KR20000057532A - 눈 진단 및 치료법에 사용하기 위한 약제 제조에서의 텍사피린의 용도 - Google Patents
눈 진단 및 치료법에 사용하기 위한 약제 제조에서의 텍사피린의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
눈의 진단 및 치료법을 위한 텍사피린의 용도, 특히, 예를 들어, 황반 퇴화 또는 익상편과 같은 비정상적인 혈관구조를 특징으로 하는 눈의 질환의 광역학적 치료법을 위한 광민감성 텍사피린의 용도를 제공한다. 광민감성 텍사피린은 염기가 없는 텍사피린일 수 있으며 또는 반자기성 금속으로 금속화될 수 있다. 바람직하게는 광민감성 텍사피린이 류테티움으로 금속화되는 것이 바람직하다. 텍사피린의 2파장 흡수 즉, 400-500nm 및 700-800nm, 특히 약 732nm에서의 흡수 때문에 텍사피린은 포르피린과 비교하여 인체에 사용하기에 보다 효과적이고 다변적이다. 텍사피린은 눈의 혈관조영술에서의 효과적인 대조 제제로서 작용한다.
Description
텍사피린은 MRI 대조 약제로서, 방사성민감화제로서, 화학민감화제로서 그리고 광역학적 치료법에서 유용한 방향족 펜타덴테이트 매크로시클릭 "확장된 포르피린"이다. 텍사피린은 18π- 및 22π-전자 비편재화 경로를 모두 함유하는 방향족 벤즈아뉼렌으로서 간주된다. 텍사피린 분자는 조직-투과성의 700-900nm 범위를 강하게 흡수하고, 이들은 특정 조직 특히, 예를 들어 간, 아테로마 또는 암 조직과 같은 부위에서의 고유한 선택적 흡수 또는 생물학적국소화를 나타낸다. 텍사피린은 자기 공명 영상화 및 형광 검출에 의해 검출된 바와 같이 상당한 암 선택성을 나타낸다. 텍사피린 및 수용성 텍사피린, 제조 방법 및 각종 용도는 미국 특허 제4,935,498호; 제5,162,509호; 제5,252,720호; 제5,256,399호; 제5,272,142호; 제5,292,414호; 제5,396,101호; 제5,432,171호; 제5,439,570호; 제5,451,576호; 제5,457,183호; 제5,475,104호; 제5,504,205호; 제5,525,325호; 제5,559,207호; 제5,565,552호; 제5,567,687호; 제5,569,759호; 제5,580,543호; 제5,583,220호; 제5,587,371호; 제5,587,463호; 제5,591,422호; 제5,594,136호; 제5,595,726호; 제5,599,923호; 제5,599,928호; 제5,601,802호; 제5,607,924호; 제5,622,946호; PCT 출원 WO 90/10633호; 94/29316호; 95/10307호; 95/21845호; 96/09315호; 96/38461호; 96/40253호; 97/26915호; 및 97/35617호; PCT 공고 PCT/US97/09501호; 특허된 미국 특허 출원 제O8/458,347호; 제08/484,551호; 제08/591,318호; 및 계류중인 미국 특허 출원 제08/763,451호; 제08/903,099호; 및 제08/914,272호에 기재되어 있으며, 각 특허, 공고 및 출원은 본 명세서에서 참고로 포함된다.
본 발명은 눈 진단 및 치료법을 위한 텍사피린을 공급한다. 텍사피린의 이용은 부분적으로, 빛의 흡수를 위한 2파장, 수용액에서의 용해도, 빠른 제거(clearance), 환괴 주사의 사용, 및 시각화 및 치료를 위한 단일 제제의 공급때문에 선행기술의 방법에서 나타난 문제점을 극복한다.
망막은 눈의 후면 내벽을 따라 있는 광민감성 조직의 얇은 층이다. 빛이 눈에 들어오면, 그것은 각막과 수정체에 의해 망막에 촛점이 맞춰진다. 그리고 나서, 망막은 빛의 영상을 시신경을 통해 뇌로 전달되는 전기적 자극으로 전환시킨다.
황반은 중심 시각 및 색 시각에 관계하는 망막의 매우 작은 부위이다. 황반은 우리가 읽고, 운전하고 세밀한 작업을 수행할 수 있도록 한다. 황반 주변에는 측면 시력 및 야간 시력에 관계하는 주변 망막이 있다. 황반 퇴화는 황반, 하부 조직 또는 인접 조직의 손상 또는 붕괴이다. 황반 퇴화는 시각적 정확도, 읽기 장애 및 선명한 "클로즈-업" 시각을 감소시키는 주된 원인이다. 노화와 관계된 황반 퇴화(Age-related macular degeneration)(ARMD)는 노년층에서의 법적 장님의 가장 흔한 원인이다.
황반 퇴화의 가장 흔한 형태는 "건조성" 또는 퇴행성 황반 퇴화를 들 수 있으며 황반 부위에 있는 망막 아래에 놓인 영양 조직 또는 혈관 및 기타 구조 조직의 박막화에 의한 것이다. 보다 심각한 형태는 "습윤성" 또는 삼출성(渗出性) 황반 퇴화로 일컬어진다. 이런 형태에서, 맥락막 층(망막으로 영양분을 공급하는 망막의 바로 아래 층)의 혈관은 2조직 사이의 얇은 보호 층을 파열시킨다. 이 혈관은 빠르고 조절불가능한 형태로 망막 바로 아래에서 직접적이고 비정상적으로 성장하여, 분비, 출혈 또는 결국 중심 시각의 심각한 손상을 유도하는 황반에서의 반흔 조직 형성을 일으킬 수 있다. 이 과정을 맥락막의 신혈관형성(choroidal neovascularization)(CNV)라고 부른다.
CNV는 병의 경과를 잘 예측할 수 없는 질환이며; 열 레이저 광응고법 (thermal laser photocoagulation)을 사용한 효과적인 치료는 병변(病變) 검출 및 그 결과로서의 경계의 지도화(mapping)에 의존한다. 원인이 되는 혈관으로부터의 누출을 검출하기 위해 혈관조영술(angiography)을 사용하지만, 혈관이 크고, 경계가 명확하지 않은 상(bed)을 가지며, 아래에서 망막내로 돌출되며, 착색된 상피와 연관될 수 있기 때문에는 통상적인 혈관조영사진에 의해 나타나는 것보다 CNV가 더 큰 경우가 종종 있다.
신혈관형성는 신혈관적 녹내장, 안(眼) 히스토플라스마증 증후군, 근시, 당뇨, 익상편(pterygium)과 감염성 및 염증성 질병을 포함하는 다른 눈의 질병에서 시력 손실을 일으킨다. 히스토플라스마증 증후군에서는, 일련의 문제가 눈의 후면의 내부 윤곽의 맥락막 층에서 발생하여, 맥락의 국소적 감염 및 결과적으로 관련된 망막의 기능 손실과 암점(scotoma)의 생성의 위험을 초래하는 낳는다. 몇몇 경우에서, 정상적인 혈관 보다 훨씬 더 파열되기 쉬운 새로운 혈관을 생성하도록 맥락막 층이 자극된다. 이것들은 추가적인 위협과 상부 망막의 기능 손실을 갖는 출혈 경향을 가진다. 당뇨적 망막증은 맥락막의 혈관 보다는 망막과 관련되며 출혈, 혈관 이상 및 약간 흰 삼출을 일으킨다. 망막의 신혈관형성은 가장 심각한 형태로 발생할 수 있을 것이다.
눈 이상의 최근 진단은 혈관조형사진에서 플루오레세인 또는 인도시아닌 그린과 같은 염료의 사용을 자주 포함한다. 플루오레세인은 혈관으로부터 빠르게 누출되는 저분자량 분자이지만, 낮은 흡수 파장 및 방출 파장과 자가형광 때문에 오직 피상적인 형태만이 영상화될 수 있다; 망막하의 출혈은 하부 맥락망막 혈관구조의 검출을 차단시킨다. 반대로, 805nm에서의 흡광 밴드및 835nm에서의 형광을 갖는 ICG는 스펙트럼의 차이와 또한 병에 걸린 혈관구조에서의 더 오랜 보유, 가능하게는 알부민과 관련되기 때문에, 플루오레세인보다 더 깊은 맥락막 혈관을 더 잘 영상화할 수 있다. 이 과정에서, 팔의 정맥을 통해 혈류내로 염료를 주사한다. 필름 앞에서, 빛의 경로에 특별한 필터를 위치시켜, 형광성 염료가 망막의 혈관을 통과할 때 보여지도록 한다. 그 염료가 눈의 후면의 혈관을 통과할 때 망막 및 황반의 혈관 해부도 사진을 찍는다. 혈관 폐색(閉塞) 또는 염료의 누출은 일반적으로 비정상적인 혈관구조를 나타내지만, 플루오레세인에 있어서의 문제는 누출의 문제이다. 광학적 밀착 단층촬영법(optical coherence tomography)은 비접촉 영상화(noncontact imaging)를 사용하고 망막의 횡단면 단층촬영상에서의 고(high-depth) 해상도를 제공하는 또다른 기술이다.
신혈관형성의 최근 치료는 열 레이저 광응고법을 사용한 혈관의 제거에 의존한다. 하지만, 이런 치료는 비선택적이고, 이 조직의 열적 파괴를 필요로 하며, 중간 및 큰 맥락막 혈관에 대한 손상 뿐만 아니라 완전한-두께의 망막 손상을 수반한다. 또한, 환자에게 아트로픽 반흔 및 시각적 안점을 남긴다. 더우기, 흔히 재발하고, 환자의 상태에 대한 예측성이 좋지 않다.
개발중인 전략은 상부의 신경감응성(neurosensory) 망막을 보존하기 위해 혈관의 보다 선택적인 폐쇄를 추구해왔다. 이런 전략의 하나는 광역학 치료법(photodynamic therapy)(PDT)이며, 이 치료 기법은 산소의 존재하에서 빛이 비춰진 경우 양성의 전구체로부터 단일항 산소와 같은 세포독성 물질을 생성하기 위해 감광제의 흡광 프로필에 해당하는 무해한 빛 및 광민감화 염료를 사용한다. 수퍼옥사이드, 히드로퍼옥실 또는 히드록실 라디칼과 같은 다른 반응 종들은 생물학적 성분에 대한 결과적으로 돌이킬 수 없는 손상과 관련될 수 있을 것이다. 사용된 그 투여에서, 빛과 약품 모두 표적에 대해 임의의 독립적인 활성을 갖지 못한다.
