BRPI0921705B1 - composição farmacêutica antimicrobiana e seu uso - Google Patents

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David S. Dresback
Danielle Beurer Lord
Danping Li
Eric S. Burak
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Abstract

COMPOSIÇÕES ANTIMICROBIANAS. A presente invenção refere-se a composições antimicrobianas e, mais especificamente, a composições de derivados de ácido carboxílico quinolona. Estas composições têm solubilidade, estabilidade e capacidade de tolerância aperfeiçoadas. Estas composições são úteis para administração intravenosa para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuti cas compreendendo um composto antimicrobiano derivado de ácido carboxílico quinolona e uma ciclodextrina. Estas composições têm so-lubilidade, estabilidade e tolerabilidade aperfeiçoadas. Estas composições são úteis para administração intravenosa para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção.
ANTECEDENTES
[0002] Um sistema de veículo farmacêutico apropriado é geral mente uma exigência para a distribuição segura e eficaz de um fárma- co farmacêutico ativo. A composição farmacêutica inteira, isto é, o fármaco farmacêutico ativo formulado em um veículo farmacêutico, pode afetar a biodisponibilidade e também a farmacocinética e farma- codinâmica da fármaco ativo. É, portanto importante que uma composição farmacêutica seja cuidadosamente desenvolvida e fabricada para distribuir o fármaco farmacêutico ativo desejado de um modo seguro e eficaz.
[0003] A distribuição de agentes antimicrobianos para tratar ou prevenir infecções microbianas pode apresentar desafios especiais. Para fornecer eficácia terapêutica, é geralmente desejado que o agente antimicrobiano seja administrado ao paciente para obter concentrações sistêmicas na corrente sanguínea ou órgãos alvo acima de uma concentração inibidora mínima (MIC) por um tempo suficiente contra o organismo ou organismos microbianos específicos sendo alvejados. Consequentemente, um agente antimicrobiano que de outro modo apresenta um perfil antimicrobiano eficaz in vitro pode ser ineficaz, ou mesmo prejudicial, a menos que adequadamente formulado para ad-ministração in vivo.
[0004] O desafio de desenvolver composições antimicrobianas apropriadas é adicionalmente complicado para o desenvolvimento de formulações líquidas para administração parental, como administração intravenosa. A distribuição intravenosa de um ativo de fármaco é uma via de administração importante onde o fármaco não pode ser administrado por via oral ou por outro meio, por exemplo, onde um paciente está inconsciente, ou gravemente doente, e não pode de outro modo ingerir o fármaco por via oral. Embora não o caso com os agentes an- timicrobianos de ácido carboxílico de piridina da presente invenção, muitos fármacos não podem ser distribuídos por via oral devido à baixa biodisponibilidade oral ou baixa tolerância oral. O desenvolvimento de composições apropriadas para administração intravenosa frequentemente apresenta muitos e frequentes desafios complexos incluindo equilibrar a interação de solubilidade do fármaco ativo, estabilidade química e física da composição, e tolerância da composição após infusão. Além de solubilidade, estabilidade e tolerância, outras considerações incluem facilidade de fabricação da composição, conveniência de armazenagem da composição, e facilidade de reconstituição da composição, por exemplo, no caso de composições que têm a forma de pós secos ou liófilos projetados para reconstituição antes da administração.
[0005] A solubilidade do fármaco farmacêutico ativo é uma consi deração importante, se não a principal consideração, para um produto destinado à administração intravenosa porque sem solubilidade suficiente, o fármaco farmacêutico ativo poderia não ser apropriado para administração intravenosa. Além disso, limitações sobre o volume de uma formulação intravenosa que pode ser administrada segura e con-venientemente restringirão adicionalmente os parâmetros para desenvolver uma formulação prática. Se o fármaco farmacêutico ativo não puder ser solubilizado em um nível prático, então, poderá não ser pos- sível desenvolver uma formulação intravenosa do fármaco.
[0006] A estabilidade de uma composição farmacêutica é outra consideração importante. Uma composição farmacêutica deve ter es-tabilidade química e suficiente de tal modo que a potência do fármaco farmacêutico ativo seja mantida acima de um nível exigido e a integridade da formulação geral seja mantida para permitir administração segura. É importante que a formação de degradantes potencialmente prejudiciais e subprodutos seja minimizada.
[0007] A tolerabilidade de uma composição farmacêutica é ainda outra consideração importante, porque uma formulação intravenosa não deve irritar ou danificar os vasos sanguíneos e tecido circundante do paciente. Além disso, a composição não deve causar intolerância venosa indevida ou desconforto indevido durante administração ou al-ternativamente deve reduzir intolerância ou desconforto venoso.
[0008] Uma composição farmacêutica deve ter eficácia suficiente. Uma composição farmacêutica deve ter também estabilidade química e física suficiente para permitir administração a um paciente. Uma composição farmacêutica deve manter também a potência do fármaco ativo durante um período de tempo útil. A potência de um ativo de fár- maco em uma composição farmacêutica pode ser mantida, por exemplo, por manter a concentração ou nível do fármaco ativo constante, ou quase constante, na composição com o passar do tempo.
[0009] Portanto, a presente invenção trata das necessidades aci ma e de outras.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00010] A figura 1 mostra um padrão de difração de raios X em pó de D-glucitol cristalino, carboxilato de 1-deóxi-1-(metilamino)-1-(6- amino-3,5-difluorpiridina-2-il)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi azetidina-1-il)-4-oxo-3-quinolina (sal).
[00011] A figura 2 mostra um padrão de difração de raios X em pó de D-glucitol cristalino, carboxilato tri-hidrato de 1-deóxi-1- (metilamino)-1-(6-amino-3,5-difluorpiridina-2-il)-8-cloro-6-flúor-1,4-di- hidro-7-(3-hidróxi azetidina-1-il)-4-oxo-3-quinolina tri-hidrato(sal).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00012] A presente invenção refere-se a composições antimicrobia- nas e mais especificamente a composições de derivados de ácido car- boxílico quinolona. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de ácido carboxílico quino- lona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ciclodextrina selecionada do grupo que consiste em uma alfa- ciclodextrina, uma beta-ciclodextrina, uma gama-ciclodextrina e misturas dos mesmos. Essas composições têm solubilidade aperfeiçoada do fármaco ativo, estabilidade química e física aperfeiçoada, isto é, estabilidade aperfeiçoada do fármaco ativo e da composição geral, e tolerabilidade aperfeiçoada para injeção ou administração intravenosa. Essas composições são úteis para administração ou injeção intravenosa, para tratar, evitar ou reduzir o risco de infecção.
[00013] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que antes da mistura compreende (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma ciclodextrina.
[00014] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que antes da mistura compreende (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) uma ciclodextrina, e (c) um agente quelante.
[00015] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) uma ciclodextrina.
[00016] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, (b) uma ciclodextrina, e (c) um agente quelante.
[00017] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de inclusão, o complexo de inclusão compreendendo (a) um derivado de ácido carboxílico qui- nolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma ciclodextrina.
[00018] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) um complexo de inclusão, o complexo de inclusão compreendendo ainda (i) um derivado de ácido carboxí- lico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) uma ciclodextrina e (b) um agente quelante.
[00019] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (isto é, na forma de) uma solução aquosa.
[00020] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (isto é, na forma de) uma mistura seca. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a mistura seca é um liófilo. Em um aspecto, a invenção refere- se a uma composição farmacêutica em que a mistura seca é feita por liofilização. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a mistura seca de liófilo é reconstituída. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica é diluída.
[00021] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alfa-ciclodextrinas, beta-ciclodextrinas, gama-ciclodextrinas e misturas das mesmas. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em beta-ciclodextrinas, gama-ciclodextrinas e misturas das mesmas. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina.
[00022] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina selecionada do grupo que consiste em um éter de beta-ciclodextrina, um éster de beta-ciclodextrina e misturas dos mesmos. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclo- dextrina é um hidróxi alquil-beta-ciclodextrina. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a hidroxial- quil beta-ciclodextrina é uma hidroxipropil beta-ciclodextrina.
[00023] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina que cor-responde à seguinte Fórmula (3) (beta-ciclo-dextrina)-OR (3) em que os resíduos R são grupos de hidrogênio ou óxi hidróxi alquila e parte dos resíduos R pode ser opcionalmente grupos de alquila, o éter beta- ciclodextrina tendo uma solubilidade em água maior do que 1,8 g em 100 ml de água. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que R é selecionado do grupo que consiste em hidróxi etila, hidroxipropila, di-hidróxi propila, metila ou etila. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o grupo R é hidroxipropila. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que hidróxi propil beta-ciclodextrina tem uma substituição molecular por unidade de anidro glicose de aproximadamente 0,86 a aproximadamente 1,14. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a hidróxi- propil beta-ciclodextrina tem uma substituição molecular por unidade de anidro glicose de aproximadamente 0,59 a aproximadamente 0,73. Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a hidróxi propil beta-ciclodextrina corresponde ao Número de Registro CAS 128446-35-5.
[00024] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é um derivado de sulfoalquil éter ciclodextrina da Fórmula 1
Figure img0001
em que n é 4, 5 ou 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 na Fórmula 1 são indivi dualmente, independentemente O- ou um grupo O-(C2-6 alquileno)- SO3-, e pelo menos um de R1 e R2 é independentemente grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3- ; e S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são individualmente e in-dependentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável, e em que a composição mostra uma ausência de ciclodextrina não derivatizada com medido por cromatografia da camada fina. Em um aspecto, R1, R2 e R3 são individualmente, independentemente, grupo de O-(C2-6- alquileno)-SO3-. Em um aspecto, pelo menos um entre R1, R2 e R3 é independentemente um grupo O-(CH2)m-SO3-, em que m é 2, 3, 4, 5 ou 6. Em um aspecto, R2, R2 e R3 são individualmente independentemente, o grupo de O-(CH2)m-SO3-, em que m é 3 ou 4. Em um aspecto, R4, R6 e R8 são, independentemente, o grupo de O-(C2-6 alquileno)- SO3-; e R5, R7 e R9 são individualmente -O-. em um aspecto, R4, R6 e R8 são independentemente, o grupo O-(C2-6-alquileno)-SO3-, e R5, R7 e R7 são individualmente -O-. em um aspecto, R4, R6 e R8 são individualmente um grupo -O-(C2-6-alquileno)-SO3-; e R5, R7 e R9 são individualmente -O-. Em um aspecto, S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são individualmente, independentemente, H+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2 ou amônio.
[00025] Em um aspecto, a sulfoalquil éter ciclodextrina da invenção é sulfobutil éter beta-ciclodextrina. Em um aspecto, a sulfoalquil éter beta-ciclodextrina corresponde ao Número de Registro CAS 19461504-8.
[00026] Em um aspecto, a invenção refere=se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma gama ciclodextrina.
[00027] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona cor-responde à seguinte estrutura da Fórmula 2
Figure img0002
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção carboxila; R2 representa um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo amino substituído ou não substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um átomo de halogênio ou um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído; R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, ou um grupo amino opcionalmente protegido; X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e respectivamente representam um átomo de nitrogênio, -CH= ou -CR7= (em que R7 represen- ta um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo cia- no), com a condição de que pelo menos um de X, Y e Z representam um átomo de nitrogênio, e W representa um átomo de nitrogênio ou - CR8= (em que R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior); com a condição de que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, e Z como definido nesta reivindicação são definidos com relação à Fórmula 2, ou um sal ou éster farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em um aspecto, quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo amino, R3 e R4 representam um átomo de flúor, R6 representa um átomo de hidrogênio, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -CR7= (em que R7 representa um átomo de flúor), Z representa -CH=, e W é -CR8= (em que R8 representa um átomo de cloro), então R5 não é um grupo 3- hidróxi azetidina-1-ila, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00028] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona cor-responde ao seguinte composto (A)
Figure img0003
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00029] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é um D-glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato (sal).
[00030] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é um D-glucitol cristalino, 1-deóxi-1-(metilamino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2- piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato (sal) caracterizado, quando medido em aproxima-damente 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de pó mostrado na figura 1.
[00031] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é D- glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilatoquinolinacarboxilato tri-hidrato (sal).
[00032] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é D- glucitol cristalino, 1-deóxi-1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2- piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato tri-hidrato (sal), caracterizado, quando medido em aproximadamente 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de pó mostrado na figura 2.
[00033] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o agente quelante é EDTA ou um sal do mesmo. Em um aspecto, o agente quelante é um sal EDTA selecionado do grupo que consiste em um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio e misturas dos mesmos. Em um aspecto, o agente quelante é EDTA dissódico.
[00034] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo ainda um composto de poli-hidróxi ami- na. Em um aspecto, o composto de poli-hidróxi amina é meglumina.
