JP2014517712A - 限局的光線力学的治療法 - Google Patents

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Abstract

血管を標的とする光線力学的治療による改善された前立腺癌を治療する方法、及び、有効な治療を計画して導くために光密度指数を使用する改善された治療を計画する方法を提示する。

Description

早期前立腺癌を患っている男性の中には、全腺治療（ｗｈｏｌｅ ｇｌａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ）の代替法を求める人がいる一方で、他方では、治療介入を行わない積極的監視（ａｃｔｉｖｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ）を求める人がいる。正常な前立腺組織を保存しながら癌を治療する選択的治療法はますます求められている。このような選択的治療法として、腫瘍性組織と良性組織を区別できる腫瘍を標的とするアプローチ及び空間的に方向付けられた限局的切除によって選択性が達成される限局的治療が挙げられる。
限局的治療の中でも、光感作薬が全身に投与され、腫瘍部位が局所的に光活性化される光線力学的治療（ＰＤＴ）は、特性が改善された光感作薬の新世代の開発を前提として、ますます魅力的な選択肢となってきた。これらの新規薬剤の中でも注目すべきものとして、バクテリオクロロフィルの金属含有誘導体があり、その中の２種、Ｐｄ−バクテリオフェオホルビド（パドポルフィン（ｐａｄｏｐｏｒｆｉｎ）；ＷＳＴ０９；ＴＯＯＫＡＤ（登録商標））−非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５参照のこと−及び、より最近の、その改善されたアニオン性誘導体である、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド（ＷＳＴ１１；ＳＴＡＫＥＬ（登録商標）；ＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅ（商標））、非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８参照のこと−は、過去１０年間にヒト臨床試験に進んだ。
光線力学的治療が直面している課題の１つは、尿道及び直腸などのその他の組織に許容できない付帯的損傷を引き起こさずに、前立腺組織の所望の三次元体積中に治療に有効な光用量を送達するための光ファイバーの配置を指示する、前向き治療計画を決定する必要があるということである。光、感光剤及び酸素ならびに前立腺における光及び薬物分布の不均一性の間の複雑な相互作用のために、治療計画に対する現在のアプローチは計算的に厳しいものになる。非特許文献９。計算上の必要条件が、リアルタイムの術中調整を妨げている。
第２の課題は、治療に有効な光用量閾値が存在し、この閾値用量は、同一感光剤が投与され、同一アルゴリズムに従ってファイバー配置及び光用量が計画されている患者間でのばらつきが大きいと考えられるという臨床観察から発生する。非特許文献９。このことは、治療に先立っての光投与量の選択における課題や、有効な治療の計画における課題をもたらす。
したがって、治療に先立って治療に有効な閾値用量を決定できる方法の継続的必要性が存在する。このような治療に有効な閾値用量の計算を計画アルゴリズムに組み込む治療計画ソフトウェアのさらなる必要性が存在する。
Ｋｏｕｄｉｎｏｖａら、「Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｐｄ−Ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ（ＴＯＯＫＡＤ）：ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １０４（６）：７８２〜９頁（２００３年） Ｗｅｅｒｓｉｎｋら、「Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ＴＯＯＫＡＤ（ＷＳＴ０９）−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌｉｔｉｅｓ」、Ｊ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ．７９（３）：２１１〜２２頁（２００５年） Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈｅｏｐｈｏｒｂｉｄｅ ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｄｅｆｉｎｉｔｉｖｅ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」Ｊ Ｕｒｏｌ．１７８（５）：１９７４〜９頁（２００７年） Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇら、「Ｖａｓｃｕｌａｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ（ｐａｄｏｐｏｒｆｉｎ，ＷＳＴ０９） ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂｅａｍ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ ｌｉｇｈｔ ｄｏｓｅｓ」、ＢＪＵ Ｉｎｔ．１０２（５）：５５６〜６２頁（２００８年） Ｍａｄａｒ−Ｂａｌａｋｉｒｓｋｉら、「Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ ｏｆ ｆｅｅｄｉｎｇ ａｒｔｅｒｉｅｓ ａｎｄ ｄｒａｉｎｉｎｇ ｖｅｉｎｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｍｏｕｓｅ ｔｕｍｏｒｓ ｂｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ（ＶＴＰ）ｗｉｔｈ Ｔｏｏｋａｄ」、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５（４）：ｅｌ０２８２（２０１０年） Ｍａｚｏｒら、「ＷＳＴ−１１，Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ：Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｕｐｔａｋｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｕｓｉｎｇ ｍｅｌａｎｏｍａ Ｔｕｍｏｒｓ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ ８１：３４２〜３５１頁（２００５年） Ｂｒａｎｄｉｓら、「Ｎｏｖｅｌ Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｃｈｌｏｒｏｐｈｉｌｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｓｃｕｌａｒ−ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｓｅｒｕｍ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ ８１：９８３〜９９３頁（２００５年） Ａｓｈｕｒら、「Ｐｈｏｔｏｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｘｙｇｅｎ Ｒａｄｉｃａｌｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ＷＳＴ−１１，Ｎｏｎｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ Ｂｏｕｎｄ ｔｏ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ」Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ１１３：８０２７〜８０３７頁（２００９年） Ｄａｖｉｄｓｏｎら「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ ｄｏｓｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ」、Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５４：２２９３〜２３１３頁（２００９年）
本発明者らは、光感作薬、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド（ＷＳＴ１１；ＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅ（商標））を使用して、前立腺腫瘍の光線力学的治療の有効性を予測する光密度指数（「ＬＤＩ」）が算出され得ることを発見した。有効性の予測は、早ければ治療後１週間のＭＲＩによって検証され、治療後６ヶ月での陰性生検によってさらに確認される。ＬＤＩを使用して、過去のデータから治療に有効な光用量閾値を決定することができる。それは、治療成功の可能性を増大しながら、計算の複雑性を著しく増大させることなく潜在的に低減させる、治療が上手くいく可能性を高めるための前向き治療計画において使用できる、容易に算出可能な用量パラメータを提供する。
したがって、第１の態様では、前立腺癌を治療する方法が提供される。本方法は、光感作薬を、前立腺腫瘍を有する患者に全身に投与すること、次いで、腫瘍の近位に配置された少なくとも１つの光ファイバーを通って適当な波長の光を送達することによって光感作薬を活性化することを含み、ここで、投与される光用量は、事前に決定された治療に有効な光密度指数（ＬＤＩ）閾値以上である。
種々の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値は、同一光感作薬を使用して得られた過去のデータから事前に決定される。特定の実施形態では、過去のデータは、同一全身投与量で投与される同一光感作薬を使用して得られ、時には、同一全身投与量で投与される同一光感作薬と、同一波長の送達される光を使用して得られた過去のデータから得られる。
種々の通常の実施形態では、光感作薬は、静脈内に投与される。
特定の実施形態では、光感作薬は、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はジカリウム塩を含むその医薬上許容される塩である。パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はその医薬上許容される塩は、特定の実施形態では、４ｍｇ／ｋｇの用量を含む３〜６ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与される。この光感作薬を使用する特定の実施形態では、送達される光の用量は、２００Ｊ／ｃｍであり、ＬＤＩ閾値は、１．０である。
いくつかの実施形態では、活性光線は、通常、会陰近接照射療法テンプレートを使用して配置された複数の光ファイバーを通って送達される。通常、光は、全身に投与された光感作薬の吸収極大に近似する波長で送達される。
関連する態様では、光感作薬が全身に投与され、次いで、腫瘍の近位に配置された少なくとも１つの光ファイバーを通る適当な波長の光の送達によって活性化される、前立腺癌の光線力学的治療方法の改善されたものが示される。改善されたものは、事前に決定された治療に有効な光密度指数（ＬＤＩ）閾値以上の光用量を送達することを含む。
さらなる態様では、治療に有効な光密度指数閾値は、前立腺癌の血管を標的とする光線力学的治療を計画することを含めた、前立腺癌の患者に特異的な光線力学的治療を計画する改善された方法で使用される。改善された方法は、計画された治療体積（ＰＴＶ）及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、治療に使用されるべき照射ファイバーの全長を設定することを含む。
通常の実施形態では、照射ファイバーの全長は、ＰＴＶ及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値の積又はそのスカラー倍として算出される。治療に有効なＬＤＩ閾値は、通常、同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから、多くは、同一全身投与量で投与された同一光感作薬が使用された過去のデータから事前に決定される。特定の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値は、同一全身投与量で投与された同一光感作薬、同一波長の送達される光及び同一光密度の使用から得られた過去のデータから決定される。
