PL216661B1 - Rozpuszczalne w wodzie anionowe pochodne bakteriochlorofilu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie - Google Patents
Rozpuszczalne w wodzie anionowe pochodne bakteriochlorofilu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL216661B1 PL216661B1 PL376734A PL37673403A PL216661B1 PL 216661 B1 PL216661 B1 PL 216661B1 PL 376734 A PL376734 A PL 376734A PL 37673403 A PL37673403 A PL 37673403A PL 216661 B1 PL216661 B1 PL 216661B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- composition according
- pdt
- tumor vasculature
- Prior art date
Links
- -1 anionic bacteriochlorophyll derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims abstract description 66
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 claims description 20
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 19
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims description 18
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 17
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 17
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 13
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 7
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 6
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 abstract description 17
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108010049593 padeliporfin Proteins 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 7
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- XZSVAMUZTKNGDN-JBRJOJLESA-L bacteriochlorophylls Chemical compound [Mg+2].[N-]1C2=C(C=3C(C(C)C(=CC=4C(=C(C(C)=O)C(=C5)N=4)C)N=3)CCC(=O)OC\C=C(/C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)C(C(=O)OC)C([O-])=C2C(C)=C1C=C1C(CC)C(C)C5=N1 XZSVAMUZTKNGDN-JBRJOJLESA-L 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 4
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-propanesulfonic acid Natural products NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M (3,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- XSZWYZUVMJWNBB-UDTOACJGSA-N chembl3109097 Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(O)=O)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C(C)=O)=C1C=C1[C@H](C)[C@@H](CC)C4=N1 XSZWYZUVMJWNBB-UDTOACJGSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 108010070075 Bacteriochlorophyll A Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000032989 Ipomoea lacunosa Species 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021120 PdC12 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000013290 Sagittaria latifolia Nutrition 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- ABUBSBSOTTXVPV-UHFFFAOYSA-H [U+6].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [U+6].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ABUBSBSOTTXVPV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004036 bacteriochlorins Chemical class 0.000 description 1
- KWOZSBGNAHVCKG-WFDCHTCOSA-N bacteriopheophytin a Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C(C)=O)=C1C=C1[C@H](C)[C@@H](CC)C4=N1 KWOZSBGNAHVCKG-WFDCHTCOSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 102220350425 c.28T>C Human genes 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015246 common arrowhead Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009540 indirect ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M sodium;1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].ON1C(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C1=O RPENMORRBUTCPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/0624—Apparatus adapted for a specific treatment for eliminating microbes, germs, bacteria on or in the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
- C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/04—Nickel compounds
- C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe rozpuszczalne w wodzie anionowe pochodne bakteriochlorofilu, sposób ich wytwarzania, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie w sposobach leczenia fotodynamicznego i diagnozowaniu nowotworów i różnych chorób naczyniowych in vivo, takich jak zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, jak również w sposobach eliminacji wirusów i mikroorganizmów in vivo i ex vivo.
Definicje i skróty
AMD: zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem;
Bchl: bakteriochlorofiI a - pentacykliczna 7,8,17,18-tetrahydroporfiryna z piątym pierścieniem 3 izocyklicznym, centralnym atomem Mg, grupą fitylową lub geranylogeranylową w pozycji 173, grupą 22
COOCH3 w pozycji 132, atomem H w pozycji 132, grupami metylowymi w pozycjach 2, 7, 12, 18, grupą acetylową w pozycji 3 i grupą etylową w pozycji 8;
Bphe: bakteriofeofityna a (Bchl, w której centralny atom Mg zastąpiony jest przez dwa atomy wodoru);
2
Bpheid: bakteriofeoforbid a (pochodna z wolną grupą karboksylową przy C-172 pochodząca od BPhe);
Pd-Bpheid: Pd-bakteriofeoforbid a;
PDT: leczenie fotodynamiczne;
Rodobakteriochloryna: tetracykliczna 7,8,17,18-tetrahydroporfiryna mająca grupę -CH2CH2COOH w pozycji 17, -COOH w pozycji 13, grupy metylowe w pozycjach 2, 7, 12, 8 i grupy etylowe w pozycjach 3 i 8.
W opisie zastosowano numerację pochodnych bakteriochlorofilu według IUPAC. Według tej nomenklatury, naturalne bakteriochlorofile niosą dwie grupy estru kwasu karboksylowego w pozycjach 2 2 3 3
132 i 172, jednakże są zestryfikowane w pozycjach 133 i 173.
Stan techniki
Leczenie fotodynamiczne (PDT) jest niechirurgiczną techniką leczenia nowotworów, w której łączy się nietoksyczne leki i nieszkodliwe naświetlanie fotouczulające w celu wytworzenia rodzaju tlenu o aktywności cytotoksycznej in situ. Technika ta jest bardziej wybiórcza niż powszechnie stosowane chemioterapia nowotworów i radioterapia. Do chwili obecnej, w klinice stosuje się porfiryny jako główne środki fotouczulające. Jednakże, obecne środki fotouczulające posiadają kilka niedoskonałości, które ograniczają ich zastosowanie, w tym głównie: (1) względnie niewielka absorpcja w widzialnym zakresie widma, co ogranicza leczenie do płytko położonych nowotworów; (2) nagromadzanie się i długotrwała retencja środka fotouczulającego w skórze pacjenta, prowadząca dodługotrwałej (dni, miesiące) nadwrażliwości skóry na światło; oraz (3) niewielkie, lub nawet brak zróżnicowania pomiędzy skutkami PDT w naświetlanym nowotworze i tkankach nienowotworowych. Powyższe wady obecnych leków zainicjowały poszukiwania środków fotouczulających drugiej generacji o absorpcji fal o większej długości, wykazujących lepsze zróżnicowanie w ich retencji w komórkach nowotworowych i skórze lub innych prawidłowych tkankach.
W celu optymalizacji działania leków porfirynowych w terapii i diagnostyce, zaproponowano kilka pochodnych porfiryny, w których występuje, np. centralny atom metalu (inny niż Mg) skompleksowany z czterema pierścieniami pirolu, i/lub zewnętrzne podstawniki pierścieni pirolu są zmodyfikowane i/lub układ makrocykliczny jest diuwodorniony do pochodnych chlorofilu (chloryny) lub tetrauwodorniony do pochodnych bakteriochlorofilu (bakteriochloryny).
Z uwagi na intensywną absorpcję w korzystnych obszarach widma (650-850 nm) i szybką degradację po leczeniu, chlorofil i pochodne bakteriochlorofilu uznano za doskonałe środki fotouczulające dla nowotworów PDT, mające lepsze właściwości w porównaniu z porfirynami, chociaż o mniejszej dostępności i trudniejsze w zastosowaniu.
Bakteriochlorofile wykazują potencjalną zaletę w porównaniu z chlorofilami, ponieważ dają intensywne pasma w bliskiej podczerwieni, tj. przy znacznie większej długości fal niż pochodne chlorofilu.
Ze względu na widma, cechy fotofizyczne i fotochemiczne natywnych bakteriochlorofili (Bchl), okazały się one optymalnymi cząsteczkami światłochłonnymi o wyraźnych zaletach względem innych środków fotouczulających obecnie stosowanych w PDT. W szczególności, cząsteczki te mają bardzo 4 -1 -1 duży współczynnik pochłaniania przy długości fali (Xmax = 760-780 nm, ε = (4-10) x10 M- cm-),
PL 216 661 B1 co pozwala na głębokie przenikanie światła do tkanek. Wytwarzają one także aktywne formy tlenu (ROS) z wysoką wydajnością kwantową (zależnie od centralnego metalu).
W zwykłych warunkach podawania, tj. w obecności tlenu w temperaturze pokojowej i w zwykłych warunkach oświetlenia, grupy BChl są labilne i charakteryzują się nieco niższą wydajnością kwantową dla tworzenia tripletu, w porównaniu np. z pochodną hematoporfiryny (HPD). Jednakże, zdolność zapoczątkowania przez nie biologicznych reakcji redoks, korzystne właściwości widma i szybka degradacja in vivo powodują potencjalną wyższość bakteriochlorofili względem innych związków, np. porfiryn i chlorofili, w leczeniu diagnostyce PDT i w eliminacji komórek, wirusów i bakterii w próbkach i w żywych tkankach. Oczekuje się, że chemiczna modyfikacja bakteriochlorofili jeszcze bardziej poprawi ich właściwości, jednakże dotychczas była ona bardzo ograniczona z uwagi na brak odpowiednich metod otrzymywania takich zmodyfikowanych bakteriochlorofili.
Mając na celu zmianę powinowactwa tych środków fotouczulających do kompartmentu komórek nowotworowych badano wychwyt biologiczny i skuteczność PDT z udziałem pochodnych Bchl nie zawierających metalu. W tym podejściu, kluczowe jest zastosowanie leków wysoko lipofilowych, które mogą zwiększyć gromadzenie leku w komórkach nowotworowych, co jednak utrudnia jego podawanie. Ponadto, opisana biodystrybucja wykazuje znaczący poziom fototoksycznego leku w tkankach nienowotworowych utrzymujący się przez długi okres (co najmniej w dniach) po podaniu leku.
