NO334978B1 - Vannløselig anionisk bakterieklorofyllderivat, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning som inneholder nevnte derivat og anvendelse derav. - Google Patents
Vannløselig anionisk bakterieklorofyllderivat, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning som inneholder nevnte derivat og anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO334978B1 NO334978B1 NO20052925A NO20052925A NO334978B1 NO 334978 B1 NO334978 B1 NO 334978B1 NO 20052925 A NO20052925 A NO 20052925A NO 20052925 A NO20052925 A NO 20052925A NO 334978 B1 NO334978 B1 NO 334978B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- composition according
- derivative
- photodynamic therapy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 41
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical class C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 title abstract description 32
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 title abstract description 8
- -1 COSH Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 58
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 19
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 18
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 18
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 14
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 6
- SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N chlorin Chemical compound C\1=C/2\N/C(=C\C3=N/C(=C\C=4NC(/C=C\5/C=CC/1=N/5)=CC=4)/C=C3)/CC\2 SURLGNKAQXKNSP-DBLYXWCISA-N 0.000 claims description 5
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 101150054451 Rtel1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 108010013121 palladium-bacteriopheophorbide Proteins 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 12
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 11
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 10
- IQIGYAWDPIHELD-UHFFFAOYSA-N dipotassium 2-sulfoethylazanide Chemical compound [K+].[K+].S(=O)(=O)(O)CC[NH-].S(=O)(=O)(O)CC[NH-] IQIGYAWDPIHELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 10
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 10
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 9
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 8
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 8
- 108010049593 padeliporfin Proteins 0.000 description 8
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 8
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 8
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N bacteriochlorin Chemical compound N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)CC2)=CC=C1C=C1CCC4=N1 BHPNXACHQYJJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 2
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 2
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N (alpha-D-mannosyl)7-beta-D-mannosyl-diacetylchitobiosyl-L-asparagine, isoform B (protein) Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1 SYSZENVIJHPFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-oxoniopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O GVJXGCIPWAVXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NCCS(O)(=O)=O.NCCS(O)(=O)=O HOHIAEPXOHCCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoic acid Chemical compound NCCC(O)=O.NCCC(O)=O IEDIKTABXQYWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000032989 Ipomoea lacunosa Species 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101100496572 Rattus norvegicus C6 gene Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009540 indirect ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012771 intravital microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 1
- CQIKWXUXPNUNDV-AXRVZGOCSA-N pheophytin a Chemical compound N1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C(=N2)C2=C3NC(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 CQIKWXUXPNUNDV-AXRVZGOCSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007539 photo-oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001189 phytyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@](C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004358 rod cell outer segment Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/0624—Apparatus adapted for a specific treatment for eliminating microbes, germs, bacteria on or in the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
- C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/04—Nickel compounds
- C07F15/045—Nickel compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Forehggende oppfinnelse tilveiebringer anioniske vannløsehge tettasykhske og pentasykliske bakterieklorofyll- derivater (Bchler) som irmeholder minst en, foretrukket to eller tre, negativt ladede grupper og/eller sure grupper som omdannes til negativt ladede grupper ved fysiologisk pH, foretrukket Bchler som har en gruppe COO", COS", SO3", PO32", COOH, COSH, SO3H og/eller PO3H2 bundet gjennom en ester- eller amidbinding til en eller flere av posisjonene som 173, 133 og 32 til det tetiasykliske eller pentasykliske Bchl-molekylet, for fotodynamisk behandling og diagnose.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et nytt vannløselig anionisk derivat av bakterieklorofyll, dets fremstilling og dets anvendelse i fotodynamisk terapi og diagnose av tumorer og forskjellige vaskulære sykdommer slike som aldersrelatert makulær degenerering, så vel som avliving av virus og mikroorganismer. Oppfinnelsen angår videre en farmasøytisk sammensetning som inneholder nevnte derivat.
DEFINISJONER OG FORKORTELSER
AMD: aldersrelatert makulær degenerering;
Bchl: bakterieklorofyll a - pentacyklisk, 7,8,17,18-tetrahydroporfyrinmed en 5. isocyklisk ring, et sentralt Mg atom, en fytyl eller geranylgeranyl gruppe i posisjon 17<3>, en COOCH3gruppe i posisjon 13<2>, et H atom i posisjon 13<2>, metyl grupper i posisjon 2, 7,12,18, en acetyl gruppe i posisjon 3 og en etyl gruppe i posisjon 8;
Bphe: bakteriefeofytin a (Bchl hvori sentralt Mg er erstattet med to H atomer); Bpheid: bakteriefeoforbid a (C-17<2->fri karboksylsyre avledet fra BPhe);
Fd-Bpheid: Pd-bakteriefeoforbid a;
PDT: fotodynamisk terapi;
Rodobakterioklorin: tetracyklisk 7,8,17,18-tetrahydroporfyrin som har en - CH2CH2COOH gruppe i posisjon 17, et -COOH i posisjon 13, metyl grupper i posisjonene 2, 7,12, 8 og etyl grupper i posisjonene 3 og 8.
IUPAC nummerering av bakterieklorofyll derivatene anvendes gjennom beskrivelsen. Ved anvendelse av denne nomenklaturen bærer naturlige bakterieklorofyller to karboksylsyre estere i posisjonene 13<2>og 17<2>, imidlertid er de forestret i posisjonene 133 ogl73.
Fotodynamisk terapi (PDT) er en ikke-kirurgisk behandling av tumorer hvori ikke-toksiske legemidler og ikke skadelig fotosensitiserende stråling kombineres for å generere cytotoksisk reaktive oksygen bestanddeler in situ. Denne teknikken er mer selektiv enn vanligvis anvendt tumor kjemoterapi og radioterapi. Per i dag har porfyriner blitt anvendt som de primære fotosensitiserende midlene i klinikker. Imidlertid har sensitiserere som i dag anvendes flere ulemper som begrenser deres anvendelse, som først og fremst inkluderer: (1) relativ svak absorpsjon i det synlige spektralområdet som begrenser behandlingen til grunne tumorer; (2) akkumulering og lang retensjon av sensitisereren i pasientens hud, som fører til forlenget (dager til måneder) hud fototoksisitet; og (3) liten eller til og med ingen differensiering mellom PDT effekten på bestrålet tumor og ikke tumorvev. Ulempene som angår foreliggende legemidler har inspirert inngående forskning etter lang bølgelengde absorberende andregenerasjons sensitiserere som fremviser bedre differensiering mellom deres retensjon i tumorceller og hud eller annet normalt vev.
For å optimalisere ytelsen til porfyrin legemidler innen terapi og diagnostikk har flere porfyrin derivater blitt foreslått hvori for eksempel det er et sentralt metallatom (forskjellig fra Mg) kompleksert med fire pyrrolringer, og/eller periferale substituenter på pyrrolringene modifiseres og/eller makrocyklen er dihydrogenert til klorofyllderivater (kloriner) eller tetrahydrogenert til bakterieklorofyllderivater (bakteriekloriner).
På grunn av deres intense absorpsjon innen fordelaktige spektralområder (650-850 nm) og deres lette nedbryting etter behandling har klorofyll og bakterieklorofyllderivater blitt identifisert som svært gode sensitiserere for PDT av tumorer og har overlegne egenskaper sammenlignet med porfyriner, men de er i mindre grad tilgjengelige og vanskeligere å håndtere.
Bakterieklorofyller har en potensiell fordel sammenlignet med klorfyller på grunn av at de viser intense nær infrarød bånd, det vil si ved betydelig lengre bølgelengder enn klorofyllderivater.
Spektra, fotofysikk og fotokjemi til naturlige bakterieklorofyller (Bchler) har gjort dem optimale lys-høstende molekyler med klare fordeler i forhold til andre sensitiserere per i dag anvendt ved PDT. Spesielt har disse molekylene en svært høy ekstinksjonskoeffisient ved lange bølgelengder (A,max=760-780 nm, e=(4-10)xl0<4>M-<1>cm"<1>), hvor lys penetrerer dypt inn i vevet. De genererer også reaktive oksygenbestanddeler (ROS) i høyt kvantum-utbytte (avhengig av sentral metallet).
Under normale leveringsbetingelser, det vil si under nærvær av oksygen ved romtemperatur og under normale lysbetingelser er BChl-bestanddelene labile og har noe lavere kvantum-utbytter for triplett tilstand-dannelse, sammenlignet for eksempel med hematoporfyrinderivat (HPD). Imidlertid resulterer deres mulige initiering av biologiske redoks-reaksjoner, fordelaktige spektral karakteristikker og deres lette nedbryting in vivo i potensiell overlegenhet for bakterieklorofyller i forhold til andre forbindelser, for eksempel porfyriner og klorofyller, for PDT terapi og diagnostikk og for å avlive celler, virus og bakterier i prøver og i levende vev. Kjemisk modifikasjon av bakterieklorofyller forventes ytterligere å forbedre deres egenskaper, men dette har vært svært begrenset på grunn av mangel på egnede fremgangsmåter for fremstilling av slike modifiserte bakterieklorofyller.
