅰ-1在水和乙腈中的紫外吸收光谱图及荧光发射光谱图分别如图2和图3所示，可见化合物Ⅰ-1在两种溶剂中的吸收和发射光谱显著不同，其中Ⅰ-1在水溶液中的吸收光谱更宽，发射光更少，趋近于零，说明化合物Ⅰ-1在水溶液和有机溶剂中的物理特性不同。
实施例2化合物Ⅰ-2至Ⅰ-15的合成
采用与实施例1类似的方法可以制备化合物Ⅰ-2至Ⅰ-15。
1、化合物Ⅰ-2的合成
用化合物14和16分别代替实施例1中的化合物5和6，用化合物18代替实施例1中的化合物2，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1～7)，制备得到化合物Ⅰ-2。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.81(m,3H),7.74(m,2H),7.62(m,2H),7.41(m,2H),7.34(m,3H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.07(s,2H),3.30(s,2H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.15(m,3H),2.70(d,J＝12.5Hz,1H),2.58(d,J＝12.5Hz,1H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.82(s,2H),1.74(d,J＝1.3Hz,13H),1.58(s,3H),1.49(s,2H)。
2、化合物Ⅰ-3的合成
用化合物14代替实施例1中的化合物5，用化合物19代替实施例1中的化合物2，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1～7)，制备得到化合物Ⅰ-3。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(dd,J＝8.6,0.8Hz,3H),7.72(d,J＝13.5Hz,2H),7.63(m,2H),7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.28(s,1H),4.06(d,J＝11.0Hz,2H),3.30(s,1H),3.22(d,J＝12.4Hz,1H),3.15(d,J＝12.4Hz,1H),3.09(m,2H),2.70(d,J＝12.5Hz,0H),2.59(d,J＝12.5Hz,0H),2.28(s,1H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.82(s,1H),1.74(m,13H),1.68(s,1H),1.50(m,5H),1.43(s,1H)。
3、化合物Ⅰ-4的合成
用化合物15和17分别代替实施例1中的化合物5和6，用化合物18代替实施例1中的化合物2，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1～7)，制备得到化合物Ⅰ-4。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.41(m,2H),7.34(m,3H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.34(m,3H),4.45(s,2H),4.03(m,3H),4.04(d,J＝12.5Hz,1H),3.31(d,J＝12.3Hz,1H),3.24(m,2H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.78(s,2H),2.05(s,2H),1.90(m,6H),1.74(d,J＝1.3Hz,13H),1.58(s,3H)。
4、化合物Ⅰ-5的合成
用化合物15代替实施例1中的化合物5，用化合物19代替实施例1中的化合物2，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤1～7)，制备得到化合物Ⅰ-5。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(d,J＝13.5Hz,2H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.28(s,1H),4.13(m,2H),4.04(m,2H),3.31(s,1H),3.22(d,J＝12.4Hz,1H),3.14(m,2H),2.78(s,1H),2.28(s,1H),2.05(s,2H),1.93(s,1H),1.88(d,J＝9.9Hz,3H),1.74(m,13H),1.68(s,1H),1.51(d,J＝11.3Hz,4H),1.43(s,1H)。
5、化合物Ⅰ-6的合成
