ITRM20120361A1 - Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato - Google Patents
Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato Download PDFInfo
- Publication number
- ITRM20120361A1 ITRM20120361A1 IT000361A ITRM20120361A ITRM20120361A1 IT RM20120361 A1 ITRM20120361 A1 IT RM20120361A1 IT 000361 A IT000361 A IT 000361A IT RM20120361 A ITRM20120361 A IT RM20120361A IT RM20120361 A1 ITRM20120361 A1 IT RM20120361A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- solution
- cst
- viscosity
- process according
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims description 41
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims description 40
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims description 39
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 title claims description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COC(CCC)OCC1CO1 HPILSDOMLLYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 241000561734 Celosia cristata Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- 241000120569 Streptococcus equi subsp. zooepidemicus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002766 lissamine green dye Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- -1 phenylene bis- (ethyl) Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/738—Cross-linked polysaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DESCRIZIONE
L’acido ialuronico è un mucopolisaccaride , che si trova in natura, principalmente nella cute, nel liquido sinoviale e nell'umore vitreo dell’occhio. L’acido ialuronico appartiene ad un gruppo di polisaccaridi noti come glicosamminoglicani ed è composto da una unità disaccaride formata da Acido Glucoronico ed N-Acetilglucosamina, che si ripete a formare lunghe catene molecolari. L’acido ialuronico è il maggiore compónente del corpo vitreo dell’occhio, che ne contiene 140-340 microlitri/ mi ed è una molecola altamente igroscopica, che quando idratata, può contenere una quantità di acqua migliaia di volte superiore al proprio peso. Questa capacità di ritenzione idrica viene sfruttata in oftalmologia per migliorare l’idratazione dell’area precomeale. L’acido ialuronico è infatti uno dei principi attivi più impiegati nei sostituti lacrimali in commercio. I colliri a base di acido ialuronico sono risultati utili per il trattamento dell’occhio secco nella Sindrome di Sjogren.
Stuart JC e coll., in Ann Ophthalmol 1985; 17: 190-19, ha dimostrato che l’applicazione topica di acido ialuronico allo 0. 1% riduce la sintomatologia soggettiva e i segni clinici nei soggetti con sindrome dell’occhio secco.
Hamano T e coll., In Jpn J Ophthalmol 1996;40:62-65, ha dimostrato che l’acido ialuronico può efficacemente proteggere l’epitelio corneale e migliorare la stabilità del film pre-corneale.
EP0323522 da Iwao e coll, divulga le composizioni utilizzabili come lacrime artificiali, contenenti , acido ialuronico, sodio cloruro, tampone e conservante.
A differenza di tutti gli altri principi attivi utilizzati per produrre soluzioni oftalmiche l’acido ialuronico applicato per via topica si comporta alla stessa maniera del film lacrimale (Tiffany JM., in Adv Exp Med Biol. 1994;350:267-70) e per via delle sue proprietà viscoelastiche, durante l’ammiccamento diventa meno elastico e più viscoso. Questo comportamento stabilizza il film lacrimale e massimizza la residenza del polimero, lubrificando e proteggendo la superficie oculare. Tuttavia i colliri a base di acido ialuronico sono sensibili al calore, che ne riduce la viscosità e conseguentemente il tempo di ritenzione. Queste soluzioni inoltre perdono viscosità in funzione del tempo e giungono generalmente al paziente con una diminuzione dell’efficacia e dell’azione prevista.
Una soluzione di acido ialuronico modificata chimicamente mediante crosslinking, renderebbe la molecola più stabile, con un miglioramento della stabilità del prodotto ed un aumento dei tempi di ritenzione, come avviene in altri campi della medicina (chirurgia plastica, ortopedia, ecc.) in cui vengono usati prodotti a base di acido ialuronico cross linkato.
Tuttavia nessuna delle soluzioni oftalmiche per uso topico note allo stato dell' arte è presente sottoforma di acido ialuronico cross linkato. Il motivo è probabilmente dovuto ad alcune problematiche quali:
1 . La reticolazione chimica rende l’acido ialuronico altamente gelificante e insolubile in acqua rendendo la soluzione finale non applicabile per uso oftalmico.
