ITRM20120361A1 - Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato - Google Patents

Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato Download PDF

Info

Publication number
ITRM20120361A1
ITRM20120361A1 IT000361A ITRM20120361A ITRM20120361A1 IT RM20120361 A1 ITRM20120361 A1 IT RM20120361A1 IT 000361 A IT000361 A IT 000361A IT RM20120361 A ITRM20120361 A IT RM20120361A IT RM20120361 A1 ITRM20120361 A1 IT RM20120361A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
hyaluronic acid
solution
cst
viscosity
process according
Prior art date
Application number
IT000361A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Leonardis
Original Assignee
Mauro Leonardis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mauro Leonardis filed Critical Mauro Leonardis
Priority to IT000361A priority Critical patent/ITRM20120361A1/it
Publication of ITRM20120361A1 publication Critical patent/ITRM20120361A1/it

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/738Cross-linked polysaccharides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08JWORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08LCOMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIZIONE
L’acido ialuronico è un mucopolisaccaride , che si trova in natura, principalmente nella cute, nel liquido sinoviale e nell'umore vitreo dell’occhio. L’acido ialuronico appartiene ad un gruppo di polisaccaridi noti come glicosamminoglicani ed è composto da una unità disaccaride formata da Acido Glucoronico ed N-Acetilglucosamina, che si ripete a formare lunghe catene molecolari. L’acido ialuronico è il maggiore compónente del corpo vitreo dell’occhio, che ne contiene 140-340 microlitri/ mi ed è una molecola altamente igroscopica, che quando idratata, può contenere una quantità di acqua migliaia di volte superiore al proprio peso. Questa capacità di ritenzione idrica viene sfruttata in oftalmologia per migliorare l’idratazione dell’area precomeale. L’acido ialuronico è infatti uno dei principi attivi più impiegati nei sostituti lacrimali in commercio. I colliri a base di acido ialuronico sono risultati utili per il trattamento dell’occhio secco nella Sindrome di Sjogren.
Stuart JC e coll., in Ann Ophthalmol 1985; 17: 190-19, ha dimostrato che l’applicazione topica di acido ialuronico allo 0. 1% riduce la sintomatologia soggettiva e i segni clinici nei soggetti con sindrome dell’occhio secco.
Hamano T e coll., In Jpn J Ophthalmol 1996;40:62-65, ha dimostrato che l’acido ialuronico può efficacemente proteggere l’epitelio corneale e migliorare la stabilità del film pre-corneale.
EP0323522 da Iwao e coll, divulga le composizioni utilizzabili come lacrime artificiali, contenenti , acido ialuronico, sodio cloruro, tampone e conservante.
A differenza di tutti gli altri principi attivi utilizzati per produrre soluzioni oftalmiche l’acido ialuronico applicato per via topica si comporta alla stessa maniera del film lacrimale (Tiffany JM., in Adv Exp Med Biol. 1994;350:267-70) e per via delle sue proprietà viscoelastiche, durante l’ammiccamento diventa meno elastico e più viscoso. Questo comportamento stabilizza il film lacrimale e massimizza la residenza del polimero, lubrificando e proteggendo la superficie oculare. Tuttavia i colliri a base di acido ialuronico sono sensibili al calore, che ne riduce la viscosità e conseguentemente il tempo di ritenzione. Queste soluzioni inoltre perdono viscosità in funzione del tempo e giungono generalmente al paziente con una diminuzione dell’efficacia e dell’azione prevista.
Una soluzione di acido ialuronico modificata chimicamente mediante crosslinking, renderebbe la molecola più stabile, con un miglioramento della stabilità del prodotto ed un aumento dei tempi di ritenzione, come avviene in altri campi della medicina (chirurgia plastica, ortopedia, ecc.) in cui vengono usati prodotti a base di acido ialuronico cross linkato.
Tuttavia nessuna delle soluzioni oftalmiche per uso topico note allo stato dell' arte è presente sottoforma di acido ialuronico cross linkato. Il motivo è probabilmente dovuto ad alcune problematiche quali:
1 . La reticolazione chimica rende l’acido ialuronico altamente gelificante e insolubile in acqua rendendo la soluzione finale non applicabile per uso oftalmico.
2. 1 colliri vengono sterilizzati mediante filtrazione.
L’aumento della viscosità e del peso molecolare prodotto dal processo di crosslinking rende difficile e/o impedisce la filtrabilità del prodotto finito.
La metodologia utilizzata nel trovato produce invece una soluzione alternativa di acido ialuronico cross linkato, utilizzabile nelle soluzioni oftalmiche per uso topico, in grado di superare gli inconvenienti eventualmente presenti, che porta ad un miglioramento delle caratteristiche di viscosità, di stabilità e dei tempi di ritenzione, contribuendo a diminuire il danneggiamento dell’epitelio corneale e fornendo un miglioramento significativo deirefficacia rispetto alle formulazioni del presente stato dell’arte.
L’acido ialuronico utilizzato, può derivare dalla fermentazione, secreto da microorganismi come lo Streptococcus zooepidemicus e lo Streptococcus equi, utilizzando diversi ceppi attenuati di streptococco. In alternativa possono essere utilizzati acidi ialuronici di derivazione animale, ad esempio prodotti da creste di gallo o mediante nuòvi processi di fermentazione" come ad esempio quello basato sul Bacillus subtilis, o altro.
Un importante punto da tenere in considerazione è che l’acido ialuronico cross linkato deve essere purificato dai residui di agente cross linkante.
Per il processo di crosslinking chimico è stata preferita la l-etil-3-(3 - dime thyliaminopropyl) carbodiimide cloridrato (“EDC”) ad una percentuale in peso del 1.4%-2.6% per ogni gr di acido ialuronico o suo sale utilizzato. La scelta dell’EDC è in parte legata alla caratteristica di questo agente di crosslinking, che non integra parte di se stesso nel legame chimico tra le catene dell’acido ialuronico e durante la reazione rilascia urea solubile, potenzialmente meno tossica rispetto ad agenti, che rilasciano propri residui, che non hanno reagito o che hanno parzialmente reagito, come avviene con il Divinylsulfone (“DS”) o con il Butanediol Diglycidyl Ether (“BDDE”), rendendo quindi l’EDC più adatto agli usi oftalmici previsti (Lai JY e coll., in J Biomater Sci Polym Ed. 2010;21(3):359-76).
Altre varianti utilizzabili tra le monocarbodiimidi includono la cicloesil-B-(N-methylmorpholino) etilcarbodiimmide p-toluene-solfonato ("CMC") e la i - (3-dimetilamminopropil) -3-etilcarbodiimmide methiodide ("ETC") o , tra le biscarbodiimidi, includono la fenilenbis-(etil)-carbodiimmide e la 1,6-esano (etilcarbodiimmide) .
La reticolazione di mucopolisaccaridi con EDC utilizzando un attivatore aminoacidico è stata descritta per la prima volta da Danishefsky, I. e coll., in Res carboidrati. 16: 199-205 (1971), mentre Kuo J e coll., in Bioconjugate Chem. 2, 232-241 (1991), ha descritto la reticolazione di mucopolisaccaridi con EDC in assenza di agenti nucleofili.
US PAT No 5,356,883 e US PAT No 6,013,679 da Kuo e coll, divulga un metodo per la preparazione dell’acido ialuronico o di un suo sale con EDC, in cui il prodotto dopo la reazione viene precipitato in etanolo ed idratato producendo un idrogel insolubile in acqua.
Per la realizzazione del trovato la metodica di scelta prevede: ottenere una miscela acquosa di acido ialuronico o di un suo sale, regolando il pH della miscela mediante aggiunta di un tampone acido e quindi facendo reagire la soluzione acquosa di acido ialuronico con una carbodiimide. Preferibilmente , la soluzione di acido ialuronico deve avere una concentrazione compresa tra 0,1% e 0.7%. Soluzioni meno concentrate tendono ad essere degradate dalle condizioni necessarie a far agire la carbodiimide, mentre soluzioni più concentrate portano alla formazione di gel insolubili. La concentrazione esatta deve essere aggiustata in funzione del peso molecolare dell’acido ialuronico.
Il pH della reazione può variare tra 4 e 6. La reazione viene lasciata procedere a temperatura ambiente per un periodo variabile da 1 a 4 ore.
La fase di purificazione e lavaggio del polimero è stata realizzata preferenzialmente mediante diafiltrazione ma può essere effettuata secondo uno dei qualsiasi metodi descritti in letteratura, ad esempio mediante precipitazione o dialisi.
Il prodotto precipitato o concentrato verrà quindi diluito ad una concentrazione finale variabile da 0.05% a 0,5%. Più preferibilmente , per una maggiore efficacia e tollerabilità, la soluzione dovrà avere una concentrazione finale variabile tra 0,1% e 0,3% {Nakamura M e coll., in Cornea. 1993 Sep;12(5):433-6).
Con questa metodica si ottiene un prodotto finito con una viscosità variabile tra 7 e 150 centistoke, secondo il grado di crosslinking utilizzato e la concentrazione finale di acido ialuronico, solubile in acqua e sterilizzabile mediante filtrazione, con una osmolarità variabile da 280 a 320. Il prodotto può anche essere formulato per essere ipotonico, per poter compensare l'ipertonò del film lacrimale, naturale in soggetti con malattia dell'occhio secco. In questo ultimo caso l’osmolarità varierà tra 130-150 mOsm.