[00035] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem um aperfeiçoamento mensurável em solubilidade em comparação com o derivado de ácido carboxílico quinolona em água. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 1 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 2 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproxi-madamente 3 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de acido car- boxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 5 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxí- lico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 10 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico qui- nolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 15 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico quino- lona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 20 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 25 mg/ml a 25°C. Em um aspecto, o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 30 mg/ml a 25°C.
[00036] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que tem estabilidade aperfeiçoada.
[00037] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica tendo estabilidade aperfeiçoada como medido por pelo menos um dos seguintes parâmetros: (a) A composição mantém um pH em aproximadamente 10% de seu pH inicial, ou (b) A composição retém pelo menos aproximadamente 90% ou pelo menos 95% da quantidade inicial do derivado de ácido carboxílico quinolona, ou (c) A composição não forma um precipitado de tal modo que por recipiente unitário, as composições têm 6000 ou menos partículas de 10 mícrons ou maiores e têm 600 ou menos partículas de 25 mícrons ou maiores como medido utilizando um teste de partícula de obscuridade de luz padrão como descrito em USP Seção 788 em Matéria Particulada em Injeções.
[00038] Em um aspecto, quaisquer dos parâmetros (a), (b) ou (c) da invenção é determinado pelo menos 30, 69, 90, 180 dias, ou um ano após a composição ter sido deixada repousar a temperatura ambiente, durante esse tempo.
[00039] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a composição provê um aumento mensurável em tolerância venosa. Em um aspecto, a tolerância venosa é medida em um modelo de infusão de cauda de rato. Em um aspecto, a composição pode ser infundida em um modelo de infusão de cauda de rato por pelo menos uma hora na taxa de 10 ml/kg/h. em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 65 em que a composição pode ser infundida pelo menos em dois, três, quatro ou cinco dias consecutivos em um modelo de infusão de cauda de rato por pelo menos uma hora na taxa de 10 ml/kg/h.
[00040] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo em que o derivado de ácido carboxílico quino- lona tem um aperfeiçoamento mensurável em solubilidade em comparação com o derivado de ácido carboxílico quinolona em água, e/ou a composição tem estabilidade aperfeiçoada, e/ou a composição provê um aumento mensurável em tolerância venosa.
[00041] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) De aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% em peso de delafloxacina, em comparação com o peso total da composição, (b) De aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição, e (c) De aproximadamente 1% a aproximadamente 50% em peso de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8 em comparação com o peso total da composição.
[00042] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) De aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% em peso de delafloxacina, em comparação com o peso total da composição, (b) De aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% em peso de meglumina, em comparação com o peso total da composição, e (c) De aproximadamente 1% a aproximadamente 50% em peso de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8 em comparação com o peso total da composição; e (d) De aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,10% em peso de EDTA dissódico, em comparação com o peso total da composição.
[00043] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) De aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de delafloxacina, (b) De aproximadamente 15 mg a aproximadamente 125 mg de meglumina, e (c) De aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 5000 mg de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8.
[00044] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) De aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de delafloxacina, (b) De aproximadamente 15 mg a aproximadamente 125 mg de meglumina, (c) De aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8, e (d) De 0 mg a aproximadamente 4 mg de EDTA dissódico.
[00045] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) De aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de delafloxacina, (b) De aproximadamente 15 mg a aproximadamente 125 mg de meglumina, (c) De aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8, e (d) De 0,40 mg a aproximadamente 4 mg de EDTA dissódi- co.
[00046] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 100 mg de delafloxacina, (b) Aproximadamente 24,4 mg de meglumina, e (c) Aproximadamente 1000 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048.
[00047] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 300 mg de delafloxacina, (b) Aproximadamente 73,2 mg de meglumina, e (c) Aproximadamente 3000 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048.
[00048] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 500 mg de delafloxacina, (b) Aproximadamente 122 mg de meglumina, e (c) Aproximadamente 5000 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048.
[00049] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 100 mg de delafloxacina, (b) Aproximadamente 19,52 mg de meglumina, (c) Aproximadamente 800 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048 e (d) Aproximadamente 0,44 mg de EDTA dissódico.
[00050] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 300 mg de delafloxacina, (b) Aproximadamente 58,56 mg de meglumina, (c) Aproximadamente 2400 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04- 8 e (d) Aproximadamente 1,32 mg de EDTA dissódico.
[00051] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 500 mg de delafloxacina, (b) Aproximadamente 97,6 mg de meglumina, (c) Aproximadamente 4000 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048 e (d) Aproximadamente 2,2 mg de EDTA dissódico.
[00052] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 20 mg/ml de delafloxacina, (b) Aproximadamente 4,88 mg/ml de meglumina, (c) Aproximadamente 200 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048 e (d) água.
[00053] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) Aproximadamente 25 mg/ml de delafloxacina, (b) Aproximadamente 4,88 mg/ml de meglumina, (c) Aproximadamente 200 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048 (d) Aproximadamente 0,11 mg de EDTA dissódico e (e) água.
[00054] Em um aspecto, a invenção refere-se a qualquer composição farmacêutica ensinada acima tendo um pH de aproximadamente 9 ± 0,1 unidades de pH.
[00055] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende ainda manitol.
[00056] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de uma dosagem unitária.
[00057] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana compre-endendo administrar a um paciente necessitando da mesma uma composição como revelado aqui.
[00058] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana em um paciente necessitando da mesma, enquanto reduz intolerância venosa durante administração, compreendendo administrar a um paciente necessitando da mesma uma composição como revelado aqui, por exemplo, utilizando uma bolsa de gotejar i.v. a composição pode compreender um veículo de dextrose ou solução salina.
[00059] Em um aspecto, a invenção refere-se a um kit compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 90 e um recipiente. O recipiente pode ser uma garrafa, um frasco, uma seringa, ou uma bolsa de gotejar, ou a composição pode compreender ainda, por exemplo, uma garrafa, um frasco, uma seringa ou uma bolsa de gotejar.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00060] Na presente invenção, verificou-se surpreendentemente que a combinação de certos compostos de ciclodextrina com um composto antimicrobiano derivado de ácido carboxílico quinolona fornece um equilíbrio desejado de solubilidade, estabilidade e tolerância do produto. A formulação de produto de fármaco final é o resultado de uma interação complexa de solubilidade, estabilidade e tolerância.
[00061] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ciclo- dextrina selecionada do grupo que consiste em uma beta-ciclodextrina, uma gama-ciclodextrina e misturas das mesmas. Essas composições são úteis para administração ou injeção intravenosa, para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção. Essas composições têm estabilidade aumentada, solubilidade aumentada do ácido carboxílico quino- lona, e tolerância aumentada do paciente quando administradas por via intravenosa ou como uma injeção. A estabilidade aumentada é importante porque uma composição farmacêutica deve possuir vida de armazenagem suficiente para ser convenientemente armazenada por um período de tempo útil. A solubilidade aumentada é importante, porque alguns compostos de ácido carboxílico quinolona não têm solubilidade aquosa suficiente para serem formulados em uma concentração- alvo desejada. A presente invenção provê composições tendo solubilidade aumentada em comparação com o que seria de outro modo obtenível não empregando a presente invenção. A tolerância aumentada do paciente é importante, porque a invenção provê composições que são seguras e bem toleradas. Não é suficiente para uma composição farmacêutica ser eficaz, é importante que a eficácia seja obtida em um nível apropriado de segurança e tolerância. Portanto, as composições da presente invenção fornecem uma vantagem em relação ao estado da técnica.
[00062] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que antes da mistura compreende (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e (b) uma ciclodextrina. Em outras mo-dalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) uma ci- clodextrina. Em uma modalidade, a composição compreende um deri- vado de ácido carboxílico quinolona e uma ciclodextrina. Em outra modalidade, a composição compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado de ácido carboxílico quinolona e uma ciclo- dextrina. Em outra modalidade, a composição compreende um éster farmaceuticamente aceitável de um derivado de ácido carboxílico qui- nolona e uma ciclodextrina. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de inclusão, o complexo de inclusão compreendendo (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuti- camente aceitável do mesmo e (b) uma ciclodextrina. Em uma modalidade, a composição compreende um derivado de ácido carboxílico quinolona ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo na ciclodextrina.
[00063] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (que tem a forma de) uma solução aquosa.
[00064] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (isto é, na forma de) uma mistura seca. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a mistura seca é um liófilo. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a mistura seca é feita por liofiliza- ção. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a mistura seca ou liófilo é reconstituída. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a composição farmacêutica é adicionalmente diluída.
[00065] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em alfa-ciclodextrinas, beta-ciclodextrinas, gama- ciclodextrinas e misturas dos mesmos. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é selecionada do grupo que consiste em beta- ciclodextrinas, gama-ciclodextrinas e misturas das mesmas. Em uma modalidade, as hidroxilas livres da ciclodextrina são total ou parcialmente derivatizadas. Em outra modalidade, as hidroxilas livres da ci- clodextrina são totalmente derivatizadas. Em outra modalidade, as hi- droxilas livres da ciclodextrina são parcialmente derivatizadas. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina selecionada do grupo que consiste em um éter de beta-ciclodextrina, um éster de beta-ciclodextrina e misturas dos mesmos. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma hidróxi alquila - beta-ciclodextrina. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a hidroxialquila-beta-ciclodextrina é uma hidroxi- propil beta-ciclodextrina. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina correspondendo à seguinte Fórmula (3): (beta-ciclodextrina)-OR (3)
[00066] Em que os resíduos R são grupos de hidroxialquila e parte dos resíduos R podem ser opcionalmente grupos de alquila, o éter de beta-ciclodextrina tendo uma solubilidade em água maior do que 1,8 g em 100 ml de água. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina correspondendo à seguinte Fórmula: (beta- ciclodextrina)-OR, em que todo ou parte dos resíduos R são opcionalmente e independentemente hidrogênio, grupos de hidróxi alquila ou grupos de alquila. Em outras modalidades, a presente invenção refere- se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma be- ta-ciclodextrina correspondendo à seguinte Fórmula (3): (beta- ciclodextrina)-OR, em que todos ou parte dos resíduos R são opcionalmente e independentemente grupos de hidróxi alquila ou grupos de alquila. Em uma modalidade, a beta-ciclodextrina tem uma solubilidade em água maior do que 1,8 g em 100 mL de água. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que R é selecionado do grupo que consiste em hidróxi etila, hidro- xipropila, di-hidróxi propila, metila ou etila. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o grupo R é hidroxipropila. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a hidroxipropila be- ta-ciclodextrina tem uma substituição molecular por unidade de anidro glicose de aproximadamente 0,86 a aproximadamente 1,14. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a beta-ciclodextrina hidroxil-propila tem uma substituição molecular por unidade de glicose anidro de aproximadamente 0,59 a aproximadamente 0,73. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a hidroxipropila beta-ciclodextrina corresponde ao Número de Registro CAS 12844635-5.
[00067] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é um derivado de sulfoalquil éter ciclodextrina da Fórmula 1
Figure img0004
em que n é 4, 5 ou 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são individu-almente, independentemente O- ou um grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3-, e pelo menos um de R1 e R2 é independentemente grupo O-(C2-6 alqui- leno)-SO3- ; e S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são individualmente independentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável, e em que a composição mostra uma ausência de ciclodextrina não derivatizada com medido por cromatografia da camada fina. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição, em que R1, R2 e R3 são individualmente, independentemente, grupo de O-(C2-6- alquileno)-SO3-. Em outras modalidades, a presente invenção refere- se a uma composição em que pelo menos um entre R1, R2 e R3 é independentemente um grupo O-(CH2)m-SO3-, em que m é 2, 3, 4, 5 ou 6. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que R2, R2 e R3 são individualmente independentemente, o grupo de O-(CH2)m-SO3-, em que m é 3 ou 4. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que R4, R6 e R8 são, independentemente, o grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3-; e R5, R7 e R9 são individualmente -O-. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição, em que pelo menos um de R4, R6 e R8 é independentemente, o grupo O-(C2-6-alquileno)-SO3-, e R5, R7 e R7 são individualmente -O-. em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que R4, R6 e R8 são individualmente um grupo -O-(C2-6-alquileno)-SO3-; e R5, R7 e R9 são individualmente -O-. Em outras modalidades a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a sulfoalquil éter ciclodextrina da invenção é sulfobutil éter beta-ciclodextrina. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a sulfoalquil éter beta-ciclodextrina corresponde ao Número de Registro CAS 194615-04-8.
[00068] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que a ciclodextrina é uma gama- ciclodextrina.
