WO2017030184A1 - 眼用デバイス適用剤 - Google Patents

眼用デバイス適用剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2017030184A1
WO2017030184A1 PCT/JP2016/074203 JP2016074203W WO2017030184A1 WO 2017030184 A1 WO2017030184 A1 WO 2017030184A1 JP 2016074203 W JP2016074203 W JP 2016074203W WO 2017030184 A1 WO2017030184 A1 WO 2017030184A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ophthalmic device
cinnamic acid
application agent
device application
ocular surface
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/074203
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
圭一郎 新井
Original Assignee
生化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 生化学工業株式会社 filed Critical 生化学工業株式会社
Priority to JP2017535569A priority Critical patent/JP6757731B2/ja
Priority to US15/753,886 priority patent/US20190008889A1/en
Publication of WO2017030184A1 publication Critical patent/WO2017030184A1/ja
Priority to US16/720,909 priority patent/US20200121712A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic device application agent.
  • Contact lenses which are ophthalmic devices, have less distortion and size changes than glasses because of the feature that the distance between the cornea and the contact lens is close to zero.
  • Contact lenses have many advantages over glasses in terms of functionality. However, since it directly contacts the cornea, the eye burden associated with wearing is large. Soft contact lenses, in particular, have a bandage effect (covers the wound and does not cause pain immediately), and may not be noticed until the corneal disorder worsens. In addition, when a contact lens, particularly a new contact lens, is put into the eye for the first time, the wearer may notice that there is a foreign substance in the eye and may feel uncomfortable.
  • LWE lid-wiper epitheliopathy
  • HA hyaluronic acid bound to cinnamic acid
  • the present invention can be applied to an ophthalmic device to improve symptoms on the ocular surface or prevent ocular surface damage and an ophthalmic device coated with the ophthalmic device application agent.
  • the issue is to provide
  • the present inventor has developed a composition containing a compound obtained by covalently binding a cinnamic acid derivative, particularly a glycosaminoglycan (for example, HA) and a cinnamic acid ester having an amino group, and an ophthalmic device that comes into contact with the ocular surface. It was found that the ophthalmic device exerts an effect of improving symptoms on the ocular surface and an effect of preventing damage to the ocular surface by covering the skin with the present invention.
  • the present invention includes the following aspects. ⁇ 1> An ophthalmic device application agent comprising a cinnamic acid derivative.
  • ⁇ 2> The ophthalmic device application agent according to ⁇ 1>, wherein the cinnamic acid derivative is a compound formed by covalently bonding a cinnamic acid ester having an amino group and a glycosaminoglycan.
  • ⁇ 3> An ophthalmic device application agent according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein the ophthalmic device is applied to the ocular surface.
  • An ophthalmic device comprising: an ophthalmic device; and the ophthalmic device application agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4> that coats the ophthalmic device.
  • a treatment device for ocular surface diseases comprising the coated ophthalmic device according to ⁇ 5>.
  • a method for treating an ocular surface disease comprising attaching the device according to ⁇ 5> to the ocular surface.
  • An ophthalmic device housing comprising at least one ophthalmic device immersed in the ophthalmic device application agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, and a container containing the ophthalmic device.
  • the ophthalmic device application agent which can improve the symptom on an ocular surface or prevent the disorder
  • the degree of fluorescein staining when the ophthalmic device application agent according to this embodiment is administered to the eyes of a model animal once a day is shown.
  • each component in the composition is the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when a plurality of substances belonging to the component are present in the composition.
  • the term “process” is not limited to an independent process, and is included in this term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes.
  • Ophthalmic device application agent contains a cinnamic acid derivative.
  • the cinnamic acid derivative contained in the ophthalmic device application agent is not particularly limited as long as it is a compound having a structure derived from cinnamic acid as part of the structure of the compound.
  • the cinnamic acid derivatives include derivatives in which the carboxy group of cinnamic acid has an ester bond or amide bond to have a substituent, derivatives in which the phenyl group of cinnamic acid is substituted with 1 to 5 substituents, and Derivatives having substituents on both the carboxy group and the phenyl group are exemplified.
  • a cinnamic acid ester in which the carboxy group of cinnamic acid forms an ester bond and has a substituent is preferable.
  • the “cinnamate ester having an amino group” include cinnamic acid aminoalkyl ester, cinnamic acid aminoalkenyl ester, cinnamic acid aminoalkynyl ester, and the like.
  • alkyl part of the “cinnamate aminoalkyl ester” is not limited to a straight chain, and the methylene group constituting the “alkyl” part is a substituent such as an alkyl group, an aryl group, a hydroxy group, or a halogen atom. You may have.
  • the “alkenyl” part and “alkynyl” part of “cinnamic acid aminoalkenyl ester” and “cinnamic acid aminoalkynyl ester” are not limited to straight chain and may have the same substituent.
  • examples of the number of carbon atoms in the main chain of the “alkyl” part of the “cinnamate aminoalkyl ester” include 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, and 2 to 3. Preferably there is.
  • the number of carbons in the main chain of “alkenyl” and “alkynyl” of “cinnamic acid aminoalkenyl ester” and “cinnamic acid aminoalkynyl ester” is, for example, 2 to 18, 2 to 12, 2 to 6, 2 to 3 is preferable, but 2 to 3 is preferable.
  • cinnamic acid aminoalkyl ester examples include cinnamic acid aminoethyl ester and cinnamic acid aminopropyl ester. Of these, at least one of cinnamic acid 2-aminoethyl ester and cinnamic acid 3-aminopropyl ester is preferable, and cinnamic acid 3-aminopropyl ester is particularly preferable. It is easily understood that the term “cinnamate having an amino group” in the present specification includes these specific or preferred cinnamic esters and can be substituted therewith, including the following explanation. Will.
  • GAG to which such a “cinnamate having an amino group” is covalently bonded is an acidic polysaccharide having a disaccharide repeating structure composed of an amino sugar and uronic acid (or galactose).
  • GAGs include HA, chondroitin, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, and the like.
  • HA is preferable.
  • HA is composed of a disaccharide unit in which N-acetyl-D-glucosamine and D-glucuronic acid are linked by ⁇ 1,3 bonds, and the disaccharide unit is repeatedly bonded by ⁇ 1,4 bonds. As long as it is, it is not particularly limited.
  • GAG may be in a free state that does not form a salt, or may form a pharmaceutically acceptable salt.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of GAG include alkali metal ion salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal ion salts such as magnesium salt and calcium salt, salts with inorganic bases such as ammonium salt, diethanolamine, Examples thereof include salts with organic bases such as cyclohexylamine and amino acids.
  • alkali metal ion salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal ion salts such as magnesium salt and calcium salt
  • salts with inorganic bases such as ammonium salt, diethanolamine
  • examples thereof include salts with organic bases such as cyclohexylamine and amino acids.
  • a pharmaceutically acceptable salt of HA an alkali metal ion salt is more preferable, and a sodium salt is particularly preferable.
  • GAG can be manufactured by a well-known method according to the kind. Examples of such methods include extraction and purification from animal-derived raw materials, culture and purification from GAG-producing bacteria, sugar chain modification, sugar chain synthesis, and the like. Specifically, in the case of HA, it is produced by natural products derived from a part of a living body such as chicken crown, umbilical cord, cartilage, skin, chemically synthesized, microorganism culture or genetic engineering techniques. Any of these may be used. In addition, since the ophthalmic device application agent is applied to an existing ophthalmic device, and the device contacts the ocular surface, a high-purity substance that does not substantially contain a substance that is not allowed to be mixed as a pharmaceutical is preferable.
  • the weight average molecular weight of GAG is not particularly limited.
  • 10,000 to 5,000,000 may be mentioned.
  • it is 200,000 to 3,000,000, more preferably 500,000 to 2.5 million.
  • the weight average molecular weight of HA can be measured by the intrinsic viscosity method.
  • chondroitin or chondroitin sulfate is preferably 10,000 to 200,000, more preferably 10,000 to 60,000.
  • the weight average molecular weights of chondroitin and chondroitin sulfate can be measured by size exclusion chromatography or a light scattering method.
  • a compound formed by covalently bonding a cinnamic acid ester having an amino group and GAG can be obtained by covalently bonding such a GAG and a cinnamic acid ester having an amino group.
  • the form of this covalent bond is not limited, but a form in which the amino group of cinnamic ester and the carboxy group of GAG are amide-bonded is preferable.
  • cinnamic acid derivatives formed by amide bonding of cinnamic acid esters and HA hereinafter referred to as “HA-cinnamic acid derivatives”.
  • the carboxy groups of HA it is not necessary that all of the carboxy groups of HA have an amide bond with the cinnamic acid ester having an amino group, as long as at least a part of the carboxy group has an amide bond.
  • the ratio of forming an amide bond is referred to as “introduction rate” (DS).
  • DS is calculated by the percentage introduction of cinnamate ester residues having amino groups per constituent disaccharide unit of HA, for example, cinnamate ester residues having one amino group per constituent disaccharide unit
  • the DS of HA derivatives into which cinnamate ester residues having one amino group per 200 sugars (100 as a constituent disaccharide unit) were introduced were 100% and 1%, respectively. It is.
