BRPI0618653A2 - composições compreendendo inibidores da lipoxigenase e ciclodextrina - Google Patents

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lipoxygenase inhibitor
lipoxygenase
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James E Kipp
Pramod Gupta
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Baxter Int
Baxter Healthcare Sa
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Abstract

COMPOSIçõES COMPREENDENDO INIBIDORES DA LIPOXIGENASE E CICLODEXTRINA. A presente invenção refere-se a formulações de complexos de inclusão de inibidores da lipoxigenase e de ciclodextrinas tendo uma concentração terapeuticamente eficaz de inibidor de lipoxigenase, métodos para a fabricação das mesmas e métodos para o tratamento de estados de doença com a utilização das mesmas. A formação dos complexos de ciclodextrina permite o melhoramento da solubilidade aquosa dos inibidores da lipoxigenase, o que permite concentrações mais elevadas da lipoxigenase na solução. As formulações aquosas dos complexos de inibidores de lipoxigenase-ciclodextrina são adequadas para a administração oral ou parenteral para o tratamento e/ou a prevenção de estados de doenças inflamatórias. As formulações aquosas podem ser liofilizadas para prolongar a estabilidade em armazenamento, auxiliar na administração oral e/ou proporcionar uma embalagem conveniente e económica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, FORMULAÇÕES PARENTERAL E SECA, COMPOSI- ÇÃO, MÉTODO PARA A FABRICAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO AQUOSA DE UM COMPLEXO DE INCLUSÃO DE UM INIBIDOR DA LIPOXIGENASE E DE UMA β-CICLODEXTRINA, E USO DAS REFERIDAS FORMULAÇÕES".
Este pedido de patente reivindica os benefícios do Pedido de Patente Provisória U. S. Número de Serie 60/736.980, depositado em 15 de novembro de 2005.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um inibidor da Iipoxigenase de uma ciclodextrina, um complexo de inclusão de ciclodextrina e um inibidor da Iipoxigenase tendo concentração terapeuticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase, composições farmacêuticas dos mesmos, mé- todos para a fabricação de uma formulação de um complexo de inclusão de ciclo- dextrina e um inibidor da lipoxigenase tendo uma concentração terapeuticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase, e métodos para o tratamento terapêutico com a utilização de formulações de um complexo de inclusão de ciclodextrina e um inibi- dor da lipoxigenase tendo uma concentração terapeuticamente eficaz do inibidor de lipoxigenase. Especificamente a invenção está direcionada a formulações de um complexo de inclusão de uma β - ciclodextrina ou um derivado da mesma e um inibidor da 5- lipoxigenase tendo uma concentração terapeuticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase, formulações de um complexo de inclusão de uma β- ci- clodextrina ou um derivado da mesma e um inibidor da 5- lipoxigenase tendo uma concentração terapeuticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase, métodos para a fabricação de formulações de um complexo de inclusão de uma β- ciclodextrina ou um derivado da mesma e um inibidor da 5- lipoxigenase, tendo uma concentração terapeuticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase, e métodos para o tratamento terapêutico com a utilização de um complexo de inclusão de uma β- ciclodextrina ou um derivado da mesma e um inibidor da 5- lipoxigenase ,tendo uma concentra- ção terapeuticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase. Essas formulações podem ser feitas como soluções aquosas para a administração através das vias parenterais ou orais, por exemplo, ou podem estar na forma seca. A formulação seca pode ser reconstituída para a administração ou pode ser também processada com relação às vias de administração incluindo porém não limitadas a, parenteral, oral, pulmonar, oftálmica, nasal ,retal, vaginal, tópica, bucal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra ocular, intra ce- rebral, intra linfática, intra-articular, intratecal e intraperitonial.
A enzima lipoxigenase tem um papel importante em varias do- enças tais como a asma, artrite reumatóide, gota, psoríase, rinite alérgica, doença de Crohn, síndrome do desconforto respiratório, doença obstrutora pulmonar crônica, acne, ate roscle rose, aneurisma da aorta, doença da célula tipo de foice, lesão pulmonar aguda, lesão de isquemia/reperfusão, polipose r nasal e/ou doença inflamatória do intestino entre outras. Por conseqüência, os compostos que inibem a atividade da Iipoxigenase são úteis para o trata- mento e/ou a prevenção de tais doenças. As Patentes U. S. Nos. 4.873.259, 4.992.464, e 5.250.565 as quais ficam incorporadas aqui, neste pedido de patente por referência e fazem parte do mesmo, descrevem determinados inibidores da lipoxigenase, especificamente os compostos que inibem a 5- e/ou 12- lipoxigenase, compostos que inibem a 5- e/ou 12- lipoxigenase de N-hidroxiuréia, métodos para a fabricação de compostos que inibem a 5- e/ou 12- lipoxigenase e formulações farmacêuticas dos inibidores da 5- e/ou 12- lipoxigenase. Um tal inibidor de N-hidroxiuréia é comumente conhecido como zileutón. Uma forma de dosagem sólida de 600 mg de zileuton para administração oral é usada como um tratamento para a asma.
O zileuton tem a estrutura química que se segue:
<formula>formula see original document page 3</formula>
O zileuton pode ser usado como uma mistura racêmica (cerca de 50-50) dos enantiômeros R(+) e S(-). Os isômeros do zileuton e o uso dos mesmos para a inibição da atividade da lipoxigenase também foram descritos. A Patente U.S. No. 5.629.337, que é incorporada aqui, neste pedi- do de patente por referência e faz uma parte do mesmo, descreve o uso de (-)zileuton oticamente puro na inibição da atividade da lipoxigenase. A WO 94/26268, que é incorporada aqui, neste pedido de patente por referência e faz uma parte do mesmo, descreve o uso de (+)zileuton oticamente puro na inibição da atividade da lipoxigenase.
A baixa solubilidade em água de determinados inibidores de 5- e/ou 12- lipoxigenase de N-hidroxiuréia, impedem que esses agentes benéfi- cos tenham uma utilização mais ampla do que eles teriam de outro modo, se pudessem ser preparadas formulações aquosas em concentrações terapeu- ticamente eficazes. O zileuton, por exemplo, é solúvel em metanol e etanol, ligeiramente solúvel em acetonitrila, e praticamente insolúvel em hexano e água (solubilidade na água 0,08 a 0,14 mg/ml a 25°C). Além da sua fraca solubilidade, o zileuton e do mesmo modo outros inibidores das 5- e/ou 12- lipoxigenase de N-hidroxiuréia, são previstos para serem quimicamente ins- táveis em solução aquosa para armazenagem em temperatura ambiente durante períodos prolongados de tempo [Referência de Inserção]. A degra- dação é consistente com a hidrólise específica catalisada com hidrônio ou água para dar o ácido carbâmico, que imediatamente perde o dióxido de carbono para a geração da hidroxilamina como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 4</formula> <formula>formula see original document page 5</formula>
Nenhum tampão de catalisação foi observado com relação ao zileuton. Com a utilização de constantes de taxa de catalisação de ácido e água a 25ºC, a pseudoconstante de taxa de primeira ordem é determinada como sendo de aproximadamente 7,8 x 10-5h-1 sobre uma faixa de pH de cerca de 3,5 até cerca de 7,5. A duração em armazenagem a uma percenta- gem de 10% de perda do fármaco é calculada como sendo de 57,3 dias em um pH ótimo de 5,6. O perfil da taxa de pH à 25ºC, determinado a partir dos dados de taxa é como mostrado na Figura 1.
Aumentando a solubilidade dos inibidores de 5- e/ou 12- lipoxi- genase tais como o zileuton pode levar a uma eficiência terapêutica e a apli- cações terapêuticas aumentadas do fármaco. Por exemplo, soluções aquo- sasjque tenha concentração terapeuticamente eficazes de inibidores da Iipo- xigenase podem ser formuladas em uma injeção pronta para ser injetada por infusão intravenosa ou em bolus. Além disso, as composições da solução podem ser preparadas tendo concentrações mais elevadas do inibidor da lipoxigenase para diluição posterior antes da injeção. As formulações injetá- veis de inibidores da Iipoxigenase podem permitir o uso das mesmas para o tratamento de um amplo conjunto de estados de doença.
Uma vez que tenham sido preparadas composições de solução terapeuticamente eficazes de inibidores da lipoxigenase, os concentrados sólidos podem ser preparados através de métodos conhecidos. Esses con- centrados sólidos solúveis podem em seguida ser dissolvidos na ocasião da injeção. Também esses concentrados sólidos podem ser formados em com- postos para a produção de uma forma de dosagem única, tais como com- primidos, cápsulas, losangos, supositórios, etc.
Por esse motivo, existe a necessidade com relação a composi- ções solúveis ou em solução de inibidores das 5- e/ou 12- Iipoxigenase de N-hidroxiuréia, que tenham uma concentração terapeuticamente eficaz do inibidor da Iipoxigenase para a administração parenteral e/ou oral segura, e especificamente uma composição em solução ou solúvel que tenha concen- trações terapeuticamente eficazes de um inibidor de 5-lipoxigenase para a administração parenteral. Além disso, existe a necessidade com relação a composições solúveis ou em solução de inibidores da 5- e/ou 12- Iipoxigena- se que possam prover concentrações terapeuticamente eficazes para admi- nistração parenteral sem ocasionar efeitos colaterais adversos a partir de altas concentrações indesejáveis dos excipientes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção está direcionada a composições que com- preendem uma inclusão de um complexo de inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina.
Em outra modalidade da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina, na qual o inibidor da Iipoxigena- se está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz.
Em outra modalidade da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina, na qual o inibidor da Iipoxigena- se está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz, e a ciclo- dextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em a- ciclodextrina, β- ciclodextrina e γ-ciclodextrina e derivados das mesmas.
Em outra modalidade da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e β-ciclodextrina, ou um derivado da mesma, na qual o inibidor da Iipoxigenase está presente em uma concentração terapeutica- mente eficaz.
Em outra modalidade da presente invenção, é provida uma composição farmacêutica que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina, e é provido um excipiente far- maceuticamente aceitável, na qual o inibidor da Iipoxigenase está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz.
