CN110615815A - 一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用，所述金属配合物光敏剂为具有式(I)所示结构式的配合物；所述光敏剂在黑暗情况下对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照及常氧或厌氧条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力；本发明的光敏剂不仅单线态氧量子产率高且对NADH光表现出很强的催化氧化作用，对于研究高效低毒的抗肿瘤药物具有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗药物技术领域，更具体地，涉及一种新型广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂及其制备方法和应用。
背景技术
随着环境污染和人口老龄化问题加重，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病。2015年我国癌症新发病例及死亡人数预估分别为429.2万例和281.4万人。根据世界卫生组织的估计，2020年全球新增癌症病例将达到2000万，至少1200 万人死于癌症，而其中70％的病例将出现在发展中国家。厌氧是侵袭性强的恶性肿瘤和实体瘤微环境基本特征之一，厌氧促使肿瘤缺氧诱导因子表达，耐药基因扩增，导致肿瘤细胞对放疗和化疗药物产生抗性，肿瘤侵袭转移的机率增大，是临床抗肿瘤治疗难以根治、易复发、易转移的主要原因。因此，针对厌氧肿瘤细胞，开发高效、低毒的新型抗肿瘤药物不仅具有重大的科学意义，还符合当前的重大社会需求。
光动力治疗被认为是继肿瘤手术治疗、放疗、化疗和生物疗法之后的第5种癌症治疗方法，具有肿瘤选择性高、毒副作用小、创伤小等优点，是一种非侵入性的肿瘤疗法。光动力治疗通过特定波长的光激发聚集在肿瘤部位的光敏剂，通过光致电子转移途径产生氧自由基(I型)或者能量转移途径产生单线态氧(II 型)，造成细胞内生物分子氧化损伤，导致肿瘤微血管损伤和肿瘤细胞死亡。光动力治疗还能诱导局部免疫反应，激活人体免疫功能，减少肿瘤复发。氧气是光动力治疗的重要影响因素，单线态氧强氧化性使得II型光敏剂研究得到广泛关注，但其具有很强的氧气依赖性，对厌氧肿瘤细胞疗效不明显。最近有研究指出， I型光敏剂的光催化过程对氧气依赖程度低于II型光敏剂，可用于提高厌氧肿瘤细胞的光治疗效果，但由于催化体系自身的复杂性，对光催化治疗的原理和厌氧抗肿瘤机制仍然缺少深入的研究。目前临床光动力治疗主要使用含有环状四吡咯骨架的有机光敏剂，存在水溶性差、肿瘤细胞的选择性不高、易光漂白、稳定性差等缺点，限制了光动力疗法的临床应用，因此亟需开发新一代的光敏剂。
金属配合物由于具有突出的光学性质和强的细胞摄取能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物化学稳定性和光稳定性比有机光敏剂高，单线态氧量子产率高，疗效比有机光敏剂更加显著。 McFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，于2016年作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗正在进行浅表性膀胱癌光动力治疗临床I期试验。因此，金属配合物的肿瘤光动力治疗具有极大的应用前景。除此之外，铱配合物也可作为高效的光催化剂，由于铱金属中心和配体的存在，铱配合物具有多个氧化还原电位，激发态的铱配合物表现出很强的光致电子转移能力，能在无氧有机溶剂中高效催化有机氧化还原反应。铱配合物优异的光物理光化学性质和光催化性能，有望用于开发新型高效金属光敏剂用于厌氧肿瘤光治疗。专利 CN201611181323.0、CN201710396909.7、201710902346.4、CN201810342098.7 等均公开了用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物光敏剂，但目前，用于肿瘤光动力治疗的铱配合物光敏剂依然有限，且大部分铱配合物细胞暗毒性较大；因此还需要进一步制备更多的对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强，可用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物光敏剂，以供临床选择。