[00069] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona corresponde à seguinte estrutura da Fórmula 2
Figure img0005
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila; R2 representa um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo amino substituído ou não substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um átomo de halogênio ou um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído; R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, ou um grupo amino opcionalmente protegido; X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e respectivamente representam um átomo de nitrogênio, -CH= ou -CR7= (em que R7 representa um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo ciano), com a condição de que pelo menos um de X, Y e Z representam um átomo de nitrogênio, e W representa um átomo de nitrogênio ou -CR8= (em que R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior); com a condição de que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, e Z como definido como descrito nesse parágrafo são definidos com relação à Fórmula 2, e não como definidos para as ciclodextrinas, ou um sal ou éster farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00070] Em uma modalidade, quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo amino, R3 e R4 representam um átomo de flúor, R6 representa um átomo de hidrogênio, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -CR7= (em que R7 representa um átomo de flúor), Z representa -CH=, e W é -CR8= (em que R8 representa um átomo de cloro), então R5 não é um grupo 3-hidróxi azeti- dina-1-ila;
[00071] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona corresponde ao seguinte composto (A)
Figure img0006
ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é um D-glucitol, 1-deóxi- 1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di- hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato (sal). Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é um D-glucitol cristalino, 1-deóxi-1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato (sal). Ainda em outras modalidades,a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é um D-glucitol cristalino, 1-deóxi-1-(metil amino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3- hi8dróxi-1-acetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato (sal) caracterizado, quando medido em aproximadamente 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de pó mostrado na figura 1.
[00072] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é D-glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato tri-hidrato (sal). Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é D-glucitol cristalino, 1-deóxi-1- (metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di- hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato tri-hidrato (sal). Ainda em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona é D-glucitol cristalino, 1-deóxi-1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflor-2- piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato tri-hidrato (sal) caracterizado, quando medido em aproximadamente 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de pó mostrado na figura 2.
[00073] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem um aperfeiçoamento mensurável em solubilidade. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem um aperfeiçoamento mensurável em solubilidade em comparação com o derivado de ácido carboxílico quinolona individualmente em água.
[00074] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 1 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 2 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 3 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 5 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 10 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos apro-ximadamente 15 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproxima-damente 20 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxí- lico quinolona tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 25 mg/ml a 25°C. Em outras modalidades, a presente invenção refere- se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolo- na tem uma solubilidade de pelo menos aproximadamente 30 mg/ml a 25°C.
[00075] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição que tem estabilidade aperfeiçoada. Em outras moda- lidades, a presente invenção refere-se a uma composição tendo estabilidade aperfeiçoada como medido por pelo menos um dos seguintes parâmetros: (a) A composição mantém um pH em aproximadamente 10% de seu pH inicial, ou (b) A composição retém pelo menos aproximadamente 90% ou pelo menos 95% da quantidade inicial do derivado de ácido carboxílico quinolona, ou (c) A composição não forma um precipitado de tal modo que por recipiente unitário, as composições têm 6000 ou menos partículas de 10 mícrons ou maiores e têm 600 ou menos partículas de 25 mícrons ou maiores como medido utilizando um teste de partícula de obscuridade de luz padrão como descrito em USP Seção 788 em Matéria Particulada em Injeções.
[00076] As composições farmacêuticas da invenção têm estabilidade química e física suficiente para permitir administração a um paciente e mantêm eficácia do ativo farmacêutico durante um período de tempo útil. Em uma modalidade, na composição farmacêutica, a potência do ingrediente ativo derivado de ácido carboxílico quinolina é mantida por reter o ativo farmacêutico em solução, por limitar degradação química do ativo farmacêutico ou outros componentes da composição farmacêutica, ou por limitar degradação física da composição. Em uma modalidade a composição retém a solubilidade do fármaco, a eficácia do fármaco, ou protege o fármaco ou componentes da composição de degradação química ou física. Em outra modalidade, a composição retém a potência de fármaco da formulação inicial, ou uma potência substancialmente similar à formulação inicial.
[00077] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que quaisquer dos parâmetros (a), (b) ou (c) são determinados por pelo menos 30 dias após a composição ter sido deixada repousar a temperatura ambiente. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que quaisquer dos parâmetros (a), (b) ou (c) são determinados por pelo menos 60 dias após a composição ter sido deixada repousar a temperatura ambiente. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que quaisquer dos parâmetros (a), (b) ou (c) são determinados por pelo menos 90 dias após a composição ter sido deixada repousar a temperatura ambiente. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que quaisquer dos parâmetros (a), (b) ou (c) são determinados por pelo menos 180 dias após a composição ter sido deixada repousar a temperatura ambiente. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que quaisquer dos parâmetros (a), (b) ou (c) são determinados por pelo menos 1 ano após a composição ter sido deixada repousar à temperatura ambiente.
[00078] Em outras modalidades, a presente invenção se refere a uma composição em que a dita composição proporciona uma intensificação mensurável em tolerância venosa. Em outras modalidades, a presente invenção se refere a uma composição em que a dita tolerância venosa é medida em um modelo de infusão em cauda de rato. Em outras modalidades, a presente invenção se refere a uma composição em que a dita composição pode ser infundida em um modelo de infusão em cauda de rato por pelo menos uma hora à taxa de 10ml/kg/h.
[00079] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que a composição pode ser infundida em pelo menos dois dias consecutivos em um modelo de infusão de cauda de rato por pelo menos uma hora na taxa de 10 ml/kg/h. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que a composição pode ser infundida em pelo menos três dias consecutivos em um modelo de infusão de cauda de rato por pelo menos uma hora na taxa de 10 ml/kg/h. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que a composição pode ser infundida em pelo menos quatro dias consecutivos em um modelo de infusão de cauda de rato por pelo menos uma hora na taxa de 10 ml/kg/h. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que a composição pode ser infundida em pelo menos cinco dias consecutivos em um modelo de infusão de cauda de rato por pelo menos uma hora na taxa de 10 ml/kg/h.
[00080] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição em que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem um aperfeiçoamento mensurável em solubilidade em comparação com o derivado de ácido carboxílico quinolona em água, e/ou a composição tem estabilidade aperfeiçoada, e/ou a composição provê um aumento mensurável em tolerância venosa.
[00081] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de delafloxacina meglumi- na, e (b) de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 5000 mg de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) aproximadamente 300 mg de delafloxacina meglumina, e (b) de aproximadamente 3000 mg de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) aproximadamente 300 mg de delafloxacina me- glumina, e (b) de aproximadamente 3000 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-048.
[00082] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica aquosa compreendendo (a) aproximadamente 300 mg de delafloxacina meglumina, e (b) de aproximadamente 3000 mg de sulfobutil éter beta-ciclodextrina correspondendo ao Número de Registro CAS 194615-04-8 e (c) água, em que a composição tem um volume em aproximadamente 25°C de aproximadamente 15 ml e um pH de aproximadamente 9. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição que está na forma de um liófilo. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende ainda manitol.
[00083] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana compreendendo administrar a um paciente necessitando da mesma uma composição como descrito aqui. Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção bacteriana em um paciente necessitando da mesma, enquanto reduz desconforto após infusão, compreendendo administrar a um paciente necessitando da mesma uma composição como descrito aqui.
1. Definições
[00084] O termo "paciente", como utilizado aqui, significa o sujeito humano ou animal (no caso de um animal, mais tipicamente um mamí-fero). O paciente é normalmente um que necessita das composições ou métodos descritos aqui. "Necessitando de" pode significar que o paciente tem ou é diagnosticado como tendo uma infecção, por exemplo, uma infecção microbiana, ou que o paciente está em risco de contrair uma infecção devido a um ferimento, um procedimento médico ou cirúrgico, ou exposição microbiana, ou poderia estar em uma posição que poderia submeter o paciente a tal exposição. Tais infecções podem ser devido, por exemplo, a uma infecção de pele, pneumonia nosocomial, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção de shunt átrio-ventricular, uma infecção de acesso vascular, meningite, infecção devido a procedimentos médicos cirúrgicos ou invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção de articulação, uma infecção de Staphylococcus aureus resistente a meticilina, uma infecção Enterococci resistente a vancomicina, uma infecção de organismo resistente a linezolide, tuberculose, uma infecção Gram-positiva resistente a quinolona, uma infecção resistente a meticilina (MRSA) resistente a ciprofloxacina, bronquite, uma infecção de estrutura de pele e pele complicada (cSSSI), uma infecção de estrutura de pele e pele não complicada (uSSSI), uma infecção de trato respiratório da comunidade, e uma infecção Gram-negativa resistente a multifárma- cos (MDR).
[00085] O termo "prevenir", como utilizado aqui, significa, por exemplo, totalmente ou quase totalmente parar ocorrência de uma infecção, por exemplo, quando o paciente é predisposto a uma infecção ou em risco de contrair uma infecção.
[00086] O termo "reduzir o risco de", como utilizado aqui significa, diminuir a probabilidade de ocorrência de uma infecção, por exemplo, quando o paciente é predisposto a uma infecção ou em risco de contrair uma infecção.
[00087] O termo "tratar" como utilizado aqui significa, por exemplo, curar, inibir, deter o desenvolvimento, aliviar os sintomas ou efeitos de, melhorar, ou causar a regressão de uma infecção em um paciente tendo uma infecção.
[00088] Deve ser reconhecido que os termos "prevenir", "reduzir o risco de" e "tratar" não pretendem limitar o escopo da invenção e que pode haver sobreposição entre esses termos.
[00089] Como utilizado aqui, o termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto farmaceuticamente ativo, isto é, um ativo de fármaco, por exemplo, um agente antimicrobiano de ácido carboxílico quinolona ou sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, dado a um paciente receptor suficiente para eliciar atividade biológica, por exemplo, atividade anti-infectiva, por exemplo, atividade antimicrobiana.
[00090] O termo "quantidade profilaticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto farmaceuticamente ativo, isto é, um ativo de fármaco, por exemplo, um agente antimicrobiano de ácido carboxí- lico quinolona dado a um paciente receptor suficiente para evitar ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.
[00091] Como utilizada aqui, a frase "farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles compostos, materiais, composições, veículos, e/ou formas de dosagem que são compreendidas no escopo de opinião médica correta, apropriados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão risco/benefício razoável.
[00092] Como utilizado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a derivados dos compostos revelados em que o composto de origem é modificado por fazer sais de base ou ácido do mesmo. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido orgânico ou mineral de resíduos básicos como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos como ácidos carboxílicos e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem, porém não são limitados aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos selecionados de 2-acetóxi benzoico, 2- hidróxi etano sulfônico, acético, ascórbico, benzeno sulfônico, benzoi- co, bicarbônico, carbônico, cítrico, edético, etano dissulfônico, etano sulfônico, fumárico, gluco heptônico, glucônico, glutâmico, glicólico, glicolil arsanílico, hexil resorcínico, hidrabâmico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, hidróxi maleico, hidróxi naftoico, isetiônico, láctico, lactobiô- nico, lauril sulfônico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fenil acético, fosfórico, poligalacturônico, propiônico, salicílico, esteárico, subacético, succíni- co, sulfâmico, sulfanílico, sulfúrico, tânico, tartárico, tolueno sulfônico e os ácidos de amina ocorrendo comumente, por exemplo, glicina, alani- na, fenil alanina, arginina, etc.
[00093] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de um composto de origem que contém uma fração básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reagir as formas de base ou ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em uma modalidade os meios não aquosos, por exemplo, éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são úteis para formar sais dos presentes compostos. Listas de sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. (Mack Publishing Company, 1990). Por exemplo, sais podem incluir, porém não são limitados a, sais de acetato e cloridreto dos compostos contendo amina alifática, contendo amina hidroxila e contendo imina da presente invenção.
[00094] Adicionalmente, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos podem existir em forma hidratada ou não hidratada (a anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos não limitadores de hidratos incluem mono hidratos, diidratos, etc. exemplos não limitadores de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[00095] Como utilizado aqui, "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" se referem a derivados dos compostos revelados em que o composto de origem é modificado por um éster de álcool de um ácido car- boxílico ou um éster de ácido carboxílico de um álcool. Os compostos da presente invenção também podem ser preparados como ésteres, por exemplo, ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, um grupo de função de ácido carboxílico em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, uma metila, etila ou outro éster. Além disso, um grupo de álcool em um composto pode ser convertido em seu éster correspondente, por exemplo, um acetato, propionato, ou outro éster.
[00096] Como utilizado aqui, o termo "dosagem unitária" significa uma dose única de uma composição farmacêutica que se destina a ser administrada na sua totalidade. Uma dosagem unitária é uma forma conveniente para administrar uma quantidade premedida de um fár- maco ativa.
[00097] No relatório descritivo, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto claramente determine de outro modo. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica à qual essa invenção pertence. No caso de conflito, o presente relatório descritivo controlará.
[00098] Todas as percentagens e razões utilizadas aqui, a menos que de outro modo indicado, são em peso.
