CN113583057B - 一种高效金属铱配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种高效金属铱配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及光动力治疗药物技术领域，特别涉及一种高效金属铱配合物及其制备方法和应用，本发明公开的金属铱配合物对人非小细胞肺癌细胞(A549细胞)毒性较低，但是在光照条件下细胞毒性实验中对人非小细胞肺癌细胞具有很强的生长抑制能力(IC50<0.1μM)，并且对癌细胞内NADH有光催化氧化能力，破坏氧化还原平衡，对于研究高效的铱抗肿瘤药物有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗药物技术领域，特别涉及一种高效金属铱配合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症已经对世界人民的生命构成了极为严重的威胁，就美国华盛顿大学卫生评估研究所的研究人员所发的报告看，2017年全球新增癌症病例2450万，死亡病例960万，且呈上升趋势。我国是癌症的重灾区，每年约有223万国民死于癌症，且呈逐步上升趋势。
癌症治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗三个方面。化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化疗是指应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，目前已超过50种化疗药物，这些抗肿瘤药物多为核苷类，有较强的毒副作用，且长期使用容易使肿瘤细胞产生抗药性。放射治疗是宫颈癌的一种有效治疗方法，但是由放疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等副作用让很多患者的生活质量大打折扣。光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法，其作用基础是利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂，产生活性氧杀死区域肿瘤细胞，而对周围健康细胞不产生影响。根据活性氧种类与产生方式的不同，可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如氢过氧自由基、超氧阴离子自由基等)和过氧化物(如过氧化氢和过氧化脂质)等；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单线态氧(1O2)。
金属铱(Ir)配合物由于其可调的物理和生物学特性，在癌症的诊断和治疗中显示出了巨大的潜力。与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。Sherri McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，于2016年作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗正在进行临床I期试验。因此，研究金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。
线粒体电子传输链的电子源是1,4-二氢辛酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，虽然线粒体在癌细胞中具有功能障碍，但是能通过电子传输链释放活性氧物种(ROS)，这对于缺氧环境下癌细胞的细胞增殖和氧化还原调控是必不可少的。NADH和NADPH为参与维持细胞内氧化还原平衡的重要辅酶，一些金属配合物能在光照下诱导癌细胞中显著的NADH耗尽或破坏，从而破坏癌细胞正常的氧化还原平衡。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种高效金属铱配合物及其制备方法和应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种高效金属铱配合物，其结构式如式(I)或式(II)：
一种所述高效金属铱配合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将2-氨基苯硫酚和丙二腈反应生成2-氰乙基苯并噻唑；2-氰乙基苯并噻唑与2-羟基-5-甲基酮或2-羟基-5-氯酮在乙醇中反应；在反应过程中加入NaOH溶液处理10～20min；再加入HCl溶液加热至60～95℃，回流反应16～20h，得到3-苯并噻唑-2-羰基香豆素类化合物；
进一步，得到的3-苯并噻唑-2-羰基香豆素类化合物经过DMF中重结晶纯化。
S2.将三氯化铱(III)和3-苯并噻唑-2-羰基香豆素类化合物在2-乙氧基乙醇/水中氩气保护下100～120℃回流反应14～20h得到铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体；
S3.将步骤S2得到的铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体与2,2'-联吡啶在氯仿/甲醇中以50～80℃回流反应16～20h得到中间产物A；式(I)中间产物记为：[Ir(Co5Cl)2-bpy]·Cl，式(II)的中间产物记为：[Ir(Co5Me)2-bpy]·Cl。
S4.将步骤S3得到的中间产物A与六氟磷酸铵反应，纯化后得到式(I)简记为[Ir(Co5Cl)2-bpy]·PF6，式(II)化合物简记为[Ir(Co5Me)2-bpy]·PF6；
其中，R1代表甲基或氯原子。
优选地，所述步骤S1中，反应温度为90℃，反应时间为16h。
优选地，所述步骤S2中，反应温度为120℃，反应时间为14h。
优选地，所述2-乙氧基乙醇/水的溶剂配比为3:1。
优选地，所述步骤S3中，反应温度为50℃，反应时间为12h。
优选地，所述氯仿/甲醇的溶剂配比为3:1。
所述高效金属铱配合物在制备抗癌药物中的应用。
所述高效金属铱配合物在制备抗人非小细胞肺癌细胞(A549)药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