用化合物22代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-6。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.63(d,J＝0.8Hz,1H),7.38(m,5H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.17(s,2H),4.04(s,2H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.91(s,2H),2.26(s,2H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.74(d,J＝3.4Hz,13H),1.68(s,2H),1.50(s,2H),1.43(s,2H)。
6、化合物Ⅰ-7的合成
用化合物14和16分别代替实施例1中的化合物5和6，用化合物22代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-7。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.61(m,2H),7.41(m,2H),7.34(m,3H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.07(s,2H),3.31(s,2H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.14(m,3H),2.74(s,2H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.82(s,2H),1.74(d,J＝1.3Hz,13H),1.49(s,2H)。
7、化合物Ⅰ-8的合成
用化合物14代替实施例1中的化合物5，用化合物23代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-8。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(dd,J＝8.7,0.9Hz,3H),7.72(d,J＝13.5Hz,2H),7.62(m,2H),7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.16(s,1H),4.06(d,J＝11.0Hz,2H),3.32(s,1H),3.22(d,J＝12.4Hz,1H),3.14(m,2H),2.83(s,1H),2.61(s,1H),2.26(s,1H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.82(s,1H),1.74(m,13H),1.68(s,1H),1.49(d,J＝1.4Hz,2H),1.43(s,1H)。
8、化合物Ⅰ-9的合成
用化合物15和17分别代替实施例1中的化合物5和6，用化合物22代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-9。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.41(m,2H),7.35(m,3H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.13(m,3H),4.04(d,J＝12.5Hz,1H),3.33(s,2H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.77(s,2H),2.05(s,2H),1.90(m,6H),1.74(d,J＝1.3Hz,13H)。
9、化合物Ⅰ-10的合成
用化合物15代替实施例1中的化合物5，用化合物23代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-10。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(dd,J＝8.7,0.9Hz,3H),7.72(d,J＝13.5Hz,2H),7.63(d,J＝0.6Hz,1H),7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.13(m,3H),4.04(m,2H),3.33(s,1H),3.22(d,J＝12.4Hz,1H),3.15(d,J＝12.4Hz,1H),2.83(s,1H),2.78(s,1H),2.26(s,1H),2.05(s,2H),1.93(s,1H),1.88(d,J＝9.9Hz,3H),1.74(m,13H),1.68(s,1H),1.50(s,1H),1.43(s,1H)。
10、化合物Ⅰ-11的合成