  • Preferred DS in the HA-cinnamic acid derivative is 3 to 50%, preferably 3 to 30%, more preferably 10 to 20%, and still more preferably 12 to 18%.
  • the HA-cinnamic acid derivative is an amino group derived from, for example, an aminoalkanol (for example, aminoethanol (such as 2-aminoethanol) or aminopropanol (such as 3-aminopropanol)) that constitutes an aminoalkyl ester of cinnamic acid. It can manufacture by making it amide bond with the carboxy group.
  • an aminoalkanol for example, aminoethanol (such as 2-aminoethanol) or aminopropanol (such as 3-aminopropanol)
  • Such an aminoalkyl ester of cinnamic acid is an ester compound in which the carboxy group of cinnamic acid and the hydroxyl group of aminoalkanol form an ester bond.
  • the cinnamic acid constituting the cinnamic acid aminoalkyl ester may be substituted cinnamic acid in which the phenyl group is substituted with 1 to 5 substituents.
  • a preferred structure of the HA-cinnamic acid derivative can be represented by the following general formula (I).
  • the HA-cinnamic acid derivative can be produced in accordance with, for example, the methods described in JP-A No. 2002-249501 and International Publication No. 2008/069348. Specifically, there is no particular limitation as long as it is a method capable of chemically binding cinnamic acid aminoalkyl ester and HA by an amide bond.
  • water-soluble carbodiimide eg, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI ⁇ HCl), 1-cyclohexyl-3- (2-morpholinoethyl) carbodiimide-meth-p-toluenesulfone
  • a method using a water-soluble condensing agent such as acid salt a method using a condensing aid such as N-hydroxysuccinimide (HOSu) and N-hydroxybenzotriazole (HOBt) and the above condensing agent, 4-
  • Examples include a method using a condensing agent such as 4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM), an active ester method, and an acid anhydride method. It is done.
  • the HA-cinnamic acid derivative is prepared by previously reacting cinnamic acid with an aminoalkanol (eg, 3-aminopropanol; the same shall apply hereinafter) to give an aminoalkyl ester of cinnamic acid (eg, 3-aminopropyl ester of cinnamic acid, hereinafter the same). It may be prepared by amide bonding the amino group of this cinnamic acid aminoalkyl ester and the carboxy group of HA, and the amino alkanol is introduced by amide bonding of the amino group of aminoalkanol and the carboxy group of HA. HA may be prepared, and then the carboxy group of cinnamic acid may be ester-bonded with the aminoalkanol-derived hydroxyl group in the HA into which the aminoalkanol has been introduced.
  • an aminoalkanol eg, 3-aminopropanol; the same shall apply hereinafter
  • the cinnamic acid derivative can be used for the manufacture of an ophthalmic device application agent and a treatment device for an ocular surface disease described below.
  • the ophthalmic device to which the ophthalmic device application agent is applied is not particularly limited as long as it is a medical device that can be used in the ophthalmic region, but is preferably a device that is applied to the ocular surface.
  • Examples of devices applied to the ocular surface include contact lenses, scleral presses, eyelids, lens hooks and scissors. Among these, it is preferable to apply to contact lenses.
  • the type of contact lens to be applied is not particularly limited and can be used. For example, a soft contact lens, a hard contact lens, a disposable contact lens, an oxygen permeable contact lens, a color contact lens, and the like can be given.
  • the application of the ophthalmic device is not limited as long as it is applied to an ophthalmic device.
  • it is used for applications such as an immersion agent, a coating agent, a preservative, and an ultraviolet transmission inhibitor. be able to.
  • the ophthalmic device application agent is used as an immersion agent, the entire ophthalmic device can be immersed in the ophthalmic device application agent, but only the portion that contacts the ocular surface should be immersed in the ophthalmic device application agent. You can also.
  • the ophthalmic device application agent when used as an immersion agent for contact lenses, can be immersed in the contact lens storage container together with the contact lens, or it can be used by immersing it before wearing the contact lens. it can.
  • the ophthalmic device application agent when used as an immersing agent for an eyelid device, it can also be used after immersing only the portion in contact with the eye surface before use.
  • the ophthalmic device application agent improves corneal epithelial disorder by instillation once a day. Therefore, by immersing a device to be applied to the ocular surface in advance with an ophthalmic device application agent, it can be expected to improve the ocular surface disease when the ophthalmic device contacts the ocular surface.
  • the ophthalmic device application agent shows a high rate of increase in viscosity when mixed with mucin contained in tears, and can reduce friction in the eye. Therefore, a preventive effect of corneal epithelial disorder can be expected when the ophthalmic device comes into contact with the ocular surface. It can also be expected to improve dry eye symptoms in contact lens wearing eyes. Furthermore, when the ophthalmic device is used, it is possible to prevent the ocular surface from drying by contacting the ocular device application agent with the ocular surface.
  • the time for immersing the ophthalmic device varies depending on the material of the ophthalmic device. For example, if the ophthalmic device itself contains water, such as a soft contact lens, it is immersed for 30 minutes or more. As a result, the cinnamic acid derivative penetrates into the ophthalmic device, and the cinnamic acid derivative is gradually released on the surface of the eye, so that it can be expected to exhibit a higher corneal epithelial disorder improving effect. Also, it is possible to save the trouble of instilling when necessary, such as instillation.
  • the method of coating is not particularly limited as long as the portion where the ophthalmic device contacts the ocular surface is covered with the ophthalmic device application agent.
  • the ophthalmic device application agent can be coated on the device by spraying, dripping, coating, curtain coating or the like, or by immersing the device in the ophthalmic device application agent.
  • the ophthalmic device when the ophthalmic device is a contact lens, it can be coated by applying an ophthalmic device application agent when the contact lens is worn.
  • the effect expected as a coating agent for an ophthalmic device is the same as that of the above immersion agent.
  • the preservation method is not particularly limited, and the ophthalmic device is covered with the ophthalmic device application agent in the form where the ocular device is in contact with the ocular surface. The device only needs to be saved.
  • a preservative solution As a specific method for using a preservative solution, it may be used as a preservative solution for an ophthalmic device that can be stored in a normal solution, in addition to being used as a preservative solution stored together with an ophthalmic device in an ophthalmic device storage body described later. it can.
  • the effect expected as a preservation solution for an ophthalmic device is the same as that of the above-mentioned immersion agent.
  • the ophthalmic device application agent contains a cinnamic acid derivative, it can absorb light having a wavelength of 320 nm or less.
  • a cinnamic acid derivative solution in which aminopropyl cinnamate is introduced at an introduction rate of 16% into 0.1 w / v% HA is prepared, and ultraviolet transmittance is measured by a spectrometer (UV-1600, manufactured by Shimadzu Corporation). It is understood that 80% or more of light having a wavelength of 320 nm or less can be absorbed.
  • the ophthalmic device application agent can be used as an ultraviolet light transmission inhibitor by applying it to the ophthalmic device in the same manner as the coating agent. For example, when a contact lens is coated with an ophthalmic device application agent, the amount of ultraviolet rays reaching the ocular surface during wearing can be reduced, and corneal epithelial damage caused by ultraviolet rays can be prevented.
  • the form of the ophthalmic device application agent may be in the form of a solution when applied to the ophthalmic device, and the cinnamic acid derivative powder can be dissolved and used when applied to the ophthalmic device.
  • the pH of the ophthalmic device application agent is preferably adjusted to about 4 to 9, or 5 to 8. When the pH is 4 or more or 9 or less, the eye irritation when the ophthalmic device comes into contact with the ocular surface is reduced, and the adverse effect on the material of the ophthalmic device may be suppressed.
  • a cinnamic acid derivative solution can be used as it is, but as long as the effect of the present invention can be exhibited depending on its use, an additive used in an ophthalmic device storage / cleaning solution or ophthalmological region An agent may be included.
  • additives include anti-inflammatory agents such as allantoin and azulene sulfonic acid; decongestants such as naphazoline hydrochloride and naphazoline nitrate; antiallergic agents such as chlorpheniramine maleate and diphenhydramine hydrochloride; cooling agents such as menthol; Antibacterial / bactericidal / preservatives such as methylene biguanide and benzalkonium chloride; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; polyvalents such as glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol Alcohol: Buffering agents such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid, sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, etc. Agents, stabilizing agents such as sodium edetate; proteolytic enzymes;
  • the ophthalmic device application agent can be used for the production of an ophthalmic device to be described later, and can also be used for producing an ophthalmic surface disease treatment device comprising the ophthalmic device.
  • the coated ophthalmic device was obtained by coating an ophthalmic device as exemplified in the above (1-2) with an ophthalmic device application agent.
  • the method of coating is not particularly limited, but the ophthalmic device application agent is coated on the ophthalmic device as exemplified in (1-2) by spraying, dripping, coating, curtain coating or the like, or the ophthalmic device application agent.
  • the device can be coated by dipping.
  • the coated ophthalmic device can also be used as a device for treating ocular surface diseases.
  • a method for treating an ocular surface disease can be performed by bringing a coated ophthalmic device into contact with the ocular surface.
