ES2607613T3 - Métodos de planificación de terapia fotodinámica focal - Google Patents

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Abstract

Un producto de programa informático que comprende un medio que se puede usar en ordenador que tiene un código de programa legible en ordenador incorporado en el mismo, estando el código de programa legible en ordenador adaptado para ejecutarse por un ordenador para implementar un método para producir un plan de tratamiento específico de paciente para terapia fotodinámica de cáncer de próstata, comprendiendo el método: establecer la longitud total de las fibras de iluminación necesarias para una terapia eficaz basándose en el volumen de tratamiento planificado (PTV) y un umbral del índice de densidad de luz, LDI, eficaz para el tratamiento determinado previamente, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos históricos del uso del mismo agente fotosensibilizante, y en el que la longitud total de las fibras de iluminación se calcula como el producto de PTV y dicho umbral del índice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente, o múltiplo escalar del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Metodos de planificacion de terapia fotodinamica focal
1. Antecedentes
Algunos hombres con cancer prematura de prostata buscan una alternativa a la terapia de glandula completa, por un lado, y vigilancia activa sin intervencion terapeutica, por el otro. Las terapias selectivas que tratan el cancer conservando al mismo tiempo el tejido normal de la prostata cada vez son mas solicitadas. Dichas terapias selectivas incluyen enfoque dirigidos al tumor capaces de discriminar tejido neoplasico de benigno, y terapias focales, en que la selectividad se consigue por ablacion focal dirigida de forma espacial.
Entre las terapias focales, la terapia fotodinamica (PDT) - en que se administra un agente fotosensibilizante de forma sistemica y se fotoactiva localmente en el sitio del tumor - se ha convertido en una opcion cada vez mas atractiva dado el desarrollo de una nueva generacion de agentes fotosensibilizantes con propiedades mejoradas. Son notables entre estos nuevos agentes los derivados que contienen metal de bacterioclorofilas, dos de los cuales han progresado en ensayo clmicos en seres humanos en la pasada decada, Pd-Bacteriofeoforbida (padoporfina; WST09; TOOKAD®) -vease, Koudinova et al., "Photodynamic therapy with Pd-Bacteriopheophorbide (TOOKAD): successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenografts," Int. J. Cancer 104(6):782-9 (2003); Weersink et al., "Techniques for delivery and monitoring of TOOKAD (WST09)-mediated photodynamic therapy of the prostate: clinical experience and practicalities," J Photochem Photobiol B. 79(3):211-22 (2005); Trachtenberg et al., "Vascular targeted photodynamic therapy with palladium-bacteriopheophorbide photosensitizer for recurrent prostate cancer following definitive radiation therapy: assessment of safety and treatment response," J Urol. 178(5): 1974-9 (2007); Trachtenberg et al., "Vascular-targeted photodynamic therapy (padoporfin, WST09) for recurrent prostate cancer after failure of external beam radiotherapy: a study of escalating light doses," BJU Int. 102(5):556-62 (2008); Madar- Balakirski et al., "Permanent occlusion of feeding arteries and draining veins in solid mouse tumors by vascular targeted photodynamic therapy (VTP) with Tookad," PLoS One 5(4):e10282 (2010) - y mas recientemente, un derivado anionico mejorado del mismo, paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2- sulfoetil)amida (WST11; STAKEL®; TOOKAD® Soluble™), vease Mazor et al., "WST-11, A Novel Water-soluble Bacterioclorophyll Derivative: Cellular Uptake, Pharmacokinetics, Biodistribution and Vascular-targeted Photodynamic Activity Using melanoma Tumors as a Model," Photochemistry & Photobiology 81:342-351 (2005); Brandis et al., "Novel Water-soluble Bacterioclorophyll Derivatives for Vascular-targeted Photodynamic Therapy: Synthesis, solubility, Phototoxicity and the Effect of Serum Proteins," Photochemistry & Photobiology 81:983-993 (2005); Ashur et al., "Photocatalytic Generation of Oxygen Radicals by the Water-Soluble Bacterioclorophyll Derivative WST-11, Noncovalently Bound to Serum Albumin," J. Phys. Chem. A 113:8027-8037 (2009).
Uno de los retos que afronta la terapia fotodinamica es la necesidad de definir un plan de tratamiento prospectivo que dirigira la colocacion de fibras opticas para suministrar una dosis de luz eficaz para el tratamiento en el volumen tridimensional deseado del tejido de la prostata, sin causar dano colateral inaceptable a otras estructuras, tales como la uretra y el recto. La compleja interaccion entre la luz, el fotosensibilizante y el oxfgeno, asf como la heterogeneidad en la distribucion de la luz y el farmaco en la prostata, componente los enfoques actuales para la planificacion del tratamiento informaticamente. Los metodos de planificacion para terapia fotodinamica intersticial usando fibras opticas se describen por Davidson et al., "Treatment planning and dose analysis for interstitial photodynamic therapy of prostate cancer," Phys. Med. Biol. 54:2293-2313 (2009). Las necesidades informaticas impiden el ajuste operativo a tiempo real.
