JP6215203B2 - 眼疾患および障害の治療用の(バクテリオ)クロロフィル光増感剤 - Google Patents
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Description
Bchl a:バクテリオクロロフィルa:第5の同素環式環、中心Mg原子、173位のフィチル基またはゲラニルゲラニル基、132位のCOOCH3基、132位のH原子、2、7、12、18位のメチル基、3位のアセチル基、および8位のエチル基を有する五環性7,8,17,18−テトラヒドロポルフィリン(本明細書において、化合物1);Bphe:バクテリオフェオフィチンa(そこで中心Mgが2つのH原子によって置換されるBchl);Bpheid:バクテリオフェオホルビドa(中心金属原子を有しないBphe由来のC−172を含まないカルボン酸);Chl:クロロフィル;ロドバクテリオクロリン:17位の−CH2CH2COOH基、13位の−COOH、2、7、12、18位のメチル基、8位のエチル基、および3位のビニルを有する四環性7,8,17,18−テトラヒドロポルフィリン;Pd−Bpheid:Pd−バクテリオフェオホルビドa;WST11:パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩;ROS:活性酸素種;NIR:近赤外;RF:リボフラビン。
Mは、2HまたはMg、Pd、Pt、Zn、In、Gd、およびYbからなる群から選択される原子を表し、
Xは、OまたはN−R7であり、
R1、R’2およびR6はそれぞれ独立して、Y−R8、−NR9R’9、または−N+R9R’9R”9A−であり、
Yは、OまたはSであり、
R2は、H、OH、またはCOOR9であり、
R3は、H、OH、C1−C12アルキル、またはC1−C12アルコキシであり、
R4は、−CH=CR9R’9、−CH=CR9Hal、−CH=CH−CH2−NR9R’9、−CH=CH−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CHO、−CH=NR9、−CH=N+R9R’9A−、−CH2−OR9、−CH2−SR9、−CH2−Hal、−CH2−R9、−CH2−NR9R’9、−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CH2−CH2R9、−CH2−CH2Hal、−CH2−CH2OR9、−CH2−CH2SR9、−CH2−CH2−NR9R’9、−CH2−CH2−N+R9R’9R”9A−、−COCH3、C(CH3)=CR9R’9、−C(CH3)=CR9Hal、−C(CH3)=NR9、−CH(CH3)=N+R9R’9A−−、−CH(CH3)−Hal、−CH(CH3)−OR9、−CH(CH3)−SR9、−CH(CH3)−NR9R’9、−CH(CH3)−N+R9R’9R”9A−、または−C≡CR9であり、
R’4は、メチルまたはホルミルであり、
R5は、O、S、N−R9、N+R9R’9A−、CR9R’9、またはCR9−Halであり、
R7、R8、R9、R’9およびR”9はそれぞれ独立して、
(a)H、
(b)C1−C25ヒドロカルビル、
(c)ハロゲン、ニトロ、オキソ、OR、SR、エポキシ、エピチオ、−CONRR’、−COR、COOR”、−OSO3R、−SO3R”、−SO2R、−NHSO2R、−SO2NRR’、−NRR’、=N−OR、=N−NRR’、−C(=NR)−NRR’、−NR−NRR’、−(R)N−C(=NR)−NRR’、O←NR−、>C=NR、−(CH2)n−NR−COR’、−(CH2)n−CO−NRR’、−O−(CH2)n−OR、−O−(CH2)n−O−(CH2)n−R、−PRR’、−OPO3RR’、−PO2HR、および−PO3R”R”からなる群から選択される1つ以上の官能基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビルであって、式中、nは、1〜10の整数であり、RおよびR’はそれぞれ独立して、H、ヒドロカルビル、またはヘテロシクリルであるか、またはRおよびR’は、それらが結合するN原子と一緒になって、O、S、およびNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する飽和3〜7員環を形成し、このさらなるN原子は置換されてもよく、R”は、H、カチオン、ヒドロカルビル、またはヘテロシクリルである、C1−C25ヒドロカルビル、
(d)正に荷電した基、負に荷電した基、生理学的条件下で正に荷電した基に変換される塩基性基、および生理学的条件下で負に荷電した基に変換される酸性基からなる群から選択される1つ以上の官能基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビル、
(e)1つ以上のヘテロ原子および/または1つ以上の炭素環式部分もしくは複素環式部分を含有するC1−C25ヒドロカルビル、
(f)1つ以上のヘテロ原子および/または1つ以上の炭素環式部分もしくは複素環式部分を含有し、かつ上の(c)および(d)において定義された1つ以上の官能基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビル、
(g)アミノ酸、ペプチド、タンパク質、単糖類、オリゴ糖、または多糖類の残基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビル、または
(h)アミノ酸、ペプチド、タンパク質、単糖類、オリゴ糖、または多糖類の残基であり、
R7はさらに、−NRR’であってもよく、式中、RおよびR’はそれぞれ、Hまたは負に荷電した基、好ましくは、SO3 −によって任意に置換されたC1−C25ヒドロカルビルであり、
R8はさらに、R1、R’2、およびR6がそれぞれ独立してY−R8であるとき、H+またはカチオンR+ 10であってもよく、
R+ 10は、金属カチオン、アンモニウム基、または有機カチオンであり、
A−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
mは、0または1であり、
7位〜8位の点線は、任意の二重結合を表す、水溶性(バクテリオ)クロロフィル、ならびに
その薬学的に許容される塩および光学異性体である。
Mは、2H、Mg、Pd、またはZnであり、
R1は、
(i)−O−R10 +、
(ii)Y−R8(式中、YがOまたはSであり、R8がアミノ酸、ペプチド、またはタンパク質の残基である)、
(iii)−NH−CH2−CH(OH)−CH2OH、
(iv)−NH−(CH2)n−OH、
(v)−NH−CH(OH)−CH3、
(vi)−NH−(CH2)n−NR−(CH2)n−OH、
(vii)グリコシルアミノ、または
(viii)R6について定義されたようなNHR’9から選択され、
R’2は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシ、より好ましくは、メトキシ等のC1−C6アルコキシであり、
