CN111808144B - 一种基于d-a-d结构的具有近红外光吸收的金属类配合物及其应用 - Google Patents

一种基于d-a-d结构的具有近红外光吸收的金属类配合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于D‑A‑D结构的具有近红外光吸收的金属类配合物及其应用；该金属类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物如式I、式II或者式III所示，通过单线态氧测试表明，此类化合物在近红外光的激发下具有较强的单线态氧产生能力；光热研究显示，这类化合物具有较强的光热转化效率，因此有望成为潜在的光敏剂用于临床的光动力治疗，有效应用在制备光学治疗药物中。此外本发明合成的具有近红外吸收的金属配合物制备方法简单，十分有利于产业化生产。
Figure DDA0002581257440000011

Description

一种基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属类配合物及 其应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤铱和钌配合物，涉及一类基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属铱或钌配合物及其应用，这类配合物在近红外光激发下能够产生单线态氧，同时具有较强的光热转换效率，因此有望成为潜在的光敏剂用于临床的光动力治疗。
背景技术
光动力治疗(PDT)是继传统治疗手段之后的又一种疗法，它在治疗癌症等恶性疾病以及皮肤病(银屑病、痤疮)、眼科疾病(老年黄斑变性)方面表现出巨大的应用前景。PDT通过用特定波长的光照射肿瘤部位，使肿瘤组织中的光敏药物活化，而处于激发态的光敏剂分子可以与基态氧发生能量传递或电子转移，生成活性氧簇(ROS)。ROS能与附近的生物大分子发生相互作用，损伤细胞结构或影响细胞功能，进而杀死肿瘤细胞。与传统肿瘤疗法相比，PDT创伤小，具有很好的选择性、无耐药性，且治疗后无明显的全身毒副作用，不会引起免疫抑制和骨髓抑制，相对比较安全。
目前PDT临床使用的光敏剂都以卟啉类混合制剂为主，它们往往存在化学组成不定、单线态氧量子产率低、疗效不稳定等缺点，而进一步增强PDT疗效，减少副反应以及拓展光动力治疗的应用很大程度上依赖于新型光敏剂的开发。金属配合物由于其重原子微扰作用，很大程度的提高了自旋-轨道耦合的自由度，从而使禁阻的单线态-三线态吸收或发射跃迁可能发生，增加了系间窜越效率(S1→T1)，提高了三线态分子的布居，是一类非常有应用前景的PDT光敏剂。另外金属配合物具有结构多样性，便于进行结构改造，调节其物理化学及光学性质。目前，全球首个进入临床研究的光动力抗肿瘤钌配合物TLD1433已顺利通过了一期临床，正准备进行大规模的二期临床研究。
传统的金属配合物最大吸收主要为S0→1MLCT*(金属到配体的电荷转移)的跃迁吸收，由于分子轨道重叠程度较小，导致其在可见光区吸收较弱，特别是在近红外光区基本没有吸收，因此其辐射光组织穿透性较差。然而，通过合理的优化，在配体中引入具有近红外光吸收的基团，这样将传统配合物的S0→1MLCT*禁阻跃迁转变为S0→1IL*(配体内的电荷转移)的强跃迁，分子被激发后通过非辐射驰豫过程将能量转化为热，可以实现光热治疗(图1)。同时由于配体受到金属重原子微扰作用的影响，配合物可以发生1IL*→3IL*跃迁(图1)，从而达到光动力治疗的目的。
一般而言具有光的波长越长，其皮肤穿透力越强，其可达到的治疗深度也就越深。但目前大部分金属光敏剂吸收波长都在600nm以下，普遍存在吸收波长较短的问题，因此皮肤穿透力较弱，严重阻碍了金属光敏剂的临床应用。
发明内容
发明目的：针对现有的技术存在的问题，本发明提供了一类全新的基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属铱或钌类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，与传统金属配合物相比，本发明的金属配合物实现了近红外光激发以及光热光动力联合的多模式治疗，本发明的金属铱或钌类配合物对人非小细胞肺癌(A549)细胞显示了较好的光敏活性，具有较高的应用价值。
本发明还提供了基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的铱或钌金属类配合物的应用。
技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种如式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述式I其结构为：
Figure BDA0002581257420000021
其中
Figure BDA0002581257420000022
结构式选自如下任意一种：
Figure BDA0002581257420000023
所述取代基R为H、卤素、烷基、或烷氧基；所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6 -；
所述式II其结构为：
Figure BDA0002581257420000031