PDT의 유효성은 3개의 추가적인 인자를 기초로 단정된다.: i) 바람직하게도 PDT에서 사용된 광민감성 염료는 주변 조직과 대비되도록 치료 위치에 국소화하는 능력을 갖는다. ii) 활성화된 산소의 높은 반응성 및 짧은 생존기간은 그것이 매우 짧은 범위(~0.1㎛)를 가지며 생성된 부위로부터 빠져나가기가 쉽지 않음을 의미한다; 따라서 세포 독성은 광활성화된 약품의 정확한 부위에 제한된다. iii) 레이저, 빛 방출 다이오드, 및 파이버 광학(fiber optics) 같은 빛 전달에서의 발전은 집중적이고 무해한 빛의 빔(beam)이 신체의 많은 부분으로 정확하게 전달될 수 있도록 허용한다. 광역학적 치료법의 검토를 위해 미국 특허 5,252,720을 참조하라(본 명세서에 참고로 인용됨).
신혈관형성을 특징으로 하는 눈 질환의 광역학적 치료법은 헤마토포르피린 유도체(디헤마토포르피린 에테르), PHOTOFRIN포르피머 나트륨 및 주석 에틸 에티오퓨르퓨린과 같은 통상적인 포르피린 유도체를 사용하여 시도되었다. 이와 관련하여 예를 들어 William 등의 미국 특허 5,576,013호에 기재된 바와 같이 눈 색소로부터의 방해로 인한 문제와 마주쳤다. 또한, 프탈로시아닌 및 벤조포르피린 유도체가 광역학적 치료에 사용되어 왔다. PCT 공고 WO 95/24930호 및 Miller 등은 (Archives of Ophthalmology, June, 1995) 신혈관구조에 그린 포르피린을 투여하고 550-695nm의 파장을 갖는 빛으로 신혈관구조를 쪼이는 것을 포함하는, 원하지 않는 신혈관구조를 특징으로 하는 눈 질환의 치료에 관한 것이다. 미국 특허 제5,166,197호 및 제5,484,778호는 황반 퇴화에 유용한 것으로 알려진 프탈로시아닌 유도체에 관한 것이다. Asrani 및 Zeimer(British Journal of Ophthalmology, 1995, 79:766-770)는 열-민감성 리포좀내에 캡슐화된 프탈로시아닌을 사용한 눈 혈관의 광폐색(photoocclusion)에 관한 것이다. Levy(Semin. Oncol. 1994,21/6, suppl.15(4-10))은 포르피머 나트륨(630nm의 빛을 필요로하며 최대 6주까지 지속될 수도 있는 피부의 광민감성을 일으키는 PHOTOFRIN) 및 벤조포르피린 유도체(피부 광민감성을 일으키는 BPD 베르테포르핀)을 가지고 하는 광역학적 치료법에 관한 것이다. Lin 등(IOVS 34:1303 Abstract 2953, 1993)은 벤조포르피린 유도체 BPD-MA를 사용한 맥락막 혈관의 광역학적 폐색에 관한 것이다. Baumal 등(Invest. Ophthalmol. Vis.Sci.37/3:S122(abstract)1996)은 에틸 에티오퓨르퓨린(SnET2) 및 665nm 조사(irradiation)로 행하는 실험적인 맥락막의 신혈관형성의 PDT에 관한 것이다. BPD 및 SnET2는 수용액에 불용성이고 투여를 위해 소수성 담체를 필요로 한다. 선행 기술 광민감화제의 또다른 제한은 출혈된 조직 및 착색된 조직을 통과하는 부적절한 빛의 투과, 전신 피부 광민감성, 선택성의 부족, 정상적인 조직 손상 및 질병에 걸린 혈관의 재개(reopening)를 들 수 있다. 소수성 담체 가용화제는 조사(照射)에 앞서 제거(clearance) 시간을 필요로 한다. 환괴(bolus) 주사 및 동시적인 조명은 수행될 수 없다.
도1. LuT2BET의 흡광 스펙트럼(실선) 및 형광 프로필(점선).
도2. 혈관조영사진 몇 주전에 생성된 하부 비강 4분역에서의 병변(레이저 응고)이 있는 NZW 토끼 눈의 LuT2BET 형광 혈관조영사진. 이 영상은 4㎛ol LuT2BET/kg을 주사한 직후에 얻어졌으며 눈 중심의 왼쪽 9:00시 방향에, 흑색 부분인, 시신경 원판으로부터 퍼져나온 망막 혈관을 나타낸다. 수평으로 교차하는 이 혈관은 안동맥의 분지를 나타내고 수직으로 가로지르는 혈관은 맥락막에서의 동맥 및 정맥을 나타낸다. 또한 급성 병변(폐색)은 시신경 원판으로부터 퍼져나온 주 동맥 중 하나에 위치되었다(후기 상(相)의 혈관조영사진에 더 잘 나타남, 도3). 망막의 가시화된 부분의 경계에서 4:00 및 5:00시 방향의 둥근 하부혈관(hypovascular) 부위는 먼저 열적 절단이 일어난 영역이다.
도3. 상부의 좌측 코너에 있는 폐색된 혈관을 나타내는 도2에서의 상세한 동물의 후기 상(相) LuT2BET 형광 혈관조영사진. 중심을 바로 벗어나면, 만성 병변을 쉽게 볼 수 있다. 신혈관은 혈관이 없는 반흔 주위에서 확인되었다.
도4. 급성 병변으로부터 염료의 누출을 나타내는 초기 단계 형광 혈관조영사진.
도5. 도4에서의 동물의 하부 우측 4분역의 후기 단계 형광 혈관조영사진.
도6. 하부 우측 4분역의 후기 단계 ICG 형광 혈관조영사진. 동일한 병변의 텍사피린 형광 혈관조영사진이 도3에 나타난다. ICG 영상은 무정형이며 도3에 분명하게 나타난 신혈관을 상세히 나타내지 않는다.
도7. 수방선에 유도된 급성 병변을 갖는 토끼 눈의 플루오레세인 혈관조영사진. 프루오레세인은 레이저 유도된 병변으로부터 누출된다.
도8. LuT2BET를 사용한 PDT를 받은 후의 도7에서의 토끼의 플루오레세인 혈관조영사진. 이 영상은 PDT 표적화된 병변에서의 플루오레세인 염색 및 유지에 의해 입증된 바와 같이 혈관의 폐쇄를 나타낸다.
본 발명은 눈 진단 및 치료법 특히, 비정상적인 혈관구조를 특징으로 하는 눈 질환의 광역학적 치료법과 관련된 치료법에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에서의 텍사피린의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명의 한 측면은 눈의 혈관조형술을 수행하기 위한, 즉, 환자의 눈의 혈관구조를 관찰하기 위한 텍사피린의 용도에 관한 것이다. 사용 방법은 환자에 검출가능한 텍사피린을 투여하고 눈의 혈관구조 상태를 관찰하는 단계를 포함한다. 검출가능한 텍사피린이 형광성인 경우, 관찰은 형광에 의해 이루어질 수 있고, 검출가능한 텍사피린이 상자기성 양이온과 착물을 형성한 경우, 그 관찰은 자기 공명 영상화에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 검출가능한 텍사피린의 영상화는 X-선, 라만 산란, 마그네토메트리(magnetometry)(생체발광) 또한 광학적 밀착 단층촬영법을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 비정상적인 혈관 구조를 특징으로 하는 환자의 눈 질환을 치료하기 위한 텍사피린의 용도가 제공된다. 사용 방법은 환자에 광민감성 텍사피린을 투여하고; 혈관구조를 광조사(photoirradiating)하는 단계를 포함한다. 사용 방법은 본 명세서에서 언급된 대로 텍사피린을 영상화함으로서 환자의 눈 질환을 관찰하는 단계를 추가로 포함할 수도 있다.
환자의 황반 퇴화의 광역학적 치료법을 위한 텍사피린의 용도, 환자에 광민감성 텍사피린을 투여하고 황반을 광조사하는 단계를 포함하는 사용 방법은 본 발명의 또다른 측면이다.
또한 단일 약제를 사용하여 비정상적인 혈관구조를 특징으로 하는 환자의 눈 질환을 관찰하고 치료하기 위한 텍사피린의 용도는 본 발명의 한 측면이다. 사용 방법은 환자에 광민감성 형광성 텍사피린을 투여하고, 텍사피린의 형광성에 의해 환자의 눈 질환을 관찰하고, 혈관구조를 광조사하는 단계를 포함한다.
혈관조형술을 위해, 텍사피린은 400-500nm의 빛(the Soret band) 또는 700-800nm의 빛(the Q band)에 의해 활성화될 수 있고 따라서 사람에게 사용하기 위한 상당한 다변성을 제공한다(도1 참조). 광치료법을 위해, 텍사피린은 특히 400nm-500nm에서 그리고 눈 조직이 상대적으로 투명한 경우 더 긴 파장에서, 특히 빛이 혈액과 혈관 조직을 투과할 수 있는 700-800nm, 특히, 약 732nm에서 조사될 수 있을 것이다. 비정상적인 함침성 또는 손상 영역에서의 그들의 국소화 때문에 텍사피린은 눈 혈관의 혈관조영술에서 시각화제로서 특히 효과적이다. 본 명세서에서 참고자료로 사용된 USSN 08/914,272호에 기재된 바와 같이 텍사피린에 사용되는 빛의 파장이 쉽게 혈액 및 다른 내인성 색소를 통해 전달되어 착색된 조직 및 색소 관련 조직의 광역학적으로 매개화된 붕괴를 일으킨다는 점에서 PDT에서 특히 효과적이다. PDT는 영상화를 위한 것보다 더 높은 수준의 빛을 필요로 한다.
텍사피린의 수용성 용해도는 본 명세서에서 제공된 눈에 사용하는 방법에 있어 유익한데, 이는 예를 들어 지질(脂質) 환경과 같은 가용화 담체를 필요로 하는 BPD, mTHPC 또는 SnET2에 비교할 수 있을 만큼 환괴로서 빠른 주입을 제공하며; 지방친화성 담체, 리포좀의 사용 또는 펌프의 사용을 불필요하게 한다. 텍사피린의 1차적 여기(excitation)(470nm) 및 방출 피크(750nm)는 필요한 경우 적외선 범위(732nm)에서 얻어질 수 있는 2차적 여기 피크와 함께 매우 광범위하게 위치한다. 텍사피린은 환괴 주사로 투여될 수 있는데, 이는 충분히 다량의 약물이 혈액에 존재할 수 있도록 하고 투여과 치료사이에 빠른-전환(fast-turnaround)을 허용한다. 텍사피린은 신체로부터 빠르게 제거되며; 눈에 대한 독성은 본 발명에서 텍사피린의 사용에서는 관찰되지 않았다. 빠른 제거에 대한 또다른 이점은 혈관이 클수록 빠르게 제거된다는 것으로, 신혈관 복합체의 영상화 및 치료를 가능하게 한다. 진단적 영상화 및 치료법은 텍사피린을 혈관조영제 및 PDT 제제 양쪽으로 사용하여, 치료에 선행하여 염료의 위치를 정확히 결정할 수 있게 하고, 치료에 따르는 광역학적 폐쇄의 즉각적인 확인을 가능하게 함으로써 하나의 제제로 수행될 수 있다.