2. 1 colliri vengono sterilizzati mediante filtrazione.
L’aumento della viscosità e del peso molecolare prodotto dal processo di crosslinking rende difficile e/o impedisce la filtrabilità del prodotto finito.
La metodologia utilizzata nel trovato produce invece una soluzione alternativa di acido ialuronico cross linkato, utilizzabile nelle soluzioni oftalmiche per uso topico, in grado di superare gli inconvenienti eventualmente presenti, che porta ad un miglioramento delle caratteristiche di viscosità, di stabilità e dei tempi di ritenzione, contribuendo a diminuire il danneggiamento dell’epitelio corneale e fornendo un miglioramento significativo deirefficacia rispetto alle formulazioni del presente stato dell’arte.
L’acido ialuronico utilizzato, può derivare dalla fermentazione, secreto da microorganismi come lo Streptococcus zooepidemicus e lo Streptococcus equi, utilizzando diversi ceppi attenuati di streptococco. In alternativa possono essere utilizzati acidi ialuronici di derivazione animale, ad esempio prodotti da creste di gallo o mediante nuòvi processi di fermentazione" come ad esempio quello basato sul Bacillus subtilis, o altro.
Un importante punto da tenere in considerazione è che l’acido ialuronico cross linkato deve essere purificato dai residui di agente cross linkante.
Per il processo di crosslinking chimico è stata preferita la l-etil-3-(3 - dime thyliaminopropyl) carbodiimide cloridrato (“EDC”) ad una percentuale in peso del 1.4%-2.6% per ogni gr di acido ialuronico o suo sale utilizzato. La scelta dell’EDC è in parte legata alla caratteristica di questo agente di crosslinking, che non integra parte di se stesso nel legame chimico tra le catene dell’acido ialuronico e durante la reazione rilascia urea solubile, potenzialmente meno tossica rispetto ad agenti, che rilasciano propri residui, che non hanno reagito o che hanno parzialmente reagito, come avviene con il Divinylsulfone (“DS”) o con il Butanediol Diglycidyl Ether (“BDDE”), rendendo quindi l’EDC più adatto agli usi oftalmici previsti (Lai JY e coll., in J Biomater Sci Polym Ed. 2010;21(3):359-76).
Altre varianti utilizzabili tra le monocarbodiimidi includono la cicloesil-B-(N-methylmorpholino) etilcarbodiimmide p-toluene-solfonato ("CMC") e la i - (3-dimetilamminopropil) -3-etilcarbodiimmide methiodide ("ETC") o , tra le biscarbodiimidi, includono la fenilenbis-(etil)-carbodiimmide e la 1,6-esano (etilcarbodiimmide) .
La reticolazione di mucopolisaccaridi con EDC utilizzando un attivatore aminoacidico è stata descritta per la prima volta da Danishefsky, I. e coll., in Res carboidrati. 16: 199-205 (1971), mentre Kuo J e coll., in Bioconjugate Chem. 2, 232-241 (1991), ha descritto la reticolazione di mucopolisaccaridi con EDC in assenza di agenti nucleofili.
US PAT No 5,356,883 e US PAT No 6,013,679 da Kuo e coll, divulga un metodo per la preparazione dell’acido ialuronico o di un suo sale con EDC, in cui il prodotto dopo la reazione viene precipitato in etanolo ed idratato producendo un idrogel insolubile in acqua.
Per la realizzazione del trovato la metodica di scelta prevede: ottenere una miscela acquosa di acido ialuronico o di un suo sale, regolando il pH della miscela mediante aggiunta di un tampone acido e quindi facendo reagire la soluzione acquosa di acido ialuronico con una carbodiimide. Preferibilmente , la soluzione di acido ialuronico deve avere una concentrazione compresa tra 0,1% e 0.7%. Soluzioni meno concentrate tendono ad essere degradate dalle condizioni necessarie a far agire la carbodiimide, mentre soluzioni più concentrate portano alla formazione di gel insolubili. La concentrazione esatta deve essere aggiustata in funzione del peso molecolare dell’acido ialuronico.