Em ainda outra modalidade, é provida uma composição farma- cêutica que compreende um complexo de inclusão zileuton e uma β- ciclodextrina, e é provido um excipiente farmaceuticamente aceitável, na qual o zileuton está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, é provida uma formulação parenteral que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina em uma concentração tera- peuticamente eficaz.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, é provida uma formulação seca compreendendo um complexo de inclusão de um ini- bidor da Iipoxigenase e ciclidextrina, em que o complexo de inclusão tem uma solubilidade de pelo menos 0,2 mg/ml, e o inibidor da Iipoxigenase está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, é provido um método para a fabricação de uma solução aquosa de um complexo de inclu- são de um inibidor da 5-lipoxigenase e uma β- ciclodextrina que compreende as etapas de: preparar de uma solução aquosa de um tampão; dissolvendo um derivado da β- ciclodextrina na solução de tampão; e adicionando um inibidor da 5-lipoxigenase à solução do derivado de β- ciclodextrina e de tampão.
Em outro aspecto da presente invenção, é provido um método para o tratamento de um mamífero que esteja sofrendo de uma condição mediada pela atividade da Iipoxigenase e/ou Ieucotrieno através da adminis- tração da composição farmacêutica que compreende um inibidor da Iipoxi- genase e uma ciclodextrina, em que o referido inibidor da Iipoxigenase está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz de inibidor da Iipo- xigenase.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura 1 mostra uma reação de degradação do zileuton em uma solução aquosa.
A Figura 2 mostra o perfil da taxa de pH do zileuton à 25eC.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Na forma usada aqui, "um" ou "uma" são tomados como sendo um ou mais, a não ser que especificado de outra forma.
Foi determinado que o aumento da solubilidade desejado dos inibidores da 5- e/ou 12-lipoxigenase pode ser conseguido através da forma- ção de um complexo de inclusão com uma ciclodextrina. As ciclodextrinas foram descritas em sua totalidade por F. Schardinger e muito da literatura mais antiga se refere às ciclodextrinas como as dextrinas de Schardinger. As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos com grupos hidroxila sobre a superfície externa e uma cavidade no centro. Essa orientação cíclica propor- ciona uma estrutura de cone truncado que é hidrófila no exterior e lipófila no interior.
As ciclodextrinas mais comuns são as α-, β-, e γ- ciclodextrinas, consistindo em 6, 7 e 8 unidades de glicose a-1,4 ligadas, respectivamente. O número dessas unidades determina o tamanho da cavidade.
As ciclodextrinas são capazes de formar complexos de inclusão com moléculas hidrófobas através da tomada de uma molécula total, ou al- guma parte de mesma, para dentro da cavidade. A estabilidade do complexo formado depende de quão bem a molécula hospede se ajusta dentro da ca- vidade da ciclodextrina. Uma composição que é composta por um inibidor da lipoxigenase e uma ciclodextrina pode incluir complexos de inclusão do inibi- dor da lipoxigenase e da ciclodextrina, bem como um inibidor da lipoxigena- se e a ciclodextrina que não façam parte dos complexos de inclusão.
As α, β, e γ-ciclodextrinas têm uma solubilidade aquosa limitada e exibem alguma toxidez quando administrada por injeção. Por exemplo, embora as β ciclodextrinas formem o complexo mais estável com muitos fármacos, ela tem a solubilidade em água mais baixa entre as ciclodextrinas. Por esse motivo, para superar essas dificuldades, a estrutura da ciclodextri- na tem sido quimicamente modificada para gerar um derivado mais seguro da ciclodextrina com uma solubilidade aumentada. As modificações são tipi- camente feitas em uma ou mais das posições 2, 3 ou 6 dos grupos hidroxila. Os derivados da ciclodextrina têm sido descritos, por exemplo, nas Patentes U. S. Nos. 5.134.127, 5.376.645, 5.571.534, 5.874.418, 6.046.177 e 6.133.248, cujos conteúdos ficam incorporados aqui, neste pedido de paten- te por referência e fazem uma parte do mesmo. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo "ciclodextrina" é destinado a englobar as ciclo- dextrinas não modificadas bem como os derivados das mesmas quimica- mente modificados.
Embora as α-, β-, e γ- ciclodextrinas possam ser usadas para a formação de complexos com os inibidores da 5- e/ou 12-lipoxigenase, as ciclodextrinas de preferência são as β-, e γ- ciclodextrinas, e ainda de mais preferência são as β-ciclodextrinas. As β-ciclodextrinas de preferência inclu- em a 2-hidróxipropil^-ciclodextrina e a β-ciclodextrina derivatizada com sul- fobutila (descritas por exemplo, nas 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, 6.046.177 e 6.133.248). Uma tal β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila é a sulfobutiléter(7)^-ciclodextrina. A sulfobutjléter(7)^-ciclodextrina é co- mercializado pela CyDex, Inc. sob o nome comercial de CAPTISOL ("CAP- TISOL Cyclodextrin").
Os inibidores da-5- e/ou 12-lipoxigenase são do tipo que têm a fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
na qual
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, e NR2R3, em que R2 e R3 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila e hidroxila, porém R2 e R3 não são simultaneamente hidroxila; na qual
X é oxigênio, enxofre, SO2, ou NR4, na qual R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoíla, aroíla e alquilsufonila;
A é selecionado a partir de C1-C6 alquileno e C2-C6 alquenile- no;
né1-5;
cada um de Y é independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo, hidroxila, ciano, alquila substituída com halo, C1-C12 alqui- la, C2-C12 alquenila, C1-C12 alcóxi, C3-C8 cicloalquila, C1-C8 tioalquila, arila, arilóxi, aroíla, C1-C12 arilalquila, C2-C12 arilalquenila, C1-C12 arilalcó- xi e C1-C12 ariltioalcóxi, em que os substituintes são selecionados a partir de halo, nitro, ciano, C1-C12 alquila, alcóxi alquila substituída com halo;
Z é oxigênio ou enxofre; e M é hidrogênio, um cátion farmaceuticamente aceitável, aroíla ou C1-C12 alcoíla.
O(s) substituinte(s) Yeo grupo de ligação A podem estar liga- dos a qualquer posição disponível em cada um dos anéis.
Em uma modalidade adicional, os inibidores da 5- e/ou 12- lipoxigenase são do tipo que tem a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual
R5 é C1 ou C2 alquila, ou NR6R?, em que R6 e R7 são seleciona- dos independentemente a partir de hidrogênio e C1 ou C2 alquila; B é CH2 ou CHCH3 ; e W é oxigênio ou enxofre. O termo "alquileno" é usado aqui, para significar radicais espa- çadores de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, -CH2-, -C(CH3)2-, - CH(C2H5)-, -CH2CH2-, -CH2CHCH3-, -C(CH3)2-,C(CH3)2-, CH2CH2CH2.
O termo "alquileno" é usado aqui, para significar radicais espa- çadores de cadeia linear ou ramificada, não saturados, por exemplo, - CH=CH-, -CH=CHCH2-, CH=CHCH(CH3)-, -C(CH3)=CHCH2-, CH2CH=CHCH2-, -C(CH3)2CH=CHC(CH3)2-.
O termo "alquila" é usado aqui, para significar radicais de cadeia linear ou ramificada de 1 até 12 átomos de carbono, incluindo, porém não estando limitado a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, seg-butila, iso- butila e terc-butila.
O termo "alquenila" é usado aqui, neste pedido de patente para significar radicais não saturados de cadeia linear ou ramificada de 2 até 12 átomos de carbono, incluindo, porém não estando limitado a etenila, 1- propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila.
O termo "cicloalquila" é usado aqui, para significar radicais cícli- cos, por exemplo, de 3 até 8 átomos de carbono, que inclui, porém não es- tando limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
O termo "alcóxi" é usado aqui, para significar -OR8 em que R8 é um radical alquila, que inclui, porém não está limitado a, metóxi, etóxi, iso- propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, tere-butóxi, e similares.
O termo "tioalquila" é usado aqui, para significar -SR9 em que Rg é um radical alquila, que inclui, porém não está limitado a tiometila, tioetila, tioisopropila, n-tiobutila, seg-tiobutila, isotiobutila e terc-tiobutila.
O termo "alcoíla" é usado aqui, para significar -CORio em que R10 é um radical alquila, que inclui, porém não está limitado a formila, acetila, propionila, butirila, isobutirila e pivaloíla.
O termo "carboalcóxi" é usado aqui, para significar -COR11, em que Rn é um radical alcóxi, que inclui, porém não está limitado a carbome- tóxi, carboetóxi, carboisopropóxi, carbobutóxi, carbossec-butóxi, carboisobu- tóxi e carboterc-butóxi.
O termo "arila" é usado aqui, para significar radicais aromáticos carbocíclicos e heterocíclicos não substituídos nos quais os substituintes são escolhidos a partir de halo, nitro, ciano, alquita, alcóxi, e alquila substituída com halo, que inclui, porém não está limitado a fenila, 1- ou 2-naftila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 2- e 3-furila.
O termo "aroíla" é usado aqui para significar -COR12 no qual R12 é um radical arila, que inclui porém não está limitado a benzoíla, 1-naftoíla e 2-naftoíla.
O termo "arilóxi" é usado aqui para significar -ORi3 no qual Ri3 é um radical arila, que inclui, porém não está limitado a fenóxi, 1-naftóxi e 2- ; naftóxi.
O termo "arilalcóxi" é usado aqui para significar -ORi4 no qual Ri4 é um radical arilalquila, que inclui, porém não está limitado a fenilmetóxi (isto é, benzilóxi), 4-fluorbenzilóxi, 1-feniletóxi, 2-feniletóxi, difenilmetóxi, 1- naftilmetóxi, 2-naftilmetóxi, 9-fluorenóxi, 2-, 3- ou 4-piridilmetóxi e 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolilmetóxi.
O termo "ariltioalcóxi" é usado aqui para significar -SRi5 no qual R15 é um radical arilalquila, que inclui, porém não está limitado a feniltiome- tóxi (isto é, tiobenzilóxi), 4-fluortiobenzilóxi, 1-feniltioetóxi, 2-feniltioetóxi, di- feniltiometóxi e 1-naftiltiometóxi.
O termo "arilalquila" é usado aqui para significar um grupo arila apensado a um radical alquila, que inclui, porém não está limitado a fenilme-, til (benzila), 1-feniletila, 2-feniletila, 1-naftiletila e 2-piridilmetila.