오래 지속된 특허법 관행에 따라, 용어 "a" 및 "an"는 청구의 범위를 포함하여 본 출원에 사용된 경우 "하나 이상(one or more)"를 의미한다.
약자(略字)
ARMD - 노화와 관련된 황반 퇴화
BPD - 벤조포르피린 유도체
IN - 하비측의(Inferonasal)
IT - 하측두의(Inferotemporal)
CNV(M) - 맥락막 신혈관형성 (막(membrane))
FWHM - 전체 폭의 중간 최대점(full width half maximum)
HDL - 고밀도 지질단백질
ICG - 인도시아닌 그린
LDL - 저밀도 지질단백질
Lu(ⅡI)T2BET - 류테티움 텍사피린, T2BET
mTHPC - 테트라(m-히드록시페닐)클로린
NZW - 뉴질랜드 화이트
OD - 우측 눈
OS - 좌측 눈
PDT - 광역학적 치료법
SN - 상비측의(superonasal)
SnET2 - 주석 에티오퓨르퓨린
ST - 상측두의(supertemporal)
TGF-b- - 형질전환 성장 인자-b
Txp - 텍사피린
VEGF - 혈관 내피 성장 인자
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 눈의 진단 및 치료법 특히, 진단용 혈관조영사진 및 비정상적인 혈관구조를 특징으로 하는 눈 질환의 광역학적 치료법에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에서의 텍사피린의 용도를 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "비정상적인 혈관구조"는 바람직하지 않은 혈관구조; 신혈관구조; 비정상적인, 폐색된, 눈물이 분비되는 또는 감염된 눈의 혈관 또는 눈의 조직; 염증성 눈의 막; 또는 눈 부위, 특히 혈관에서의 유체 전달과 관련된 비정상적인 질환을 의미한다. 비정상적인 혈관구조를 갖는 질환은 황반 퇴화, 녹내장, 당뇨성 망막증에서의 디스크 또는 망막 신혈관형성, 각막 또는 결막의 비정상적인 표면 혈관형성인 판누스(pannus), 각막 상의 구상 결막이 두꺼워지는 익상편, 망막 또는 맥락막의 신혈관형성을 갖는 질환, 눈의 히스토플라스마증 증후군, 근시, 눈의 염증성 질병, 중심 장액성 망막증, 하부망막의 신혈관 막 또는 예를 들어, 흑색종 또는 망막 아세포종과 같은 종양에 의해 유도되는 신혈관구조를 포함한다. 흑색종을 포함하는 착색된 눈의 종양 및 착색되지 않은 눈의 종양에 관련된 비정상적인 혈관구조의 치료 또한 본 발명이 용도에서 고려된다. 눈의 흑색종은 포도막 흑색종 및 눈꺼풀 피부, 각막, 눈의 안와의 흑색종 또는 망막성 흑색종을 포함한다.
본 명세서에 사용된 " 혈관구조 관찰"은 예를 들어, 눈의 상태를 해석하기 위해 영상화 공정을 실시하고 혈관조영사진, X-레이, 자기 공명 영상 또는 광학적 밀착 단층촬영사진으로부터 정보를 수집하는 것을 의미한다. 눈의 상태는 예를 들어, 정상적인 것일 수도 있고, 혈관 누출 또는 혈관 폐색을 포함할 수도 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "눈(eye)" 또는 "눈의(ocular)" 라는 용어는 눈, 하부 및 인접 조직 및 눈의 기능성에 영향이 있는 눈 주위 및 눈 근처의 관련 조직을 포함한다.
눈의 진단 또는 광역학적 치료법에 사용하기 위한 텍사피린 또는 텍사피린 금속 착물은 하기 화학식 1 또는 화학식 2를 가질 수 있다:
M은 Ca(Ⅱ), Mn(Ⅱ), Co(Ⅱ), Ni(Ⅱ), Zn(Ⅱ), Cd(Ⅱ), Hg(Ⅱ), Fe(Ⅱ), Sm(Ⅱ), 및 UO2(Ⅱ)로 구성된 군으로부터 선택된 2가 금속 양이온; 또는 Mn(Ⅲ), Co(Ⅲ), Ni(Ⅲ), Fe(Ⅲ), Ho(Ⅲ), Ce(Ⅲ), Y(Ⅲ), In(Ⅲ), Pr(Ⅲ), Nd(Ⅲ), Sm(Ⅲ), Eu(Ⅲ), Gd(Ⅲ), Tb(Ⅲ), Dy(Ⅲ), Er(Ⅲ), Tm(Ⅲ), Yb(Ⅲ), Lu(Ⅲ), La(Ⅲ) 및 U(Ⅲ)로 구성된 군으로부터 선택된 3가 금속 양이온이다.
R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 사카라이드, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정(site-directing) 분자, 촉매성 기(catalytic group), 또는 부위-지정 분자 또는 촉매성 기와 결합된 커플(couple)이다.
R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기로부터 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오드화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오드알킬을 제외한 것이다.
R5, 및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 사카라이드, 부위-지정 분자 또는 촉매성 기와 결합된 커플이며; n은 5이하의 정수이다.
R13은 최대 약 3개의 탄소 원자를 갖고 제1결합 탄소 원자 주위에서 회전 가요성을 갖는 알킬, 알케닐, 옥시알킬 또는 히드록시알킬이다. 회전 가요성은 기의 나머지 부분이 텍사피린의 평면 밖에 배치될 수 있게 한다. 따라서, 예를 들면, 바람직한 알케닐은 CH2-CH=CH2이다. 피롤 질소 치환체는 메틸기가 가장 바람직하다.
형광성 텍사피린은 혈관조영술에 사용된다. 본 명세서에 사용된 "형광성"이라는 용어는 텍사피린의 흡광 프로필과 관련된 빛에 의한 광조사에서, 빛이 조사된 텍사피린에 의해 더 긴 파장에서 빛이 방출된다는 것을 의미한다. 모든 텍사피린은 그 정도는 다르지만 형광성이며, 예를 들어, Y(Ⅲ), Lu(Ⅲ), Gd(Ⅲ), Dy(Ⅲ), Eu(Ⅲ) 또는 Mn(Ⅲ)과 착물을 형성한 텍사피린이, 형광성 텍사피린으로서 바람직하다. 특히, 류테티움 텍사피린은 내인성 발색단에 의해 차단되지 않는 750nm(FWHM=60nm)에서 집중된 적외선 근처에서 강력하고 광범위한 형광 방출 프로필을 가지며, 따라서 통상적인 플루오레세인 혈관조영술에 비해 중요한 장점을 나타낸다. 또한, 류테티움 텍사피린은 인체에서 빠른 플라스마 제거(0.25시간의 T1/2α)를 나타내며, 따라서 다른 광민감화제에 비해 피부 광독성을 최소화시킨다.
형광성 검출뿐만 아니라, 텍사피린은 X선-조사, 라만 산란, 마그네토메트리 또는 광학적 밀착 단층촬영법에 의해 영상화될 수 있으며; 또한, 상자기성 금속 양이온과 착물을 형성한 텍사피린은 자기 공명 영상화에 사용될 수 있다. 바람직한 상자기성 금속 양이온은 Mn(Ⅱ), Mn(Ⅲ), Fe(Ⅲ) 또는 La(Ⅲ), Lu(Ⅲ) 및 Pm(Ⅲ)을 제외한 3가 란탄계열 금속을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 상자기성 금속은 Mn(Ⅱ), Mn(Ⅲ), Dy(Ⅲ) 또는 Gd(Ⅲ)이며; 가장 바람직하게는 Gd(Ⅲ)이다. 예를 들어, 핵자기 공명(NMR), NMR 분광기 및 전자 스핀 공명(ESR)을 포함하여 자기 공명 영상화의 임의의 여러 유형이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 바람직한 영상화 기법은 NMR이다.
광민감성 텍사피린은 광역학적 치료법에 사용된다. 광민감성 텍사피린은 염기가 없는 텍사피린일 수도 있고 또는 반자기성 금속으로 금속화될 수도 있다. 본 명세서에서 사용된 "광민감성"이란 용어는 텍사피린의 흡광 프로필과 관련된 빛의광조사에서, 텍사피린이 세포독성이 있는 산소 생성물의 발생을 일으킨다는 것을 의미한다. 세포독성 산소 생성물은 단일항 산소, 히드록실 라디칼, 수퍼옥사이드, 히드로퍼옥실 라디칼 등일 수 있다. 단일항 산소를 생성하기 위해서, 바람직한 금속은 반자기성 금속이다. 바람직한 반자기성 금속은 Lu(Ⅲ), La(Ⅲ), In(Ⅲ), Zn(Ⅱ) 또는 Cd(Ⅱ)이고 가장 바람직한 반자기성 금속은 Lu(Ⅲ)이다.
전술된 화학식 1에서, "n"은 통상 5이하의 정수 값이 될 수 있다. 2가 또는 3가 금속 양이온을 갖는 염기성 매크로사이클의 형태에서, n은 1 또는 2이지만; 당업자는 본 발명의 개시내용에 비추어 n값이 치환체 R1-R12에 존재하는 전하 및 공유 결합된 부위-지정 분자 상에 존재하는 전하 때문에 달라질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 당업자는 본 발명에 기재된 착물이 전하 중화 및/또는 금속 이온에 대한 배위적 포화를 제공하는 하나 이상의 추가적인 리간드를 갖는다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이런 리간드로는 염화물, 질산염, 아세트산염 및 수산화물 등을 들 수 있다.
본 발명의 알킬기 치환체로서 유용한 알칸의 대표적인 예로는 메탄, 에탄 및 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체를 들 수 있으며 메탄, 에탄 및 프로판이 바람직하다. 약 30 이하의 탄소 원자 또는 약 50 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다. 치환된 알킬의 대표적인 예로는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 2 이상의 작용기에 의해 치환된 알킬을 들 수 있다.