W poprzednim patencie izraelskim zgłaszającego nr 102645 i jego odpowiednikach EP 0584552, US 5726169, US 5726169, US 55955585 i US 6147195, autorzy przedstawili różne podejścia. Badano środki fotouczulające o silnym działaniu przeciwnaczyniowym, które nie opuszczają układu naczyniowego po podaniu i charakteryzują się krótkim okresem życia we krwi. Oczekiwano, że różnica, właściwa dla naczyń tkanek prawidłowych i nieprawidłowych, takich jak nowotwory lub inne tkanki zależne od nowoutworzonych naczyń, umożliwi względnie selektywne zniszczenie tkanek nieprawidłowych. Zatem, dążono do syntezy pochodnych Bchl o większej polarności, a więc: większym prawdopodobieństwie pozostania w kompartmencie naczyniowym, w którym wykazują one główne działanie fotodynamiczne. W tym celu, resztę geranylogeranylową w pozycji C-17 Bchl a (związek 1, przedstawiony tu na schemacie 1) zastępowano różnymi resztami, takimi jak aminokwasy, peptydy, lub białka, które zwiększają hydrofilowość środka fotouczulającego. Stwierdzono, że jedna konkretna pochodna, Bchl-Ser (schemat 1, związek 1, w którym R oznacza seryl), jest rozpuszczalna w wodzie i wysoce fototoksyczna w hodowlach komórkowych. Po wstrzyknięciu dootrzewnowo, Bchl-Ser ulegała wypłukaniu z krwi i tkanek myszy w sposób dwuwykładniczy we względnie krótkim okresie czasu (t.1/1 odpowiednio około 2 i 16 godzin). Klirens z krążenia był nawet większy po zastrzyku dożylnym. Według wybranego postępowania terapeutycznego (naświetlanie w przeciągu minut po wstrzyknięciu leku), fototoksyczność w przeważajacej mierze dotyczyła układu naczyniowego nowotworu (Rosenbach-Belkin i in., 1996; Zilberstein i in., 2001 i 1997). Jednakże, niestety, podobnie jak natywny Bchl, pochodna Bchl-Ser ulega szybkiemu fotoutlenianiu, z wytworzeniem odpowiedniego estru 2-deswinylo-2-acetylo-chlorofilidowego i innych produktów.
W celu zwiększenia trwałości pochodnych Bchl, w późniejszych zgłoszeniach PCT WO 00/33833 i US 6569846 centralny atom Mg zastąpiono Pd. Uprzednio wykazano, że ten ciężki atom znacznie zwiększa potencjał oksydacyjny makrocyklu Bchl i, jednocześnie, znacznie zwiększa szybkość wewnątrzsystemowego sprzęgania cząsteczek (ISC) do ich stanu tripletowego. Zastąpienie metalu przeprowadzono bezpośrednio wprowadzając jon Pd2+ do cząsteczki Bpheid, jak opisano w zgłoszeniu WO 00/33833. Na podstawie biodystrybucji i pigmentu założono, że pochodna Pd-Bpheid krążeniu przez bardzo krótki okres czasu wynaczyniania się do innych tkanek, a więc nie powodującym fototoksyczności skóry, kandydatem do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą PDT. Wpływ tej techniki na naczynia krwionośne pokazano za pomocą przyżyciowej mikroskopii potraktowanych naczyń krwionośnych i barwienie Błękitem Evansa. Stosując schemat terapeutyczny z minimalnym okresem czasu pomiędzy podaniem leku a naświetlaniem na modelach mysich, szczurzych i innych zwierząt, stwierdzono skuteczność Pd-Bpheid (nazywanego także Tookad) w eradykacji różnych nowotworów; lek ten przechodzi fazę I/II badań klinicznych u pacjentów z rakiem prostaty, u których nie powiodło się leczenie naświetlaniem (Chen i in., 2002; Schreiber i in., 2002; Koudinova i in., 2003).
PL 216 661 B1
Ze względu na małą rozpuszczalność w roztworach wodnych, zastosowanie kliniczne Pd-Bpheid wymaga zastosowania środków rozpuszczających takich jak kremofor, które mogą powodować efekty uboczne w dużych dawkach. Bardzo pożądane byłoby zwiększenie rozpuszczalności Pd-Bpheid w wodzie przy jednoczesnym utrzymaniu jego właściwości fizykochemicznych. Alternatywnie, pożądane byłoby wytworzenie pochodnych Bchl, które byłyby cytofototoksyczne i, jednocześnie, bardziej rozpuszczalne w wodzie niż sam Pd-Bpheid. Oczekuje się, że taka rozpuszczalność w wodzie jeszcze bardziej zwiększy retencję leku w krążeniu a, tym samym, wcześniej wspomniana, selektywność. Ponadto, brak konieczności stosowania nośników takich jak detergenty lub liposomy, może zapobiec działaniom niepożądanym.
Istota wynalazku
Wynalazek dotyczy pochodnej bakteriochlorofilu zawierającej korzystnie dwie ujemnie naładowane grupy i/lub grupy kwasowe, które przekształcają się w naładowane ujemnie grupy w fizjologicznym pH, z wyjątkiem pentacyklicznych pochodnych bakteriochlorofilu o wolnej grupie CH2CH2COOH lub CH2CH2COO w pozycji 17, i tetracyklicznych pochodnych bakteriochlorofilu pozbawionych centralnego atomu metalu i mających grupę -CH2CH2COOH w pozycji 17, grupę -CH2COOH lub -COOH w pozycji 15, grupę -COOH w pozycji 13, grupy metylowe w pozycjach 2, 7, 12, 18, oraz grupy etylowe w pozycjach 3 i 8.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna palladowa 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylorodobakteriochloryny w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednowartościowym kationem wybranym spośród K+, Na+, Li+ lub NH4 +. Korzystnie kationem jest K+. 11
Korzystnie związkiem jest pochodna palladowa soli dipotasowej 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która zawiera związek jak określony wyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie związek lub kompozycja farmaceutyczna jak opisane wyżej są przeznaczone do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego (VTP) szczególnie do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego nowotworów, obejmujących guzy przerzutowe albo do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego czerniaka lub nowotworów okrężnicy, piersi, płuc, mózgu, jajników, skóry, przełyku, pęcherza lub prostaty.
Korzystnie destrukcja unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego obejmuje miejscowe naświetlanie nowotworu światłem gdzie długość fali naświetlania jest bliska maksimum absorpcji związku.
Korzystnie długość fali wynosi około 670 - 780 nm.
Korzystnie związek lub kompozycja farmaceutyczna jak opisane wyżej są przeznaczone do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem.
Korzystnie związek lub kompozycja farmaceutyczna jak opisane wyżej są przeznaczone do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego zwyrodnienia łagodnego przerostu prostaty.
Korzystnie związek lub kompozycja farmaceutyczna jak opisane wyżej są przeznaczone do stosowania w diagnostyce nowotworów.
Korzystnie związek lub kompozycja farmaceutyczna jak opisane wyżej są przeznaczone do stosowania do eliminacji komórek lub elementów zakaźnych obejmujących bakterie i wirusy.
Korzystnie związkiem jest pochodna palladowa soli dipotasowej 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny.
Według wynalazku, sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny, obejmuje (i) poddanie reakcji Pd-bakteriofeoforbidu a z tauryną o wzorze H2N-(CH2)2-SO3H w buforze zawierającym farmaceutycznie dopuszczalny kation jak określony wyżej; i (ii) izolowanie związku.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnym kationem jest K+.
Ujemnie naładowane grupy według wynalazku obejmują karboksyIan (COO-) i sulfonian (SO3-) a grupami kwasowymi, od których w fizjologicznym pH pochodzą te naładowane grupy są grupy kwasu karboksylowego (COOH) i kwasu sulfonowego (SO3H).
PL 216 661 B1
Pochodna bakteriochlorofilu ma wzór II:
w którym
M oznacza Pd;
R1 oznacza -O-R8+;
R2 oznacza grupę metoksy;
R3 oznacza -C(=O)-CH3;
R4 oznacza -NH-(CH2)n-SO3-R8;
R8+ oznacza jednowartościowy kation taki jak K+, Na+, Li+, NH4+, korzystniej K+; i m oznacza 1, a n oznacza 2.
Przewaga sposobu leczenia fotodynamicznego z zastosowaniem środka fotouczulającego, polega na tym, że środkiem fotouczulającym jest pochodna bakteriochlorofilu według wynalazku. Sposób leczenia za pomocą PDT obejmuje podawanie wymagającemu tego osobnikowi pochodnej bakteriochlorofilu według wynalazku w skutecznej ilości, z następującym miejscowym naświetlaniem.
Krótki opis figur
W poniższym opisie, różne związki według wynalazku przedstawiono za pomocą wytłuszczonych i podkreślonych cyfr_. Pełny opis tych związków można znaleźć w spisie związków na początku sekcji chemicznej przedstawionej poniżej.
Fig. 1A-1B przedstawiają wykresy fototoksyczności sulfonowanego związku 4 względem mysich komórek H5V 5 śródbłonka (fig. 1A) i mysich komórek M2R czerniaka (fig. 1B). Komórki inkubowano przez 4 godziny we wzrastających stężeniach związku 4, przemyto i naświetlono (puste znaczki) lub przechowywano w ciemności (kontrola w ciemności, wypełnione znaczki). Punkty reprezentują średnią z trzech powtórzeń ± STD.
Fig. 2 przedstawia wykres farmakokinetyki związku 4 we krwi nieowłosionej myszy CD1. Po wstrzyknięciu związku 4 (6 mg/kg), w określonych momentach od tej samej myszy pobrano próbki krwi i określono Pd. Każdy punkt na wykresie względem czasu reprezentuje średnią trzech myszy ± STD.
Fig. 3 przedstawia biodystrybucję związku 4 u nieowłosionych myszy CD1. Myszy uśmiercano w różnych momentach czasu po wstrzyknięciu związku 4 (6 mg/kg) i określano zawartość Pd we wskazanych narządach. Każdy punkt na wykresie względem czasu oznacza średnią trzech myszy ± STD.