O termo "arilalquila" é usado, aqui para significar um grupo arila ligado a um radical alquenila, que inclui, porém não está limitado a fenileteni- la, 3-fenilprop-1 -enila, 3-fenilprop-2-eníla e 1 -naftiletenila.
O termo "alquilsulfonila" é usado aqui para significar -SO2 R^ no qual R^ é um radical alquila, que inclui, porém não está limitado a metilsul- fonila (isto é, mesitila), etil sulfonila e isopropilsulfonila.
Os termos "halo" e "halogênio" são usados aqui para significar radicais derivados a partir dos elementos flúor, cloro, bromo e iodo.
A expressão "alquila halossubstituída" se refere a um radical al- quila como descrito acima, substituído com um ou mais halogênios, que in- clui, porém não está limitada a, clorometila, trifluormetila, 2,2,2-tricloroetila e similares.
A expressão "cátion farmaceuticamente aceitável" se refere a cátions não tóxicos, incluindo porém não limitados a cátions com base nos metais alcalinos e alcalinos-terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como os cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário e amina, incluindo, porém não limitados a amônio, tetrametila- mônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina e etilamina.
A formação dos complexos de inclusão de N-hidroxiuréia e de inibidores de 5- e/ou 12- Iipoxigenase é favorecida, uma vez que essa classe de inibidores da Iipoxigenase tem demonstrado ter um potencial terapêutico em cenários clínicos. Especificamente, um inibidor da 5-lipoxigenase, o zi- leuton, foi aprovado clinicamente para o tratamento de asma através de ad- ministração oral. O zileuton tem a fórmula química seguinte:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Determinados dos inibidores da Iipoxigenase descritos aqui, in- cluindo o zileuton, contém um ou mais centros assimétricos e podem, dessa forma, dar origem a enanciômeros, diastereômeros, e outras formas estere- oisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absolu- ta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção está destinada a incluir todos es- ses isômeros possíveis, incluindo as misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. Os isômeros (R)- ou (S)- oticamente puros podem ser preparados com a utilização de sintons quirais ou reagentes qui- rais, ou resolvidos com a utilização de técnicas convencionais. Os "isôme- ros" são compostos diferentes que tem a mesma fórmula molecular. Os "es- tereoisômeros" são isômeros que são diferentes somente na maneira em que os átomos estão dispostos no espaço. Os "enantiômeros" são um par de estereoisômeros são imagens de espelho que não podem estar superpostas uma da outra. Uma mistura de 1:1 de um par de enantíômeros é uma mistu- ra "racêmica". O termo (±) é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriada. Os "diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens de espe- lho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiôme- ro puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada tan- to por R como S. Os compostos resolvidos cuja a configuração absoluta não é conhecida podem ser designados como (+) ou (-) dependendo da direção (rotativa à direita ou à esquerda) que eles giram a luz polarizada plana em um comprimento de onça da linha D do sódio. Quando os compostos descri- tos aqui contêm ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geomé- trica, e a não ser que especificados de outra forma, é pretendido que os compostos incluem ambos os isômeros geométricos E e Z. Da mesma for- ma, todas as formas tautoméricas também estão destinadas a serem incluí- das.
Na forma usada aqui o termo "zileuton" engloba (±)-1-(1- benzo[b]tien-2-iletil)-l-hidroxiuréia, a forma oticamente pura do enantiômero (S) ou do isômero (-)de N-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-N-hidroxiuréia (descrito, por exemplo, na Patente U. S. No. 5.629.337), a forma oticamente pura do enantiômero (R) ou do isômero (+) do N-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-N- - hidroxiuréia (descrita, por exemplo, na WO 94/26268), misturas dos referidos isômeros (S)- e (R)- em uma proporção entre 1:99 e 99:1, e as formas poli- mórficas do zileuton que são agora conhecidas ou que serão descobertas mais tarde.
Em uma modalidade, o composto inibidor da Iipoxigenase é se- lecionado a partir do grupo que consiste em ((±)-1-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-l- hidroxiuréia, o isômero oticamente puro (-) N-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-N- hidroxiuréia, e o isômero oticamente puro (+)de N-(1-benzo[b]tien-2-iletil)-N- hidroxiuréia.
Em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina é provido tendo uma concentração terapeu- ticamente eficaz do inibidor da lipoxigenase. Uma concentração terapeuti- camente eficaz, na forma usada aqui significa uma concentração que pro- porcione uma dosagem do fármaco que ocasione um efeito melhorador quando administrada a um sujeito para o tratamento ou a prevenção de um estado de doença inflamatória sem ter que administrar mais do que o volume máximo típico com relação a via específica de administração. Com formula- ções de infusão intravenosa, por exemplo, a concentração do inibidor da li- poxigenase deveria ser que ser alta o bastante para prover uma dosagem que ocasione um efeito melhorador sem ter que administrar mais do que o volume máximo típico com relação a uma infusão intravenosa de cerca de 100 ml. A dosagem é, por sua vez, dependente de um número de fatores que o medico assistente leva em consideração tais como a idade, peso, di- agnostico, estágio da doença, etc.
Em uma modalidade, é provida uma composição farmacêutica que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da lipoxigenase e uma ciclodextrina, em que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste das a-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, e γ-ciclodextrinas e deri- vados das mesmas. O complexo de inclusão é formado de preferência por um inibidor da 5-lipoxigenase e uma β-ciclodextrina, ou um derivado da mesma. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende um inibidor da lipoxigenase da Fórmula (I) e uma β-ciclodextrina, ou um derivado da mesma, em que o inibidor da lipoxigenase esta presente em uma quanti- dade terapeuticamente eficaz. Em outra modalidade, a composição farma- cêutica compreende um inibidor da lipoxigenase da Fórmula (II) e uma β- ciclodextrina, ou um derivado da mesma, em que o inibidor da lipoxigenase esta presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Embora muitos tipos de β-ciclodextrinas, possam ser usados para a formação do complexo, as β-ciclodextrinas de preferência são as hidróxipropil^-ciclodextrinas e as β-ciclodextrinas derivatizadas com sulfobutila. Um complexo de inclusão de um inibidor da lipoxigenase e de ciclodextrina, de preferência é aquele do zileuton e da sulfobutileter(7)β-ciclodextrina. As composições farmacêuticas descritas aqui podem incluir op- cionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, sais, surfactante(s), polímeros solúveis em água, con- servantes, antimicrobianos, antioxidantes, crioprotetores, agentes de ume· decimento, agentes de viscosidade, agentes de modificação da tonicidade, agentes de pulverização, aumentadores de absorção, aumentadores de pe- netração, agentes de modificação de pH, agentes de adesão de muco, agen- tes de coloração, agentes de aromatização, agentes de diluição, agentes de emulsificação, agentes de suspensão, solventes, co-solventes, tampões, e as combinações desses excipientes.
Os surfactantes adequados podem ser selecionados a partir de surfactantes iônicos, surfactantes não tônicos, surfactantes zwiteriônicos, surfactantes poliméricos, fosfolipídios, surfactantes biologicamente deriva- dos, aminoácidos e os derivados ou derivados dos mesmos, combinações ou conjugados dos surfactantes descritos acima. Os surfactantes iônicos podem ser aniônicos ou catiônicos. Os surfactantes estão presentes nas composições em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% até 10% p/v, e de preferência a partir de cerca de 0,05% até cerca de 5% p/v.
Os surfactantes aniônicos adequados incluem porém não estão limitados a: sulfonatos de alquila, sulfonatos de arila, fosfatos de alquila, fos- fonatos de alquila, Iaurato^e potássio, Iauril sulfato de sódio, dodecilsulfato de sódio, sulfatos de alquil polioxietileno, alginato de sódio, dioctil sulfossuc- cinato de sódio, ácido fosfatídico e os seus sais, carboximetilcelulose de só- dio, ácidos de bile e seus sais, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido glico- cólico, ácido taurocólico, e ácido glicodesoxicólico, e carboximetilcelulose de cálcio, ácido esteárico e os seus sais , estearato de cálcio, fosfatos, dodecil- sulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de só- dio, dioctilsulfossuccinato, dialquil ésteres de sódio, ácido sulfossuccínico, lauril sulfato de sódio e fosfolipídios.
Os surfactantes catiônicos adequados incluem, porém não estão limitados a: compostos de amônio quaternário, cloreto de benzalcônio, bro- meto de cetiltrimetilamônio, quitosana, cloreto de laurildimetilbenzilamônio, cloridratos de acetil carnitina, halogenetos de alquil piridínio, cloreto de cetil piridínio, lipídios catiônicos, brometo de polimètilmetacrilato de trimetilamô- nio, compostos de sulfônio, dimetil sulfato de metacrilato de polivinilpirrolido- na-2-dimetilaminoetil, brometo de hexadeciltrimetil amônio, compostos de fosfônio, compostos de amônio quaternário, brometo de benzil-di(2- cloroetil)etilamônio, cloreto de trimetil amônio de coco, brometo de trimetil amônio de coco, cloreto de metil dihidroxietil amônio de coco, brometo de metil dihidroxietil amônio de coco, cloreto de decil trietil amônio, cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, brometo do cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto de C12-15-dimetil hidroxietil amônio, cloreto de brometo de C12-15-dimetil hidroxietil amônio, cloreto de dimetil hidroxietil amônio de co- co, brometo de dimetil hidroxietil amônio de coco, metil sulfato de miristil tri- metil amônio, cloreto de Iauril dimetil benzil amônio, brometo de Iauril dimetil benzil amônio, cloreto de Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio, brometo de Iauril dimetil (etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (C12-18)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C14-18)dimetil-benzil amônio, monoidrato do cloreto de N-tetradecilidimetilbenzil amônio, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio, sais de alquil-trimetilamônio halogeneto dé alquil trimetilamônio, sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, sais etoxilados de alquilamidoalquildialquilamônio, sais etoxilados de4rialquil amônio, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, clo- reto de N-didecildimetil amônio, monoidrato do cloreto de N- tetradecildimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil(C12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoal- quil amônio, cloreto de Iauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metil a- mônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12 trimetil a- mônio, brometos de C15 trimetil amônio, brometos de C17 trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de polidialildimetilamônio clore- to de (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenetos de alquildimetila- mônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo de deciltrimetilamônio, bro- meto de dodeciltrietilamônio, brometo de tetradeciltrimetil amônio, cloreto de metil trioctilamônio, "POLIQUAT 10" (uma mistura dè compostos de amônio quaternário polimérico), brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil tri- metilamônio, ésteres de colina, cloreto de benzalcônio, cloreto de estereoal- cônio, brometo de cetil piridinio, cloreto de cetil piridínio, sais de halogeneto de polioxietilalquilaminas quaternizadas, "MIRAPOL" (poliquaternio-2) "Alka- quat" (cloreto de alquil dimetil benzilamônio, produzido pela Rhodia), sais de alquil piridínio, aminas, sais de amina, sais de imida azolínio, acrilamidas quaternárias protonatadas, polímeros quaternários metilados e goma guar quaternária, cloreto de benzalcônio, brometo de dodecil trimetil amônio, trie- tanolamina e poloxaminas.