R4は、−C(=O)−CH3、−CH=N−(CH2)n−SO3 −R10 +、−CH=N−(CH2)n−COO−R10 +、−CH=N−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2、−CH2−NH−(CH2)n−SO3 −R10 +、−NH−(CH2)n−COO−R10 +、−NH−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2、または−C(CH3)=NR9、好ましくは、C(CH3)=N−(CH2)n−NH2、または−C(CH3)=N−(CH2)n−N(R)3 +A−であり、
R6は、
(a)−NH−(CH2)n−SO3 −R10 +、好ましくは、−NH−(CH2)2−SO3R10 +または−NH−(CH2)3−SO3R10 +、
(b)−NH−(CH2)n−COO−R10 +、
(c)−NH−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2、
(d)−NH−(CH2)n−B、
(j)−NH−(CH2)n−NRR’、好ましくは、−NH−CH2−CH2−NRR’から選択される(i)NHR’9から選択され、
R10 +は、H+、またはK+、Na+、Li+、もしくはNH4 +、より好ましくは、K+等の一価カチオンであり、
Xは、O、S、またはNHであり、
Bは、アンモニウム−N+RR’R”、好ましくは、−N(CH3)3 +A−、グアニジニウム、スルホニウム、ホスホニウム、アルソニウムから選択される正に荷電した基であるか、またはBは、アミノ−−NRR’、好ましくは、−NH2、グアニジノ、ホスフィノ、またはアルシノから選択される生理学的条件下で正に荷電した基に変換される塩基性基であり、
mは、1であり、nは、1〜10、好ましくは、2または3の整数であり、
A−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
式中、R、R’、およびR”はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(本明細書でWST11と指定される)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(化合物1)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(化合物2)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(化合物3)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(化合物4)、
31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(化合物5)、
31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(化合物6)、
31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(化合物7)、
亜鉛31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、173−(N−免疫グロブリンG)アミドカリウム塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−カルボキシエチル)アミドジカリウム塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(3−ホスホプロピル)アミドトリカリウム塩、
パラジウム31−(3−スルホプロピルイミノ)−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(3−スルホプロピル)アミドトリカリウム塩、
パラジウム31−(3−スルホプロピルアミノ)−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(3−スルホプロピル)アミドトリカリウム塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(3−プロピオニル)アミド塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ[2−(3−プロピオニルアミノ)−スルホエチル]アミドジカリウム塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ[2−(3−プロピオニルアミノ)−ホスホエチル]アミドジカリウム塩、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(3−チオプロピオニル)アミドジカリウム塩31−ヒドロキシ−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
31−(ピリジン−4−イルメトキシ)−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
バクテリオフェオホルビドa173−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)(2,4−ジクロロ−フェニル)]メチルエステル、
31−ヒドロキシ−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa173−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−フェニル)(2,4−ジクロロフェニル)]メチルエステル、
31−トリフルオロアセトキシ−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa173−[(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)]メチルエステル、
31−ブロモ−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
3−ビニル−3−デアセチル−バクテリオフェオホルビド、
31−(2−ヒドロキシエトキシ)−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
31−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
31−(2−メルカプトエチルスルファニル)−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
31−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−31−デオキソ−バクテリオフェオホルビドa、
コバルト(III)31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、
鉄(III)31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、および
ニッケル(II)バクテリオフェオホルビドa、
白金(II)バクテリオフェオホルビドa。
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド、および