È importante, che la soluzione oftalmica sia dotata di una certa viscosità, affinché non venga immediatamente drenata dalla superficie oculare. La soluzione oftalmica non dovrà tuttavia essere eccessivamente viscosa in quanto causerebbe visione sfuocata o fluttuante.
Il crosslinking chimico si è dimostrato sorprendentemente , non solo una tecnica in grado di aumentare i valori della viscosità delle soluzioni oftalmiche, come ci si potrebbe aspettare, ma ha dimostrato inaspettatamente a parità di viscosità di portare una maggiore stabilità ed effetto ritentivo al polimero di partenza.
Le soluzioni oftalmiche del presente trovato possono essere utilizzate per il trattamento della Cheratite secca, Xeroftalmia, Cheratocongiuntivite secca, Sindrome di Sjogren e Sindrome di Stevens Johnson. Le soluzioni possono essere somministrate inoltre quando l'uso di lacrime artificiali è consigliabile, ad esempio nel trattamento della Sindrome dell'occhio secco e dei disturbi oculari in generale.
I preparati possono essere soluzioni liquide, gèl, crème, o qualsiasi altra forma utilizzabile.
La soluzione può comprendere uno o più agenti tampone, agenti di regolazione del pH, agenti di regolazione della tonicità, conservanti, lubrificanti, tensioattivi, agenti solubilizzanti, agenti stabilizzanti ed emollienti.
Le sostanze tampone possono includere per esempio acido borico, sodio fosfato monobasico e bibasico, acido cloridrico, sodio idrossido ed altri.
I conservanti possono essere selezionati ad esempio tra il benzalconico cloruro, benzil alcol, clorbutanolo, perossido di idrogeno, ammoni quaternari, ecc.
Gli agenti umettanti possono essere aggiunti alla soluzione e possono essere selezionati, ad esempio tra la glicerina, il polietilene glicole, i pirrolidoni, il polietilene ossido, il polietilene glicole, gli acidi poliacrilici, ecc.
Gli agenti lubrificanti possono essere inclusi nella soluzione. Alcuni esempi prevedono l’uso del polietilene glicole, dei derivati della cellulosa, della glicerina, dei polisorbati ed altri.
Gli agenti tonicizzanti possono includere uno o più sali inorganici, elettroliti, cloruro di sodio, cloruro di potassio, fosfato di potassio, Sali di calcio e di magnesio, mannitolo, destrosio, glicerolo, polietilene glicole ecc.
Le soluzioni oftalmiche del presente trovato possono inoltre essere utilizzate come piattaforma per Drugdelivery. I principi attivi, che possono essere usati includono A) Agenti anti infiammatori non steroidei e steroidei ; B) antiossidanti; C) antistaminici; D) antiallergici; E) ormoni; F) vitamine; G) Agenti antiinfettivi come gli antibiotici, gli antimicrobici, i peptidi e gli antivirali; H) fattori di crescita ed epidermal growth factor (“EGF”); I) agenti antineoplastici; L) agenti antiglaucomatosi quali i beta-bloccanti, i miotici, le anidrasi carboniche, gli inibitori, le prostaglandine, i serotonergici, i muscarinici, i dopaminergici e gli adrenergici agonisti; M) Citochine; N) mucine; O) immunomodulatori ; P) agenti immunodepressivi; ; Q) anti-angiogenetici, ed altri farmaci.
Esempio 1 (Metodo di scelta: una soluzione oftalmica di acido ialuronico cross linkato allo 0.15%)
5 gr di acido ialuronico da streptococco zooepidermicus (2.7 Milioni di dalton) vengono dissolti in 1000 gr di tampone (Na2HP04; KH2P04) a pH 5.8, miscelando per 4 ore.
77 mg di l-etil-3-(3-dimethyliaminopropyl) carbodiimide cloridrato ("EDC") vengono aggiunti alla soluzione.
Il processo di crosslinking viene portato avanti mediante miscelazione lenta e continua per 120 minuti a 20°C.
La soluzione viene quindi portata a pH 7-pH 8 con aggiunta di una soluzione NaOH 1%.
La soluzione viene purificata mediante filtrazione tangenziale con filtri cavi da 750 Kdalton, diafiltrando 5 volumi di acqua rispetto alla soluzione di partenza.
Il retentato, costituito dal 99.8% di acido ialuronico iniziale sciolto in soluzione acquosa, viene diluito ad una concentrazione finale dello 0.15% con tampone fostato pH 7.2 con o senza conservante.
Il prodotto finito può quindi essere sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polie ter sulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione di acido ialuronico (Test del Carbazole): 1.46 mg/gr
Viscosità a 20°C (con Viscosimetro capillare di Ubbelohde) : 8.4 Cst
Osmolarità: 299 mOsm
pH: 7.28
Residuo EDC (test HPLC-MS): < 1PPM
Esempio 2 (Test Comparativo)