Det biologiske opptak og PDT effektiviteten til metall frie derivater av Bchl har blitt studert med formål å manipulere affiniteten til sensitisererene til tumor cellulær avdelingen. Viktig for denne tilnærmingen er anvendelsen av svært lipofile legemidler som kan øke akkumuleringen av legemiddelet i tumorceller, men gjør også deres levering vanskelig. I tillegg viser den rapporterte biofordelingen signifikant fototoksiske legemiddelnivåer i ikke-tumor vev over forlengede perioder (minst dager) etter administrasjon av legemiddelet.
I søkerens tidligere israelske patent nummer 102645 og korresponderende EP 0584552, US 5,726,169, US 5,726,169, US 5,955,585 og US 6,147,195 har en forskjellig tilnærming blitt gjort av oppfinnerne. Svært effektive antivaskulære sensitiserere som ikke gir bloduttredelse fra sirkulasjonen etter administrasjon og har kort liv i blodet ble studert. Det ble forventet at iboende forskjeller mellom kar til normalt og abnormalt vev slik som tumorer eller annet vev som bygger på neokar vil muliggjøre relativt selektiv destruksjon av abnormalt vev. Således ble det forsøkt å syntetisere Bchl-derivater som er mer polare og således har bedre sjanse til å bli værende i den vaskulære avdelingen, hvor de gir den primære fotodynamiske effekten. På denne måten har geranylgeranyl-residuet ved C-17 posisjonen til Bchl a (forbindelse 1, angitt i skjema 1 heri) blitt erstattet med forskjellige residuer slik som aminosyre, peptider eller proteiner, som forsterker sensitiserer hydrofilisitet. Et bestemt derivat, Bchl-Ser (skjema 1, forbindelse 1, hvori R er seryl) ble funnet å være vannløselig og svært fototoksisk i cellekulturer. Etterfølgende intraperitoneal injeksjon ble Bchl-Ser klarert fra museblod og vev bi-eksponensielt i løpet av relativt kort tid (ti/2~2 og 16 timer, respektivt). Klarering fra sirkulasjonen var enda raskere etterfølgende intravenøs injeksjon. Under den valgte behandlingsprotokollen (lys applikasjon i løpet av minutter etter legemiddelinjeksjon) ble fototoksisitet først og fremst tilført tumorvaskulaturen (Rosenbach-Belkin et al., 1996; Zilberstein et al., 2001 og 1997). Imidlertid gjennomgår dessverre, som opprinnelig Bchl, Bchl-Ser derivatet rask foto-oksidasjon som danner den korresponderende 2-desvinyl-2-acetyl-klorofyllid esteren og andre produkter.
For å øke stabiliteten til Bchl-derivatet ble det sentrale Mg atomet erstattet med Pd i søkerens senere PCT publikasjon WO 00/33833 og US 6,569,846. Dette tungatomet har tidligere vist seg markert å øke oksidasjonspotensialet til Bchl-makrocykelen og samtidig i større grad øke intersystem kryss- (ISC) hastigheten til molekylet til dets triplett tilstand. Metallerstatning ble utført ved direkte inkorporering av Pd ion i et Bpheid-molekyl, som beskrevet i WO 00/33833. Basert på pigmentfordelingen og makrokinetikken ble det antatt at derivatet Pd-Bpheid holdt seg i sirkulasjon i svært kort tid med praktisk talt ingen bloduttredelse til annet vev, og er derfor en god kandidat for vaskulær målrettet PDT som unngår hud-fototoksisitet. Behandlingseffekten på blodkar ble demonstrert ved intravital mikroskopi av behandlede blodkar og beising med Evans-Blue. Ved anvendelse av behandlingsprotokollen med et minimalt legemiddel-til-lys intervall ble Pd-Bpheid (også angitt Tookad) funnet å være effektiv ved eradiksjon av forskjellige tumorer hos mus, rotter og andre dyremodeller og går i dag inn i fase I/II kliniske forsøk hos pasienter med prostatakreft hvor strålebehandling var mislykket (Chen et al., 2002; Schreiber et al., 2002; Koudinova et al., 2003).
På grunn av den lave løseligheten i vandige løsninger krever klinisk anvendelse av Pd-Bpheid anvendelse av løselighetsfremmende midler slike som Cremophor som kan forårsake bivirkninger ved høye doser. Det vil være svært ønskelig å gjøre Pd-Bpheid vannløselig mens de fysiokjemiske egenskapene opprettholdes. Alternativt vil det være ønskelig å fremstille Bchl-derivater som er cytofototoksisk og samtidig mer vannløselig enn Pd-Bpheid i seg selv. Slik vannløselighet forventes ytterligere å forsterke legemiddelretensjon i sirkulasjonen og derved den tidligere nevnte selektiviteten. I tillegg, når det ikke er nødvendig å anvende bærere slik som detergenter eller lyposomer, kan bivirkninger hindres.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, som er et bakterieklorofyllderivat, som inneholder minst to negativt ladede grupper og/eller sure grupper som omdannes til negativt ladede grupper ved fysiologisk pH, som ekskluderer pentacykliske bakterieklorofyll derivater som har en fri CH2CH2COOH eller en CH2CH2COO" gruppe i posisjon 17 og tetracykliske bakterieklorofyll derivater uten et sentralt metall atom som har en -CH2CH2COOH gruppe i posisjon 17, en -CH2COOH eller -COOH gruppe i posisjon 15, en -COOH gruppe i posisjon 13, metyl grupper i posisjonene 2, 7,12,18 og etyl grupper i posisjonene 3 og 8.
De negativt ladede gruppene ifølge oppfinnelsen inkluderer karboksylat (COO) og sulfonat (SO3), og de sure gruppene fra hvilke nevnte ladede grupper stammer fra ved fysiologisk pH er henholdsvis karbosykliske (COOH) og sulfoniske (SO3H).
Bakterieklorofyllderivatet har formel II:
Hvori M er Pd;
Rier-OR8+;
R2er metoksy;
R3 er -C(=0)-CH3;
R4er -NH-(CH2)D-S03" R8<+>;
Rs<+>er et monovalent kation slik som K<+>, Na<+>, Li<+>, NH4<+>, mer foretrukket K<+>;
og m er 1, og n er 2.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk sammensetning som omfatter et bakterieklorofyllderivat som definert ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et bakterieklorofyllderivat eller en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor for anvendelse i for vaskulær målrettet fotodynamisk terapi (VTP), særlig for VTP av tumorer, inkludert metastatiske tumorer, og for VTP av melanom, eller cancer i colon, bryst, lunge, hjerne, ovarie, hud, øsofagus, blære eller prostata. Ved sistnevnte tilfeller omfatter den vaskulære målsøking fotodynamisk terapi lokal stråling av tumor med lys der strålebølgelengden tilnærmes et absorpsjonsmaksimum for forbindelsen (dvs bakterieklorofyllderivatet), foretrukket ved at bølgelengden er omtrent 670 - 780 nm.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et bakterieklorofyllderivat eller en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor for anvendelse i for vaskulær målrettet fotodynamisk terapi av aldersrelatert makulær degenerering (AMD).
Opprinnelsen tilveiebringer videre et bakterieklorofyllderivat eller en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor for anvendelse i for vaskulær målrettet fotodynamisk terapi av benign prostata hypertrofi.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et bakterieklorofyllderivat eller en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor for anvendelse i diagnose av tumorer. Ifølge dette aspektet administreres en effektiv mengde av et bakterieklorofyllderivat ifølge oppfinnelsen til et individ som mistenkes å ha en tumor av, fulgt av lokal bestråling og måling av fluorescensen til det mistenkte området, hvori en høyere fluorescens indikerer tumorseter.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et bakterieklorofyllderivat eller en farmasøytisk sammensetning som definert ovenfor for anvendelse i dreping av celler eller infeksiøse midler som omfatter bakterier eller virus. Ifølge dette aspektet sensitiseres biologiske produkter, for eksempel blod, som innbefatter tilsetning til nevnte biologiske produkt, av en effektiv mengde av et bakterieklorofyllderivat ifølge oppfinnelsen, fulgt av bestråling.