其中
Figure BDA0002581257420000032
结构式选自如下任意一种：
Figure BDA0002581257420000033
所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6 -；
所述式III其结构为：
Figure BDA0002581257420000041
其中
Figure BDA0002581257420000042
结构式选自如下任意一种：
Figure BDA0002581257420000043
所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6 -。
其中，所述金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以三苯胺为电子供体(D)，苯并噻二唑为电子受体(A)的金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
作为优选，所述金属配合物或其药学上可接受的盐及溶剂化物为铱和钌类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
进一步地，所述铱和钌类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为具有近红外光吸收的光疗活性的铱和钌类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述铱和钌类配合物的最大吸收波长大于700nm。
更进一步地，所述的铱和钌类合物在照射波长大于700nm，功率大于0.3W/cm2的近红外光照射下可以产生单线态氧，同时能产生热量。
作为优选，所述金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物选自如下任意一种：
Figure BDA0002581257420000051
本发明所述的式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备光学治疗药物中的应用。
其中，所述式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为光敏剂分子，在制备肿瘤光学治疗药物或者皮肤病治疗药物中的应用。
本发明所述用于肿瘤或者皮肤病光学治疗的药物组合物，其中含有如权利要求1所述的金属配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
本发明设计了以三苯胺为电子供体(D)，苯并噻二唑为电子受体(A)的金属配合物，其吸收波长可达到700nm以上，具有极强的组织穿透力，可以深入组织深处，达到临床治疗的目的。
传统的金属配合物最大吸收主要为S0→1MLCT*(金属到配体的电荷转移)的跃迁吸收，由于分子轨道重叠程度较小，导致其在可见光区吸收较弱，特别是在近红外光区基本没有吸收，因此其辐射光组织穿透性较差。然而，本发明通过合理的优化，在配体中引入具有近红外光吸收的基团，这样将传统配合物的S0→1MLCT*禁阻跃迁转变为S0→1IL*(配体内的电荷转移)的强跃迁，分子被激发后通过非辐射驰豫过程将能量转化为热，可以实现光热治疗(图1)。同时由于配体受到金属重原子微扰作用的影响，配合物可以发生1IL*→3IL*跃迁(图1)，从而达到光动力治疗的目的。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供了一类全新的基于D-A-D结构的具有近红外光吸收的金属铱或钌类配合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明通过合理的设计，合成了一系列铱和钌的金属配合物，实现了金属配合物808nm的近红外吸收，克服了传统金属配合物吸收波长短，治疗深度有限的缺陷，可以达到较深的治疗部位。同时，近红外光对正常人体组织的伤害较小，减少对人体的伤害。
另外在808nm的激光照射下，配合物可以将能量转化为活性氧及热量，同时实现近红外光动力光热联合治疗。与传统金属配合物相比，本发明的金属配合物实现了近红外光激发以及光热光动力联合的多模式治疗，活性测试表明，本发明的金属铱或钌类配合物对人非小细胞肺癌(A549)细胞显示了较好的光敏活性，在的抗肿瘤领域或者皮肤病治疗领域具有较高的应用价值。
附图说明
图1为具有近红外光激发的铱或钌类金属配合物的激发态能级分布图；
图2为配合物1的核磁氢谱图；
图3为配合物2的核磁氢谱图；
图4为配合物3的核磁氢谱图；
图5为配合物4的核磁氢谱图；
图6为配合物1在不同比例的DMSO与H2O中的吸收光谱图；
图7为a)化合物1在808nm激光辐射下ABDA荧光变化图；b)化合物1在激光辐射下ABDA在428nm处荧光变化的归一化图；c)化合物1与ICG在808nm激光辐射下温度变化图；d)化合物1与ICG光热及光稳定性图；
图8为化合物1在光照与黑暗条件下Calcein AM/PI活死细胞双染图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明进一步进行说明。
以下实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