さらなる態様では、治療計画のためのコンピュータプログラム製品が提示される。このプログラム製品は、コンピュータが読み込み可能な具体化されたプログラムコードと、前立腺癌の光線力学的治療用の、患者に特異的な、改善された治療計画を作り出す方法を遂行するコンピュータによって実行されるように適応させた、コンピュータが読み込み可能なプログラムコードを有する、コンピュータが使用可能な媒体を含む。コンピュータによって実行される方法は、計画された治療体積（ＰＴＶ）及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、有効な治療に必要な照射ファイバーの全長を設定するステップを含む。
いくつかの実施形態では、照射ファイバーの全長は、ＰＴＶ及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値の積又はそのスカラー倍として算出される。治療に有効なＬＤＩ閾値は、いくつかの実施形態では、計画されている使用に意図されるものと同一の光感作薬が使用される過去のデータから事前に決定される。種々の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値は、同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用、ならびに同一全身投与量で投与された同一光感作薬、同一波長の送達される光及び同一光密度から得られた過去のデータから事前に決定される。
さらなる態様では、予め決定された光感作薬が患者に投与され、次いで、治療領域への挿入部の長さにわたって挿入できるように設計された少なくとも１つの照射ファイバーを通る予め決定された波長の照射に付されなければならない、という光線力学的治療による患者の治療を計画するために、コンピュータによって遂行される補助方法が提示される。補助方法は、治療領域の計画された治療体積、ＰＴＶを算出すること；治療に有効な光密度指数、ＬＤＩ、閾値を決定すること；及び、計画された治療体積、ＰＴＶ及び前記の事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、治療に使用されるべき前記の少なくとも１つの照射ファイバーの全長を設定することを含む。
本発明者らは、光感作薬、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド（ＷＳＴ１１；ＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅ（商標））を使用して、前立腺腫瘍の光線力学的治療の有効性を予測する光密度指数（「ＬＤＩ」）が算出され得ることを発見した。有効性の予測は、早ければ治療後１週間のＭＲＩによって検証され、治療後６ヶ月での陰性生検によってさらに確認される。ＬＤＩを使用して、過去のデータから治療に有効な光用量閾値を決定することができる。それは、治療成功の可能性を同時に増大しながら、計算の複雑性を著しく増大させることなく潜在的に低減させる、治療が上手くいく可能性を高めるための前向き治療計画において使用できる、容易に算出可能な用量パラメータを提供する。
したがって、第１の態様では、前立腺癌を治療する方法が提供される。本方法は、光感作薬を、前立腺腫瘍を有する患者に全身に投与すること、次いで、腫瘍の近位に配置された少なくとも１つの光ファイバーを通って適当な波長の光を送達することによって光感作薬を活性化することを含み、ここで、投与される光用量は、事前に決定された治療に有効な光密度指数（ＬＤＩ）閾値以上である。
ＬＤＩ
光密度指数（「ＬＤＩ」）は、以下のように算出される
ＬＤＩ＝Σ（ｎ）Ｌ／ＰＴＶ
［式中、Σ（ｎ）Ｌは、すべての照射ファイバーの全長であり、ＰＴＶは、計画された治療体積である］。通常の実施形態では、すべての照射ファイバーの長さは、センチメートルで測定され、計画された治療体積は、ミリリットルで測定される。
ＬＤＩの算出において使用される患者に特異的なＰＴＶは、既知の治療計画アプローチを使用して計画される。いくつかの実施形態では、ＰＴＶは、その複数のものに、通常はそのすべてに腫瘍辺縁部のアウトラインが描かれた患者の前立腺の一連のＭＲＩ画像、通常はトランスバースシリーズから体積再構成によって導かれる。特定の実施形態では、腫瘍辺縁部の識別は、画像認識ソフトウェアによって実施され、通常、その後に放射線科医又は外科医によって再調査されるが、断面像の腫瘍辺縁部のアウトラインは、通常、放射線科医又は外科医によって実施される。体積再構成は、標準デジタル画像処理技術及びアルゴリズムを使用して実施される。通常の実施形態では、ＰＴＶは、治療が、実際の腫瘍辺縁部を完全に含むのに十分であることを確実にするために、さらなる包囲体積を含むよう計画される。このような実施形態では、治療計画ソフトウェアは、通常、腫瘍辺縁部が囲まれている各２次元断面像に、ユーザによって選択されたか、又はソフトウェアによって予め決定された辺縁部を加える。いくつかの実施形態では、体積再構成後に辺縁部を加えることができるが、この計算的により複雑なアプローチは、現在好ましいものではない。いくつかの実施形態では、ＰＴＶは、Ｄａｖｉｄｓｏｎら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ ｄｏｓｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ」、Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５４：２２９３〜２３１３頁（２００９年）に記載された方法に従って算出される。
治療に有効なＬＤＩ閾値
治療に有効なＬＤＩ閾値は、治療に先立って決定される。通常の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値は、過去の臨床データから事前に決定される。
通常の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値は、まず、一連の過去の患者各々の治療ＬＤＩの規模を、１以上の、後に観察される患者に特異的な成績と相関させることによって決定される。後に観察される成績は、治療後の生存、腫瘍ステージ又はグレードの変化などの臨床成績を含む技術分野で認められた成績から選択され、より一般的には、治療後ＭＲＩでの組織壊死の証拠又は治療後陰性生検のパーセンテージなどの有用な代用物として技術分野で認識されている放射線学的及び／又は病理学的成績から選択される。