Os surfactantes não iônicos adequados incluem, porém não estão limitados a: éteres de álcoois graxos de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, sulfatos de alquil polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerila, monoestearato de glicerol, polietileno glicóis, polipropileno glicóis, ésteres de polipropileno glicol, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, álcoois de poliéter aril alquil, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, poloxâmeros, poloxaminas, metilcelulose, hidroxicelulose, hidroximetilcelulo- se, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, polissacarídios, amido, derivados de amido, hidroxietilamido, álcool poliviníli- co, polivinil pirrolidona, estearato de trietanolamina; óxidos de amina, dextra- nor glicerol, goma de acácia, colesterol, goma tragacanto, monoestearato de glicerol, álcool de cetoestearila, cera emulsificante macrogol, ésteres de sor- bitano, éteres de polioxietileno de alquila, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de polioxietileno de ácido graxo, polietileno glicóis, estea- ratos de polioxietileno, celuloses de hidróxipropil, hidróxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulo- se não cristalina, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, polímero de 4- (1,1,3,3-tetrametilbutil) fenol com óxido de etileno e formaldeído, poloxâme- ros, sulfonatos de poliéter de alquil arila, misturas de estearato de sacarose e diestearato de sacarose, p-isononilfenoxipoli(glicidol), decanoil-N- metilglucamida, n-decil-B-D-glucopiranosídio, n-decil -β-D-maltopiranosídio, n-dodecil -β-D-glucopiranosídio, n-dodecil- β-D-maltosídio, heptanoil-N- metilglucamida, n-heptil-B-D-glicopi- ranosídio, n-heptil- β-D-tioglicosídio, n- hexil-B-D-glicopiranosídio- e; nonanoil-N-metilglucamida, n-nonil-B-D- glicopiranosídio, octanoil-N-metilglucamida, n-octil-B-D-glicopiranosídio, octil- B-D-tioglicopiranosídio, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG- vitamina A, PEG-vitamina E, e copolímeros aleatórios de acetato de vinil e de vinil pirrolidona.
Os surfactantes zwiteriônicos são eletricamente neutros porém possuem cargas locais positivas e negativas no interior da mesma molécula. Os surfactantes zwiteriônicos adequados incluem, porém não estão limitados a fosfolipídios zwiteriônicos. Os fosfolipídios adequados incluem a fosfatidil- colina, fosfatidiletanolamina, diacil-glicero-fosfoetanolamina (tal como a dimi- ristoil-glicero-fosfoetanolamina (DMPE), dipalmitoil-glicero-fosfoetanolamina (DPPE), distearoil-glicero-fosfoetanolamina (DSPE), e dioleolil-glicero- fosfoetanolamina (DOPE)). As misturas de fosfolipídios que incluem fosfoli- pídios aniônicos e zwiterionicos podem ser empregadas nesta invenção. Es- sas misturas incluem porém não estão limitadas a isofosfolipídio, fosfolipídio e ovo ou de soja ou qualquer combinação dos mesmos.
Os surfactantes poliméricos adequados incluem, porém não es- tão limitados a poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquileno gli- cóis, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, álcoois polivinfli- cos, eteres de polivinila, ésteres de polivinila, halogenetos de polivinila, poli- vinil pirrolidona, poliglicolídios, polissiloxanos, poliuretanos e copolímeros dos mesmos, celulose de alquila, celuloses de hidróxialquila, éteres de celu- lose, ésteres de celulose, nitro celuloses, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, metil celulose, etil celulose, hidroxipropil celulose, hídroxipropil metil celulose, hidroxibutil metil celulose, acetato de celulose, propionato de celulose, butirato acetato de celulose, ftalato do acetato de celulose, carboxi- letil celulose, triacetato de celulose, sal de sódio de sulfato de celulose, po- li(metil metacrilato), poli(etil metacrilato), poli(butil metacrilato), poli(isobutil metacrilato), poli(hexil metacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauri) meta- crilato), poli(fenil metacrilato), poli(acrilato de metila), poli(isoprolil acrilato), poli(isobutil acrilato), poli(octadecil acrilato), polietileno, polipropileno po- li(etileno glicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(álcoois vinílicos), poli(acetato de vinila), poliestireno de cloreto de polivinila e polivinil pirrolidona.
Os surfactantes biologicamente derivados adequados incluem, porém rião estão limitados a: lipoproteínas, gelatina, caseína, lisozima, al- bumina, caseína, heparina, hirudina, ou outras proteínas.
Os tampões adequados incluem, porém não estão limitados a, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, tampão tris, ácidos mono-, di- e tricarbo- xílicos e os sais dos mesmos, tampão de citrato, tampão de fosfato, glicerol- 1-fosfato, glicerol-2-fosfato, acetato, lactato, tris(hidróximetil) aminometano, aminossacarídios, aminas mono-, di- e trialquiladas, meglumina(N- metilglicosamina) e aminoácidos.
As composições farmacêuticas descritas aqui, neste pedido de patente podem ser administradas através de várias vias de administração que incluem, porém não estão limitadas às vias de administração parenteral, oral, pulmonar, oftálmica, nasal, retal, vaginal, aural, tópica, bucal, transdér- mica, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra-ocular, in- tracerebral, intra linfática, intra-articular, intratecal, e intraperitonial. A via de administração, bem como a dosagem da composição a ser administrada po- de ser determinada pelo versado sem experimentação indevida em conjunto com os estudos padronizados de resposta à dose. As circunstâncias rele- vantes a serem consideradas para fazer essas determinações incluem a condição ou as condições a serem tratadas, a escolha da composição a ser administrada, a idade, peso e a resposta do paciente individual, e a gravida- de dos sintomas do paciente.
O excipiente incluído dentro da composição farmacêutica da in- venção é escolhido com base na via de administração prevista da composi- ção em aplicações terapêuticas. Por conseguinte, as composições destina- das para a administração oral, lingual, sublingual, bucal e intrabucal podem ser feitas sem experimentação indevida por meios bem-conhecidos na técni- ca, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. As composições podem ser incluídas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para as finalidades da administração terapêutica oral, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser incorporadas com excipientes e usadas na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, elixi- res, suspensões, xaropes, wafers, goma de mascar e os similares.
As formas sólidas de dosagem, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas, também podem conter um ou mais agentes de ligação, agentes de enchimento, agentes de suspensão, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes de adoçamento, agentes de aromatização, conservantes, tampões, agentes de umidificação, desintegrantes, agentes efervescentes e outros excipientes. Esses excipientes são conhecidos na técnica. Os exemplos de agentes de enchimento são o monoidrato de lactose, Iactose anidro, e vários amidos. Os exemplos de agentes de ligação são as diversas celuloses e po- Iivinil pirrolidona reticulada, celulose microcristalina, celulose microcristalina e celulose microcristalina silicificada (SMCC). Os lubrificantes adequados incluindo agentes que atuam na capacidade de fluir do pó a ser comprimido, são o dióxido de sílica coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magné- sio, estearato de cálcio, e sílica-gel. Os exemplos de adoçantes são quais- quer adoçantes naturais ou artificiais, tais como a sacarose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame e acessulfame K. Os exemplos de agentes flavorizantes são o sabor de goma de mascar, sabores de frutas, e os simila- íes. Os exemplos de conservantes são o sorbato de potássio, metilparabe- no, propilparabeno, ácido benzóico e os sais do mesmo, outros ésteres do ácido paraídro benzóico, tais como o butilparabeno, álcoois, tais como o ál- cool etílico ou benzílico, compostos fenólicos tais como o fenol, ou compos- tos quaternários tais como o cloreto de benzalcônio. Os diluentes adequados incluem os enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como a celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer um dos precedentes. Os exemplos de diluentes inclu- em a celulose microcristalina, lactose tal como o monoidrato de lactose, lac- tose anidro, fosfato de cálcio dibásico, manitol, amido, sorbitol, sacarose e glicose. Os desintegrantes adequados incluem o amido de milho, amido de batata, amido de milho amarelo, e amidos modificados, croscarmelose de sódio, crospovidona, glicolato do amido de milho, e as misturas dos mes- mos. Os exemplos de agentes de efervescência são as duplas efervescen- tes tais como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Os ácidos orgânicos adequados incluem, por exemplo os ácidos e anidridos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico e algínico e os sais dos ácidos. Os carbonates e bicarbonatos adequados incluem, por exemplo, o carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de po- tássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina. Alternativamente, somente o componente ácido da dupla efervescente pode estar presente.
Diversos outros materiais podem estar presentes como revesti- mentos, ou para a modificação da forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com verniz, açúcar ou com ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propil parabenos como conservantes, um corante e um flavorizante, tal como o sabor de cereja ou de laranja, e os si- milares.
A presente invenção inclui a administração nasal a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição. Na forma usada aqui a administração pelo nariz ou a administração nasal inclui a administra- ção da composição a membrana mucosa da passagem nasal ou na cavida- de nasal do paciente. Na forma usada aqui as composições farmacêuticas para a administração nasal de uma composição preparada através de méto- dos bem-conhecidos a ser administrada, por exemplo, como um spray nasal, gota nasal, suspensão, gel, ungüento, creme ou pó. A administração da composição também pode ter lugar com a utilização de um tampão nasal ou esponja nasal.