Il pH della reazione può variare tra 4 e 6. La reazione viene lasciata procedere a temperatura ambiente per un periodo variabile da 1 a 4 ore.
La fase di purificazione e lavaggio del polimero è stata realizzata preferenzialmente mediante diafiltrazione ma può essere effettuata secondo uno dei qualsiasi metodi descritti in letteratura, ad esempio mediante precipitazione o dialisi.
Il prodotto precipitato o concentrato verrà quindi diluito ad una concentrazione finale variabile da 0.05% a 0,5%. Più preferibilmente , per una maggiore efficacia e tollerabilità, la soluzione dovrà avere una concentrazione finale variabile tra 0,1% e 0,3% {Nakamura M e coll., in Cornea. 1993 Sep;12(5):433-6).
Con questa metodica si ottiene un prodotto finito con una viscosità variabile tra 7 e 150 centistoke, secondo il grado di crosslinking utilizzato e la concentrazione finale di acido ialuronico, solubile in acqua e sterilizzabile mediante filtrazione, con una osmolarità variabile da 280 a 320. Il prodotto può anche essere formulato per essere ipotonico, per poter compensare l'ipertonò del film lacrimale, naturale in soggetti con malattia dell'occhio secco. In questo ultimo caso l’osmolarità varierà tra 130-150 mOsm.
È importante, che la soluzione oftalmica sia dotata di una certa viscosità, affinché non venga immediatamente drenata dalla superficie oculare. La soluzione oftalmica non dovrà tuttavia essere eccessivamente viscosa in quanto causerebbe visione sfuocata o fluttuante.
Il crosslinking chimico si è dimostrato sorprendentemente , non solo una tecnica in grado di aumentare i valori della viscosità delle soluzioni oftalmiche, come ci si potrebbe aspettare, ma ha dimostrato inaspettatamente a parità di viscosità di portare una maggiore stabilità ed effetto ritentivo al polimero di partenza.
Le soluzioni oftalmiche del presente trovato possono essere utilizzate per il trattamento della Cheratite secca, Xeroftalmia, Cheratocongiuntivite secca, Sindrome di Sjogren e Sindrome di Stevens Johnson. Le soluzioni possono essere somministrate inoltre quando l'uso di lacrime artificiali è consigliabile, ad esempio nel trattamento della Sindrome dell'occhio secco e dei disturbi oculari in generale.
I preparati possono essere soluzioni liquide, gèl, crème, o qualsiasi altra forma utilizzabile.
La soluzione può comprendere uno o più agenti tampone, agenti di regolazione del pH, agenti di regolazione della tonicità, conservanti, lubrificanti, tensioattivi, agenti solubilizzanti, agenti stabilizzanti ed emollienti.
Le sostanze tampone possono includere per esempio acido borico, sodio fosfato monobasico e bibasico, acido cloridrico, sodio idrossido ed altri.
I conservanti possono essere selezionati ad esempio tra il benzalconico cloruro, benzil alcol, clorbutanolo, perossido di idrogeno, ammoni quaternari, ecc.
Gli agenti umettanti possono essere aggiunti alla soluzione e possono essere selezionati, ad esempio tra la glicerina, il polietilene glicole, i pirrolidoni, il polietilene ossido, il polietilene glicole, gli acidi poliacrilici, ecc.
Gli agenti lubrificanti possono essere inclusi nella soluzione. Alcuni esempi prevedono l’uso del polietilene glicole, dei derivati della cellulosa, della glicerina, dei polisorbati ed altri.
Gli agenti tonicizzanti possono includere uno o più sali inorganici, elettroliti, cloruro di sodio, cloruro di potassio, fosfato di potassio, Sali di calcio e di magnesio, mannitolo, destrosio, glicerolo, polietilene glicole ecc.