いくつかの実施形態では、治療ＬＤＩは、過去の前向きＰＴＶの代わりに実際に治療された体積（ＡＴＶ）を使用する過去のデータから算出される。ＡＴＶは、治療後１週間、治療後１ヶ月、治療後２ヶ月、治療後３ヶ月及び／又は治療後６ヶ月で撮られたＭＲＩ画像などの治療後ＭＲＩ画像で観察された壊死の領域から有効に算出される。特定の実施形態では、ＡＴＶは、その複数のものに、通常はそのすべてに壊死領域又は低灌流領域の辺縁部のアウトラインが描かれた患者の前立腺の一連の治療後ＭＲＩ画像、通常はトランスバースシリーズから体積再構成によって導かれる。特定の実施形態では、辺縁部の識別は、画像認識ソフトウェアによって実施され、通常、その後に放射線科医又は外科医によって再調査されるが、断面像での壊死領域又は低灌流領域のアウトラインは、通常、放射線科医又は外科医によって実施される。体積再構成は、標準デジタル画像処理技術及びアルゴリズムを使用して実施される。
通常の実施形態では、相関している治療ＬＤＩ及び成績データに、標準的な統計学的アプローチを適用して、所望の程度の統計的信頼度を提供する治療に有効な閾値を決定する。例えば、以下の実施例Ｉでは、本発明者らは、ＰＴＶのパーセンテージとして治療後１週間でのＭＲＩでの壊死体積の予測に関して＜０．０１のＰ値を有する、また治療後６ヶ月での陰性生検のパーセンテージに関して＜０．０１のＰ値を有する治療に有効なＬＤＩ閾値を確認している。任意の選択された治療に有効なＬＤＩ閾値は、異なる成績に関して異なる規模の統計的有意性を提供し得る。
治療に有効なＬＤＩ閾値は、光感作薬の選択、その全身投与量及び前立腺に局所的に送達される照射波長に応じて異なり得るので、治療に有効なＬＤＩ閾値は、対象患者において使用される予定の同一光感作薬の先の臨床使用から引き出された過去のデータから有効に導かれる。いくつかの実施形態では、過去のデータは、対象患者において使用される予定の同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られる。いくつかの実施形態では、過去のデータは、対象患者において使用される予定の同一波長で照射された同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られる。さらに、治療に有効なＬＤＩ閾値は、各ファイバーを通って送達される光密度（例えば、ジュール／ｃｍで）に応じて異なり得るので、治療に有効なＬＤＩ閾値は、対象患者において使用される予定の同一光密度の先の臨床使用から引き出された過去のデータから有効に導かれる。
事前に決定された治療に有効なＬＤＩ閾値は、治療される各患者の過去のデータからの再計算を必要としない。通常の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値は、治療計画アルゴリズムによって、通常、ユーザによって入力される定数として扱われる。しかし、治療に有効なＬＤＩ閾値は、さらなる患者に関するデータ及び／又は先の計算に含まれる患者に関するさらなる成績データなどのさらなる過去のデータが利用可能になったときに定期的に再計算されると考えられる。さらに、特定の実施形態では、治療に有効なＬＤＩ閾値が、過去の患者の定義された亜集団について別個に算出され、所与の患者に治療を施すために使用される治療に有効なＬＤＩ閾値は、過去の亜集団に対する患者の類似性に基づいて選択される。
光感作薬
治療有効性を予測するためのＬＤＩパラメータの有効性は、光感作薬、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド（ＷＳＴ１１；ＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅ（商標））をジカリウム塩として使用して実証された。
したがって、本発明のこの態様の方法の好ましい実施形態では、光感作薬は、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はその医薬上許容される塩である。ＷＳＴ１１化合物は、そのイオン化していない形態で、式（Ｉａ）で以下に示される構造を有し、式中、テトラピロール炭素は、標準ＩＵＰＡＣ命名法に従って番号が付けられている：
Figure 2014517712
種々の実施形態では、医薬上許容されるＷＳＴ１１塩は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋及びＣａ２＋のうち１種以上などの一価及び二価のアルカリ及びアルカリ土類金属陽イオンから選択される対イオンを有効に含む。目下のところ特に好ましい実施形態では、式Ｉｂに示されるようなジカリウム塩が使用される：
Figure 2014517712
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、既知の手順に従って調製される。その開示内容が参照によりその全文が本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０４５４９２及び米国付与前出願公開番号ＵＳ２００６／０１４２２２６０ Ａｌ参照のこと。
その他の実施形態では、光感作薬は、式ＩＩの化合物である：
Figure 2014517712
［式中、
Ｍは、２Ｈ又は二価のＰｄ、Ｐｔ、Ｃｏ、Ｓｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ及びＭｎならびに三価のＦｅ、Ｍｎ及びＣｒから選択される金属原子を表し；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、各々独立に、Ｙ−Ｒ５であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−ＣＨ＝ＮＲ７、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＲ７、−ＣＨ２−ＯＲ７、−ＣＨ２−ＳＲ７、−ＣＨ２−ＮＲ７Ｒ’７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＳＲ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＲ７Ｒ’７、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｈａｌ、−ＣＨ２−Ｈａｌ、−ＣＨ２−Ｒ７、−ＣＨ＝ＣＲ７Ｒ’７、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＲ７Ｒ’７、−ＣＨ＝ＣＲ７Ｈａｌ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＲ７Ｈａｌ及び−Ｃ≡ＣＲ７から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ’７は、各々独立に、Ｈであるか、又は、以下からなる群から選択される：