Para a administração tópica, as formulações adequadas podem incluir veículos líquidos ou sólidos de óleo, cera, gel, pó, polímero ou outros veículos biocompativeis. Essas formulações podem ser administradas atra- vés da aplicação direta ao tecido afetado, por exemplo, uma formulação Ii- quida para o tratamento de infecção do tecido conjuntivo pode ser adminis- trada gota a gota ao olho do paciente, ou uma formulação de creme pode ser administrada ao local de uma lesão.
As composições da presente invenção podem ser administradas de forma parenteral, tal como, por exemplo, através de injeção intravenosa, intramuscular, intratecal ou subcutânea. A administração parenteral pode ser conseguida através da incorporação da composição da presente invenção dentro de uma solução ou suspensão. Esses soluções ou suspensões tam- bém podem incluir diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos. As formulações parenterais também podem incluir a- gentes antibacterianos tais como, por exemplo, álcool benzílicoou metil pa- rebenos, antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico ou bissulfeto de sódio e agentes de quelação tais como o EDTA. Os tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e os agentes para ajustar a tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose também podem ser adicionados. A preparação parenteral pode ser fechada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos e vidro ou de plástico.
A administração retal inclui a administração das composições farmacêuticas no interior do reto ou do intestino grosso. Isso pode ser con- seguido com a utilização de supositórios ou enemas. As formulações para supositórios podem ser feitas com facilidade através de métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, as formulações para supositórios podem ser prepa- radas através do aquecimento de glicerina até cerca de 120°C, dissolvendo a composição farmacêutica na glicerina, misturando a glicerina aquecida, depois do que pode ser adicionada água purificada, e vertendo a mistura quente dentro de um molde de supositórios.
A administração transdérmica, inclui a absorção percutânea da composição através da pele. As formulações transdérmicas incluem emplas- tros, ungüentos, cremes, géis, pomadas e os similares.
Além do significado usual de administração formulações descrito aqui a qualquer parte, tecido ou órgão cuja função primária é a troca gasosa com o ambiente exterior, para as finalidades da presente invenção, "pulmo- nar" também significa a inclusão de um tecido ou de uma cavidade que é contingente ao trato respiratório, especificamente, os sínus. Para a adminis- tração pulmonar, uma formulação de aerossol que contém o agente ativo, um pulverizador de ação manual, um nebulizador ou inalador de dose medi- da bem como formulações de pó seco são contemplados. As formulações adequadas deste tipo também podem incluir outros agentes, tais como agen- tes antiestática, para a manutenção dos compostos descritos como aeros- sóis eficazes.
Um dispositivo para o suprimento de um fármaco para o supri- mento de aerossóis compreende uma lata de aerossol adequada com uma válvula de suprimento, que contém uma formulação farmacêutica de aeros- sol como descrita e um acionador ou um alojamento de um acionador adap- tado para manter a lata e permitir o suprimento do fármaco. A lata no dispo- sitivo de suprimento do fármaco tem um espaço superior que representa mais do que 15% do volume total da lata. Quase sempre, um polímero desti- nado à administração pulmonar é dissolvido, suspenso ou emulsificado em uma mistura de um solvente, surfactante ou propelente. A mistura é mantida sob pressão em uma lata que tenha sido vedada com uma válvula de supri- mento.
Em uma modalidade, a proporção molar do inibidor da lipoxige- nase para a ciclodextrina é, de preferência, a partir de cerca de 10:1 até cer- ca de 1:10. Em outra modalidade, a proporção molar do inibidor da Iipoxige- nase é a partir de cerca de 5:1 até cerca de 1:5. Em ainda outra modalidade, a proporção é a partir de cerca de 1:1 até 1:5. A concentração do inibidor da lipoxigenase é, de preferência, a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 2- - mg/ml, de mais preferência a partir de cerca de 1 até cerca de 1-- mg/ml, mais preferível a partir de cerca de 5 mg/ml até cerca de 50 mg/ml, e ainda mais preferência a partir de cerca de 8 mg/ml até cerca de 30 mg/ml, e a concentração da ciclodextrina é, de preferência, a partir de cerca de 4 mM até cerca de 900 mM, de mais preferência a partir de cerca de 20 mM até cerca de 500 mM, e ainda de mais preferência a partir de cerca de30 mM até cerca de 200 mM. Em uma modalidade, as composições de lipoxigenase da presente invenção não incluem um tampão. Em outra modalidade, as com- posições podem opcionalmente incluir um tampão. As soluções de tampão adequadas incluem, porém não estão limitadas às soluções de hidróxido de sódio, ácido clorídrico, tampão tris, ácidos mono-, di e tricarboxílicos e os sais dos mesmos, tampão de citrato, tampão de fosfato, glicerol-1-fosfato, glicerol-2-fosfato, acetato, lactato, tris(hidróximetil) aminoetano, amino saca- rídeos, aminas mono- di e tri-alquiladas, meglumina (n-metilglicosamina), succinato, benzoato, tartarato, carbonato e aminoácidos. Em uma modalida- de preferida, o tampão é um tampão de citrato, e ainda de mais preferência um tampão de citrato presente em uma concentração a partir de cerca de 2 mM até cerca de 500 mM. As composições têm, de preferência, um pH de a partir de cerca de 3 até cerca de 9. As composições são adequadas, de pre- ferência, para serem administradas de forma parenteral e de mais preferên- cia, administradas como uma infusão intravenosa ou uma injeção de bolus.
Em outra modalidade da presente invenção é provido um méto- do para a fabricação de uma composição farmacêutica que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina através da preparação de uma solução de tampão aquoso, dissolvendo uma ciclodextrina na solução de tampão, e adicionando um inibidor da Iipoxige- nase à solução de ciclodextrina e de tampão.
O método também compreende, de preferência, a agitação e/ou a sonicação da solução do inibidor de Iipoxigenase e ciclodextrina. O método também compreende, de preferência, o ajuste do pH da solução de tampão para ser a partir de cerca de 3 até cerca de 9. Um uma modalidade, a solu- ção tem uma concentração a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml do inibidor de lipoxigenase. Em outra modalidade, a concentração do inibidor da lipoxigenase é a partir de cerca de 5 mg/ml até cerca de 50 mg/ml, e ainda em outra modalidade, a concentração é a partir de cerca de 8 mg/ml até cerca de 30 mg/ml. Em uma modalidade adicional, a ciclodextrina está presente em uma concentração a partir de cerca de 4 mM até cerca de 900 mM, em outra modalidade, a partir de cerca de 20 mM até cerca de 500 mM e em ainda outra modalidade, a partir de cerca dé 30 mM até cerca de 500 mM. Um tampão preferido é um tampão de citrato presente em uma concentração a partir de cerca de 2 mM até cerca de 300 mM. Em uma mo- dalidade adicional, uma composição compreendendo um inibidor da lipoxi- genase e uma ciclodextrina podem compreender concentrações mais altas de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina do que aquelas descritas acima. Essas composições podem ser diluídas antes de serem administra- das a um paciente.
Um inibidor de Iipoxigenase preferido é um inibidor de Iipoxige- nase de N-hidroxiuréia (descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 4.873.259, 4.992.464, 5.250.565 e 5.629.337, e na WO 94/26268). Em uma modalidade adicional, o inibidor da Iipoxigenase é o zileuton e a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina ou um derivado da mesma. Em outra modalidade pre- ferida, a ciclodextrina é o sulfobutiléter(7)-p-ciclodextrina.
Embora seja possível solubilizar o inibidor da Iipoxigenase em um excesso de ciclodextrina quando da formação do complexo de inclusão, pode ser desejável minimizar a quantidade de ciclodextrina necessária para a solubilização do fármaco, especialmente se a solução é para ser adminis- trada de forma parenteral.
Em uma modalidade, a estequiometria da complexação de um complexo de fármaco-ciclodextrina é de 1:1. Em outras palavras, o complexo de inclusão pode incluir pelomenos uma molécula/mol de ciclodextrina para cada molécula/mole do fármaco. Com a finalidade de determinar a quantida- de mínima de ciclodextrina necessária para a solubilização do fármaco, um gráfico da solubilidade do fármaco versus a concentração de ciclodextrina deve ser feito de preferência. A partir da interpolação do gráfico, uma formu- lação pode ser preparada que contenha de forma mínima a quantidade de ciclodextrina necessária para a dissolução do inibidor da lipoxigenase. Uma vez que a estequiometria da complexação irá variar, dependendo provavel- mente do complexo especifico do inibidor da 5- e/ou 12-lipoxigenase e ciclo- dextrina, é desejável que esse gráfico de solubilidade seja feito para cada complexo especifico de lipoxigenase-ciclodextrina. Um gráfico de solubilida- de executado para o complexo de zileuton e Cyclodextrin CAPTISOL está descrito abaixo no Exemplo 1. Exemplo 1
A interpolação do gráfico descrito no Exemplo 1, a estequiome- tria da complexação para a modalidade do complexo de zileuton e Cyclodex- trin CAPTISOL foi determinada como sendo de cerca de 1:1,8. Em outras palavras, a quantidade mínima de CAPTISOL Cyclodextrin necessária para a dissolução de um mol de zileuton em uma faixa preferida de concentração de cerca de 5 até cerca de 30 mg/ml é de cerca de 1,8 mol de CAPTISOL Cyclodextrin. Como observado acima, um excesso de ciclodextrina pode ser usado para a dissolução do inibidor da lipoxigenase, especificamente se a ciclodextrina não produza nenhum dos efeitos adversos quando na ocasião da administração da formulação.
Embora um pH de solução de 5,5 foi inicialmente selecionado para o complexo de zileuton - CAPTISOL Cyclodextrin, esse pode não ser o caso com outros complexos de lipoxigenase-ciclodextrina. Como descrito no Exemplo 2, outro teste foi feito para a determinação de uma faixa ótima de pH para maximizar a estabilidade do complexo de zileuton - CAPTISOL Cy- clodextrin. Esse teste também pode ser necessário para a determinação do pH ótimo com relação a outros complexos de lipoxigenase-ciclodextrina.