5 gr di acido ialuronico da streptococco zooepidermicus (2.7 Milioni di dalton) vengono dissolti in 1000 gr di tampone fosfato pH 7.2 con o senza conservante, miscelando per 4 ore.
Il prodotto finito può quindi essere sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polietersulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione acido ialuronico (Test del Carbazole): 1.49 mg/gr
Viscosità a 20°C (con Viscosimetro capillare Ubbelohde): 6.1 Cst
Osmolarità: 304 mOsm
pH 7.21
Esempio 3 (Test di Stabilità al variare della temperatura)
Le soluzioni prodotte nell’Esempio 1 e nell’Esempio 2 sono state testate per verificare la viscosità a 20°C e a 30°C. i risultati sono stati rispettivamente per l’Esempio 1: 8.4 Cst; 7.9 Cst e per l’Esempio 2: 6.1 Cst; 5.0 Cst. Dai test si evince che la viscosità della soluzione dell’Esempio 1 , risulta più stabile al variare delle condizioni ambientali.
Esempio 4 (Test di stabilità in accelerata a 40°C)
Le soluzioni prodotte nell’esempio 1 e nell’esempio 2 sono state messe in incubatore a 40°C per 30, 60 e 90 giorni. I valori della viscosità al termine del test sono risultati per l’Esempio 1: t.0= 8.4 Cst; t.30= 7.2 Cst; t.60= 6.4 Cst; t.90= 5.8 Cst. Mentre per Esempio 2 (comparativo): t.0= 6. 1 Cst; t.30= 3.7 Cst; t.60= 2.1 Cst; t.90= 0.9 Cst. Dai test si evince che solo la viscosità della soluzione dell’Esempio 1 risulta stabile al test in accelerata a 40°C per 3 mesi.
Esempio 5 (Metodo alternativo: una soluzione oftalmica di acido ialuronico cross linkato allo 0. 15%)
Questo esempio viene fatto per valutare le potenzialità di questa metodica aumentando la concentrazione di agente cross linkante.
Il procedimento dell’esempio 1 è stato ripetuto, però utilizzando 1 10 mg di EDC e portando la soluzione alla concentrazione finale dello 0. 15% con tampone fosfato pH 7.2.
Il prodotto finito può quindi essere sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polietersulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione di acido ialuronico (Test del Carbazole): 1.48 mg/gr
Viscosità a 20°C (con Viscosimetro capillare di Ubbelohde): 9.4 Cst
Osmolarità 308 mOsm
pH 7.21
Residuo EDC (test HPLC-MS): < 1PPM
Esempio 6 (Metodo alternativo: una soluzione oftalmica di acido ialuronico cross linkato allo 0.3%)
Questo esempio viene fatto per valutare le potenzialità del metodo, per ottenere colliri di acido ialuronico ad alto valore di viscosità.
Il procedimento deH’esempio 1 è stato ripetuto, però utilizzando 126 mg di EDC e portando la soluzione alla concentrazione finale dello 0.3% con tampone fosfato pH 7.2.
Il prodotto finito è stato quindi sterilizzato mediante filtrazione con filtri in Polietersulfone da 0.2 micron e confezionato in flaconi di 3-5 mi in modalità manuale, semiautomatica o automatica in ambiente controllato in Classe A.
Il prodotto finito e sterilizzato ha mostrato i seguenti valori:
Concentrazione acido ialuronico (Test del Carbazole): 3.02 mg/gr
Viscosità a 20 °C (con Viscosimetro capillare di Ubbelohde): 76.4 Cst
Osmolarità 305 mOsm
pH 7.26
Residuo EDC (test HPLC-MS): < 1PPM
Questo esempio dimostra la possibilità di ottenere colliri di acido ialuronico, che possono competere in termini di viscosità con altre materie prime come le cellulose o con le associazioni di polimeri. Con questa metodica si conservano le caratteristiche peculiari dell’acido ialuronico e si evitano le irritazioni e le sensibilizzazioni legate all’associazioni di sostanze usate per incrementare la viscosità finale del prodotto.
Esempio 7 (TFBUT Test)
Uno studio clinico è stato effettuato su 12 soggetti con disturbi oculari e sindrome da occhio secco in seguito all’uso prolungato di lenti a contatto, per valutare la stabilità del film lacrimale.
Nel gruppo dei 12 soggetti è stata eseguita una singola instillazione della soluzione descritta in Esempio 1. Una significativa maggiore stabilità del film lacrimale è stato osservato in tutti i soggetti trattati.
La vellutazione è stata effettuata utilizzando il colorante Lissamine Green ed andando ad individuare dopo 15, 30 e 60 minuti, la stabilità lacrimale mediante Test del Break-up time del film lacrimale (TFBUT). Nei soggetti trattati con la soluzione dell’Esempio 1, la stabilità lacrimale è passata da una media di 7,1 ± 3,0 secondi ad una media di 15.9 ± 7,3 secondi. I soggetti portatori di lenti a contatto trattati con la soluzione dell’Esempio 1 hanno riferito inoltre un effetto benefico, che durava in media 4-6 ore, dopo singola instillazione della soluzione in oggetto.

