CN117362352A - 一种双核钌光催化剂及其制备方法与在光催化抗三阴性乳腺癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双核钌光催化剂及其制备方法与在光催化抗三阴性乳腺癌中的应用，所述双核钌光催化剂的结构式如下式所示：包含本发明方案结构的双核钌催化剂用于三阴性乳腺癌细胞株具有较强的光催化效果；在近红外光照条件下，小鼠三阴性乳腺癌细胞株具有很强的生长增殖抑制能力(IC50为0.015μM)，而在黑暗条件下，其细胞毒性>100μM，光治疗指数PI高达6666，对于研究用于抗乳腺癌的金属药物具有重要的意义，有望用于制备近红外激发抗肿瘤光催化药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学相关技术领域，尤其是涉及一种双核钌光催化剂及其制备方法与在光催化抗三阴性乳腺癌中的应用。
背景技术
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌在乳腺癌中的占比较大，侵袭性强、易转移、预后极差，目前治疗上存在诸多难点。乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于三阴性乳腺癌缺少雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮因子受体2(Her-2)的表达，这意味着，针对三阴性乳腺癌的靶向药物很少，内分泌治疗和针对Her-2的靶向治疗对这种癌症统统不管用。虽然三阴性乳腺癌对化疗比较敏感，但通常有较好的化疗效果。因此，研究出更多的治疗方法并尽早应用于临床，给三阴性乳腺癌患者更多的希望。
光催化治疗是一种无/微创的癌症治疗方法，其是一种相对温和的方法，可以将光照射到特定的病灶区域，对健康组织的损害很小。光催化治疗是一种相对温和的方法，可以将光照射到特定的病灶区域，对健康组织的损害很小。光催化治疗也更容易针对病人的特定需求进行设计，从而符合精准医疗的要求。基于光催化材料的治疗方法近年来已成为肿瘤治疗研究的新趋势，一些光敏药物已开始应用于临床治疗。光催化治疗以肿瘤微环境为目标，输入光子能量，进而发生光催化反应，破坏肿瘤区域氧化还原平衡，给肿瘤细胞以致命一击。
然而，现有技术中对三阴性乳腺癌光催化治疗效果较好的药物还相对较少，亟待进一步开发。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种双核钌光催化剂，该催化剂在抗三阴性乳腺癌中具有良好的应用前景。
本发明还提出上述双核钌光催化剂的制备方法。
本发明还提出上述双核钌光催化剂的应用。
根据本发明的一个方面，提出了一种双核钌光催化剂，所述双核钌光催化剂的结构式如下式所示：
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：包含本发明方案结构的双核钌催化剂用于三阴性乳腺癌细胞株具有较强的光催化效果；在近红外光照条件下，小鼠三阴性乳腺癌细胞株具有很强的生长增殖抑制能力(IC50为0.015μM)，而在黑暗条件下，其细胞毒性>100μM，光治疗指数PI高达6666，对于研究用于抗乳腺癌的金属药物具有重要的意义，有望用于制备近红外激发抗肿瘤光催化药物。
根据本发明的另一个方面，提出了上述催化剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、将4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶与钌(III)盐反应生成前体化合物；
S2、将所述前体化合物与2,6-二(喹啉-8-基)吡啶反应，并与六氟磷酸盐离子转换后生成钌配合物；
S3、使所述钌配合物与1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮反应，即得。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：本发明方案制备工艺流程简单，操作简便，具有良好的工业应用前景。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S1的反应条件包括如下条件中的至少一项：
(1)反应在醇溶剂体系中进行；优选为低级醇，如C1～C6醇；
(2)反应温度在75-95℃；优选为80-90℃；更优选为85℃；
(3)反应时间为8-16h；优选为10-14h；更优选为12h；
(4)4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶与钌(III)盐的摩尔比为1：1-1.2。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S2的反应条件包括如下条件中的至少一项：
(1)反应在醇溶剂体系中进行；优选地，所述醇溶剂为乙二醇；
(2)反应温度在180-220℃；优选为190-210℃；更优先为200℃；
(3)反应时间为3-6h；优选为3-5h；更优选为4h；
(4)所述前体化合物与2,6-二(喹啉-8-基)吡啶的摩尔比为1：0.8-1.2。
在本发明的一些实施方式中，所述步骤S3反应条件包括如下条件中的至少一项：
(1)反应在保护气氛下进行；