Un segundo reto surge de la observacion clrnica de que existe una dosis de luz umbral eficaz para el tratamiento, y que esta dosis umbral parece variar ampliamente entre pacientes que reciben el mismo fotosensibilizante y en los que la colocacion de la fibra y la dosis de luz se planifican de acuerdo con el mismo algoritmo. Davidson et al., "Treatment planning and dose analysis for interstitial photodynamic therapy of prostate cancer," Phys. Med. Biol. 54:2293-2313 (2009). Esto plantea un reto en la seleccion de dosificaciones de luz por anticipado y, por tanto, en la planificacion de una terapia eficaz.
Existe, por lo tanto, una necesidad continuada de metodos por los que pueda definirse la dosis umbral eficaz para el tratamiento por anticipado al tratamiento. Existe una necesidad adicional de un software de planificacion del tratamiento que incorpore dicho calculo de la dosis umbral eficaz para el tratamiento en el algoritmo de planificacion.
2. Sumario
Usando el agente fotosensibilizante, paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida (WST11; TOOKAD® Soluble™), se ha descubierto que puede calcularse un mdice de densidad de luz ("LDI") que predice la eficacia de la terapia fotodinamica de tumores de prostata. La prediccion de la eficacia se ha validado por MRI tan pronto como 1 semana despues del tratamiento, y se ha confirmado adicionalmente por biopsia negativa a los 6 meses despues del tratamiento. El LDI puede usarse para definir una dosis de luz umbral eficaz para el tratamiento a partir de los datos historicos, proporcionando un parametro de dosis facilmente calculable que puede usarse en la planificacion de tratamiento prospectivo para aumentar la probabilidad de tratamiento satisfactorio, sin
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anadir significativamente, y reduciendo potencialmente, la complejidad informatica aumentando al mismo tiempo la probabilidad de exito terapeutico.
Por consiguiente, en un primer aspecto, se describe un metodo para tratar el cancer de prostata. El metodo comprende administrar de forma sistemica un agente fotosensibilizante a un paciente que tiene un tumor de prostata, y despues activar el agente fotosensibilizante suministrando primero luz de la longitud de onda apropiada a traves de al menos una fibra optica posicionada proximal al tumor, donde la dosis de luz administrada este en o por encima de un umbral del mdice de densidad de luz (LDI) eficaz para el tratamiento determinado previamente.
En diversas realizaciones, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de los datos historicos obtenidos usando el mismo agente fotosensibilizante. En ciertas realizaciones, los datos historicos se obtienen usando el mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, a veces de datos historicos obtenidos usando el mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica y misma longitud de onda de luz suministrada.
En diversas realizaciones tfpicas, el agente fotosensibilizante se administra por via intravenosa.
En ciertas realizaciones, el agente fotosensibilizante es paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131- (2-sulfoetil)amida, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, incluyendo la sal de dipotasio. El paladio 31- oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida, o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, se administra, en ciertas realizaciones, por via intravenosa a 3 - 6 mg/kg, incluyendo a una dosis de 4 mg/kg. En ciertas realizaciones que usan este agente fotosensibilizante, la dosis de luz suministrada es de 200 J/cm y el umbral del LDI es de 1,0.
En algunas realizaciones, la luz de activacion se suministra a traves de una pluralidad de fibras opticas, tipicamente posicionadas usando un modelo perineal de braquiterapia. Tfpicamente, la luz se suministra a una longitud de onda que se aproxima a un maximo de absorcion del agente fotosensibilizante administrado de forma sistemica.
En un aspecto relacionado, se presenta una mejora a los metodos de tratamiento fotodinamico de cancer de prostata en que se administra un agente fotosensibilizante de forma sistemica y despues se activa por suministro de luz de la longitud de onda apropiada a traves de al menos una fibra optica posicionada proximal al tumor. La mejora comprende suministrar una dosis de luz en o por encima de un umbral del mdice de densidad de luz (LDI) eficaz para el tratamiento determinado previamente.
En un aspecto adicional, el umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento se usa en metodos mejorados de planificacion de tratamiento fotodinamico espedfico para el paciente de cancer de prostata, incluyendo planificacion de tratamiento fotodinamico dirigido al sistema vascular de cancer de prostata. La mejora comprende establecer la longitud total de la fibra de iluminacion a usar para el tratamiento basandose en el volumen de tratamiento planificado (PTV) y un umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente.