[00099] Em toda a descrição, onde composições são descritas como tendo, incluindo ou compreendendo componentes específicos, considera-se que as composições também consistem essencialmente em, ou consistem nos componentes mencionados. Similarmente, onde métodos ou processos são descritos como tendo, incluindo ou compreendendo etapas de processo específicas, os processos também consistem essencialmente em ou consiste nas etapas de processamento mencionadas. Além disso, deve ser entendido que a ordem das etapas ou ordem para executar certas ações é imaterial desde que a invenção permaneça operável. Além disso, duas ou mais etapas ou ações podem ser realizadas simultaneamente.
2. Composições da presente invenção
[000100] As composições da presente invenção compreendem todos ou alguns dos seguintes componentes. As composições podem ser definidas antes de ou após mistura dos componentes.
[000101] Componentes apropriados são descritos, por exemplo, em Eds. R. C. Rowe, e outros, Handbook of Pharmaceutical Excipients, quinta Edição, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed. (Mack Publishing Company, 1990); e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, que são incorporados a título de referência aqui na íntegra. Embora uma categoria funcional possa ser fornecida para muitos desses componentes de veículo, tal categoria funcional não pretende limitar a função ou escopo do compartimento, visto que uma pessoa versada na técnica reconhecerá que um componente pode pertencer a mais de uma categoria funcional e que o nível de um componente específico e a presença de outros componentes podem afetar as propriedades funcionais de um componente. a. Derivado de ácido carboxílico quinolona
[000102] As composições da presente invenção compreendem um derivado de ácido carboxílico quinolona, (alternativamente conhecido como, entre outras coisas, um derivado de ácido piridonecarboxílico ou um derivado de ácido carboxílico piridona) ou um sal ou éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo, como um composto antimicrobiano, isto é, como o ingrediente farmacêutico ativo, ou API, das composições da presente invenção. A invenção provê ainda métodos para sintetizar qualquer um dos compostos da presente invenção. A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo uma quan- tidade eficaz de um ou mais dos compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê ainda métodos para fazer esses compostos, veículos e composições farmacêuticas.
[000103] Derivados de ácido carboxílico quinolona, úteis aqui são descritos, incluindo suas sínteses, formulação e uso, na patente US número 6.156.903, de Yazaki e outros, expedida em 5 de dezembro de 2000 e seus certificados de correção de 13 de novembro de 2001 e 11 de dezembro de 2001; patente US No 6.133.284, de Yazaki e outros, expedida em 17 de outubro de 2000; patente US No 5.998. 436, de Yazaki e outros, expedida em 7 de dezembro de 1999 e seus certificados de correção de 23 de janeiro de 2001, 30 de outubro de 2001 e 17 de dezembro de 2002; pedido PCT No WO 2006/110815, de Abbott Laboratories, publicado em 19 de outubro de 2006; pedido PCT No WO 2006/042034, de Abbott Laboratories, publicado em 20 de abril de 2006, pedido PCT No WO 2006/015194, de Abbott Laboratories, publicado em 9 de fevereiro de 2006; pedido PCT No WO 01/34595, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicado em 17 de maio de 2001; e pedido PCT No WO 97/11068, de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicado em 27 de março de 1997, os teores de cada são pelo presente incorporados a título de referência na íntegra.
[000104] Derivados de ácido carboxílico quinolona úteis nos métodos, composições e usos da presente invenção incluem compostos correspondendo à Fórmula 2
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em que com relação à Fórmula 2, R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção de carboxila; R2 representa um grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior, ou um grupo amino substituído ou não substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R4 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 representa um átomo de halogênio ou um grupo amino cíclico saturado opcionalmente substituído; R6 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo nitro, ou um grupo amino opcionalmente protegido; X, Y e Z podem ser iguais ou diferentes e respectivamente representam um átomo de nitrogênio, -CH= ou - CR7= (em que R7 representa um grupo alquila inferior, um átomo de halogênio, ou um grupo ciano), com a condição de que pelo menos um de X, Y e Z representam um átomo de nitrogênio, e W representa um átomo de nitrogênio ou -CR8= (em que R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, ou um grupo alquila inferior).
[000105] Em uma modalidade, quando R1 representa um átomo de hidrogênio, R2 representa um grupo amino, R3 e R4 representam um átomo de flúor, R6 representa um átomo de hidrogênio, X representa um átomo de nitrogênio, Y representa -CR7= (em que R7 representa um átomo de flúor), Z representa -CH=, e W é -CR8= (em que R8 re- presenta um átomo de cloro), então R5 não é um grupo 3-hidróxi azeti- dina-1-ila; ou um sal, éster ou promedicamento farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000106] Quando R1 é um grupo de proteção de carboxila, pode ser qualquer resíduo de éster carboxilato que cliva relativamente facilmente como in vivo, para gerar o grupo de carboxila livre correspondente. Grupos de proteção de carboxila exemplares incluem aqueles que podem ser eliminadas por hidrólise, redução catalítica, e outros tratamentos sob condições brandas como grupos de alquila inferior como grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo i-propila,grupo n-butila, grupo i-butila, grupo t-butila, grupo pentila, grupo hexila, e grupo heptila; grupos alquenila inferiores como grupo de vinila, grupo de alila, grupo 1-propenila, grupo butenila, grupo de pentenila, grupo de hexenila e grupo de heptenila; grupos aralquila como grupo de benzila; e grupos de arila como grupo de fenila e grupo naftila; e aqueles que podem ser facilmente eliminados no corpo como grupos de alquila inferior alcanoi- lóxi inferior como grupo acetóxi metila e grupo pivaloilóxi metila; grupo alquila inferior alcóxi carbonilóxi inferior como grupo metóxi carbonilóxi metila e grupo 1-etóxi carbonilóix etila; grupo alcóxi metila inferior como grupo metóxi metila; grupo lactonila como ftalidila; grupo alquila inferior alquilamino di-inferior como grupo 1-dimetil amino etila; e grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metila.
[000107] Em uma modalidade, R1 na Fórmula 2é H.
[000108] Em uma modalidade, R2 na Fórmula 2 é -NH2.
[000109] Em uma modalidade, R3 na Fórmula 2 é halogênio.
[000110] Em outra modalidade, R3 na Fórmula 2 é flúor.
[000111] Em uma modalidade, R4 na Fórmula 2 é halogênio.
[000112] Em outra modalidade, R4 na Fórmula 2 é flúor.
[000113] Em uma modalidade, R5 na Fórmula 2 é um grupo amino cíclico substituído.
[000114] Em uma modalidade, R5 na Fórmula 2 é
Figure img0008
[000115] Em uma modalidade, R6 na Fórmula 2 é hidrogênio.
[000116] Em uma modalidade, X na Fórmula 2 é um átomo de nitro gênio.
[000117] Em uma modalidade, Y na Fórmula 2 é =CR7-.
[000118] Em uma modalidade, R7 na Fórmula 2 é um halogênio.
[000119] Em outra modalidade, R7 na Fórmula 2 é flúor.
[000120] Em uma modalidade, Z na Fórmula 2 é =CH-.
[000121] Em uma modalidade, W na Fórmula 2 é =CR8-.
[000122] Em uma modalidade, R8 na Fórmula 2 é um halogênio.
[000123] Em outra modalidade, R8 na Fórmula 2 é cloro.
[000124] Observa-se que os substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, e g são definidos aqui por conveniência com relação à estrutura química para os derivados de ácido car- boxílico quinolona, por exemplo, para a Fórmula 2.
[000125] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição ou uso para um composto da Fórmula 2, em que W é -CR8=, em que R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior.
[000126] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição ou uso para um derivado de ácido carboxílico quinolona da Fórmula 2, em que R5 é um grupo representado pela se-guinte Fórmula (a) ou (b);
Figure img0009
Figure img0010
em que A representa um átomo de oxigênio, átomo de enxofre ou NR9 (em que R9 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior), e representa um número de 3 a 5, f representa um número de 1 a 3, g representa um número de 0 a 2, J1, J2 e J3, que podem ser iguais ou diferentes entre si, representam um átomo de hidrogênio, grupo hi- droxila, grupo alquila inferior, grupo alquila inferior amino, grupo amino, grupo de alquil amino inferior, grupo de alcóxi inferior ou um átomo de halogênio.
[000127] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição ou uso para um derivado de ácido carboxílico quinolona da Fórmula 2, em que R5 é um grupo representado pela Fórmula (a).
Figure img0011
[000128] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição ou uso para um derivado de ácido carboxílico quinolona da estrutura Derivado de ácido carboxílico quinolona 1, em que e na Fórmula (a) é 3 ou 4. (a)
Figure img0012
[000129] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso para um derivado de ácido carboxí- lico quinolona da estrutura Derivado de ácido carboxílico quinolona 1, em que R1 é um átomo de hidrogênio; R2 é um grupo amino, grupo alquila mino inferior, ou um grupo alquila mino di-inferior; R3 é um átomo de halogênio; R4 é um átomo de halogênio; R6 é um átomo de hidrogênio; X é um átomo de nitrogênio; Y e Z são -CH= ou -CR7= (em que R7 é um grupo alquila inferior ou um átomo halogênio); e W é -CR8= (em que R8 é um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior).
[000130] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição ou uso para um derivado de ácido carboxílico quinolona da estrutura Derivado de ácido carboxílico quinolona 1, em que R2 é grupo amino; R3 é átomo de flúor; R4 é um átomo de flúor; Y é -CF=; Z é -CH=; W é -CR8= (em que R8 é um átomo de cloro, átomo de bromo ou um grupo de metila), e na Fórmula (a) é 3.
Figure img0013
[000131] Deve ser observado que as variáveis utilizadas para descrever os derivados de ácido carboxílico quinolona pretendem ser separados das variáveis utilizadas para definir as ciclodextrinas.
[000132] Em outras modalidades, a presente invenção refere-se a um método, composição, ou uso em que o ácido carboxílico quinolona corresponde ao composto (A):
Figure img0014
ou um sal, éster ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Esse derivado de ácido carboxílico quinolona acima, composto (A), também é conhecido pela USAN, delafloxacina, os nomes de código revelados publicamente RX-3341, ABT-492 e WQ 3034, e também por, entre outros, o nome químico ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2- piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxílico ou ácido 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro- 6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidroxiazetidin-1-il)-4-oxo-3- quinolinacarboxí- lico. Essa forma de ácido carboxílico do composto corresponde ao Número de Registro CAS 189279-58-1. Além disso, WO 2006/042034 mencionado acima revela o sal de 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol desse composto, também conhecido como D-glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7- (3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato (sal) e o tri-hidrato do sal de 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol desse composto, também conhecido como D-glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-, 1-(6-amino-3,5- diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4- oxo-3-quinolinacarboxilato tri-hidrato (sal). O sal de 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol e o tri-hidrato de sal de 1-deóxi-1-(metil amino)-D- glucitol correspondem aos números de registro CAS 352458-37-8 e 883105-02-0, respectivamente. 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol cor-responde ao Número de Registro CAS 6284-40-8. 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol também é conhecido pelo nome meglumina. D- glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8- cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3- quinolinacarboxilato, que é o sal de meglumina de delafloxacina, também é conhecido como delafloxacina meglumina. D-glucitol, 1-deóxi-1- (metil amino)-,1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di- hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-quinolinacarboxilato tri-hidrato, que é o tri-hidrato do sal de meglumina de delafloxacina, também é conhecido como tri-hidrato de delafloxacina meglumina. WO 2006/042034 também revela uma forma cristalina do sal de 1-deóxi-1- (metil amino)-D-glucitol caracterizado quando medido a aproximadamente 25°C com radiação Cu-Ka, pelo padrão de difração de pó mostrado na figura 1 (vide WO 2006/042034) e uma forma cristalina do tri- hidrato de sal de 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol quando medido a aproximadamente 25°C com radiação de Cu-Ka, pelo padrão de difra- ção de pó mostrado na figura 2 (vide WO 2006/042034, que é pelo presente incorporada a título de referência na íntegra). Esses sais de 1-deóxi-1-(metil amino)-D-glucitol são úteis na presente invenção. Vide, também A.R. Haight e outros, "Synthesis of the Quinolone ABT- 492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756,que é pelo presente incorporado a título de referência na íntegra.
[000133] Adicionalmente, outros sais farmaceuticamente aceitáveis do composto acima, delafloxacina, incluem o sal de potássio e o sal tris. Tris é uma abreviatura comum para tris(hidróxi metil) aminometano, que é conhecido pelo nome IUPAC 2-amino-2-hidróxi metil- propano-1,3-diol.
