JP2014524465A5 - - Google Patents
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Claims (18)
- 角膜菲薄化および強膜脆弱化から選択される角膜または強膜の異常に伴う疾患、障害、および状態の光線力学的治療(PDT)のための薬学的組成物の製造におけるクロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物の使用。
- 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物が、式I、II、またはIII:
Mは、2HまたはMg、Pd、Pt、Zn、In、Gd、およびYbからなる群から選択される原子を表し、
Xは、OまたはN−R7であり、
R1、R’2、およびR6はそれぞれ独立して、Y−R8、−NR9R’9、または−N+R9R’9R”9A−であり、
Yは、OまたはSであり、
R2は、H、OH、またはCOOR9であり、
R3は、H、OH、C1−C12アルキル、またはC1−C12アルコキシであり、
R4は、−CH=CR9R’9、−CH=CR9Hal、−CH=CH−CH2−NR9R’9、−CH=CH−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CHO、−CH=NR9、−CH=N+R9R’9A−−、−CH2−OR9、−CH2−SR9、−CH2−Hal、−CH2−R9、−CH2−NR9R’9、−CH2−N+R9R’9R”9A−、−CH2−CH2R9、−CH2−CH2Hal、−CH2−CH2OR9、−CH2−CH2SR9、−CH2−CH2−NR9R’9、−CH2−CH2−N+R9R’9R”9A−、−COCH3、C(CH3)=CR9R’9、−C(CH3)=CR9Hal、−C(CH3)=NR9、−CH(CH3)=N+R9R’9A−−、−CH(CH3)−Hal、−CH(CH3)−OR9、−CH(CH3)−SR9、−CH(CH3)−NR9R’9、−CH(CH3)−N+R9R’9R”9A−、または−C≡CR9であり、
R’4は、メチルまたはホルミルであり、
R5は、O、S、N−R9、N+R9R’9A−、CR9R’9、またはCR9−Halであり、
R7、R8、R9、R’9、およびR”9はそれぞれ独立して、
(a)H、
(b)C1−C25ヒドロカルビル、
(c)ハロゲン、ニトロ、オキソ、OR、SR、エポキシ、エピチオ、−CONRR’、−COR、COOR”、−OSO3R、−SO3R”、−SO2R、−NHSO2R、−SO2NRR’、−NRR’、=N−OR、=N−NRR’、−C(=NR)−NRR’、−NR−NRR’、−(R)N−C(=NR)−NRR’、O←NR−、>C=NR、−(CH2)n−NR−COR’、−(CH2)n−CO−NRR’、−O−(CH2)n−OR、−O−(CH2)n−O−(CH2)n−R、−PRR’、−OPO3RR’、−PO2HR、および−PO3R”R”からなる群から選択される1つ以上の官能基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビルであって、式中、nは、1〜10の整数であり、RおよびR’はそれぞれ独立して、H、ヒドロカルビル、またはヘテロシクリルであるか、またはRおよびR’は、それらが結合するN原子と一緒になって、O、S、およびNから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含有する飽和3〜7員環を形成し、前記さらなるN原子は置換されてもよく、R”は、H、カチオン、ヒドロカルビル、またはヘテロシクリルである、C1−C25ヒドロカルビル、
(d)正に荷電した基、負に荷電した基、生理学的条件下で正に荷電した基に変換される塩基性基、および生理学的条件下で負に荷電した基に変換される酸性基からなる群から選択される1つ以上の官能基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビル、
(e)1つ以上のヘテロ原子および/または1つ以上の炭素環式部分もしくは複素環式部分を含有するC1−C25ヒドロカルビル、
(f)1つ以上のヘテロ原子および/または1つ以上の炭素環式部分もしくは複素環式部分を含有し、かつ上の(c)および(d)において定義された1つ以上の官能基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビル、
(g)アミノ酸、ペプチド、タンパク質、単糖類、オリゴ糖、もしくは多糖類の残基によって置換されたC1−C25ヒドロカルビル、または
(h)アミノ酸、ペプチド、タンパク質、単糖類、オリゴ糖、もしくは多糖類の残基であり、
R7はさらに、−NRR’であってもよく、式中、RおよびR’はそれぞれ、Hまたは負に荷電した基、好ましくは、SO3 −によって任意に置換されたC1−C25ヒドロカルビルであり、
R8はさらに、R1、R’2、およびR6がそれぞれ独立してY−R8であるとき、H+またはカチオンR+ 10であってもよく、
R+ 10は、金属カチオン、アンモニウム基、または有機カチオンであり、
A−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
mは、0または1であり、
7位〜8位の点線は、二重結合であってもよい)
を有するクロロフィルもしくはバクテリオクロロフィルの誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくは光学異性体である、請求項1に記載の使用。 - 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物中の7位〜8位の点線は、二重結合を表し、前記化合物は、式I、II、またはIIIのクロロフィル誘導体である、請求項2に記載の使用。