  • a contact lens can be used to treat the ocular surface.
  • “contact with the eye surface” is not particularly limited in terms of conditions and contact time as long as the eye surface is touched. For example, it can be contacted for a necessary time during the operation like a scleral press, or it can be brought into contact with the eye surface all day long like a contact lens. If the coated ophthalmic device is a contact lens-coated device, it is possible to reduce the feeling of foreign matter and discomfort when it first enters the eye.
  • “ocular surface” means the sclera, conjunctiva and cornea. Of these, the cornea is preferable, and the corneal epithelium is particularly preferable.
  • the “treatment” in the present specification may be any treatment given for a disease, and examples thereof include treatment of a disease, improvement and suppression of progression (prevention of deterioration), and prevention of a disorder.
  • ocular surface disease in the present specification means a disease or some other abnormality that occurs on the ocular surface.
  • corneal epithelial disorders such as SPK).
  • the ocular surface diseases include, for example, corneal epithelial disorders associated with intrinsic diseases such as dry eye, Sjogren's syndrome, and Stevens-Johnson syndrome, or exogenous such as contact lens wearing, trauma, surgery, infectivity, and drug properties. It also includes corneal epithelial disorders associated with the disease.
  • Ophthalmic device storage body An ophthalmic device storage body is formed by immersing at least one ophthalmic device in an ophthalmic device application agent in a container.
  • the ophthalmic device storage body includes at least one ophthalmic device immersed in the ophthalmic device application agent, and a container containing the ophthalmic device.
  • the ophthalmic device housing can be manufactured, for example, by the following manufacturing method.
  • Preferred aspects and conditions of the “ophthalmic device” and “ophthalmic device application agent” in the ophthalmic device storage body of the present invention are as described in (1) Ophthalmic device application agent and (1-2) Ophthalmic device It is the same.
  • Example 1 Preparation of HA in which cinnamic acid aminoalkyl ester is covalently bound HA having a weight average molecular weight of 880,000 (measured by the intrinsic viscosity method) is used as a starting material and is described in Example 2 of JP-A No. 2002-249501. According to the method, HA with cinnamic acid aminopropyl ester covalently bound was prepared.
  • this “HA to which cinnamic acid aminopropyl ester is covalently bonded” is abbreviated as “HA-3APC”.
  • the introduction ratio of cinnamic acid aminopropyl ester per HA repeating disaccharide unit was 15.3%. .
  • Example 2 Preparation of eye drops A phosphate buffered saline (PBS) was added to the HA-3APC (test substance) prepared in Example 1, and 0.5% w / v of HA-3APC, 0. After preparing 3 w / v% and 0.1 w / v% solutions, each solution was sterilized by filtration through a 0.22 ⁇ m filter, and these were used as eye drops.
  • these eye drops are referred to as a 0.5% test substance solution, a 0.3% test substance solution, and a 0.1% test substance solution, respectively.
  • Example 3 Test using dry eye disease model animal (1) Preparation of model animal A 7-week-old SD male rat (SPF) was lightly anesthetized with diethyl ether and then left and right cheeks under isoflurane inhalation anesthesia. The hair of the part was cut. The shaved portion was disinfected with a 70% aqueous ethanol solution, and a portion about 7 mm below the ear was incised longitudinally by about 7 mm, and the extraorbital lacrimal glands of both eyes were removed.
  • SPPF SD male rat
  • an antibacterial agent (Taribit (registered trademark) eye ointment) was applied to the incised wound part, the wound part was sutured, and then the sutured part was disinfected with 10% povidone iodine solution.
  • corneal epithelium of both eyes was stained with fluorescein using Flores (registered trademark) test paper (Showa Yakuhin Kako) under isoflurane inhalation anesthesia.
  • the defective part (injured part) of the corneal epithelium is stained with fluorescein.
  • the slit lamp S-D7, manufactured by TOPCON CORPORATION
  • the entire cornea is visually divided into three parts from the top, and the degree of corneal epithelial disorder is scored according to the following criteria for each part (per eye) 9 points)
  • the score of each individual was displayed as the average value of both eyes.
  • the entire cornea of each individual scored was photographed using a digital photographing unit.
  • Test method The administration substance was administered to each group according to Table 1. The administration was carried out continuously by instillation once a day for a total of 21 days (3 weeks) using a continuous dispenser (Multipet Plus, manufactured by Eppendorf). Immediately after the start of administration (week 0), the degree of corneal epithelial damage was evaluated on the third day, the first week, the second week, and the third week, respectively. Evaluation was performed by scoring under the blind according to the above criteria. The results for each group are shown as mean ⁇ standard error. Dose responsiveness was confirmed by the Shirley-Williams test and the Jonckheere-Terpstra test for the scores of each group at the time of each evaluation in the group to which the test substance solution was administered. In all cases, a significance level of less than 5% was considered significant.
  • the corneal epithelial disorder is significantly improved by administering the ophthalmic device application agent of the present invention once a day.
  • a contact lens coated with the ophthalmic device application agent of the present invention is used. Wearing it also significantly improves corneal epithelial damage.
  • the ophthalmic device application agent of the present invention is applied to the eye surface once a day when the contact lens is worn. The same results can be expected when administered at a frequency of.
  • Example 4 Preparation of ophthalmic device application agent
  • the HA-3APC prepared in Example 1 was mixed with a base material (0.7 w / v sodium chloride, 0.2 w / v% potassium chloride as an isotonic agent, buffer) 0.03 w / v% sodium hydrogen phosphate as an agent, 0.07 w / v% sodium dihydrogen phosphate, 0.1 w / v% disodium edetate as a stabilizer and 0.003 w / v% as a preservative.
  • a base material 0.7 w / v sodium chloride, 0.2 w / v% potassium chloride as an isotonic agent, buffer
  • 0.03 w / v% sodium hydrogen phosphate 0.07 w / v% sodium dihydrogen phosphate
  • 0.1 w / v% disodium edetate as a stabilizer
  • 0.003 w / v% as a preservative.
  • Benzalkonium chloride and adjusted to pH 5.0 to 6.0, and each HA-3APC aqueous solution of 0.1 w / v%, 0.3 w / v% and 0.5 w / v% was prepared and then sterilized by filtration through a 0.22 ⁇ m filter, and this was used as an ophthalmic device application agent.
  • Example 5 According to the preparation method of Example 4, the substrate was replaced with Table 2 and prepared in the same manner. The concentration of glycerin was 0.5 w / v%, and the concentrations of other components were the same as in Example 4.
  • Example 6 Viscosity increasing action by mucin interaction Generally, when the friction is reduced by maintaining a fluid friction state, the stability of the lubricant film on the friction surface is better as the viscosity is higher. Thus, the friction reducing action of cinnamic acid derivatives was evaluated using the increase in viscosity due to the interaction with mucin contained in tears as an index.
  • HA-3APC prepared in Example 1 was dissolved in PBS (pH 7.4) to prepare solutions with concentrations of 1 w / v%, 0.5 w / v%, and 0.25 w / v%.
  • HA was dissolved in PBS (pH 7.4) to prepare an HA solution having a concentration of 1 w / v%.
  • 20 w / v% mucin in 0.4 mL of these samples (1 w / v% HA-3APC, 0.5 w / v% HA-3APC, 0.25 w / v% HA-3APC and 1 w / v% HA)
  • a sample added with 0.4 mL was used as a measurement sample 1.
  • a sample obtained by adding 0.4 mL of PBS to 0.4 mL of 20 w / v% mucin was used as measurement sample 2.
  • a sample obtained by adding 0.4 mL of PBS instead of the mucin of measurement sample 1 was used as measurement sample 3.
  • After thoroughly mixing each measurement sample immediately measure the viscosity using a rotational viscometer (ADNANCED RHEOMETER (TA Instruments)) (shear rate: 100 S ⁇ 1 , temperature: 35 ° C.), and increase the viscosity by the following formula: Was measured.
  • ADNANCED RHEOMETER TA Instruments
  • Viscosity increase value ⁇ 1- ⁇ 2- ⁇ 3 ⁇ 1: Viscosity of measurement sample 1 ⁇ 2: Viscosity of measurement sample 2 ⁇ 3: Viscosity of measurement sample 3
  • HA-3APC with concentrations of 0.25 w / v%, 0.5 w / v%, 1.0 w / v% (final concentrations of 0.125 w / v%, 0.25 w / v%, 0.5 w / v%)
  • concentrations of 0.25 w / v%, 0.5 w / v%, 1.0 w / v% final concentrations of 0.125 w / v%, 0.25 w / v%, 0.5 w / v%)
  • the viscosity increase value indicating the strength of the interaction with mucin increased depending on the concentration of HA-3APC.
  • the viscosity increase rate was calculated by mixing HA-3APC with a concentration of 1.0 w / v% (final concentration of 0.5 w / v%) and 20 w / v% mucin solution.
  • HA-3APC showed a viscosity increase rate about 1.5 times higher than that of HA (1.0 w / v%).
  • 1.0 w / v% HA-3APC final concentration 0.5 w / v%): 3.65).
  • Example 7 Manufacture of device for coated eye Each of contact lenses (A: One Day Accuview (registered trademark) Moist (registered trademark): Johnson & Johnson and B: One Day Pure (registered trademark): Seed) A coated ophthalmic device was produced by immersing in 5 mL of the ophthalmic device application agent prepared in Example 4 at 24 ° C. for 5 hours.
  • Example 8 Influence of ophthalmic device application agent on lens size Ophthalmic device application agent (0.3 w / v% HA-3APC aqueous solution) prepared from contact lenses (two types described in Example 7) in Example 4 was used under the same conditions as in Example 7, and the lens size before and after immersion was measured. The results are shown in Table 3. From these results, it was shown that the present ophthalmic device application agent hardly affects the lens size.
  • the ophthalmic device application agent is used as an ophthalmic device immersion agent, coating agent, preservative or ultraviolet light transmission inhibitor, and as a treatment device for ocular surface diseases by coating the ophthalmic device with an ophthalmic device application agent. It can be used industrially.