31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド。
(a)R1は、OHであり、R6は、−NHR’9であり、
(b)R1およびR6は両方ともに、同一の−NHR’9基であり、
(c)R1は、−NH−CH2−CH(OH)−CH2OHであり、R6は、−NHR’9基であり、
(d)R1は、NHR’9基であり、R6は、−NH−CH2−CH(OH)−CH2OHであり、
(e)R6は、−NH−CH2−CH2−NRR’であり、R1は、
−NH−(CH2)n−OH、
−NH−CH(OH)−CH3、
−NH−(CH2)n−NR−(CH2)n−OH、または
−グリコシルアミノからなる群から選択される。
(i)−NH−(CH2)n−NRR’または−NH−(CH2)n−N+RR’R”、
(ii)−NH−(CH2)n−N(R’’)−(CH2)n−NRR’、
Xは、O、S、またはNRであり、
R、R’、およびR”は、上で定義されたものであるが、好ましくは、それぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキル、より好ましくは、メチルまたはエチルであり、
nは、1〜10、好ましくは、2〜6、より好ましくは、2または3の整数であり、およびmは、1〜6、好ましくは、1〜3の整数である。
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N3−トリメチルアンモニウムエチル)アミド塩化物塩(化合物12)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N3−(トリメチルアンモニウムエチル)アミド酢酸塩(化合物24)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド(化合物25)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(3−N2−ジメチルアミノプロピル)アミド(化合物26)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−[(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物27)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−([2−ビス(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物28)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−モルホリノ−N−エチル)アミド(化合物29)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−ピペラジノ−N−エチル)アミド(化合物30)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−[(2−N2−ジエチルアミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物31)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(3−[(3−アミノプロピル)アミノ]プロピル)アミド(化合物32)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−アミノエチル)アミド(化合物4’)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−N3−トリメチルアンモニウムエチル)アミド二クエン酸塩(化合物5’)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(3−アミノプロピル)アミド(化合物6’)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(3−N3−トリメチルアンモニウムプロピル)アミド二クエン酸塩(化合物7’)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(6−アミノヘキシル)アミド(化合物8)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(6−N3−トリメチルアンモニウムヘキシル)アミド二クエン酸塩(化合物9)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(2−アミノエチル)アミド(化合物10)、
パラジウム31−オキソ−15−iメトキシカルボニルメチル−ロードバクテリオクロリン131,173−ジ(2−N3−トリメチルアンモニウムエチル)アミド二リン酸塩(化合物11)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−N3−トリメチルアンモニウムエチル)アミド二酢酸塩(化合物33)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(3−アミノプロピル)アミド(化合物34)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(4−アミノブチル)アミド(化合物35)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド(化合物36)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(3−N2−ジメチルアミノプロピル)アミド(化合物37)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ−(2−[(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物38)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ−(2−[(2−N2−ジエチルアミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物39)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−モルホリノ−N−エチル)アミド(化合物40)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−ピペラジノ−N−エチル)アミド(化合物41)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ−(3−[(3−アミノプロピル)アミノ]プロピル)アミド(化合物42)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ([2−ビス(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物43)