[000134] O agente antimicrobiano de ácido carboxílico quinolona compreende aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% em peso da composição. Em modalidades adicionais, o agente antimicro- biano de ácido carboxílico quinolona compreende aproximadamente 0,25% a aproximadamente 20% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, o agente antimicrobiano de ácido carboxílico quinolona compreende aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, o agente antimicrobiano de ácido quinolona carboxílico compreende aproximadamente 1% a aproximadamente 5% em peso da composição. A percentagem em peso do agente antimicrobiano de ácido qui- nolona carboxílico é determinado em uma base de peso ativo do composto de origem. Em outras palavras, ajustes e cálculos apropriados bem conhecidos por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica podem ser facilmente realizados para determinar a base de peso ativo. Como exemplo não limitador, se o ácido carboxílico livre de origem de delafloxacina, isto é, 1-(6-amino-3,5-diflúor-2-piridinil)-8-cloro- 6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4-oxo-3-ácido quinolina- carboxílico for utilizado, seu peso teria de ser ajustado se um sal como o sal de sódio fosse para ser utilizado, porque o peso molecular do composto aumentaria em aproximadamente 21,9, embora a quantidade de composto ativo distribuída seja igual.
[000135] A dose do ativo farmacêutico e modo de administração da composição farmacêutica dependerão do paciente ou sujeito pretendido e do microorganismo alvejado, por exemplo, o organismo bacteria- no alvo.
[000136] Como adicionalmente descrito abaixo, é frequentemente vantajoso moer o ativo farmacêutico até um tamanho de partícula pequena e uniforme, normalmente na faixa de mícron, isto é microniza- ção. A moagem pode ser realizada utilizando técnicas padrão bem conhecidas por uma pessoa com conhecimentos comuns na arte. Em uma modalidade, as faixas de tamanho de partícula úteis para o ativo farmacêutico são geralmente de aproximadamente 0,01 mícron a aproximadamente 100 mícrons. Em outra modalidade, as faixas de tamanho de partícula úteis para o ativo farmacêutico são de aproxima-damente 0,1 mícron a aproximadamente 20 mícrons. Em outra moda-lidade, as faixas de tamanho de partícula úteis para o ativo farmacêutico são de aproximadamente 0,5 mícron a aproximadamente 5 mí- crons. b. Ciclodextrinas
[000137] As composições da presente invenção compreendem uma ciclodextrina (às vezes abreviada como "CD"). Ciclodextrinas são oli- gossacarídeos cíclicos compostos de cinco ou mais unidades de alfa- D-glucopiranoside, isto é, unidades de açúcar. Ciclodextrinas são produzidas de amido por intermédio de conversão enzimática. Ciclodex- trinas tendo seis unidades de açúcar são mencionadas como alfa- ciclodextrinas (também "α-ciclodextrinas"). Ciclodextrinas tendo sete unidades de açúcar são mencionadas como beta-ciclodextrinas (também "β-ciclodextrinas"). Ciclodextrinas tendo oito unidades de açúcar são mencionadas como Gama-ciclodextrinas (também "y- ciclodextrinas"). Ciclodextrinas são adicionalmente descritas no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Terceira edição, Editado por A. H. Kibbe, páginas 165-168, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000), que são incorporados aqui a título de referência na íntegra.
[000138] Ciclodextrinas, que são oligossacarídeos cíclicos, foram relatados para uso em formulações farmacêuticas. Além disso, publicações no campo de desenvolvimento de produto farmacêutico relataram várias formulações e tecnologias referentes à solubilidade e estabilidade de fármaco, e também à capacidade de tolerância de formulações intravenosas. Vide, por exemplo, a patente US No 6.407.079 B1, de Muller e outros, expedida em 18 de junho de 2002; patente US No 5.874.418, de Stella e outros expedida em 23 de fevereiro de 1999; patente US 5.376.645, de Stella e outros, expedida em 27 de dezembro de 1994; patente US 5.134.127, de Stella e outros, expedida em 28 de julho de 1992; e patente US No 5.084.276, de Yunker e outros, expedida em 28 de janeiro de 1992, cada uma das quais é incorporada pela presente a título de referência na íntegra.
[000139] Entretanto, embora as ciclodextrinas tenham sido reveladas como excipientes para formular composições farmacêuticas para ad-ministração intravenosa, nem todas as ciclodextrinas são automaticamente utilizáveis para fornecer as características e benefícios desejados de formulação. Com base no que é revelado na literatura, não se pode a priori selecionar uma ciclodextrina para uso com um produto de fármaco específico para obter o resultado final desejado. A formulação de produto de fármaco final é o resultado de uma interação complexa de solubilidade, estabilidade e tolerância.
[000140] A ciclodextrina compreende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% em peso da composição. Em modalidades adi-cionais, o agente antimicrobiano de ácido carboxílico quinolona com-preende de aproximadamente 0,25% a aproximadamente 20% em peso da composição.
[000141] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem uma ciclodextrina selecionada do grupo que consiste em uma alfa-ciclodextrina, uma beta-ciclodextrina, uma gama- ciclodextrina e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem uma ciclodextrina selecionada do grupo que consiste em uma beta-ciclodextrina, uma gama- ciclodextrina e misturas dos mesmos.
[000142] Beta-ciclodextrinas úteis aqui compreendem éteres de beta- ciclodextrina, ésteres de beta-ciclodextrina e misturas dos mesmos. Beta-ciclodextrinas são adicionalmente descritas na patente US número 6.407.079, de Muller e outros, expedida em 18 de junho de 2002, que é incorporada aqui a título de referência na íntegra. Essa patente '079 descreve essas beta-ciclodextrinas como correspondendo à seguinte Fórmula (3): (beta-Ciclo-dextrina)-OR (3) em que os resíduos R são grupos de hidrogênio ou hidróxi alquila e parte dos resíduos R pode ser opcionalmente grupos de alquila, o éter beta-ciclodextrina tendo uma solubilidade em água maior do que 1,8 g em 100 ml de água. Em uma modalidade, os resíduos R são grupos de hidróxi alquila e parte dos resíduos R pode ser opcionalmente grupos de alquila. Em outra modalidade, o éter de beta-ciclodextrina tendo uma solubilidade em água maior do que 1,8 g em 100 ml de água. Ainda em outra modalidade, os resíduos R são grupos de hidróxi alquila e parte dos resíduos R pode ser opcionalmente grupos de alquila, o éter de beta-ciclodextrina tendo uma solubilidade de água maior do que 1,8 g em 100 ml de água.
[000143] Em uma modalidade, uma beta-ciclodextrina parcialmente eterificada da Fórmula 3 é utilizada na qual alguns dos resíduos R são grupos de hidróxi etila, hidroxipropila ou di-hidróxi propi- la.opcionalmente parte dos resíduos R pode ser, por exemplo, grupos de metila ou etila. Em uma modalidade, o uso de éteres de beta- ciclodextrina parcialmente metilados com 7 a 14 grupos de metila na molécula de beta-ciclodextrina, como são conhecidos da Offenlegun- gsschrift alemã 31 18 218 não estão compreendidos na presente invenção. Em uma modalidade, éteres parciais de beta-ciclodextrina compreendendo somente grupos de alquila (metila, etila) podem ser apropriados de acordo com a invenção se tiverem grau baixo de substituição (como definido abaixo) de 0,05 a 0,2.
[000144] Beta-ciclodextrina é um composto com estrutura de anel consistindo em 7 unidades de glicose anidro; também mencionado como ciclo heptaamilose. Cada dos 7 anéis de glicose contém na posição 2-, 3- e 6- três grupos de hidróxi que podem ser eterificados. Nos derivados de beta-ciclodextrina parcialmente eterificados utilizados de acordo com a invenção somente parte desses grupos de hidróxi é ete- rificada com grupos de hidróxi alquila e opcionalmente adicionalmente com grupos de alquila. Ao eterificar grupos de hidróxi alquila que podem ser realizados por reação com os óxidos de alquileno correspondentes, o grau de substituição é mencionado como substituição molar (MS), a saber em mol de óxido de alquileno por unidade de anidro glicose, comparar a patente US número 3.459.731, coluna 4. Nos éteres de hidróxi alquila de betabeta-ciclodextrina utilizados de acordo coma invenção a substituição molar está entre 0,05 e 10. Em outra modalidade, a substituição molar está entre 0,2 e 2. Em outra modalidade, a substituição molar é aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1.
[000145] A eterificação com grupos de alquila pode ser mencionada como grau de substituição (DS) por unidade de glicose que - como mencionado acima - é 3 para substituição completa. Betabeta- ciclodextrinas parcialmente eterificadas são utilizadas na invenção que compreendem além de grupos de hidróxi alquila também grupos de alquila, especialmente grupos de metila ou etila, até um grau de substituição de 0,03 a 2,0. Em uma modalidade, o grau de substituição com grupos de alquila está entre 0,2 a 1,5. Em uma modalidade, o grau de substituição com grupos de alquila está entre aproximadamente 0,5 e aproximadamente 1,2.
[000146] Em uma modalidade, a razão molar de fármaco para éter de beta-ciclodextrina é aproximadamente 1:6 a 4:1, especialmente aproximadamente 1:2 a 1:1. Em uma modalidade, o agente de formar complexo é utilizado em um excesso molar.
[000147] Agentes de formação de complexo úteis são especialmente o éter de hidróxi etil, hidróxi propil e di-hidróxi propil, seus éteres misturados correspondentes, e éteres misturados adicionais com grupos de metila ou etila, como metil-hidróxi etil, metil-hidróxi propil, etil-hidróxi etil e etil-hidróxi propil éter de beta-ciclodextrina.
[000148] A preparação dos éteres de hidróxi alquila de beta- ciclodextrina pode ser realizada utilizando o método da patente US número 3.459.731. Métodos de preparação apropriados para éteres de beta-ciclodextrina podem ser adicionalmente encontrados em J. Sziejtli e outros, Starke 32, 165 (1980) e A.P. Croft e R.A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983). Éteres misturados de beta-ciclodextrina podem ser preparados por reagir beta-ciclodextrina em um meio de reação líquido básico compreendendo um hidróxido de metal alcalino, água e opcionalmente pelo menos um solvente orgânico (por exemplo, dime- tóxi etano ou isopropanol) com pelo menos dois agentes de hidróxi al- quilação diferentes e opcionalmente agentes de eterificação alquilação (por exemplo, óxido de etileno, óxido de propileno, cloreto de etila ou metila).
[000149] Beta-ciclodextrinas úteis na presente invenção incluem hi- droxipropil beta-ciclodextrinas.
[000150] Os exemplos de hidroxipropil beta-ciclodextrinas úteis aqui incluem Cavitron® W7 HP7 Pharma, Número de Registro CAS 12844635-5, que é uma hidroxipropil beta-ciclodextrina tendo sete unidades de glicose e uma substituição molecular por unidade de glicose anidra de 0,86 - 1,14 e Cavitron® WP5 Pharma, que é um hidroxipropil beta- ciclodextrina tendo sete unidades de glicose e uma substituição molecular por unidade de glicose anidro de 0,59 a 0,73. Derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina
[000151] Sulfoalquil éter ciclodextrinas úteis na presente invenção incluem derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina adicionalmente des- critos na patente US número 5.874.418 de Stella e outros, expedida em 23 de fevereiro de 1999; patente US número 5.376.645, de Stella e outros, expedida em 27 de dezembro de 1994, juntamente com seu certificado de correção de 19 de maio de 2008; e patente US número 5.134.127 de Stella e outros, expedida em 28 de julho de 1992, que são incorporadas a título de referência na íntegra. Essas patentes descrevem as sulfoalquil éter ciclodextrinas como a seguir:
[000152] A presente invenção também provê derivados de ciclodex- trina apropriadas para uso farmacêutico. Esses derivados são apropriados para uso como agentes de formar clatrato com fármacos para fornecer complexos de clatrato que são úteis em formulações parente- rais e outras formulações farmacêuticas. Procedimentos para fazer e isolar os derivados de ciclodextrina são também fornecidos.
[000153] Os derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina da presente invenção são funcionalizados com grupos de (C2-6 alquileno)-SO3-, e são desse modo espécies carregadas. O fato de que se descobriu que esses compostos possuem um nível muito baixo de toxicidade é surpreendente à luz da crença da técnica anterior de que derivados de ciclodextrina devem reter eletroneutralidade para suportar falta de toxicidade (cf. Pitha, "Amorphous water-soluble" "Third international Symposium on recent advances in drug delivery systems, Salt Lake City, Utah, 23-27 de fevereiro de 1987).
[000154] A solubilidade aquosa elevada dos derivados de ciclodex- trina da presente invenção e sua nefrotoxicidade reduzida resultante, é adicionalmente surpreendente à luz da revelação da patente US número 4.727.064 que para manter um nível elevado de solubilidade para derivados de ciclodextrina, uma mistura de derivados deve ser utilizada.
[000155] A solubilidade aquosa apresentada pelos presentes derivados de ciclodextrina de sulfoalquila parece ser obtida através de solva- ção das frações de ácido sulfônico. Desse modo mistura heterogênea dos presentes derivados de ciclodextrina não é uma exigência para que ocorra a solvação aumentada observada. Embora uma mistura de derivados de éter de sulfoalquila possa ser utilizada de acordo com a presente invenção, tal mistura não é exigida para solubilidade aumentada.