본 발명의 알케닐기 치환체로서 유용한 알켄의 대표적인 예로는 에텐 및 프로펜, 부텐, 펜텐, 헥센, 헵텐, 옥텐, 노넨 및 데켄의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체를 들 수 있으며 에텐 및 프로펜이 바람직하다. 약 30 이하 또는 약 50 이하의 탄소 원자와 약 5개 이하의 2중 결합 또는 보다 바람직하게는 약 3개 이하의 2중 결합을 갖는 알케닐 기가 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
알키닐기 치환체로서 유용한 알킨의 대표적인 예로는 에틴 및 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 옥틴, 노닌 및 데킨의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체를 들 수 있으며 에틴 및 프로핀이 바람직하다. 약 30 이하 또는 약 50 이하의 탄소 원자를 갖고 약 5개 이하 또는 약 3개 이하의 3중 결합을 갖는 알키닐기가 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
아릴은 그 분자가 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 안트라센 등의 특징인 고리 구조, 즉, 벤젠의 6 탄소 고리 또는 축합된 6-탄소 고리 갖는 화합물이 될 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 니트로, 카르복시, 술폰산, 히드록시, 옥시알킬 또는 할로겐화물 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이 될 수 있다. 이런 경우에, 페닐 또는 나프틸상의 치환체는 매크로사이클을 형성하는 축합 단계 후에 합성 단계에서 첨가될 수 있다.
할로겐화물 치환체 중에서, 염화물, 브롬화물, 플루오르화물 및 요오드화물은 본 발명의 실시에 포함되며 R6및 R9에 대해서는 요오드화물은 제외된다. R6및 R9는 염화물, 브롬화물 또는 플루오르화물 치환체를 가질 수 있다. 본 발명에 사용되는 할로알킬의 대표적인 예로는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸의 할로겐화물을 들 수 있으며, 메탄, 에탄, 및 프로판의 할로겐화물, 바람직하게는 염화물 또는 브롬화물이 바람직하다.
"히드록시알킬"은 알킬기의 알콜을 의미한다. 1 내지 20개, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 히드록실을 갖는 히드록실알킬기가 바람직하다. "히드록시알킬"은 글리콜 및 폴리글리콜; 알킬의 디올, 바람직하게는 C1-10알킬의 디올 및 보다 바람직하게는 C1-3알킬의 디올; 및 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌의 조합을 포함하는 폴리알킬렌 글리콜 뿐만 아니라 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리부틸렌 글리콜을 포함하는 의미이다.
옥시알킬의 대표적인 예로는 에테르 결합을 갖는 본 명세서에 기재된 것과 같은 알킬기를 들 수 있다. "옥시알킬"은 하나 이상의 작용기를 갖는 폴리에테르를 포함하는 의미이다. 치환체 내에서 반복되는 옥시알킬의 수는 200 이하가 될 수 있으며, 바람직하게는 1-20이고, 보다 바람직하게는 1-10이며, 가장 바람직하게는 1-5이다. 바람직한 옥시알킬은 x가 1-100, 바람직하게는 1-10이고, 보다 바람직하게는 1-5인 O(CH2CH2O)XCH3이다.
옥시히드록시알킬은 에테르 또는 에스테르 결합을 갖는 알킬기, 히드록실기, 치환된 히드록실기, 카르복실기, 치환된 카르복실기 등을 의미한다.
티오알킬의 대표적인 예로는 에탄의 티올, 프로판, 부탄, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 데칸의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 이성질체의 티올을 들 수 있으며, 에탄의 티올(에탄티올, C2H5SH) 또는 프로판의 티올(프로판티올, C3H7SH)이 바람직하다. 설페이트로 치환된 알킬은 하나 이상의 설페이트기로 치환된 전술된 바와 같은 알킬을 들 수 있으며, 대표적인 예로는 디에틸 설페이트((C2H5)2SO4)가 있다.
포스페이트의 대표적인 예로는 포스페이트 또는 폴리포스페이트기를 들 수 있다. 포스페이트로 치환된 알킬의 대표적인 예로는 하나 이상의 포스페이트 또는 폴리포스페이트기로 치환된 전술된 바와 같은 알킬을 들 수 있다. 포스포네이트 치환된 알킬의 대표적인 예로는 하나 이상의 포스포네이트기로 치환된 전술된 바와 같은 알킬을 들 수 있다.
카르복시기의 대표적인 예로는 벤조산과 같은 아릴 카르복실산 뿐만 아니라 전술된 알킬의 카르복실산을 들 수 있다. 카르복시아미드의 대표적인 예로는 1차 카르복시아미드(CONH2), 2차(CONHR') 및 3차(CONR'R") 카르복시아미드를 들 수 있으며, 각 R' 및 R" 은 본 명세서에 기재된 것과 같은 작용기이다.
유용한 아민의 대표적인 예로는 본 명세서에 기재된 바와 같은 1차, 2차 또는 3차 아민을 들 수 있다.
"카르복시아미드알킬"은 2차 또는 3차 아미드 결합 등을 갖는 알킬기를 의미한다. "카르복시알킬"은 히드록실기, 카르복실 또는 아미드 치환된 에테르, 에스테르 결합, 에테르 등으로부터 제거된 3차 아미드 결합을 갖는 알킬기를 의미한다.
"사카라이드"로는 산화된, 환원된 또는 치환된 사카라이드; D-글루코스, D-만노스 또는 D-갈락토스 같은 헥소스; D-리보스 또는 D-아라비노스와 같은 펜토스; D-리불로스 도는 D-프룩토스와 같은 케토스; 수크로스, 락토스 또는 말토스와 같은 디사카라이드; 아세탈, 아민 및 포스포릴화 당과 같은 유도체; 올리고사카라이드 뿐만 아니라, 여러 당 개방쇄 형태 등을 들 수 있다. 아민 유도체화된 당의 예로는 갈락토스아민, 글루코스아민, 시알산 및 1-아미노-1-디옥시소르비톨과 같은 D-글루카민 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 텍사피린은 표적화된 생체내의 전달을 위해 결합체(conjugate)를 형성하기 위해 부위-지정 분자와 추가로 결합된다. "부위-지정"은 표적화된 부위에 대해 특이성을 갖는 것을 의미한다. "표적 부위에 대한 특이성"은 예를 들어, 이온 세기, 온도, pH 등의 생리학적 조건하에서 결합체 텍사피린과 표적 부위가 접촉하는 경우, 특이적 결합이 일어난다는 것을 의미한다. 이 상호작용은 상호작용을 촉진하는데 효과적인 조건하에서 안정한 착물을 형성하기 위해, 결합체의 특정 잔기와 표적의 특정 잔기의 특이적 정전기성, 소수성, 엔트로피성 또는 기타 상호작용으로 인해 발생할 수 있다. 부위-지정 분자는 치료 부위에 국소화시키기 위한 결합 특이성을 가질 수 있다. 본 발명에 포함되는 것으로 간주되는 예시적인 부위-지정 분자에는 저밀도 지질단백질을 포함하는 지질단백질; 콜레스테롤; 눈의 수용체에 친화성을 갖는 펩티드를 포함하는 폴리아미드; 항체 또는 그의 면역학적으로 활성인 단편과 같은 단백질; 눈의 DNA 또는 RNA에 대해 상보적인 올리고뉴크레오티드; 히스타민; 모르핀과 같은 호르몬 유사체(mimics); 촉매성 기; 및 추가로 사피린 및 루비린과 같은 매크로사이클을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 눈-특이적 부위-지정 분자에는 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 또는 인테그린(integrin)류(둘 다 눈 혈관생성에서 중요함)에 지정된 분자를 들 수 있다. 추가 부위-지정 분자로는 예를 들어, 벤도르핀 또는 TGF-b를 들 수 있다.
"촉매성 기(catalytic group)"라는 용어는 통상의 산, 브뢴스테드 산, 통상의 염기, 브뢴스테드 염기, 친핵제 또는 반응에 대한 활성화 장벽이 낮아지거나 기질의 바닥 상태 에너지가 증가하게 되는 임의의 다른 수단으로 작용하여 촉매 반응을 보조하는 화학 작용기를 의미한다. 촉매성 기의 예로는 이미다졸; 구아니딘; D-글루코스아민, D-만노스아민, D-갈락토스아민, D-글루카민 등과 같은 치환된 사카라이드; L-히스티딘 및 L-아르기닌과 같은 아미노산; 히스타민과 같은 아미노산 유도체; 폴리-L-리신, (LysAla)n, (LysLeuAla)n등 같은 아미노산 중합체 (n이 1-30 또는 바람직하게는 1-10 또는 보다 바람직하게는 2-7) 등; 그 유도체; 및 텍사피린 금속 착물을 들 수 있다. "텍사피린 착물 부위 지정 분자 결합체에 첨부된"이라는 용어는 촉매성 기가 텍사피린 금속 착물에 직접적으로, 또는 가변적인 길이의 연결기(linker) 또는 커플을 통하여 텍사피린 착물에 부착되거나 또는 가변 길이의 연결기 또는 커플을 통하거나 또는 없이 텍사피린 착물-리간드 결합체의 리간드 부분에 부착된다는 것을 의미한다.
텍사피린과 결합하기 위한 바람직한 부위-지정 분자는 저밀도 지질단백질 (LDL)이다. 사람 LDL은 높은 친화성 수용체에 의한 섭취를 통해 세포에 의해 신진대사된 생리학적 혈청 단백질이다. 신혈관형성은 LDL 수용체의 수를 증가시킨 것으로 나타나며; 혈액의 지질단백질 상(相)내로의 텍사피린의 분배를 증가시킴으로서, LDL은 표적 조직으로 텍사피린을 보다 효과적으로 전달할 것으로 예상된다. 결합체의 큰 크기로 인해 결합체의 누출이 오직 신혈관구조에서만 발생될 것으로 예상되기 때문에 텍사피린-LDL 결합체은 신혈관형성에 대해 선택적이다. LDL은 Hauel et al.,(J.Clin.Invest.,34:1345,1995)의 방법에 따라 분리하고 정제할 수 있다.
커플은 연결기 즉, 텍사피린 매크로사이클로부터 떨어져 있는 다른 분자에 공유 결합적으로 부착되도록 고안된 반응기의 반응에 의해 형성된 공유 결합 생성물로서 설명될 수 있다. 연결기 또는 커플의 예시로는 아미드, 아민, 디설파이드, 티오에테르, 에테르, 에스테르 또는 포스페이트 공유 결합을 들 수 있다.
가장 바람직한 구체예에서, 결합체 및 부착된 기는 탄소-탄소, 탄소-질소, 탄소-황 또는 탄소-산소 결합, 보다 바람직하게는 탄소-산소 또는 탄소-질소 결합을 통해 텍사피린과 공유 결합된다.
작용기화는: R6및 R9이 수소가 아닌 경우에는, R5및 R10은 수소 또는 메틸; R5및 R10이 수소가 아닌 경우에는 R6및 R9는 수소, 히드록실 또는 요오드화물을 제외한 할로겐화물이 바람직하다. 또 다른 작용기화는 R6및 R9가 수소인 경우, R5, R10, R11및 R12는 저급 알킬 또는 저급 히드록시알킬이 바람직하다. 저급 알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며, 보다 바람직하게는 메틸이다. 저급 히드록시알킬은 바람직하게는 1 내지 6 탄소 및 1 내지 4 히드록시기를 가지며, 보다 바람직하게는 3-히드록시프로필이다. 본 출원의 바람직한 구체예에서, R1은 (CH2)2CH2OH, R2및 R3는 CH2CH3, R4는 CH3, R7및 R8은 O(CH2CH2O)2CH2CH2OCH3, R5, R6및 R9-R12는 H이고, M은 Lu이다. 이 텍사피린은 본 명세서에서 LuT2BET로 명명된다.
