CN112574248A - 二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于配合物领域，尤其属于二‑((3‑氯苯并噻吩‑2‑酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁制备的方法，该配合物作为光敏剂应用于光动力治疗细菌感染。本方法通过以下步骤实现：3‑氯‑苯并噻吩‑2‑酯基六氟苯酚(简称为CBT‑OH）和二氯硅(Ⅳ)酞菁按照1：0.25～4比例在无水K2CO3存在下于甲苯中140℃混合搅拌，回流制备二‑((3‑氯苯并噻吩‑2‑酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁。本发明不仅可以利用体积较大亲脂性氯苯并噻吩环结构分子的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁聚集体的形成，抑制聚集体形成，增加细菌细胞膜通透，使芳基噻吩轴向取代硅酞菁配合物成为一类具有应用潜力的光敏剂。
Description
技术领域
本发明属于配合物领域，尤其属于二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基) 轴向取代硅酞菁制备的方法，该配合物作为光敏剂应用于光动力治疗细菌感染。
背景技术
光动力疗法(PDT)是一种治疗肿瘤和非肿瘤性疾病的方法。光动力疗法机理匹配波长的光光敏剂分子产生单线态氧损伤细胞以及随后诱导细胞死亡。金属酞菁配合物由于结构稳定且易于修饰、最大吸收波长在600～800nm范围内、易于穿透人体组织、单线态氧量子产率高等优点，成为一类很有应用前景的第二代光敏剂。然而，由于酞菁分子之间存在容易聚集和细胞靶向能力有限，因此，设计合成不易聚集和具有细胞器靶向能力的酞菁光敏剂是我们的研究目标。
苯并噻吩支架是药物发现的优势结构之一，具有多种生物活性，可以起到抗微生物、抗癌、抗炎、抗氧化、抗结核、抗糖尿病、抗惊厥剂等作用。针对酞菁分子易聚集和溶解度差等的问题，考虑在酞菁轴向位置引入独特的亲脂性氯苯并噻吩环结构，增加皮肤角质层的穿透能力，同时氯苯并噻吩结构与色氨酸中的吲哚环相似。会导致细菌细胞膜上出现通道和微孔，影响细菌细胞膜通透性。因此，本专利将3-氯苯并噻吩以及六氟苯氧基引入酞菁，一方面赋予酞菁较大的空间位阻，阻止酞菁聚集体的形成并且提高其溶解度，另一方面将具有抗菌活性的氯苯并噻吩引入酞菁，有利于提高酞菁的选择性和光动力治疗效果。最后，目前国内外还没有有关芳基噻吩轴向取代硅酞菁的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁制备方法。
本发明的另一目的还提出一种二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁作为光动力疗法光敏剂的应用。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所述的二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁：其亲脂性氯苯并噻吩环结构，增加皮肤角质层的穿透能力，同时氯苯并噻吩结构与色氨酸中的吲哚环相似。会导致细菌细胞膜上出现通道和微孔，影响细菌细胞膜通透性。因此，本发明将3-氯苯并噻吩以及六氟苯氧基引入酞菁，一方面赋予酞菁较大的空间位阻，阻止酞菁聚集体的形成并且提高其溶解度，另一方面将具有抗菌活性的氯苯并噻吩引入酞菁，有利于提高酞菁的选择性和光动力治疗效果，使得二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁成为一类有应用潜力的光动力治疗光敏剂。
1)一种二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁，其特征在于化学式为二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)取代硅酞菁；其结构式为：
2)本发明所述的二-(3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)(简称为 CBT-SiPc)轴向取代硅酞菁的方法，包括如下步骤：
3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚(简称为CBT-OH)和二氯硅(Ⅳ)酞菁按照1： 0.25～4比例在无水K2CO3存在下于甲苯中140℃混合搅拌，回流制备二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁。
上述步骤中3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚和二氯硅(Ⅳ)酞菁混合摩尔比为1：1，所述的回流，回流时间为：6～48h；
上述步骤中所述的3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚，通过以下方式得到：
将3-氯苯并噻吩-2-羧酸、六氟双酚A为原料，在4-二氨基吡啶和1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和二氯甲烷的溶液中室温搅拌，按照 1：0.25-4在二氯甲烷的混合溶液中搅拌回流反应12h，反应结束后，TLC跟踪反应，反应结束后，水洗，干燥，旋蒸除去溶剂，粗产物以硅胶为固定相，混合物用二氯甲烷/乙烷(体积比＝5：1)为洗脱剂进行分离纯化获得的。