（ａ）任意に１個以上のヘテロ原子、炭素環式若しくは複素環式部分を含有していてもよく、及び／又は、任意にハロゲン、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨＯ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、負に帯電している基及び生理学的ｐＨで負に帯電している基に変換される酸性基からなる群から選択される１個以上の官能基によって置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ２５ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）；
（ｂ）アミノ酸、ペプチド又はタンパク質の残基；及び
（ｃ）ＹがＯ又はＳである場合は、Ｒ５は、さらにＲ８ ＋であってもよく；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ８ ＋は、Ｈ＋又は陽イオンであるが、
ただし、
（ｉ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ’７のうち少なくとも１つ、好ましくは２つは、負に帯電した基によって、又は生理学的ｐＨで負に帯電した基に変換される酸性基によって置換された上記（ａ）において定義されるような炭化水素鎖であるか、又は
（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１つ、好ましくは２つは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｒ８ ＋若しくはＳ−Ｒ８ ＋であるか；又は
（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１つは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｒ８ ＋若しくはＳ−Ｒ８ ＋であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ’７のうち少なくとも１つは、負に帯電した基によって、若しくは生理学的ｐＨで負に帯電した基に変換される酸性基によって置換された炭化水素鎖であるか；又は
（ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１つは、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−Ｒ８ ＋若しくはＳ−Ｒ８ ＋であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ’７のうち少なくとも１つは、アミノ酸、ペプチド、若しくはタンパク質の残基であるか；又は
（ｖ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ’７のうち少なくとも１つは、負に帯電した基によって、若しくは生理学的ｐＨで負に帯電した基に変換される酸性基によって置換された炭化水素鎖であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ’７のうち少なくとも１つは、アミノ酸、ペプチド、若しくはタンパク質の残基であるが、
Ｍが、定義されるとおりであり、Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１がＯＨ若しくはＯＲ８ ＋であり、Ｒ２が−ＯＣＨ３である式Ｉの化合物、及びＭが２Ｈであり、Ｒ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、ＯＨであり、ｍが０又は１である式ＩＩの化合物は除外する。
式ＩＩの光感作薬の種々の実施形態では、負に帯電した基は、ＣＯＯ−、ＣＯＳ−、ＳＯ３ −及び／又はＰＯ３ ２−からなる群から選択される。種々の実施形態では、生理学的ｐＨで負に帯電した基に変換される酸性基は、ＣＯＯＨ、ＣＯＳＨ、ＳＯ３Ｈ及び／又はＰＯ３Ｈ２からなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｙ−Ｒ５であり；Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり；Ｒ５は、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＳＨ、ＰＯ３Ｈ２から選択される官能基によって置換された炭化水素鎖である。選択された実施形態では、Ｒ５は、アミノ酸、ペプチド又はタンパク質の残基である。Ｍは、二価のパラジウム原子であることが有用である。
式ＩＩの光感作薬の特定の実施形態では、
Ｍは、２Ｈ、二価のＰｄ、Ｃｕ若しくはＺｎ又は三価のＭｎを表し；
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ８ ＋、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ８ ＋；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３ ２−（Ｒ８ ＋）２；又はＹ−Ｒ５であり、式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ若しくはＮＨであり、Ｒ５は、アミノ酸、ペプチド又はタンパク質の残基であり；
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどのＣ１−Ｃ６アルコキシ、より好ましくは、メトキシであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋；−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ− ８ ＋；−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３ ２−（Ｒ８ ＋）２；−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ８ ＋；又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３ ２−（Ｒ８ ＋）２であり；
Ｒ４は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ８ ＋；−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３ ２（Ｒ８ ＋）２であり；Ｒ８ ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、ＮＨ４ ＋などの一価の陽イオン、より好ましくは、Ｋ＋であり；