En realizaciones tfpicas, la longitud total de la fibra de iluminacion se calcula como el producto de PTV y un umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente, o multiplo escalar del mismo. El umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente tfpicamente a partir de datos historicos procedentes del uso del mismo agente fotosensibilizante, a menudo de datos historicos en que se uso el mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica. En ciertas realizaciones, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina a partir de datos historicos procedentes del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, misma longitud de onda de luz suministrada y misma densidad de luz.
En un aspecto adicional, se presenta un producto de programa informatico para la planificacion del tratamiento. El producto de programa comprende un medio que se puede usar en ordenador que tiene un codigo de programa legible en ordenador incorporado en el mismo, estando adaptado el codigo de programa legible en ordenador para ejecutarse por un ordenador para implementar un metodo para producir un plan de tratamiento mejorado espedfico para el paciente para terapia fotodinamica de cancer de prostata. El metodo ejecutado en ordenador comprende la etapa de establecer la longitud total de las fibras de iluminacion necesarias para la terapia eficaz basandose en el volumen de tratamiento planificado (PTV) y un umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente.
En algunas realizaciones, la longitud total de las fibras de iluminacion se calcula como el producto de PTV y el umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente, o multiplo escalar del mismo. El umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente, en algunas realizaciones, a partir de los datos historicos en que se uso el mismo agente fotosensibilizante que el pretendido para el uso que se esta planificando. En diversas realizaciones, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de los datos historicos obtenidos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, y del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, misma
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longitud de onda de luz suministrada y misma densidad de luz.
En un aspecto adicional, se presenta un metodo de asistencia, implementado por ordenador, para la planificacion del tratamiento de un paciente por terapia fotodinamica, en que debe administrate un agente fotosensibilizante predefinido al paciente, y despues se somete a iluminacion a una longitud de onda predeterminada a traves de al menos una fibra de iluminacion disenada para introducirse sobre la longitud de insercion en el area de tratamiento. El metodo de asistencia comprende calcular el volumen de tratamiento planificado, PTV, del area de tratamiento; determina un umbral del mdice de densidad de luz, LDI, eficaz para el tratamiento; y establecer entonces la longitud total de dicha al menos una fibra de iluminacion a usarse para el tratamiento basandose en el volumen de tratamiento planificado, PTV, y dicho umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente.
La invencion es como se define en las reivindicaciones adjuntas.
3. Descripcion detallada
Usando el agente fotosensibilizante, paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida (WST11; TOOKAD® Soluble™), se descubrio que puede calcularse un mdice de densidad de luz ("LDI") que predice la eficacia de la terapia fotodinamica de tumores de prostata. La prediccion de la eficacia se ha validado por MRI tanto pronto como 1 semana despues del tratamiento, y se ha confirmado adicionalmente por biopsia negativa a los 6 meses despues del tratamiento. El LDI puede usarse para definir una dosis de luz umbral eficaz para el tratamiento a partir de los datos historicos, que proporcionar un parametro de dosis facilmente calculable que puede usarse en la planificacion de tratamiento prospectivo para aumentar la probabilidad de tratamiento satisfactorio, sin anadir significativamente, y reduciendo potencialmente, la complejidad informatica, aumentando al mismo tiempo de forma concomitante la probabilidad de exito terapeutico.
Por consiguiente, en un primer aspecto, se proporciona un metodo para tratar el cancer de prostata. El metodo comprende administrar de forma sistemica un agente fotosensibilizante a un paciente que tiene un tumor de prostata, y despues activar el agente fotosensibilizante suministrando luz de longitud de onda apropiada a traves de al menos una fibra optica posicionada proximal al tumor, donde la dosis de luz administrada en o por encima de un umbral del mdice de densidad de luz (LDI) eficaz para el tratamiento determinado previamente.
LDI
El mdice de densidad de luz ("LDI") se calcula como LDI = I(n)L/PTV,
donde £(n)L es la longitud total de todas las fibras de iluminacion y PTV es el volumen de tratamiento planificado. En realizaciones tfpicas, la longitud de todas las fibras de iluminacion se mide en centimetres, y el volumen de tratamiento planificado se mide en mililitros.