또 다른 본 출원의 바람직한 텍사피린 화합물에서, R1-R12는 텍사피린 A1-A108에 대한 표A 및 표B에 나타난 바와 같고, M은 상기에서 정의된 바와 같다. 전술된 텍사피린은 본 발명에 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 화합물이지만, 본 발명은 이에 제한되지 않으며 임의의 광민감성 텍사피린이 PDT에 유용할 수 있으며, 임의의 형광성 텍사피린이 혈관조영술에 유용할 수도 있을 것이다.
| TXP | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
| A1 | CH2(CH2)2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | CH3 | H | H |
| A2 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A4 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A5 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A6 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A7 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A8 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A9 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A11 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A12 | 〃 | COOH | COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A13 | CH2(CH2)2OH | COOCH2CH3 | COOCH2CH3 | CH3 | H | H |
| A14 | CH2CH2CON(CH2CH2OH)2 | CH2CH3 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A15 | CH2CH2ON(CH3)CH2-(CHOH)4CH2OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A16 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A17 | CH2(CH2)2OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A18 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A19 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A20 | CH2CH3 | CH3 | CH2CH2COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A21 | 〃 | 〃 | CH2CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 |
| A22 | CH2(CH2)2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A23 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A24 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A25 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A26 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A27 | 〃 | COOH | COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A28 | 〃 | COOCH2CH3 | COOCH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A29 | CH2CH2CO-VEGF | CH2CH3 | CH2CH3 | CH3 | H | H |
| A30 | CH2CH2O-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A31 | CH2(CH2)2OH | 〃 | CH2CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 |
| A32 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A33 | CH2CH3 | CH3 | CH2CH2COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A34 | 〃 | 〃 | CH2CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 |
| A35 | CH2CH3 | CH2CH3 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A36 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A37 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A38 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
표A에서 계속
| TXP | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
| A39 | CH2(CH2)2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | CH3 | H | COOH |
| A40 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | COOH |
| A41 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CONHCH-(CH2OH)2 |
| A42 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A43 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | H |
| A44 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | OCH3 |
| A45 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A46 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A47 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A48 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A49 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A50 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CH3 |
| A51 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A52 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A53 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A54 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CH3 | H |
| A55 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A56 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A57 | CH2(CH2)2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | CH3 | CH3 | H |
| A58 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A59 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A60 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A61 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A62 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A63 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | OH |
| A64 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | F |
| A65 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CH2(CH2)6OH | H |
| A66 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | H | Br |
| A67 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | NO2 |
| A68 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | COOH |
| A69 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CH3 |
| A70 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | C6H5 | H |
| A71 | 〃 | COOH | COOH | 〃 | CH2CH3 | 〃 |
| A72 | 〃 | COOCH2CH3 | COOCH2CH3 | 〃 | CH3 | 〃 |
| A73 | CH2CH2CON-(CH2CH2OH)2 | CH2CH3 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A74 | CH2CH2ON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
표A에서 계속
| TXP | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 |
| A75 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | CH2(CH2)6OH | 〃 |
| A76 | CH2(CH2)2OH | CH2CH3 | CH2CH3 | CH3 | CH3또는 CH2CH3 | H |
| A77 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A78 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A79 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A80 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A81 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A82 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A83 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A84 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A85 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | H | 〃 |
| A86 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A87 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CH3또는 CH2CH3 | 〃 |
| A88 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A89 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | H | H |
| A90 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A91 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A92 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A93 | 〃 | COOH | COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A94 | 〃 | COOCH2CH3 | COOCH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A95 | CH2(CH2)2OH | CH2CH3 | CH2CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 |
| A96 | CH2CH3 | CH3 | CH2CH2COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A97 | 〃 | 〃 | CH2CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 |
| A98 | CH2CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A99 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A100 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A101 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A102 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A103 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A104 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A105 | CH2(CH2)2OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A106 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A107 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A108 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| TXP | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 |
| A1 | O(CH2)3OH | O(CH2)3OH | H | H | H | H |
| A2 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A3 | O(CH2)nCON-연결기-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A4 | O(CH2)nCON-연결기-VEGF, n=1-10 | H | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A5 | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A6 | O(CH2CH2O)CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A7 | OCH2nCON-연결기-VEGF | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A8 | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A9 | O(CH2CH2O)100CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A10 | OCH2CON(CH2CH2OH)2 | H | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A11 | CH2CON(CH3O)CH2-(CHOH)4CH2OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A12 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A13 | OCH2CON(CH2OCH2-(CHOH)4CH2OH | H | H | H | H | H |
| A14 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A15 | OCH3 | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A16 | OCH2CO2-VEGF | H | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A17 | O(CH2)nCOOH, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A18 | (CH2)n-CON-연결기-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A19 | YCOCH2-연결기-VEGF, Y=NH,O | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A20 | O(CH2)2CH2OH | O(CH2)2CH2OH | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A21 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A22 | OCH2COOH | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A23 | O(CH2)nCO-VEGF, n=1-10 | H | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A24 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)n-연결기-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A25 | OCH3 | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A26 | 〃 | CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A27 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | ||
| A28 | OCH3 | CH2CO-VEGF | H | H | H | H |
| A29 | 〃 | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A30 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A31 | H | O(CH2)nCOOH, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A32 | 〃 | (CH2)n-CON-연결기-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A33 | OCH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
표B에서 계속
| TXP | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 |
| A34 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A35 | H | O(CH2)nCO-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A36 | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A37 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A38 | 〃 | O(CH2CH2O)n-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A39 | O(CH2)3OH | O(CH2)3OH | O(CH2)3OH | H | H | H |
| A40 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A41 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | (CH2)3OH | 〃 | 〃 | |
| A42 | 〃 | 〃 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A43 | 〃 | O(CH2)3COOH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A44 | H | OCH2COOH | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A45 | 〃 | OCH2COOH | 〃 | 〃 | ||
| A46 | 〃 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A47 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A48 | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A49 | 〃 | OCH2COOH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A50 | 〃 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A51 | 〃 | OCH2COOH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A52 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)100CH3 | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A53 | H | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A54 | O(CH2)3OH | O(CH2)3OH | H | CH3 | 〃 | 〃 |
| A55 | H | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A56 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A57 | H | OCH2CO-VEGF | H | CH3 | 〃 | 〃 |
| A58 | 〃 | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A59 | 〃 | OCH2CON(CH2CH2OH)2 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A60 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)100CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A61 | 〃 | OCH2CO-VEGF, | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A62 | H | CH2CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A63 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | OH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A64 | 〃 | 〃 | F | 〃 | 〃 | 〃 |
| A65 | 〃 | 〃 | H | CH2(CH2)6OH | 〃 | 〃 |
| A66 | 〃 | 〃 | Br | H | 〃 | 〃 |
| A67 | 〃 | 〃 | NO2 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A68 | 〃 | 〃 | COOH | 〃 | 〃 | 〃 |
| A69 | 〃 | 〃 | CH3 | 〃 | 〃 | 〃 |
표B에서 계속
| TXP | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 |
| A70 | 〃 | 〃 | H | C6H5 | 〃 | 〃 |
| A71 | 〃 | 〃 | 〃 | CH2CH3 | 〃 | 〃 |
| A72 | 〃 | 〃 | 〃 | CH3 | 〃 | 〃 |
| A73 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A74 | OCH3 | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A75 | H | OCH2CO-VEGF | 〃 | CH2(CH2)2OH | 〃 | 〃 |
| A76 | O(CH2)3OH | O(CH2)3OH | H | CH3또는 CH2CH3 | CH3또는 CH2CH3 | CH3또는 CH2CH3 |
| A77 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A78 | O(CH2)3OH | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A79 | H | O(CH2)nCO-VEGF, n=1,2,3 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A80 | H | O(CH2)nCO-VEGF, n=1,2,3 | 〃 | 〃 | 〃 | |
| A81 | H | O(CH2)3OH | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A82 | O(CH2)3OH | O(CH2)nCO-VEGF, n=1,2,3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A83 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2)nCO-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A84 | 〃 | O(CH2)nCO-VEGF, n=1,2,3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A85 | 〃 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A86 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | CH2(CH2)2OH | CH2(CH2)2OH |
| A87 | 〃 | 〃 | 〃 | CH3또는 CH2CH3 | 〃 | 〃 |
| A88 | 〃 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A89 | O(CH2CH2O)3CH2-CH2- | O(CH2CH2O)120CH3-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A90 | H | VEGF, | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A91 | OCH2CO-VEGF | OCH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A92 | CH2CO-VEGF | CH2CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A93 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A94 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A95 | H | YCOCH2-연결기-VEGF Y=NH,O | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A96 | O(CH2CH2O)3CH3 | O(CH2CH2O)5-VEGF` | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A97 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
표B에서 계속
| TXP | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 | R12 |
| A98 | H | O(CH2)3CO-VEGF | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A99 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A100 | OCH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A101 | O(CH2CH2O)3CH3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A102 | 〃 | O(CH2CH2O)n-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A103 | 〃 | O(CH2CH2O)n-VEGF, n=6 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A104 | 〃 | O(CH2CH2O)n-VEGF, n=3 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A105 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A106 | OCH3 | O(CH2CH2O)n-VEGF, n=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A107 | H | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
| A108 | O(CH2CH2O)xCH3,x=1-10 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 | 〃 |
텍사피린은 눈에 사용하기에 최적이 되도록, 즉, 다루기 쉽고 혈관 조직내로 흡수되기 위해 충분히 수용성이 되도록 지질-물 분배 계수에 영향을 미치는 소정의 치환체를 사용하여 합성할 수 있을 것이다. "수용성"은 수성 유체에서 약 1mM 이상의 가용성을 의미한다. 텍사피린, 그것의 제조 방법 및 용도에 관한 미국 특허, PCT 공고 및 계류중인 출원이, 본 명세서에 나열되어 있으며, 본 명세서에서 참고 로 인용된다. 미국 특허 제5,041,078호; 제5,159,065호; 제5,120,411호; 제5,302,714호; 및 제5,457,195호에는 사피린 화합물이 기재되어 있으며; 각 특허는 본 명세서에 참고로 인용된다.