Cis-(bpy)2RuCl2的合成参考文献(Inorg.Chem.1988,27,558-566)。
配体L
Figure BDA0002581257420000071
购于郑州睿嘉纳米新材料科技有限公司。
铱的二聚体
Figure BDA0002581257420000072
购于郑州睿嘉医药科技有限公司。
芳香钌的二聚体
Figure BDA0002581257420000073
的合成参考文献(J.Chem.Soc.,Dalton Trans.1974,233-241.)。
实施例1
配合物1的合成：
Figure BDA0002581257420000074
将Cis-(bpy)2RuCl2(48.40mg,0.10mmol)，配体L(82.6mg,0.1mmol)在EtOH/H2O(30/10ml)中混合，80℃下搅拌回流12h，得到深绿色溶液，除去溶剂，柱层析DCM:MeOH＝10:1得绿色粉末。Yield:45.5％。Anal.Calcd(％)for C74H50Cl2N12RuS:C 67.78,H 3.84,N12.82.Found:C 67.63,H 3.82,N 12.85；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.13-7.16(t,4H,J＝7.4Hz),7.22-7.24(m,12H),7.40-7.45(m,10H),7.61-7.63(t,2H,J＝6.6Hz),7.82-7.85(m,4H),7.97-8.00(m,6H),8.15-8.18(m,4H),8.24-8.26(t,2H,J＝7.8Hz),8.93-8.97(m,4H),9.08-9.09(m,2H,J＝7.8Hz)ppm。核磁图谱如图2所示。
实施例2
配合物2的合成：
Figure BDA0002581257420000081
将铱的二聚体(1.0mmol)，配体L(2.0mmol)在CH2Cl2/MeOH(20/20ml)中混合，40℃下搅拌回流24h，除去溶剂，柱层析DCM:MeOH＝10:1得亮绿色粉末。Yield:45.7％.Bright-green powder.Anal.Calcd(％)for C82H62ClIrN10O4S:C65.17,H 4.14,N 9.27.Found:C65.04,H 4.16,N 9.21；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ1.57(m,4H),3.28(m,4H),3.82(m,2H),3.91(m,2H),4.52(m,2H),6.27-6.28(d,2H,J＝7.3Hz),6.94-6.96(t,2H,J＝7.3Hz),7.05-7.07(t,2H,J＝7.5Hz),7.12-7.14(t,4H,J＝7.2Hz),7.19-7.20(m,14H),7.38-7.40(m,8H),7.68-7.69(d,2H,J＝7.9Hz),7.88-7.92(m,6H),8.12(m,2H),8.24-8.27(m,4H),9.14(m,2H)ppm。核磁图谱如图3所示。
实施例3
配合物3的合成：
Figure BDA0002581257420000091
将芳香钌的二聚体
Figure BDA0002581257420000092
(1.0mmol)，配体L(2.0mmol)在CH2Cl2/MeOH(40/20ml)中混合，40℃下搅拌回流24h，除去溶剂，柱层析DCM:MeOH＝15:1得绿色粉末，产率43.7％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.98-0.99(d,6H,J＝6.2Hz),2.25(m,3H),2.69(m,1H),6.24(m,2H),6.47(m,2H),7.15-7.20(m,8H),7.22-7.23(d,8H,J＝7.6Hz),7.42-7.45(m,8H),7.79(m,4H),8.15(m,2H),8.98(m,2H),10.04(m,2H)ppm。核磁图谱如图4所示。
实施例4
配合物4的合成：
Figure BDA0002581257420000093
将芳香钌的二聚体
Figure BDA0002581257420000094
(1.0mmol)，配体L(2.0mmol)在CH2Cl2/MeOH(40/20ml)中混合，搅拌回流24h，除去溶剂，柱层析DCM:MeOH＝15:1得绿色粉末。47.3％.Green powder.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ2.12(s,18H),7.18-7.19(m,8H),7.24-7.25(m,8H),7.42-7.45(m,8H),7.82-7.84(m,4H),8.17-8.19(m,2H),8.96-8.97(m,2H),9.34-9.35(m,2H)ppm。核磁图谱如图5所示。
实施例5
配合物1溶于在DMSO(配合物1的终浓度20μM)，随后往溶液中加入H2O，并不断调整水体积的比例，使水的比例从10％增加到95％，随着H2O的比例增大，其吸收光谱有明显的红移现象(图6)，其原因是由于配合物发生了J聚集。而其吸收光谱处于近红外区(>700nm)，与我们的预期一致。
实施例6.
