CN114605440B - 一种咔唑基镓咔咯衍生物的制备方法及在光动力抗菌和抗肿瘤中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咔唑基镓咔咯衍生物的制备方法以及其在光动力抗菌和抗肿瘤中的应用，该咔唑基镓咔咯衍生物如式I‑1和I‑2所示，其中该咔唑基镓咔咯衍生物以meso‑五氟苯基二吡咯衍生物为起始原料，先与咔唑醛发生缩合反应得到咔咯衍生物C，然后再与三氯化镓发生配位反应得到化合物I‑1，最后与碘乙烷反应得到I‑2。该类化合物制备方法简单、选择性高。I‑1和I‑2在光照下对于金色葡萄球菌和大肠杆菌有明显抑菌作用，对金黄色葡萄球菌在0.5μM时的对数下降值分别为3.23和7.78，对大肠杆菌在10μM时的对数下降值分别为2.65和3.26；I‑1和I‑2在光照作用下对MCF‑7细胞的IC50值分别为16.2和7.8μM；在光动力抗菌和抗肿瘤领域显现出很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种咔唑基镓咔咯衍生物的制备方法及在光动力抗菌和抗肿瘤中的应用。
背景技术
咔唑衍生物是一类重要的医药材料中间体，因其具有良好的生物活性，被广泛应用于医药中，包括抗生素咔唑霉素B、神经细胞保护剂等，都具有良好的疗效。一些人工合成修饰后的咔唑衍生物同样具有良好的生物活性，在抗肿瘤、抗炎、抗菌等领域发挥着重要的作用；咔咯类化合物具有较高的荧光量子产率良好的光稳定性、较大的结构刚性以及对于特定细胞一定的专一性与亲和性，能够在生物体内病变的部位进行聚集。咔咯镓配合物不仅具备以上特性，同时还具有双荧光效应、在含氧溶液中高的单线态氧量子产率等分子特性，在分子器件、生物荧光成像、光动力治疗以及荧光探针等方面均有很好的应用前景，因而有很好的应用价值。
由于抗生素等抗菌类药物的滥用引起的耐药的严峻形式威胁着人类的健康，因而寻求可靠有效的抗菌治疗方法就显得尤为重要。光动力抗菌是结合光敏剂、氧气、光产生活性氧，从而破坏菌膜中活性物质的抗菌方法，它不易使细菌产生耐药性，且操作方式简单治疗安全，相比于传统的抗菌药物优点显著。另外，咔唑基镓咔咯较高的荧光量子产率以及对细胞特定的专一性亲和性、本身就具有的抗耐药性等优势，使得将其应用于光动力抗菌与抗肿瘤中具有很高的研究价值。
基于金属镓咔咯配合物的本身优势并引入咔唑基设计合成了一种咔唑基金属镓咔咯配合物将其应用于光动力抗菌和抗肿瘤中，其结果表明其对金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌有显著的抑菌作用，并具有良好光动力抗肿瘤活性，使得其在光动力抗菌和抗肿瘤领域有很好的应用前景。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种咔唑基镓咔咯衍生物的制备方法及在光动力抗菌和抗肿瘤中的应用。
技术方案：为了实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
本发明的一种咔唑基镓咔咯衍生物，其特征在于其结构式如下式I-1和I-2所示：
一种咔唑基镓咔咯衍生物I-1和I-2制备方法，步骤如下：
1)氩气保护条件下，将meso-五氟苯基二吡咯和咔唑醛溶解于精馏的二氯甲烷中，避光条件下，室温搅拌反应20min，然后向反应器中滴加三氟乙酸，滴加完毕后，继续搅拌反应4.5h后，加入二氯甲烷稀释反应液，再向体系中加入DDQ，继续反应0.5h，反应结束后，经减压蒸馏除去有机溶剂，以二氯甲烷-石油醚为洗脱剂经硅胶柱层析提纯，得到化合物C。
2)在氩气保护下将化合物C、吡啶以及GaCl3140℃回流2h，除去溶剂后经硅胶柱层析分离提纯，得到一种咔唑基镓咔咯衍生物I-1。
3)在氩气以及避光保护下将化合物I-1和碘乙烷溶解在干燥DMF中，在60℃下反应24h。自然冷却至室温，加入乙醚形成沉淀，过滤得到沉淀，沉淀用乙醚洗涤、干燥，得到咔唑基镓咔咯衍生物I-2。
具体化学反应式如下：
上述步骤1)中，meso-五氟苯基二吡咯、咔唑醛、三氟乙酸以及DDQ的物质的量之比为3∶1∶0.3∶4。
上述步骤1)中，氩气保护条件下，反应避光搅拌。
上述步骤2)中，化合物C、GaCl3的物质的量与吡啶体积之比为0.1mmol∶1mmol∶20mL。