- 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物中の7位〜8位の点線が存在せず、前記化合物は、式I、II、またはIIIのバクテリオクロロフィル誘導体である、請求項2に記載の使用。
- 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物が
(a)COO−、COS−、SO3 −、もしくはPO3 2−から選択される負に荷電した基、
(b)COOH、COSH、SO3H、もしくはPO3H2から選択される、生理学的pHで負に荷電した基に変換される酸性基、またはその塩、
(c)正に荷電した基、好ましくは、(i)−O+(RR’)、−S+(RR’)、−Se+(RR’)、−Te+(RR’)、−P+(RR’R”)、−As+(RR’R”)、−Sb+(RR’R”)、および−Bi+(RR’R”)から選択される、N原子を含有しないオニウム基、(ii)−N+(RR’R”)、−(R)N−N+(RR’R”)、O←N+(RR’R”)−、>C=N+(RR’)、−C(=NR)−N+RR’R”、もしくは−(R)N−C(=NR)−N+RR’R”基から選択されるN含有基、好ましくは、N+(RR’R”)由来のカチオン、または(iii)ピラゾリウム、イミダゾリウム、オキサゾリウム、チアゾリウム、ピリジニウム、キノリニウム、イソキノリニウム、ピリミジニウム、1,2,4−トリアジニウム、1,3,5−トリアジニウム、もしくはプリニウム等の1つ以上のN原子および任意にO原子もしくはS原子を含有する芳香族複素環化合物由来のカチオンから選択される末端基またはアルキル鎖内に位置する基、または
(d)生理学的条件下で正に荷電した基に変換される塩基性基であって、前記塩基性基は、末端基またはアルキル鎖内に位置する基であり、−NRR’、−C(=NR)−NR’R”、−NR−NR’R”、−(R)N−C(=NR)−NR’R”、O←NRR’−、もしくは>C=NRから選択されるか、または前記塩基性基は、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、もしくはプリニルから選択されるN含有芳香族複素環ラジカルであり、
式中、R、R’、およびR”はそれぞれ独立して、H、任意に置換されたヒドロカルビルもしくはヘテロシクリルであるか、またはR、R’、およびR”のうちの2つは、それらが結合するN原子と一緒になって、O、S、もしくはNから選択される1つ以上のヘテロ原子を任意に含有し、かつ前記さらなるN原子でさらに任意に置換された飽和3〜7員環を形成し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、もしくはアミノによって任意に置換されたC1−C6アルキルによって前記さらなるN原子で任意に置換されたアジリジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼピン、もしくはピペラジンからなる群から選択される、塩基性基、
から選択される少なくとも1つの基を含有する、請求項3または4に記載の使用。 - 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物は、式IIのクロロフィルまたはバクテリオクロロフィルであり、R6は、−NR9R’9であり、式中、R9は、Hであり、R’9は、正に荷電した基、負に荷電した基、生理学的条件下で負に荷電した基に変換される酸性基、好ましくは、SO3Hもしくはそのアルカリ塩、または生理学的条件下で正に荷電した基に変換される塩基性基、好ましくは、−NRR’もしくは−NH−(CH2)2−6−NRR’から選択される少なくとも1つの基によって置換されたC1−C10アルキルであり、式中、RおよびR’はそれぞれ独立して、H、NH2によって任意に置換されたC1−C6アルキルであるか、またはRおよびR’は、N原子と一緒になって、O原子またはN原子を任意に含有し、かつ前記さらなるN原子で−(CH2)2−6−NH2によってさらに任意に置換された飽和5〜6員環を形成する、請求項5に記載の使用。
- 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物は、式IIのバクテリオクロロフィルであり、式中、
Mは、2H、Mg、Pd、またはZn、好ましくは、2HまたはPd、より好ましくは、Pdであり、
R1は、
(i)−O−R10 +、
(ii)式中、Yが、OもしくはSであり、R8が、アミノ酸、ペプチド、もしくはタンパク質の前記残基である、Y−R8、
(iii)−NH−CH2−CH(OH)−CH2OH、
(iv)−NH−(CH2)n−OH、
(v)−NH−CH(OH)−CH3、
(vi)−NH−(CH2)n−NR−(CH2)n−OH、
(vii)グリコシルアミノ、または
(viii)R6について定義されたようなNHR’9から選択され、
R’2は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはブトキシから選択されるC 1 −C 6 アルコキシ、より好ましくはメトキシであり、
R4は、−C(=O)−CH3、−CH=N−(CH2)n−SO3 −R10 +、−CH=N−(CH2)n−COO−R10 +、−CH=N−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2、−CH2−NH−(CH2)n−SO3 −R10 +、−NH−(CH2)n−COO−R10 +、−NH−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2、または−C(CH3)=NR9 であり、ここでR 9 は−(CH2)n−NH2、または−(CH2)n−N(R)3 +A−であり、
R6は、
(a)−NH−(CH2)n−SO3 −R10 +、好ましくは、−NH−(CH2)2−SO3R10 +または−NH−(CH2)3−SO3R10 +、
(b)−NH−(CH2)n−COO−R10 +、
(c)−NH−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2、