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−N−(2’−ピリジル)アミノエチル)アミド(化合物44)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−N2−ジエチルアミノエチル)アミド(化合物45)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−アミノエチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物48)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物50)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−[(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物55)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N−(2’−ピリジル)アミノエチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物57)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−([2−ビス(2−アミノエチル)アミン]エチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物59)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(3−アミノプロピル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物60)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(4−アミノブチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物61)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジエチルアミノエチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物62)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N−エチルアミノエチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物63)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(3−N−メチルアミノプロピル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物64)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(3−N−(2’−ピリジル)アミノプロピル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物71)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(4−N−(2’−ピリジル)アミノブチル)アミド−173−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド(化合物72)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−トリメチルアンモニウムエチル)アミド(化合物46)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−アミノエチル)アミド(化合物47)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド(化合物49)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−[(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物51)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−[(2−N2−ジエチルアミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物52)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−モルホリノ−N−エチル)アミド(化合物53)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−ピペラジノ−N−エチル)アミド(化合物54)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(2−N−(2’−ピリジル)アミノエチル)アミド(化合物56)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−([2−ビス(2−アミノエチル)アミノ]エチル)アミド(化合物58)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(3−N−(2’−ピリジル)アミノプロピル)アミド(化合物73)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミド−173−(4−N−(2’−ピリジル)アミノブチル)アミド(化合物74)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−(2−ヒドロキシエチル)アミド(化合物65)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−(3−ヒドロキシプロピル)アミド(化合物66)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−(2−ヒドロキシプロピル)アミド(化合物67)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−((R)−2−ヒドロキシプロピル)アミド(化合物68)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−((S)−2−ヒドロキシプロピル)アミド(化合物69)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−(2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)エチル)アミド(化合物70)、および
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−N2−ジメチルアミノエチル)アミド−173−(グリコシル)アミド(化合物75)。
(ii)−NH−(CH2)n−S+(R)2A−、より好ましくは、−NH−(CH2)n−S(CH3)2 +A−、