ｍは１であり、ｎは、１〜１０の整数であり、好ましくは、２又は３である。
式ＩＩの光感作薬の特定の実施形態では、
Ｍは、二価のＰｄであり；
Ｒ１は、−Ｏ−Ｒ８ ＋、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋又はＹ−Ｒ５であり、式中、Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒ５は、アミノ酸、ペプチド又はタンパク質の残基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくは、メトキシであり；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋又は−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋であり；
Ｒ４は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３ −Ｒ８ ＋；ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯ−Ｒ８ ＋；ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３ ２−（Ｒ８ ＋）２であり；Ｒ８ ＋は、一価の陽イオン、好ましくは、Ｋ＋であり；
ｍは、１であり、ｎは、２又は３である。
式ＩＩの化合物は、その開示内容が、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０４５４９２及びＵＳ付与前出願公開番号ＵＳ２００６／０１４２２２６０ Ａｌに記載された手順に従って合成され得る。
通常の実施形態では、光感作薬は、静脈内に投与される。特定の実施形態では、光感作薬は、静脈内注入によって投与される。その他の実施形態では、光感作薬は、静脈内ボーラスとして投与される。
光感作薬がＷＳＴ１１又はその医薬上許容される塩である特定の実施形態では、光感作薬は、約２〜６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。特定の実施形態では、ＷＳＴ１１又はその塩は、約２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、さらに約６ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。ある一連の実施形態では、光感作薬は、４ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与されるパラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミドジカリウム塩である。
光波長
送達される光の波長は、選択された光感作薬にとって適当なものとなり、通常の実施形態では、薬剤の吸収極大に近似する。
光感作薬がＷＳＴ１１又はその塩である実施形態では、波長は、通常、約６７０から約７８０ｎｍの間となる。種々の実施形態では、波長は、約７５３ｎｍを含む約７５０ｎｍとなる。
別の態様では、光線力学的治療を計画する方法には改善されたものが提供される。改善されたものは、計画された治療体積（ＰＴＶ）及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、治療に使用される照射ファイバーの全長を設定することを含む。理解されるように、照射ファイバーの長さとは、前立腺組織中に配置されており、その組織へ光を送達できる光ファイバーの長さを指す。
通常の実施形態では、すべての照射ファイバーの全長は、事前に決定された治療に有効なＬＤＩ閾値×ＰＴＶの積又はそのスカラー変換として算出される。通常の実施形態では、ＬＤＩ閾値及びＰＴＶは、上記のように決定される。特定の実施形態では、すべての照射ファイバーの全長は、単一ファイバーによって提供される。より一般的には、すべての照射ファイバーの全長は、複数のファイバーによって寄与される。いくつかの実施形態では、すべてのファイバーは、同一の長さのものである。その他の実施形態では、ファイバーは長さが異なる。
改善されたものは、前立腺癌の光線力学的治療のための光ファイバーの配置を最適化するよう設計されている治療計画の既存の方法とともに使用してもよい。いくつかの実施形態では、例えば、上記のように算出されたすべての照射ファイバーの全長が、Ｄａｖｉｄｓｏｎら、「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ ｄｏｓｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ」、Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５４：２２９３〜２３１３頁（２００９年）に記載されるものなどの光拡散に基づく治療計画法とともに使用される。その他の実施形態では、上記のように算出されたすべての照射ファイバーの全長は、その他の治療計画アルゴリズムとともに使用される。
照射ファイバーの全長を確立することによって、改善されたものは、考慮されるべき変数の数を有効に低減し、最適化されたファイバー配置が治療閾値を上回る光用量を送達することを確実にしながら、計算の複雑性を低減する。したがって、改善したものを、光線力学的治療を計画するために使用されるソフトウェアに役立つように組み込むことができる。
したがって、別の態様では、コンピュータが読み込み可能な具体化されたプログラムコードを有する、コンピュータが使用可能な媒体を含むコンピュータプログラム製品が提供される。このコンピュータが読み込み可能なプログラムコードは、前立腺癌の光線力学的治療用の患者に特異的な治療計画を作り出す方法を遂行するコンピュータによって実行されるように適応させた。この方法は、計画された治療体積（ＰＴＶ）及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、治療に使用されるべき照射ファイバーの全長を設定するステップを含む。通常の実施形態では、ＰＴＶ及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値は、上記のように算出され、照射ファイバーの全長は、事前に決定された治療に有効なＬＤＩ閾値×ＰＴＶの積又はそのスカラー変換として算出される。
さらなる利点及び特徴は以下の実施例に示されているが、これは、例示のために提示されるのであって、本発明の範囲を制限すると解釈されてはならない。
実施例１：光密度指数は、前立腺癌の限局性の血管を標的とする光線力学的治療の早期有効性を予測する。
材料及び方法
パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミドジカリウム塩を、開示内容が参照によりその全文が本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０４５４９２及びＵＳ２００６／０１４２２６０に記載のとおりに調製した。
低リスクの臓器限局性の前立腺癌（最小１０コアＴＲＵＳ生検でグレーソン３＋３）を有する男性を、２つの継続研究：ＰＣＭ２０１（用量増大研究）又はＰＣＭ２０３（確証的研究）に採用した。全身麻酔下で実施した、血管を標的とする光線力学的治療（「ＶＴＰ」）手順は、ＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅの４ｍｇ／ｋｇでの静脈内投与を含んでおり、次いで、これを２００Ｊ／ｃｍの光密度で、近接照射療法形式の会陰テンプレートを介して前立腺に局所的に送達される低力レーザ光によって活性化した。計画される治療体積（「ＰＴＶ」、ｍｌｓ）は、生検及びＭＲＩによる腫瘍の位置によって決定され、１つの葉未満から前立腺全体の体積まで変化する。
光密度指数（「ＬＤＩ」）は、ＬＤＩ＝Σ（ｎ）Ｌ／ＰＴＶとして算出し、式中、Σ（ｎ）Ｌは、すべての照射ファイバーの全長（ｃｍ）であり、ＰＴＶは、計画される治療体積（ｍｌｓ）である。
早期治療効果は、１週間のＭＲＩで、ガドリニウムの取り込みの欠如を示したＰＴＶの割合として判定した。これはまた、６ヶ月の経直腸的超音波（ＴＲＵＳ）ガイド生検（任意の癌について陽性又は陰性）の結果と相関していた。
７日目のＬＤＩ及び組織壊死の体積の間との相関と、６ヶ月目の陰性生検の割合を、閾値の探索において評価した。
結果
２つの研究において、９０人の男性を、４ｍｇ／ｋｇのＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅ用量及び２００Ｊ／ｃｍの光用量を用いて治療した。これらのうち８９人が、ＬＤＩについて分析可能であった。１のＬＤＩ閾値を使用する結果を以下に示す。
Figure 2014517712
結論
ＬＤＩは、１週間のＭＲＩ及び６ヶ月の生検で見られる効果両方に関して、ＴＯＯＫＡＤ（登録商標）Ｓｏｌｕｂｌｅ ＶＴＰを使用する治療効果の信頼できる予測因子である。
種々の特定の実施形態が例示され、記載されているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の変更を行うことができることは理解されるであろう。

Claims (44)

  1. 前立腺癌を治療する方法であって、
    光感作薬を、前立腺腫瘍を有する患者の全身に投与すること；
    腫瘍の近位に配置された少なくとも１つの光ファイバーを通って適当な波長の光を送達することによって光感作薬を活性化すること
    を含み、
    投与される光用量が、事前に決定された治療に有効な光密度指数（ＬＤＩ）閾値以上である方法。
  2. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項１に記載の方法。
  3. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項２に記載の方法。
  4. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬及び同一波長の送達される光の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３に記載の方法。
  5. 光感作薬が、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 光感作薬が、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミドジカリウム塩である、請求項５に記載の方法。
  7. 光感作薬が、静脈内に投与される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 光感作薬が、３〜６ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与されるパラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はその医薬上許容される塩である、請求項７に記載の方法。
  9. 光感作薬が、４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項８に記載の方法。
  10. 光の用量が２００Ｊ／ｃｍであり、ＬＤＩ閾値が１．０である、請求項９に記載の方法。
  11. 光が、複数の光ファイバーを通って送達される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 光ファイバーが、近接照射療法テンプレートを使用して配置される、請求項１１に記載の方法。
  13. 光が、全身に投与された光感作薬の吸収極大に近似する波長で送達される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. 前立腺癌の改善された光線力学的治療方法であって、
    光感作薬が全身に投与され、次いで、腫瘍の近位に配置された少なくとも１つの光ファイバーを通る適当な波長の光の送達によって活性化され、
    事前に決定された治療に有効な光密度指数（ＬＤＩ）閾値以上の光用量を送達することを含む方法。
  15. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項１３に記載の方法。
  16. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項１５に記載の方法。
  17. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬及び同一波長の送達される光の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項１６に記載の方法。
  18. 光感作薬が、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はその医薬上許容される塩である、請求項１４〜１７のいずれかに記載の方法。
  19. 光感作薬が、パラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミドジカリウム塩である、請求項１８に記載の方法。