[000156] Em uma modalidade, os derivados de sulfoalquil éter ciclo- dextrina da presente invenção têm estruturas representadas pela Fórmula (1) mostrada imediatamente abaixo:
Figure img0015
em que n é 4, 5 ou 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são individualmente, in-dependentemente O- ou um grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3-, em que pelo menos um de R1 e R2 é independentemente grupo O-(C2-6 alquile- no)-SO3- , por exemplo, um grupo O-(CH2)m-SO3-, em que m é 2 a 6, por exemplo 2 a 4, (por exemplo, OCH2CH2CH2SO3- ou OCH2CH2CH2CH2SO3-); e S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são individualmente inde-pendentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável, que inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalinoterrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), íons de amônio e cátions de aminas como os cátions C1-6 alquil aminas, piperidina, pirazina, al- canol amina C1-6 e cicloalcanol amina C4-8.
[000157] Em outra modalidade (2): R1 é um grupo O-(alquileno C2-6)-SO3-; por exemplo, um grupo O-(CH2)mSO3-, (por exemplo, OCH2CH2CH2SO3- ou OCH2CH2CH2CH2SO3-); R2 a R9 são O-; e S1 a S9 são como definido para a Fórmula 1, supra.
[000158] Em outra modalidade (3): R1, R2 e R3 são individualmente e independentemente um grupo O-(alquileno C2-6)-SO3-; por exemplo, um grupo O-(CH2)mSO3-, (por exemplo, OCH2CH2CH2SO3- ou OCH2CH2CH2CH2SO3-); R4 a R9 são O-; e S1 a S9 são como definido para a Fórmula 1, supra.
[000159] Em outra modalidade (4): R1 a R3 são como definido nas modalidades (2) ou (3) su-pra; pelo menos um de R4, R6 e R8 é um grupo O-(alquileno C2- 6)-SO3-; por exemplo, um grupo O-(CH2)mSO3-, (por exemplo, OCH2CH2CH2SO3- ou OCH2CH2CH2CH2SO3-); R5, R7 e R9 são O-; e S1 a S9 são como definido para a Fórmula 1, supra.
[000160] Em outra modalidade (6): R1, R2, R3, R4, R6 e R8 são individualmente e independen-temente, um grupo O-(alquileno C2-6)-SO3-; por exemplo, um grupo O- (CH2)mSO3-, (por exemplo, OCH2CH2CH2SO3- ou OCH2CH2CH2CH2SO3-); R5, R7 e R9 são O-; e S1 a S9 são como definido para a Fórmula 1, supra.
[000161] Os termos "alquileno" e "alquila" nesse texto (por exemplo, no grupo de O-(C2-6 -alquileno)SO3- ou nas alquil aminas) incluem grupos de alquileno divalente tanto lineares como ramificados, saturados e insaturados (isto é, contendo uma ligação dupla) e grupos de alquila monovalentes, respectivamente. O termo "alcanol" nesse texto inclui, de modo semelhante componentes de alquila saturada e insatu- rada, tanto lineares como ramificados, dos grupos de alcanol, nos quais os grupos de hidroxila podem estar situados em qualquer posição na fração de alquila. O termo "cicloalcanol" inclui alcoóis cíclicos não substituídos ou substituídos (por exemplo, por metila ou etila).
[000162] Em uma modalidade, a presente invenção provê composições contendo uma mistura de derivados de ciclodextrina tendo a estrutura exposta na Fórmula (1), onde a composição no geral contém em média pelo menos e até 3n+6 frações de ácido alquil sulfônico por molécula de ciclodextrina. A presente invenção também provê composições contendo essencialmente somente um tipo único de derivado de ciclodextrina.
[000163] Em uma modalidade, os presentes derivados de ciclodex- trina são substituídos pelo menos em um dos grupos de hidroxila primária (isto é, pelo menos um de R1 a R3 é um substituinte), ou são substituídos tanto no grupo hidroxila primária como no grupo hidroxila de posição 3 (isto é, tanto pelo menos um de R1 a R3 como pelo menos um de R4, R6 e R8 são um substituinte). Em outra modalidade, a substituição no grupo hidroxila de posição 2, enquanto teoricamente possível, não parece ser substancial nos produtos da invenção. Os derivados de ciclodextrina da presente invenção são obtidos (como discutido abaixo) como composições purificadas, por exemplo, como composições contendo pelo menos 95% em peso de derivado(s) de ciclodextrina com a substituição ocorrendo pelo menos no grupo hidro- xila primária da molécula de ciclodextrina (isto é, R1, R2 ou R3 da Fórmula (1), como determinado por 300 MHz 1H NMR). Em uma modalidade, composições purificadas contendo pelo menos 98% em peso de derivado(s) de ciclodextrina podem ser obtidas.
[000164] Em uma modalidade, isso deve estar em contraste com a revelação da patente US número 3.426.011 que relata a obtenção somente de produtos de reação da reação de uma ciclodextrina com um reagente de sulfona. Os produtos de reação na patente '011 contêm quantidades consideráveis de material de partida de ciclodextrina não substituída.
[000165] Em uma modalidade de composições da invenção, ciclo- dextrina não reagida foi substancialmente removida, com as impurezas restantes (isto é, < 5% em peso de composição) sendo inconsequentes para o desempenho da composição contendo derivado de ciclo- dextrina.
[000166] Deve ser observado que as variáveis utilizadas para descrever as ciclodextrinas pretendem ser separadas das variáveis utilizadas para definir os derivados de ácido carboxílico quinolona.
[000167] Descobriu-se que os derivados de ciclodextrina de ácido alquil sulfônico mais altamente substituídos da presente invenção possuem, além de características de solubilidade notadamente aumentadas e baixa toxicidade, a propriedade vantajosa de causar menos ruptura de membrana. Em estudos de hemólise de hemácias, os derivados de ciclodextrina mais altamente substituídos demonstraram ruptura de membrana desprezível. Os derivados de ciclodextrina monos- substituídos causaram aproximadamente a mesma quantidade de ruptura de membrana que o derivado de hidroxipropila.
[000168] Em uma modalidade, características aperfeiçoadas são obtidas por composições purificadas da invenção, contendo <5%, por exemplo, menor do que 2%, de beta-ciclodextrina não reagida, por exemplo, para composições a serem administradas a um paciente por administração parenteral. Em uma modalidade, as composições contendo quantidades de certo modo mais elevadas de beta-ciclodextrina não reagida, são úteis para administração oral.
[000169] A concessão para beta-ciclodextrina residual pode ser maior para um preparado de ciclodextrina sulfo alquil éter quando utilizado em uma formulação oral. A absorção oral de beta-ciclodextrina pode às vezes ser limitada (se ocorrer) e a eliminação de beta-ciclodextrina nas fezes impediria qualquer nefrotoxicidade. Entretanto, o nível de beta-ciclodextrina que poderia ser tolerado em uma formulação oral seria ainda dependente de outras características do material particularmente em sua solubilidade aquosa intrínseca.
[000170] Em uma modalidade, as ciclodextrinas de sulfoalquil éter da presente invenção podem ser utilizadas para formulações orais, mesmo se beta-ciclodextrina não reagida for contida em uma quantidade de até aproximadamente 50%. Em uma modalidade, a quantidade é limitada a menos de 40%. Em uma modalidade, a quantidade é limitada a menos de aproximadamente 25%. Preparação dos derivados de ciclodextrina (CD):
[000171] Os derivados de ciclodextrina descritos podem ser geralmente preparados por dissolver a ciclodextrina em base aquosa em uma temperatura apropriada, por exemplo, 70 graus a 80 graus C, na concentração mais elevada possível. Por exemplo, para preparar os derivados de ciclodextrina de uma modalidade da presente invenção, uma quantidade de alquil sulfona apropriado, correspondendo ao número de moles de grupo hidroxila CD primária presentes, é adicionada com agitação vigorosa para assegurar contato máximo da fase heterogênea.
[000172] Para preparar os derivados de ciclodextrina de uma modalidade da presente invenção, uma quantidade molar de alquil sulfona, correspondendo ao número de moles de CD utilizado, é utilizada. Como seria facilmente determinável por uma pessoa versada nessa técnica, para preparar derivados de ciclodextrina de uma modalidade da presente invenção, uma quantidade de alquil sulfona entre aquela mencionado acima é utilizada. Outros derivados de ciclodextrina fornecidos pela presente invenção são preparados Mutatis Mutandis.
[000173] As misturas são deixadas reagir até que uma fase resulte que é indicativa de esgotamento de alquil sulfona. A mistura de reação é diluída com um volume igual de água e neutralizada com um ácido como um ácido clorídrico. A solução é então dialisada para remover impurezas seguidas por concentração da solução por ultrafiltração.
[000174] A solução concentrada é então submetida à cromatografia de permuta de íon para remover ciclodextrina não reagida, e então lio- filizada para fornecer o produto desejado.
[000175] O CD utilizado na presente invenção pode ser um CD obtido por métodos conhecidos, por exemplo, pela ação de ciclodextrina- glucanotransferase (CGTase, E.C., 2.4.1.19), sobre amido. Desse modo CD na presente invenção significa alfa-CD no qual seis unidades de glicose são ligadas através de ligação alfa-1,4, beta-CD no qual sete unidades de glicose são ligadas, ou gama-CD no qual oito unidades de glicose são ligadas, ou uma mistura das mesmas. Em uma modalidade, beta-CD é útil para a produção de produtos parcialmente derivati- zados de ampla utilidade.
[000176] Como observado aqui e dependendo do derivado de ciclo- dextrina buscado, a quantidade de alquil sulfona utilizada como o agente de derivatização não deve ser maior do que aproximadamente um molar equivalente, com base no número de grupos de hidroxila primária presentes no CD, embora a quantidade ótima possa ser de certo modo dependente da concentração de reagente. Hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio podem ser utilizados como o acelerador. Em uma modalidade, hidróxido de sódio é útil devido ao seu baixo custo. Sua quantidade deve ser maior do que aproximadamente 30 molares equivalentes, e deve estar preferivelmente na faixa de 80 a 200 molares equivalentes, com a concentração de reagente sendo ajustada em um nível mais elevado do que 10% (pe- so/peso), preferivelmente na faixa de 40 a 60% (peso/peso). Qualquer solvente que seja substancialmente inerte à alquilação parcial pode ser utilizado como meio de reação. Exemplos típicos são água, DMF, DMSO, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o uso de água individualmente facilita após-tratamento. O tipo e concentração de al- quil sulfona e álcali não são críticos para a reação. Entretanto, a reação é normalmente realizada com agitação a 10° até 80°C por uma hora, ou a 20° até 50°C por 5 a 20 horas.
[000177] Técnicas comumente utilizadas nesse campo podem ser empregadas para isolar e purificar os compostos objetivos das misturas de reação. Esses incluem extração com solventes orgânicos, diáli- se, cromatografia de adsorção com carvão ativado, sílica gel, alumina e outros adsorventes, cromatografia utilizando, como veículo, dextrina reticulada, copolímeros de estireno/divinil benzeno e outros polímeros reticulados e combinações dos mesmos.
[000178] Derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina úteis na presente invenção incluem sulfobutil éter ciclodextrinas, incluindo sulfobutil éter beta-ciclodextrinas.
[000179] Um exemplo de um derivado de sulfoalquil éter ciclodextri- na útil aqui inclui Captisol, Número de Registro CAS 194615-04-8.
[000180] A ciclodextrina compreende aproximadamente 1% a apro-ximadamente 50% em peso da composição. Em modalidades adicionais, a ciclodextrina compreende aproximadamente 5% a aproximadamente 40% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, a ciclodextrina compreende aproximadamente 10% a aproximadamente 30% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, a ciclodextrina compreende aproximadamente 15% a aproximadamente 25% em peso da composição. c. Água
[000181] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99,9% de água, em modalidades adicionais aproximadamente 1% a aproxi- madamente 99% de água, ainda em modalidades adicionais aproxi-madamente 5% a aproximadamente 95% de água, e ainda em modalidades adicionais aproximadamente 10% a aproximadamente 90% de água. Ao definir uma composição, a quantidade de água pode ser designada como "q.s." ou "Q.S.", que significa tanto quanto suficiente, para fornecer uma composição final ou volume de 100%. d. Açúcares e alcoóis de açúcar
[000182] As composições da presente invenção, quando adicionalmente transformadas em um liófilo, podem compreender ainda um açúcar, um álcool de açúcar ou misturas dos mesmos. Sem ser limitado por teoria, acredita-se que esses açúcares e alcoóis de açúcar auxiliem na formação do liófilo durante o processo de liofilização. Tipicamente, o liófilo é feito por secar a composição sob condições apropriadas, como, por exemplo, por liofilização. Exemplos não limitadores de açúcares incluem manose, sacarose, dextrose, sorbitol, manitol e misturas dos mesmos. Exemplos não limitadores de alcoóis de açúcar úteis na presente invenção incluem manitol e xilitol e misturas dos mesmos.