Abstract

眼用デバイスに適用することにより、眼表面における症状を改善又は眼表面の障害を予防することができる、桂皮酸誘導体を含有する眼用デバイス適用剤である。

Description

眼用デバイス適用剤
　本発明は、眼用デバイス適用剤に関する。
　眼用デバイスであるコンタクトレンズは、角膜とコンタクトレンズとの距離がゼロに近いという特徴により、眼鏡に比べ像のゆがみや大きさの変化が少ない。コンタクトレンズは機能面において眼鏡より優れた点が多い。しかし、直接角膜に接触するため、装用に伴う眼の負担が大きい。特にソフトコンタクトレンズでは、バンデージ効果（傷を覆い隠してしまう・痛みがすぐ出ない）があり、角膜障害が悪化するまで気づかないことがある。また、コンタクトレンズ、特に新品のコンタクトレンズを最初に目に入れるときは、装用者が眼の中に異物があると気づき、不快感を覚える場合がある。
　また、眼瞼縁近傍の眼瞼結膜において、瞼板下溝から皮膚粘膜移行部までの間に、瞬目時に眼表面との間で摩擦を生じうる「lid-wiper」と名づけられた部位がある。そして、この部位に生じた上皮障害は、「lid-wiper epitheliopathy（ＬＷＥ）」と呼ばれる。ＬＷＥは、ドライアイ症状を有するソフトコンタクトレンズ装用眼で、それを有しないソフトコンタクトレンズ装用眼に比べて高頻度に見られると報告されている。したがって、lid-wiperとソフトコンタクトレンズ表面との摩擦が、ソフトレンズ装用眼のドライアイ症状に大きく関係している可能性が十分に考えられる。
　一方、桂皮酸が結合したヒアルロン酸（例えば、特表２００９－５１１４２３号公報参照、以下、ヒアルロン酸を「ＨＡ」という）誘導体が眼等の粘膜に適用できることが知られている。
特表２００９－５１１４２３号公報
　本発明は、眼用デバイスに適用することにより、眼表面における症状を改善又は眼表面の障害を予防することができる、眼用デバイス適用剤及び該眼用デバイス適用剤で被覆された眼用デバイスの提供を課題とする。
　本発明者は、桂皮酸誘導体、特にグリコサミノグリカン（例えば、ＨＡ）とアミノ基を有する桂皮酸エステルとが共有結合してなる化合物を含有する組成物で、眼表面に接触する眼用デバイスを被覆することにより、該眼用デバイスが眼表面における症状を改善する効果及び眼表面の障害を予防する効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
　本発明は以下の態様を包含する。
＜１＞桂皮酸誘導体を含有する、眼用デバイス適用剤。
＜２＞桂皮酸誘導体が、アミノ基を有する桂皮酸エステルとグリコサミノグリカンとが共有結合してなる化合物である、＜１＞に記載の眼用デバイス適用剤。
＜３＞眼用デバイスが、眼表面に適用されるものである、＜１＞又は＜２＞に記載の眼用デバイス適用剤
＜４＞浸漬剤、被覆剤、保存剤及び紫外線透過抑制剤の少なくとも１種である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の眼用デバイス適用剤。
＜５＞眼用デバイスと、眼用デバイスを被覆する＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の眼用デバイス適用剤と、を備える被覆眼用デバイス。
＜６＞＜５＞に記載の被覆眼用デバイスからなる、眼表面疾患の処置デバイス。
＜７＞眼用デバイス適用剤の製造のための、桂皮酸誘導体の使用。
＜８＞眼表面疾患の処置デバイスの製造のための、桂皮酸誘導体の使用。
＜９＞＜５＞に記載のデバイスを眼表面に装着することを含む、眼表面疾患の処置方法。
＜１０＞＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の眼用デバイス適用剤に浸漬された少なくとも１つの眼用デバイスと、眼用デバイスを内包する容器と、を備える眼用デバイス格納体。
　本発明によれば、眼用デバイスに適用することにより、眼表面における症状を改善又は眼表面の障害を予防することができる、眼用デバイス適用剤、該眼用デバイス適用剤で被覆された眼用デバイス、眼表面疾患の処置デバイス等を提供することができる。
本実施形態に係る眼用デバイス適用剤をモデル動物の眼に１日１回投与した場合のフルオレセイン染色の程度を示す。
　以下、本発明の実施の形態について説明する。本明細書において組成物中の各成分の含有量は、当該成分に属する物質が組成物中に複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
（１）眼用デバイス適用剤
　眼用デバイス適用剤は、桂皮酸誘導体を含有する。
（１－１）桂皮酸誘導体
　眼用デバイス適用剤に含まれる桂皮酸誘導体は、化合物の構造の一部に桂皮酸に由来する構造を有している化合物であれば特に限定されない。桂皮酸誘導体としては例えば、桂皮酸のカルボキシ基がエステル結合又はアミド結合を形成して置換基を有している誘導体、桂皮酸のフェニル基が１～５つの置換基で置換されている誘導体及びカルボキシ基とフェニル基の両方に置換基を有している誘導体が挙げられる。これらの誘導体の中では、桂皮酸のカルボキシ基がエステル結合を形成して置換基を有している桂皮酸エステルが好ましく、さらに、アミノ基を有する桂皮酸エステルとグリコサミノグリカン（以下、ＧＡＧと略記する）とが共有結合してなる誘導体が特に好ましい。「アミノ基を有する桂皮酸エステル」としては、例えば、桂皮酸アミノアルキルエステル、桂皮酸アミノアルケニルエステル、桂皮酸アミノアルキニルエステル等を挙げることができる。
　なお、上記「桂皮酸アミノアルキルエステル」の「アルキル」部分は直鎖に限定されず、「アルキル」部分を構成するメチレン基が、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。同様に、「桂皮酸アミノアルケニルエステル」及び「桂皮酸アミノアルキニルエステル」の「アルケニル」部分及び「アルキニル」部分も直鎖に限定されず、同様の置換基を有していてもよい。
　ここで、「桂皮酸アミノアルキルエステル」の「アルキル」部分の主鎖の炭素数としては、例えば、１～１８、１～１２、１～６、２～３が挙げられるが、２～３であることが好ましい。また、「桂皮酸アミノアルケニルエステル」及び「桂皮酸アミノアルキニルエステル」の「アルケニル」及び「アルキニル」の主鎖の炭素数としては、例えば、２～１８、２～１２、２～６、２～３が挙げられるが、２～３であることが好ましい。
　具体的に「桂皮酸アミノアルキルエステル」としては、桂皮酸アミノエチルエステル、桂皮酸アミノプロピルエステル等を挙げることができる。なかでも桂皮酸２－アミノエチルエステル及び桂皮酸３－アミノプロピルエステルの少なくとも一方が好ましく、特に桂皮酸３－アミノプロピルエステルが好ましい。
　以下の説明を含め、本明細書における「アミノ基を有する桂皮酸エステル」の語は、これらの具体的な、ないし好ましい桂皮酸エステルを包含し、これに置換できることは、容易に理解されることであろう。
　このような「アミノ基を有する桂皮酸エステル」が共有結合するＧＡＧは、アミノ糖とウロン酸（又はガラクトース）からなる二糖の繰り返し構造を有する酸性多糖である。このようなＧＡＧの例としては、ＨＡ、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸等が挙げられるが、中でもＨＡが好ましい。ＨＡは、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンとＤ－グルクロン酸とがβ１，３結合で結合してなる二糖単位を構成単位とし、当該二糖単位がβ１，４結合により繰り返し結合することにより構成されている限りにおいて特に限定されない。またＧＡＧは、塩を形成しない遊離状態であっても、薬学的に許容されうる塩を形成していても構わない。
　ＧＡＧの薬学的に許容されうる塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属イオン塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属イオン塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、ジエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、アミノ酸等の有機塩基との塩が例示される。例えばＨＡの薬学的に許容されうる塩としては、アルカリ金属イオン塩がより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