用化合物24代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-11。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.63(d,J＝0.8Hz,1H),7.35(m,5H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.28(s,2H),4.04(s,2H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.72(s,2H),2.28(s,2H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.74(d,J＝3.4Hz,13H),1.68(s,2H),1.49(s,2H),1.43(s,2H)。
11、化合物Ⅰ-12的合成
用化合物14和16分别代替实施例1中的化合物5和6，用化合物25代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-12。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.61(m,2H),7.35(m,5H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.07(s,2H),3.29(s,2H),3.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.18-3.09(m,3H),2.61(s,2H),2.05(s,2H),1.89(s,2H),1.82(s,2H),1.74(d,J＝1.3Hz,13H),1.49(s,2H)。
12、化合物Ⅰ-13的合成
用化合物14代替实施例1中的化合物5，用化合物26代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-13。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(dd,J＝8.7,0.9Hz,6H),7.72(d,J＝13.5Hz,4H),7.63(d,J＝0.6Hz,2H),7.58(s,1H),7.41(m,4H),7.34(m,6H),7.24(d,J＝0.6Hz,2H),7.03(s,2H),6.74(s,2H),6.67(d,J＝1.0Hz,2H),6.59(s,2H),6.35(m,6H),4.45(s,4H),4.28(s,2H),4.06(d,J＝11.0Hz,4H),3.31(d,J＝12.3Hz,1H),3.23(m,3H),3.14(m,4H),2.89(d,J＝12.5Hz,1H),2.81(d,J＝12.3Hz,1H),2.64(s,2H),2.28(s,2H),2.05(s,3H),1.89(s,3H),1.82(s,2H),1.74(m,25H),1.68(s,2H),1.49(d,J＝0.6Hz,4H),1.43(s,2H)。
13、化合物Ⅰ-14的合成
用化合物15和17分别代替实施例1中的化合物5和6，用化合物25代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-14。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(m,3H),7.72(m,2H),7.63(d,J＝0.7Hz,1H),7.38(m,4H),7.32(s,1H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.37(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),6.32(d,J＝1.0Hz,1H),4.45(s,2H),4.13(m,3H),4.04(d,J＝12.5Hz,1H),3.22(d,J＝10.8Hz,3H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.78(s,2H),2.05(s,2H),1.90(m,5H),1.74(d,J＝1.3Hz,12H)。
14、化合物Ⅰ-15的合成
用化合物15代替实施例1中的化合物5，用化合物26代替实施例1中的化合物2，K可选自S、Se、Te，其余所需试剂、制备方法同实施例1的步骤3～7)，制备得到化合物Ⅰ-15。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ(ppm):7.80(dd,J＝8.7,0.9Hz,3H),7.72(d,J＝13.5Hz,2H),7.63(d,J＝0.6Hz,1H),7.41(m,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝0.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝1.0Hz,1H),6.59(s,1H),6.35(m,3H),4.45(s,2H),4.26(s,1H),4.13(m,2H),4.04(m,2H),3.30(d,J＝12.3Hz,0H),3.18(m,3H),2.87(s,1H),2.78(s,1H),2.28(s,1H),2.05(s,2H),1.93(s,1H),1.88(d,J＝9.9Hz,3H),1.74(m,13H),1.68(s,1H),1.49(s,1H),1.43(s,1H)。