(2)反应在甲苯和N,N-二甲基甲酰胺混合体系中进行；优选地，甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1：1；
(3)反应温度100-135℃；优选为110-120℃；更优选为115℃；
(4)反应时间为18-24h；优选为18-22h；更优选为20h；
(5)所述钌配合物与1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮的摩尔比为1：(1.8-2.2)；优选地，钌配合物与1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮的摩尔比为1：1.9-2.1；
(6)反应在催化剂催化下进行，所述催化剂包括四(三苯基膦)钯。
根据本发明的再一个方面，提出了上述催化剂在制备抗三阴乳腺癌药物中的应用。
根据本发明的一种优选的实施方式的应用，至少具有以下有益效果：本发明方案在抗三阴乳腺癌药物制备领域具有良好的应用前景。
在本发明的一些实施方式中，所述抗三阴乳腺癌药物为近红外光催化激发抗肿瘤药物。
根据本发明的又一个方面，提出了一种抗三阴乳腺癌药物，所述药物的活性成分包含上述双核钌光催化剂。
在本发明的一些实施方式中，所述抗三阴乳腺癌药物为抗小鼠三阴性乳腺癌药物。
根据本发明的又一个方面，提出了一种近红外光激发抗肿瘤药物，所述药物的活性成分包含上述双核钌光催化剂。
根据本发明的又一个方面，提出了一种抗肿瘤金属光敏剂，所述抗肿瘤金属光敏剂的活性成分包括上述双核钌光催化剂。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为本发明实施例制得的双核钌光催化剂的紫外吸收光谱；
图2为本发明实施例制得的双核钌光催化剂产生单线态氧的能力实验结果图；
图3为本发明实施例制得的双核钌光催化剂光催化氧化NADH的能力实验结果图；
图4为本发明实施例制得的双核钌光催化剂在近红外激发下对抗小鼠三阴性乳腺癌细胞(4T1)的暗毒性与光毒性测试结果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。如无特别说明，各实施例中同一参数取值相同。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明所称“室温”是指在25±5℃均可，实施例中具体为25℃。
实施例
本实施例制备了一种双核钌光催化剂，其结构式如下：
具体过程为：
(1)由4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶与三氯化钌(III)水合物反应生成Ru(tpy-Br)Cl3
4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶(312mg,1mmol)，三氯化钌(III)水合物(225mg,1.1mmol)溶于20mL乙醇溶液，85℃回流12h后冷却至室温，反应液抽滤，滤饼用乙醇、正己烷洗涤后真空干燥得棕色固体粉末Ru(tpy-Br)Cl3。
上述化学反应方程式如下所示：
(2)Ru(tpy-Br)Cl3与2,6-二(喹啉-8-基)吡啶反应生成[Ru(dqp)(tpy-Br)](PF6)2
前体Ru(tpy-Br)Cl3(260mg,0.5mmol)，2,6-二(喹啉-8-基)吡啶(167mg,0.5mmol)溶于20mL乙二醇溶液，200℃搅拌4h后冷却至室温，加入饱和NH4PF6水溶液，室温搅拌1h后，抽滤，滤饼用水、乙醇洗涤，真空干燥后得到钌配合物[Ru(bnp)(tpy-Br)](PF6)2紫色粉末。
上述化学反应方程式如下所示：
(3)[Ru(bnp)(tpy-Br)](PF6)2和1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮反应生成双核钌光催化剂
[Ru(bnp)(tpy-Br)](PF6)2(124.63mg,0.12mmol)，1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮(46.7mg,0.05mmol)和四(三苯基膦)钯(6mg,0.005mmol)溶解于12mL的甲苯/N,N-二甲基甲酰胺(V/V＝1:1)中，在氩气保护下115℃搅拌20h。反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水，过滤收集沉淀，用水、甲苯洗涤，真空干燥后得蓝色固体粉末。
上述化学反应方程式如下所示：
产物的质谱为：ESI-MS[CH3OH,m/z]:486[M-4PF6 -]4+；
产物的核磁氢谱为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝7.4Hz,4H),9.40(s,3H),9.13(d,J＝7.8Hz,4H),8.87(d,J＝6.9Hz,4H),8.77–8.71(m,6H),8.63(s,2H),8.44(d,J＝6.9Hz,4H),8.31(d,J＝22.0Hz,6H),7.87(s,5H),7.56(s,3H),7.41(s,4H),7.11(s,5H),3.50(s,4H),1.85(s,1H),1.39(s,12H),1.26(s,6H),0.96(s,5H),0.90(s,1H),0.76(s,4H),0.67(s,1H).