Le soluzioni oftalmiche del presente trovato possono inoltre essere utilizzate come piattaforma per Drugdelivery. I principi attivi, che possono essere usati includono A) Agenti anti infiammatori non steroidei e steroidei ; B) antiossidanti; C) antistaminici; D) antiallergici; E) ormoni; F) vitamine; G) Agenti antiinfettivi come gli antibiotici, gli antimicrobici, i peptidi e gli antivirali; H) fattori di crescita ed epidermal growth factor (“EGF”); I) agenti antineoplastici; L) agenti antiglaucomatosi quali i beta-bloccanti, i miotici, le anidrasi carboniche, gli inibitori, le prostaglandine, i serotonergici, i muscarinici, i dopaminergici e gli adrenergici agonisti; M) Citochine; N) mucine; O) immunomodulatori ; P) agenti immunodepressivi; ; Q) anti-angiogenetici, ed altri farmaci.
Esempio 1 (Metodo di scelta: una soluzione oftalmica di acido ialuronico cross linkato allo 0.15%)
5 gr di acido ialuronico da streptococco zooepidermicus (2.7 Milioni di dalton) vengono dissolti in 1000 gr di tampone (Na2HP04; KH2P04) a pH 5.8, miscelando per 4 ore.
77 mg di l-etil-3-(3-dimethyliaminopropyl) carbodiimide cloridrato ("EDC") vengono aggiunti alla soluzione.
Il processo di crosslinking viene portato avanti mediante miscelazione lenta e continua per 120 minuti a 20°C.
La soluzione viene quindi portata a pH 7-pH 8 con aggiunta di una soluzione NaOH 1%.
La soluzione viene purificata mediante filtrazione tangenziale con filtri cavi da 750 Kdalton, diafiltrando 5 volumi di acqua rispetto alla soluzione di partenza.
Il retentato, costituito dal 99.8% di acido ialuronico iniziale sciolto in soluzione acquosa, viene diluito ad una concentrazione finale dello 0.15% con tampone fostato pH 7.2 con o senza conservante.
Il prodotto finito può quindi essere sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polie ter sulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione di acido ialuronico (Test del Carbazole): 1.46 mg/gr
Viscosità a 20°C (con Viscosimetro capillare di Ubbelohde) : 8.4 Cst
Osmolarità: 299 mOsm
pH: 7.28
Residuo EDC (test HPLC-MS): < 1PPM
Esempio 2 (Test Comparativo)
5 gr di acido ialuronico da streptococco zooepidermicus (2.7 Milioni di dalton) vengono dissolti in 1000 gr di tampone fosfato pH 7.2 con o senza conservante, miscelando per 4 ore.
Il prodotto finito può quindi essere sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polietersulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione acido ialuronico (Test del Carbazole): 1.49 mg/gr
Viscosità a 20°C (con Viscosimetro capillare Ubbelohde): 6.1 Cst
Osmolarità: 304 mOsm
pH 7.21
Esempio 3 (Test di Stabilità al variare della temperatura)
Le soluzioni prodotte nell’Esempio 1 e nell’Esempio 2 sono state testate per verificare la viscosità a 20°C e a 30°C. i risultati sono stati rispettivamente per l’Esempio 1: 8.4 Cst; 7.9 Cst e per l’Esempio 2: 6.1 Cst; 5.0 Cst. Dai test si evince che la viscosità della soluzione dell’Esempio 1 , risulta più stabile al variare delle condizioni ambientali.
Esempio 4 (Test di stabilità in accelerata a 40°C)
Le soluzioni prodotte nell’esempio 1 e nell’esempio 2 sono state messe in incubatore a 40°C per 30, 60 e 90 giorni. I valori della viscosità al termine del test sono risultati per l’Esempio 1: t.0= 8.4 Cst; t.30= 7.2 Cst; t.60= 6.4 Cst; t.90= 5.8 Cst. Mentre per Esempio 2 (comparativo): t.0= 6. 1 Cst; t.30= 3.7 Cst; t.60= 2.1 Cst; t.90= 0.9 Cst. Dai test si evince che solo la viscosità della soluzione dell’Esempio 1 risulta stabile al test in accelerata a 40°C per 3 mesi.