  20. 光感作薬が、静脈内に投与される、請求項１４〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 光感作薬が、３〜６ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与されるパラジウム３１−オキソ−ｌ５−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン １３１−（２−スルホエチル）アミド又はその医薬上許容される塩である、請求項２０に記載の方法。
  22. 光感作薬が、４ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項２１に記載の方法。
  23. 光の用量が２００Ｊ／ｃｍであり、ＬＤＩ閾値が１．０である、請求項２２に記載の方法。
  24. 光が、複数の光ファイバーを通って送達される、請求項１４〜２３のいずれかに記載の方法。
  25. 光ファイバーが、近接照射療法テンプレートを使用して配置される、請求項２４に記載の方法。
  26. 光が、全身に投与された光感作薬の吸収極大に近似する波長で送達される、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
  27. 患者の前立腺癌の光線力学的治療を計画する改善された方法であって、
    計画された治療体積（ＰＴＶ）及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、治療に使用される照射ファイバーの全長を設定することを含む方法。
  28. 照射ファイバーの全長が、ＰＴＶ及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値の積又はそのスカラー倍として算出される、請求項２７に記載の方法。
  29. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項２８に記載の方法。
  30. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項２９に記載の方法。
  31. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬及び同一波長の送達される光の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３０に記載の方法。
  32. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬、同一照射光波長及び同一光密度の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３１に記載の方法。
  33. コンピュータが読み込み可能な具体化されたプログラムコードを有する、コンピュータが使用可能な媒体を含むプログラム製品であって、
    コンピュータが読み込み可能なプログラムコードが、前立腺癌の光線力学的治療用の、患者に特異的な治療計画を作り出す方法を遂行するコンピュータによって実行されるように適応し
    該方法が、計画された治療体積（ＰＴＶ）及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、有効な治療に必要な照射ファイバーの全長を設定することを含むプログラム製品。
  34. 照射ファイバーの全長が、ＰＴＶ及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値の積又はそのスカラー倍として算出される、請求項３３に記載のコンピュータプログラム製品。
  35. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３４に記載のコンピュータプログラム製品。
  36. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３５に記載のコンピュータプログラム製品。
  37. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬及び同一波長の送達される光の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３６に記載のコンピュータプログラム製品。
  38. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬、同一照射光波長及び同一光密度の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項３７に記載のコンピュータプログラム製品。
  39. 光線力学的治療による患者の治療を計画するために、コンピュータによって遂行される補助方法であって、
    予め決定された光感作薬が、患者に投与され、次いで、治療領域への挿入部の長さにわたって挿入できるように設計された少なくとも１つの照射ファイバーを通る予め決定された波長の照射に付されなければならず、
    以下のステップ：
    治療領域の計画された治療体積、ＰＴＶを算出するステップ；
    治療に有効な光密度指数、ＬＤＩ、閾値を決定するステップ；次いで、
    計画された治療体積、ＰＴＶ及び前記の事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値に基づいて、治療に使用されるべき前記の少なくとも１つの照射ファイバーの全長を設定するステップ、
    を含むことを特徴とする補助方法。
  40. 照射ファイバーの全長が、ＰＴＶ及び事前に決定された治療に有効な光密度指数閾値の積又はそのスカラー倍として算出される、請求項３９に記載の補助方法。
  41. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項４０に記載の方法。
  42. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項４１に記載の補助方法。
  43. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬及び同一波長の送達される光の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項４２に記載の補助方法。
  44. 治療に有効なＬＤＩ閾値が、同一全身投与量で投与された同一光感作薬、同一照射光波長及び同一光密度の使用から得られた過去のデータから事前に決定される、請求項４３に記載の補助方法。
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