El PTV espedfico de paciente usado en calcular el LDI se planifica usando enfoques conocidos de planificacion de tratamiento. En algunas realizaciones, el PTV se obtiene por reconstruccion del volumen a partir de una serie de imagenes de MRI de la prostata del paciente, tfpicamente una serie transversal, sobre una pluralidad de las cuales, tfpicamente sobre todas las cuales, se ha delimitado el margen del tumor. La delimitacion del margen del tumor sobre las imagenes secciones se realiza tfpicamente por un radiologo o cirujano, aunque en ciertas realizaciones la discriminacion del margen del tumor se realiza por software de reconocimiento de imagenes, que tfpicamente se revisan despues de ello por un radiologo o cirujano. La reconstruccion del volumen se realiza usando tecnicas y algoritmo convencionales de procesamiento de imagenes digitales. En realizaciones tfpicas, el PTV se planifica para que incluya un volumen adicional envolvente para asegurar que el tratamiento es suficiente para incluir completamente el margen real del tumor. En dichas realizaciones, el software de planificacion del tratamiento tfpicamente anade el margen elegido por el usuario o predeterminado por el software a cada imagen seccional bidimensional en que el margen del tumor se ha limitado. En algunas realizaciones, el margen puede anadirse despues de la reconstruccion del volumen, aunque este enfoque informaticamente mas complejo actualmente no es preferido. En algunas realizaciones, el PTV se calcula de acuerdo con los metodos descritos en Davidson et al., "Treatment planning and dose analysis for interstitial photodynamic therapy of prostate cancer," Phys. Med. Biol. 54:2293-2313 (2009).
Umbral del LDI eficaz para el tratamiento
El umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina antes del tratamiento. En realizaciones tfpicas, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento es determina previamente a partir de los datos clmicos historicos.
En realizaciones tfpicas, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina correlacionando primero la magnitud del LDI de tratamiento para cada uno de una serie de pacientes historicos con uno o mas resultados
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espedficos de pacientes observados posteriormente. Los resultados observados posteriormente se eligen de resultados aceptados en la tecnica, incluyendo resultados clmicos, tales como supervivencia posterior al tratamiento, cambio en la fase o grado del tumor, o mas tipicamente, de resultados radiologicos y/o patologicos que estan reconocidos en la tecnica como equivalentes utiles, tales como evidencia de necrosis tisular sobre MRI posterior al tratamiento, o porcentaje de biopsias negativas posterior al tratamiento.
En algunas realizaciones, el LDI de tratamiento se calcula a partir de los datos historicos usando el volumen tratado real (ATV) en lugar del PTV prospectivo historico. El ATV se calcula de forma util a partir del area de necrosis observada en imagenes de MRI posteriores al tratamiento, tales como imagenes de MRI tomadas 1 semana despues del tratamiento, 1 mes despues del tratamiento, 2 meses despues del tratamiento, 3 meses despues del tratamiento y/o 6 meses despues del tratamiento. En ciertas realizaciones, el ATV se obtiene por reconstruccion del volumen a partir de una serie de imagenes de MRI posteriores al tratamiento de la prostata del paciente, tfpicamente una serie transversal, sobre una pluralidad de las cuales, tfpicamente sobre todas las cuales, se han delimitado los margenes del area necrotica o area hipoperfundida. La delimitacion del area necrotica o hipoperfundida sobre las imagenes seccionales se realiza tfpicamente por un radiologo o cirujano, aunque en ciertas realizaciones, la discriminacion del margen se realiza por software de reconocimiento de imagenes, que se revisa tfpicamente despues de ello por un radiologo o cirujano. La reconstruccion del volumen se realiza usando tecnicas y algoritmos convencionales de procesamiento de imagenes digitales.
En realizaciones tfpicas, se aplicaran enfoques estadfsticos convencionales a los datos correlacionados del LDI de tratamiento y resultados para determinar un umbral eficaz para el tratamiento que proporcione un grado deseado de confianza estadfstica. Por ejemplo, en el Ejemplo I, a continuacion, se identifica un umbral del LDI eficaz para el tratamiento que tiene un valor P de < 0,01 con respecto a la prediccion del volumen de necrosis en MRI 1 semana despues del tratamiento como un porcentaje del PTV, y tambien que tiene un valor P de < 0,01 con respecto al porcentaje de biopsias negativas a los 6 meses despues del tratamiento. Cualquier umbral del LDI eficaz para el tratamiento elegido puede proporcionar diferentes magnitudes de significancia estadfstica con respecto a diferentes resultados.
Como el umbral del LDI eficaz para el tratamiento puede diferir dependiendo de la eleccion del agente fotosensibilizante, su dosificacion sistemica, y la longitud de onda de irradiacion suministrada localmente a la prostata, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se obtiene de forma util a partir de los datos historicos extrafdos del uso clmico previo del mismo agente fotosensibilizante a usar en el paciente en cuestion. En algunas realizaciones, los datos historicos son del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, a usarse en el paciente en cuestion. En algunas realizaciones, los datos historicos son del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica e irradiado con la misma longitud de onda a usarse en el paciente en cuestion. Ademas, como el umbral del LDI eficaz para el tratamiento puede diferir dependiendo de la densidad de luz light (por ejemplo, en julios/cm) suministrada a traves de cada fibra, el umbral del lDi eficaz para el tratamiento se obtiene de forma util de los datos historicos extrafdos del uso clmico previo de la misma densidad de luz a usar en el paciente en cuestion.