上述步骤中所述的二氯硅(Ⅳ)酞菁，通过以下方式得到：
将1,3-二亚氨基异吲哚啉、四氯化硅在200～240℃下按照1：2的摩尔比在喹啉溶液中搅拌回流反应12h，然后降温至70～90℃时，将其倾入甲醇中，趁热过滤，滤渣分别用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮洗涤后干燥后得到。
本发明上述的二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁：三种含芳基噻吩轴向取代硅酞菁配合物是在硅酞菁配合物轴向位置引入体积较大亲脂性氯苯并噻吩环结构分子，有望抑制聚集体形成，增加真菌细胞膜通透，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌活性来提高光敏剂的光敏活性和选择性。
本发明的有益效果：与以前专利文献中的羧基、氟代功能基或三苯胺为端基酞菁相比较，本发明合成二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁不仅可以利用体积较大亲脂性氯苯并噻吩环结构分子的空间位阻，在一定程度上抑制酞菁聚集体的形成，同时可抑制聚集体形成，增加细菌细胞膜通透，导致细菌细胞膜上出现通道和微孔，影响细菌活性来提高光敏剂的光敏活性和选择性，使芳基噻吩轴向取代硅酞菁配合物成为一类具有应用潜力的光敏剂。
附图说明
图1为二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁(CBT-SiPc) 的抗菌效果图。
具体实施方式
下面结合附图以实施例方式对本发明进行详细说明：
图1中，二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁(图中用 CBT-SiPc表示)用量为5μM，所用激光(图中Laser表示激光处理)为808nm, 功率为3.82mW/cm2。
实施例1
1)二氯硅酞菁(本发明简称为SiPcCl2)的合成
在三颈烧瓶中分别加入1,3-二亚胺基异吲哚啉(7.28g，50.15mmol)、四氯化硅8.3mL和喹啉83mL，220℃时搅拌回流30min，冷却至室温，将其倾入500mL甲醇溶液，搅拌静置大约1h后，过滤，滤渣用丙酮、甲醇、二氯甲烷、甲醇等溶剂各35mL洗涤，干燥后得紫红色固体3.6759g，产率为48.62％。
2)3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚(本发明简称为CBT-OH)的合成
在100mL的圆底烧瓶中依次加入3-氯苯并噻吩-2-羧酸0.425g(2mmol)、六氟双酚A0.67 g(2mmol)在4-二氨基吡啶70mg(0.6mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.5g,2.6mmol)和二氯甲烷(40mL),室温搅拌24h。TLC跟踪反应，反应完成后，水洗有机层数次，收集有机层，用无水硫酸镁进行干燥，经减压旋蒸除去溶剂，粗产物以硅胶为固定相，以二氯甲烷/ 乙烷(体积比＝5：1)为洗脱剂提纯两次，得到白色粉末1.235g,产率：38.6％。
IR(KBr/cm-1):3446,1743,1610,1499,1192,1059,958,926,802,744,698, 586.1HNMR(CDCl3,400MHz,δ/ppm):13.37～13.28(m,2H；H5),12.96～12.87(m, 2H；H6),12.80～12.71(m,4H；H3),12.48(d,J＝8Hz,2H；H4),12.18～12.16(m,2H； H2),5.21(s,1H；H1).ESI-MS:m/z calc.for[M+K]+571。
3)二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁(本发明简称为CBT-SiPc)的合成
将3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚0.116g(0.2mmol)、二氯硅酞菁0.06 g(0.1mmol)、无水碳酸钾K2CO3 0.69g(5mmol)和甲苯(40mL)依次投入 100mL的圆底烧瓶中，140℃条件下反应48h,TLC跟踪反应，反应完成后，冷却至室温，过滤。滤液经减压旋蒸除去溶剂，粗产物以硅胶为固定相，以二氯甲烷为洗脱剂进行纯化，得到蓝色粉末0.08g,产率:30％。
IR(KBr/cm-1):1741,1504,1272,1176,1081,1045,928,872,738.1H NMR (CDCl3,400MHz,δ/ppm):9.67～9.63(m,8H；H9),8.42～8.38(m,8H；H8),8.12～8.10 (m,2H；H7),7.96～7.89(m,2H；H6),7.65～7.60(m,4H；H4),7.35～7.18(m,4H；H3), 6.81～6.77(m,4H；H2),6.58～6.52(m,4H；H1),5.63～5.61(m,4H；H5).ESI-MS:m/z ＝1599[M]+。
实施例2
具体步骤同实施例1：过程中，3-氯苯并噻吩-2-羧酸用量为0.850g,(4mmol)、六氟双酚A用量为0.134g(4mmol),反应温度为90℃。其他反应条件相同，得到姜绿色液态产物0.22g，产率21.2％。