본 명세서에 참고로 인용된 특허, 출원 및 공고상에 개시된 내용 및 본 개시 내용에 비추어 유기 합성 기술 분야의 당업자는 각종 치환체를 갖는 텍사피린을 생성하기 위해 참고적인 기초 합성 화학을 확장하고 개량할 수 있다. 예를 들면, 폴리에테르 연결된 폴리히드록실화된 기, 아세탈-유사 글리코시딕 결합을 통해 사카라이드가 첨부된 사카라이드 치환체, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드가 유사하게 텍사피린에 결합될 수 있을 것이다. 카르복실기가 아릴 에테르 또는 작용기화된 알킬 치환체를 통해 텍사피린 중심(core)에 연결된 2중 카르복실화된 텍사피린은 다양한 에스테르화된 생성물로 전환될 수 있으며, 그 에스테르 결합은 추가로 히드록실 함유 치환체를 첨부시키는데 제공된다. 폴리히드록실화된 텍사피린 유도체는 2차 아미드 결합을 사용하여 합성될 수 있다. 사카라이드부는 아미드 결합을 통해 첨부될 수 있다. 분지된 폴리히드록실(폴리올) 서브유니트(subunit)를 함유하는 폴리히드록실화된 텍사피린 유도체는 아릴 에테르 또는 에스테르 결합을 통해 텍사피린 중심에 첨가될 수 있다.
티오닐 클로라이드 또는 p-니트로페놀 아세테이트로 카르복실화된 텍사피린을 처리하면 단일클론성 항체 또는 다른 관심있는 생체분자에 부착하기에 적합한 활성화된 아실종을 생성할 수 있다. 표준 원 위치 커플링 방법(예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸)을 사용하여 결합을 일으킬 수 있다.
전술된 용도를 위해, 텍사피린은 약학적 제제로서 제공된다. 텍사피린의 약학적 제제는 단일 환괴 또는 복수 투여량 중 어느 하나의 방법으로, 단독으로 또는 약학적 허용가능 담체와 조합하여 투여될 수 있다. 바람직한 약학적 담체로는 멸균된 수용액을 들 수 있다. 본 발명의 텍사피린과 약학적 허용가능 담체를 조합하여 형성된 약학적 조성물은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여할 수 있다. 투여방식은 정맥내로, 근육내로, 피하로, 눈으로, 안구 후부로, 연수근방으로 (juxtabulbar) 또는 국소적으로 투여할 수 있으며, 정맥내로, 국소적으로, 눈으로 또는 안구 후부로 투여하는 것이 바람직하고, 정맥내로 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
수성 프로필렌 글리콜 또는 멸균 수용액 중의 텍사피린 용액을 사용할 수 있다. 이런 수용액은 필요하다면 적절하게 완충용액화시켜야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장액이 되도록 해야 한다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 발명 개시 내용에 비추어 당업자에게 공지되어 있다. 국소적 크림, 유화액, 용액 등은 눈 부위의 표면의 적용에 포함되는 것으로 본다.
약학적 제형으로는 멸균 수용액 또는 분산액과 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제제를 위한 멸균 분말을 들 수 있다. 제형은 멸균된 것이고, 주사기로 용이하게 사용할 수 있을 정도로 유체이어야 하며, 조제 및 보관 조건하에서 안정해야 하고, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되는 것이 바람직하다. 이런 담체로는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적절한 그들의 혼합물을 함유하는 분산 매질 또는 용매가 될 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 피막을 사용하여, 분산액의 경우에는 소정의 입자 크기를 유지하여, 그리고 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등의 각종 항박테리아제 및 항균제로 수행될 수 있다. 많은 경우에 있어, 예컨대, 만니톨 또는 덱스트로스 같은 당 또는 염화나트륨과 같은 등장제를 함유하는 것이 바람직할 것이다. 등장제는 약 2-8% 농도의 만니톨 용액이 보다 바람직하며, 약 5% 농도가 가장 바람직하다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 조성물에서 사용하여 수행할 수 있다.
소정 함량의 텍사피린을 필요한 경우, 상기에서 열거된 여러 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입시키고 여과 살균하여 멸균 용액을 제조한다. 일반적으로, 분산액은 상기에서 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분과 기초 분산 매질을 함유하는 멸균 부형제에 각종 살균된 활성 성분을 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사용 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법으로는 활성 성분 및 임의의 부가적인 소정 성분의 미리 살균 여과시킨 용액으로부터 그것의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이 있다.
본 명세서에서 사용된 "약학적 허용가능 담체"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 피막, 함침 촉진제, 항박테리아제 및 항균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이런 매질 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 현재까지의 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 혼화성이 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그 용도도 포함되는 것으로 본다. 보충적인 활성 성분 역시 그 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 혈관조영술 또는 광역학적 방법에 사용되는 텍사피린은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. "약학적으로 유효한"은 혈관조영법을 위해 영상을 제공하거나 또는 적절한 파장의 빛에 노출시 비정상적인 혈관구조의 실질적인 치료를 제공하는 투여량을 의미한다. 특정 투여량은 선택된 특정 텍사피린, 따르게 될 투여 섭생(攝生), 광조사 노출, 투여 시간, 치료될 조직 또는 질병, 검출기의 민감성, 시각화에 사용되는 필터 및 그것이 전달되는 물리적 전달 체계에 따라 달라질 수 있다. 이런 투여량은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 또는 본 명세서에서 기재된 바에 따라 불필요한 실험없이 결정될 수 있다.
본 발명에서 효과적인 혈관조영술 및 효과적인 치료에 사용되는 파라미터는 상호 관련되어 있다. 따라서, 투여량은 예를 들어, 광학적 치료법에 사용된 빛의 플루언스(fluence), 조사량(irradiance), 지속도(duration) 및 투여량의 투여 및 치료법적 조사 사이의 시간 간격과 같은 다른 파라미터와 관련하여 조절된다. 이런 파라미터는 주위 조직에 대해 중요한 손상없이 비정상적인 혈관 조직에만 중요한 손상을 주기위해 한편, 주위 조직에 중요한 손상없이 눈의 혈관의 관찰을 가능하게 하기 위해 조절되어야 한다. 통상, 사용되는 텍사피린의 투여량은 치료당 약 0.001 ㎛ol/kg 내지 약 15㎛ol/kg 범위이고, 치료당 약 0.01-5㎛ol/kg 범위가 바람직하다. 투여량의 하한선은 사용된 검출 시스템에 의존하며 검출 방법이 향상됨에 따라 감소될 수 있다. 또한, 텍사피린의 투여량이 감소함에 따라, 신혈관 조직의 치료에 필요한 플루언스는 변화될 수 있다.
광민감화성 텍사피린이 투여된 후에, 텍사피린의 흡광도와 유사한 파장인 통상 약 400-500nm 또는 약 700-800nm 중 하나에서 치료될 눈 조직을 조사(照射)한다. 본 광역학적 치료 방법에서, 광원은 레이저, 광방출 다이오드 또는 예컨대, 크세논 램프로부터의 여과된 빛이 될 수 있으며; 빛은 약 400-900nm, 바람직하게는 약 400-500nm 또는 700-800nm, 보다 바람직하게는 450-500nm 또는 약 710-760nm, 또는 가장 바람직하게는 약 450-500nm 또는 약 725-740nm의 파장을 가지며; 그 빛은 국소적으로, 내시경검사식으로 또는 개재적으로(interstitially)(예컨대, 섬유 광학 프로브를 통해) 투여할 수 있다. 빛은 슬릿-램프 전달 시스템을 사용하여 투여하는 것이 바람직하다. 이 범위의 파장은 혈액 및 망막의 색소 상피(retinal pigment epithelium)(RPM)가 긴 파장에서 상대적으로 투명하며 특히 바람직하다. 치료에 있어 조직 손상을 줄이고 빛 투과를 향상시키기 때문에 조사(照射) 치료동안 플루언스 및 조사량은 조직의 유형, 표적 조직의 깊이 및 위에 놓인 유체 또는 혈액의 양에 따라 달라질 수 있다.
조사(照射) 결과, 트리플렛 상태의 텍사피린은 산소 및 다른 화합물과 상호작용하여, 세포 구조의 붕괴을 일으키는 단일항 산소와 같은 반응성 중간체를 형성하는 것으로 생각된다. 가능한 세포 표적으로는 세포막, 미토콘드리아, 리소좀막, 멜라노좀, 소포체, 골지체 및 핵을 들 수 있다. 혈관구조의 폐색은 내피 세포의 손상에 의해 일어나는 광역학적 치료법의 주요 메카니즘으로 생각되며 혈소판 유착, 탈과립화 및 혈전 형성이 이어진다.
텍사피린 투여 후 광 치료까지의 시간의 최적 길이는 투여 방식, 투여 제형 및 표적 조직의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 몇초에서 약 5시간까지의 시간 간격은 눈에서의 혈관구조에 적합하게 되어야 한다. 텍사피린 투여 후의 광 조사시간은 치료의 선택성을 최대화시키고 따라서 표적 조직 이외의 구조에 대한 손상을 최소화시키는 한가지 방법으로 중요해질 수 있다. 사람에게 있어, 텍사피린은 투여후 수초내에 망막 및 맥락막 혈관구조에 도달하기 시작한다고 생각된다. 통상, 텍사피린은 텍사피린, 제형, 투여량, 주입율 뿐만 아니라 혈관 유형 및 혈관 크기에 따라 몇 분 내지 몇 시간 동안 지속된다.
또한, 텍사피린은 단일 제제로서 또는 비정상적인 혈관 조직의 파괴의 진행을 추적하기 위해 플루오레세인 또는 인도시아닌 그린과 같은 기타 염료와 함께 혈관의 질환을 관찰하는데 사용될 수 있다. 혈관조영 시스템에서, 약 400-900nm, 바람직하게는 400-500nm 또는 700-800nm, 보다 바람직하게는 450-500nm 또는 약 710-760nm, 가장 바람직하게는 약 450-500nm 또는 약 725-740nm의 파장 범위를 갖는 빛에 의해 여기되는 경우, 관찰가능한 형광성 방출이 이루어지도록 충분한 양의 텍사피린을 투여한다. 여기 파장 범위에서의 빛으로 눈을 비추고 약 700-800nm 바람직하게는 약 730-760nm의 방출 파장에서 방출된 형광성 빛의 양을 검출하여 영상을 기록한다. 430-760nm 범위에서 빛을 방출하고 수용하는 이런 기구 중 하나는 눈 영상화 시스템에서의 TOPCONTM50VT 카메라이다(Ophthalmic Imaging System Inc., 221 Lathrop Way, Suite 1, Sacramento CA). 일반적으로, 시각화는 레이저 스캐닝 현미경으로 수행되고, 형광 검출을 위한 빛의 활성화 파장은 레이저의 활성화 파장이다. 적외선 근처의 범위의 빛의 파장을 사용한 영상화는 자가형광을 방출하고 조직, 특히, 출혈 조직 및 착색된 조직을 통한 효율적인 빛 투과를 가능하게 한다.