De forskjellige forbindelsene ifølge oppfinnelsen er representert i følgende beskrivelse og figurer hvor tallet er uthevet og understreket. Deres fulle identifikasjon finnes i listen av forbindelser ved begynnelsen av den Kjemiske delen i det følgende. Figur 1A-1B er grafer som viser fototoksisiteten til den sulfonerte forbindelsen 4 på H5V muse endoteliale celler (fig. IA) og M2R mus melanomceller (fig. IB). Cellene ble inkubert med økende konsentrasjoner av forbindelse 4 i 4 timer, vasket og illuminert (åpne former) eller holdt i mørket (mørk kontroll, lukkede former). Punktene er gjennomsnitt av triplikater + STD. Figur 2 er en graf som viser farmakokinetikk til forbindelse 4 i CD1 naken museblod. Etterfølgende forbindelse 4 injeksjon (6 mg/kg) ble blodprøver samlet opp fra samme mus ved indikerte tidspunkter og Pd ble bestemt. Hvert tidspunkt representerte gjennomsnitt av tre mus + STD. Figur 3 viser biofordeling av forbindelse 4 i CD1 nakne mus. Musene ble avlivet på forskjellige tidspunkter etterfølgende forbindelse 4 injeksjon (6mg/kg), og Pd innholdet ble bestemt for de indikerte organene. Hvert tidspunkt representerer gjennomsnitt av tre mus ± STD. Figur 4 viser PDT av melanom xenografter med forbindelse 4. Mus som bærer M2R melanom xenografter ble intravenøst injisert med forbindelse 4 (6 mg kg"<1>) og illuminert i 5 minutter med lys intensitet på 30J/cm<2>(n=14, fylte kvadrater), 3 9J/cm2 (n=8, fylte diamanter) eller 45 J/cm2 (n=10, fylte triangler). Mus som ble injisert med 9 mg kg"<1>av forbindelse 4 ble illuminert i 5 minutter med 30J/cm<2>(n=10, fylte sirkler). Kontrollgruppe: ubehandlet (n=4, åpne kvadrater), mørk kontroll mottok 6 mg kg"<1>(n=4, åpne sirkler) eller 9 mg kg'<1>(n=5, åpne triangler) av forbindelse 4 og lys kontroll (n=6, åpne diamanter, 45J/cm<2>). Figur 5a-5h er fotografier som viser den selektive effekten av PDT på mus som bærer rotte C6 gliom xenografter og behandlet med forbindelse 4. (a-d) PDT behandlede dyr; (e-h) ubehandlede dyr. (a) før behandling; (b) 3 timer etter PDT og Evans-Blue (EB) injeksjon; (c) hud fold til behandlet område, 24 timer etter PDT; (d) aksial skive av behandlet tumor 24 timer etter PDT; (e) før EB injeksjon; (f) 3 timer etter EB injeksjon; (g) hud fold 24 timer etter EB injeksjon; (h) aksial skive av ubehandlet tumor, 24 timer etter EB injeksjon. T-tumor; S-hud; M-muskel; E-ødem. Figur 6A-6D viser semi-tynne deler av lesjons senter og TEM 2 timer etter okklusiv PDT i en kaninøye modell med forbindelse 4 (fluens 50J/cm , dose på 5 mg/kg, og en DLI på 1 minutt). Stasien og dilatasjon av koroidale kar med relativt godt bevarte RPE celler og retina ble observert (6A og 6B). TEM viser hemolyse av røde blodceller i koriokapilær lumen (hvite piler i 6D) og avbrutte monocytter (hvitt pilhode). Bruch's membran (Bm) er intakt som er havn for godt identifiserte retinale pigment epitelium celler (RPE). Noen av koriokapilære endoteliale celler er markert forandret som demonstrerer kondensert kromatin (hvit stjerne på 6C). Forkortelser: ONL: ytre nukleære lag, ROS: stav ytre segmenter; CC: koriokapilærer, e: koriokapilærer endoteliale celler.
Eksempler på bakterieklorofyllderivatet ifølge oppfinnelsen som har to negativt ladede grupper i posisjonene 13 og 17 er de ovenfor karakteriserte forbindelsene med formel II og inkluderer forbindelse 4 identifisert i den påfølgende listen av forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles ved fremgangsmåtene angitt i skjema 1 heri.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II hvori Ri er -O" R8<+>; R2er -OCH3; R3er acetyl; R4er en gruppe -NH-(CH2)n-S03"Rg<+>; R8<+>er et monovalent kation slik som K<+>, Na<+>, Li<+>eller NH4<+>; m er 1 og n er 2: som omfatter å (i) omsette det korresponderende M-bakteriefeoforbidet med formel I
hvori Ri er OH med en aminosulfonsyre med formelen H2N-(CH2)„-SC>3H i en R8<+->buffer; og (ii) isolere den ønskede forbindelsen med formel II.
For fremstilling av den foretrukne forbindelsen 4 omfatter fremgangsmåten omsetting av Pd-bakteriefeoforbidet av 3 med taurin med formelen H2N-(CH2)2-SC>3H i en K<+>- buffer, og isolere den ønskede forbindelsen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, også til tider referert til med begrepet "pigmenter", presenterer tilstrekkelig høy polaritet til å være vannløselige og injiseres i vandige løsninger uten tilsatte surfaktanter. I en utførelsesform, for den foretrukne sulfonerte-Pd-Bchl forbindelse 4, er også biofordeling og farmakokinetikk vist og, basert derpå, antas det at denne og andre derivater ifølge oppfinnelsen holder seg i sirkulasjon, og i svært kort tid. Derfor kan de være gode sensitiserere for vaskulær målrettet fotodynamisk terapi. Behandling av M2R melanotisk melanom og HT-29 human kolon karsinom xenografter hos mus vist heri demonstrerer den selektive effekten til pigmentet på tumor vaskulatur. Den foreslåtte protokollen med sulfonert-Pd-Bchl 4 antar kort utskyllelsestid for legemiddelet. På grunn av deres selektive effekt på tumor vaskulatur kan disse forbindelsene anvendes for tumor så vel som aldersrelatert makulær degenerering og andre vev abnormaliteter som avhenger av neovaskularisering.
Som tidligere nevnt tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter bakterieklorofyllderivatet med formel II, mest foretrukket forbindelsen 4, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Det anioniske bakterieklorofyllderivatet ifølge oppfinnelsen formuleres til endelige farmasøytiske sammensetninger for administrasjon til en pasient eller påføres til et in vitro mål ved anvendelse av kjente teknikker i litteraturen, for eksempel som summert i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Penna, siste utgave. Sammensetningene kan administreres systemisk, særlig ved injeksjon, eller kan anvendes topisk.
Anioniske Bchl-forbindelser ifølge oppfinnelsen har tilsvarende optisk absorpsjon og fotofysiske karakteristikker som de respektive ikke-anioniske Bchlene og derfor i det de oppholder seg i det behandlede vevet forventes det at de er effektive fotodynamiske midler. De kan således være anvendelige som fotosensitiserere som terapeutiske og diagnostiske midler, for eksempel for behandling av flere krefttyper slike som, men ikke begrenset til, melanom, prostata, hjerne, kolon, ovarian, bryst, hud, lunge, øsofagus og blære kreft og andre hormon sensitive tumorer, så vel som for behandling av aldersrelatert makulær degenerering, og for avliving av celler, virus, fungi og bakterie i prøver og levende vev som kjent i litteraturen for fotodynamisk terapi (PDT) og andre fotosensitiseringsapplikasjoner.
Det nye vannløselige Bchl-derivatet II ifølge oppfinnelsen er for eksempel anvendelige ved sensitisering av neoplastiske celler eller annet abnormalt vev for destruksjon ved bestråling enten in vivo eller ex vivo ved anvendelse av lys med passende bølgelengder. Det antas at energien ved fotoaktivering overføres til endogent oksygen for omdanning til singlett oksygen og/eller andre reaktive oksygen bestanddeler (ROS) slik som superoksid og hydroksyl radikaler, som antas å være ansvarlig for den cytotoksiske effekten. I tillegg fluorescerer de fotoaktiverte formene til Bchler, hvilken fluorescens kan hjelpe til med lokalisering av tumorer eller andre seter til hvilke Bchl derivatet administreres.
Eksempler på indikasjoner, kjent i litteraturen, som kan behandles med bakterieklorofyllderivater ifølge oppfinnelsen inkluderer destruksjon av tumor vev i faste tumorer og oppløsning av plakk i blodkar (se for eksempel US patent nr. 4,512,762). Særlig er disse derivatene egnet for vaskulær målrettet PDT på grunn av deres minimale retensjon i sirkulasjonen og på grunn av at de tas opp kun minimalt av ikke-sirkulerende vev slik som hud og muskel. Således muliggjør disse forbindelsene reaktiv oksygen bestanddel (ROS) generering begrenset til interiør karene etter eksitasjon og forårsaker derfor selektiv respons til abnormale kar, slik som de til stede i tumorer og aldersrelatert makulær degenerering. I tillegg er bakterieklorofyll derivatene anvendelige for selektiv destruksjon ved behandling av topiske tilstander slik som akne, atlets fot, vorter, papillom og psoriasis, for behandling av benign prostata hypertrofi og for sterilisering av biologiske produkter slik som blod for transfusjon, ved destruksjon av infektive midler.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen vil administreres til pasienten ved standard prosedyrer anvendt ved PDT. Mengden av de anioniske Bchl-derivatet ifølge oppfinnelsen som administreres til et individ som trenger det og administrasjonsruten vil etableres i henhold til erfaring akkumulert ved andre porfyriner anvendt i PDT, og vil variere avhengig av valget av derivat anvendt som aktiv ingrediens, tilstand, for eksempel type tumor, som behandles, stadiet for sykdommen, alder og helsetilstand til pasienten og vurdering av legen, men vil være langt lavere enn anvendte doser per dag av fotofrin II på cirka 20-40 mg HPD/kg kroppsvekt. De foretrukne administrasjonsrutene er intravenøse eller direkte injeksjon til den faste tumoren av den vandige løsningen av den aktive forbindelsen som innbefatter vanlig farmasøytisk akseptable bærere og additiver, og topisk behandling av hud tumoren med egnede topiske sammensetninger.