ABDA是一种常见的单线态氧指示剂，其在360nm的光激发下会在427nm处有一个荧光特征发射峰。当ABDA被单线态氧氧化后，其427nm处的荧光强度会减弱，荧光强度的下降趋势与单线态氧的产生呈现一定的线性关系，荧光强度下降越快，表明单线态氧产生越多。
称取ABDA固体溶于DMSO中，配制成10.0mM的ABDA母液备用；配制2.0mM配合物1的DMSO溶液，并将它与ABDA母液等体积混合并用水稀释，配制成最终浓度为50.0μM的ABDA、配合物1浓度为10.0μM的溶液。将溶液混合后置于比色皿中，用激光器(808nm，0.5W·cm-2)照射，照射时间间隔为30s，以360nm为激发波长扫描其375nm-550nm处的荧光发射光谱，如图7a和图7b所示。从图可以看出，用激光器(808nm，0.5W·cm-2)照射配合物1的溶液，溶液中指示剂ABDA的荧光强度有明显的下降，表明配合物1可产生大量单线态氧用于肿瘤的光动力治疗。
将配制的配合物1浓溶液用水稀释至5μM、10μM、25μM、50μM、100μM，并以纯水作为对照，将样品混匀后，各取0.5mL置于0.5mL的离心管中，用激光器(808nm，0.5W·cm-2)照射，并用红外热成像仪记录不同时刻的溶液温度，记录时间间隔为30s，作光热升温曲线图，结果详见图7c。从上图可以看出，化合物1的浓度越高，温度升高的变化量越大，当浓度达到100μM时，温度变化量达到63℃，这为后续的体内外抗肿瘤实验创造了条件。另外，FDA批准的光敏剂吲哚菁绿ICG随着光照时间的延长，光敏剂漂白作用非常明显，表明配合物1光热效果和光稳定性都远远优于FDA批准的光敏剂吲哚菁绿ICG(图7d)。
实施例7
体外细胞毒活性研究
为了评估本发明的配合物1与2的体外抗肿瘤能力，采用了四唑盐(MTT)比色法对人非小细胞肺癌A549细胞进行体外抗肿瘤活性测试。
将A549细胞均匀接种于含有5mL 1640培养基的培养皿中，随后将细胞瓶放置于含5％CO2的无菌培养箱中在37℃下继续孵育24h。用移液枪移取2mL胰酶(0.125％)将生长状态良好的贴壁细胞消化，并转移至15mL离心管，离心5min，转速为1000rpm，随后弃掉上清液。接着用1640培养基配成细胞悬液，然后将细胞按一定浓度接种于96孔板内，计数，每孔注入100μL培养基，使用灭菌的水或PBS将边缘孔填充。随后将96孔板放入含5％CO2的无菌培养箱中在37℃下继续孵育过夜。之后分别向每个孔中加各浓度梯度的化合物1或2溶液30μL，使最终化合物浓度依次为0.2μM、0.8μM、3.2μM、12.5μM、50.0μM、200.0μM，每个浓度做三组平行实验，以不加化合物为空白对照。继续孵育12h后，倒掉旧有培养基，加入新的培养基，用激光(808nm，0.5W·cm-2)照射，每个孔均光照5min。孵育24h后加入30μL(5mg·mL-2)MTT溶液，继续孵育4h后，倒掉板内溶液，加入200μL的DMSO，振荡20min，用酶标仪测定490nm处每孔的吸光度值(OD)。细胞存活率的计算公式如下：
存活率(％)＝(OD实验组)/(OD对照组)*100％
重复上述实验，但在光照之前加入0.5mM的抗坏血酸，以除去化合物1与2的光动力效果，只体现杀死肿瘤细胞过程中的光热效果；另外在相同给药浓度下，不加光照作为药物暗毒性考察的实验，其结果见表1。
从实验结果可以看出，无论是配合物1还是2，光照组的IC50值明显低于非光照组，说明光照是造成肿瘤细胞死亡的主要原因。此外Irradiation(光照)+Vc(抗坏血酸)组与Irradiation组相比，IC50值明显升高，说明光动力产生的ROS对药物的光敏活性非常重要。
表1配合物1和2在不同实验条件下对A549细胞的IC50值
Figure BDA0002581257420000111
表1说明本发明的配合物相较于传统配合物，可以实现近红外光的激发，达到深层肿瘤组织治疗的目的。同时光热治疗与光动力治疗联合应用可以进一步达到较强的光敏活性及肿瘤治疗效果。
实施例8
为了更直观地观察配合物1的体外抗肿瘤能力，采用了Calcein-AM/PI染色法对人非小细胞肺癌A549细胞进行了更深入的体外抗肿瘤活性研究。