방출된 형광성 빛을 모으로, 데이타를 디지탈화하고, 하드 페이퍼 카피로서 또는 소정의 다른 영상화 시스템과 관련하여 비디오 스크린상에 나중에 나타내기 위해 저장하는데 카메라를 사용한다. 플루오레세인과 같은 추가적인 염료가 텍사피린과 함께 사용되는 경우에는 필름 기록화 기구가 사용되는 반면, 더 높은 파장에서 방출을 포착할 수 있도록 하기 위해 CCD 카메라(전하 결합된 기구)가 바람직하다. 결과적으로, 누구나 다른 눈 조직 층에서의 혈관 구조의 패턴과 범위에 관하여 보다 정교한 정보를 얻을 수 있으며, 새로운 또는 염증성 혈관의 특성인 누출(leakiness)을 검출하는 능력을 제공한다. 또한, 오직 목적하는 여기 파장 범위의 빛만을 전달하기 위해 적절하게 여관된, 여기 광을 제공할 수 있는 카메라를 사용하고, 목적하는 방출 파장 범위에서의 빛만을 수용하도록 적절하게 여과된 수용 장치로, 방출된 형광성 빛을 포착하는 것이 바람직하다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 예시하기 위해 포함된다. 하기의 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시를 잘 수행할 수 있게 하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내는 것으로 당업자에게 이해되어야 하며 따라서, 그 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있어야 한다. 하지만, 당업자는 본 개시내용에 비추어, 개시된 특정 구체예에서 많은 변형이 가능하며 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 비슷한 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 사실을 이해해야 한다.
눈의 혈관 병변의 광역학적 치료법 및 혈관조영술을 위한 텍사피린
본 실시예는 눈의 형광성 디지탈 혈관조영술 및 눈의 혈관 병변의 광역학적 치료법을 위해 본 명세서에 인용된 Lu(Ⅲ)T2BET를 사용한 연구 결과를 제공한다. LuT2BET는 470 및 732nm(732nm에서 ε=32,000M-1cm-1)에서 광범위한 흡광 밴드를 갖는데, 매우 형광성이고 도1에 나타난 바와 같이 750nm에 집중된 강한 방출 프로필을 보여준다. 700-800nm의 파장 범위는 내인성 발색단(<700nm)으로부터의 자가형광성 이 방출 시그날을 가리지 않기 때문에 진단에 있어 중요하다.
LuT2BET, 플루오레세인 및 ICG에 비해 형광 혈관조영술은 정상 NZW 토끼에서수행되었다. 근육내 진정 및 동공 확장 후에 LuT2BET 1-10㎛ol/kg을 정맥내로 정상 토끼(n=4)에 주사했다. 텍사피린, 플루오레세인 또는 ICG 투여 후 즉시 및 2시간 이내에 집중 안저(funduscopy) 검사를 실시했다. H&E 조직학뿐만 아니라, 플루오레세인 및 ICG 혈관조영술에서는 정상 조직 손상의 어떤 증거도 나타나지 않았으며, 이는 류테티움 텍사피린 형광 혈관조영술이 안전하다는 것을 보여주었다. 또다른 연구에서, 광응고법을 사용하여 알비노(albino) 토끼(NZW)에서 신혈관형성을 포함하는 혈관 병변을 유도시켰다. 이 유도된 병변 상에서 LuT2BET를 사용하는 PDT를 수행했다. 이 결과는 혈관 폐색, 감소된 관류액 부위, 및 신혈관형성 부위를 확인할 수 있다는 것을 나타내며, 이는 텍사피린이 형광성 혈관조영술에 효과적인 제제임을 보여준다. 또한 이 결과는 텍사피린으로 PDT를 사용한 유도된 혈관 병변의 폐쇄를 나타내며, 따라서 텍사피린이 눈의 비정상적인 혈관구조의 PDT에 효과적인 약제임을 보여준다. 따라서, 신혈관형성 부위의 Lu(Ⅲ)T2BET의 선택적인 축적은 노화와 관련된 황반 퇴화 및 비정상적인 혈관구조와 관련된 기타 질환의 진단 및 광역학적 치료법을 용이하게 할 수 있을 것이다.
염료. 류테티움 텍사피린, Lu(Ⅲ)T2BET를 2mM 농도로 5% 만니톨에 용해시켰다. 인도시아닌-그린(ICG, Cardio-Gree, Becton Dickinson and Company, Cockeysville, MD) 및 플루오레세인(Alcon Laboratories, Fort Worth, TX) 형광성 혈관조영사진을 각각 0.31mg/kg 및 7.5mg/kg 농도에서 실시했다. 모든 투여를 귀정맥을 통해 실시했다.
동물. 연구에서 동물의 이용에 관한 시각 및 눈형태학에서의 연구를 위한 협회(Accociation for Research in Vision and Ophthalmology)(ARVO)의 해결에 따라 연구를 계획하고 실행했다. 체중 3 내지 4kg의 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼를 R&R Rabbitry(Stanwood, WA)에서 입수했다. 전 연구 기간동안 토끼에게 보통의 Purina Laboratory Rabbit Chow 및 물을 임의량 제공했다. 연구된 각 토끼를 귀정맥을 통해 투여된 케타민(Ketamine)(8.4mg/kg)/롬펀(Rompun)(1.2mg/kg) 칵테일로 마취시켰다. 트로피카미드(MYDRIACYL1%, Alcon Laboratories, Fort Worth, TX)로 동공을 확장시키고 0.5% 프로파라카인(ALCAINE, Alcon Laboratories, Fort Worth, TX), 10% 페닐에프린(AKDILATETM, Akorn, Inc., Abita Springs, LA)을 국소 마취에 사용했다. 주위의 광선으로부터 토끼를 보호하기 위한 어떤 조치도 취하지 않았다.
사진. 안저 사진 및 형광 혈관조영사진은 눈 영상화 시스템(Ophthalmic Imaging System Inc., Sacramento, CA)과 결합된 TOPCONTM50VT 카메라로 촬영했다. Lu-Tex 영상화는 통상적인 여기 필터 및 간섭 필터로 실행했다. ICG는 790-805nm에서 여기 되었고 형광은 835nm에서 검출되었다. 플루오레세인 프로토콜에서는 465-490nm에서 여기되었고 520-530nm에서 방출되었다. 염료를 활성화시키기 위해 크세논 램프를 사용했다.
신혈관형성의 유도. 아르곤 염료 레이저(Coherent Inc., Palo Alto, CA)를 이용하여 7마리의 토끼의 우측 황반 망막에 광응고 화상을 도입시켰다. 50㎛의 스포트(spot) 크기와 망막내 출혈을 일으키기에 충분한 전력(통상 450mW)을 사용하여 577nm의 빛으로 평균, 5개의 병변을 유도했다. 광응고 후 즉시 눈의 사진을 찍었다. 플루오레세인 및 ICG 혈관조영사진은 광응고 11-15일 후에 촬영했다. 신혈관 병변은 주사와 그에 따른 누출 후 즉시 초형광성 (hyperfluorescence)을 나타냈다. 2마리의 동물이 수방선(300mW의 고정 전력을 사용하여 0.2초동안 200㎛ 스포트 크기로)에 유도된 10개의 병변의 그리드(grid)를 가졌다. 유발된 병변을 갖지 않는 4마리의 대조(control) 동물을 각 염료를 사용하여 형광 혈관조영사진을 촬영했다.
PDT 프로토콜. Lu(Ⅲ)T2BET를 동물에 주사하고, 주사 30분 후에 1000㎛ 스포트 크기로, 488nm의 레이저 광을 슬릿램프 시스템을 통해 각 병변에 조사했다. PDT 전부터 후까지, 그 과정 전체를 통해 플루오레세인 혈관조영법을 실시했다.
혈장 분석: Lu(Ⅲ)T2BET 1㎛ol/kg을 귀정맥을 통해 토끼에 주사하고, 투여 후 15분, 30분, 3시간 및 5시간 후에 그 혈액을 수집했다. 항응고제로는 EDTA를 사용했다. 혈장 샘플(25㎕)을 10mM Triton X100(3ml)와 혼합시키고 형광으로 분석했다. SLM 48000S 기구를 사용하여 형광 스펙트럼을 얻었는데, 여기 상태는 450-480nm 사이였고 방출은 700-800nm에서 검출되었다. 생체내에서 Lu(Ⅲ)T2BET와 토끼 혈장 단백질 및 지질단백질의 결합은 KBr 밀도-구배 초원심분리기를 사용하여 단백질/지질단백질 혼합물을 분획화시키고, 형광 분광기로 저밀도 지질단백질(LDL), 고밀도 지질단백질(HDL) 및 중단백질 사이의 Lu(Ⅲ)T2BET의 상대 분포를 결정하여 평가했다.
조직학적 평가: 깊은 마취하에서 눈을 제거하여 10% 완충용액화된 포르말린에 고정시켰다. 그리고 나서, 펜토바르비탈(100mg/kg)을 과투여하여 토끼를 죽였다. 광 현미경적 평가를 위해 조직들을 파라핀에 심고, 눈 중심까지 5mm간격으로 채취된 연속적인 섹션을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색시켰다.
도2는 4㎛ol/kg의 류테티움 텍사피린을 주사한 직후 NZW 토끼의 우측 눈의 LuT2BET 혈관조영사진을 제공한다. 이 연구의 약 2주 전에, 토끼는 눈의 하측두 4분역에 위치된(약 4:00시 방향의 어두운 부위) 레이저-유발된 병변을 가졌고, 혈관조영사진에 바로 앞서, 수방선의 망막 혈관은 염료-펌프된(dye-pumped) 아르곤 레이저로부터 577nm의 빛을 병소에 적용시켜 측두에서 원판까지 폐색시켰다. 여기는 500nm(50nm 밴드 폭)였고 형광 영상에 사용된 필터는 750nm(10nm 밴드 폭)였다.
후기 LuT2BET 혈관조영사진은 도3에 나타나있다. 혈관벽이 염색된 폐색된 망막 혈관이 혈관조영사진의 상부 좌측에 나타나있고, 상대적으로 혈관이 적은 부위 주위의 신혈관형성은 혈관조영사진의 하부 우측에 나타나있다(도2에 나타난 하측두병변).
초기와 후기의 플루오레세인 혈관조영사진이 도4 및 도5에 각각 나타나있다. 손상되고 유도된 신혈관 병변은 플루오레세인을 주사한 다음 집중적인 누출 직후에 초형광성을 나타냈다(도5).
도6은 레이저-유발된 신혈관 병변의 ICG 혈관조영사진을 나타낸다(하측두 병변, 도3에서와 같은 부위). ICG는 무정형 부위를 두드러지게 하여, LuT2BET로 영상화된 혈관은 나타낼 수 없다.