Fig. 4 przedstawia PDT związkiem 4 heteroprzeszczepów czerniaka. Myszom z heteroprzeszczepami czerniaka M2R dożylnie wstrzykiwano związek 4 (6 mg/kg) i naświetlano przez 5 minut świa22 tłem o intensywności 30 J/cm2 (n=14, wypełnione kwadraciki), 39 J/cm2 (n=8, wypełnione romby) lub 2
J/cm2 (n=10, wypełnione trójkąty). Myszy którym wstrzykiwano 9 mg/kg związku 4 naświetlano 2 przez 5 minut 30 J/cm2 (n=10, wypełnione kółka). Grupy kontrolne: nietraktowane (n=4, puste kwadraciki), kontrola w ciemności która otrzymała 6 mg/kg (n=4, puste kółka) lub 9 mg/kg (n=5, puste trójką2 ty) związku 4, oraz kontrola naświetlana (n=6, puste romby, 45 J/cm2).
Fig. 5a-5h przedstawiają fotografie wybiórczego działania PDT u myszy z heteroprzeszczepami szczurzego glejaka C6 potraktowanych związkiem 4. (a-d) zwierzę potraktowane PDT; (e-h) nietraktowane zwierzę, (a) przed traktowaniem; (b) 3 godziny po PDT i wstrzyknięciu Błękitu Evansa (EB);
PL 216 661 B1 (c) płat skórny potraktowanego obszaru, 24 godziny po PDT; (d) przekrój osiowy potraktowanego nowotworu 24 godziny po PDT; (e) przed wstrzyknięciem EB; (f) 3 godziny po wstrzyknięciu EB; (g) płat skórny 24 godziny po wstrzyknięciu EB; (h) przekrój osiowy nietraktowanego nowotworu, 24 godziny po zastrzyku EB. T-nowotwór; S-skóra; M-mięsień; E-obrzęk.
Fig. 6A-6D przedstawiają skrawki półcienkie i TEM centrum zmiany 2 godziny po okluzyjnym 2
PDT na modelu oka królika z zastosowaniem związku 4 (fluencja 50 J/cm2, dawka 5 mg/kg i DLI 1 minuta). Stwierdzono zastój i poszerzenie naczyń naczyniówki przy względnie dobrym zabezpieczeniu komórek RPE i komórek siatkówki (6A i 6B). TEM przedstawia hemolizę krwinek czerwonych w świetle tętnicy naczyniówki (białe strzałki na 6D) i rozerwane monocyty (biała głowa strzałki). Błona Brucha (Bm), będąca podstawą dla wyraźnie widocznych, upigmentowanych komórek nabłonka siatkówki (RPE) jest nienaruszona. Niektóre, znacznie zmienione, komórki śródbłonka naczyń naczyniówki prezentują stężoną chromatynę (biała gwiazdka na 6C). Skróty: ONL: zewnętrzna warstwa jądrowa, ROS: zewnętrzne segmenty pręcików, CC: naczynka naczyniówki, e: komórki śródbłonka naczyń naczyniówki.
Szczegółowy opis wynalazku
Przykładami pochodnych bakteriochlorofilu według wynalazku z dwoma grupami o ujemnym ładunku w pozycjach 13 i 17 są wyżej scharakteryzowanymi związkami o wzorze II i obejmują związek 4 jak przedstawiony w spisie Związków przedstawionym poniżej. Związki według wynalazku można wytworzyć, np. sposobami przedstawionymi tu na schemacie 1.
Tak więc, sposób wytwarzania związków o wzorze II, w którym R1 oznacza -O-R8+; R2 oznacza -OCH3; R3 oznacza acetyl; R4 oznacza grupę -NH-(CH2)n-SO3-R8; R8+ oznacza jednowartościowy kation taki jak K+, Na+, Li+ lub NH4+; m oznacza 1, a n oznacza 2, obejmuje: (i) poddanie reakcji odpowiedniego M-bakteriofeororbid o wzorze I, w którym R1 oznacza OH z kwasem aminosulfonowym o wzorze H2N-(CH2)n-SOO3H w buforze R8+; oraz (ii) oddzielenie pożądanego związku o wzorze II.
W celu otrzymania preferowanego związku 4, sposób obejmuje poddanie Pd-bakteriofeoforbidu 3, reakcji z tauryną o wzorze H2N-(CH2)2-SO3H w buforze K+, oraz oddzielenie pożądanego związku.
Związki według wynalazku, określane tu także terminem „pigmenty, charakteryzują się wystarczająco dużą polarnością do rozpuszczania w wodzie i wstrzykiwania w roztworach wodnych bez dodatku substancji powierzchniowo czynnych. W jednym rozwiązaniu, przedstawiono biodystrybucję i farmakokinetykę korzystnego sulfonowanego-Pd-Bchl związek 4; na tej podstawie, przyjmuje się, że ta i inne pochodne według wynalazku pozostają w krążeniu przez bardzo krótki okres czasu. Są one zatem dobrymi środkami fotouczulającymi do destrukcji unaczynienia nowotworu poprzez PDT. Przedstawione tu leczenie heteroprzeszczepów czerniaka M2R i raka ludzkiej okrężnicy HT-29 u myszy, wskazuje na wybiórcze działanie pigmentu na układ naczyniowy nowotworu. Sugerowany schemat postępowania zakłada mały klirens sulfonowanego-Pd-Bchl, związek 4. Ze względu na wybiórcze działanie na układ naczyniowy nowotworu, związki te można stosować w nowotworach, jak również zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem i innych nieprawidłowościach tkanek zależnych od neowaskularyzacji.
Tak więc, zgodnie z innym aspektem, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodną bakteriochlorofilu o wzorze II według wynalazku, najkorzystniej związek 4, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Anionowe pochodne bakteriochlorofilu według wynalazku komponuje się w ostateczne kompozycje farmaceutyczne do podawania pacjentowi lub stosowania in vitro za pomocą technik dobrze znanych w dziedzinie, podsumowanych np. w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Penna., najnowsze wydanie. Kompozycje można podawać ogóInoustrojowo, w szczególności w zastrzyku, lub można je stosować miejscowo. Anionowe związki Bchl według wynalazku mają podobną absorpcję optyczną i właściwości fotofizyczne jak odpowiednie nieanionowe Bchls, a więc, oczekuje się, że znalazłszy się w leczonej tkance będą skutecznymi środkami fotodynamicznymi. Mogą więc one być przydatne jako środki fotouczulające, jako środki terapeutyczne i diagnostyczne, np. do leczenia niektórych rodzajów nowotworów takich jak na przykład czerniak, rak prostaty, mózgu, okrężnicy, jajnika, piersi, skóry, płuca, przełyku i pęcherza oraz innych nowotworów hormonozależnych, jak również do leczenia zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem, oraz do eliminacji komórek:, wirusów, grzybów i bakterii w próbkach i żywych tkankach, jak dobrze wiadomo w dziedzinie PDT i innych zastosowaniach środków fotouczulających.
PL 216 661 B1
Nowe rozpuszczalne w wodzie pochodne Bchl II według wynalazku są przydatne, np. w uwrażliwianiu komórek nowotworowych lub innych nieprawidłowych tkanek na zniszczenie przez naświetlanie albo in vivo albo ex vivo stosując światło o odpowiedniej długości fali. Przyjmuje się, że energia fotoaktywacji przenosi się na endogenny tlen zmienia go w tlen singletowy, i/lub inne aktywne formy tlenu (ROS), takie jak rodniki ponadtlenkowe i hydroksylowe, które uważa się za odpowiedzialne za działanie cytotoksyczne. Ponadto, fotoaktywowane postacie Bchls fluoryzują, a fluorescencja może pomóc w lokalizacji nowotworów lub innych miejsc, do których podaje się pochodną Bchl.
Przykłady wskazań, znanych w dziedzinie, w których można stosować pochodne bakteriochlorofilu według wynalazku, obejmują zniszczenie tkanki nowotworowej w guzach litych, rozpuszczenie blaszek w naczyniach krwionośnych (patrz np. opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4512762). Pochodne te, szczególnie są odpowiednie do stosowania w destrukcji unaczynienia nowotworu przez PDT ze względu na minimalne zatrzymywanie w krążeniu i dlatego, że ulegają jedynie minimalnie wchłanianiu przez tkanki spoza układu krwionośnego, takie jak skóra i mięśnie. Tak więc, pod wpływem wzbudzenia, związki te umożliwiają generację aktywnych form tlenu (ROS) ograniczoną do światła naczyń a tym samym, przyczyniają się do wybiórczej odpowiedzi w nieprawidłowych naczyniach takich jak te występujące w nowotworach i zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem. Ponadto, pochodne bakteriochlorofilu są przydatne w wybiórczym niszczeniu w leczeniu stanów miejscowych, takich jak trądzik, grzybicy międzypalcowej stop, brodawek, kłykcin i łuszczycy, do leczenia łagodnego przerostu prostaty i do sterylizacji produktów biologicznych takich jak krew do transfuzji, poprzez niszczenie elementów zakaźnych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się pacjentowi standardowymi sposobami stosowanymi w PDT. Ilość anionowych pochodnych Bchl według wynalazku podawanych wymagającemu tego osobnikowi i sposób podawania ustala się według skumulowanego doświadczenia ze stosowania w PDT innych porfiryn, będzie ona różna w zależności od wyboru pochodnej stosowanej jako aktywny składnik, schorzenia, np. rodzaju leczonego nowotworu, etapu choroby, wieku i stanu zdrowia pacjenta, oraz oceny lekarza, ale jest o wiele mniejsza niż obecnie stosowane dawki fotofryny II wynoszące około 20-40 mg HPD/kg masy ciała. Preferuje się podawanie dożylne lub bezpośrednie wstrzyknięcie do litego guza roztworu wodnego aktywnego związku zawierającego typowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i dodatki, oraz miejscowe traktowanie nowotworów skóry odpowiednimi kompozycjami miejscowymi. Korzystnie, długość fali naświetlania dobiera się aby korespondowała z maksymalną absorbancją bakteriochlorofilowego środka fotouczulającego. Na podstawie widm absorpcji można łatwo określić odpowiednie długości fal dla któregokolwiek ze związków.