　ＧＡＧは、その種類に応じ、公知の方法で製造することができる。このような方法として、例えば、動物由来原料からの抽出精製、ＧＡＧ産生菌等からの培養精製、糖鎖修飾、糖鎖合成などを挙げることがきる。
　具体的には、ＨＡであれば、鶏冠、臍帯、軟骨、皮膚など生体の一部から抽出し得られる天然物由来のもの、化学合成されたもの、微生物の培養又は遺伝子工学的手法により生産させたものの何れでも構わない。なお眼用デバイス適用剤は既存の眼用デバイスに適用され、そのデバイスは眼表面に接触するため、医薬として混入が許されない物質を実質的に含まないような高純度のものが好ましい。
　ＧＡＧの重量平均分子量は特に限定されないが、例えばＨＡであれば、１万～５００万が挙げられる。好ましくは２０万～３００万であり、より好ましくは５０万～２５０万が例示される。なおＨＡの重量平均分子量は、極限粘度法で測定することができる。また、例えばコンドロイチン又はコンドロイチン硫酸であれば、１万～２０万であることが好ましく、１万～６万であることがさらに好ましい。コンドロイチン及びコンドロイチン硫酸の重量平均分子量はサイズ排除クロマトグラフィー、又は光散乱法で測定することができる。
　アミノ基を有する桂皮酸エステルとＧＡＧとが共有結合してなる化合物は、このようなＧＡＧと、アミノ基を有する桂皮酸エステルとを共有結合させることにより得ることができる。この共有結合の様式も限定されないが、桂皮酸エステルのアミノ基とＧＡＧのカルボキシ基とがアミド結合している様式のものが好ましい。以下、桂皮酸エステルとＨＡとがアミド結合してなる桂皮酸誘導体（以下、「ＨＡ‐桂皮酸誘導体」という）を例として挙げ、説明する。
　ＨＡ－桂皮酸誘導体において、ＨＡが有するカルボキシ基のすべてが、アミノ基を有する桂皮酸エステルとアミド結合している必要はなく、カルボキシ基の少なくとも一部がアミド結合していればよい。以下、ＧＡＧに存在する全カルボキシ基のうち、アミド結合を形成している割合を「導入率」（ＤＳ）という。ＤＳは、ＨＡの構成二糖単位当たりのアミノ基を有する桂皮酸エステル残基の導入の割合（％）で計算され、例えば、構成二糖単位当たり１個のアミノ基を有する桂皮酸エステル残基が導入されたＨＡ誘導体、及び、２００糖（構成二糖単位として１００個）当たり１個のアミノ基を有する桂皮酸エステル残基が導入されたＨＡ誘導体のＤＳは、各々、１００％及び１％である。
　ＨＡ－桂皮酸誘導体における好ましいＤＳは、３～５０％、好ましくは３～３０％、より好ましくは１０～２０％を、さらに好ましくは１２～１８％を例示することができる。
　ＨＡ－桂皮酸誘導体は、例えば、桂皮酸アミノアルキルエステルを構成するアミノアルカノール（例えば、アミノエタノール（２－アミノエタノールなど）や、アミノプロパノール（３－アミノプロパノールなど））由来のアミノ基を、ＨＡのカルボキシ基とアミド結合させることにより製造することができる。
　かかる桂皮酸アミノアルキルエステルは、桂皮酸のカルボキシ基とアミノアルカノールの水酸基とがエステル結合を形成しているエステル化合物である。なお上述のとおり桂皮酸アミノアルキルエステルを構成する桂皮酸は、フェニル基が１～５つの置換基で置換されている置換桂皮酸でも構わない。
　ＨＡ－桂皮酸誘導体の好ましい構造として、以下の一般式（Ｉ）で示すことができる。
[Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯ－（ＣＨ２）ｎ-ＮＨ－]ｍ－ＨＡ’　　　（Ｉ）
（式中、Ａｒは置換基を有してもよいフェニル基を示し、ｎは２又は３を示し、ＨＡ’はＨＡのカルボキシ残基を示し、ｍはＨＡの全カルボキシ基に対するアミド化された割合を示し、ｍは全カルボキシ基の３～５０％である。）
　ＨＡ－桂皮酸誘導体は、例えば、特開２００２－２４９５０１号公報、国際公開第２００８／０６９３４８号などに記載されている方法に準じて製造することができる。具体的には、桂皮酸アミノアルキルエステルとＨＡとをアミド結合により化学的に結合させうる方法であれば特に限定されない。例えば、水溶性カルボジイミド（例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）、１－シクロヘキシル－３－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド－メト－ｐ－トルエンスルホン酸塩）等の水溶性の縮合剤を使用する方法、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の縮合補助剤と上記の縮合剤とを使用する方法、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）等の縮合剤を用いる方法、活性エステル法、酸無水物法などが挙げられる。 
　ＨＡ－桂皮酸誘導体は、予め桂皮酸とアミノアルカノール（例えば、３－アミノプロパノール。以下同じ。）を反応させて桂皮酸アミノアルキルエステル（例えば、桂皮酸３－アミノプロピルエステル。以下同じ。）を調製し、この桂皮酸アミノアルキルエステルのアミノ基とＨＡのカルボキシ基とをアミド結合させて調製してもよく、アミノアルカノールのアミノ基とＨＡのカルボキシ基とをアミド結合させてアミノアルカノールが導入されたＨＡを調製し、その後、桂皮酸のカルボキシ基と、前記アミノアルカノールが導入されたＨＡにおけるアミノアルカノール由来の水酸基とをエステル結合させて調製してもよい。
　桂皮酸誘導体は眼用デバイス適用剤や後述する眼表面疾患の処置デバイスの製造のために用いることができる。
　（１－２）眼用デバイス
　眼用デバイス適用剤が適用される眼用デバイスは、眼科領域でもちいられる医療機器である限りにおいて特に限定されないが、眼表面に適用されるデバイスであることが好ましい。眼表面に適用されるデバイスとしては、例えば、コンタクトレンズ、強膜の圧迫子、開瞼器、レンズフック及び剪刃等が例示できる。中でもコンタクトレンズに適用することが好ましい。また適応されるコンタクトレンズの種類についても特に限定されず用いることができる。例えば、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、使い捨てコンタクトレンズ、酸素透過型コンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等が挙げられる。
（１－３）用途
　眼用デバイス適用剤は、眼用デバイスに適用される限りにおいて、その用途は限定されないが、例えば、浸漬剤、被覆剤、保存剤、紫外線透過抑制剤等の用途に用いることができる。眼用デバイス適用剤を浸漬剤として用いる場合、眼用デバイスの全体を眼用デバイス適用剤に浸漬させて用いることもできるが、眼表面に接触する部分のみを眼用デバイス適用剤に浸漬させることもできる。
　例えば、コンタクトレンズの浸漬剤として用いる場合は、該コンタクトレンズの収納容器に、眼用デバイス適用剤をコンタクトレンズと共に収納する形で浸漬することもでき、コンタクトレンズ装用前に浸漬して用いることもできる。また、例えば、開瞼器の浸漬剤として用いる場合は、眼表面と接触する部分のみを使用前に浸漬させたのちに使用することもできる。
　後述する実施例からわかるとおり、眼用デバイス適用剤は、１日１回の点眼により、角膜上皮障害を改善する。したがって、眼表面に適用されるデバイスを予め眼用デバイス適用剤で浸漬させておくことにより、該眼用デバイスが眼表面に接触したときに眼表面の疾患を改善することが期待できる。
　また、後述の実施例のとおり、眼用デバイス適用剤は涙液に含まれるムチンと混ざることにより、高い粘度上昇率を示し、眼内での摩擦も低減できる。したがって、同様に該眼用デバイスが眼表面に接触したときに角膜上皮障害の予防効果も期待できる。またコンタクトレンズ装用眼におけるドライアイ症状の改善も期待できる。さらに、該眼用デバイス使用時に、眼表面に眼用デバイス適用剤が接触することにより、眼表面の乾燥を防ぐことも可能である。
　眼用デバイスを浸漬させる時間は、眼用デバイスの素材により異なる。例えば、ソフトコンタクトレンズのように、眼用デバイス自体が含水しているものであれば３０分以上浸漬させる。これにより、該眼用デバイス内部にも桂皮酸誘導体が浸透し、眼表面で桂皮酸誘導体が徐放されることにより、より高い角膜上皮障害の改善効果を発揮することが期待できる。また点眼のような必要な時に点眼するといった手間も省くことも可能である。