Claims (9)

  1. RIVENDICAZIONI Rivendichiamo : 1. L’utilizzo di una soluzione di acido ialuronico cross linkato o di un suo sale, ad una concentrazione variabile tra lo 0.05% e lo 0.5% utilizzata per soluzioni oftalmiche, con un procedimento, che porti ad un prodotto solubile in acqua e sterilizzabile mediante filtrazione, utilizzabile per uso topico, in modo da incrementare le caratteristiche di viscosità, stabilità e ritenzione, rispetto ai preparati del precedente stato dell’arte.
  2. 2. Il prodotto in accordo con la rivendicazione 1, che venga reticolato chimicamente utilizzando biscarbodiimidi o monocarbodiimidi, in particolare 1-etil-3-(3-dimethyliaminopropyl) carbodiimide cloridrato ("EDC"), in cui il prodotto risultante, purificato mediante diafiltr azione, sia una alternativa di acido ialuronico cross linkato applicabile alle soluzioni oftalmiche.
  3. 3. Il prodotto in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che sia completamente solubile in acqua e sterilizzabile mediante filtrazione 0.2 micron.
  4. 4. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che presenti viscosità comprese tra 7-150 Cst; pH compreso tra 6.8 e 7.8; Osmolarità comprese tra 130 e 320 mOsm.
  5. 5. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che presenti una riduzione della viscosità non superiore a 2.0 Cst quando la soluzione venga incubata a 40°C per 30 giorni.
  6. 6. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, che aumenti il tempo di ritenzione della soluzione nell’area pre-corneale dei pazienti e che sia confortevole a contatto con l’occhio.
  7. 7. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, per una utilizzazione in mono somministrazione giornaliera o in multi somministrazione giornaliera.
  8. 8. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, per la produzione di una soluzione oftalmica per uso topico sotto forma di gocce, gel o spry.
  9. 9. Il procedimento in accordo con le rivendicazioni 1 e 2, per l’applicazione nel trattamento della Sindrome dell’occhio secco, Cheratite secca, Xeroftalmia, Cheratocongiuntivite secca, Sindrome di Sjogren e Sindrome di Stevens Johnson.
IT000361A 2012-07-25 2012-07-25 Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato ITRM20120361A1 (it)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000361A ITRM20120361A1 (it) 2012-07-25 2012-07-25 Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000361A ITRM20120361A1 (it) 2012-07-25 2012-07-25 Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITRM20120361A1 true ITRM20120361A1 (it) 2014-01-26