应用例
将实施例制得的双核钌光催化剂进行性能测试，具体如下：
1、近红外双核钌光催化剂的吸收光谱测定
以无水乙醇(CH3OH)为溶剂，将实施例的双核钌光催化剂配成10μM的样品溶液，然后使用双光束紫外可见分光光度计记录双核钌光催化剂的紫外吸收光谱，结果如图1所示。图1代表了该催化剂在乙醇中的吸光度，从图中可以看出，其在有机溶剂及水溶剂中具有良好的光吸收能力。
2、双核钌配合物生成单线态氧的能力测定
为检测实施例合成的双核钌配合物光催化生成单线态氧的能力，使用单线态氧探针9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(简称ABDA)测定双核钌配合物生成单线态氧的能力，当溶液中有单线态氧产生时，ABDA会立刻捕获溶液中的单线态氧，反应生成一种内源性的氧化产物，使得ABDA的特征吸收峰下降，其中ABDA吸收峰的下降速率即为单线态氧的产生速率。由此通过紫外可见分光光度计监测待测样品和ABDA混合溶液在光照不同时间下的紫外可见吸收光谱的变化，即可反映单线态氧的产生能力。
将两份同样含有双核钌配合物(5μM)和ABDA试剂(200μM)的水溶液置于比色皿中，分别测定635nm光照条件下其单线态氧生成能力，结果如图2所示。从图2中可以看出，该双核金属钌配合物在光照后具有产生单线态氧的能力。
3、双核钌配合物光催化氧化NADH的能力测定
由于在光辐照下，金属配合物能将还原型辅酶Ⅰ(NADH)氧化成其氧化态NAD++，所以将含钌配合物(5μM)和NADH(A339nm＝1.0)混合于比色皿中，可以测定635nm光照条件下其氧化NADH的能力，结果如图3所示。从图3中可以看出，钌配合物对NADH具有明显的光催化氧化能力。
4、双核钌光催化剂对小鼠三阴性乳腺癌细胞株的光动力治疗效果
刃天青溶液呈蓝色，通常用作酸碱指示剂(pH3.8橙～6.5深紫)和氧化还原指示剂。在进行细胞活性检测时，刃天青可渗入细胞并被活细胞不可逆地还原为粉红色，同时有红色荧光的试卤灵(resorufin)出现。试卤灵的吸光值或荧光强度与细胞数量、还原能力呈正相关，因此，可通过酶联免疫荧光检测仪来分析细胞的增殖情况。
刃天青实验步骤如下：
(1)先复苏1管4T1肿瘤细胞(市购所得)，用新鲜完全培养液(DMEM培养基+10vol％胎牛血清+1vol％青霉素-链霉素混合液，胎牛血清及青霉素-链霉素混合液为市购所得)培养，传代2次后开始做实验。
(2)待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗对照组)，送入37℃，5vol％CO2培养箱中培养。
(3)待其贴壁后，吸出原有培养基，每孔分别加入100、50、10、1、0.1、0.01、0.001mM共7个浓度的双核钌光催化剂100μL，轻轻晃匀，在二氧化碳培养箱(37℃，5vol％CO2)中避光孵育。
(4)孵育6h后，将光照组的细胞培养板置于635nm光源下光照45min(光剂量为63.7J/cm2)，然后放回培养箱继续避光孵育42h(黑暗对照组的细胞一直置于培养箱中避光孵育)。
(5)孵育40h后，每孔均弃去培养基，然后每孔加入80μL刃天青(100mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h，再用酶联免疫检测仪的荧光板块检测EX540/EM590，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
图4为刃天青法检测不同浓度的双核钌光催化剂在黑暗与光照处理条件下(近红外光)对小鼠三阴性乳腺癌细胞株(4T1细胞)的杀伤作用。从图中可以看出，在无光照情况下，对小鼠三阴性乳腺癌细胞株(4T1细胞)的IC50>100μM，在光照条件下对人非小细胞肺癌顺铂耐药细胞株的IC50为0.015μM，光治疗指数PI高达6666，说明本发明的双核钌光催化剂具有较强的光动力治疗效果。
综上所述，本发明提供的双核钌光催化剂对小鼠三阴性乳腺癌细胞株(4T1细胞)具有较强的光催化效果。在光照条件下(近红外光)对小鼠三阴性乳腺癌细胞株(4T1细胞)具有很强的抑制其生长增殖的能力(IC50为0.015μM)，而在黑暗条件下，其细胞毒性>100μM，光治疗指数PI高达6666，由此表明，本发明方案对制备用于近红外激发抗耐药肿瘤的金属药物具有重要的意义。