实施例3微纳结构的制备方法
以化合物Ⅰ-1自组装成的微纳结构为例，将Ⅰ-1溶解于DMSO(也可以是乙醇等有机溶剂)中配制成2mM的存储液，取10μL存储液加入到2mL去离子水中，即可制备得到纳米粒子。
实施例4微纳结构的表征方法
如图4所示，取10μL化合物Ⅰ-1的工作液滴加到硅片上，在透射电镜(TEM)下进行观察拍照，可以明显的观察到形态为纳米微球的微纳结构，从观察结果发现，由化合物Ⅰ-1自组装成的微纳结构的粒径约150nm。同时，用DLS测试化合物Ⅰ-1在水溶液中自组装形成的纳米微球的粒径，结果由图5所示，可见粒径在30nm～200nm左右，室温放置24h后粒径无明显变化，证明该化合物具有优秀的结构稳定性。
实施例5化合物Ⅰ-1摩尔消光系数的计算
将化合物Ⅰ-1配制成2mM的DMSO存储液，而后取10μL加入2mL的具有不同极性的溶液中(水和乙腈)，利用紫外分光光度计测试紫外吸收，找出最大吸收波长。通过紫外吸收光谱图计算出Ⅰ-1在不同极性溶液中的摩尔消光系数。
得到化合物Ⅰ-1在不同极性的溶液中的特征参数如下：
由该上表可见，化合物Ⅰ-1在不同极性的溶液中的特征参数不同，在水中的最大吸收波长以及最大激发波长与有机溶剂明显不同，其摩尔消光系数显著降低，光热效应更强。这一现象的本质在于化合物Ⅰ-1在水溶液中自组装形成了微纳结构，由于结构性质的变化使得其物理特性和特征参数发生变化，而这种变化有利于提高光热效应和光稳定性。实际上，不仅化合物Ⅰ-1具有这样的特性，本发明的其他化合物也有类似的性质，可以在水溶液中自组装形成微纳结构。
试验例1化合物Ⅰ-1体外光热效应
共4组样品分别取3mL加到比色皿中，加盖封好。
1号样品是3mL去离子水；
2号样品是10μM的Ⅰ-1，具体配置方法为3mL去离子水加15μLⅠ-1原液(2mM，溶于DMSO)；
3号样品是20μM的Ⅰ-1，具体配置方法为3mL去离子水加30μLⅠ-1原液(2mM，溶于DMSO)；
4号样品是40μM的Ⅰ-1，具体配置方法为3mL去离子水加60μLⅠ-1原液(2mM，溶于DMSO)。
分别用808nm激光器照射各样品10分钟，同时用热成像仪每10秒记录温度数据，将时间对应的温度作图，见图7。1号样品在10分钟内温度几乎不变，仅上升2.7℃；2号样品温度从室温12.2℃上升至33.6℃，升温21.4℃；3号样品温度从室温11.8℃上升至43.6℃，升温31.8℃；4号样品温度从室温11.6℃上升至50.5℃，升温38.9℃。同时，我们计算了化合物Ⅰ-1的光热转换效率，发现其光热转换效率高达60.3％，同样说明化合物Ⅰ-1具有极其优异的光热效应。
选取3号样品测试了光热稳定性实验。如图6所示，使用808nm激光器照射10分钟后，3号样品从室温12.8℃升至43.6℃，使其自然降温十五分钟后，再次用808nm激光器照射10分钟，然后自然降温，重复5次。5次重复实验结果表明，每一次的808nm激光照射都可使3号样品从室温升至至少35.6℃，升温22.8℃，证明其在反复升降温过程中仍能释放稳定的光热效果，具有优异的光热稳定性。
通过上述实验证明，化合物Ⅰ-1不仅具有优异的光热效应，而且改善了小分子ICG作为光敏剂使用时的光热稳定性，临床应用前景广阔。本发明的其他化合物也有类似的性质。
试验例2化合物Ⅰ-1体外光动力效果
首先，配制得到2ml浓度为10μM的化合物Ⅰ-1的水溶液，超纯水组作为对照。分别向样品中加入活性氧指示探针1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)并使其终浓度为50μM，使用紫外-可见分光光度计测量加入DPBF后的紫外吸收，记为初始吸光度。使用808nm激光器在1W/cm2的激光强度下每照射样品30s测量一次吸光度，共照射10min。分别读取DPBF紫外吸收数据中于420nm处的吸光度结果，与初始吸光度A0对比作图。如图8所示，在相同的激发光照射条件下，随着照射时间的延长，空白组的DPBF吸收值表现出一定程度的下降，可作为对照，化合物Ⅰ-1则表现出明显的吸光度下降趋势。这一结果表明，在808nm近红外光照射下，超分子聚集形成的化合物Ⅰ-1纳米粒子仍旧具有释放单线态氧的能力。同时，由于化合物Ⅰ-1在水溶液中可以通过自组装形成纳米粒子，光稳定性与体内循环稳定性增加，具有作为光敏剂在肿瘤处应用PDT的潜力。
试验例3化合物Ⅰ-1在ROS响应前后在水溶液中和不同浓度FBS中的荧光强度变化
首先制备了浓度为10μM的化合物Ⅰ-1在水溶液中ROS响应前后的工作液，分别测试了二者的荧光发射强度。结果如图9所示，ROS响应后的荧光发射大幅度增强，由响应前的近乎与基线持平骤增至4.55×104，表现出大幅度增强的荧光发射。ROS响应后光学性质的改变使化合物Ⅰ-1纳米粒子在靶向肿瘤后得以在高浓度ROS环境中刺激响应，并表现出肿瘤部位的增强荧光成像，改善由于聚集引起的猝灭效应引起的成像分辨率有限的问题，可以有效地实现高对比度成像引导的光治疗，有利于在成像引导癌症治疗中的应用。