Bølgelengden til bestrålingslyset blir foretrukket valgt for å matche maksimal absorbansen til bakterieklorofyll fotosensitisereren. Egnet bølgelengde for en hvilken som helst av forbindelsene kan lett bestemmes fra absorpsjonsspekteret.
I tillegg til in vivo anvendelse kan de anioniske Bchl-derivatene ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling av materialer in vitro for å avlive skadelige virus eller infektive midler, slik som skadelige bakterier. For eksempel kan blod og blodplasma som skal anvendes for fremtidig transfusjon behandles med Bchl ifølge oppfinnelsen og bestråles for å bevirke sterilisering.
Konjugasjon av proteiner, for eksempel hormoner, vekstfaktorer eller deres derivater, antistoffer, peptider som binder spesifikt til målcelle reseptorer, og celle næringsstoffer, for eksempel tyrosin, til Bchl-delen er ment å øke deres retensjon i tumor og behandlede seter. I tillegg muliggjør rødt skifte større dybde når det gjelder penetrering, mens allesteds nærværenheten til det naturlige systemet opprettholdes. Erstatning av Mg med andre metaller er ment å optimalisere den iboende og metabolittiske stabiliteten til Bchl-bestanddelen og dens intersystem kryssende til den eksiterte triplett tilstand, og åpner også muligheten for nye diagnostiske fremgangsmåter.
Tumor-spesifikke antistoffer og peptider som har høy affinitet for neoendoteliale celler vil foretrukket målrette Bchl bestanddelene til tumoren eller behandlet sete, mens hormonene og celle næringsstoffene også kan tas opp av de normale ikke omdannede motpartene. Imidlertid blir cellene valgt som mål for hormoner og celle næringsstoffer, slik som melanocytter og neoendoteliale celler spredt blant andre celler under normale betingelser og deretter omdannet til malignante celler, og samle seg til faste tumorer. Som et resultat forventes konsentrasjon av fotosensitisereren i vaskulære og/eller cellulære avdelinger i malignant vev å øke dramatisk relativt til konsentrasjonen i normalt vev, hvor cellene er mer spredt, som sikrer amplifisering av PDT-effekten ved tumor setet. Dette muliggjør effektiv anvendelse av lysdoser, lavere enn den skadelige terskelen for normalt vev, som således reduserer behovet for rommessig veldefinert bestråling. I tillegg, ved å ha svært sterk fluorescens, kan seterettet Bchl anvendes for fluorescensmerking av tumorseter eller andre mål.
I en mest foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er målet for behandling med sensitiserere ifølge oppfinnelsen abnormale blodkar, særlig blodkar med faste tumorer og aldersrelatert makulær degenerering, på grunn av iboende forskjell når det gjelder sensitiviteten til normale og abnormale blodkar i de foreslåtte PDT protokollene beskrevet heri.
Bchl-derivatet ifølge oppfinnelsen er også anvendelige for fotodestruksjon av normale eller malignante dyreceller så vel som av mikroorganismer i kultur, som muliggjør
selektiv fotodestruksjon av visse typer celler i kultur og infektive midler; for målretting av porfyrin-bestanddelen til utvalgte celler ved tilfesting til spesifikke polypeptider, slik som hormoner eller andre reseptorligander, til celle eller vevs spesifikke antistoffer eller til andre ligander, for eksempel lectiner; for fluorescent merking/tagging av molekyler for analytiske formål i laboratoriet, diagnostiske og industrielle applikasjoner; og for fluorescensmerking av dyreceller eller mikroorganismer eller partikler for laboratoriet, diagnostiske eller industrielle applikasjoner. De kan også erstatte flere av fluorescens taggene anvendt i dag, slik som fluorescein isotiocyanat (FITC) eller fykoerytrin, på grunn av deres overlegne ekstinksjons koeffisienter og høyere fluorescens utbytte.
For diagnostiske formål kan Bchl-derivatet med formel II ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller kan merkes med en radioisotop eller andre detekteringsmidler kjent i litteraturen. For eksempel kan Bchl-derivatet bli radioaktivitets merket ved standard fremgangsmåter, for eksempel med 61 Ga, mIn,<201>T1, "mTc, og det radioaktive diagnostiske middelet administreres til pasienten, foretrukket ved intravenøs injeksjon. Etter noen timer kan lokus til kreft avbildes ved standard fremgangsmåter.
Som nevnt over, tilveiebringer oppfinnelsen ytterligere anvendelse av Bchl-derivatet med formel II ifølge oppfinnelsen for ex vivo eller in vitro avlivning av celler eller infektive midler slike som bakterier, virus, parasitter og fungj i et biologisk produkt, for eksempel blod, som innbefatter behandling av den infiserte prøven med forbindelsen ifølge oppfinnelsen fulgt av bestråling av prøven.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli ytterligere illustrert med følgende ikke begrensende eksempler.
EKSEMPLER
For bedre forståelse er delen med eksempler oppdelt i to underdeler: (I) Kjemisk del, som beskriver syntese av de vannløselige derivatet 4, og (II) Biologisk del, som beskriver den biologiske aktiviteten til det ovenfor definerte nye Bchl-derivatet med formel II.
I KJEMISK DEL
I eksemplene heri vil derivatet med formel II ifølge oppfinnelsen (fortrinnsvis forbindelse 4) og intermediatene (1-3) presenteres ved deres respektive arabiske tall i uthevet skrift og understreket i henhold til følgende liste av forbindelser. De korresponderende formlene opptrer i skjemaet ved slutten av beskrivelsen, like før kravene.
Liste av forbindelser
1. Bakterieklorofyll a (Bchl a)
2. Bakteriefeoforbid a (Bpheid a)
3. Pd-bakteriefeoforbid a (Pd-Bpheid a)
4. Palladium S^okso-lS-metoksykarbonylmetyl-rodobakterieklorin 13<1->(2-sulfo-etyl)amid dikalium salt [eksempel 1]
Materialer og metoder
(i) Bchl a (1) ble ekstrahert og renset fra lyofiliserte celler av Rhodovolum Sulfidophilum som tidligere beskrevet (WO 00/33833). (ii) Palladium bakteriefeoforbid (Pd-Bpheid, 2) ble enten fremstilt som tidligere beskrevet (WO 00/33833) eller det ble oppnådd fra Steba Biotech Ltd. fra Negma-Lerads, Frankrike. (iii) 3-amino-l -propan sulfonsyre (homotaurin) og 3-amino-1 -propan fosfonsyre ble levert fra Aldrich (USA) og 2-aminoetan sulfonsyre (taurin) og 3-aminopropionsyre (P-alanin) ble levert fra Sigma (USA), N-hydroksy-sulfosuksimmid (sulfo-NHS) ble levert fra Pierce (USA), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid (EDC) ble levert fra Fluka (Sveits). (iv) Kjemikalier og løsemidler er av analytisk kvalitet og ble generelt anvendt unntatt ved utføring av HPLC, hvor HPLC-kvalitet løsemidler ble anvendt. (v) TLC: silikaplater (Kieselgel-60, Merck, Tyskland); kloroform-metanol (4:1, volum/volum). (vi)<*>H kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra ble avlest på Avance DPX 250 instrument (Bruker, Frankrike) og rapportert i ppm (8) nedfelt fra tetrametylsilan med rest-løsemiddeltopper som indre standarder. (vii) Ekstinksjonskoeffisienter til Pd-derivater ble bestemt med å korrelere Pd-konsentrasjonen (ved anvendelse av flammefotometri med PdCl2som standard) med optisk tetthet til den undersøkte løsningen ved den bestemte bølgelengden. (viii) Elektrospray ionisasjon masse spekter (ESI-MS) ble avlest på et plattform LCZ-spektrometer (Micromass, England).
(ix) Induktiv koblet plasmamasse-spektrometri (ICP-MS) ble utført for bestemmelse av Pd-konsentrasjoner ved anvendelse av ELAN-6000 instrument (Perkin Eimer, CT).
(x) Optisk absorpsjon av de forskjellige kompleksene ble avlest med Genesis-2 (Milton Roy, England) og V-570 (JASCO, Japan) spektorfotometere.
(xi) HPLC ble utført ved anvendelse av LC-900 instrument (JASCO, Japan) utstyrt med en UV-915 diode-matrise detektor.
KJEMISKE EKSEMPLER
Eksempel 1. Palladium 3<1->okso-15-metoksykarbonylmetyl-rodobakterieklorin 13<1->
(2-sulfoetyl)amid dikaliumsalt (forbindelse 4)
Ni hundre og trettifem (935) mg Pd-Bpheid (3) ble løst i en IL rundkolbe med 120 ml DMSO under røring under Argon (boblet inn i løsningen). Taurin (1288 mg) ble løst i 40 ml IM K2HP04buffer, og pH til løsningen ble justert til 8.2 (med HC1). Den vandige løsningen ble tilsatt til DMSO løsningen under røring og argon ble boblet inn i løsningen i ytterligere 20 minutter. Deretter ble reaksjonsblandingen fordampet til 30°C i 3.5 timer under~2 mbar og deretter ytterligere 2 timer ved 37°C til fullstendig tørrhet. De faste stoffene ble løst i 300 ml MeOH og den fargede løsningen ble filtrert gjennom bomull ull for å fjerne buffersalter og taurin overskudd.