Além da preparação de formulações da solução de complexos de inibidor da lipoxigenase-ciclodextrina, podem ser preparadas formulações sólidas através de métodos conhecidos, tais como liofilização, secagem por atomização e/ou extração supercrítica de fluido. Esses concentrados sólidos podem em seguida ser ressuspensos na ocasião da injeção. Também, esses concentrados sólidos também podem ser formados em compostos para a produção de uma forma de dosagem única tal como comprimidos, cápsulas, losangos, supositórios, comprimidos revestidos, cápsulas, ampolas, suposi- tórios, formulações de liberação retardada, formulações de liberação contro- lada, formulações de liberação prolongada, formulações de liberação pulsá- til, formulações de liberação imediata, formulações gastrorretentoras, com- primidos efervescentes, comprimidos de derretimento rápido, formulações de líquido oral e de salpico. Os concentrados sólidos também podem der formu- lados em uma forma selecionada a partir do grupo que consiste em um em- plastro, uma preparação em forma de pó para inalação, uma suspensão, um ungüento e uma emulsão.
Essas formulações secas podem ser preferidas para os comple- xos de inibidor da lipoxigenase-ciclodextrina que tenham uma estabilidade em longo prazo fraca em forma de solução.
As formulações secas podem ser providas como estão para o provedor dos cuidados com a saúde onde elas podem ser ressolubilizadas em um diluente apropriado tal como um diluente adequado para a adminis- tração parenteral ou oral. A mesma formulação pode ser preparada através de métodos conhecidos para a administração a um paciente através de di- versas vias de administração tais como, porém não limitadas a parenteral, oral, pulmonar, oftálmica, nasal, retal, vaginal, tópica, bucal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra-ocular, intracere- bral, intralinfática, intra-articular, intratecal e intraperitônial.
Além disso, a formulação seca pode ser ressolubilizada para a produção de uma formulação injetável pronta para ser usada, de preferência como uma infusão intravenosa ou injeção em bolus. A formulação Iiofilizada pode ser ressolubilizada para uma dosagem de alta concentração que pode ser ainda diluída para injeção. Em uma modalidade preferida, as formula- ções liofilizadas são ressolubilizadas para a administração parenteral para prover uma faixa de concentração do inibidor da Iipoxigenase a partir de cer- ca de 0,1 até cerca de 200 mg/ml, mais preferível a partir de cerca de 5 até cerca de 50 mg/ml, e ainda mais preferível a partir de cerca de 8 até cerca de 30 mg/ml.
Para a finalidade de preparar um sólido seco estabilizado, os agentes de formação de volume tais como o manitol, sorbitol, sacarose, a- mido, lactose, trehalose ou rafinose podem ser adicionados antes da Iiofili- zação. A solução pode ser Iiofilizada com a utilização de qualquer programa aplicável para a liofilização, por exemplo:
carga a +25° C.; resfriamento para -45°C. em 1 hora; tempo de permanência a -45°C. durante 3,5 horas; secagem media durante 33 horas com um aumento continuo da temperatura para +15°C em uma pressão de 40 Pa (0,4 mbar); e secagem final durante 10 horas a +20° C. em uma pressão de 3
Pa (0,03 mbar)
protetor crio: manitol.
De preferência, com a finalidade de auxiliar na seleção de um ciclo de liofilização apropriado para a solução do complexo de inibidor da lipoxigenase-ciclodextrina específico, deve ser realizada uma análise de es- tabilidade de congelamento/descongelamento e análise DSC da formulação da solução.
A esterilização pode ser conseguida através de uma variedade de métodos conhecidos na técnica incluindo, porém não limitados a esterili- zação por calor, filtragem e irradiação. A esterilização pode ser conseguida através de filtragem estéril da formulação da solução final de Iipoxigenase ciclodextrina. Quaisquer etapas remanescentes, tais como liofilização ou embalagem, têm que ser executadas sob condições de operação estéreis. Os métodos típicos de filtragem estéril incluem, por exemplo, pré-filtragem primeiro através de um filtro de 3,0 micrômetros, seguida pela filtragem atra- vés de um filtro de partícula de 0,45 micrômetro, seguida pela filtragem atra- vés de duas membranas de filtro redundantes de 0,2 micrômetro.
A formulação de inibidor da lipoxigenase-ciclodextrina seja como uma formulação em solução ou uma formulação Iiofilizada pode ser esterili- zada através de esterilização com calor, irradiação ou outros métodos de esterilização conhecidos, tais como a esterilização em alta pressão.
As composições farmacêuticas descritas aqui, neste pedido de patente podem ser co-administradas com um ou mais agentes adicionais separadamente ou na mesma formulação. Esses agentes adicionais inclu- em, por exemplo, anti-histaminas, agonistas beta (por exemplo, albuterol), antibióticos, antiinflamatórios (por exemplo, ibuprofeno, prednisona (cortico- esteróide) ou pentoxifilina), antifúngicos (por exemplo, Amphotericin B, Flu- conazol, Ketoconazol, e Itraconazol), esteróides, descongestionantes, bron- codilatadores e os similares. A formulação pode também conter agentes conservantes, agentes de solubilização, tampões químicos, surfactantes, emulsificantes, corantes, odorantes e adoçantes.
As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser usadas para o tratamento de um paciente que esteja sofrendo de uma condição me- diada pela atividade da Iipoxigenase e/ou do leucotrieno. Em uma modalida- de, a condição é mediada pela atividade da 5 e/ou 12-lipoxigenase. Em outra modalidade, a condição é uma condição inflamatória.
As condições mediadas pela atividade da Iipoxigenase e/ou do leucotrieno incluem, porém não estão limitadas à asma, artrite reumatóide, gota, psoríase, rinite alérgica, síndrome do desconforto respiratório, doença pulmonar obstrutiva crônica, acne, dermatite atópica, aterosclerose, aneu- risma da aorta, doença da célula tipo foice, lesão pulmonar aguda, lesão de isquemia/reperfusão, polipose nasal, doença inflamatória do intestino (inclu- indo, por exemplo, a colite ulcerativa e a doença de Crohn), síndrome do intestino irritável, câncer, tumores, vírus siciciais respiratórios, sepse, choque de endotoxina e infarto do miocárdio.
Em uma modalidade, a condição mediada pela atividade da Iipo- xigenase e/ou do leucotrieno é uma condição inflamatória. As condições in- flamatórias incluem, porém não estão limitadas a, apendicite, ulceras pépti- cas, gástricas ou duodenais, peritonite, pancreatite, colite aguda ou isquêmi- ca, diverticulite, epiglotite, acalasia, colangite, colecistite, hepatite, doença inflamatória do intestino (incluindo, por exemplo a doença de Crohn e a colite ulcerativa), enterite, doença de Whipple, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, lesão pulmonar aguda, íleo (incluindo, por exemplo, íleo pós- operatório), alergia, choque anafilático, doença do complexo de imunização, isquemia de órgão, lesão de reperfusão, necrose de órgão, febre do feno, sepse, septicemia, choque endotóxico, caquexia, hiperpirexia, granulomas esinófilo, granulomatose, sarcoidose, aborto séptico, epididimite, vaginite, prostatite, uretrite, bronquite, enfisema, rinite, fibrose cística, pneumonite, silicovolcanoconiose pneumoultramicroscopica, alvealite, bronquiolite, farin- gite, pleurisia, sinusite, influenza, vírus sincicial respiratório, herpes, bacte- remia disseminada, febre da Dengue, candidíase, malária, filaríase, amebía- se, cistos hidatidos, queimaduras, derrriatite, dermatomiosite, queimaduras de luz solar, urticária, verrugas, pápulas, vasulite, angiite, endocardite, arteri- te, aterosclerose, tromboflebite, pericardite, miocardite, isquemia do miocár- dio, periarterite nodosa, febre reumática, mal de Alzheimer, doença celila, insuficiência cardíaca congestiva, síndrome do desconforto respiratório adul- to, meningite, encefalite, esclerose múltipla, infarto cerebral, embolismo ce- rebral, síndrome de Guilame-Barre, neurite, nevralgia, lesão da medula espi- nhal, paralisa, uveíte, artritides, artralgias, osteomielite, fasciite, doença de Paget, gota, doença periodôntica, artrite reumatóide, sinovite, miastenia gra- vis, trioidite, Iupus eritematosus sistêmico, síndrome de Goodpasture, sín- drome de Behcet, rejeição de enxerto externo, doença do enxerto versus o hospedeiro, diabetes tipo I, espondilite anquilosante, doença de Berger, dia- betes tipo 2, síndrome de Retier, ou doença de Hodgkins.
Em uma outra modalidade, a condição inflamatória é seleciona- da a partir do grupo que consiste em artrite reumatóide, asma, doença pul- monar obstrutiva crônica, lesão pulmonar aguda, doença inflamatória do in- testino, alergia, isquemia de órgão, lesão de reperfusão, rinite, dermatite, aterosclerose, isquemia do miocárdio, e síndrome do desconforto respirató- rio adulto.
Exemplo 1: Estudo de Solubilidade.
A solubilidade do zileuton à 5 e a 25SC na presença da CAPTI- SOL Cyclodextrin foi medida. Uma serie de soluções de CAPTISOL Cyclo- dextrin (100 até 400 mg/ml, oú cerca de 45 até 182 mM) foram equilibradas com um excesso molar de zileuton (100 mg/ml, ou 423 mM). (vide a Tabela abaixo.) As soluções foram tamponadas, de preferência com 10mM de tam- pão de citrato , para um pH de 5,5.
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table>
Essas misturas foram sonicadas e em seguida agitadas durante uma semana a 5°C. Outro conjunto similar de amostras, preparadas como descrito acima, foram agitadas em uma câmara de temperatura controlada à 25°C.
Depois de uma semana de equilíbrio, cada amostra foi centrifu- gada, e o sobrenadante analisado com relação à concentração do fármaco através de análise UV simples. Através do mapeamento da solubilidade mo- lar do zileuton em cada uma das amostras versus a concentração de CAP- TISOL Cyclodextrin, a estequiometria de complexação (por exemplo, 1:1 ou 1:2), e a constante de ligação K, foram determinadas. Com relação a um complexo de 1:1, a equação é [Higuchi T, Connors KA. Phase-solubility te- chniques. Adva Anal Chem Instr. 1965;4:212-217]:
<formula>formula see original document page 32</formula>
S é a solubilidade total do fármaco, ligado ou não ligado à ciclo- dextrina, Ct é a concentração total de ciclodextrina na amostra, So é a solu- bilidade intrínseca do fármaco (solubilidade com a ausência da ciclodextri- na), e K é a constante de ligação de 1:1. A partir da curva, e do conhecimen- to de S0, K pode ser determinada. Os resultados desta análise estão mape- ados na Figura 2, e indicam uma constante de ligação de 1:1 de cerca de 3,200 à 25°C. A proporção molar de ciclodextrina para o fármaco no limite da solubilidade (25SC) é de aproximadamente 1,7:1.