为了进一步探究生理环境下化合物Ⅰ-1刺激响应之后的荧光发射强度，研究了化合物Ⅰ-1纳米粒子ROS响应前后在不同浓度FBS细胞培养基中的荧光发射光谱，结果如图10所示。荧光光谱结果表明，化合物Ⅰ-1纳米粒子与血清蛋白的非特异性结合强度较低，在靶向肿瘤之前不会产生强烈的生物体背景信号从而掩盖癌症病变的信号，理论上来讲会更有利于肿瘤部位的低背景荧光成像，同时不易从血液中被清除，肿瘤靶向性提升，体内循环时间延长；而ROS响应后，由于肿瘤组织处血管丰富，高蛋白结合引起的荧光增强会使肿瘤组织成像时表现出更高的分辨率和特异性，得以在肿瘤处实现持续且长效的低背景荧光成像，从而在成像引导肿瘤治疗中显示出巨大的应用潜力。
试验例4细胞成像实验
将细胞核染料Hoechst33342(100nM)和Ⅰ-1(10μM)分别与溶酶体染料Lyso-Green(75nM)或线粒体染料Mito-Green(75nM)加入到细胞培养基中，进行30分钟的细胞染色。染色完毕后使用PBS溶液冲洗细胞两遍，随后在共聚焦荧光显微镜下观察拍照，如图10所示，将三个通道的照片组合到一起发现Ⅰ-1与溶酶体部分是几乎完全重合的，如图11所示，Ⅰ-1与溶酶体部分的皮尔森相关系数Rr＝0.94,说明化合物Ⅰ-1是一种可精准靶向溶酶体的染料。
试验例5细胞内活性氧产生检测实验
将HeLa细胞按照每孔105个细胞的初始标准培养在24孔板中，24h后加入浓度为10μM的Ⅰ-1，并同时设置空白对照(不加样品，只加入DCFH-DA)和阳性对照(加样时同时加入40μM VC以淬灭活性氧)。共同孵育2h后，用PBS洗涤2次，每孔加入含DCFH-DA(5μM)的无血清培养液并孵育30min。用PBS洗涤后，将加样组分为加或不加激光照射组，光照组使用808nm激光器选择1W/cm2激光强度每孔照射6min。同时，将空白对照组设置为非光照组，VC组设置为光照组，同样进行激光照射处理。随后用激光共聚焦显微镜对细胞内的活性氧产生情况进行考察。结果如图13所示。可以看到，由于肿瘤细胞内本身具有较高的活性氧水平，因此只加入DCFH-DA探针组也能观测到较低强度的绿色荧光。对于不加激光照射组而言，Ⅰ-1组的绿色荧光强度与空白组相差无几，而加激光照射组则大范围观测到明显的绿色荧光。结合体外光动力测试结果，证明这是因为光照后，Ⅰ-1组产生的单线态氧进一步氧化DCFH-DA探针，造成荧光增强。与此作为对照的是，在加入抗氧化剂VC后，绿色荧光强度大幅降低，这是因为光照后产生的活性氧被VC捕捉后淬灭。这一结果表明，Ⅰ-1在被细胞摄取后，能够在近红外光照射下产生活性氧，这为将Ⅰ-1作为光敏剂进行光动力治疗提供了可能。
试验例6细胞内光治疗效果检测实验
将HeLa细胞按照每孔104个细胞的初始标准培养在96孔板中，24h后加入不同浓度(0.1μM～100μM)的Ⅰ-1，检测暗毒性的细胞孔板在培养箱中放置24小时后，随后在荧光显微镜下观察，发现细胞几乎全部存活，如图11所示，证明化合物Ⅰ-1本身的毒性极小。
如图10所示，检测光毒性的细胞孔板于808nm激光器下每孔照射6分钟，加入活细胞染料Calcein-AM和死细胞染料EthD-I染色20分钟后，在荧光显微镜下拍照发现，当Ⅰ-1的浓度大于12.5μM时细胞已100％死亡，证明化合物Ⅰ-1在激光照射下对癌细胞有较强的杀伤力，有优异的光热/光动力联合治疗效果。
对比光毒性组与暗毒性组结果，表明该化合物本身毒性极小，延续了小分子ICG安全性极高的优点，同时对癌细胞展现出优秀的光学杀伤效果，在光治疗癌症的临床应用中有着巨大的潜力。本发明的其他化合物也有类似的光治疗效果。
试验例7小鼠体内荧光成像实验
为了探究引入刺激响应连接键的自组装策略是否比聚合物胶束负载递送ICG的策略更有优势，本发明使用聚醚F-127包裹的ICG作为对照进行小鼠体内荧光成像实验。首先构建荷瘤小鼠模型。选取4～5周龄雌性BALB/c小鼠并随机分为2组，即Ⅰ-1组和ICG@F127组。将4×106个处于对数生长期的小鼠乳腺癌细胞注射于小鼠的胸前皮下。待肿瘤体积生长到80mm3时，根据小鼠体重按照通过尾静脉注射进行给药，并使用活体荧光成像仪对胸前肿瘤处的荧光强度进行持续成像监测，持续8天，结果如图16所示。并对胸前肿瘤处的荧光强度进行ROI定量分析，结果如图17所示。Ⅰ-1组胸前肿瘤处荧光强度的持续成像监测结果表明，Ⅰ-1纳米粒子经由尾静脉注射后，在6h内即可通过EPR效应精准靶向肿瘤位置并在肿瘤处积累。随着肿瘤微环境中高水平的ROS不断对Ⅰ-1的TK键进行刺激，Ⅰ-1纳米粒子响应ROS后，因聚集造成的荧光淬灭得到恢复，同时与血清蛋白的结合增强，因此肿瘤处的荧光不断增强，实现肿瘤组织处的高分辨率增强荧光成像。同时，8天后肿瘤处的荧光强度结果表明，Ⅰ-1的体内循环时间相较于ICG@F127组得到有效延长，在肿瘤组织内也表现出稳定且长效的积累与荧光发射，具有在体内肿瘤组织处的前期检测、轮廓测定和荧光成像引导手术切除中的适用性，具备作为诊疗一体化试剂的潜力。
试验例8小鼠体内光学治疗实验