Fremskrittet i reaksjonen ble bestemt med TLC (Rf til ureagert Pd-Bpheid er 0.8-0.85 og til reaksjon (aminolysis) produktet er 0.08-0.1) og ved å følge det optiske absorpsjonsspekteret til reaksjonsblandingen etter lyofilisasjon og gjenoppløsning i MeOH. Absorpsjonsspekteret blekarakterisertmed et Qy overgangsskift fra 756 nm (for Pd-Bpheid) til 747 nm (for produktet 4) og ved Qxskift fra 534 nm til Pd-Bpheid til 519 nm (til produktet 4). MeOH ble fordampet og produktet 4_ble renset med HPLC med ODS-A 250X20 Sl OP jam kolonne (YMC, Japan). Løsemiddel A: 95% 0.005 M fosfat buffer, pH 8.0 og 5% MeOH. Løsemiddel B: 100% MeOH. Det tørre faste stoffet ble løst i 42 ml destillert vann og injisert i porsjoner på 1.5 ml hver.
Elueringsprofilene er beskrevet i tabell 1. Produktet 4 (skjema 1, se nedenfor) ble eluert og samlet opp ved~9-11 minutter. Hoved urenhetene, samlet opp etter 4-7 minutter (ca 5-10%), korresponderer til biprodukter med den foreslåtte strukturen 7. Topper ved 22-25 min (ca 2-5%) korresponderer muligens til iso-formen til hovedproduktet 4 og ubehandlede Pd-Bpheid-residuer.
Løsemiddelet (vandig metanol) ble fordampet under redusert trykk. Deretter ble renset produkt 4 gjenoppløst i~150 ml MeOH og filtrert gjennom bomullsull. Løsemiddelet ble fordampet igjen og det faste pigmentet 4 ble lagret under Ar i mørket ved -20°C. Reaksjonsutbytte: -90% (i forhold til vekt, relativt til 3).
Strukturen til produkt 4 ble bekreftet med elektrospray-massespektroskopi. (ESI-MS, negativ modus, fig. 2), (topper ved 875 (M'-K-H), 859 (M"-2K-H+Na), 837 (M"-2K), 805 (M2K-H-OMe), 719) og ^-NMR spektrum (fig. 4 i MeOH-dU). Tabell 4 tilveiebringer skiftene (i ppm enheter) til hoved NMR toppene.
Optisk absorpsjon (UV-synlig) spektrum (MeOH): X, 747 (1.00), 516 (0.13), 384 (0.41), 330 (0.50); e747rMeOH) er 1.2 x IO<5>M"<1>cm_<1>.
NMR (MeOH-d4): 9.38 (5-H, s), 8.78 (10-H, s), 8.59 (20-H, s), 5.31 og 4.95 (^-CHz, dd), 4.2-4.4 (7,8,17,18-H, m), 3.88 (15<3->Me, s), 3.52 (2'-Me, s), 3.19 (12<!->Me, s), 3.09 (3<2->Me, s), 1.92-2.41,1.60-1.75 (17<1>,17<2->CH2, m), 2.19 (8'-CH2, m), 1.93 (7'-Me, d), 1.61 (^-Me, d), 1.09 (8<2->Me, t), 3.62,3.05 (CH2taurin).
Oktanol/vann fordelingsforhold er 40:60.
II BIOLOGISK DEL
Materialer og metoder
In vitro studier
( i) Celle kultur. M2R muse-melanom, H5 V muse-endoteliale og C6 rotte-gliomceller ble dyrket som monolag i Dulbecco's modifiserte Eagle's medium (DMEM)/F12 som inneholder 25 mM HEPES, pH 7.4,10% foster bovine serum (FBS), glutamin (2 mM), penicillin (0.06 mg/ml) og streptomycin (0.1 mg/ml) (heretter referert til som "dyrkningsmedium"). Cellene ble dyrket ved 37°C i en 8% C02-fuktighetsinnstilt atmosfære.
( U) Fototoksisitets undersøkelse. For å bestemme den fotodynamiske effektiviteten ble cellene preinkubert med økende konsentrasjoner av pigmentene i mørket i tidslengder og betingelser som indikert for de individuelle eksperimentene. Ikke bundet sensitiserer ble fjernet ved vasking av cellene en gang med dyrkningsmedium og platene ble
illuminert ved romtemperatur fra bunnen ( X>650 nm, 12 J/cm ). Lyskilden var en 100W halogen lampe (Osram, Tyskland) utstyrt med et 4-cm vannfilter. Kulturene ble plassert i dyrkningsinkubatoren og celle overlevelse ble bestemt 24 timer etter illuminering, med Neutral Red synlighetsundersøkelse. Tre typer kontroller ble anvendt: (i) lyskontroll: cellene illuminert under nærvær av pigmenter; (ii) mørke kontroll: cellene behandlet med pigmenter, men holdt i mørket; og (iii) ubehandlede celler som ble holdt i mørket.
In Vivo studier
( iii) Tumor implantasjon. M2R eller C6 celler (2xl0<6>) ble implantert subkutant på ryggen til mus; tumorer utviklet til behandlingsstørrelse (6-8 mm) i løpet av 2-3 uker»
( iv) Fremstilling av sensitiserer. Forrådsløsninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt før anvendelse ved å løse opp det tørre pigmentet direkte i PBS til ønsket konsentrasjon for injeksjon.
( v) Biofordeling og farmakokinetikk. Pigment 4 ifølge oppfinnelsen (6 mg/kg kroppsvekt) ble injisert til CD1 nakne mus via nålevenen. Mus ble avlivet ved indikerte tider og prøver av de indikerte organene eller vev ble plassert og veid i forhåndsveide beger og frosset umiddelbart på tørris. For undersøkelse ble hver prøve tinet opp og homogenisert (1:10 vekt/volum) i dobbelt destillert vann. Alikvoter av homogenatet (0.5 ml) ble lyofilisert i Eppendorff testrør. Deretter ble 0.2 ml HN03(70%, TraceSelect, Fluka) tilsatt til hver tørre prøve, inkubert i 1 time ved 90°C og fortynnet i dobbeltdestillert vann til 10 ml. Palladium-konsentrasjoner ble bestemt ved ICP-MS. Bakgrunn ble bestemt for hvert organ/vev på identiske prøver tatt fra ubehandlet mus, og verdiene ble subtrahert i henhold til dette. (vi) PDT protokoll. M2R tumor-bærende mus ble anestesi behandlet og pigmentet ble injisert intravenøst (i.v.) via nålevenen. Tumorene ble umiddelbart illuminert transkutant i 5 minutter med 755 nm diode laser (CeramOptec, Tyskland) med lysdose på enten 30J/cm<2>(lOOmW/cm<2>), 39J/cm<2>(130mW/cm<2>) eller 45J/cm<2>(150mW/cm<2>). Etter behandling returnerte musene til buret. I mørke kontroll gruppen ble mus injisert i.v. med sensitiserer og plassert i det mørke buret i 24 timer. I lys kontroll gruppen ble mus illuminert med 45J/cm<2>.
( vii) Vaskulær nedlegging og permeabilitet. Mus som bærer C6 gliom tumor xenografter ble behandlet med pigment 4 (9 mg/kg) og lys (100 mW/cm2 i 5 min). Umiddelbart etter behandling ble Evans Blue (EB; 1% i PBS) injisert (0.5 ml, i.p.). Mus
ble fotografert ved 3 og 24 timer etter behandling. Mus ble avlivet 24 timer etter behandling og hud fold ble tatt fra hver mus og fotografert. Deretter ble tumoren fjernet med huden over den, frosset i 1 time ved -20°C og deretter ble aksiale utsnitt gjort og utsnittene ble fotografert. Kontrollmus ble injisert med Evans Blue samtidig som behandlet mus, og protokollen fortsatte som beskrevet ovenfor for alle musene.
Eksempel 2. Cytofototoksisitet til sulfonert bakterieklorofyllderivatet mot tumor cellekulturer
Fototoksisiteten til forbindelse 4 ble bestemt som beskrevet i (ii) ovenfor hos M2R muse melanom og H5 V muse endoteliale celler. Cellene ble preinkubert med økende konsentrasjoner av forbindelsen i 4 timer, vasket og illuminert eller holdt i mørket.
Resultatene er vist i Fig. 1 A-B for den mono-sulfonerte forbindelsen 4 i henholdsvis H5V og MR2 celler. Slik det fremgår er fototoksisiteten til pigment 4 konsentrasjons-og lysavhengig, uten noen mørk toksisitet innenfor testområdet. LD50til pigmentet er~2 uM og er tilsvarende i begge cellelinjene.
Eksempel 3. Farmakokinetikk og biofordeling av forbindelse 4
Det første trinnet før testing av fototoksisitet av 4 i forhold til PDT av faste melanom xenografter var å bestemme pigmentets farmakokinetikk og biofordeling in vivo som beskrevet i del (vi) ovenfor. Slik det fremgår av fig. 2 klarerte cirka 90% av pigmentet 4 i løpet av første 10 minutter etter i.v. injeksjon med et monofase kinetikk mønster med en to.5på 1.65 min (tabell 2). Den raske klareringen av 4 fra blod kan implisere at kun en liten fraksjon (hvis noe i det hele tatt) er bundet til plasmakomponenter, ellers hadde klareringen vært langsommere.