El umbral del LDI eficaz para el tratamiento determinado previamente no requiere un nuevo calculo a partir de los datos historicos para cada paciente a tratar. En realizaciones tfpicas, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se tratara como una constante, tfpicamente introducida por el usuario, por algoritmos de planificacion del tratamiento. Sin embargo, se contempla que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se volvera a calcular sobre una base periodica segun quedan disponibles datos historicos adicionales, tales como los datos sobre pacientes adicionales, y/o datos de resultados adicionales sobre paciente incluidos en el calculo previo. Ademas, en ciertas realizaciones, el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se calculara por separado para subpoblaciones definidas de pacientes historicos, y el umbral del LDI eficaz para el tratamiento usado para administrar el tratamiento a un paciente dado se elegira basandose en la similitud del paciente con la subpoblacion historica.
Agentes fotosensibilizantes
La eficacia del parametro LDI para predecir la eficacia del tratamiento se demostro usando el agente fotosensibilizante, paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida (WST11;
TOOKAD® Soluble™) como la sal de dipotasio.
Por tanto, en una realizacion preferida de los metodos de este aspecto de la presente invencion, el agente fotosensibilizante es paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. El compuesto WST11 en su forma no ionizada tiene la estructura dada a continuacion, en la formula (la), en que los carbonos de tetrapirrol estan numerados de acuerdo con la nomenclatura convencional de la IUPAC:
imagen1
En diversas realizaciones, las sales farmaceuticamente aceptables de WST11 incluyen de forma util un contraion seleccionado de cationes de metales alcalino y alcalinoterreos monovalentes y divalentes, tales como uno o mas de 5 K+, Na+, Li+ y Ca2+. En una realizacion que actualmente es particularmente preferida, se usa la sal de dipotasio, que
se muestra en la formula Ib:
imagen2
10 Los compuestos de las formulas la y Ib se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos. Vease el documento WO 2004/045492 y la publicacion de solicitud preconcedida de Estados Unidos n.° US 2006/01422260 A1, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
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En otras realizaciones, el agente fotosensibilizante es un compuesto de formula II:
imagen3
donde
M representa 2H o un atomo de metal seleccionado de Pd, Pt, Co, Sn, Ni, Cu, Zn y Mn divalente, y Fe, Mn y Cr
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trivalente;
Ri, R2, y R4 es cada uno independientemente Y-R5;
Y es O, So NR5R6;
R3 se selecciona de -CH=CH2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-H, -CH=NRy, -C(CHa)=NRy, -CH2-OR7, -CH2-SR7, -CH2- NRyR'y, -CH(CH3)-OR7, -CH(CH3)-SR7, -CH(CH3)-NR7R'7, -CH(CH3)Hal, -CH2-Hal, -CH2-R7, -CH=CR7R'7, - C(CH3)=CR7R'7, -CH=CR7Hal, -C(CH3)=CR7Hal, y -CECR7;
R5, Ra, R7 y R'7 es cada uno independientemente H o se selecciona del grupo que consiste en:
(a) hidrocarbilo C1-C25 que contiene opcionalmente uno o mas heteroatomos, restos carbodclicos o heterodclicos, y/u opcionalmente sustituido por uno o mas grupos funcionales seleccionados del grupo que consiste en halogeno, oxo, OH, SH, CHO, NH2, CONH2, un grupo cargado negativamente y un grupo acido que se convierte en un grupo cargado negativamente a pH fisiologico;
(b) un resto de un aminoacido, un peptido o de una protema; y
(c) cuando Y es O o S, R5 puede ser adicionalmente R8+;
m es 0 o 1; y
R8+ es H+ o un cation;
con la condicion de que:
(i) al menos uno, preferiblemente dos, de R5, Ra, R7 y R'7 es una cadena de hidrocarburo como se define en (a) anterior sustituida por un grupo cargado negativamente o por un grupo acido que se convierte en un grupo cargado negativamente a pH fisiologico; o
(ii) al menos uno, preferiblemente dos, de Ri, R2, y R4 es OH, SH, O"R8+ o S"R8+; o
(iii) al menos uno de Ri, R2, y R4 es OH, SH, O"R8+ o S"R8+ y al menos uno de R5, Ra, R7 y R'7 es una cadena de hidrocarburo sustituida por un grupo cargado negativamente o por un grupo acido que se convierte en un grupo cargado negativamente a pH fisiologico; o
(iv) al menos uno de Ri, R2, y R4 es OH, SH, O"R8+ o SR8+ y al menos uno de R5, Ra, R7 y R'7 es un resto de un aminoacido, un peptido o de una protema; o
(v) al menos uno de R5, Ra, R7 y R'7 es una cadena de hidrocarburo sustituida por un grupo cargado negativamente o por un grupo acido que se convierte en un grupo cargado negativamente a pH fisiologico y al menos uno de R5, Ra, R7 y R'7 es un resto de un aminoacido, un peptido o de una protema;
pero excluyendo los compuestos de formula I donde M es como se define, R3 es -C(=O)CH3, Ri es OH o OR8+ y R2 es -OCH3, y el compuesto de formula II donde M es 2H, R3 es -C(=O)CH3, Ri, R2 y R4 son OH, y m es 0 o i.