上面对本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。
Claims (10)
1.一种双核钌光催化剂，其特征在于：所述双核钌光催化剂的结构式如下式所示：
2.根据权利要求1所述的双核钌光催化剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、将4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶与钌(III)盐反应生成前体化合物；
S2、将所述前体化合物与2,6-二(喹啉-8-基)吡啶反应，与六氟磷酸盐离子转换后生成钌配合物；
S3、使所述钌配合物与1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮反应，即得。
3.根据权利要求2所述的双核钌光催化剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S1的反应条件包括如下条件中的至少一项：
(1)反应在醇溶剂体系中进行；
(2)反应温度在75-95℃；优选为80-90℃；更优选为85℃；
(3)反应时间为8-16h；优选为10-14h；更优选为12h；
(4)4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶与钌(III)盐的摩尔比为1：1-1.2。
4.根据权利要求2所述的双核钌光催化剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S2的反应条件包括如下条件中的至少一项：
(1)反应在醇溶剂体系中进行；优选地，所述醇溶剂为乙二醇；
(2)反应温度在180-220℃；优选为190-210℃；更优先为200℃；
(3)反应时间为3-6h；优选为3-5h；更优选为4h；
(4)所述前体化合物与2,6-二(喹啉-8-基)吡啶的摩尔比为1：0.8-1.2。
5.根据权利要求2所述的双核钌光催化剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S3反应条件包括如下条件中的至少一项：
(1)反应在保护气氛下进行；
(2)反应在甲苯和N,N-二甲基甲酰胺混合体系中进行；优选地，甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1：1；
(3)反应温度100-135℃；优选为110-120℃；更优选为115℃；
(4)反应时间为18-24h；优选为18-22h；更优选为20h；
(5)所述钌配合物与1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮的摩尔比为1：(1.8-2.2)；优选地，钌配合物与1,3-双(2-乙基己基)-5,7-双(5-(三甲基锡烷基)噻吩-2-基)-4H，8H-苯并[1,2-c：4,5-c’]二噻吩-4,8-二酮的摩尔比为1：1.9-2.1；
(6)反应在催化剂催化下进行，所述催化剂包括四(三苯基膦)钯。
6.根据权利要求1所述的双核钌光催化剂在制备抗三阴乳腺癌药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述抗三阴乳腺癌药物为近红外光催化激发抗肿瘤药物。
8.一种抗三阴乳腺癌药物，其特征在于：所述药物的活性成分包含如权利要求1所述的双核钌光催化剂；优选地，所述抗三阴乳腺癌药物为抗小鼠三阴性乳腺癌药物。
9.一种近红外光激发抗肿瘤药物，其特征在于：所述药物的活性成分包含如权利要求1所述的双核钌光催化剂。
10.一种抗肿瘤金属光敏剂，其特征在于：所述抗肿瘤金属光敏剂的活性成分包括如权利要求1所述的双核钌光催化剂。
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