本发明公开的一种高效金属铱配合物，黑暗条件下对人非小细胞肺癌细胞(A549细胞)毒性较低，但是在光照条件下细胞毒性实验中对人非小细胞肺癌细胞具有很强的生长抑制能力(IC50<0.1μM)，并且对癌细胞内NADH有光催化氧化能力，破坏氧化还原平衡，对于研究高效的铱抗肿瘤药物有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
附图说明
图1本发明中金属铱配合物的分子结构；
图2本发明式(I)金属铱配合物的质谱图；
图3本发明式(I)金属铱配合物的氢谱图；
图4本发明式(II)金属铱配合物的质谱图；
图5本发明式(II)金属铱配合物的氢谱图；
图6本发明中金属铱配合物在两种不同溶剂中的紫外-可见光谱图；
图7本发明金属铱配合物光催化氧化NADH的能力测试图；
图8本发明中金属铱配合物对人非小细胞肺癌细胞(A549细胞)的毒性测试图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种高效金属铱配合物式(I)、式(II)的制备方法，其结构式如图1所示：(1)前体的合成方法：
2-氨基苯硫酚(3.3mL,30mmol)、丙二腈(1.92mL,30mmol)、HOAc(1.71mL,30mmol)的混合物在甲醇(30mL)中室温搅拌反应5小时，生成2-氰乙基苯并噻唑，真空过滤反应液，重结晶并于烘箱干燥获得黄色固体(4.38g,25.17mmol)，产率83.9％。
2-氰乙基苯并噻唑(1.82g,10.46mmol)与2-羟基-5-氯酮(1.580g,10.13mmol)在乙醇(50mL)中加热至40℃，缓慢加入1mM氢氧化钠溶液(1mL)处理15分钟，然后加入6mM稀盐酸溶液(10mL)，加热至90℃回流反应15分钟，得到3-苯并噻唑-2-羰基-6-氯香豆素，在真空中干燥后得到黄色固体(1.264g,8.1mmol)，产率80.7％。IrCl3·3H2O(0.258g,0.732mmol)和3-苯并噻唑-2-羰基-6-氯香豆素(0.453g,1.374mmol)的混合物在2-乙氧基乙醇/水(24mL；3:1v/v)中加热至110℃，反应16小时后将反应降至室温，析出物过滤并用乙醇洗涤，在真空中干燥后得到淡黄色固体铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体配合物(0.252g)。
2-氰乙基苯并噻唑(1.76g,10.11mmol)与2-羟基-5-甲基酮(1.378g,10.12mmol)在乙醇(50mL)中加热至40℃，加入1mM氢氧化钠溶液(1mL)处理15分钟，然后加入6mM稀盐酸溶液(10mL)，加热至90℃回流反应15分钟，得到3-苯并噻唑-2-羰基-6-甲基香豆素，在真空中干燥后得到黄色固体(1.136g,8.351mmol)，产率82.6％。IrCl3·3H2O(0.075g,0.214mmol)和3-苯并噻唑-2-羰基-6-甲基香豆素(0.156g,0.504mmol)的混合物在2-乙氧基乙醇/水(24mL；3:1v/v)中加热至110℃，反应16小时后将反应降至室温，析出物过滤并用乙醇洗涤，在真空中干燥后得到红褐色固体铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体配合物(0.21g)。
(2)铱配合物[Ir(Co5Cl)2-bpy]·PF6的合成方法：
二聚体配合物(0.143g,0.084mmol)和4,4'-联吡啶(0.028g,0.179mmol)在乙二醇(10mL)中加热到150℃，回流反应12小时。将反应得到的混合物加入六氟磷酸铵饱和溶液(20mL)，真空过滤反应液，滤渣用乙醇、乙醚分别洗涤2～3次。将获得的粗产物经氧化铝柱色谱(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，将上述获得的产物在烘箱中干燥制得橙黄色配合物(0.058g,0.052mmol)，产率30.0％。通过质谱和核磁表征如图2、3所示，其分子式为C42H24Cl2IrN4O4S2PF6，ESI-MS[CH3OH,m/z]:973[M–PF6]+。核磁氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(d,J＝5.5Hz,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(t,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.87–7.79(m,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.47(t,J＝6.9Hz,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),5.99(d,J＝2.4Hz,1H),5.89(d,J＝8.6Hz,1H)。
(3)铱配合物[Ir(Co5Me)2-bpy]·PF6的合成方法：
二聚体配合物(0.113g,0.069mmol)和4,4'-联吡啶(0.022g,0.139mmol)在乙二醇(10mL)中加热到150℃，回流反应12小时。将反应得到的混合物加入六氟磷酸铵饱和溶液(20mL)，析出固体后过滤并用乙醇洗涤滤渣。将获得的粗产物经氧化铝柱色谱(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，将上述获得的产物在烘箱中干燥制得橙红色配合物(0.043g,0.039mmol)，产率28.1％。通过质谱和核磁表征如图4、5，其分子式为C44H30IrN4O4S2PF6，ESI-MS[CH3OH,m/z]:933[M–PF6]+。核磁氢谱：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84–8.79(m,3H),8.77(d,J＝6.5Hz,1H),8.38(td,J＝7.9,1.7Hz,2H),8.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.87–7.82(m,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(dd,J＝11.3,1.8Hz,4H),7.14(ddd,J＝8.7,7.1,1.4Hz,2H),5.89(d,J＝8.6Hz,2H),5.85(d,J＝6.0Hz,2H),1.55–1.47(m,6H)。
利用实施例1获得的配合物进行以下实验。
实验例1