线粒体参与大量细胞功能调控，是主要的耗氧和供能细胞器，集中了约80～ 90％的细胞内氧气，同时在肿瘤细胞适应厌氧环境过程中也扮演着重要角色，在低氧环境下，线粒体利用1,4-二氢烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)释放微量活性氧信号分子，促使肿瘤细胞表达缺氧诱导因子(HIF-1)，让厌氧肿瘤细胞能够持续分化并促进肿瘤血管新生。因此NADH是肿瘤常氧/厌氧光动力治疗的理想作用底物，通过金属光敏剂的光催化作用，可达到消耗细胞内NADH的目的，使得肿瘤细胞不能表达HIF-1无法适应厌氧环境而死亡。但是，目前还未见有作用于NADH的金属铱配合物光敏剂的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种高激发态氧化还原电位的金属配合物光敏剂；所述光敏剂应用于肺癌(A549)和肝癌(Hep-G2)的光动力治疗具有很高的疗效，对人正常肝细胞(LO2细胞)暗毒性低，具有很高的单线态氧量子产率，且能对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的抗肿瘤药物有重要的意义。
本发明的另一目的在于提供所述金属配合物光敏剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述金属配合物光敏剂的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种金属配合物光敏剂，所述光敏剂为具有式(I)所示结构式的配合物，简记为[Ir(tpp)(3pq)Cl]PF6；
本发明提供了一种新型的广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂，所述光敏剂合物在黑暗情况下，对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，能产生单线态氧且通过催化氧化NADH 产生活性自由基，且在常氧、厌氧环境下均有高光活性，为临床开发新型的金属光敏剂抗肿瘤药物用于抗肿瘤治疗奠定实验和理论基础。
本发明还提供所述金属配合物光敏剂的制备方法，包括如下步骤：
S1.将三氯化铱(III)与4-(4-甲基苯基)-2,2:6,2-三吡啶(tpp)在乙二醇中加热回流得红棕色固体铱(III)前体Ir(tpp)Cl3；其反应方程式如下所示：
S2.将S1得到的铱(III)前体Ir(tpp)Cl3与3-苯基喹啉(3pq)配体在乙二醇中加热回流获得[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl中间产物；其反应方程式如下所示：
S3.将S2得到的[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl乙二醇溶液中加入六氟磷酸铵饱和溶液反应，过滤，粗产物经分离纯化后得到式(I)所示环金属化铱(III)配合物 [Ir(tpp)(3pq)Cl]PF6；其反应方程式如下所示：
优选地，步骤S1中三氯化铱(III)与4-(4-甲基苯基)-2,2:6,2-三吡啶的比例为1:1。
优选地，步骤S1所述回流反应为160～185℃反应10～30分钟。
更优选地，步骤S1所述回流反应为180℃反应15分钟。
优选地，步骤S2所述Ir(tpp)Cl3与3-苯基喹啉(3pq)的摩尔比为1:2。
优选地，步骤S2所述回流反应为160～185℃反应20～28小时。
更优选地，步骤S2所述回流反应为170℃反应24小时。
优选地，步骤S3所述[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl与NH4PF6的摩尔比为1:5。
优选地，步骤S3所述反应为20～40℃搅拌反应10～60分钟；。
更优选地，步骤S3所述反应为25℃搅拌反应30分钟。
优选地，步骤S3所述分离纯化为经中性氧化铝柱分离纯化。
本发明的金属配合物光敏剂在无光照情况下，对肺癌(A549)、和肝癌 (Hep-G2)以及人正常肝细胞LO2没有毒性(IC50>50μM)，但是在光照及常氧或厌氧条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力(IC50＝1.6～3.5μM)，表明本发明的金属配合物光敏剂跟现有报道的其他铱配合物不同，可通过催化氧化 NADH生成自由基，而且所述金属配合物光敏剂在常氧和厌氧条件下均具有暗毒性低而光毒性强的优点，对于研究高效低毒的抗肿瘤药物有重要的意义。
因此本发明还请求保护上述金属配合物光敏剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为肺癌和/或肝癌。
更优选地，肺癌为A549细胞，肝癌为Hep-G2细胞。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本专利提供了一种新型的广谱肿瘤光治疗活性的金属配合物光敏剂，该光敏剂在黑暗情况下对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照及常氧或厌氧条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，表现出在常氧和厌氧条件下均具有暗毒性低而光毒性强的优点，所述金属配合物光敏剂不仅单线态氧量子产率高且对 NADH光表现出很强的催化氧化作用是一种高效低毒的I/II复合型铱配合物光敏剂，对于研究高效低毒的抗肿瘤药物有重要的意义。