[000183] Em uma modalidade, as composições compreendem apro-ximadamente 0,1% a aproximadamente 50% de um açúcar ou álcool de açúcar. e. Composto de poli-hidróxi amina
[000184] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem um composto de poli-hidróxi amina. O composto de poli-hidróxi amina é separado e não abrange o composto de poli- hidróxi das composições da presente invenção. O composto de poli- hidróxi amina é geralmente um composto C3-C8 reto, ramificado ou cíclico tendo 2 ou mais substituintes de hidróxi, e pelo menos um subs- tituinte de amina (substituído ou não substituído).
[000185] Em modalidades adicionais o composto de poli-hidróxi ami- na é meglumina. Meglumina corresponde ao Número de Registro CAS 6284-040-8 e também é conhecido como meglumina, USP; 1-deóxi-1- (metil amino)-D-glucitol; N-metil-D-glucamina; Glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-, D-(8C1); sorbitol, 1-deóxi-1-metil amino-(6C1); 1-deóxi-1- (metil amino)D-glucitol; 1-deóxi-1-metil amino sorbitol; D-(-)-N-metil glucamina; Meglumina; Metil glucamin; Metil glucamina; N-metil-D-(-)- glucamina; N-metil-D-glucamina; N-metil glucamina; N-metil sorbitol amina; NSC 52907; NSC 7391. Tem também o Nome de índice CA D- Glucitol, 1-deóxi-1-(metil amino)-(9C1). Uma Fórmula química para meglumina é como a seguir:
Figure img0016
[000186] Em uma modalidade, o composto de poli-hidróxi amina compreende aproximadamente 0,1% a aproximadamente 50% em peso da composição. Em modalidades adicionais, o composto de poli- hidróxi amina compreende aproximadamente 0,25% a aproximadamente 20% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, o composto de poli-hidróxi amina compreende aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, o composto de poli-hidróxi amina compreende aproximadamente 1% a aproximadamente 5% em peso da composição. f. Agentes quelantes
[000187] As composições da presente invenção podem compreender ainda um agente quelante. O agente quelante é definido aqui como excluindo a ciclodextrina, o composto de poli-hidróxi amina, ou qualquer dos outros componentes descritos aqui, embora a ciclodextrina, o composto de poli-hidróxi amina, ou outros componentes descritos aqui também possam ter propriedades quelantes. Um exemplo de um agente quelante útil na presente invenção é EDTA, também conhecido como ácido etileno diamina tetraacético ou um sal do mesmo. Sais úteis incluem, por exemplo, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, e misturas desses sais. Um exemplo de uma mistura de sais ou um sal misturado é o sal de monocalcio monossódico de EDTA. Verifica-se que o sal dissódico de EDTA, também conhecido como EDTA dissódico, é útil aqui. Por conveniência, o EDTA dissódico pode ser primeiramente separadamente preparado como uma solução aquosa para uso na formulação das composições da presente invenção.
[000188] Em uma modalidade, o EDTA dissódico compreende apro-ximadamente 0,0010% a aproximadamente 0,10% em peso da com-posição. Em modalidades adicionais, o EDTA dissódico compreende aproximadamente 0,0050% a aproximadamente 0,050% em peso da composição. Ainda em modalidades adicionais, o EDTA dissódico compreende aproximadamente 0,010% a aproximadamente 0,020% em peso da composição. Em outras modalidades o EDTA dissódico compreende aproximadamente 0,010% da composição, ou aproxima-damente 0,011% da composição, ou aproximadamente 0,012% da composição, ou aproximadamente 0,013% da composição, ou aproxi-madamente 0,014% da composição, ou aproximadamente 0,015% da composição, ou aproximadamente 0,016% da composição, ou aproxi-madamente 0,017% da composição, ou aproximadamente 0,018% da composição ou aproximadamente 0,019% da composição, ou aproxi-madamente 0,020% da composição. Essas percentagens em peso do EDTA dissódico descrito aqui são com base no ácido etilenodiaminate- tracético. g. Modificadores de pH e pH das Composições
[000189] As composições da presente invenção podem compreender ainda vários materiais para modificar ou ajustar o pH da composição. Tais materiais incluem ácidos, bases, sistemas de tampão, etc. exemplos não limitadores de tais modificadores de pH incluem, por exemplo, ácido clorídrico e hidróxido de sódio. Exemplos de outros materiais úteis incluem trietanol amina, carbonato de sódio e lisina. Além disso, o composto de poli-hidróxi amina, como descrito acima, pode ser utilizado como um modificador de pH. Mais especificamente, o composto de poli-hidróxi amina, meglumina pode ser utilizado como modificador de pH.
[000190] As composições da presente invenção devem ter um pH de modo que a composição seja apropriada para administração a um paciente ou sujeito. As composições têm um pH de aproximadamente pH 7 a aproximadamente pH 11. Em modalidades adicionais, as composições têm um pH de aproximadamente pH 8 a aproximadamente pH 10. Em modalidades adicionais, as composições têm um pH de aproximadamente pH 8,5 a aproximadamente pH 9,5. Em modalidades adicionais, as composições têm um pH de aproximadamente pH 8,8 a aproximadamente pH 9,2. Em modalidades adicionais, as composições têm um pH de aproximadamente 9,0. h. Componentes adicionais
[000191] As composições da presente invenção podem compreender ainda um ou mais componentes adicionais selecionados de uma ampla variedade de excipientes conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. De acordo com as propriedades desejadas do tablete ou cápsula, qualquer número de ingredientes pode ser selecionado individualmente ou em combinação, com base em seus usos conhecidos na preparação das composições da presente invenção. Tais ingredientes incluem, porém não são limitados a solventes (por exemplo, etanol); substâncias corantes; ceras, gelatina; preservativos (por exemplo, me- til paraben, benzoato de sódio, e benzoato de potássio); antioxidantes [por exemplo, hidróxi anisol butilado ("BHA"), hidróxi tolueno butilado ("BHT"), e vitamina E e ésteres de vitamina E como acetato de tocoferol]; tensoativos; absorvedores de UV, etc.
[000192] Em uma modalidade, as composições da presente invenção compreendem um transportador. O transportador pode ser uma solução de dextrose ou salina, a uma concentração farmaceuticamen- te aceitável. A composição compreendendo um transportador pode ser administrada a um paciente via bolsa i.v.
3. Processamento
[000193] As composições da presente invenção são feitas utilizando equipamento e técnicas de mistura convencionais.
[000194] Liofilização, também conhecido como secagem por congelamento é um processo de desidratação para remover o líquido, tipicamente água e outros solventes relativamente voláteis, de um material. Liofilização funciona por congelar o material e então reduzir a pressão em volta e, como apropriado, adicionar calor suficiente para permitir que a água móvel congelada e outros solventes no material sublime diretamente da fase sólida para gás.
4. Embalagem
[000195] As composições da presente invenção podem ser embaladas em recipientes comercialmente disponíveis padrão como frascos para armazenagem de líquido ou liófilo. Geralmente, o frasco é de vidro. O vidro pode ser incolor ou colorido, claro ou âmbar. Vários tipos de sistemas de fechamento podem ser utilizados como frascos de atarraxar (fechados com tampa de atarraxar), frascos de virola (fechados com uma rolha), ou frascos de deformar (fechados com uma rolha de borracha e uma tampa de metal).
[000196] Adicionalmente, as composições da presente invenção, incluindo um liófilo reconstituído, podem ser adicionalmente diluídas em uma bolsa ou garrafa de distribuição intravenosa.
[000197] A invenção abrange kits que podem simplificar a administração de um derivado de ácido carboxílico quinolona ou uma composição compreendendo a mesma a um sujeito. Em uma modalidade, um kit da invenção compreende uma forma de dosagem unitária de um derivado de ácido carboxílico quinolona. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária é um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidade eficaz de um derivado de ácido carboxílico quinolona e um veículo fisiologicamente aceitável. Veículos fisiologicamente aceitáveis incluem soluções salina e de dextrose em concentrações farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições podem estar contidas em uma bolsa de gotejar i.v. o kit pode compreender ainda um rótulo ou instruções impressas que instruem o usuário do derivado de ácido carboxílico quinolona a tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção. Kits da invenção podem compreender ainda um dispositivo que é útil para administrar as formas de dosagem unitária. Os exemplos de tal dispositivo incluem, porém não são limitados a, um frasco, uma garrafa, uma seringa e uma bolsa de gotejar. Outros exemplos de dispositivos incluem, porém não são limitados a, um adesivo, um inalador, e uma bolsa de clister. Em uma modalidade, o dispositivo que é útil para administrar as formas de dosagem unitária é o recipiente.
5. Doses e Métodos de Tratar, Prevenir, ou Reduzir o Risco de Infecções
[000198] As composições da presente invenção são úteis para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção devido, por exemplo, a uma in-fecção de pele, pneumonia nosocomial, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção de shunt átrio-ventricular, uma infecção de acesso vascular, meningite, infecção devido a procedimentos médicos cirúrgicos ou invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção de articulação, uma infecção de Staphylo- coccus aureus resistente a meticilina, uma infecção Enterococci resistente a vancomicina, uma infecção de organismo resistente a linezoli- de, tuberculose, uma infecção Gram-positiva resistente a quinolona, uma infecção resistente a meticilina (MRSA) resistente a ciprofloxaci- na, bronquite, uma infecção de estrutura de pele e pele complicada (cSSSI), uma infecção de estrutura de pele e pele não complicada (uSSSI), uma infecção de trato respiratório da comunidade, e uma infecção Gram-negativa resistente a multifármacos (MDR).
[000199] A dose de composto ativo e modo de administração, por exemplo, injeção, gota intravenosa, etc., dependerão do paciente ou sujeito pretendido e o microorganismo alvejado, por exemplo, o organismo bacteriano alvo. Estratégias de dosagem são reveladas em L.S. Goodman, e outros, The Pharmacological Basis of therapeutics, 20126 (5a Ed., 1975), cujo conteúdo é pelo presente incorporado na íntegra.
[000200] As composições podem ser formuladas em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de dosagem se refere a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para o sujeito a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação ao veículo farmacêutico exigido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção é determinada por e diretamente dependente das características exclusivas do composto ativo e do efeito terapêutico a ser obtido, e as limitações inerentes na técnica de composição como um composto ativo para o tratamento de indivíduos. Além disso, a administração pode ser por injeções periódicas de um bolo, ou pode ser feita mais contínua por administração intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal a partir de um reservatório externo (por exemplo, uma bolsa intravenosa).
[000201] Quando o composto ativo deve ser utilizado como parte de um procedimento de transplante, pode ser fornecido ao tecido vivo ou órgão a ser transplantado antes da remoção de tecido ou órgão a partir do doador. O composto pode ser fornecido ao doador hospedeiro. Alternativamente ou além disso, após remoção do doador, o órgão ou tecido vivo pode ser colocado em uma solução de preservação contendo o composto ativo. Em todos os casos, o composto ativo pode ser administrado diretamente ao tecido desejado, como por injeção ao tecido, ou pode ser fornecido sistemicamente, por administração parenteral, utilizando qualquer um dos métodos e formulações descritas aqui e/ou conhecidas na técnica. Onde o fármaco compreende parte de uma solução de preservação de tecido ou órgão, qualquer solução de preservação comercialmente disponível pode ser utilizada vantajosamente. Por exemplo, soluções úteis conhecidas na arte incluem solução de Collins, solução de Wisconsin, solução de Belzer, solução de Eurocollins e solução de Ringer lactada.
[000202] Em combinação com os métodos da presente invenção, farmacogenômica (isto é, o estudo da relação entre um genótipo de individuo e a resposta daquele individuo a um fármaco ou composto estranho) pode ser considerada. Diferenças em metabolismo de terapêutica podem levar a toxicidade severa ou falha terapêutica por alterar a relação entre dose e concentração de sangue do fármaco farma- cologicamente ativo. Desse modo, um médico ou clínico pode considerar aplicar conhecimento obtido em estudos de farmacogenômica relevantes na determinação de se deve administrar um fármaco bem como moldar a dosagem e/ou regime de tratamento terapêutico com o fár- maco.