金属铱配合物在两种不同溶剂中的紫外-可见吸收光谱测量实验
利用紫外可见分光光度计来分析本发明的金属铱配合物在两种不同溶剂中的紫外可见吸收光谱。
紫外可见吸收光谱测量实验步骤如下：
①用DMSO溶剂配制10mM的[Ir(Co5Cl)2-bpy]·PF6、[Ir(Co5Me)2-bpy]·PF6溶液；
②用两种不同的溶剂(水、二氯甲烷)将[Ir(Co5Cl)2-bpy]·PF6(10mM)溶液、[Ir(Co5Me)2-bpy]·PF6(10mM)溶液稀释成10μM溶液于紫外光谱仪250～700nm范围内测量其紫外可见光区域的吸收强度。
如图6所示，在紫外可见光区域的本发明中所制得的铱配合物吸收范围广、强度高，作为光敏剂有利于提高其吸收效率。
实验例2
金属铱配合物光催化氧化NADH的能力测定实验
由于在光催化下，金属配合物能将还原型辅酶Ⅰ(NADH)氧化成其氧化态NAD+，所以将含铱配合物(2.5μM)和NADH(A339nm＝1.0)的发光石英试管放在465nm光源下(光强39mW/cm2)，每辐射5分钟检测一次溶液的吸光度，持续光照时间30分钟。如图7所示，在光照条件下，NADH的氧化程度随时间的增加而增加，说明铱配合物对NADH有光催化氧化能力。
实验例3
金属铱(III)配合物应用于人肺癌的光动力治疗
利用MTT比色法来分析铱配合物对人非小细胞肺癌细胞(A549细胞)的抗增殖效应。MTT，中文名叫噻唑蓝，是一种四唑盐，在活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲臜，用酶联免疫检测仪在595nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
MTT实验步骤如下：
①先复苏1管A549肿瘤细胞，用cDMEM培养液(DMEM培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林/链霉素)培养，传代2次后使用。
②待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度将A549肿瘤细胞接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗对照组)，送入恒温培养箱(37℃,5％CO2)中培养。
③待其贴壁后，吸出原有培养基，每孔加入100μL含有200、100、50、10、1、0.1、0.01mM共8个浓度的铱配合物的新鲜培养液，轻轻晃匀，在恒温培养箱中避光孵育。
④孵育4h后，吸去含铱配合物培养基，用PBS洗涤两次后重新加入100μL新鲜培养基，将光照组的细胞培养板置于465nm波长蓝光灯下光照5min(光剂量为11.7J/cm2)，然后放回培养箱继续避光孵育44h。
⑤孵育44h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃恒温培养箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加100μL二甲基亚砜(DMSO)，用酶标仪测试孔板在595nm处的吸光度，计算细胞增殖计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
如图8所示，在光照条件下，本发明中的新型铱配合物在上述处理条件下对人非小细胞肺癌细胞(A549细胞)具有很强的杀伤作用效果(IC50<0.1μM)，随着浓度的增加，对肿瘤细胞的抑制作用明显增强；而在黑暗条件下对人非小细胞肺癌细胞毒性较低(IC50>8.5μM)，其光动力治疗指数(PI)接近100，因此此类铱配合物可作为一种有价值的药物应用于光动力抗肿瘤治疗。
以上所述仅为本发明专利的较佳实施例而已，并不用以限制本发明专利，凡在本发明专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明专利的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种高效金属铱配合物在制备抗人非小细胞肺癌细胞药物中的应用，其特征在于，所述金属铱配合物的结构式如式(I)或式(II)：
2.一种权利要求1所述应用，其特征在于，所述金属铱配合物的制备方法包括以下步骤：
S1.将2-氨基苯硫酚和丙二腈反应生成2-氰乙基苯并噻唑；2-氰乙基苯并噻唑与2-羟基-5-甲基酮或2-羟基-5-氯酮在乙醇中反应；在反应过程中加入NaOH溶液处理10～20min；再加入HCl溶液加热至60～95℃，回流反应16～20h，得到3-苯并噻唑-2-羰基香豆素类化合物；
S2.将三氯化铱(III)和3-苯并噻唑-2-羰基香豆素类化合物在2-乙氧基乙醇/水中氩气保护下100～120℃回流反应14～20h得到铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体；
S3.将步骤S2得到的铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体与2,2'-联吡啶在氯仿/甲醇中以50～80℃回流反应16～20h得到中间产物A；
S4.将步骤S3得到的中间产物A与六氟磷酸铵反应，纯化后得到式(I)和式(II)化合物；
所述步骤S1中3-苯并噻唑-2-羰基香豆素类化合物的结构式为：
步骤S3中，中间产物A的结构式为：
其中，R1代表甲基或氯原子。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度为90℃，反应时间为16h。
4.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述步骤S2中，反应温度为120℃，反应时间为14h。
5.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述2-乙氧基乙醇/水的溶剂配比为3:1。
6.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述步骤S3中，反应温度为50℃，反应时间为12h。
7.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述氯仿/甲醇的溶剂配比为3:1。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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