Kei - elimineringshastighet; Vd - fordelingsvolum; CL - klarering.
Biofordeling av forbindelse 4 viser at, i de fleste av de undersøkte organene til mus, er pigmentnivåene høye umiddelbart etter injeksjon og faller til tilnærmet bakgrunnsnivået i løpet av 20-30 min, tilsvarende deres klareringshastigheter fra blodet (fig. 3). Disse resultatene representerer trolig pigmentnivået i blod fanget i organets vaskulatur som observeres i milt, lunge og hjerte. Videre viser også resultatene at pigmentdiffusjon inn i organer er neglisjerbare. Pigment 4 klareres raskt fra museblod og i løpet av 30 min etter injeksjon er det ved bakgrunnsnivåer i alle vevstyper. Klareringshastighet av 4 fra musekroppen er langt raskere enn Pd-Bpheid (3), som når bakgrunnsnivåer kun 48 timer etter injeksjon (ikke vist).
Eksempel 4. Fotodynamisk behandling av M2R melanom xenografter i CD1 nakne mus med sulfonert pigment 4
Basert på farmakokinetikkresultatene i eksempel 3 ovenfor ble behandlingsprotokoll for forbindelse 4 satt til 5 min illuminering umiddelbart etter pigment injeksjon. I disse eksperimentene (se seksjon (vii) ovenfor), ble en dedikert medisinsk laser som topp absorpsjonen til 4 (CeramOptec, Tyskland, 755 nm) anvendt. For å bestemme optimal legemiddel/lysprotokoll ble mus behandlet med legemiddeldose på 6 mg/kg og økende lys intensitet (fig. 4). Slik det fremgår i Kaplan-Meier overlevelseskurven forbedrer økende lys intensitet mus tilbredingshastigheten fra 43% til 60% med 30 til 45 J/cm<2>, respektivt. Når legemiddeldosen ble hevet til 9 mg/kg med lys intensitet på 30 J/cm<2>, var det en signifikant økning i museoverlevelse til 70% (fig. 4). Ingen mørk toksisitet ble observert hos dyr behandlet med 6 eller 9 mg/kg og holdt i mørket.
Eksempel 5. Selektiv effect av fotodynamisk behandling med forbindelse 4
Dette eksperimentet utføres som beskrevet i del (vii) ovenfor. Fig. 5 illustrerer effekten av fotodynamisk behandling på blodperfusjon i C6 xenografter implantert i mus (a, e). Behandlede dyr som ble administrert med Evans-Blue umiddelbart etter PDT viste ødem og økende vaskulær lekkasje av EB til interstitium som ble demonstrert med den blå fargen (på grunn av albumin-Evans Blue lekkasje) i det illuminerte området sammenlignet med ikke-illuminert område hos samme dyr i forhold til ubehandlede dyr (b, f). Tjuefire timer senere kan det observeres at, hos behandlede mus, er omkringliggende tumor svært blåfarget (ødem; c), mens tumor fortsatt er hvit (ingen ED farge) på grunn av vaskulær nedlegging som opptrer umiddelbart etter PDT (d). Det muskulære vevet under tumoren så vel som huden over og rundt tumoren (men i det behandlede område) er blå, som indikerer at ingen vaskulatur nedlegging fant sted (c,
d). Hos ubehandlede dyr er tumoren farget blå som annet vev (g, h). Den selektive innelukkingen av nye celler i tumoren indikerer at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan
anvendes for selektiv behandling av abnormal vaskulatur som i aldersrelatert, makulær degenerering (AMD).
Eksempel 6. PDT-behandling med forbindelse 4 - dyremodell av AMD
Fotodynamisk behandling (PDT) har blitt utviklet med siktemål å indusere lokalisert vaskulær okklusjon av nylige dannede vaskulære membraner som kommer fra koroid (koroidal neovaskularisering - CNV). Ved aldersrelatert makulær degenerering (AMD) reduserer PDT ved anvendelse av verteporfin risikoen for visuelt tap sekundært til CNV. Virkningsmekanismen til PDT antas å involvere frigivelse av reaktive oksygenbestanddeler som skader endoteliale celler og aktiverer subendotelial levringskaskade. Disse hendelsene fører til dannelsen av trombi i kar lumen.
For behandling av koroidal neovaskularisering har høyselektive parametere (Laser effekt tetthet eller fluence, fotosensitiserer dose og distanse til lys illuminering (DLI)) blitt utviklet for å muliggjøre presis fokusering og målretting av de patologiske karene og minimale sekundære skadeeffekter på friskt retina- og koroid-vev. Imidlertid ved anvendelse kun av fotosensitiserer (verteporfin) per i dag tilgjengelig for klinisk anvendelse, er gjentagende behandlinger generelt påkrevd for å oppnå ønsket CNV okklusive effekter. Således blir faren for kollateral vevsskade økt og kan bli en signifikant bivirkning ved behandlingen.
I dette eksperimentet har vi evaluert det fotodynamiske behandlings (PDT) potensiale til den hydroløselige fotosensitisereren heri angitt WST11 eller forbindelse 4, og sammenlignet karakteirstikkene med de til verteporfin.
Forbindelse 4 er et rent og stabilt bakterieklorofyllderivat isolert som et svart purpurfarget krystallinsk pulver. Det har en molekyl vekt på 916 og er løselig i vandig løsning. Det erkarakterisert vedfølgende egenskaper: (a) 4 hoved absorpsjonstopper (750, 530, 385 og 330 nm). Den sterkeste lysabsorbansen er nær infrarød («750 nm) hvor vevstransmittans er den høyeste; (b) en svært lav cytotoksisitet i mørke. Således kan vevsskade kontrolleres ved lysdosen og eksponeringslengden; (c) den blir raskt klarert fra kroppen etter administrasjon. Derfor er potensiell hud-fotosensitiseringsskade ved eksponering for omgivelseslys eller sollys minimal; (d) generering av reaktive oksygen-estanddeler (ROS) er høy på grunn av den effektive intersystem kryssingen
(ISC).
WST11-pulveret ble fortynnet i endotoksinfritt sterilt vann ved en konsentrasjon på 10 mg/ml, og ristet til fullstendig oppløsning. Denne formuleringen holder seg stabil i 24 timer ved 4°C beskyttet fra lys. For å beregne volumet som skal injiseres ble justeringer gjort i henhold til kaninvekten. Passe volum løsning ble injisert intravenøst som en bolus via marginal ørevenen.
Potensialet til forbindelse 4 for PDT ved aldersrelatert makulær degenerering (AMD) ble sammenlignet med verteporfin (Visudyne<®>, Novartis, Sveits) ved anvendelse av en kanin-øyemodell. Pigmenterte kaniner (136 "Fauve de Bourgogne" kaniner, 10-12 uker gamle, 2,5-3 kg; Elevage des Pins, Epeigne-sur-Déme, Frankrike) ble anvendt. Akutte og langtids PDT-effekter på kaninøyet ble undersøkt for følgende parametere: 1) 753 nm laser fluene (25 og 50J/cm<2>), forbindelse 4 (også angitt WST11) doser (2.5 og 5 mg/kg) og distanse til lys illuminering (DLI) ved 1, 5,10 og 15 minutter. 2) 689 nm laser fluene (10, 50,100 J/cm<2>), verteporfin-doser (3, 6 og 12 mg/m<2>) og en konstant DLI på 5 min. Disse PDT parametrene omfattet en matrise av effekter på koroid og overlegne retina ble levert i 83 sekunder for å indusere okklusiv, underterskel okklusiv og ikke-okklusive vaskulære hendelser. Behandlede kaninøyer ble undersøkt og fulgt av indirekte oftalmoskopi, fluorescens angiografi (FA) og histologi ved forskjellige intervaller etter PDT. WST11 PDT ved anvendelse av en fluene på 50J/cm<2>, 5 mg/kg legemiddeldose og DLI på 1 minutt induserte total koroidal okklusjon assosiert med strukturelle lesjoner til overliggende RPE og retina i 100% av de behandlede øyne (fig. 6A-6D). Svakere, ikke-okklusive PDT-parametere (25J/cm<2>, 5 mg/kg legemiddel dose og DLI på 10 minutter) induserte ikke koriokapillær okklusjon og heller ikke retinale lesjoner. Verteporfin PDT ved anvendelse av 12 mg/m legemiddel dose ved en fluene på 100 J/cm<2>og DLI 5 minutter induserte okklusive hendelser (observert ved FA) i 89% av øyne og histologisk skade på overliggende retina og RPE lag i alle øynene. Svakere ikke okklusive verteporfin PDT-parametere ved anvendelse av 3 mg/m legemiddel dose, fluene 10 J/cm<2>og DLI 5 minutter induserte ikke noen koriokapillær okklusjon på FA. Imidlertid, i disse øynene, ble klar strukturell skade på retina og koroid vev observert ved histologi. Tilsvarende verteporfin induserte WST11 PDT transient okklusjon av koriokapillærer observert opptil en uke etter behandling. Til forskjell fra verteporfin forårsaket WST11 PDT parametere som ikke induserte kar okklusjon ikke RPE eller retina strukturell skade. Således, til tross for kapasitet til å indusere kar obstruksjon, forårsaket WST11 PDT ikke skade på RPE og overliggende retina når ingen okklusjon av koriokapillærene fant sted. Fordelene ved disse karakteristikkene indikerer at WST11 er en egnet kandidat for PDT behandling av CNV i aldersrelatert makulær degenerering.