上述步骤3)中，化合物I-1、碘乙烷的物质的量与DMF体积之比为0.032mmol∶12mmol∶10mL。
上述步骤3)中，氩气保护条件下，反应避光搅拌。
本发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的一种咔唑基镓咔咯衍生物具有的优点有：(1)制备方法简单、产率高；(2)I-1和I-2在光照下对于金色葡萄球菌和大肠杆菌都有明显抑菌作用，I-2对大肠杆菌在10μM时的对数下降值为3.26，达到美国食品和药物管理局有效抗菌剂所需值；(3)I-1和I-2对人乳腺癌MCF-7细胞的IC50值分别为16.2和7.8μM，在光动力抗肿瘤领域有很好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例2化合物I-1的高分辨质谱图；
图2为本发明实施例3化合物I-2的MALDI-TOF质谱图；
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做进一步的说明。
用1H-NMR、HR-ESI、MALDI-TOF-MS、UV-Vis谱表征并证实用于光动力抗菌的咔唑基镓咔咯衍生物I-1和I-2的结构。检测所用仪器为：Bruker ARX600型核磁共振仪(TMS为内标，氘代氯仿或氘代丙酮为溶剂)，赛默飞LTQ Orbitrap XL(HR-ESI)组合式质谱仪，TECANInfinite M200 Pro多功能酶标仪。
实施例1
咔唑基咔咯衍生物C的制备
氩气保护条件下，将meso-五氟苯基二吡咯(5.4mmol，1.75g)和9-正丁基-3-咔唑醛(1.8mmol，452.3mg)溶解于精馏的二氯甲烷(120mL)中，室温条件下避光搅拌反应20min，然后向反应器中滴加三氟乙酸(0.54mmol，40μL)，继续搅拌反应4.5h后，加入二氯甲烷(600mL)稀释反应液，接着停止通入氩气，向体系中加入DDQ(7.2mmol，1.63g)，继续反应0.5h，反应结束后，经减压蒸馏除去有机溶剂，以二氯甲烷-石油醚为洗脱剂经硅胶柱层析提纯，得到化合物C为317mg(yield 21％)。ESI-MS：m/z＝850.2023(Calcd for C47H26F10N5[M-H+]-＝850.2034)；UV-vis(CH2Cl2)，λmax/nm[ε×10-5/(L·mol-1·cm-1)]：414(1.4557)；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)δ9.12(d，J＝6Hz，2H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.75(d，J＝6Hz，4H)，8.69-8.68(m，2H)，8.29-8.18(m，2H)，7.59-7.57(m，2H)，4.58-4.54(m，2H)，1.25(s，9H)。
实施例2
咔唑基镓咔咯衍生物I-1的制备
氩气保护条件下，将化合物C(85.17mg，0.1mmol)和三氯化镓(0.176g，1mmol)溶解于干燥的吡啶(20mL)中，Ar保护下，140℃下搅拌加热回流2h，反应结束后，经减压蒸馏除去吡啶，以二氯甲烷-石油醚为洗脱剂经硅胶柱层析提纯，得到化合物I-1为55mg(yield60％)。ESI-MS：m/z＝996.1608(Calcd.For C52H29F10GaN6[M]+＝996.1550)；UV-vis(CH2Cl2)，λmax/nm[ε×10-5/(L·mol-1·cm-1)]：425(0.5461)；1H NMR(CDCl3，600MHz，ppm)δ9.25(d，2H)，8.87(d，2H)，8.85(s，1H)，8.84(d，4H)，8.81(d，4H)，8.23-8.21(m，2H)，8.15(d，2H)，7.72(d，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.27(s，1H)，6.69(t，2H)，5.90(t，2H)，4.56(t，2H)，1.59(s，1H)。
实施例3
咔唑基镓咔咯衍生物I-2的制备