(iii)−NH−(CH2)n−P(R)2、より好ましくは、−NH−(CH2)n−P(CH3)2もしくはNH−(CH2)n−P+(R)3A−、より好ましくは、−NH−(CH2)n−P+(CH3)3A−、または
(iv)−NH−(CH2)n−As(R)2、より好ましくは、−NH−(CH2)n−As(CH3)2もしくはNH−(CH2)n−As+(R)3A−、より好ましくは、−NH−(CH2)n−As+(CH3)3A−から選択される同一の基であり、式中、nは、1〜10、好ましくは、2、3、または6の整数である。
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(2−グアニジノエチル)アミド(化合物14)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(2−トリメチルグアニジニウムエチル)アミド(化合物14a)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131−(2−S2−ジメチルスルホニウムエチル)アミドクエン酸塩(化合物15)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−P3−トリメチルホスホニウムエチル)アミド二クエン酸塩(化合物17)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−ジメチルホスフィノエチル)アミド(化合物18)、および
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−As3−トリメチルアルソニウムエチル)アミド二クエン酸塩(化合物19)。
31−(アミノエチルイミノ)−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン−131,173−ジ(2−アミノエチル)アミド(化合物20)、
パラジウム31−(アミノエチルイミノ)−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(2−アミノエチル)アミド(化合物21)、
31−(トリメチルアンモニウムエチルイミノ)−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(2−トリメチルアンモニウムエチル)アミド(化合物22)、および
パラジウム31−(トリメチルアンモニウムエチルイミノ)−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ(2−トリメチルアンモニウムエチル)アミド(化合物23)。
実施例
(i)化合物。パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド一価塩(例えば、ジカリウム塩WST11)は、STEBA Laboratories,Israelから供給された。パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド二価塩(例えば、ジカリウム塩化合物1)、パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド二価塩(例えば、ジカリウム塩化合物2)、パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド塩(例えば、ジカリウム塩化合物3)、31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド塩(例えば、ジカリウム塩化合物4)、31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド塩(例えば、ジカリウム塩化合物5)、31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド二価塩(例えば、ジカリウム塩化合物6)、および31−オキソ−15−メトキシカルボミルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド二価塩(例えば、ジカリウム塩化合物7)を、米国第7,947,672号に記載されるように調製した。他のバクテリオクロロフィル誘導体、例えば、負に荷電した基または正に荷電した基を含有する誘導体を、米国第7,947,672号および国際公開第WO2005/120573号に記載されるように調製した。バクテリオクロロフィル誘導体の溶液を、2つの形態で調製した:(a)2.5mg/mLの濃度であり、かつpHが7.3に調整された生理食塩水中でのみ(本明細書において「Bchl−S溶液」または「Bchl−S」と称される)、(b)20%のデキストラン500(31392 Fluka,Switzerland)を有し、かつpHが7.3に調整された生理食塩水中の2.5mg/mLのバクテリオクロロフィル誘導体(本明細書において「Bchl−D溶液」または「Bchl−D」と称される)。
(a)角膜の研究
角膜硬度の生体力学的試験
(i)角膜硬化のエクスビボ生体力学的研究のための試料調製。ウサギ(15〜16週齢、体重3〜4kg)の死後、眼を摘出した。その後の切削配向を維持するために、摘出前に12および6h位置を強膜上に印をつけた。角膜をPKRスクレーパー(Becton Dickenson,USA)を用いて機械的に脱上皮化した。通常、約10匹のウサギを、バクテリオクロロフィル/NIR処理に割り当て(本明細書において「試験群」(例えば、WST11/NIR))、比較するために、2匹のウサギをRF/UVAで処理した(本明細書において「RF/UVA群」)。試験群において、10匹のウサギの10個の眼を逆さまにして試験化合物生理食塩水溶液(Bchl−S)に30分間浸し、その後、10mW/cm2のダイオードレーザーで30分間NIR照射(600〜900nm)した。未処理の対側眼を対照とした。RF/UVA基において、RF−D溶液を2匹のウサギの2個の眼に10分間毎に30分間局所適用し、その後、3mW/cm2の二重ダイオードで30分間UVA照射(370nm)した。処理後、角強膜輪部を除去し、一致した形状を有するパラフィン半球ボタン(paraffin hemisphere button)上に設置して、組織を伸張することなく正確に切開した。幅4±0.2mmの細長い角膜片を、自己構成型二重刃カッターを用いて上下方向に上皮側から切削した。これらの細長い角膜片は、両端に2mmの強膜を含んだ。角膜中央の厚さを超音波パキメトリー(Humphrey ultrasonic pachometer,USA)で測定した。その後、細長い角膜片を生体力学的試験装置に移した。