　また、眼用デバイス適用剤を眼用デバイスの被覆剤として用いる場合、その被覆する方法は特に限定されず、眼用デバイスが眼表面に接触する部分が眼用デバイス適用剤で覆われさえすればよい。例えば、眼用デバイス適用剤を該デバイスに噴霧、滴下、塗布、カーテンコート等により被覆する又は眼用デバイス適用剤に該デバイスを浸漬させることにより被覆することができる。
　また、眼用デバイスがコンタクトレンズである場合は、コンタクトレンズ装用時に眼用デバイス適用剤を点眼することによって被覆することもできる。眼用デバイスの被覆剤として期待される効果は、上記浸漬剤と同様である。
　また、眼用デバイス適用剤を保存剤として用いる場合、その保存方法は特に限定されず、眼用デバイスが眼表面に接触する部分が、眼用デバイス適用剤で覆われている形で該眼用デバイスが保存されていればよい。
　具体的な保存液の利用方法としては後述する眼用デバイス格納体に眼用デバイスと共に格納される保存液としての利用の他、通常溶液中に保存されうる眼用デバイスの保存液として用いることができる。眼用デバイスの保存液として期待される効果は、上記浸漬剤と同様である。
　また、眼用デバイス適用剤は、桂皮酸誘導体を含有するため、３２０ｎｍ以下の波長の光を吸収することができる。例えば、０．１ｗ／ｖ％のＨＡに１６％の導入率で桂皮酸アミノプロピルを導入した桂皮酸誘導体溶液を調製して、分光計（ＵＶ－１６００、株式会社島津製作所製）により紫外線透過率を測定すると、３２０ｎｍ以下の波長の光を８０％以上吸収できることが分かる。眼用デバイス適用剤を上記の被覆剤と同様の方法で眼用デバイスに適用することにより紫外線透過抑制剤として用いることができる。例えばコンタクトレンズを眼用デバイス適用剤で被覆すれば、装用時に眼表面に届く紫外線量を低減でき、紫外線に起因する角膜上皮障害を予防することもできる。
　眼用デバイス適用剤の形態は、眼用デバイスに適用する際に溶液の状態であればよく、桂皮酸誘導体の粉体を該眼用デバイスに適用する際に溶解して使用することもできる。
　眼用デバイス適用剤のｐＨは、４～９程度、又は５～８に調製することが好ましい。ｐＨが４以上、あるいは９以下である場合には、眼用デバイスが眼表面に接触した際の眼刺激が低減され、該眼用デバイスの素材に対する悪影響を抑制できる可能性がある。
　眼用デバイス適用剤は、桂皮酸誘導体の溶液をそのまま用いることができるが、その用途によって、また、本発明の効果を発揮できる限りにおいて、眼用デバイスの保存・洗浄液や眼科領域で用いられる添加剤を含有させてもよい。添加剤としては例えば、アラントイン、アズレンスルホン酸などの消炎剤；塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリンなどの充血除去剤；マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンなどの抗アレルギー剤；メントールなどの清涼化剤；ポリヘキサメチレンビグアニド、塩化ベンザルコニウムなどの抗菌・殺菌・防腐剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油など界面活性剤；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの多価アルコール；リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；タンパク質分解酵素；脂肪分解酵素等を挙げることができ、これらから必要に応じて選択し、含有させることができる。
　眼用デバイス適用剤は後述する眼用デバイスの製造のために用いることや該眼用デバイスからなる眼表面疾患の処置デバイスの製造用途にも使用できる。
（２）被覆眼用デバイスおよび該被覆眼用デバイスからなる眼表面疾患の処置デバイス
　被覆眼用デバイスは、上記（１－２）で例示したような眼用デバイスを眼用デバイス適用剤で被覆したものである。その被覆の方法は特に限定されないが、眼用デバイス適用剤を（１－２）で例示したような眼用デバイスに噴霧、滴下、塗布、カーテンコート等により被覆するする又は眼用デバイス適用剤に該デバイスを浸漬させることにより被覆することができる。
　被覆眼用デバイスは、眼表面疾患を処置するデバイスとしても利用できる。眼表面疾患を処置する方法としては、眼表面に被覆眼用デバイスを接触させることにより行うことができ、例えばコンタクトレンズであれば、装用することにより眼表面を処置できる。
　本明細書における「眼表面に接触」とは、眼表面に触れる限りにおいてその条件や接触時間は特に限定されない。例えば、強膜の圧迫子のように術中に必要な時間接触させることもでき、コンタクトレンズのように終日眼表面に接触させることもできる。被覆眼用デバイスが、コンタクトレンズを被覆したものであれば、最初に目に入れたときの異物感、不快感も軽減できる。
　本明細書における「眼表面」とは、強膜、結膜及び角膜を意味する。中でも角膜であることが好ましく、角膜上皮が特に好ましい。
　本明細書における「処置」とは、疾患について施される何らかの処置であればよく、例えば、疾患の治療、改善及び進行の抑制（悪化の防止）、障害の予防が挙げられる。
　本明細書における「眼表面疾患」とは、眼表面で起こる疾患その他の何らかの異常を意味し、例えば、角膜上皮欠損、角膜上皮びらん、角膜潰瘍、角膜穿孔、角結膜炎、点状表層角膜炎（ＳＰＫ）等の角膜上皮障害が挙げられる。また、眼表面疾患は例えば、ドライアイ、シューグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群等の内因性疾患に伴う角膜上皮障害、又は、コンタクトレンズ装用、外傷、手術、感染性、薬剤性等の外因性疾患に伴う角膜上皮障害も包含する。
（３）眼用デバイス格納体
　眼用デバイス格納体は、容器内に少なくとも一つの眼用デバイスが眼用デバイス適用剤に浸漬されてなる。すなわち、眼用デバイス格納体は、眼用デバイス適用剤に浸漬された少なくとも１つの眼用デバイスと、眼用デバイスを内包する容器と、を備える。
　眼用デバイス格納体は、例えば以下の製造方法で製造できる。
　密封可能な容器内に、少なくとも一つの眼用デバイスと共に、眼用デバイス適用剤を収納する工程と、眼用デバイス適用剤に少なくとも一つの眼用デバイスを浸漬した状態において、該容器を密封する工程と、さらに加圧滅菌する工程とを含む製造方法。
　本発明の眼用デバイス格納体において「眼用デバイス」及び「眼用デバイス適用剤」の好ましい態様や条件は、上記（１）眼用デバイス適用剤及び（１－２）眼用デバイスの記載と同様である。
　以下、本発明を実施例によって説明する。しかしながら、これにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。
［実施例１］　桂皮酸アミノアルキルエステルが共有結合したＨＡの調製
　重量平均分子量８８万（極限粘度法で測定）のＨＡを出発原料とし、特開２００２－２４９５０１号公報の実施例２に記載の方法に準じて、桂皮酸アミノプロピルエステルが共有結合したＨＡを調製した。以下、この「桂皮酸アミノプロピルエステルが共有結合したＨＡ」を「ＨＡ－３ＡＰＣ」と略記する。製造されたＨＡ－３ＡＰＣを、特開２００２－２４９５０１号公報の実施例に記載の方法で分析した結果、ＨＡ繰返し二糖単位当たりの桂皮酸アミノプロピルエステルの導入率は１５．３％であった。
［実施例２］　点眼薬の調製
　実施例１で調製したＨＡ－３ＡＰＣ（被験物質）に、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）を加えて、ＨＡ－３ＡＰＣの０．５ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％及び０．１ｗ／ｖ％の各溶液を調製した後、０．２２μｍフィルターにてろ過滅菌し、これらをそれぞれ点眼薬とした。以下これらの点眼薬を、それぞれ０．５％被験物質溶液、０．３％被験物質溶液、０．１％被験物質溶液という。
［実施例３］　ドライアイ疾患モデル動物を用いた試験
（１）モデル動物の作製
　７週齢のＳＤ系雄性ラット（ＳＰＦ）をジエチルエーテルで軽麻酔した後、イソフルラン吸入麻酔下で左右両側の頬部の毛を刈った。
　毛を刈った部分を７０％エタノール水溶液で消毒した後、耳の下方約７ｍｍの部分を縦方向に約７ｍｍ切開し、両眼の眼窩外涙腺を摘出した。次いで切開創部分に抗菌剤（タリビット（登録商標）眼軟膏）を塗布し、創部を縫合した後、縫合部を１０％ポビドンヨード液で消毒した。