En diversas realizaciones de agentes fotosensibilizantes de formula II, los grupos cargados negativamente se seleccionan del grupo que consiste en COO", COS', SO3" y/o PO32". En diversas realizaciones, los grupos acidos que se convierten en grupos cargados negativamente a pH fisiologico se seleccionan del grupo que consiste en COOh, COSH, SO3H y/o PO3H2. En ciertas realizaciones, Ri es Y-R5; Y es O, So NH; y R5 es una cadena de hidrocarburo sustituida por grupos funcionales seleccionados de OH, SH, SO3H, NH2, CONH2, COOH, COSH, PO3H2. En realizaciones seleccionadas, R5 es el resto de un aminoacido, un peptido o una protema. De forma util, M es un atomo divalente de paladio.
En ciertas realizaciones de agentes fotosensibilizantes de formula II,
M representa 2H, Pd, Cu o Zn divalente o Mn trivalente;
Ri es -O"R8+, -NH-(CH2)n-SO3"R8+, -NH-(CH2)n-COO"R8+; -NH-(CH2)n-PO32"(R8+)2; o Y-R5 donde Y es O, So NH y R5 es el resto de un aminoacido, un peptido o una protema;
R2 es alcoxi Ci-Ca, tal comometoxi, etoxi, propoxi, butoxi, mas preferiblemente metoxi;
R3 es -C(=O)-CH3, -CH=N-(CH2)n-SO3R8+; -CH=N-(CH2)n-COO"8+; -CH=N-(CH2)n-PO32-(R8+)2; -CH2-NH-(CH2)n- SO3"R8+; -NH-(CH2)n-COO"R8+; o -NH-(CH2)n-PO32"(R8+)2;
R4 es -NH-(CH2)n-SO3"R8+; -NH-(CH2)n-COO"R8+; -NH-(CH2)n-PO32"(R8+)2; R8+ es un cation monovalente, tal como K+, Na+, Li+, NH4+, mas preferiblemente K+; y m es i, y n es un numero entero de i a i0, preferiblemente 2 o 3,
En ciertas realizaciones de agentes fotosensibilizantes de formula II,
M es Pd divalente;
Ri es -O"R8+, -NH-(CH2)n-SO3"R8+, o Y-R5 donde Y es O, So NH y R5 es el resto de un aminoacido, un peptido o una protema;
R2 es alcoxi Ci-Ca, preferiblemente metoxi;
R3 es -C(=O)-CH3, -CH= N-(CH2)n-SO3"R8+; o -CH2-NH-(CH2)n-SO3"R8+;
R4 es -NH-(CH2)n-SO3"R8+; NH-(CH2)n-COO"R8+; NH-(CH2)n-PO32-(R8+)2; R8+ es un cation monovalente, preferiblemente K+;
m es i, y n es 2 o 3.
Los compuestos de formula II pueden sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en el documento WO 2004/045492 y la publicacion de solicitud preconcedida de Estados Unidos n.° US 200a/0i4222a0 Ai.
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En realizaciones tipicas, el agente fotosensibilizante se administra por via intravenosa. En ciertas realizaciones, el agente fotosensibilizante se administra por infusion intravenosa. En otras realizaciones, el agente fotosensibilizante se administra como un bolo intravenoso.
En ciertas realizaciones en que el agente fotosensibilizante es WST11, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el agente fotosensibilizante se administra por via intravenosa a una dosis de aproximadamente 2 - 6 mg/kg. En ciertas realizaciones, el WST11 o sal del mismo se administra por via intravenosa a una dosis de aproximadamente 2 mg/kg, 3 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, incluso aproximadamente 6 mg/kg. En una serie de realizaciones, el agente fotosensibilizante es la sal de dipotasio de paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida administrada por via intravenosa a 4 mg/kg.
Longitud de onda de la luz
La longitud de onda de la luz suministrada sera apropiada para el agente fotosensibilizante elegido y, en realizaciones tfpicas, se aproximara al maximo de absorcion del agente.