12〜25週齢のウサギ(体重2.5〜3kg)を使用した。それらを、35mg/kgのケタミン(Rhone Merieux,Lyon,France)および5mg/kgのキシラジン(Vitamed,Benyamina,Israel)の筋肉内(i.m.)注入によって麻酔した。通常、バクテリオクロロフィル処理のために16匹のウサギを割り当てた。脱上皮化後、それぞれのウサギの一方の眼を、アイキャップ(直径12mm)を用いて、生理食塩水中の試験化合物で10、20、および30分間局所的に処理し、その後、10、20、または30分間NIR照射(755nm、10mW/cm2)した。他方の眼を未処理の対照とした。輪部幹細胞の曝露を阻止するために、照射した領域を、直径8mmの中央開口部を有するアルミホイルで覆って限定した。デキストランの役割を決定するために、12匹のウサギを各群に3匹のウサギを有する4つの処理群に分け、第1群であるBchl−S群をバクテリオクロロフィル誘導体の生理食塩水溶液で処理し、第2群であるBchl−D群をバクテリオクロロフィル−デキストラン溶液で処理した。両群を試験化合物と20分間インキュベートし、その後、30分間NIR照射(755nm、10mW/cm2)した。第3群であるRF群をデキストランを有しないリボフラビンで処理し、第4であるRF−D基をRF−デキストラン溶液(RF−D)で処理した。両群をRFまたはRF−D溶液と30分間インキュベートし、その後、30分間UVA照射(370nm、3mW/cm2)した。0.1%のデキサメタゾン、ネオマイシン、およびポリミキシンB(Maxitrol(登録商標),Alcon,Belgium)を含有する眼軟膏を処理した眼に1日1回、2週間適用した。処理の4週間後にウサギを屠殺し、角強膜環を除去し、一致した形状を有するパラフィン半球ボタン上に設置して、組織を伸張することなく正確に切開した。幅4±0.2mmの細長い角膜片を、エクスビボ切開において上述のように上皮側から切削した。細長い角膜片を直ちに生体力学的試験装置に移した。
(i)光増感剤の全体的な蓄積
ウサギ眼を死後すぐに機械的に脱上皮化した。大抵の研究において、6匹のウサギを使用し、6匹のウサギの6個の眼を、アイキャップを用いてバクテリオクロロフィル試験化合物に10、20、および30分間(各試験につき2個の眼)曝露したが、対側眼を未処理のままにし、対照とした。角膜を除去し、直径8mmのボタン中央を円形トレフィンで穿孔し、光ビーム経路の領域内のポリメチルメトキシレートキュベットの外側に設置した。吸収スペクトルを記録し、600〜900nm(大抵の場合、755nm)の光学密度(OD)をV−570分光光度計(Jasco,Japan)を用いて測定した。
ウサギの死後、眼を摘出し、機械的に脱上皮化した。これらの眼を、アイキャップを用いて、暗所で、Bchl−S溶液に5、10、および30分間曝露し、Bchl−D溶液に10および30分間曝露した。対照:未処理の眼、および暗所でデキストラン−500のみで30分間処理した1個の眼。この前処理に従って、角膜を生理食塩水で簡単にすすぎ、8mmのボタン中央をトレフィンで切除し、除去し、アルミホイルに包み、さらに使用するまでドライアイス上で凍結させた。連続した角膜中央矢状薄片(12μm)を冷凍ミクロトームで切削し、顕微鏡スライドガラス上に載置し、使用するまで−70℃で凍結保存した。蛍光測定のために、個々の薄片を顕微鏡台に設置し、直ちに写真撮影して記録した。3連続の冷凍切片由来のBchl−SまたはBchl−Dで処理した角膜の蛍光強度を、740nmでの励起時に、CCDカメラ(Cascade 512B,Roper Sci.,USA)を装備した蛍光顕微鏡(BX61 Olympus,Japan)および760nm超の長いパスフィルタを用いて、760nmで記録した。デジタルデータをImageJソフトウェア(NIH,USA)を用いて分析した。
安楽死させたウサギの眼の角膜を脱上皮化した。通常、5匹のウサギを試験し、10個中8個の眼を、アイキャップを用いて、生理食塩水中のバクテリオクロロフィル誘導体(Bchl−S)で20分間前処理した。溶液の過剰分を慎重に濾紙に吸い込ませた。これらの眼を指定の期間:0、10、30、および60分間(各期間につき2個の角膜)照射した。さらなる2個の眼を対照として使用した。角膜を除去し、直径8mmのボタン中央を円形トレフィンで穿孔した。吸収スペクトルをV−570分光光度計(Jasco,Japan)を用いて記録した。
ウサギの死後、眼を摘出した。角膜上皮をスクレーパーで脱上皮化した。通常、2匹のウサギの2個の眼をBchl−SまたはBchl−D溶液に30分間浸し、その後、NIR照射(30分間)した。RF−D溶液を2個の眼に30分間適用し、その後、UVA照射(30分間)した。2個の眼を対照とした。角膜を除去し、8mmのボタン中央を円形トレフィンで穿孔した。これらのボタンを、蛍光分光計(Varian−Cary Eclipse,USA)に斜め45度(図2)に設置したスライドガラス上に載置した。励起ビームを295、315、320、328、335nmに設定し、対応する発光スペクトルを360〜480nmで読み取った。他の読み取りを、350nmの励起および380〜480nmの発光、ならびに370nmの励起および400〜700nmの発光で行った。励起スリットは10nmであり、発光スリットは約10nmであった。
Bchl−S、Bchl−D、RF、またはRF−Dでの処理の48時間または1週間後、ウサギを安楽死させ、眼を直ちに摘出し、ダビッドソン固定液(処理後48時間)または4%のホルムアルデヒド(処理後1週間)中に固定した。6μmの切片を全眼または角膜のいずれかから調製し、ヘマトキシリン−エオシン(H&E)で染色した。角膜および網膜切片の病理を試験した。光学顕微鏡(E−800 Leica,Germany)上に載置したこれらの切片をデジタルビデオカメラ(Nikon DS−Ril,Japan)で写真撮影した。角膜実質細胞および内皮細胞の密度を、Image−Proソフトウェア(MediaCybernetics,MD,USA)を用いて、2個の組織学的切片中央の2つの領域において測定および計算した。
強膜硬化のエクスビボ生体力学的研究のための試料調製
ウサギ眼を死後すぐに摘出し、生理食塩水中の2.5mg/mLの試験化合物(Bchl−S)を有するアイキャップを上強膜または下強膜に30分間適用し、その後、10mW/cm2で30分間NIR照射することによって外的に処理した。対側強膜を対照とした。幅4mmの細長い強膜片を、処理した赤道領域および対側強膜で切削し、応力ひずみ測定を生体材料試験装置を用いて行った。
エクスビボでの含浸:
安楽死させたウサギの眼を摘出し、赤道上強膜(または赤道下強膜)を、試験化合物を充填した直径の10mmアイキャップを用いて、試験化合物(Bchl−S)溶液(2.5mg/mL)に10分間および30分間曝露した。赤道下強膜(または赤道下に含浸を適用した場合、赤道上強膜)を対照とした。
試験化合物溶液を、グライドの外側に沿って走る管によって接続されたMerocel(登録商標)スポンジを取り付けた湾曲したプラスチックまたは金属グライドを用いて、ウサギの上側頭部または下鼻(交互)四分円において適用した。グライドを、縁(図17A〜17Bを参照のこと)にある結膜孔を通して挿入した。グライドを強膜に取り付けた状態で設置した後、管をシリンジまたはポンプに接続し、試験化合物リザーバを含浸させた強膜に注入した。光増感剤の適用を10分間または30分間続けた。その後、Merocel(登録商標)を有するグライドを引き抜いた。
眼底コンタクトレンズ(Volk pan−fundoscopic)を有するダイオードレーザーを用いて、または光ファイバーを倒像検眼鏡に装着し、かつ網膜および色素上皮を介して強膜上に光を適用する+20ジオプターレンズを用いて、角膜および水晶体を通るNIR照射を行った。光の減衰のため、照射強度を適宜に調節した。