Family

ID=47722385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000361A ITRM20120361A1 (it) 2012-07-25 2012-07-25 Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato

Country Status (1)

Country Link
IT (1) ITRM20120361A1 (it)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100069938A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Anteis Sa Glaucoma surgery

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100069938A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Anteis Sa Glaucoma surgery

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JING-WEN KUO ET AL.: "Chemical modification of hyaluronic acid by carbodiimides", BIOCONJUGATE CHEMISTRY, vol. 2, 1991, pages 232 - 241, XP002697642 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2890360B1 (fr) Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l&#39;ascorbyl phosphate de magnesium
CA2630193C (en) Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator
US20050271748A1 (en) Compositions for treating hyperemia
US11376275B2 (en) Ophthalmic compositions with improved dessication protection and retention
JP2014015453A (ja) ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物
CN103747786A (zh) 比马前列素和溴莫尼定的固定剂量组合
KR20120125305A (ko) 장기 지속 안압 강하 효과를 지니는 알파?2 아드레날린 작용제
US7820639B2 (en) Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same
CN110785162B (zh) 用于治疗青光眼的滴眼液组合物
ES2760523T3 (es) Composición oftálmica remanente, especialmente para el tratamiento de la sequedad ocular
KR20200080493A (ko) 효과 지속성 점안제 조성물
KR20190071674A (ko) 안과용 제제 및 안과용 약
ITRM20120361A1 (it) Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato
KR100938233B1 (ko) 프로스타글란딘계 점안용 조성물과 그의 제조 방법
US10813943B2 (en) Therapeutic use of a sterile aqueous ophthalmic solution
JP2019104740A (ja) 熱ゲル化人工涙液
CA2567418C (en) Viscous agent for ophthalmic use
JP2019514887A (ja) グリコーゲンとヒアルロン酸またはその塩との相乗的組み合わせを含む眼科用組成物
WO2017030184A1 (ja) 眼用デバイス適用剤
WO2023048174A1 (ja) 角膜疾患治療剤
RU2340327C1 (ru) Офтальмологический гель и способ его приготовления
JP2023038930A (ja) 眼表面薬物滞留化剤およびこれを含む点眼剤、並びに、これらの剤を用いた眼表面薬物滞留方法および眼科疾患治療方法
US8551974B1 (en) Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same
Herrero-Vanrell et al. Comparison of the in vitro tolerance and in vivo efficacy of traditional timolol maleate eye drops versus new formulations with bioadhesive polymers
CN103405766A (zh) 一种贝伐单抗滴眼液及其制备方法