En realizaciones en que el agente fotosensibilizante es WST11 o sal del mismo, la longitud de onda sera tipicamente entre aproximadamente 670 a aproximadamente 780 nm. En diversas realizaciones, la longitud de onda sera de aproximadamente 750 nm, incluyendo de aproximadamente 753 nm.
En otro aspecto, se proporciona una mejora a los metodos de planificacion de tratamiento fotodinamico. La mejora comprende establecer la longitud total de la fibra de iluminacion a usarse para el tratamiento basandose en el volumen de tratamiento planificado (PTV) y un umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente. Como se entendena, la longitud de la fibra de iluminacion se refiere a la longitud de la fibra optica que se posiciona en el tejido de prostata y capaz de suministrar luz al tejido.
En realizaciones tfpicas, se calcula la longitud total de todas las fibras de iluminacion como el producto de un umbral del LDI eficaz para el tratamiento determinado previamente x PTV, o transformacion escalar del mismo. En realizaciones tfpicas, el umbral del LDI y el PTV se determinan como se describe anteriormente. En ciertas realizaciones, se proporciona la longitud total de todas las fibras de iluminacion por una unica fibra. Mas tipicamente, a la longitud total de todas las fibras de iluminacion contribuye una pluralidad de fibras. En algunas realizaciones, todas las fibras son de longitud identica. En otras realizaciones, las fibras difieren en longitud.
La mejora puede usarse junto con metodos existentes de planificacion de tratamiento que estan disenados para optimizar la colocacion de las fibras opticas para terapia fotodinamica de cancer de prostata. En algunas realizaciones, por ejemplo, se usa la longitud total de todas las fibras de iluminacion calculada como se describe anteriormente junto con los metodos de planificacion de tratamiento basado en difusion de la luz, tales como los descrito en Davidson et al., "Treatment planning and dose analysis for interstitial photodynamic therapy of prostate cancer," Phys. Med. Biol. 54:2293-2313 (2009). En otras realizaciones, se usa la longitud total de todas las fibras de iluminacion calculada como se describe anteriormente junto con otros algoritmos de planificacion de tratamiento.
Estableciendo la longitud total de la fibra de iluminacion, la mejora reduce de forma util la cantidad de variables a considerarse, reduciendo la complejidad informatica, asegurando al mismo tiempo que la colocacion optimizada de la fibra suministra una dosis de luz que esta por encima del umbral terapeutico. Por tanto, la mejora puede incorporarse de forma util en el software usado para planificar el tratamiento fotodinamico.
Por tanto, en otro aspecto, se proporciona un producto de programa informatico, que comprende un medio que se puede usar en ordenador que tiene un codigo de programa legible en ordenador incorporado en el mismo, estando el codigo de programa legible en ordenador adaptado para ejecutarse por un ordenador para implementar un metodo para producir un plan de tratamiento espedfico de paciente para terapia fotodinamica de cancer de prostata, comprendiendo el metodo una etapa de establecer la longitud total de la fibra de iluminacion a usarse para el tratamiento basandose en el volumen de tratamiento planificado (PTV) y un umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente. En realizaciones tfpicas, el PTV y el umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente se calculan como se describe anteriormente, y la longitud total de la fibra de iluminacion se calcula como el producto de un umbral del LDI eficaz para el tratamiento determinado previamente x PTV, o transformacion escalar del mismo.
Se muestran ventajas y caractensticas adicionales en el siguiente ejemplo, que se presenta a modo de ilustracion y no debe interpretarse como limitante del alcance de la presente invencion.
4. Ejemplos
Ejemplo 1: El mdice de densidad de luz predice la eficacia prematura del tratamiento fotodinamico focal dirigido al sistema vascular de cancer de prostata
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Materiales y metodos
Se preparo sal de dipotasio de paladio 31-oxo-15-metoxicarbonilmetil-rodobacteriocloro 131-(2-sulfoetil)amida como se describe en el documento WO 2004/045492 y el documento US 2006/0142260, cuyas descripciones se incorporan en este documento por referencia en sus totalidades.
Se reclutaron hombres con bajo riesgo de cancer de prostata confinado en el organo (Gleason 3 +3 en biopsia TRUS de 10 nucleos mmimos) en dos estudios consecutivos: PCM201 (un estudio de aumento de dosis) o PCM203 (un estudio de confirmacion). El procedimiento de terapia fotodinamica dirigido al sistema vascular ("VTP"), realizado en anestesia general, implicaba la administracion de TOOKAD® Soluble por via intravenosa a 4 mg/kg, que despues se activo por luz laser de baja energfa suministrada de forma local a la prostata a traves de un modelo transperineal de regimen de braquiterapia con una densidad de luz de 200 J/cm. El volumen de tratamiento planificado ("PTV", en ml) se determinacion por la localizacion del tumor en la biopsia y por MRI, y vario en volumen de menos de un lobulo hasta la prostata completa.