角膜および細長い強膜片を、200ニュートン力セルを有するマイクロコンピュータ制御の生体材料試験装置(Minimat,Germany)の顎部が6mm間隔になるように水平にクランプ固定した(図1)。トルクを9cN.mにプリセットした目盛り付きのスクリュードライバー(Torqueleader,England)を用いて、スクリュー制御締め付けを行った。歪みを1.0mm/分の速度で直線的に増加させ、組織が破裂するまで測定した。ヤング率を試験機で計算した。極限応力およびヤング率をメガパスカル(MPa)単位で表した。
Xバンドマイクロ波ブリッジを有するMagnettech ESR Miniscope MS100分光計(Germany)を用いてすべてのESR測定を行った。ESR分光計は、9.3〜9.55GHz、20mWのマイクロ波電力で動作する。ESR測定を、ガラス毛管または扁平細胞において室温で行った。
(i)ウサギ角膜によるWST11の全体的な蓄積
安楽死させた3匹のウサギの6個の眼を死後すぐに機械的に脱上皮化した。これらの眼のうちの5個を、アイキャップを用いて、生理食塩水中のWST11(WST11−S溶液)に10、20、および30分間曝露し、洗浄した角膜の755nmでの光吸収を物質および方法に記載されるように決定した。1個の眼を未処理の対照とした。
局所適用時、いくつかのバクテリオクロロフィル誘導体の角膜組織への光化学的影響の透過および深度を決定した。WST11での測定の結果が本明細書に提供される。
(i)エクスビボで処理した角膜におけるWST11の光退色
血清アルブミンの不在下でのWST11等のある特定のバクテリオクロロフィル誘導体の照射時の酸素ラジカルの生成が、クロロフィル様の分子の光化学生成のため、NIR遷移の退色および吸収増加(約645nm)を伴うことが本発明者によって以前に説明された(Ashur et al.2009)。したがって、そのような変化は、そのようなバクテリオクロロフィル誘導体のin situ光化学活性の重要な指標である。したがって、角膜照射中のいくつかのスルホン化バクテリオクロロフィル誘導体の光吸収の変化を脱上皮化したウサギ角膜で監視した。生理食塩水中のWST11で処理した安楽死させた5匹のウサギの10個の角膜から得られた結果が本明細書に示される。
WST11/NIR(黒色)およびRF/UVA(薄青色)による活性酸素種(ROS)の光生成後の水溶液中のα−(4−ピリジルN−オキシド)−N−tert−ブチルニトロン(4−POBN)のESRスペクトルと4−POBNによるスピン捕捉との比較が図6に示される。観察された四重項は、RF/UVAスペクトルにのみ存在する一重項酸素捕捉によるものであるが、六重項は、WST11/NIRおよびRF/UVAの両方においてスーパーオキシドおよびヒドロキシルラジカル形成(星印)を表す。
エクスビボで処理した眼の応力歪み測定
物質および方法に記載の12匹のウサギを用いて応力歪み測定を行った。手短に、10匹のウサギ10個の眼をWST11/NIRで処理し、2匹のウサギの2個の眼をRF−D/UVAで処理した。対側眼を対照とした。
16匹の生きているウサギの角膜を、WST11−S(2.5mg/mL)で10分間(n=4)、20分間(n=6)、および30分間(n=6)前処理した。その後、NIR照射(755nm、10mW/cm2)を30分間行った。眼を治癒させ、1ヶ月後、処理した角膜の極限応力を測定し(物質および方法に記載されるように)、未処理の眼と比較して、それぞれ、45、113、および126%増加したことが見出された。WST11−S/NIRで処理した角膜の平均ヤング率は、同一の処理時間で、10、79、および173%の増加を示した。結果が図9A〜9B、ならびに表1および2に示される。
デキストランの役割を決定するために、20%のデキストランT−500を含有する2.5mg/mLのWST11の製剤(WST11−D)での光化学処理を試験した。6匹のウサギを試験した:3匹のウサギを20分間WST11−S溶液で前処理し、3匹のウサギをWST11−D溶液で前処理し、その後、30分間NIR照射した。さらなる4匹のウサギをRF(n=2)またはRF−D(n=2)で30分間処理し、その後、30分間UVA照射(370nm、3mW/cm2)した。
WST11および化合物1〜7の生理食塩水またはデキストラン溶液とのインキュベーション、その後のNIR照射へのウサギ眼の内皮および角膜実質細胞の応答を試験した。これらの様々なバクテリオクロロフィル溶液の効果は、実質的に同一であった。WST11での測定における詳細な結果が、本明細書に提供される。
8匹のウサギの眼を死後摘出し、角膜内皮細胞を脱上皮化した。3個の眼をSWT11−S溶液に浸し、3個の眼をSWT11−D溶液に30分間浸し、その後、NIR照射した。2個の眼をRF−D溶液で30分間処理し、その後、UVA照射した。対側眼を対照とした。角膜の切片の蛍光を、物質および方法に記載されるように測定した。
6匹のウサギを物質および方法に記載されるように麻酔した。脱上皮化後、それぞれのウサギの1個の角膜を、アイキャップを用いて、2.5mg/mLのWST11−D(n=3)および10mg/mLのWST11−D(n=3)で20分間処理した。血液試料(約0.5mL)を、適用前(0時点)、ならびに適用開始後10、20、40、および60分時点で耳静脈から採取し、予め秤量した1.5mLのポリエチレン試験管に設置し、秤量し、凍結乾燥させた。乾燥試料を硝酸で消化し、Pd濃度を、以前に説明されたように(Mazor et al,2005)、1組のPd基準(High−purity Standards,USA)を用いて、誘導結合プラズマ質量分析(ICP−MS)によって決定した。
3匹のウサギをWST11−Dで20分間処理し、その後、30分間NIR照射(755nm、10mW/cm2)した。角膜表面の温度測定を、WST11−D/NIR処理中に、0.05℃の熱分解能、±1℃の温度精度、および120μmの空間分解能を有するIRサーモカメラ(Thermal imager InfRec R300、NEC Avio Infrared Technologies Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)を用いて行った。画像を、照射前、照射中7分間毎、および照射終了時に(最後数秒)記録した。選択したサーモグラフィック画像をInfReC Analyzer NS9500 Lite(NEC Avio Infrared Technologies Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)で処理した。
薬物に対する角膜の透過性は、局所適用される眼科製剤の有効性を決定する主要因子であるため、臨床的に重要である。本発明の眼科製剤の経上皮透過を研究するために、NaClを含有する塩化ベンザルコニウム溶液を含む既知の経上皮透過性を高める賦形剤の存在下でSWT11の送達を評価した。
65%のショ糖水溶液は、20%のデキストランT−500と同様の粘度(約175cP)を有する。65%のショ糖を含む製剤中の局所適用した光増感剤の透過深度をウサギ角膜において試験した。本明細書に記載される結果は、65%のショ糖溶液中のWST11を対象に得られた。