附图说明
图1为本发明tpp配体的化学结构式。
图2为本发明的环金属化铱(III)配合物光敏剂的化学结构式。
图3为本发明铱前体的合成途径。
图4为本发明环金属化铱(III)配合物光敏剂合成途径。
图5为本发明环金属化铱(III)配合物光敏剂光催化氧化NADH的能力与产生过氧化氢的能力检测。
图6为本发明环金属化铱(III)配合物光敏剂产生单线态氧能力检测。
图7为本发明环金属化铱(III)配合物光敏剂对人肺癌和肝癌细胞的暗毒性与光毒性。
图8为本发明环金属化铱(III)配合物光敏剂对人正常肝细胞的暗毒性。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1配体和配合物的制备方法
1、铱前体Ir(tpp)Cl3的合成方法
(1)三氯化铱(0.060mg,0.2mmol)(4-甲基苯基)-2,2:6,2-三吡啶(tpp配体)(0.064mg,0.2mmol)在乙二醇中180℃加热回流15分钟(10mL)，冷却到室温后抽滤，用乙醇(50mL)、水(50mL)、和乙醚(50mL)分别洗涤沉淀，真空干燥，得红棕色粉末102.5mg，产率82.5％。；上述化学反应方程式如下所示：
2、铱配合物的合成方法
(1)Ir(tpp)Cl3(0.062g,0.1mmol)与3-苯基喹啉(0.041,0.2mmol)配体在乙二醇(10mL)中170℃加热回流24小时，获得[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl，冷却到室温后，加入饱和六氟磷酸铵溶液(20mL)，室温25℃搅拌反应30分钟，抽滤，用水和乙醚分别洗涤沉淀，真空干燥获得粗产品，经中性氧化铝柱分离纯化后得到式(I)所示环金属化铱(III)配合物[Ir(tpp)(3pq)Cl]PF6：
质谱：ESI-MS[CH3OH,m/z]:755.5([M-PF6]+)。
核磁氢谱：1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.66(s,1H),9.28(s,2H),9.00(d, J＝9.6Hz,2H),8.99(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.28 (d,J＝8.2Hz,2H),8.23(t,J＝8.0Hz,2H),8.05(t,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.6 Hz,1H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝5.4Hz,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H), 7.48(t,J＝6.4Hz,2H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),6.08(d,J＝ 7.6Hz,1H),2.50(s,3H).
具体地，所述金属铱(III)配合物合成途径如图4所示。
将上述方法获得的金属铱配合物进一步进行以下实验。
实施例2铱配合物光催化氧化NADH的能力
在光照条件下，金属配合物具有很高的氧化还原电位，能将还原型辅酶I (NADH)氧化成其氧化态(NAD+)。将含铱配合物(浓度：5μM)和NADH (A339 nm＝1.0)的发光石英试管放在465纳米光源下，每5分钟扫描一次紫外- 可见光谱，检测溶液的吸光度。如图5所示，表明所述铱配合物对NADH有光催化氧化能力。使用双氧水试纸检测在465nm波长灯下光照30分钟(光密度:11.7 J/cm2)和在黑暗中30分钟的铱配合物溶液(浓度：5μM)。双氧水试纸检测显示光照后有过氧化氢产生，未光照样品没有过氧化氢产生。如图5所示，表明所述铱配合物可通过I型机制产生活性氧。
实施例3铱配合物光照后产生单线态氧的能力
利用单线态氧探针N,N-二甲基-4-亚硝基苯胺(RNO)对单线态氧的高选择性，测量铱配合物的单线态氧量子产率。RNO溶于含有2mM咪唑的乙腈溶液得到终浓度为20μM的RNO溶液，调整铱配合物在465纳米处的吸光度为0.1，用465纳米激光照射混合溶液，记录RNO在430纳米处的吸光度随光照时间的变化值。结果如图6所示，经光照之后，RNO的吸光度显著降低，说明配合物产生单线态氧氧化了RNO。
实施例4铱配合物应用于肺肿瘤细胞的光动力治疗