For histologi ble enukleerte øyne dissekert under et binokulært mikroskop. En 4 mm biopsi stansing ble anvendt for å undersøke den fulle tykkelsen til behandlede soner. Disse vevene ble fiksert i glutaraldehyd, behandlet i kakodylat buffer og omsluttet med plastikk. Semitynne deler ble oppnådd ved anvendelse av en mikrotom og motbeiset med hematoksilin-eosin. Disse delene ble analysert ved anvendelse av fase kontrast mikroskopi. Spesifikke seter av interesse ble ytterligere behandlet for TEM. Ultratynne deler ble oppnådd ved anvendelse av en ultramikrotom og motbeiset med uranyl acetat.
REFERANSER
Chen Q, Huang Z, Luck D, Beckers J, Brun PH, Wilson BC, Scherz A, Salomon Y, Hetzel FW. (2002) "Preclinical studies in normal canine prostate of a novel palladium-bakteriofeoforbid (WST09) photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancers". Photochem Photobiol. 76(4):438-45.
Koudinova NV, Pinthus JH, Brandis A, Brenner O, Bendel P, Ramon J, Eshhar Z, Scherz A, Salomon Y. (2003) "Photodynamic therapy with Pd-Bacteriopheophorbide (TOOKAD): successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenografts". IntJ Cancer 104(6):782-9.
Rosenbach-Belkin, V., Chen, L., Fiedor, L., Tregub, I., Pavlotsky, F., Brumfeld, V., Salomon, Y., Scherz, A. (1996) "Serine conjugates of chlorophyll and bacteriochlorophyll: Photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors". Photochem. Photobiol. 64:174-181.
Schreiber S, Gross S, Brandis A, Harmelin A, Rosenbach-Belkin V, Scherz A, Salomon Y. (2002) "Local photodynamic therapy (PDT) of rat C6 glioma xenografts with Pd-bacteriopheophorbide leads to decreased metastases and increase of animal cure compared with surgery". Int J Cancer. 99(2):279-85.
Zilberstein, J., Schreiber, S., Bloemers, MCWM, Bendel, P., Neeman, M., Schechtman, E., Kohen, F., Scherz, A. Salomon, Y. (2001) "Antivascular treatment of solid melanoma tumors with bacteriochlorophyll-serine-based photodynamic therapy". Photochem. Photobiol. 73:257-266.
Zilberstein, J., Bromberg, A., Franz, A., RosenbachBelkin, V., Kritzmann, A., Pfefermann, R., Salomon, Y., Scherz, A. (1997) "Light-dependent oxygen consumption in bacteriochlorofyll-serine-treated melanoma tumors: On-line determination using a tissue-inserted oxygen microsensor". Photochem. Photobiol. 65: 1012-1019.
Claims (17)
1.
Forbindelse,karakterisert vedpalladium3'-okso-15-metoksykarbonylmetyl-rodobakterieklorin 13<1->(2-sulfoetyl) amid i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat det farmasøytisk akseptable saltet er valgt fra K<+>, Na<+>, Li<+>eller NH/ salt.
3.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat saltet er kaliumsalt.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er palladium S^okso-lS-metoksykarbonylmetyl-rodobakterieklorin 13<1->(2-sulfoetyl) amid dikaliumsalt.
5.
Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for anvendelse i vaskulær målsøking fotodynamisk terapi (VTP).
7.
Forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, for anvendelse i vaskulær målsøking fotodynamisk terapi av tumorer, inklusive metastatiske tumorer.
8.
Forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, for anvendelse i vaskulær målsøking fotodynamisk terapi av melanom, eller cancer i colon, bryst, lunge, hjerne, ovarie, hud, øsofagus, blære eller prostata.
9.
Forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8,karakterisert vedat den vaskulære målsøking fotodynamisk terapi omfatter lokal stråling av tumor med lys der strålebølgelengden tilnærmes et absorpsjonsmaksimum for forbindelsen.
10.
Forbindelse eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9,karakterisert vedat ved at bølgelengden er omtrent 670 - 780 nm.
11.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for anvendelse i vaskulær målsøking fotodynamisk terapi av aldersrelatert makulær degenerering.
12.
Forbindelse ifølge et hvilket som helts av kravene 1 til 4, eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for anvendelse i vaskulær målsøking fotodynamisk terapi av benign prostata hypertrofi.
13.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for anvendelse i diagnose av tumorer.
14.
Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, for anvendelse i dreping av celler eller infeksiøse midler som omfatter bakterier eller virus.
15.
Forbindelse for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 14, eller farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5, der forbindelsen er palladium 3'-okso-15-metoksykarbonylmetyl-rodobakterieklorin 13<1->(2-sulfoetyl) amid dikaliumsalt.
16.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt av palladium 3<1->okso-15-metoksykarbonylmetyl-rodobakterieklorin 13<1->(2-sulfoetyl) amid,karakterisert vedat den omfatter i) reagere Pd-bakteriefeoforbid a med taurin med formelen H2N-(CH2)2-S03H i en buffer som inneholder et farmasøytisk akseptabelt kation; og ii) isolere forbindelsen.
17.
Fremgangsmåte ifølge krav 16,karakterisert veda t det farmasøytiske akseptable kationet er K<+>.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL15290002A IL152900A0 (en) | 2002-11-17 | 2002-11-17 | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
| PCT/IL2003/000973 WO2004045492A2 (en) | 2002-11-17 | 2003-11-17 | Water-soluble anionic bacteriochlorophyll derivatives and their uses |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20052925L NO20052925L (no) | 2005-06-15 |
| NO20052925D0 NO20052925D0 (no) | 2005-06-15 |
| NO334978B1 true NO334978B1 (no) | 2014-08-11 |
Family
ID=30011928
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20052925A NO334978B1 (no) | 2002-11-17 | 2005-06-15 | Vannløselig anionisk bakterieklorofyllderivat, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning som inneholder nevnte derivat og anvendelse derav. |
| NO2018012C NO2018012I2 (no) | 2002-11-17 | 2018-04-10 | Padeliporfin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2018012C NO2018012I2 (no) | 2002-11-17 | 2018-04-10 | Padeliporfin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7947672B2 (no) |
| EP (2) | EP2522349A1 (no) |
| JP (3) | JP4922559B2 (no) |
| CN (2) | CN102002048B (no) |
| AU (1) | AU2003282354C1 (no) |
| BE (1) | BE2018C018I2 (no) |
| BR (1) | BRPI0316319B8 (no) |
| CA (1) | CA2506296C (no) |
| CY (2) | CY1115458T1 (no) |
| DK (1) | DK1567147T3 (no) |
| ES (1) | ES2489516T3 (no) |
| FR (1) | FR18C0002I2 (no) |
| HK (1) | HK1081858A1 (no) |
| HU (1) | HUS1800020I1 (no) |
| IL (2) | IL152900A0 (no) |
| LU (1) | LUC00073I2 (no) |
| MX (1) | MXPA05005262A (no) |
| NL (1) | NL300934I2 (no) |
| NO (2) | NO334978B1 (no) |
| NZ (1) | NZ540790A (no) |
| PL (1) | PL216661B1 (no) |
| PT (1) | PT1567147E (no) |
| RU (1) | RU2353624C2 (no) |
| WO (1) | WO2004045492A2 (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL152900A0 (en) * | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
| CN1980661B (zh) * | 2004-06-07 | 2011-09-28 | 耶达研究及发展有限公司 | 阳离子细菌叶绿素衍生物及其用途 |
| US9957293B2 (en) * | 2006-08-23 | 2018-05-01 | Yeda Research And Development Company Ltd. | Conjugates of RGD peptides and porphyrin or (bacterio)chlorophyll photosynthesizers and their uses |
| AU2009219682B2 (en) | 2008-02-27 | 2015-06-18 | Yeda Research & Development Co. Ltd | RGD-(bacterio)chlorophyll conjugates for photodynamic therapy and imaging of necrotic tumors |
| EP2425873A1 (fr) | 2010-09-07 | 2012-03-07 | Steba Maor SA | Modélisation de l'action d'une fibre optique dans un traitement par therapie photodynamique, et assistance à la planification d'un tel traitement |
| BR112013023162A2 (pt) | 2011-03-11 | 2017-07-25 | Abenhaim Lucien | métodos de terapia fotodinâmica focal |
| JP6215203B2 (ja) * | 2011-08-23 | 2017-10-18 | イェダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッドＹｅｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ． Ｌｔｄ | 眼疾患および障害の治療用の（バクテリオ）クロロフィル光増感剤 |
| PL2971026T3 (pl) | 2013-03-11 | 2021-06-14 | Tookad Ip Sarl | Sposób wytwarzania bakteriochlorofilu a |
| CA2907356C (en) | 2013-03-15 | 2022-07-12 | Sherri Ann MCFARLAND | Metal-based coordination complexes as photodynamic compounds and their use |
| KR20220139445A (ko) * | 2016-04-10 | 2022-10-14 | 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 | 암 치료를 위한 병용 요법 |
| CN107987081B (zh) * | 2016-10-26 | 2019-12-06 | 刘辉 | 一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用 |
| RS65011B1 (sr) * | 2016-12-22 | 2024-01-31 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Peptid za lečenje makularne degeneracije povezane sa starenjem |