具体步骤同实施例1：过程中，将3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚用量为 0.232g(0.4mmol)、二氯硅酞菁用量为0.12g(0.2mmol)、无水碳酸钾改为K2CO3 1.2g(9mmol)，反应温度改成130℃。其他反应条件相同，得白色毛绒状产物0.82g，产率：44％。
实施例3
具体步骤同实施例1：过程中，3-氯苯并噻吩-2-羧酸用量为1.7g(8mmol)、六氟双酚A用量为0.134g(4mmol)反应温度改成110℃。其他反应条件相同，得到姜绿色液态产物0.25g，产率23％。
具体步骤同实施例1：过程中，将3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚用量为 0.464g(0.8mmol)、二氯硅酞菁用量为0.12g(0.2mmol)，反应温度改成150℃。其他反应条件相同，得白色毛绒状产物0.90g，产率：46.4％。
实施例4
二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁对大肠杆菌的光灭活效率评价
大肠杆菌接种在LB琼脂平板，放置于37℃恒温培养箱培养12～16h直至菌落长出。挑取一单菌落于LB液体培养基中过夜培养，此培养液用于光灭活效率评价。将菌液和二-(3,5-二(噻吩-2-羧酸丙酯)苯甲氧基)轴向取代硅酞菁 (CBT-SiPc，5μM)混合，室温孵育10min后，经双光子激光(波长：808nm,激光功率密度3.82mW/cm2)照射4min。光灭活后的菌液进行连续十倍稀释，最后提取10μL接种于LB平板培养过夜后。进行细菌菌落计数时，取200μL菌液涂布于LB平板上，培养过夜后，进行菌落计数。每组实验重复至少三次。实验分为光动力治疗组，空白无光照组和空白光照组。而空白无光照组和空白光照组分别为加大肠杆菌培养基LB无光照和加入LB并光照4min，其他情况相同。而空白无光照组和空白光照组分别为加CBT-SiPc无光照和加入LB并光照4min，其他情况相同。
Claims (6)
1.二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法，其特征在于所述的二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁，其化学式为二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)取代硅酞菁；其结构式为：
2.二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法的制备，其特征在于：3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚和二氯硅(Ⅳ)酞菁按照1：0.25～4比例在无水K2CO3存在下于甲苯中140℃混合搅拌，回流制备二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁。
3.氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚和二氯硅(Ⅳ)酞菁混合摩尔比为1：1。
4.根据权利要求2所述的二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法的制备，其特征在于所述的回流，回流时间为：6～48h。
5.根据权利要求2所述的二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法的制备，其特征在于所述的3-氯-苯并噻吩-2-酯基六氟苯酚，通过以下方式得到：
将3-氯苯并噻吩-2-羧酸、六氟双酚A为原料，在4-二氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和二氯甲烷的溶液中室温搅拌，按照1：0.25-4在二氯甲烷的混合溶液中搅拌回流反应12h，反应结束后，TLC跟踪反应，反应结束后，水洗，干燥，旋蒸除去溶剂，粗产物以硅胶为固定相，混合物用体积比＝5：1的二氯甲烷/乙烷为洗脱剂进行分离纯化获得的。
6.根据权利要求2所述的二-((3-氯苯并噻吩-2-酯基)六氟苯氧基)轴向取代硅酞菁的制备方法的制备，其特征在于所述的二氯硅(Ⅳ)酞菁，通过以下方式得到：
将1,3-二亚氨基异吲哚啉、四氯化硅在200～240℃下按照1：2的摩尔比在喹啉溶液中搅拌回流反应12h，然后降温至70～90℃时，将其倾入甲醇中，趁热过滤，滤渣分别用甲苯、喹啉、甲醇以及丙酮洗涤后干燥后得到。
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| CN114409663A (zh) * | 2022-01-28 | 2022-04-29 | 福州大学 | 靶向Mcl-1酶的锌酞菁3-氯-6甲基苯并[b]噻吩-2-羧酸轭合物及其制备方法 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KUIZHI CHEN等: "Thiophenic silicon phthalocyanines: synthesis, characterization, and photophysical properties", 《NEW J. CHEM.》 * |
| 刘宪峰: "酞菁类光电材料的合成研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库（硕士） 工程科技I辑》 * |
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