Oprócz zastosowania in vivo, anionowe pochodne Bchl według wynalazku można stosować in vitro w celu eliminacji szkodliwych wirusów lub elementów zakaźnych, takich, jak szkodliwe bakterie. Przykładowo, krew i osocze krwi do transfuzji można potraktować Bchl według wynalazku naświetlić w celu sterylizacji.
Sprzęganie białek, np. hormonów, czynników wzrostu lub ich pochodnych, przeciwciał, peptydów wiążących się swoiście receptorami komórek docelowych, oraz składników odżywczych komórek, np. tyrozyny, z grupą Bchl, ma na celu zwiększenie ich retencji w nowotworze i potraktowanych miejscach. Większe przesunięcie w kierunku podczerwieni umożliwia głębsze wnikanie z jednoczesnym utrzymaniem układu naturalnego. Zastąpienie Mg innymi metalami ma na celu optymalizację trwałości własnej i metabolicznej grupy Bchl i jej wewnątrzukładowego sprzęgania do stanu wzbudzonego tripletu, a także umożliwia nowe metody diagnostyczne.
Przeciwciała i peptydy swoiste dla nowotworu i mające wysokie powinowactwo do nowych komórek śródbłonka będą w sposób preferencyjny nakierowywać grupy Bchl do nowotworu lub miejsca leczonego, podczas gdy hormony i komórkowe składniki odżywcze mogą być równie dobrze wychwytywane przez prawidłowe, niezmienione tkanki. Jednakże, w warunkach prawidłowych, komórki wybrane jako docelowe dla hormonów i komórkowych składników odżywczych, takie jak melanocyty nowe komórki śródbłonka są rozrzucone pomiędzy innymi komórkami i gdy przekształcają się w komórki nowotworowe, grupują się z wytworzeniem guzów litych. W wyniku tego, oczekuje się, że stężenie środka fotouczulającego w kompartmencie naczyniowym i/lub komórkowym zmienionej nowotworowo tkanki zwiększy się znacznie w stosunku do jego stężenia w tkance prawidłowej, gdzie komórki są bardziej rozproszone, zapewniając wzmocnienie efektu PDT w miejscu nowotworu. Umożliwia to skuteczne zastosowanie dawek promieniowania, poniżej progu szkodliwości dla prawidłowej tkanki, w konsekwencji zmniejszając; zapotrzebowanie na precyzyjne określenie miejsca naświetlania.
PL 216 661 B1
Ponadto, do znakowania fluorescencyjnie miejsca nowotworu (miejsc nowotworu) lub innych celów, przy bardzo silnej fluorescencji, można stosować Bchl skierowany w konkretne miejsce.
W jednym z najkorzystniejszych rozwiązań według wynalazku, tkanką docelową w leczeniu za pomocą środków fotouczulających według wynalazku są nieprawidłowe naczynia krwionośne, szczególnie naczynia krwionośne guzów litych zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem, z uwagi na opisaną tu właściwą prawidłowym i nieprawidłowym naczyniom różnicę czułości na proponowane schematy PDT.
Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu leczenia fotodynamicznego, który obejmuje podawanie wymagającemu tego osobnikowi pochodnej Bchl według wynalazku w skutecznej ilości, a następnie miejscowe naświetlanie.
W jednym rozwiązaniu, sposób PDT według wynalazku stosuje się do leczenia raka i obejmuje podawanie pacjentowi z nowotworem w postaci litego guza pochodnej Bchl według wynalazku w terapeutycznie skutecznej ilości, a następnie naświetlanie miejsca guza za pomocą silnego źródła światła 670-780 nm. Pochodne Bchl według wynalazku są także przydatne do niszczenia za pomocą naświetlania prawidłowych lub nowotworowych komórek zwierząt jak również mikroorganizmów w hodowli, umożliwiając wybiórczą fotodestrukcję niektórych typów komórek lub elementów zakaźnych w hodowli; do nakierowywania grupy porfirynowej na wybrane komórki przez jej przyłączenie do konkretnych polipeptydów, takich jak hormony lub inne ligandy receptorów, do przeciwciał swoistych dla komórek lub tkanek lub do innych ligandów, np. lektyn; do znakowania fluorescencyjnie cząsteczek do celów analitycznych w zastosowaniach laboratoryjnych, diagnostycznych przemysłowych; oraz do znakowania fluorescencyjnie komórek zwierzęcych lub mikroorganizmów lub cząstek w zastosowaniach laboratoryjnych, diagnostycznych lub przemysłowych. Mogą one zastąpić kilka obecnie stosowanych znaczników fluorescencyjnych, takich jak izotiocyjanian fluoresceiny (FITC) lub fikoerytryna, z uwagi na lepsze współczynniki ekstynkcji i większą wydajność fluorescencji.
Do celów diagnostycznych, pochodne Bchl według wynalazku można stosować same lub można je znakować radioizotopami lub innymi środkami do oznaczania znanymi w dziedzinie. Przykładowo, pochodną Bchl można znakować radioizotopem standardowymi sposobami, np. za pomocą 67Ga, 111 201 99 111In, 201Tl, 99mTc, przy czym preferuje się, jeśli diagnostyczny znacznik radioaktywny podaje się pacjentowi dożylnie. Po kilku godzinach, lokalizację nowotworu można obrazować za pomocą standardowych sposobów.
Ponadto, wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych Bchl według wynalazku do eliminacji komórek lub elementów zakaźnych takich jak bakterie, wirusy, pasożyty i grzyby ex vivo lub in vitro w produkcie biologicznym, np. we krwi, co obejmuje traktowanie zainfekowanej próbki związkiem według wynalazku, a następnie naświetlanie próbki.
Poniżej przedstawiono przykłady wynalazku.
P r z y k ł a d y
Dla wygody i jasności, część dotycząca przykładów dzieli się na dwa podrozdziały: (I) Część Chemiczna, opisująca syntezę rozpuszczalnej w wodzie pochodnej (4), oraz (II) Część Biologiczna, opisująca aktywność biologiczną nowej pochodnej (II) Bchl.
I CZĘŚĆ CHEMICZNA
W poniższych przykładach, pochodne (II) według wynalazku (korzystnie związek 4) oraz związki pośrednie (1-3) przedstawiono wytłuszczonymi i podkreślonymi liczbami arabskimi według poniższego spisu związków. Odpowiadające im wzory przedstawione na schemacie pod koniec opisu, tuż przed zastrzeżeniami patentowymi.
Spis Związków
1. Bakteriochlorofil a (Bchl a)
2. Bakteriofeoforbid a (Bpheid a)
3. Pd-bakteriofeoforbid a (Pd-Bpheid a)
4. Pochodna palladowa soli dipotasowej 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometyIo-rodobakteriochloryny [Przykład 1]
Materiały i metody (i) Bchl a (związek 1) ekstrahowano i oczyszczono z liofilizowanych komórek Rhodovolum Sulfidophilum jak wcześniej opisano (WO 00/33833).
(ii) Pd bakteriofeororbid (Pd-Bpheid, związek 2) wytworzono jak wcześniej opisano (WO 00/33833) albo uzyskano z firmy Steba Biotech Ltd. poprzez Negma-Lerads, Francja.
PL 216 661 B1 (iii) Kwas 3-amino-1-propanosulfonowy (homotauryna) kwas 3-amino-1-propanofosfonowy zakupiono z firmy Aldrich (USA), a kwas 2-aminoetanosulfonowy (tauryna) i kwas 3-aminopropionowy ((3-alanina) zakupiono z firmy Sigma (USA), N-hydroksysulfosukcynoimid (sulfo-NHS) zakupiono z Pierce (USA), 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (EEC) zakupiono z Fluka (Szwajcaria).
(iv) Na ogół stosowano środki chemiczne i rozpuszczalniki o analitycznym stopniu czystości (cz.d.a.), z wyjątkiem przeprowadzania HPLC, kiedy to stosowano rozpuszczalniki o stopniu czystości do HPLC.
(v) TLC: płytki krzemionkowe (Kieselgel-60, Merck, Niemcy); chloroform-metanol (4:1, objętościowo).
1 (vi) Widma 1H magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) rejestrowano za pomocą aparatu Avance DPX 250 (Bruker, Francja) i zapisywano w ppm (8) w dół pola w stosunku do tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego.
(vii) współczynniki ekstynkcji pochodnych Pd określono odnosząc stężenie Pd (stosując fotometrię płomieniową z PdC12 jako standard) do gęstości optycznej badanego roztworu dla 10 danej długości fali.
(viii) Widma masowe rejestrowano metodą (ESI-MS) za pomocą platformy LCZ spektrometru (Mikromass, Anglia).
(ix) dla określania stężeń Pd stosowano metodę ICP-MS z zastosowaniem aparatu ELAN-6000 (Perkin Elmer, CT).
(x) Absorpcję optyczną tych różnorodnych kompleksów rejestrowano za pomocą spektrofotometrów Genesis-2 (Milton Roy, Anglia) i V-570 (JASCO, Japonia).