ウサギ強膜へのWST11の透過深度を、物質および方法に記載の蛍光顕微鏡を用いて評価した。図14に示される結果は、アイキャップを用いてエクスビボで適用され、かつ強膜組織に透過するMerocel(登録商標)スポンジを用いてin−situで適用されたWST11を示す。
摘出したウサギ眼の強膜の応力歪み試験を、物質および方法に記載されるようにWST11(2.5mg/mL)で処理した後に行った。光増感剤の含浸後、強膜を、図17Aに示されるように、湾曲したプラスチックまたは金属グライドに沿って走る平らな光ファイバーを用いて、処理した領域に直接レーザービームを適用して照射した(外部照射)。細長い強膜片を切削し、試験した。
本発明者は、組織が755〜820nmの照射に対して極めて透過性であるため、図18A〜18Cに示される3鏡眼底レンズ装置を用いるか、または図17Bに記載の装置を用いて倒像検眼鏡を通して角膜を照射するかのいずれかによって、角膜および眼球前区を通るNIR照射によって十分な照射を後部強膜に送ることが可能であるはずであると仮定した。
網膜および眼窩毒性を避けながらインビボでの強膜硬化を、以下のように達成する。
網膜および眼窩毒性を避けながらインビボでの強膜硬化を実施例14に記載されるように達成するが、多孔性グライドを用いて光増感剤を送達する代わりに、輪部結膜の孔を通して挿入されたグライドに取り付けられたMerocel(登録商標)スポンジを介して光増感剤を強膜に送達する。
インビボでの強膜硬化を実施例14に記載されるように達成するが、(図17B)に図解されるように輪部結膜の孔を通して光ファイバーに接続されるグライドの挿入によって照射を外的に適用する。このグライドを、強膜に向かって指向される光を散光するように設計し、これは、その眼窩側面において遮光性である。照射グライドをNIRレーザーまたはLED源に接続して、NIR光を送達する。含浸グライドおよび照射グライドの両方をミリメートル定規で印をつけて、挿入深度を検証する。照射グライドの位置を、眼底検査または眼底造影検査によって光送達中に監視することができる。
参考文献
Claims (12)
- 角膜菲薄化または強膜脆弱化の光線力学的治療(PDT)のための薬学的組成物の製造における、式IIのバクテリオクロロフィル化合物またはその薬学的に許容される塩の使用:
R 1 は、−O − R 10 + 、または−NH−(CH 2 ) n −SO 3 − R 10 + であり、
R’ 2 は、メトキシであり、
3位のR 4 は、−C(=O)−CH 3 であり、8位のR 4 は、−CH 2 CH 3 であり、
R’4は、メチルであり、
R 6 は、−NH−(CH 2 ) n −SO 3 − R 10 + であり、
R 10 + は、H + またはK + 、Na + 、Li + 、およびNH 4 + からなる群から選択される一価カチオンであり、
mは、1であり、nは、1〜10の整数であり、
7位〜8位の点線が存在しない)。 - 前記式IIのバクテリオクロロフィル化合物は、
式中、Mは、2HまたはPdであり、
nは2または3であり、
R 6 は、−NH−(CH 2 ) 2 −SO 3 − R 10 + または−NH−(CH 2 ) 3 −SO 3 − R 10 + であり、
R 10 + は、H + またはK + である、請求項1に記載の使用。 - 前記式IIのバクテリオクロロフィルが、以下の化合物、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド、および
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド
の、薬学的に許容されるK + 、Na + 、Li + またはNH4 + 塩から選択される、請求項1または2に記載の使用。 - 前記式IIのバクテリオクロロフィル化合物の塩が、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(WST11)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(化合物1)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(化合物2)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(化合物3)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミドジカリウム塩、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、および
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミドジカリウム塩から選択される、請求項3に記載の使用。 - 前記薬学的組成物が、製剤の粘度を高め、かつ前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物の角膜への透過を制限するための粘性剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 前記粘性剤が、バイオポリマーであり、
前記バイオポリマーが、デキストラン、スクレログルカンおよびその誘導体、ジェランガム、グアーガム、またはメチルセルロースから選択される多糖類である、請求項5に記載の使用。 - 前記薬学的組成物が、前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物の上皮透過を高めるための経上皮透過促進剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 局所適用のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 前記角膜菲薄化および強膜脆弱化が、円錐角膜、レーザー角膜切削形成術(LASIK)後拡張、レーザー屈折矯正角膜切除術(PRK)後拡張、感染後拡張、周辺拡張、角膜のリウマチ状態、変性近視、正乱視、強膜ぶどう腫、高眼圧緑内障、低眼圧緑内障、およびこれらの組み合わせから選択される疾患、障害、または状態に関連する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記角膜菲薄化が円錐角膜に関連する、請求項9に記載の使用。
- 前記強膜脆弱化が変性近視に関連する、請求項9に記載の使用。
- 前記式IIのバクテリオクロロフィル化合物がパラジウム3 1 −オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン13 1 −(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(WST11)である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用。
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