| US10933134B2 (en) | 2017-03-16 | 2021-03-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Combination therapies for treatment of cancer |
| EP3723785A1 (en) * | 2017-12-17 | 2020-10-21 | Yeda Research and Development Co. Ltd | Cop9 signalosome (csn) complex modulators and uses thereof |
| CN111848656B (zh) * | 2020-06-24 | 2023-03-14 | 天津大学 | 离子修饰的原卟啉镓化合物及其制备方法和应用 |
| CN116033913A (zh) * | 2020-07-29 | 2023-04-28 | 国立大学法人北陆先端科学技术大学院大学 | 癌症的治疗药或诊断药 |
| CN115843960A (zh) * | 2022-11-03 | 2023-03-28 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 一种提高叶绿素稳定性的方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4512762A (en) | 1982-11-23 | 1985-04-23 | The Beth Israel Hospital Association | Method of treatment of atherosclerosis and a balloon catheter for same |
| US4675338A (en) * | 1984-07-18 | 1987-06-23 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4693885A (en) * | 1984-07-18 | 1987-09-15 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4656186A (en) * | 1985-04-30 | 1987-04-07 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4977177A (en) * | 1985-04-30 | 1990-12-11 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents |
| JPS63196586A (ja) * | 1987-02-12 | 1988-08-15 | Toyo Hatsuka Kogyo Kk | バクテリオフエオホ−バイド誘導体 |
| KR970002638B1 (ko) * | 1987-04-17 | 1997-03-07 | 데이비드 에이취. 돌핀 | 포르피린, 그의 합성 및 용도 |
| US5004811A (en) | 1987-12-24 | 1991-04-02 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole aminocarboxylic acids |
| US5171741A (en) | 1989-04-21 | 1992-12-15 | Health Research, Inc. | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy |
| DE4121876A1 (de) * | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Scheer Hugo | Modifizierte bakteriochlorophylle, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| JP3191223B2 (ja) * | 1991-10-04 | 2001-07-23 | 株式会社光ケミカル研究所 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
| AU682149B2 (en) * | 1992-06-19 | 1997-09-25 | Medical College Of Ohio, The | Production and use of imines of porphyrins |
| IL102645A (en) | 1992-07-26 | 1998-02-22 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6147195A (en) | 1993-07-26 | 2000-11-14 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2712493B1 (fr) * | 1993-11-16 | 1996-01-19 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de photosensibilisateurs dérivés du noyau phorbine pour la décontamination du sang infecté par des parasites et/ou des virus. |
| JPH09110872A (ja) | 1995-10-23 | 1997-04-28 | Eiken Chem Co Ltd | ヨードポルフィリン誘導体 |
| IL116126A0 (en) | 1995-11-24 | 1996-01-31 | Yeda Res & Dev | Process for the preparation of bacteriochlorophyllis some novel compounds of this type and pharmaceutical compositions comprising them |
| GB9524553D0 (en) * | 1995-11-30 | 1996-01-31 | Britton Charles J | Plastic lever lid tins |
| US5770730A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-23 | Health Research, Inc. | Synthesis of carbodimide analogs of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer |
| KR100463478B1 (ko) * | 1996-10-01 | 2004-12-29 | 와이스 가부시키가이샤 | 이미노클로린아스파르트산 유도체 |
| IL129929A0 (en) * | 1996-12-17 | 2000-02-29 | Du Pont | Polymerization of ethylene with specific iron or cobalt complexes novel pyridinebis (imines) and novel complexes of pyridinebis(imines) with iron and cobalt |
| BRPI9916096B8 (pt) | 1998-12-09 | 2021-05-25 | Yeda Res & Dev | derivados de bacterioclorofila substituídos com paládio, processos para sua preparação, composição compreendendo esses derivados e seu uso. |
| IL133253A0 (en) | 1999-12-01 | 2001-04-30 | Yeda Res & Dev | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| JP4277159B2 (ja) | 2000-06-02 | 2009-06-10 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 新規なテトラピロリル置換ポルフィリン及びその製法 |
| WO2002013820A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photosensitizing ointment |
| DE60213996T2 (de) | 2001-06-01 | 2007-09-06 | Ceramoptec Gmbh | Wasserlösliche porphyrinderivate für die photodynamische therapie, ihre verwendung und herstellung |
| IL152900A0 (en) * | 2002-11-17 | 2003-06-24 | Yeda Res & Dev | Water-soluble bacteriochlorophyll derivatives and their pharmaceutical uses |
-
2002
- 2002-11-17 IL IL15290002A patent/IL152900A0/xx unknown
-
2003
- 2003-11-17 CA CA2506296A patent/CA2506296C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 BR BRPI0316319A patent/BRPI0316319B8/pt active IP Right Grant
- 2003-11-17 WO PCT/IL2003/000973 patent/WO2004045492A2/en active Search and Examination
- 2003-11-17 CN CN2010105268579A patent/CN102002048B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 RU RU2005118771/13A patent/RU2353624C2/ru active
- 2003-11-17 EP EP20120161201 patent/EP2522349A1/en not_active Withdrawn
- 2003-11-17 DK DK03773967.9T patent/DK1567147T3/da active
- 2003-11-17 MX MXPA05005262A patent/MXPA05005262A/es active IP Right Grant
- 2003-11-17 ES ES03773967.9T patent/ES2489516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 PL PL376734A patent/PL216661B1/pl unknown
- 2003-11-17 AU AU2003282354A patent/AU2003282354C1/en not_active Expired
- 2003-11-17 EP EP03773967.9A patent/EP1567147B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 CN CN2003801089065A patent/CN1741801B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 NZ NZ540790A patent/NZ540790A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-11-17 PT PT37739679T patent/PT1567147E/pt unknown
- 2003-11-17 US US10/534,692 patent/US7947672B2/en active Active
- 2003-11-17 JP JP2004553058A patent/JP4922559B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-09 IL IL168480A patent/IL168480A/en active IP Right Grant
- 2005-06-15 NO NO20052925A patent/NO334978B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-17 HK HK06102165.9A patent/HK1081858A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-11-09 US US12/942,938 patent/US8461142B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-04-25 JP JP2011096876A patent/JP5555659B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-25 JP JP2011096875A patent/JP5566945B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-08 US US13/890,126 patent/US20130345417A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-08-07 CY CY20141100619T patent/CY1115458T1/el unknown
- 2014-10-01 US US14/504,347 patent/US20150238773A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-06 US US15/425,473 patent/US20170143988A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-10 NO NO2018012C patent/NO2018012I2/no unknown
- 2018-04-11 LU LU00073C patent/LUC00073I2/fr unknown
- 2018-04-17 FR FR18C0002C patent/FR18C0002I2/fr active Active
- 2018-04-25 HU HUS1800020C patent/HUS1800020I1/hu unknown
- 2018-04-26 NL NL300934C patent/NL300934I2/nl unknown
- 2018-05-02 BE BE2018C018C patent/BE2018C018I2/nl unknown
- 2018-05-04 CY CY2018012C patent/CY2018012I1/el unknown
-
2019
- 2019-04-29 US US16/397,515 patent/US20200094069A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334978B1 (no) | Vannløselig anionisk bakterieklorofyllderivat, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk sammensetning som inneholder nevnte derivat og anvendelse derav. | |
| Zhang et al. | Switchable PDT for reducing skin photosensitization by a NIR dye inducing self-assembled and photo-disassembled nanoparticles | |
| HU221186B1 (en) | Chlorophyll and bacterio chlorophyll derivatives, method for producing them and diagnostic and pharmaceutical compositions comprising thereof | |
| AU771292B2 (en) | Palladium-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof | |
| PT2322173T (pt) | Derivados catiónicos de bacterioclorofilas e utilizações dos mesmos | |
| CN101518528B (zh) | 一组碳花青染料类的近红外荧光化合物的用途 | |
| CN112263566B (zh) | 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途 | |
| Kunzi-Rapp et al. | In vivo uptake and biodistribution of lipophilic and hydrophilic photosensitizers | |
| Hamoudi et al. | Alejandra Martinez de Pinillos Bayona1, Josephine H Woodhams1, Hayley Pye1, Rifat A. | |
| Hopkins | Nanoconstructs for Advances in Photodynamic Therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Filing of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: PADELIPORFIN; REG. NO/DATE: EU/1/17/1228 20171115 Spc suppl protection certif: 2018012 Filing date: 20180410 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: PADELIPORFIN; REG. NO/DATE: EU/1/17/1228 20171115 Spc suppl protection certif: 2018012 Filing date: 20180410 Extension date: 20281117 |
|
| MK1K | Patent expired |