利用MTT比色法来分析铱配合物对人肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(Hep-G2) 和人肝正常细胞(LO2)的抗增殖效应。噻唑蓝(MTT)，是一种四唑盐，在活细胞中，线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原，生成一种蓝紫色沉淀-甲臜，加入DMSO溶解，其590纳米处的吸光度来分析细胞增殖情况。
1、MTT实验步骤如下：
(1)先复苏1管细胞，用新鲜完全培养基(RPMI-1640培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林和链霉素)培养，传代2次后使用。
(2)待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗对照组)，送入细胞培养箱(310K，5％CO2/95％空气)中培养。
(3)待细胞贴壁后(约24小时)，厌氧培养的肿瘤细胞转移到厌氧培养箱 (1％O2/5％CO2/94％氮气)中培养8小时以适应厌氧环境。
(4)每孔加入100μL含有200、100、25、10、1、0.5、0.1、0.01μM共8 个浓度的配合物铱配合物的新鲜培养液，轻轻晃匀，在恒温箱中避光孵育。孵育 2h后，将光照组的细胞培养板置于465nm波长蓝光灯下光照30min(光剂量： 11.7J/cm2)，然后放回培养箱继续避光孵育44h(黑暗对照组的细胞一直置于温箱中避光培养。
(5)孵育44h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加150μL二甲基亚砜，用酶联免疫检测仪检测590纳米处的吸光度，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
2、结果
如图7所示，MTT法检测不同浓度的铱配合物在黑暗与光照处理条件下对人肺癌细胞(A549)，肝癌(HepG2)以及人正常肝细胞(LO2)的杀伤作用效果不同，在无光照情况下，配合物对常氧/厌氧条件下的人肿瘤细胞几乎不表现出细胞毒性(IC50>50μM)，但是在光照条件下，对常氧/厌氧条件下的人肿瘤细胞株均具有很强的生长抑制能力(IC50＝1.6～3.5μM)。
如图8所示，MTT法检测不同浓度的铱配合物在黑暗处理条件下对人肝正常细胞(LO2)没有毒性(IC50>50μM)。
上述结果表明，本发明制备得到的金属铱配合物光敏剂具有非常低的暗毒性但在光照条件下具有很强的光毒性，且能对NADH有光催化氧化作用，可通过 I型机制产生活性氧，为一种高效低毒的I/II复合型铱配合物光敏剂，为临床开发新型的抗肿瘤光敏剂奠定实验和理论基础。
Claims (10)
1.一种金属配合物光敏剂，其特征在于，为具有式(I)所示结构式的配合物：
2.权利要求1所述的金属配合物光敏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将三氯化铱(III)与4-(4-甲基苯基)-2,2:6,2-三吡啶(tpp)在乙二醇中加热回流制得铱(III)前体Ir(tpp)Cl3；
S2.将步骤S1得到的铱(III)前体Ir(tpp)Cl3与3-苯基喹啉配体在乙二醇中加热回流获得[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl中间产物；
S3.将步骤S2得到的[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl中间产物与六氟磷酸铵反应，经分离纯化后得到式(I)所示环金属化铱(III)配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中三氯化铱(III)与4-(4-甲基苯基)-2,2:6,2-三吡啶的比例为1:1。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1所述回流反应为160～185℃反应10～30分钟。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述铱(III)前体Ir(tpp)Cl3与3-苯基喹啉的摩尔比为1:2。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述回流反应为160～185℃反应20～28小时。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S3所述[Ir(tpp)(3pq)Cl]Cl与NH4PF6的摩尔比为1:5。
8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征在于，步骤S3所述反应为20～40℃搅拌反应10～60分钟。
9.权利要求1所述金属配合物光敏剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌和/或肝癌。
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