Esempio 5 (Metodo alternativo: una soluzione oftalmica di acido ialuronico cross linkato allo 0. 15%)
Questo esempio viene fatto per valutare le potenzialità di questa metodica aumentando la concentrazione di agente cross linkante.
Il procedimento dell’esempio 1 è stato ripetuto, però utilizzando 1 10 mg di EDC e portando la soluzione alla concentrazione finale dello 0. 15% con tampone fosfato pH 7.2.
Il prodotto finito può quindi essere sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polietersulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione di acido ialuronico (Test del Carbazole): 1.48 mg/gr
Viscosità a 20°C (con Viscosimetro capillare di Ubbelohde): 9.4 Cst
Osmolarità 308 mOsm
pH 7.21
Residuo EDC (test HPLC-MS): < 1PPM
Esempio 6 (Metodo alternativo: una soluzione oftalmica di acido ialuronico cross linkato allo 0.3%)
Questo esempio viene fatto per valutare le potenzialità del metodo, per ottenere colliri di acido ialuronico ad alto valore di viscosità.
Il procedimento deH’esempio 1 è stato ripetuto, però utilizzando 126 mg di EDC e portando la soluzione alla concentrazione finale dello 0.3% con tampone fosfato pH 7.2.
Il prodotto finito è stato quindi sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polietersulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione acido ialuronico (Test del Carbazole): 3.02 mg/gr
Viscosità a 20 °C (con Viscosimetro capillare di Ubbelohde): 76.4 Cst
Osmolarità 305 mOsm
pH 7.26
Residuo EDC (test HPLC-MS): < 1PPM
Questo esempio dimostra la possibilità di ottenere colliri di acido ialuronico, che possono competere in termini di viscosità con altre materie prime come le cellulose o con le associazioni di polimeri. Con questa metodica si conservano le caratteristiche peculiari dell’acido ialuronico e si evitano le irritazioni e le sensibilizzazioni legate all’associazioni di sostanze usate per incrementare la viscosità finale del prodotto.
Esempio 7 (TFBUT Test)
Uno studio clinico è stato effettuato su 12 soggetti con disturbi oculari e sindrome da occhio secco in seguito all’uso prolungato di lenti a contatto, per valutare la stabilità del film lacrimale.
Nel gruppo dei 12 soggetti è stata eseguita una singola instillazione della soluzione descritta in Esempio 1. Una significativa maggiore stabilità del film lacrimale è stato osservato in tutti i soggetti trattati.
La vellutazione è stata effettuata utilizzando il colorante Lissamine Green ed andando ad individuare dopo 15, 30 e 60 minuti, la stabilità lacrimale mediante Test del Break-up time del film lacrimale (TFBUT). Nei soggetti trattati con la soluzione dell’Esempio 1, la stabilità lacrimale è passata da una media di 7,1 ± 3,0 secondi ad una media di 15.9 ± 7,3 secondi. I soggetti portatori di lenti a contatto trattati con la soluzione dell’Esempio 1 hanno riferito inoltre un effetto benefico, che durava in media 4-6 ore, dopo singola instillazione della soluzione in oggetto.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI Rivendichiamo : 1. L’utilizzo di una soluzione di acido ialuronico cross linkato o di un suo sale, ad una concentrazione variabile tra lo 0.05% e lo 0.5% utilizzata per soluzioni oftalmiche, con un procedimento, che porti ad un prodotto solubile in acqua e sterilizzabile mediante filtrazione, utilizzabile per uso topico, in modo da incrementare le caratteristiche di viscosità, stabilità e ritenzione, rispetto ai preparati del precedente stato dell’arte.
- 2. Il prodotto in accordo con la rivendicazione 1, che venga reticolato chimicamente utilizzando biscarbodiimidi o monocarbodiimidi, in particolare 1-etil-3-(3-dimethyliaminopropyl) carbodiimide cloridrato ("EDC"), in cui il prodotto risultante, purificato mediante diafiltr azione, sia una alternativa di acido ialuronico cross linkato applicabile alle soluzioni oftalmiche.