　この涙腺摘出から２か月後、イソフルラン吸入麻酔下で、両眼の角膜上皮をフローレス（登録商標）試験紙（昭和薬品化工株式会社）を用いてフルオレセイン染色した。これにより、角膜上皮の欠損部分（障害部分）が、フルオレセインで染色されたこととなる。
　スリットランプ（SL-D7、TOPCON CORPORATION社製）点灯下で角膜全体を肉眼的に上から３分割し、その各部分ごとに、以下の基準で角膜上皮障害の程度をスコア化した（１眼あたり９点満点となる）。各個体のスコアは両眼の平均値で表示した。またスコア化した各個体の角膜全体を、デジタル撮影ユニットを用いて撮影した。
（基準）
０点：点状染色がない
１点：疎（点状のフルオレセイン染色が離れている）
２点：中間（疎と密の中間）
３点：密（点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している）
（２）群分け
　上記のとおり作製しスコア化したモデル動物を、群間の平均スコアが同じになるように、表１に示す５つの群に分けた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（３）試験方法
　各群に、表１にしたがって投与物質を投与した。投与は、連続分注器（マルチペットプラス、Eppendorf社製）を用い、点眼により１日１回、計２１日間（３週間）継続して行った。投与開始直後（０週間目）、３日目、１週間目、２週間目及び３週間目に、それぞれ角膜上皮障害の程度を評価した。評価は、前記の基準にしたがい、ブラインド下でスコア化することにより行った。
　各群の結果は平均値±標準誤差で示した。被験物質溶液を投与した群の、各評価時点における各群のスコアについて、Shirley-Williams検定及びJonckheere-Terpstra検定によって用量反応性を確認した。いずれも危険率５％未満を有意とした。
（４）試験結果
　結果を図１に示す。Shirley-Williams検定による用量反応性検定において、０．５％被験物質溶液を投与した群については３日目以降のすべての評価時点において、０．１％被験物質溶液を投与した群及び０．３％被験物質溶液を投与した群については１週間目及び３週間目において、それぞれ対照群に対し有意であった。
　また、Jonckheere-Terpstra検定による用量反応性の傾向検定において、３日目、２週間目及び３週間目において、ヨンキー統計量が有意であった。
　上記結果から、本発明の眼用デバイス適用剤が１日１回投与することにより、角膜上皮障害を有意に改善することから、例えば、本発明の眼用デバイス適用剤が被覆されたコンタクトレンズを装用することによっても角膜上皮障害を有意に改善する。また、１日１回投与で効果を示すことから、例えば、１日使い切りのコンタクトレンズの保存液として用いた場合、コンタクトレンズ装用時に本発明の眼用デバイス適用剤が眼表面に１日１回の頻度で投与されると同じ結果が期待できる。
［実施例４］　眼用デバイス適用剤の調製
　実施例１で調製したＨＡ－３ＡＰＣに、基材（等張化剤として０．７ｗ／ｖ％塩化ナトリウム、０．２ｗ／ｖ％塩化カリウム、緩衝剤として０．０３ｗ／ｖ％リン酸水素ナトリウム、０．０７ｗ／ｖ％リン酸二水素ナトリウム、安定化剤として０．１ｗ／ｖ％エデト酸二ナトリウム及び防腐剤として０．００３ｗ／ｖ％の塩化ベンザルコニウム）を添加し、ｐＨ５．０～６．０となるように調製して、０．１ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％及び０．５ｗ／ｖ％の各ＨＡ－３ＡＰＣ水溶液を調製した後、０．２２μｍフィルターにてろ過滅菌し、これを眼用デバイス適用剤とした。
[実施例５]
　実施例４の調製法に準じて、基材を表２に置き換えて同様に調製した。
　グリセリンの濃度は０．５ｗ／ｖ％、その他の各成分の濃度は実施例４と同じとした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
[実施例６]　ムチンの相互作用による粘度上昇作用
　一般に流体摩擦状態を保って摩擦を低減させる場合、摩擦面での潤滑剤の膜の安定性は高粘度のものほど良好である。そこで涙液に含まれるムチンとの相互作用による粘度上昇を指標として、桂皮酸誘導体の摩擦低減作用を評価した。
　実施例１で調製したＨＡ－３ＡＰＣをＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解し、濃度１ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％及び０．２５ｗ／ｖ％の溶液を調製した。
　同様にＨＡをＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解し、濃度１ｗ／ｖ％のＨＡ溶液を調製した。
　ここで、これらの試料（１ｗ／ｖ％ ＨＡ－３ＡＰＣ、０．５ｗ／ｖ％ ＨＡ－３ＡＰＣ、０．２５ｗ／ｖ％ ＨＡ－３ＡＰＣ及び１ｗ／ｖ％ ＨＡ）０．４ｍＬに２０ｗ／ｖ％ムチン０．４ｍＬ加えた試料を測定試料１とした。
　２０ｗ／ｖ％ムチン０．４ｍＬにＰＢＳ０．４ｍＬを加えた試料を測定試料２とした。
　測定試料１のムチンの代わりにＰＢＳ０．４ｍＬを加えた試料を測定試料３とした。
　各測定試料を充分に混合したのち、速やかに回転粘度計（ＡＤＮＡＮＣＥＤ ＲＨＥＯＭＥＴＥＲ（ＴＡ Instruments））を用いて粘度を測定し（せん断速度：１００Ｓ－１、温度：３５℃）、次式により粘度上昇値を測定した。
　粘度上昇値＝μ１－μ２－μ３
　　μ１：測定試料１の粘度
　　μ２：測定試料２の粘度
　　μ３：測定試料３の粘度
　なお、ＨＡとＨＡ－３ＡＰＣのムチンとの相互作用の強さの比較を、粘度上昇値を測定試料３の粘度で除して標準化した粘度上昇率によって行った。このような標準化の手段は、異なる試験物質間でムチンとの相互作用を比較する場合にしばし用いられている（例えば、J Ocul Pharmacol Ther. ２００７．２３（６）：５４１－５０）。
　濃度０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％（終濃度０．１２５ｗ／ｖ％、０．２５ｗ／ｖ％、０．５ｗ／ｖ％）のＨＡ－３ＡＰＣと２０ｗ／ｖ％ムチン溶液を混合し、粘度上昇値を算出した結果、ムチンとの相互作用の強度を示す粘度上昇値はＨＡ－３ＡＰＣの濃度依存的に上昇した。
　また、濃度１．０ｗ／ｖ％（終濃度０．５ｗ／ｖ％）ＨＡ－３ＡＰＣと２０ｗ／ｖ％ムチン溶液を混合し粘度上昇率を算出した。同様に同濃度のＨＡと２０ｗ／ｖ％ムチン溶液を混合し粘度上昇率を算出した結果、ＨＡ－３ＡＰＣはＨＡよりも約１．５倍高い粘度上昇率を示した（１．０ｗ／ｖ％ＨＡ（終濃度０．５ｗ／ｖ％）：２．４９、１．０ｗ／ｖ％ＨＡ－３ＡＰＣ（終濃度０．５ｗ／ｖ％）：３．６５）。
　この結果から、桂皮酸誘導体は、眼表面において涙液中のムチンと相互作用をし、高い粘度上昇率を有することが示唆され、lid-wiperによる摩擦が低減させると考えられ、コンタクトレンズ装用眼におけるドライアイ症状の改善も期待できる。
[実施例７]　被覆眼用デバイスの製造
　コンタクトレンズ（Ａ：ワンデーアキュビュー（登録商標）モイスト（登録商標）：ジョンソン＆ジョンソン社及びＢ：ワンデーピュア（登録商標）：シード社）の各一枚を実施例４で調製した眼用デバイス適用剤の５ｍＬ中に、２４℃で５時間浸漬して、被覆眼用デバイスを製造した。
［実施例８］　眼用デバイス適用剤のレンズサイズに対する影響
　コンタクトレンズ（実施例７に記載の２種）を実施例４で調製した眼用デバイス適用剤（０．３ｗ／ｖ％　ＨＡ－３ＡＰＣ水溶液のもの用いた）に実施例７と同条件で浸漬し、浸漬前後のレンズサイズを測定した。その結果を表３に示す。この結果から本眼用デバイス適用剤は、レンズサイズにほとんど影響を及ぼさないことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　日本国特許出願２００１－３８５０７２号（出願日：２００１年１２月１８日）、日本国特許出願２００８－５１９５５４号（出願日：２００６年１０月１２日）及び日本国特許出願２０１５－１６２５７８号（出願日：２０１５年８月２０日）の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書に参照により取り込まれる。
　眼用デバイス適用剤は、眼用デバイスの浸漬剤、被覆剤、保存剤又は紫外線透過抑制剤として、また該眼用デバイスを眼用デバイス適用剤で被覆することにより眼表面疾患の処置デバイスとして、産業上利用することができる。