(xi) HPLC przeprowadzono stosując aparat LC-900 (JASCO, Japonia) zaopatrzony w detektor z zestawem diod UV-915.
PRZYKŁADY CHEMICZNE 1
P r z y k ł a d 1. Pochodna palladowa soli dipotasowej 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny (Związek 4)
W 1-litrowej okrągłodennej kolbie zawierającej 120 ml DMSO rozpuszczono, mieszając w atmosferze argonu, 935 mg Pd-Bpheid (związku 3) (barbotowano przez roztwór). Taurynę (1288 mg) rozpuszczono w 40 ml 1 M buforu K2HPO4, doprowadzając pH roztworu do 8,2 (za pomocą HCl). Mieszając, dodano ten wodny roztwór do roztworu DMSO, następnie przez roztwór barbotowano argon przez kolejne 20 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjna odparowywano przez 3,5 godzin w temperaturze 30°C przy ciśnieniu około 2 mbarów, a następnie przez kolejne 2 godziny w temperaturze 37°C do całkowitego wysuszenia. Suche części stałe rozpuszczono w 300 ml MeOH i zabarwiony roztwór przesączono przez bawełnę aby pozbyć się soli buforu i nadmiaru tauryny.
Postęp reakcji określano za pomocą TLC (Rf nieprzereagowanego Pd-Bpheidu wynosił 0,8-0,85, a produktu reakcji (aminolizy) 0,08-0,1) oraz za pomocą widma absorpcji optycznej mieszaniny reakcyjnej po liofilizacji i ponownym rozpuszczeniu w MeOH. Widmo absorpcji charakteryzuje się przesunięciem pasma absorpcji Qy z 756 nm (dla Pd-Bpheid) do 747 nm (dla produktu 4) i przesunięciem Qx z 534 nm Pd-Bpheid do 519 nm (produktu 4). MeOH odparowano i produkt 4 oczyszczono z użyciem HPLC za pomocą kolumny ODS-A 250X20 S10P μm (YMC, Japonia). Rozpuszczalnik A: 95% 0,005 M buforu fosforanowego, pH 8,0 i 5% MeOH. Rozpuszczalnik B: 100% MeOH. Osuszone ciało stałe rozpuszczono w 42 ml wody destylowanej wstrzykiwano porcjami po 1,5 ml.
Profil elucji przedstawiono w tablicy 1. Produkt 4 (schemat 1, patrz poniżej) eluowano i zebrano po około 9-11 minutach. Główne zanieczyszczenia, zebrane po 4-7 minutach (ok. 5-10%), odpowiadały produktowi ubocznemu (produktom ubocznym) o proponowanej budowie 7. Piki w 22-25 minucie (ok. 2-5%) mogą odpowiadać izoformie głównego produktu 4 i reszty nieprzereagowanego Pd-Bpheid.
T a b l i c a 1. Profile gradientu dla oczyszczania związku 4
| Czas (minuty) | Przepływ (ml/minutę) | A% | B% |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 0 | 12 | 55 | 45 |
| 14 | 12 | 30 | 70 |
PL 216 661 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 14,1 | 6 | 30 | 70 |
| 16 | 6 | 0 | 100 |
| 18 | 6 | 0 | 100 |
| 24 | 6 | 55 | 45 |
| 29 | 6 | 55 | 45 |
| 30 | 0,5 | 55 | 45 |
Rozpuszczalnik (wodny metanol) odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie, oczyszczony produkt 4 rozpuszczono ponownie w około 150 ml MeOH i przesączono przez bawełnę. Rozpuszczalnik ponownie odparowano i stały barwnik 4 przechowywano w ciemności w atmosferze Ar w temperaturze -20°C. Wydajność reakcji: około 90% (wagowo, względem związku 3). Budowę produktu 4 potwierdzono za pomocą spektroskopii EMS z elektrorozpylaniem. (ESI-MS, jonizacja ujemna, Fig. 2), (piki przy 875 (M--K-H), 859 (M--2K-H+Na), 837 (M--2K), 805 (M2K-H-OMe), 719) i widmo 1H-NMR (Fig. 4 w MeOH-d4).
W tablicy 4 przedstawiono przesunięcia (w ppm) głównych pików NMR.
Widmo absorpcji optycznej (UV-VIS) (MeOH): X, 747 (1,00), 516 (0,13), 384 (0,41), 330 (0,50); ε747 (MeOH) wynosi 1,2 x 10 mol- cm- .
NMR (MeOH-d4): 9,38 (5-H, s), 8,78 (10-H, s), 8,59 (20 H, s), 5,31 i 4,95 (151-CH2, dd), 4,2-4,4 (7,8,17,18-H, m), 3,88 (153-Me, s), 3,52 (21-Me, s), 3,19 (121-Me, s), 3,09 (32-Me, s), 1,92-2,41, 1,60-1,75 (171, 172-CH2, m), 2,19 (81-CH2, m), 1,93 (71-Me, d), 1,61 (181-Me, d), 1,09 (82-Me, t), 3,62, 3,05 (CH2 tauryny).
Stosunek podziału oktanol/woda wynosi 40:60.
II CZĘŚĆ BIOLOGICZNA
Materiały i metody
Badania in vitro (i) Hodowla komórkowa. Komórki M2R mysiego czerniaka, H5V mysiego śródbłonka i C6 szczurzego glejaka hodowano w pojedynczej warstwie w podłożu Eagle'a w modyfikacji Dulbecco (DMEM)/F12 zawierającej 25 mM HEPES, pH 7.4, 10% płodowej surowicy bydlęcej (FBS), glutaminę (2 mM), penicylinę (0,06 mg/ml) i streptomycynę (0,1 mg/ml) (poniżej określanej mianem „pożywka do hodowli). Komórki namnażano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze 8% CO2.
(ii) Test fototoksyczności . W celu określenia działania fotodynamicznego komórki inkubowano wstępnie wraz pigmentami w narastających stężeniach w ciemności przez okresy czasu i w warunkach według opisu w poszczególnych doświadczeniach. Niezwiązany środek fotouczulający usunięto przez jednokrotne przepłukanie komórek pożywką do hodowli, podświetlano płytki od spodu 2 (λ>650 nm, 12 J/cm2) w temperaturze pokojowej. Źródłem światła była 100 W lampa halogenowa (Osram, Niemcy) zaopatrzona w 4-cm filtr wodny. Hodowle umieszczono w inkubatorze i po 24 godzinach po naświetlaniu określono stopień przeżycia komórek za pomocą testu żywotności z użyciem Czerwieni Obojętnej. Stosowano trzy rodzaje kontroli: (i) kontrola świetlna: komórki naświetlano bez pigmentów; (ii) kontrola w ciemności: komórki potraktowane pigmentami ale przechowywane w ciemności; i (iii) nietraktowane komórki przechowywane w ciemności.
Badania in vivo (iii) Implantacja nowotworu. Na grzbiecie myszy implantowano podskórnie komórki M2R lub C6 (2x106) ; guzom pozwolono narastać w ciągu 2-3 tygodni aż osiągnęły rozmiar do leczenia (6-8 mm).
(iv) Wytwarzanie środka fotouczulającego. Roztwory podstawowe związków według wynalazku wytworzono przed użyciem przez rozpuszczenie suchego pigmentu bezpośrednio w PBS do pożądanego stężenia do wstrzykiwania.
(v) Biodystrybucja i farmakokinetyka. Pigment 4 według wynalazku (6 mg/kg masy ciała) wstrzykiwano nieowłosionym myszom CD1 przez żyłę ogonową. W odpowiednim czasie myszy uśmiercono, a próbki wskazanych narządów lub tkanek umieszczono w uprzednio zważonych fiolkach i zważono, a następnie bezpośrednio zamrożono na suchym lodzie. Do badania, każdą próbkę rozPL 216 661 B1 mrożono i homogenizowano (1:10 w/v) w podwójnie destylowanej wodzie. Próbki homogenatu (0,5 ml) liofilizowano w probówkach typu Eppendorf. Następnie, do każdej suchej próbki dodano 0,2 ml HNO3 (70%, TraceSelect, Fluka), inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze 90°C i rozcieńczono dwukrotnie wodą destylowaną do 10 ml. Stężenia palladu określono za pomocą ICP-MS. Tło określono dla każdego narządu/tkanki na identycznych próbkach pobranych od nietraktowanych myszy i odjęto stosowne wartości.
(vi) Protokół PDT. Myszy z nowotworem M2R znieczulono i wstrzykiwano dożylnie (i.v.) pigment poprzez żyłę ogonową. Nowotwory bezpośrednio naświetlano przezskórnie przez 5 minut za pomocą lasera diodowego 755 nm (CeramOptec, Niemcy) w dawce światła 30 J/cm2 (100 mW/cm2),
2 2 2
J/cm2 (130 mW/cm2) albo 45 J/cm2 (150 mW/cm2). Tak potraktowane myszy ponownie umieszczono w klatkach. Myszom w grupie kontrolnej w ciemności wstrzykiwano dożylnie środek fotouczulający umieszczano je w ciemnych klatkach na 24 godziny. Myszy w kontrolnej grupie naświetlanej naświe2 tlano przy 45 J/cm2.
(vii) Zamknięcie naczyń i ich przepuszczalność. Myszy z heteroprzeszczepami glejaka C6 2 potraktowano pigmentem 4 (9 mg/kg) i światłem (100 mW/cm2 przez 5 min). Bezpośrednio po traktowaniu, wstrzyknięto Błękit Evansa (EB; 1% w PBS) (0,5 ml, dootrzewnowe). W 3 i 24 godzinie po traktowaniu myszy sfotografowano. Myszy uśmiercono w 24 godziny po traktowaniu i każdej myszy utworzono płat skórny i sfotografowano. Następnie guz usunięto wraz z pokrywającą go skórą, zamrażano przez 1 godzinę w temperaturze -20°C, a następnie wykonano przekrój osiowy i sfotografowano. Myszom kontrolnym wstrzykiwano Błękit Evansa jednocześnie z potraktowanymi myszami i protokół kontynuowano jak opisano powyżej dla wszystkich myszy razem.