- 3. Il prodotto in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che sia completamente solubile in acqua e sterilizzabile mediante filtrazione 0.2 micron.
- 4. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che presenti viscosità comprese tra 7-150 Cst; pH compreso tra 6.8 e 7.8; Osmolarità comprese tra 130 e 320 mOsm.
- 5. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che presenti una riduzione della viscosità non superiore a 2.0 Cst quando la soluzione venga incubata a 40°C per 30 giorni.
- 6. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che aumenti il tempo di ritenzione della soluzione nell’area pre-corneale dei pazienti e che sia confortevole a contatto con l’occhio.
- 7. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, per una utilizzazione in mono somministrazione giornaliera o in multi somministrazione giornaliera.
- 8. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, per la produzione di una soluzione oftalmica per uso topico sotto forma di gocce, gel o spry.
- 9. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, per l’applicazione nel trattamento della Sindrome dell’occhio secco, Cheratite secca, Xeroftalmia, Cheratocongiuntivite secca, Sindrome di Sjogren e Sindrome di Stevens Johnson.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000361A ITRM20120361A1 (it) | 2012-07-25 | 2012-07-25 | Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT000361A ITRM20120361A1 (it) | 2012-07-25 | 2012-07-25 | Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITRM20120361A1 true ITRM20120361A1 (it) | 2014-01-26 |
Family
ID=47722385
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT000361A ITRM20120361A1 (it) | 2012-07-25 | 2012-07-25 | Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
IT (1) | ITRM20120361A1 (it) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100069938A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Anteis Sa | Glaucoma surgery |
-
2012
- 2012-07-25 IT IT000361A patent/ITRM20120361A1/it unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100069938A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Anteis Sa | Glaucoma surgery |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JING-WEN KUO ET AL.: "Chemical modification of hyaluronic acid by carbodiimides", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 2, 1991, pages 232 - 241, XP002697642 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2890360B1 (fr) | Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium | |
CA2630193C (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator | |
US20050271748A1 (en) | Compositions for treating hyperemia | |
US11376275B2 (en) | Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention | |
JP2014015453A (ja) | ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
CN103747786A (zh) | 比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合 | |
KR20120125305A (ko) | 장기 지속 안압 강하 효과를 지니는 알파?2 아드레날린 작용제 | |
US7820639B2 (en) | Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same | |
CN110785162B (zh) | 用于治疗青光眼的滴眼液组合物 | |
ES2760523T3 (es) | Composición oftálmica remanente, especialmente para el tratamiento de la sequedad ocular | |
KR20200080493A (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
KR20190071674A (ko) | 안과용 제제 및 안과용 약 | |
ITRM20120361A1 (it) | Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato | |
KR100938233B1 (ko) | 프로스타글란딘계 점안용 조성물과 그의 제조 방법 | |
US10813943B2 (en) | Therapeutic use of a sterile aqueous ophthalmic solution | |
JP2019104740A (ja) | 熱ゲル化人工涙液 | |
CA2567418C (en) | Viscous agent for ophthalmic use | |
JP2019514887A (ja) | グリコーゲンとヒアルロン酸またはその塩との相乗的組み合わせを含む眼科用組成物 | |
WO2017030184A1 (ja) | 眼用デバイス適用剤 | |
WO2023048174A1 (ja) | 角膜疾患治療剤 | |
RU2340327C1 (ru) | Офтальмологический гель и способ его приготовления | |
JP2023038930A (ja) | 眼表面薬物滞留化剤およびこれを含む点眼剤、並びに、これらの剤を用いた眼表面薬物滞留方法および眼科疾患治療方法 | |
US8551974B1 (en) | Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same | |
Herrero-Vanrell et al. | Comparison of the in vitro tolerance and in vivo efficacy of traditional timolol maleate eye drops versus new formulations with bioadhesive polymers | |
CN103405766A (zh) | 一种贝伐单抗滴眼液及其制备方法 |