Claims (10)

  1. 　桂皮酸誘導体を含有する、眼用デバイス適用剤。
  2. 　桂皮酸誘導体が、アミノ基を有する桂皮酸エステルとグリコサミノグリカンとが共有結合してなる化合物である、請求項１に記載の眼用デバイス適用剤。
  3. 　眼用デバイスが、眼表面に適用されるものである、請求項１又は２に記載の眼用デバイス適用剤。
  4. 　浸漬剤、被覆剤、保存剤及び紫外線透過抑制剤の少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか１項に記載の眼用デバイス適用剤。
  5. 　眼用デバイスと、眼用デバイスを被覆する請求項１～４のいずれか１項に記載の眼用デバイス適用剤とを備える被覆眼用デバイス。
  6. 　請求項５に記載の被覆眼用デバイスからなる、眼表面疾患の処置デバイス。
  7. 　眼用デバイス適用剤の製造のための、桂皮酸誘導体の使用。
  8. 　眼表面疾患の処置デバイスの製造のための、桂皮酸誘導体の使用。
  9. 　請求項５に記載のデバイスを眼表面に装着することを含む、眼表面疾患の処置方法。
  10. 　請求項１～４のいずれか１項に記載の眼用デバイス適用剤に浸漬された少なくとも１つの眼用デバイスと、眼用デバイスを内包する容器と、を備える眼用デバイス格納体。
PCT/JP2016/074203 2015-08-20 2016-08-19 眼用デバイス適用剤 WO2017030184A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017535569A JP6757731B2 (ja) 2015-08-20 2016-08-19 眼用デバイス適用剤
US15/753,886 US20190008889A1 (en) 2015-08-20 2016-08-19 Agent to be applied to ophthalmic device
US16/720,909 US20200121712A1 (en) 2015-08-20 2019-12-19 Agent to be applied to ophthalmic device

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015162578 2015-08-20
JP2015-162578 2015-08-20

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/753,886 A-371-Of-International US20190008889A1 (en) 2015-08-20 2016-08-19 Agent to be applied to ophthalmic device
US16/720,909 Continuation US20200121712A1 (en) 2015-08-20 2019-12-19 Agent to be applied to ophthalmic device

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017030184A1 true WO2017030184A1 (ja) 2017-02-23

Family

ID=58050870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/074203 WO2017030184A1 (ja) 2015-08-20 2016-08-19 眼用デバイス適用剤

Country Status (3)

Country Link
US (2) US20190008889A1 (ja)
JP (1) JP6757731B2 (ja)
WO (1) WO2017030184A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004521682A (ja) * 2001-01-09 2004-07-22 ルーイ・ヨハン・ワヘナール 眼を治療および／またはケアする方法と組成物
JP2009511423A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 生化学工業株式会社 粘膜適用剤及びその製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4354952A (en) * 1981-03-12 1982-10-19 Bausch & Lomb Incorporated Contact lens disinfecting and preserving solution comprising chlorhexidine and salts thereof
JP2855307B2 (ja) * 1992-02-05 1999-02-10 生化学工業株式会社 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法
CN1128065A (zh) * 1994-03-14 1996-07-31 生化学工业株式会社 戴在眼球上的材料
EP1217008B1 (en) * 2000-12-19 2006-03-01 Seikagaku Corporation Photocurable hyaluronic acid derivative and process for producing the same, and photocured crosslinked hyaluronic acid derivative and medical material using the same
JP4172176B2 (ja) * 2000-12-19 2008-10-29 生化学工業株式会社 光反応性ヒアルロン酸およびその製造方法ならびに光架橋ヒアルロン酸および医用材料
US7887882B2 (en) * 2005-02-09 2011-02-15 Essilor International (Compagnie Generale D'optique) Stabilized ultra-violet absorbers
US9005700B2 (en) * 2011-10-12 2015-04-14 Novartis Ag Method for making UV-absorbing ophthalmic lenses

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004521682A (ja) * 2001-01-09 2004-07-22 ルーイ・ヨハン・ワヘナール 眼を治療および／またはケアする方法と組成物
JP2009511423A (ja) * 2005-10-12 2009-03-19 生化学工業株式会社 粘膜適用剤及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20200121712A1 (en) 2020-04-23
JP6757731B2 (ja) 2020-09-23
JPWO2017030184A1 (ja) 2018-06-07
US20190008889A1 (en) 2019-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10653620B2 (en) Method for treating dry eye syndrome
CA2630193C (en) Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator
EA013931B1 (ru) Способ лечения глазных расстройств
JP2015166400A (ja) 眼科用組成物
EP3618803A1 (en) Sterile aqueous ophthalmic solution containing n-(n-acetylcysteinyl)-chitosan for treating non-infectious corneal disorders
WO2017030184A1 (ja) 眼用デバイス適用剤
US10813943B2 (en) Therapeutic use of a sterile aqueous ophthalmic solution
US11147831B2 (en) Agent for improving ocular subjective symptoms and method thereof
WO2021186366A1 (en) Ophthalmic chloroprocaine gel having improved functionality
JP2017178880A (ja) 人工涙液型点眼剤組成物
ITRM20120361A1 (it) Soluzioni oftalmiche per uso topico contenenti acido ialuronico crosslinkato

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16837173

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017535569

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16837173

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1