实验步骤：将A549细胞在含有1640培养基的6孔板中接种培养(孔中放置盖玻片)，随后将细胞瓶放置于含5％CO2的无菌培养箱中在37℃下孵育24h。用移液枪吸出培养基，接着分别加入2mL含有50μM的配合物1的1640培养基，并继续孵育12h。之后吸出6孔板中的含药培养基，再加入不含药物的1640培养基，用激光(808nm，0.5W·cm-2)照射，每孔光照5min。照射后，将细胞瓶放置于含5％CO2的无菌培养箱中在37℃下孵育12h。用Calcein-AM/PI荧光染料对细胞进行染色，染色时间为30min，取出盖玻片，放置于载玻片上，最后用共聚焦荧光显微镜成像。
从图8可以看出，配合物1在黑暗条件下表现出明显的绿色荧光，证明其具有极低的暗毒性。而配合物1在光照下表现出较强的红色荧光，表明光动力疗法与光热疗法协同治疗具有较强的肿瘤细胞杀伤力，这也与实施例7的MTT法测得的结果相一致。

Claims (7)

1.一种如式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐，所述式I其结构为：
Figure FDA0003487893290000011
其中
Figure FDA0003487893290000012
结构式选自如下任意一种：
Figure FDA0003487893290000013
所述取代基R为H、卤素、烷基、或烷氧基；所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6 -；
所述式II其结构为：
Figure FDA0003487893290000014
其中
Figure FDA0003487893290000021
结构式选自如下任意一种：
Figure FDA0003487893290000022
所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6 -；
所述式III其结构为：
Figure FDA0003487893290000023
其中
Figure FDA0003487893290000024
结构式选自如下任意一种：
Figure FDA0003487893290000025
所述X为卤离子、三氟甲磺酸根、或者PF6 -。
2.根据权利要求1所述的式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述配合物的最大吸收波长大于700nm。
3.根据权利要求1或者2所述的式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述配合物在照射波长大于700nm，功率大于0.3W/cm2的近红外光照射下产生单线态氧，同时能产生热量。
4.根据权利要求1所述的式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述金属配合物或其药学上可接受的盐选自如下任意一种：
Figure FDA0003487893290000031
5.一种权利要求1所述的式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐在制备光学治疗药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述式I、式II或者式III所示金属配合物或其药学上可接受的盐作为光敏剂分子，在制备肿瘤光学治疗药物或者皮肤病治疗药物中的应用。
7.一种用于肿瘤或者皮肤病光学治疗的药物组合物，其特征在于，其中含有如权利要求1所述的金属配合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
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Iridium(III) Complex–Derived Polymeric Micelles with Low Dark Toxicity and Strong NIR Excitation for Phototherapy and Chemotherapy;Jian Zhao等;《Small》;20200316;2000363(1-9页) *

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