Exemplo 2: Teste de Estabilidade e de Estresse
Um estudo de viabilidade para a investigação da estabilidade das soluções de zileuton-ciclodextrina formuladas em três valores iniciais de pH diferentes (aproximadamente 4,0, 5,5 e 7,0) foi realizado. As soluções foram formuladas para conter 15 mg/ml de zileuton, 250 mg/ml de CAPTI- SOL Cyclodextrin, e 10 mM de tampão de citrato. O teste de estresse foi rea- lizado submetendo as amostras de cada um dos pH a ambos um e três ci- clos de congelamento/descongelamento. Além disso, as amostras de cada um dos pH foram armazenadas a 5C, 25°C, e 40°C durante um total de oito semanas. Em cada intervalo do teste, as amostras foram inspecionadas vi- sualmente e analisadas com relação ao pH, osmolaridade, cor, e potência do fármaco.
Foram preparadas formulações de zileuton - CAPTISOL Cyclo- dextrin contendo 15 mg/ml do fármaco e 250 mg/ml de CAPTISOL Cyclodex- trin em um pH de 4, 5,5 e 7, com um tampão apropriado, de preferência 10 mM de citrato, e armazenadas a 5, 25 e 40°C durante 8 semanas. Com base nos dados da literatura [Alvarez, FJ; Slade, RT. Kinetics and mechanism of degradation of zileuton, a potent 5-lipoxygenase inhibitor. Pharm. Res., 1992, 9(11): 1465-1473], o zileuton é previsto para ter uma estabilidade em tempo curto adequada (pelo menos um mês à 25°C) em uma faixa de pH de 4 até 7.
Uma solução-padrão de tampão (A) de 10 mM de ácido cítrico foi preparada através da adição de água destilada a 1,9212 g de ácido cítrico anidro até um volume final de 1 litro. Uma solução-padrão de tampão (B) de 10 mM de citrato de sódio foi preparada através da adição de água destilada a 2,9411 g de-4iídrato-de citrato de sódio (Na3C6H5O7.H2O) até um volume final de 1 litro.
As soluções-padrão de tampão (A) e (B) foram combinadas para a preparação de soluções de tampão para cada uma das formulações como mostrado na Tabela 3 abaixo:
Tabela 3: Preparação de Soluções de Tampão
<table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table>
As soluções de tampão acima foram em seguida usadas para fazer as três soluções em um pH aproximado de 4,0, 5,5 e 7,0. Todas as três soluções continham 15 mg/ml de zileuton e 250 mg/ml de CAPTISOL Cyclo- dextrin (e hidróxido de sódio para os pH 5,5 e 7,0), porém antes do final da etapa final de diluição. As soluções foram pipetadas para dentro de frascos de vidro de cor âmbar e vedadas com tampas de borracha e com capas de alumínio franzido. Os frascos foram cheios com um enchimento de 2 ml para o teste da potência e com um enchimento de 10 ml para a medição do pH, osmolaridade, cor, e inspeção visual. Além disso, os frascos de vidro âmbar foram cheios (10 ml) para teste de estresse (congelamen- to/descongelamento). Todos os frascos foram armazenados em câmaras de temperatura controlada a 5°C, 25°C e a 40°C.
As amostras foram tiradas para teste nos intervalos de tempo zero, semana 1, semana 2, semana 4 e semana 8. Teste de Estresse (congelamento/descongelamento)
Os frascos usados para o teste de 1 e 3 ciclos foram armazena- dos à -20°C durante aproximadamente 24 horas e em seguida foram coloca- dos em uma câmara de armazenamento a 25°C durante aproximadamente 1 hora e 20°C minutos, em cujo ponto as amostras foram descongeladas. As amostras de estresse de 1 ciclo foram em seguida testadas com relação ao pH, osmolaridade, cor, inspeção visual e potência. As amostras de estresse dos 3 ciclos foram colocadas de volta no interior da câmara de -20°C durante aproximadamente 24 horas e foram em seguida deixadas se descongelar a 25°C durante aproximadamente 1 hora. As amostras foram colocadas de volta para dentro da câmara de -20°C durante aproximadamente 26,5 horas e foram em seguida deixadas se descongelar a 25°C durante aproximada- mente 3 dias até que foi executado o teste com relação ap pH, osmolarida- de, cor, inspeção visual e potência.
Os resultados do teste com relação a potência, pH, inspeção visual, osmolaridade e cor com relação aos testes de estresse de 1 ciclo e de 3 ciclos de congelamento e descongelamento são fornecidos nas Tabelas de 4 a 6.
Tabela 4: Dados de congelamento / descongelamento para solução de pH 4,0
<table>table see original document page 35</column></row><table>
Tabela 5: Dados de congelamento / descongelamento para solução de pH 5.5
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Tabela 6: Dados de congelamento / descongelamento para solução de pH
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Os dados de potência, pH, cor e osmolaridade com relação às amostras de congelamento e descongelamento em 1 ciclo é em 3 ciclos não mostraram mudanças significativas. Além do mais, não forram observados nenhum particulado significativo durante a inspeção visual em nenhuma das amostras. Por esse motivo, todas as amostras parecem ser estáveis contra o estresse conferido pelo congelamento e descongelamehto.
Estabilidade das amostras armazenadas durante de 8 semanas em câmaras de temperatura controlada.
Todas as amostras em 59C e 259C exibiram mudanças insignifi- cantes na potência durante o período de armazenamento de 8 semanas, e somente mudanças modestas no pH, verificando a estabilidade dessas for- mulações à 59C e 259C através de todo o período de armazenamento. Os dados da osmolaridade indicaram que a osmolaridade dessas formulações variou a partir de 843 até 903 mOsmol/kg.
Exemplo 3:
A finalidade deste estudo é para avaliar a estabilidade de uma solução de zileuton-ciclodextrina, ajustada para um pH inicial de 4 e em ní- veis mais baixos do fármaco e da ciclodextrina (10 mg/ml zileuton, 167 mg/ml CAPTISOL Cyclodextrin), e tamponado com 10 mM de citrato.
Uma solução de ciclodextrina foi preparada através da dissolu- ção de 417 g de CAPTISOL Cyclodextrin em aproximadamente 1,75 I de 10 mM tampão de citrato. 25 g de zileuton foram pesadas e transferidas para a solução de ciclodextrina com agitação. Depois de completar a dissolução a formulação foi testada com relação ao pH e confirmada estar no pH 4. A so- lução foi em seguida diluída com tampão de citrato para levar a um volume final da solução de 2,5 I. Uma alíquota desta solução foi testada com relação ao pH e foi confirmado ser de 4.
Através de um procedimento de mistura similar, foi preparada uma solução de controle sem o fármaco.
Frascos de vidro foram cheios com a formulação experimental e de controle, e armazenados a 59C, 25QC e 409C. As amostras foram tiradas para teste nos intervalos de tempo zero, duas semanas, um mês, e três me- ses. O teste foi executado com relação a potência, pH, inspeção visual, os- molaridade (comente no tempo zero), e cor. A análise instrumental de partí- cuias também foi realizada em cada intervalo.
Os dados indicaram que as amostras armazenadas a 5 e 259C não exibiram uma mudança significativa no nível do fármaco durante 3 me- ses. A inspeção visual das amostras não indicou uma precipitação visível, ou outra separação de fase. As contagens instrumentais de partículas demons- traram que as contagens por ml para todas as unidades de solução testadas estavam dentro dos limites instrumentais de partículas USP para soluções de Injeção de Pequeno Volume de 30 ml (SVI). A osmolaridade da formula- ção no tempo zero foi de 529 mOosmol/kg.
Exemplo 4: estabilidade de uma formulação de zileuton-CAPTISOL Cvclo- dextrin na liofilização, seguida por reconstituição
A finalidade deste estudo foi a de determinar a estabilidade de uma formulação de zileuton-ciclodextrina (15 mg/ml de zileuton , 250 mg/ml g de CAPTISOL Cyclodextrin, pH 4) que tinha sido submetida à liofilização.
Os frascos liofilizados da formulação de zileuton-ciclodextrina foram reconsti- tuídos e analisados para a determinação das propriedades da solução como uma função da concentração. Além disso, os frascos reconstituídos foram armazenados em duas temperaturas durante dois pontos de tempo para in- vestigar a estabilidade das soluções reconstituídas. As amostras foram ins- pecionadas visualmente e analisadas com relação ao pH, osmolaridade, cor e potência depois da reconstituição. O teste instrumental de partículas foi realizado imediatamente em seguida a reconstituição, bem como depois da armazenagem em 8 e 24 horas a 5 e a 25SC, para observar a evidência de precipitação. O teste foi repetido depois que os frascos liofilizados tinham sido armazenados a 5eC durante aproximadamente seis meses.
As amostras liofilizadas dos frascos foram reconstituídas com alíquotas de diluente de 10, 15 e 20 mg/ml, e testadas com relação a potên- cia, pH, osmolaridade, cor e inspeção visual. Os frascos reconstituídos tam- bém foram testados com relação a contagem instrumental de partículas ime- diatamente depois da reconstituição, e depois do subseqüente armazena- mento à 5 e a 25-C, durante 8 e 24 horas. A reconstituição foi realizada com a utilização de água destilada filtrada.
Um intervalo de teste adicional foi executado depois de que os frascos liofilizados tinham sido armazenados durante aproximadamente 6 meses à 5-C. Os frascos foram reconstituídos para 25 mg/ml, com água des- tilada filtrada e foram testados com relação à potência, pH, osmolaridade, cor, e aparência visual. Os frascos também foram examinados com relação a contagem instrumental de partículas.
Os resultados dos testes de potência, pH, inspeção visual, os- molaridade e cor são fornecidos nas Tabelas de 7 a 10.