(d)−NH−(CH2)n−B、
(j)−NH−(CH2)n−NRR’、好ましくは、−NH−CH2−CH2−NRR’
から選択される(i)NHR’9から選択され、
R10 +は、H+、またはK+、Na+、Li+、もしくはNH4 +、より好ましくは、K+等の一価カチオンであり、
Xは、O、S、またはNHであり、
Bは、アンモニウム−N+RR’R”、好ましくは、−N(CH3)3 +A−、グアニジニウム、スルホニウム、ホスホニウム、アルソニウムから選択される正に荷電した基であるか、またはBは、アミノ−−NRR’、好ましくは、−NH2、グアニジノ、ホスフィノ、もしくはアルシノから選択される、生理学的条件下で正に荷電した基に変換される塩基性基であり、
mは、1であり、nは、1〜10、好ましくは、2または3の整数であり、
A−は、生理学的に許容されるアニオンであり、
式中、R、R’、およびR”はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルである、請求項6に記載の使用。 - 前記式IIのバクテリオクロロフィルが、以下の化合物、すなわち
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミド、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミド、および
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミド
の、一価もしくは二価のアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンを有する薬学的に許容される塩、またはNH 4 + を有する薬学的に許容される塩から選択される、請求項7に記載の使用。 - 前記バクテリオクロロフィル化合物がパラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(本明細書において、WST11)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(本明細書において、化合物1)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩(本明細書において、化合物2)、
パラジウム31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミドジカリウム塩(本明細書において、化合物3)、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131−(−スルホプロピル)アミドジカリウム塩、
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(2−スルホエチル)アミドジカリウム塩、および
31−オキソ−15−メトキシカルボニルメチル−ロドバクテリオクロリン131,173−ジ−(3−スルホプロピル)アミドジカリウム塩
から選択される、請求項7に記載の使用。 - 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物は、式Iのバクテリオクロロフィルであり、式中、
Mは、Pdであり、
R1は、OR10 +、−NH−(CH2)n−SO3 −R10 +、−NH−(CH2)n−COO−R10 +、または−NH−(CH2)n−PO3 2−(R10 +)2であり、
R2は、COOCH3であり、
R3は、Hであり、
R4は、−C(=O)−CH3であり、
R5は、Oであり、
R10 +は、K+、Na+、Li+、またはNH4 + から選択される一価カチオンであり、
nは、1〜10、好ましくは、2または3の整数である、
請求項2に記載の使用。 - 前記式Iのバクテリオクロロフィルは、パラジウムバクテリオフェオホルビド、あるいは一価のアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンまたはNH4 +を有するパラジウムバクテリオフェオホルビドa173−(3−スルホプロピル)アミドの薬学的に許容される塩、好ましくはそのカリウム塩である、請求項10に記載の使用。
- 前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物は、式IIIのクロロフィルまたはバクテリオクロロフィルであり、Xは、−NR7であり、R7は、−NRR’であり、Rは、Hであり、R’は、SO3 −またはそのアルカリ塩によって置換されたC2−C6アルキルであり、好ましくは、R7は、−NH−(CH2)3−SO3 −R10 +であり、式中、R+ 10は、金属カチオン、アンモニウム基、または有機カチオン、好ましくは、K+である、請求項2に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が、前記製剤の粘度を高め、かつ前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物の角膜への透過を制限するための粘性剤をさらに含む、請求項1に記載の使用。
- 前記粘性剤は、ポリマー、好ましくは、バイオポリマーである、請求項13に記載の使用。
- 前記バイオポリマーは、デキストラン、スクレログルカンおよびその誘導体、ジェランガム、グアーガム、またはメチルセルロースから選択される多糖類である、請求項14に記載の使用。
- 前記薬学的組成物が、前記クロロフィル化合物またはバクテリオクロロフィル化合物の上皮透過を高めるための経上皮透過促進剤をさらに含む、請求項1に記載の使用。
- 局所適用のための請求項1に記載の使用。
- 赤外または近赤外(NIR)波長の光で眼を局部照射する前に行われる前記光線力学的治療のための、請求項1に記載の使用。
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