도7 및 도8은 LuT2BET를 사용하여 PDT를 받은 전후의 유도된 병변을 갖는 토끼 눈의 형광 혈관조영사진을 나타낸다.
1㎛ol/kg의 정맥내 주사 후에 토끼 혈장 중의 LuT2BET의 농도는 15분 후에 2.68㎍/ml, 30분 후에 1.79㎍/ml, 3시간 후에 0.18㎍/ml, 및 5시간 후에 0.12㎍/ml인 것으로 밝혀졌다. LuT2BET와 혈장 단백질 성분의 상대적인 생체내 결합은 밀도 구배 초원심분리기를 사용하여 평가했다. 중단백질에 대해 40.5% 및 LDL 부분에 대한 10.5%에 비해 HDL 분획(49%)에 더 많은 민감화제가 결합되었다(49%).
ICG, 플루오레세인 및 Lu(Ⅲ)T2BET의 혈관조영사진은 다른 패턴의 형광성을 나타냈다. 토끼의 망막 및 맥락막 혈관구조는 LuT2BET 혈관조영술에 의해 잘 나타났다. 실험적으로 유도된 망막 및 맥락막 혈관 병변은 LuT2BET에 의해 촉진되었으며 플루오레세인 또는 ICG 중 하나로 염색된 패턴과 미묘한 차이를 나타냈는데, 이는 사용된 다른 파장 및 LuT2BET의 가능성 있는 상이한 결합 특성과 일치한다. 혈장 요소와 결합되지 않은 작은 분자인 플루오레세인은 허혈성/반흔성 부위에서 일부는 중앙에 존재하면서 전체에 넓게 퍼져 있었다. 알부민과 주로 결합되는 인도시아닌 그린은 Lu(Ⅲ)T2BET와 다른 형광 패턴을 가졌다. 지질단백질과 주로 결합하고 알부민과 다소 결합하는 Lu(Ⅲ)T2BET은 잔재된 혈관 해부의 보다 혈관조영술적인 정보를 보유했다. 이 3가지 제제는 눈의 질병의 다른 특징을 나타낸다. 조직학적 분석은 사진에 따르면 망막 독성의 어떤 증거도 나타내지 않았다.
도7 및 도8은 LuT2BET를 사용하여 PDT를 받은 전후에 유도된 병변을 갖는 토끼 눈의 플루오레세인 혈관조영사진을 나타낸다. LuT2BET을 주사한 30분 후에 100㎛의 스포트 크기로 488nm에서 레이저 광을 슬릿램프 렌즈 시스템을 통해 병변에 조사했다. PDT 전에, 형광 플루오레세인 혈관조영술은 초기 상(相)에서 다소의 초형광성을 나타내며, 이것은 시간에 걸쳐 누출되었다(도7에 나타남). PDT 후에, 플루오레세인 혈관조영사진은 혈관에서의 초형광성을 나타냈으며, 감소된 혈류 및 이에 따른 혈관 폐쇄를 나타냈다. PDT-처리된 혈관 외부의 제한된 형광 누출이 있었다(도7과 도8 비교).
이 연구는 눈의 혈관조영술을 위한, 특히, 망막 및 맥락막 혈관 시스템을 시각화하기 위한 대조 제제로서, 그리고 눈의 혈관 병변의 광역학적 치료를 위한 광민감성 제제로서 Lu(Ⅲ)T2BET를 사용할 수 있음을 확인시켜 준다. Lu(Ⅲ)T2BET는 망막의 폐색성 혈관성증 및 맥락막의 레이저로 유도된 맥락막 신혈관형성과 같은 비정상적인 혈관구조 부위에서의 망막 및 맥락막 혈관구조의 충전, 축적 및 형광성을 보여주었다.
LuT2BET를 사용하여 PDT한 후 유도된 병변의 폐쇄가 관찰되었다. 주위 혈관 또는 조직에 대한 손상은 전혀 관찰되지 않았다. 또한, 대조되는 정상 맥락막 또는 망막 조직에서도 어떤 손상도 관찰되지 않았다. 따라서 PDT 치료는 예를 들어, 레이저 광응고법과 같은 기법에 대한 장점, 선택성을 입증했다.
용해도, 분배 계수, 분자량, 단백질 결합 및 기타 변수에서의 차이점 때문에, Lu(Ⅲ)T2BET 혈관조영술은 Na-플루오레세인 및 인도시아닌 그린과 같은 가장 흔하게 사용되는 대조 제제 중의 하나로 얻어진 것과는 다른 정보를 나타낸다. 또한, Lu(Ⅲ)T2BET은 이 두 제제 중 어느 하나보다 상대적으로 더 효율적인 에너지 커플링 능력을 갖는다. Lu(Ⅲ)T2BET는 단일 투약 또는 복수 투약에 이어지는 혈관조영술 및 PDT에 순차적으로 유익하게 사용될 수 있을 것이다.
본 명세서에 개시되고 청구된 용도 및 방법은 본 개시내용에 비추어 불필요한 실험없이 실행될 수 있다. 본 발명의 용도 및 방법은 바람직한 구체예에 기재되어있지만, 당업자는 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 본 명세서에 기재된 용도 및 방법과 방법의 한 단계 또는 연속된 단계에 변형이 가능다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 특히, 화학적으로 그리고 생리학적으로 모두 관련된 소정의 제제는 동일하거나 또는 유사한 결과를 수행할 수 있다면 본 명세서에 기재된 제제로 치환될 수 있을 것이다. 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에서 이런 모든 유사한 치환 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 명백하다.
Claims (25)
- 비정상적인 혈관구조를 특징으로 하는 환자의 눈의 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에서의 광민감성 텍사피린(texaphyrin)의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 형광성이고 상기 치료가 텍사피린의 형광성을 관찰하여 환자의 눈의 질환을 관찰하는 것과 추가로 조합된 치료인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 눈의 질환이 황반 퇴화, 녹내장, 원판(disc) 신혈관형성(neovascularization), 망막 신혈관형성, 판누스(pannus), 익상편, 망막 신혈관구조, 맥락막 신혈관구조, 눈 히스토플라스모증 증후군, 근시, 눈의 염증성 질병, 중심 장액성 망막증, 하부망막 신혈관 막, 및 종양에 의해 유도된 신혈관구조로 구성된 군으로부터 선택된 눈의 질환인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 환자의 눈 질환이 황반 퇴화인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 하기 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 텍사피린의 용도:화학식 1화학식 2상기에서M은 반자기성 금속 양이온이고;R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 사카라이드, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자, 촉매성 기(catalytic group) 또는 부위-지정(site-directing) 분자 또는 촉매성 기와 결합된 커플(couple)이며;R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기로부터 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오드화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오드알킬을 제외한 것이며;R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 사카라이드, 부위-지정 분자 또는 촉매성 기와 결합된 커플이고;R13은 최대 약 3 탄소 원자를 갖고 제1결합 탄소 원자 주위에서 회전 가요성을 갖는 알킬, 알케닐, 옥시알킬 또는 히드록시알킬이며n은 5 이하의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 표A 및 표B의 텍사피린 A1-A108로 구성된 군으로부터 선택된 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 반자기성 금속 양이온과 결합된 것이고 그 반자기성 금속 양이온이 Lu(Ⅲ), La(Ⅲ), In(Ⅲ), Zn(Ⅱ) 또는 Cd(Ⅱ)인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 반자기성 금속 양이온과 결합되고 그 반자기성 금속 양이온이 Lu(Ⅲ)인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 치료가 약 700nm 내지 800nm의 파장 범위를 갖는 빛을 이용하는 치료인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 치료가 약 725-740nm의 파장 범위를 갖는 빛을 이용하는 치료인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 치료가 상자기성 텍사피린을 추가로 조합한 치료인 텍사피린의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 LuT2BET인 텍사피린의 용도.
- 환자 눈의 혈관구조를 관찰하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 검출가능한 텍사피린의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 검출가능한 텍사피린이 형광성이고 그 관찰이 형광에 의한 것인 텍사피린의 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 형광성 텍사피린이 Y(Ⅲ), Lu(Ⅲ) 또는 Gd(Ⅲ)와 금속 착물을 형성한 텍사피린의 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 형광성을 유도하는 여기 빛(excitation light)이 약 400-500nm의 파장을 갖는 빛인 텍사피린의 용도.
- 제14항에 있어서, 상기 형광성을 유도하는 여기 빛이 약 700-800nm의 파장을 갖는 빛인 텍사피린의 용도.
- 제13항에 있어서, 검출가능한 텍사피린이 상자기성 양이온과 착물을 형성하고 그 관찰이 자기 공명 영상화에 의한 관찰인 텍사피린의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 관찰이 X-레이 영상화에 의한 관찰인 텍사피린의 용도.
- 환자의 황반 퇴화의 광역학적 치료법을 위한 약학적 조성물의 제조에서의 광민감성 텍사피린의 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 하기 화학식 1 또는 화학식 2를 갖는 텍사피린의 용도:화학식1화학식 2상기에서M은 반자기성 금속 양이온이고;R1-R4, R7및 R8은 각각 수소, 할로겐화물, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 할로알킬, 니트로, 포르밀, 아실, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 사카라이드, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬, 부위-지정 분자, 촉매성 기 또는 부위-지정 분자 또는 촉매성 기와 결합된 커플이며;R6및 R9은 각각 R1-R4, R7및 R8의 기로부터 선택되며, 단, 할로겐화물은 요오드화물을 제외한 것이고, 할로알킬은 요오드알킬을 제외한 것이며;R5및 R10-R12는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 히드록시알킬, 알콕시, 히드록시알콕시, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 카르복시알킬, 카르복시아미드, 카르복시아미드알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 사카라이드, 부위-지정 분자 또는 촉매성 기와 결합된 커플이고;R13은 최대 약 3 탄소 원자를 갖고 제1결합 탄소 원자 주위에서 회전 가요성을 갖는 알킬, 알케닐, 옥시알킬 또는 히드록시알킬이며n은 5 이하의 정수이다.
- 제21항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 표A 및 표B의 텍사피린 A1-A108로 구성된 군으로부터 선택된 텍사피린의 용도.
- 제21항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 반자기성 금속 양이온과 결합된 것이고 그 반자기성 금속 양이온이 Lu(Ⅲ), La(Ⅲ), In(Ⅲ), Zn(Ⅱ) 또는 Cd(Ⅱ)인 텍사피린의 용도.
- 제21항에 있어서, 상기 광민감성 텍사피린이 반자기성 금속 양이온과 결합되고 그 반자기성 금속 양이온이 Lu(Ⅲ)인 텍사피린의 용도.
- 단일 제제를 사용하여 환자의 비정상적인 혈관구조를 특징으로 하는 눈의 질환을 관찰하고 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 있어서의 광민감성 형광성 텍사피린의 용도.
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