Tabela 7: Resultados para as amostras reconstituídas com 15 ml de diluente (Intervalo inicial)
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 8: Resultados para as Amostras Reconstituídas com 20 ml de Diluen- te (Intervalo Inicial)
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 9: Resultados para as Amostras Reconstituídas com 30 ml de Diluen- te (Intervalo Inicial)
<table>table see original document page 38</column></row><table> Tabela 10: Resultados para as Amostras Reconstituídas com 20 ml de Dilu- ente (6 meses de intervalo)
<table>table see original document page 39</column></row><table>
A concentração do zileuton nas amostras reconstituídas foi con-
sistente com os fatores de diluição, quando levando em conta o volume ocu- pado pelo Iiofilizado (fármaco e a CAPTISOL Cyclodextrin). Os dados de pH com relação aos frascos reconstituídos indicaram que todas as soluções ti- nham um pH de 4,0 ± 0,1, depois da reconstituição. Os dados de osmolari- dade mostram um aumento na osmolaridade com o aumento da concentra- ção da formulação (diminuição do volume do diluente).
Os valores de potência com relação às amostras reconstituídas depois de seis meses de armazenamento foram consistentes com o produto estável. Os dados de pH no intervalo de seis meses indicaram uma mudan- ça não significativa no pH. Os dados da osmolaridade foram consistentes com os dados do intervalo inicial.
Todos os frascos-passaram por inspeção visual. A contagem instrumental de partículas por ml com relação a todas as amostras testadas estava dentro dos limites USO correntes de partículas com relação a solu- ções de 20 ml para Injeção de Pequeno Volume (SVI).
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referencia a determinadas modalidades preferidas, essas modalidades preferidas não estão de nenhum modo destinadas a limitar o âmbito da presente invenção de qualquer modo. O âmbito da presente invenção está definido pelas rei- vindicações que se seguem e todos os equivalentes aos quais elas são auto- rizadas sob a lei.

Claims (54)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina, na qual o inibidor da Iipoxigenase está presente na composi- ção em uma concentração terapeuticamente eficaz.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que inclui ainda um excipiente farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da Iipoxigenase é selecionado a partir do grupo que consiste em um inibidor da 5-lipoxigenase, um inibidor da -12-lipoxigenase e um inibidor da 5 e 12 lipoxigenase.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste na α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, e γ-ciclodextrina, e derivados das mesmas.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o inibidor da lipoxigenase é um inibidor da 5- lipoxigenase.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é a β-ciclodextrina, ou um de- rivado da mesma.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o inibidor da lipoxigenase tem a fórmula (II) <formula>formula see original document page 40</formula> na qual R5 é C1 ou C2 alquila, ou NR6R7, em que R6 e R7 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio e C1 ou C2 alquila; B é CH2 ou CHCH3; e W é oxigênio ou enxofre.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em 2-hidróxipropil-p-ciclodextrina, é uma β-ciclodextrina deriva- tizada com sulfobutil.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o inibidor da Iipoxigenase tem a fórmula (III): <formula>formula see original document page 41</formula>
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a β-ciclodextrina é a sulfobutiléter(7)- β- ciclodextrina.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a concentração do inibidor da Iipoxigenase é a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a concentração do inibidor da Iipoxigenase é a partir de cerca de 5 mg/ml até cerca de 50 mg/ml.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a proporção molar do inibidor da Iipoxigenase para a ciclodextrina é a partir de cerca de 10:1 até 1:10.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o inibidor da 5-lipoxigenase está presente em uma concentração a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml, e a ciclodextrina está presente em uma concentração a partir de cerca de 10 mg/ml até cerca de 500 mg/ml.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende também um tampão.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de citrato.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a concentração do tampão de citrato é a partir de cerca de 5 mM até cerca de 500 mM.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que tem um pH a partir de cerca de 3 até cerca de -9.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que é formulada para a administração parenteral.
20. Formulação parenteral, caracterizada pelo fato de que com- preende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ci- clodextrina, na qual o inibidor da Iipoxigenase está presente em uma con- centração terapeuticamente eficaz.
21. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o inibidor da Iipoxigenase é um inibidor da 5- lipoxigenase e a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina ou um derivado da mesma.
22. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a proporção molar do inibidor da Iipoxigenase para a ciclodextrina é a partir de cerca de 10:1 até 1:10.
23. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a concentração do inibidor da 5-lipoxigenase e a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml, e a concentração da β-ciclodextrina é a partir de cerca de 4 mM até cerca de 900 nM.
24. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a concentração do inibidor da 5-lipoxigenase e a partir de cerca de 5 mg/ml até cerca de 50 mg/ml, e a β-ciclodextrina es- tá presente em uma concentração a partir de cerca de 10 mM até cerca de 500 mM.
25. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende também um tampão.
26. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o tampão é um tampão de citrato presente em uma concentração a partir de cerca de 5 mM até cerca de 500 mM.
27. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o inibidor da 5-lipoxigenase está presente em uma concentração a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml, a β-ciclodextrina está presente em uma concentração a partir de cerca de 10 mM até cerca de 500 mM, o tampão de citrato está presente em uma con- centração a partir de cerca de 5 mM até cerca de 15 mM e em que a formu- lação parenteral tem um pH a partir de cerca de 3 até cerca de 9.
28. Formulação parenteral de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em 2-hidróxipropil-p-ciclodextrina, é uma β-ciclodextrina deriva- tizada com sulfobutila e o inibidor da 5-lipoxigenase tem a fórmula (III): <formula>formula see original document page 43</formula>
29. Formulação seca, caracterizada pelo fato de que compreen- de um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodex- trina na qual o complexo de inclusão tem uma solubilidade de pelo menos -0,2 mg/ml e o inibidor da Iipoxigenase está presente em uma concentração terapeuticamente eficaz.
30. Formulação seca de acordo com a reivindicação 29, caracte- rizada pelo fato de que o inibidor da Iipoxigenase é um inibidor da 5- Iipoxigenase e a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina.
31. Formulação seca de acordo com a reivindicação 30, caracte- rizada pelo fato de que a β-ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em 2-hidróxipropil^-ciclodextrina, é uma β-ciclodextrina derivatiza- da com sulfobutila e o inibidor da 5-lipoxigenase tem a fórmula: <formula>formula see original document page 44</formula>
32. Formulação seca de acordo com a reivindicação 31, caracte- rizada pelo fato de que compreende também um tampão.
33. Formulação seca de acordo com a reivindicação 32, caracte- rizada pelo fato de que quando da dissolução com um diluente aquoso a concentração do inibidor da 5-lipoxigenase é a partir de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml.
34. Formulação seca de acordo com a reivindicação 33, caracte- rizada pelo fato de que é adaptada para a administração oral, retal, nasal, pulmonar, oftálmica, vaginal, aural, tópica, bucal, transdérmica, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra-ocular, intracerebral, intralinfá- tica, intra-articular, intratecal ou intra-peritônial.
35. Formulação seca de acordo com a reivindicação 29, caracte- rizada pelo fato de que a referida formulação é preparada através de um mé- todo selecionado a partir do grupo que consiste em liofilização, secagem por atomização e extração de fluido super crítica.
36. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36, caracteriza- da pelo fato de que o inibidor da Iipoxigenase tem a Fórmula (II): <formula>formula see original document page 44</formula>
38. Composição de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- da pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que con- siste em α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, e derivados das mesmas.
39. Composição de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- da pelo fato de que a ciclodextrina é uma β-ciclodextrina, ou um derivado da mesma.
40. Composição de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- da pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que con- siste em uma 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina e uma β-ciclodextrina derivatiza- da com sulfobutil.
41. Método para a fabricação de uma solução aquosa de um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e de uma β- ciclodextrina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a. preparar uma solução aquosa de um tampão; b. dissolver uma β- ciclodextrina na solução de tampão; e c. adicionar um inibidor da Iipoxigenase à solução de β- ciclodex- trina e de tampão para criar uma mistura dos mesmos.
42. Método para a fabricação de uma solução aquosa de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de agitar e/ou soneca a mistura de inibidor de Iipoxigenase e de β- ciclodextrina.
43. Método para a fabricação de uma solução aquosa de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de ajustar o pH da solução de tampão para ser a partir de cerca de 3 até cerca de 9.
44. Método para a fabricação de uma solução aquosa de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a solução tem uma concentração de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml do inibidor da 5- lipoxigenase, uma concentração a partir de cerca de 10 mM até cerca de 500 mM de β- ciclodextrina, e na qual o tampão é um tampão de citrato pre- sente em uma concentração a partir de cerca de 5 mM até cerca de 15 mM.
45. Método para a fabricação de uma solução aquosa de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina é se- lecionada a partir do grupo que consiste em uma 2-hidróxipropil-p- ciclodextrina e uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutila e o inibidor da 5-lipoxigenase tem a fórmula (III): <formula>formula see original document page 46</formula>
46. Uso de uma formulação compreendendo um complexo de inclusão de um inibidor da Iipoxigenase e uma ciclodextrina, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica co- mo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 para o tratamento de uma condição mediada pela atividade da Iipoxigenase em um mamífero que esteja necessitando da mesma.
47. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em as- ma, artrite reumatóide, gota, psoríase, rinite alérgica, síndrome do descon- forto respiratório, doença pulmonar obstrutiva crônica, acne, dermatite atópi- ca, aterosclerose, aneurisma da aorta, doença da célula tipo foice, lesão pulmonar aguda, lesão de isquemia/reperfusão, polipose nasal, doença in- flamatória do intestino, síndrome do intestino irritável, câncer, tumores, vírus siciciais respiratórios, sepse, choque de endotoxina e infarto do miocárdio.
48. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a condição é uma condição inflamatória.
49. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o inibidor da Iipoxigenase é selecionado a partir de um inibidor da 5-lipoxigenase, um inibidor da 12-lipoxigenase e um inibidor da 5- e 12- lipoxigenase, e a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste da a-ciclodextrina, β-ciclodextrina, e γ-ciclodextrina, ou um derivado das mesmas.
50. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a formulação é uma solução aquosa e o inibidor da Iipoxigenase está presente em uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml até cerca de 200 mg/ml.
51. Uso de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina é selecionada a partir do grupo que consiste em uma 2-hidróxipropil-p-ciclodextrina, é uma β-ciclodextrina derivatizada com sulfobutil e o inibidor da Iipoxigenase tem a fórmula (III): <formula>formula see original document page 47</formula>
52. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada pela via parenteral.
53. Uso de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a formulação é um liofilizado.
54. Uso de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada por via oral.
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