P r z y k ł a d 2. Cytofotoksyczność sulfonowanych pochodnych bakteriochlorofilu wobec hodowli komórek nowotworowych
W komórkach M2R mysiego czerniaka i komórkach H5V mysiego śródbłonka określono fototoksyczność związku 4 według opisu w punkcie (ii) powyżej. Komórki inkubowano wstępnie przez 4 godziny we wzrastających stężeniach związku., przemyto i naświetlano lub przechowywano w ciemności.
Wyniki przedstawiono, odpowiednio, na Fig. 2A-2B dla monosulfonowanego związku 4 w komórkach H5V i MR2. Jak widać, fototoksyczność pigmentu 4 zależy od stężenia i od obecności światła, bez jakiejkolwiek toksyczności w ciemności w badanym zakresie. LD50 pigmentu wynosi około μm i jest podobny dla obu linii komórkowych.
P r z y k ł a d 3. Farmakokinetyka i biodystrybucja związku 4
Pierwszy etap przed testowaniem fototoksyczności związku 4 wobec litych heteroprzeszczepów czerniaka przy PDT polegał na określeniu farmakokinetyki i biodystrybucji pigmentu in vivo jak opisano w części (vi) powyżej. Jak widać na Fig. 2, około 90% pigmentu uległo wypłukaniu w ciągu pierwszych 10 minut po podaniu dożylnego zastrzyku w monofazowym układzie kinetycznym przy t0,5 wynoszącym 1,65 minut (tablica 2). Duży klirens związku 4 z krwi może sugerować, że jedynie jego niewielka frakcja (jeśli w ogóle) wiąże się ze składnikami osocza, w przeciwnym razie klirens mógłby być mniejszy.
T a b l i c a 4. Parametry farmakokinetyczne związku 4 we krwi myszy.
| Parametr | |
| Równanie | y=1,64+90, 6e (-0,42t) |
| T0,5 (minuty) | 1,65 |
| Kel (minuty-1) | 0,42 |
| Vd (ml) | 2,12 |
| CL (ml/min) | 0,89 |
Kel - szybkość eliminacji; Vd - objętość dystrybucji; CL - klirens
Biodystrybucja związku 4 wskazuje, że w większości badanych narządów myszy poziom pigmentów jest wysoki bezpośrednio po wstrzyknięciu i spada prawie do poziomu tła w ciągu 20-30 minut, podobne jak ich klirens z krwi (Fig. 3). Wyniki te prawdopodobnie przedstawiają poziom pigmentu we krwi znajdującej się w naczyniach danego narządu, takiego jak śledziona, płuco i serce. Ponadto,
PL 216 661 B1 wyniki te sugerują także, że dyfuzja pigmentu do tych narządów jest pomijalnie mała. Pigment 4 ulega szybko wypłukaniu z organizmu myszy i, w ciągu 30 minut po wstrzyknięciu, osiąga poziom tła we wszystkich tkankach. Klirens związku 4 z organizmu myszy jest o wiele większy niż klirens Pd-Bpheid (związku 3), który osiąga poziom tła dopiero w 48 godzin po wstrzyknięciu (dane nie przedstawione).
P r z y k ł a d 4. Traktowanie fotodynamiczne heteroprzeszczepów czerniaka M2R u nieowłosionych myszy CD1 za pomocą sulfonowanego pigmentu 4
W oparciu o wyniki farmakokinetyczne z przykładu 3 powyżej, w protokole postępowania dla związku 4 ustalono 5-minutowe naświetlanie bezpośrednio po wstrzyknięciu pigmentu. W tych doświadczeniach (patrz część (vii) powyżej) zastosowano przeznaczony do celów medycznych laser dopasowany do maksymalnej absorpcji związku 4 (CeramOptec, Niemcy, 755 nm). W celu określenia optymalnego sposobu postępowania co do leku i światła, myszy potraktowano dawką leku 6 mg/kg i zwiększano intensywność światła (Fig. 4). Jak widać na krzywej przeżycia według Kaplana-Meiera, 2 zwiększanie intensywności światła, przy odpowiednio, 30 i 45 J/cm2 podnosi wyleczalność u myszy 2 z 43% do 60%. Przy zwiększeniu dawki leku do 9 mg/kg przy intensywności światła 30 J/cm2, stwierdzono znaczące zwiększenie przeżywalności u myszy do 70% (Fig. 4). U zwierząt potraktowanych 6 lub 9 mg/kg i przechowywanymi w ciemności nie obserwowano toksyczności bez naświetlania.
P r z y k ł a d 5. Wybiórczy efekt leczenia fotodynamicznego związkiem 4
Doświadczenie to prowadzono według opisu w powyższej części (vii). Fig. 5 ilustruje wpływ leczenia fotodynamicznego na perfuzję krwi u myszy z implantowanym heteroprzeszczepem C6 (a, e). U potraktowanych zwierząt, którym podano Błękit Evansa bezpośrednio po PDT stwierdzono obrzęk i zwiększony wyciek naczyniowy EB do tkanki śródmiąższowej uwidoczniony dzięki niebieskiemu zabarwieniu (z uwagi na wyciek albumina-Błękit Evansa) w naświetlanym obszarze w porównaniu z obszarem nienaświetlanym u tego samego zwierzęcia i z nietraktowanym zwierzęciem (b, f). 24 godziny później, można zobaczyć, że u potraktowanych myszy, otoczenie guza jest silnie zabarwione na niebiesko (obrzęk; c), podczas gdy sam guz pozostaje biały (brak zabarwienia EB) z uwagi na zamknięcie naczyń, które wystąpiło bezpośrednio po PDT (d). Tkanka mięśniowa poniżej guza, jak również skóra pokrywająca guz i wokół guza (ale w obrębie obszaru potraktowanego) są niebieskie, wskazując na brak wystąpienia zamknięcia naczyniowego (c, d). U nietraktowanych zwierząt, guz ma zabarwienie niebieskie tak jak inne tkanki (g, h). Wybiórcze zamknięcie nowych naczyń w guzie sugeruje, że związki według wynalazku można stosować do wybiórczego leczenia nieprawidłowych naczyń tak jak w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD).
P r z y k ł a d 6. Leczenie PDT związkiem 4 - model zwierzęcy AMD
Leczenie fotodynamiczne (PDT) opracowano w celu wywołania miejscowego zamknięcia nowo utworzonych naczyń wywodzących się z naczyniówki (neowaskularyzacja podsiatkówkowa - CNV). W zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD), PDT z zastosowaniem werteporfiryny zmniejsza ryzyko utraty wzroku w następstwie CNV. Uważa się, że mechanizm działania PDT obejmuje uwalnianie aktywnych form tlenu, które uszkadzają komórki śródbłonka i w wyniku odsłonięcia warstwy podśródbłonkowej aktywują kaskadę krzepnięcia. Zdarzenia te prowadzą do powstawania skrzepów w świetle naczyń.
Do leczenia neowaskularyzacji podsiatkówkowej opracowano wysoce wybiórcze parametry (gęstość mocy lasera czyli fluencja, dawka środka fotouczulającego i czas naświetlania (DLI)) umożliwiając dokładne skupienie się i wzięcie na cel naczyń patologicznych i minimalne wtórne szkodliwe działanie na zdrową tkankę siatkówki i naczyniówki.
Jednakże, stosując jedyny obecnie dostępny do użytku środek fotouczulający (werteporfiryna), w celu pożądanego działania zamykającego CNV, na ogół konieczne jest powtórzenie terapii. Tak więc, wzrasta ryzyko uszkodzenia sąsiednich tkanek i niepożądane skutki uboczne leczenia mogą stać się istotne.
W tym doświadczeniu, oszacowano fotodynamiczny potencjał leczniczy (PDT) rozpuszczalnego w wodzie środka fotouczulającego określanego tu jako WST11 lub związek 4 i porównano jego właściwości z właściwościami werteporfiryny. Związek 4 jest czystą i trwałą pochodną bakteriochlorofilu wydzieloną w postaci czarnopurpurowego krystalicznego proszku. Ma masę cząsteczkową 916 i rozpuszcza się w roztworze wodnym. Związek ten charakteryzuje się następującymi właściwościami: (a) 4 główne piki absorpcji (750, 530, 385 i 330 nm). Największa absorbancja światła występuje w okolicach podczerwieni (Ri750 nm) gdzie przepuszczalność tkankowa jest największa; (b) bardzo mała cytotoksyczność w ciemności. Tak więc, uszkodzenie tkanek można kontrolować za pomocą dawki światła i długości naświetlania; (c) po podaniu, związek ulega szybkiemu wypłukaniu
PL 216 661 B1 z organizmu. Zatem, potencjalne uszkodzenie skóry związane z fotouczulaniem przy wystawieniu na światło dzienne lub światło słoneczne jest znikome; (d) generowanie aktywnych form tlenu (ROS) jest duże, ze względu na efektywność wewnątrzukładowego sprzęgania (ISC).
Proszek WST11 rozcieńczono w sterylnej wodzie pozbawionej endotoksyn w stężeniu 10 mg/ml i wytrząsano aż do zakończenia rozpuszczania. Zabezpieczony przed światłem, preparat ten zachowuje trwałość przez 24 godziny w temperaturze 4°C. Obliczenia wstrzykiwanej objętości skorygowano według masy królika. Roztwór o odpowiedniej objętości wstrzykiwano dożylnie w postaci bolusa przez żyłę brzeżną ucha.