El mdice de densidad de luz ("LDI") se calculo como LDI = £(n)L/PTV, donde £(n)L es la longitud total de todas las fibras de iluminacion (en cm) y PTV es el volumen de tratamiento planificado, en ml.
Se determino el efecto de tratamiento prematuro como la proporcion del PTV que mostraba ausencia de captacion de gadolinio en MRI de 1 semana. Esto tambien se correlaciono con el resultado de la biopsia guiada por ultrasonidos transrectal (TRUS) de 6 meses (positiva o negativa para cualquier cancer).
La correlacion entre el LDI y el volumen de necrosis tisular en el dfa 7 y con la tasa de biopsias negativas en el mes 6 se evaluo en la busqueda de un umbral.
Resultados
Se trataron 90 hombres con una dosis de TOOKAD® Soluble de 4 mg/kg y una dosis de luz de 200 J/cm en los dos estudios. De estos, 89 se podfa analizar para LDI. Los resultados usando un umbral del LDI de 1 se presentan a continuacion.
Efecto de tratamiento en MRI de 1 semana como % de PTV (n lobulos) % de biopsias negativas (6 meses) (n lobulos))
PCM201 PCM203 PCM201 PCM203
LDI < 1
59 (17) 60 (22) 31 (4/17) N/A
LDI > 1
95 (12) 94 (28) 83 (10/12) N/A
P
< 0,01 < 0,01 < 0,01 -
(N/A - aun no disponible)
Conclusion
El LDI es un predictor fiable del efecto del tratamiento usando VTP con TOOKAD® Soluble, tanto en terminos de efecto observado en MRI de 1 semana como en biopsia de 6 meses.
Aunque se han ilustrado y descrito diversas realizaciones espedficas, se apreciara que pueden hacerse diversos cambios sin alejarse del alcance de la invencion o invenciones.

Claims (8)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un producto de programa informatico que comprende un medio que se puede usar en ordenador que tiene un codigo de programa legible en ordenador incorporado en el mismo, estando el codigo de programa legible en ordenador adaptado para ejecutarse por un ordenador para implementar un metodo para producir un plan de tratamiento espedfico de paciente para terapia fotodinamica de cancer de prostata, comprendiendo el metodo:
    establecer la longitud total de las fibras de iluminacion necesarias para una terapia eficaz basandose en el volumen de tratamiento planificado (PTV) y un umbral del mdice de densidad de luz, lDi, eficaz para el tratamiento determinado previamente, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, y
    en el que la longitud total de las fibras de iluminacion se calcula como el producto de PTV y dicho umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente, o multiplo escalar del mismo.
  2. 2. El producto de programa informatico de la reivindicacion 1, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica.
  3. 3. El producto de programa informatico de la reivindicacion 2, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica y la misma longitud de onda de luz suministrada.
  4. 4. El producto de programa informatico de la reivindicacion 3, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, misma longitud de onda de luz irradiante y misma densidad de luz.
  5. 5. Un metodo de asistencia, implementado por ordenador, para la planificacion del tratamiento de un paciente por terapia fotodinamica, en que debe administrarse un agente fotosensibilizante predefinido al paciente, y despues se somete a iluminacion a una longitud de onda predeterminada a traves de al menos una fibra de iluminacion disenada para introducirse sobre una longitud de insercion en el area de tratamiento, caracterizado porque incluye las siguientes etapas:
    calcular el volumen de tratamiento planificado, PTV, del area de tratamiento;
    determinar un umbral del mdice de densidad de luz, LDI, eficaz para el tratamiento, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante; y despues
    establecer la longitud total de dicha al menos una fibra de iluminacion a usarse para el tratamiento basandose en el volumen de tratamiento planificado, PTV, y dicho umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente, en el que la longitud total de la fibra de iluminacion se calcula como el producto de PTV y dicho umbral del mdice de densidad de luz eficaz para el tratamiento determinado previamente o multiplo escalar del mismo.
  6. 6. El metodo de asistencia de la reivindicacion 5, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica.
  7. 7. El metodo de asistencia de la reivindicacion 6, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica y misma longitud de onda de luz suministrada.
  8. 8. El metodo de asistencia de la reivindicacion 7, en el que el umbral del LDI eficaz para el tratamiento se determina previamente a partir de datos historicos del uso del mismo agente fotosensibilizante, administrado a la misma dosificacion sistemica, misma longitud de onda de luz irradiante y misma densidad de luz.
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