将荷瘤裸鼠分为6组。第1组注射生理盐水，不加激光照射；第2组注射生理盐水并激光照射10分钟；第3组注射200μLⅠ-1(200μg)，不加激光照射；第4组将200μLⅠ-1(200μg)通过尾静脉注射进小鼠体内，用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位10分钟；第5组注射200μLICG@F127(200μg)，不加激光照射；第6组将200μL ICG@F127(200μg)通过尾静脉注射进小鼠体内，用808nm激光器照射小鼠肿瘤部位10分钟。激光照射过程中使用光热成像仪对肿瘤部位持续拍照，成像结果见图18。光治疗结束后，为精确监测小鼠肿瘤处的变化，每天对小鼠肿瘤部位的情况进行拍照记录，并测量每组小鼠的肿瘤体积和体重变化，持续记录20天。
如图19所示，Ⅰ-1与ICG@F127组激光照射治疗后的小鼠由于局部温度升高和光照下活性氧浓度的提高，次日肿瘤处出现破溃。随着时间增长，Ⅰ-1治疗组的小鼠原发肿瘤处未见明显的肿瘤生长，肿瘤破溃处开始愈合，第18天时破溃处已完全愈合，仅余一微小伤疤。ICG@F127治疗组的肿瘤在第8天出现复发。光治疗后的实验组和对照组小鼠体重皆未有异常变化，未见Ⅰ-1的明显副作用，安全可靠。这一结果证明Ⅰ-1纳米粒子能够经由血液循环稳定被动靶向至肿瘤部位并积聚，在近红外光照射下展现出优异的光热/光动力协同治疗能力，并且治疗副作用小，安全可靠。结合展现出的荧光成像效果，证明Ⅰ-1可作为体内成像引导治疗的光敏剂使用，具有制备高安全性的诊疗一体化试剂的潜力。
试验例9化合物Ⅰ-1在小鼠体内安全性实验
将裸鼠分为6组。第1组尾静脉注射生理盐水，其余5组注射Ⅰ-1。选用6组经注射后的雌性昆明鼠，取小鼠的血液进行血常规和肝功能的检测。如图14所示，6组小鼠的淋巴细胞、平均红细胞容积和红细胞体积分布宽度这些血常规指标均在正常范围之内，白蛋白、碱性磷酸酶和血糖这些肝功能指标均在正常范围之内。结果表明，化合物Ⅰ-1有较高的安全性，短期内不损伤肝脏，相对安全可靠。同时，在体内光疗结束后，解剖取出小鼠主要器官，包括心、肝、脾、肺、肾，经福尔马林固定后切片，通过苏木精-伊红(H&E)染色并进行病理组织学分析，以评价光治疗后药物对器官是否造成损伤。染色结果如图23所示，对比生理盐水组可以看到，Ⅰ-1注射组并未发现对主要组织和器官造成明显损伤，表现出良好的生物安全性。
上述说明仅为本发明的优选实施例，并非是对本发明的限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改型等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种具有刺激响应性的诊疗一体化化合物，其特征在于，所述化合物具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的微纳结构：
上述式(Ⅰ)中：B为刺激响应基团，包括
所述式(Ⅰ)中：R1、R2各自独立地选自于H，-(CH2)qCH3、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCHCH2、-(CH2)qCCH、-(CH2)qOH、-(CH2)qCOOH、-(CH2)qNH2、-(CH2)qCHO、-(CH2)qCO(CH2)q’CH3、-(CH2)qCOO(CH2)q’CH3、-(CH2)qO(CH2)q’CH3、 其中q、q’各自独立地选自0-12的整数；优选的，所述R1、R2为-(CH2)5COOH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅰ-6、Ⅰ-7、Ⅰ-8、Ⅰ-9、Ⅰ-10、Ⅰ-11、Ⅰ-12、Ⅰ-13、Ⅰ-14、Ⅰ-15、Ⅰ-16、Ⅰ-17、Ⅰ-18、Ⅰ-19、Ⅰ-20、Ⅰ-21、Ⅰ-22、Ⅰ-23、Ⅰ-24、Ⅰ-25、Ⅰ-26、Ⅰ-27或Ⅰ-28。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物的微纳结构是由具有式(I)所示结构的化合物、其异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物在水溶液中自组装形成的纳米微球结构。
4.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的化合物，和药学上可接受的载体。
5.权利要求1～3任一项所述的化合物和权利要求4所述的药物组合物在制备荧光探针、光治疗药物、制备诊断和/或治疗癌症的药物、以及刺激响应性释放药物的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症包括食道癌、非小细胞肺癌、胆道癌、头颈癌、巴雷特食管炎、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、脑肿瘤、乳腺癌或皮肤癌；所述光治疗药物为光动力治疗药物、光热治疗药物或光声治疗药物；所述刺激响应性释放包括活性氧响应、还原响应、酶响应、pH响应、乏氧响应、温度响应、光响应、声响应和磁响应。
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