Stosując model gałki ocznej królika porównano potencjalne zastosowanie związku 4 lub werteporfiryny (Visudyne®, Novartis, Szwajcaria) do PDT zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD). Użyto zabarwionych królików (króliki 136 „Fauve de Bourgogne, 10-12 tygodniowe, 2,5-3 kg;
Elevage des Pins, Epeigne-sur-Deme, Francja). Natychmiastowy i długoterminowy wpływ PDT na gałkę oczną królika zbadano pod kątem następujących parametrów: 1) 753 nm fluencja lasera (25 2 i 50 J/cm2), dawki związku 4 (określanego też jako WST11) (2,5 i 5 mg/kg), oraz czas naświetlania (DLI) 1, 5, 10 i 15 minut. 2) 689 nm fluencja lasera (10, 50, 100 J/cm2), dawki werteporfiryny (3, 6 2 i 12 mg/m2) i stałą DLI wynoszącą 5 minut. Te parametry PDT obejmujące różnorodne działanie na naczyniówkę i położoną nad nią siatkówkę stosowano przez 83 sekundy w celu wywołania okluzyjnych, progowo okluzyjnych i nieokluzyjnych zdarzeń naczyniowych. Potraktowane gałki oczne królików zbadano i obserwowano za pomocą pośredniej oftalmoskopii, angiografii fluorescencyjnej (FA) 2 i histologii w różnych przedziałach czasu od PDT. PDT z udziałem WST11, przy fluencji 50 J/cm2, dawce leku 5 mg/kg i DLI wynoszącym 1 minutę, wywołało całkowitą okluzję naczyniówki związaną z uszkodzeniami strukturalnymi położonej poniżej RPE i siatkówki w 100% potraktowanych gałkach 2 ocznych (Fig. 6A-6D). Słabsze, nie powodujące okluzji parametry PDT (25 J/cm2, dawka leku 5 mg/kg i DLI 10 minut) nie wywołały okluzji kapilar naczyniówki ani uszkodzeń siatkówki. PDT z udziałem 22 werteporfiryny, z zastosowaniem dawki leku 12 mg/m2 przy fluencji 100 J/cm2 i DLI 5 minut, wywołało zdarzenia okluzyjne (obserwowane za pomocą FA) w 89% gałek ocznych, a histologiczne uszkodzenie położonej poniżej siatkówki warstwy RPE - we wszystkich gałkach ocznych. Słabsze, nie wywołu2 jące okluzji parametry PDT z udziałem werteporfiryny z użyciem dawki leku 3 mg/m2, przy fluencji 2
J/cm2 i DLI 5 minut, nie wywołały okluzji kapilar naczyniówki przy badaniu FA. Jednakże, w tych gałkach ocznych, w badaniu histologicznym obserwowano zdecydowane uszkodzenie strukturalne tkanek siatkówki i naczyniówki. Podobnie jak werteporfiryna, WST11 PDT wywołuje przejściową okluzję kapilar naczyniówki obserwowaną aż do tygodnia po traktowaniu. W odróżnieniu od PDT z udziałem werteporfiryny, parametry PDT z udziałem WST11 niewywołujące okluzji naczyniowej nie powodują strukturalnego uszkodzenia RPE ani siatkówki. Tak więc, pomimo zdolności wywoływania okluzji naczyniowej, PDT z udziałem WST11 nie powoduje uszkodzenia RPE ani położonej powyżej siatkówki, w przypadku gdy nie dochodzi do okluzji kapilar naczyniówki. Zaleta tych właściwości sugeruje, że WST11 jest odpowiednim kandydatem do leczenia CNV w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem metodą PDT.
Do badania histologicznego, pozbawione ciała szklistego gałki oczne rozcięto pod mikroskopem dwuokularowym. Użyto sztancy biopsyjnej 4 mm w celu pobrania pełnej grubości potraktowanych stref. Tkanki zatopiono w glutaryloaldehydzie, przetworzono w buforze kakodylanowym i zatopiono w plastiku. Za pomocą mikrotomu otrzymano półcienkie skrawki i zabarwiono kontrastowo hematoksyliną-eozyną. Skrawki te analizowano przy użyciu mikroskopii z kontrastem fazowym. Konkretne interesujące miejsca poddano dodatkowej obróbce do TEM. Skrawki ultracienkie otrzymano stosując ultramikrotom i zabarwiono kontrastowo octanem uranyIu.
Odsyłacze literaturowe
Chen Q, Huang Z, Luck D, Beckers J, Brun PH, Wilson. BC, Scherz A, Salomon Y, Hetzel FW. (2002) Preclinical studies in normal canine prostate of a novel palladium-bakteriofeororbid (WST09) photosensitizes for photodynamic therapy of prostate cancers. Photochem Photobiol. 76(4): 438-45.
Koudinova NV, Pinthus JH, Brandis A, Brenner 0, Bendel P, Ramon J, Eshhar Z, Scherz A, Salomon Y. (2003) Photodynamic therapy with Pd-bakterio:f_eororbid (TOOKAD): successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenografts. Int J Cancer 104 (6): 782-9.
Rosenbach-Belkin, V., Chen, L., Fiedor, L., Tregub, I., Pavlotsky, F., Brumfeld, V., Salomon, Y., Scherz, A. (1996) Serine conjugates of chlorophyll and bakteriochlorophyll: Photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors. Photochem. Photobiol. 64 :174-181.
PL 216 661 B1
Schreiber S, Gross S, Brandis A, Harmelin A, Rosenbach-Belkin V, Scherz A, Salomon Y. (2002) Local photodynamic therapy (PDT) of rat C6 glioma xenografts with Pd-bakteriofeororbid leads to decreased mestastases and increase of animal cure compared with surgery. Int J Cancer 99(2):279-85.
Zilberstein, J., Schreiber, S., Bloemers, MCWM, Bendel, P., Neeman, M., Schechtman, E., Kohen, F., Scherz, A. Salomon, Y. (2001) Antivascular treatment of solid melanoma tumors with bakteriochlorophylI-serine-based photodynamic therapy. Photochem. Photobiol. 73:257-266.
Zilberstein, J., Bromberg, A., Franz, A., RosenbachBelkin, V., Kritzmann, A., Pfefermann, R., Salomon, Y., Scherz, A. (1997) Light-dependent oxygen consumption in bakteriochlorophyll-serine-treated melanoma tumors: On-line determination using a tissue-inserted oxygen microsensor. Photochem. Photobiol. 65: 1012-1019.
Claims (16)
1. Pochodna palladowa 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli z jednowartościowym kationem wybranym spośród K+, Na+, Li+ lub NH4 +.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że kationem jest K+.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim pochodna palladowa soli dipotasowej 11
31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek jak określony w zastrz. 1-3 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
5. Związek według zastrz. 1-3 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego (VTP).
6. Związek lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego nowotworów, obejmujących guzy przerzutowe.
7. Związek lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego czerniaka lub nowotworów okrężnicy, piersi, płuc, mózgu, jajników, skóry, przełyku, pęcherza lub prostaty.
8. Związek lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 7, znamienny tym, że destrukcja unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego obejmuje miejscowe naświetlanie nowotworu światłem gdzie długość fali naświetlania jest bliska maksimum absorpcji związku.
9. Związek lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienny tym, że długość fali wynosi około 670 - 780 nm.
10. Związek według zastrz. 1-3 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem.
11. Związek według zastrz. 1-3 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, do stosowania do destrukcji unaczynienia nowotworu za pomocą leczenia fotodynamicznego zwyrodnienia łagodnego przerostu prostaty.
12. Związek według zastrz. 1-3 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, do stosowania w diagnostyce nowotworów.
13. Związek według zastrz. 1-3 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, do stosowania do eliminacji komórek lub elementów zakaźnych obejmujących bakterie i wirusy.
14. Związek do stosowania według zastrz. 5-13 lub kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, gdzie związkiem jest pochodna palladowa soli dipotasowej 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny.
15. Sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnej soli 31-okso-131-(2-sulfoetylo)amido-15-metoksykarbonylometylo-rodobakteriochloryny, znamienny tym, że obejmuje (i) poddanie reakcji Pd-bakteriofeoforbidu a z tauryną o wzorze H2N-(CH2)2-SO3H w buforze zawierającym farmaceutycznie dopuszczalny kation jak określony w zastrz. 1 do 3; i (ii) izolowanie związku.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym kationem jest K+.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL15290002A IL152900A0 (en) | 2002-11-17 | 2002-11-17 | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376734A1 PL376734A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL216661B1 true PL216661B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=30011928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376734A PL216661B1 (pl) | 2002-11-17 | 2003-11-17 | Rozpuszczalne w wodzie anionowe pochodne bakteriochlorofilu, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7947672B2 (pl) |
| EP (2) | EP2522349A1 (pl) |
| JP (3) | JP4922559B2 (pl) |
| CN (2) | CN102002048B (pl) |
| AU (1) | AU2003282354C1 (pl) |
| BE (1) | BE2018C018I2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0316319B8 (pl) |
| CA (1) | CA2506296C (pl) |
| CY (2) | CY1115458T1 (pl) |
| DK (1) | DK1567147T3 (pl) |
| ES (1) | ES2489516T3 (pl) |
| FR (1) | FR18C0002I2 (pl) |
| HK (1) | HK1081858A1 (pl) |
| HU (1) | HUS1800020I1 (pl) |
| IL (2) | IL152900A0 (pl) |
| LU (1) | LUC00073I2 (pl) |
| MX (1) | MXPA05005262A (pl) |
| NL (1) | NL300934I2 (pl) |
| NO (2) | NO334978B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ540790A (pl) |
| PL (1) | PL216661B1 (pl) |
| PT (1) | PT1567147E (pl) |
| RU (1) | RU2353624C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004045492A2 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL152900A0 (en) * | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
| ES2602204T3 (es) * | 2004-06-07 | 2017-02-20 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Derivados de bacterioclorofila catiónicos y usos de los mismos |
| US9957293B2 (en) * | 2006-08-23 | 2018-05-01 | Yeda Research And Development Company Ltd. | Conjugates of RGD peptides and porphyrin or (bacterio)chlorophyll photosynthesizers and their uses |
| WO2009107139A1 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Rgd-(bacterio)chlorophyll conjugates for photodynamic therapy and imaging of necrotic tumors |
| EP2425873A1 (fr) * | 2010-09-07 | 2012-03-07 | Steba Maor SA | Modélisation de l'action d'une fibre optique dans un traitement par therapie photodynamique, et assistance à la planification d'un tel traitement |
| BR112013023162A2 (pt) | 2011-03-11 | 2017-07-25 | Abenhaim Lucien | métodos de terapia fotodinâmica focal |
| WO2013027222A1 (en) * | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Yeda Research And Development Co.Ltd. | (bacterio)chlorophyll photosensitizers for treatment of eye diseases and disorders |
| ES2849427T3 (es) | 2013-03-11 | 2021-08-18 | Tookad Ip Sarl | Método de producción de bacterioclorofila A |
| CA2907356C (en) | 2013-03-15 | 2022-07-12 | Sherri Ann MCFARLAND | Metal-based coordination complexes as photodynamic compounds and their use |
| CA3020067A1 (en) * | 2016-04-10 | 2017-10-19 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Combinational therapies for treatment of cancer comprising a bacteriochlorophyll derivative |
| CN107987081B (zh) * | 2016-10-26 | 2019-12-06 | 刘辉 | 一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用 |
| CN110234760A (zh) * | 2016-12-22 | 2019-09-13 | 第一三共株式会社 | 用于治疗年龄相关性黄斑变性的肽 |
| US10933134B2 (en) | 2017-03-16 | 2021-03-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2019116376A1 (en) * | 2017-12-17 | 2019-06-20 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cop9 signalosome (csn) complex modulators and uses thereof |
| CN111848656B (zh) * | 2020-06-24 | 2023-03-14 | 天津大学 | 离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用 |
| CN116033913A (zh) * | 2020-07-29 | 2023-04-28 | 国立大学法人北陆先端科学技术大学院大学 | 癌症的治疗药或诊断药 |
| CN115843960A (zh) * | 2022-11-03 | 2023-03-28 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 一种提高叶绿素稳定性的方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4512762A (en) | 1982-11-23 | 1985-04-23 | The Beth Israel Hospital Association | Method of treatment of atherosclerosis and a balloon catheter for same |
| US4693885A (en) * | 1984-07-18 | 1987-09-15 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4675338A (en) * | 1984-07-18 | 1987-06-23 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4656186A (en) * | 1985-04-30 | 1987-04-07 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4977177A (en) * | 1985-04-30 | 1990-12-11 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents |
| JPS63196586A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | バクテリオフエオホ−バイド誘導体 |
| ATE123749T1 (de) | 1987-04-17 | 1995-06-15 | David H Dolphin | Porphyrine, verfahren zu deren herstellung und verwendungen. |
| US5004811A (en) | 1987-12-24 | 1991-04-02 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole aminocarboxylic acids |
| US5171741A (en) | 1989-04-21 | 1992-12-15 | Health Research, Inc. | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy |
| DE4121876A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Scheer Hugo | Modifizierte bakteriochlorophylle, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JP3191223B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-07-23 | 株式会社光ケミカル研究所 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
| EP0644759A4 (en) | 1992-06-19 | 1998-04-01 | Univ Toledo | PRODUCTION AND USE OF PORPHYRIN IMINES. |
| IL102645A (en) * | 1992-07-26 | 1998-02-22 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6147195A (en) * | 1993-07-26 | 2000-11-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2712493B1 (fr) * | 1993-11-16 | 1996-01-19 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de photosensibilisateurs dérivés du noyau phorbine pour la décontamination du sang infecté par des parasites et/ou des virus. |
| JPH09110872A (ja) | 1995-10-23 | 1997-04-28 | Eiken Chem Co Ltd | ヨードポルフィリン誘導体 |
| IL116126A0 (en) * | 1995-11-24 | 1996-01-31 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of bacteriochlorophyllis some novel compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB9524553D0 (en) * | 1995-11-30 | 1996-01-31 | Britton Charles J | Plastic lever lid tins |
| US5770730A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-23 | Health Research, Inc. | Synthesis of carbodimide analogs of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer |
| ES2202640T3 (es) * | 1996-10-01 | 2004-04-01 | Wyeth Lederle Japan Ltd. | Derivados de acido iminoclorina aspartico. |
| IL129929A0 (en) * | 1996-12-17 | 2000-02-29 | Du Pont | Polymerization of ethylene with specific iron or cobalt complexes novel pyridinebis (imines) and novel complexes of pyridinebis(imines) with iron and cobalt |
| PL201172B1 (pl) | 1998-12-09 | 2009-03-31 | Yeda Res & Dev | Pd-Bakteriofeoforbid, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca go i jego zastosowanie |
| IL133253A0 (en) * | 1999-12-01 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| JP4277159B2 (ja) | 2000-06-02 | 2009-06-10 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 新規なテトラピロリル置換ポルフィリン及びその製法 |
| WO2002013820A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photosensitizing ointment |
| JP4510440B2 (ja) * | 2001-06-01 | 2010-07-21 | セラムオプテック インダストリーズ インコーポレーテッド | 光力学的療法用の水溶性ポルフィリン誘導体、及び、それらの使用並びに製造 |
| IL152900A0 (en) * | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
-
2002
- 2002-11-17 IL IL15290002A patent/IL152900A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-17 CA CA2506296A patent/CA2506296C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 EP EP20120161201 patent/EP2522349A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-17 JP JP2004553058A patent/JP4922559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 CN CN2010105268579A patent/CN102002048B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 US US10/534,692 patent/US7947672B2/en active Active
- 2003-11-17 WO PCT/IL2003/000973 patent/WO2004045492A2/en active Search and Examination
- 2003-11-17 MX MXPA05005262A patent/MXPA05005262A/es active IP Right Grant
- 2003-11-17 ES ES03773967.9T patent/ES2489516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 EP EP03773967.9A patent/EP1567147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 AU AU2003282354A patent/AU2003282354C1/en not_active Expired
- 2003-11-17 NZ NZ540790A patent/NZ540790A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-17 CN CN2003801089065A patent/CN1741801B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 PT PT37739679T patent/PT1567147E/pt unknown
- 2003-11-17 DK DK03773967.9T patent/DK1567147T3/da active
- 2003-11-17 RU RU2005118771/13A patent/RU2353624C2/ru active
- 2003-11-17 BR BRPI0316319A patent/BRPI0316319B8/pt active IP Right Grant
- 2003-11-17 PL PL376734A patent/PL216661B1/pl unknown
-
2005
- 2005-05-09 IL IL168480A patent/IL168480A/en active IP Right Grant
- 2005-06-15 NO NO20052925A patent/NO334978B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-17 HK HK06102165.9A patent/HK1081858A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-09 US US12/942,938 patent/US8461142B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-04-25 JP JP2011096876A patent/JP5555659B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-25 JP JP2011096875A patent/JP5566945B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-08 US US13/890,126 patent/US20130345417A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-08-07 CY CY20141100619T patent/CY1115458T1/el unknown
- 2014-10-01 US US14/504,347 patent/US20150238773A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-06 US US15/425,473 patent/US20170143988A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-10 NO NO2018012C patent/NO2018012I2/no unknown
- 2018-04-11 LU LU00073C patent/LUC00073I2/fr unknown
- 2018-04-17 FR FR18C0002C patent/FR18C0002I2/fr active Active
- 2018-04-25 HU HUS1800020C patent/HUS1800020I1/hu unknown
- 2018-04-26 NL NL300934C patent/NL300934I2/nl unknown
- 2018-05-02 BE BE2018C018C patent/BE2018C018I2/nl unknown
- 2018-05-04 CY CY2018012C patent/CY2018012I2/el unknown
-
2019
- 2019-04-29 US US16/397,515 patent/US20200094069A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200094069A1 (en) | Water soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses | |
| Zhang et al. | Switchable PDT for reducing skin photosensitization by a NIR dye inducing self-assembled and photo-disassembled nanoparticles | |
| KR101191700B1 (ko) | 양이온성 박테리오클로로필 유도체 및 이의 용도 | |
| US7022843B1 (en) | β,β′-dihydroxy meso-substituted chlorins, isobacteriochlorins, and bacteriochlorins | |
| US20110257583A2 (en) | Thiadiazole Compounds and Uses Thereof | |
| CN112263566B (zh) | 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途 | |
| Mantareva et al. | Si (IV)-methoxyethylene-glycol-naphthalocyanine: synthesis and pharmacokinetic and photosensitizing properties in different tumour models | |
| Anholt et al. | Uptake, localization and effect of laser treatment on CaD2 tumours sensitized with aluminium phthalocyanine tetrasulfonate (AIPcS 4) | |
| Jori et al. | Phthalocyanines as phototherapeutic agents for tumors |