氩气保护条件下，将化合物I-1(32mg，0.032mmol)和碘乙烷(0.1mL，12mmol)溶解在10mL干燥DMF中，在60℃下避光搅拌24h。自然冷却至室温，加入乙醚形成沉淀，滤除沉淀，沉淀用乙醚洗涤，干燥，得到咔唑基镓咔咯衍生物I-2为25mg(yield 78％)。MS(MALDI-TOF)：m/z＝1027.12(Calcd for C54H36F10GaN6[M+H]+＝1027.20).UV-vis(CH2Cl2)，λmax/nm[ε×10-5/(L·mol-1·cm-1)]：424(0.52)；1H NMR(CD3)2CO，600MHz，ppm)δ9.34(d，2H)，9.04(d，Hz，2H)，8.97(d，2H)，8.92(s，1H)，8.85(d，2H)，8.27(t，2H)，7.94(d，1H)，7.73(d，2H)，7.55(t，1H)，7.24(t，2H)，7.05(s，1H)，6.29(s，2H)，4.68(t，2H)，3.44(s，2H)，1.62(dd，3H)，1.42(s，1H)，1.29(d，1H)，1.20(s，2H)，1.07(t，3H)。
实施例4
化合物I-1和I-2对金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌进行了光动力抗菌测试，采用的药物浓度为0.5μM、2.5μM和10μM孵育24h，测试金黄色葡萄球菌以及大肠杆菌减少个数，换算为其对数值，结果如表1所示。
实施例5
使用化合物I-1和I-2在96孔板中用15、30、60、120和240μM梯度浓度的药物处理后，并使用595nm Thorlabs LED照射120min后测定金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生物膜细胞的活性，结果如表2所示。
实施例6
使用MTT法研究化合物I-1和I-2的抗肿瘤活性，使用595nm Thorlabs LED作为光源研究化合物I-1和I-2对人乳腺癌MCF-7细胞光动力抗肿瘤活性，测定IC50值以及光毒性指数(PI)，并使用595nm Thorlabs LED对化合物I-1和I-2在1％DMSO：H2O溶液中的光稳定性进行测定，结果如表3所示。
表1在1％DMSO/PBS中I-1和I-2对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌对数下降值；
表2在595nm Thorlabs LED照射120min后，I-1和I-2在1％DMSO/PBS中对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生物膜细胞的对数下降值和细胞活力值
表3 I-1和I-2在1％DMSO：H2O溶液中对MCF-7细胞抗肿瘤活性的IC50值、光毒性指数(PI)值及光稳定性
Claims (3)
1.一种咔唑基镓咔咯衍生物，其特征在于，其结构式如下式I-1和I-2所示：
2.一种如权利要求1所述的咔唑基镓咔咯衍生物的制备方法，其特征在于，反应式如下：
3.一种如权利要求1所述的咔唑基镓咔咯衍生物在制备抗菌及抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：I-1和I-2在光照下对于金色葡萄球菌和大肠杆菌有明显抑菌作用，对金黄色葡萄球菌在0.5μM时的对数下降值分别为3.23和7.78，对大肠杆菌在10μM时的对数下降值分别为2.65和3.26；I-1和I-2在光照下对人乳腺癌MCF-7细胞的IC50值分别为16.2μM和7.8μM。
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| meso-Indolo[3,2-b]carbazolyl-Substituted Porphyrinoids: Synthesis, Characterization and Effect of the Number of Indolocarbazole Moieties on the Photophysical Properties;Wouter Maes 等;European Journal of Organic Chemistry;2576-2586 * |
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