[000203] Geralmente, uma quantidade eficaz de dosagem de composto ativo estará na faixa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corpóreo/dia. Em uma modalidade, a quan- tidade será de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corpóreo/dia. A quantidade administrada também dependerá provavelmente de tais variáveis como o estado geral de saúde do paciente, a eficácia biológica relativa do composto distribuído, a formulação do fármaco, a presença e tipos de excipientes na formulação, a via de administração, e a infecção a ser tratada, evitada ou reduzir o risco. Além disso, deve ser entendido que a dosagem inicial administrada pode ser aumentada além do nível superior acima para rapidamente obter o nível de tecido ou nível de sangue desejado, ou a dosagem inicial pode ser menor do que a ótima.
[000204] Doses não limitadoras de composto ativo compreende aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1500 mg por dose. Exemplos não limitadores de doses, que podem ser formuladas como uma dose unitária para administração conveniente a um paciente incluem: aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproxi-madamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximada mente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximada mente 650 mg, aproximadamente 675 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximada mente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximada mente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximada- mente 1025 mg, aproximadamente 1050, mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproxi-madamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximada-mente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproxi-madamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, e aproximadamente 1500 mg. As doses acima são úteis para administrar os compostos da presente invenção de acordo com os métodos da presente invenção. As doses acima são particularmente úteis para administrar os derivados de ácido carboxílico quinolona da presente invenção, particularmente o composto conhecido pelo nome delafloxacina e sais, ésteres e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[000205] Como entendido por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica, geralmente, quando dosagens são descritas para um ativo farmacêutico, a dosagem é dada com base na fração ativa ou de origem. Portanto, se um sal, hidrato, ou outra forma da fração ativa ou de origem for utilizada, um ajuste correspondente no peso do composto é feito, embora a dose seja ainda mencionada com base na fração ativa ou de origem distribuída. Como exemplo não limitador, se a fração de interesse ativa ou de origem for um ácido monocarboxílico tendo um peso molecular de 250, e se for desejável que o sal monossódi- co do ácido seja distribuído na mesma dosagem, então o ajuste é feito reconhecendo que o sal monossódico teria um peso molecular de aproximadamente 272 (isto é, menos 1H ou 1.008 unidades de massa atômica e mais 1 Na ou 22.99 unidades de massa atômica). Portanto, uma dosagem de 250 mg do composto ativo ou de origem corresponderia a aproximadamente 272 mg do sal monossódico, que distribuiria também 250 mg do composto ativo ou de origem. Dito de outro modo, aproximadamente 272 mg do sal monossódico seria equivalente a uma dosagem de 250 mg do composto ativo ou de origem.
[000206] Em uma modalidade, as composições da invenção são úteis na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção em um paciente necessitando da mesma. Em outra modalidade, delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, é útil na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir ou reduzir o risco de infecção em um paciente necessitando do mesmo. Tais infecções podem ser devido, por exemplo, a uma infecção de pele, pneumonia nosocomial, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endocardite, uma infecção de shunt átrio-ventricular, uma infecção de acesso vascular, meningite, infecção devido a procedimentos médicos cirúrgicos ou invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção de articulação, uma infecção de Staphylococcus aureus resistente a meticilina, uma infecção Enterococci resistente à vancomicina, uma infecção de organismo resistente a linezoli- de, tuberculose, uma infecção Gram-positiva resistente à quinolona, uma infecção resistente à meticilina (MRSA) resistente à ciprofloxaci- na, bronquite, uma infecção de estrutura de pele e pele complicada (cSSSI), uma infecção de estrutura de pele e pele não complicada (uSSSI), uma infecção de trato respiratório da comunidade, e uma infecção Gram-negativa resistente a multifármacos (MDR).
[000207] Utilizando delafloxacin como exemplo não limitador, um exemplo de uma composição útil nos métodos da presente invenção pode conter aproximadamente 300 mg de delafloxacina, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo.
6. Exemplos
[000208] Os seguintes exemplos descrevem ainda e demonstram modalidades compreendidas no escopo da presente invenção. Os exemplos são dados somente para fins de ilustração e não devem ser interpretados como limitações da presente invenção, visto que muitas variações da mesma são possíveis sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
[000209] Ingredientes são identificados por nome químico, USP ou CTFA.
[000210] As seguintes formulações são preparadas utilizando técnicas de mistura e equipamentos familiares a uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica.
[000211] Estas formulações são úteis para administração intravenosa, infusão ou bolo, como injeção, a um paciente para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção microbiana, por exemplo, uma infecção de pele, incluindo infecções de pele não complicadas, infecções de pele e tecido mole, infecções de pele complicadas, pneumonia, incluindo, por exemplo, pneumonia adquirida na comunidade, pneumonia nosocomial (adquirida em hospital), pneumonia de comunidade adquirida em hospital, pneumonia pós-viral, uma infecção abdominal, uma infecção do trato urinário, bacteremia, septicemia, endo- cardite, uma infecção de shunt átrio-ventricular, uma infecção de acesso vascular, meningite, infecção devido a procedimentos médicos cirúrgicos ou invasivos, uma infecção peritoneal, uma infecção óssea, uma infecção de articulação, uma infecção de Staphylococcus aureus resistente à meticilina, uma infecção Enterococci resistente à vancomi- cina, uma infecção de organismo resistente a linezolide e tuberculose. Mais especificamente, essa formulação é útil para reduzir o risco de ou evitar infecção devido a um procedimento médico cirúrgico ou invasivo a ser executado no paciente, em tal caso, a formulação pode ser administrada pouco antes de ou até aproximadamente 1 hora antes do procedimento médico cirúrgico ou invasivo. EXEMPLO 1 Composição de Formulação de Delafloxacin-meglumina para Adminis-tração Intravenosa
Figure img0017
API fornecido como sal de Meglumina de delafloxacina, 28,86 mg/mL de sal de Meglumina de delafloxacin = 20 mg/mL como base livre Fator de conversão entre RX-3341 sal/ácido livre = 1,4429 Volume para 150 mg de dose, 8 mL Procedimento: 1. Pesar água para injeção aproximadamente 70% do peso total de batelada em um recipiente apropriado. 2. Adicionar a quantidade necessária de captisol (sódio de éter sulfobutil beta-ciclodextrina) à solução e misturar até dissolver. 3. Adicionar a quantidade exigida de meglumina à solução e misturar até dissolver. 4. Adicionar a quantidade exigida de delafloxacina corrigida em relação à pureza e teor de sal e misturar até dissolver. 5. Teste para pH. O pH alvo é 9,0 (± 0,1). Ajustar com ácido clorídrico (como uma solução 1N) ou hi-dróxido de sódio (como uma solução 1N) conforme necessário. 6. Q.s. até o peso final ou volume com água para injeção 7. Filtrar estéril a solução (dois filtros 0,22 um) e encher frascos.
[000212] Com base na tabela de formulação acima, o mg a seguir do componente indicado é distribuído em uma dosagem dada.
Figure img0018
[000213] A composição acima é útil para administração intravenosa a um paciente para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção microbiana. Exemplo 2:
[000214] Composição de formulação de Delafloxacina-Meglumina para administração intravenosa
Figure img0019
Figure img0020
API fornecido como sal de M eglumina c e delafloxacina, 28,86 mg/mL de sal de Meglumina de delafloxacin = 20 mg/mL como base livre A concentração de EDTA dissódico é expressa em uma base de ácido livre. Fator de conversão entre sal de delafloxacina para ácido livre é de 1.4429 Volume para 150 mg de dose, 6 mL Procedimento: 1. Pesar água para injeção aproximadamente 70% do peso total de batelada em um recipiente apropriado. 2. Adicionar a quantidade necessária de captisol (beta- ciclodextrina sulfobutil éter sódio) à solução e misturar até dissolver. 3. Adicionar a quantidade exigida de meglumina à solução e misturar até dissolver. 4. Adicionar a solução EDTA e misturar. 5. Adicionar a quantidade exigida de delafloxdacina corrigida em relação à pureza e teor de sal e misturar até dissolver. 6. Testar para pH. O pH alvo é 9,0 (± 0,1).
[000215] Ajustar com ácido clorídrico (como uma solução 1N) ou hi-dróxido de sódio (como uma solução 1N) conforme necessário. 7. Q.s. até o peso final ou volume com água para injeção 8. Filtrar estéril a solução (dois filtros 0,22 um) e encher frascos. *Em formulações adicionais, a quantidade de adição de solução de EDTA é aumentada para 0,15 mg/mL.
[000216] A composição acima é útil para administração intravenosa a um paciente para tratar, prevenir ou reduzir o risco de uma infecção microbiana.
[000217] Com base na tabela de formulação supra, o seguinte mg do componente indicado é distribuído em uma dosagem dada.
Figure img0021
Exemplo 3: liofilizados para Reconstituição para Administração Intravenosa
[000218] As formulações também podem ser preparadas como liofili- zados. Por exemplo, as formulações dos exemplos 1 e 2, acima, também podem ser preparadas como liófilos. Isso é realizado por filtragem estéril das soluções em frascos de liófilo, e então liofilização dos frascos utilizando técnicas de liofilização convencionais.
[000219] Tais formulações são reconstituídas com água ou outra solução de base aquosa apropriada. Estes liofilizados são uma forma compacta e conveniente para armazenar a formulação. Exemplo 4. Solubilidade
[000220] A solubilidade do ácido carboxílico quinolona ativo antimi- crobiano nas composições da presente invenção é avaliada.
[000221] Para medições de solubilidade de equilíbrio em temperatura ambiente, um excesso do composto antimicrobiano de ácido carboxí- lico quinolona a ser testado, avaliado, é misturado com um veículo de teste. O pH inicial é registrado e então o pH é ajustado no pH alvo para o estudo com HC1 ou NaOH. As amostras são colocadas a 25°C em um agitador de rotação a 200 rpm por 24 a 72 horas, com múltiplos pontos de tempo geralmente tirados para cada amostra para assegurar que o equilíbrio foi atingido. Para cada ponto de tempo uma alíquo- ta é removida e centrifugada a 14K RPM por 10 minutos. O sobrena- dante é decantado e o pH foi medido. Uma amostra foi então diluída com metanol para análise de HPLC.
[000222] Para medições de solubilidade a 4°C, uma amostra do so- brenadante do estudo de solubilidade em temperatura ambiente é colocada a 4°C. Múltiplos pontos no tempo são geralmente tirados para assegurar que o equilíbrio foi atingido. Para cada ponto de tempo uma alíquota é removida e centrifugada a 14K RPM por 10 minutos enquanto a amostra ainda está fria. O sobrenadante é decantado e o pH é medido após a amostra aquecer até a temperatura ambiente. Uma amostra é então diluída com metanol para análise HPLC.
[000223] Verifica-se que as composições da presente invenção fornecem melhor solubilidade, isto é, tem solubilidade aumentada, para o agente antimicrobiano de ácido carboxílico quinolona, em comparação com as composições fora da presente invenção. Exemplo 5. Estabilidade
[000224] A estabilidade das composições da presente invenção é avaliada.
[000225] Amostras de estabilidade são colocadas em um teste de estabilidade a -20, 4, 40 e 55°C, e em temperatura ambiente. As amostras são colocadas em frascos de deformação de soro a 20 mL (Wheaton) com rolhas de Polímero fluorado de Gray Bromobutil 39 (Wheaton). O pH, concentração e perfil de estabilidade são medidos em 10 dias, 1 mês, 2 meses e 3 meses. As amostras a -20°C são descongeladas antes da análise por descongelamento em temperatura ambiente até que não haja mais gelo presente e então colocadas em um banho de água 37°C por 10 minutos. As amostras são então agitadas brevemente (aproximadamente 15 segundos) para assegurar que todos os sólidos são dissolvidos.
[000226] Verifica-se que as composições da presente invenção for- necem composições tendo estabilidade aumentada, em comparação com as composições fora da presente invenção. Exemplo 6. Tolerância venosa
[000227] A tolerância venosa da composição da presente invenção pode ser avaliada in vivo em um modelo de cauda de rato. Para estudar a tolerância venosa, a composição de interesse é infundida utilizando uma bomba peristáltica em uma única veia em uma cauda de rato. As composições são infundidas em dias consecutivos, até aproximadamente cinco dias. Cada infusão diária é durante um período de aproximadamente uma hora na taxa de 10 ml/kg/h. a condição da cauda de rato é visualmente avaliada utilizando uma escala de graduação. A capacidade de tolerância venosa da composição é avaliada a partir da condição da cauda de rato e do número de dias consecutivos em que a composição pode ser infundida. Em outras palavras, uma composição que pode ser infundida com sucesso em quatro dias consecutivos tem melhor tolerância venosa do que uma composição que pode ser somente infundida com sucesso em dois dias consecutivos. Composições de controle apropriadas podem ser também avaliadas. Verifica-se que as composições da presente invenção são mais bem toleradas, isto é, têm tolerância venosa aumentada, em comparação com composições fora da presente invenção.
[000228] Para medir a tolerância venosa, ratos são colocados sob uma lâmpada de calor para aquecimento. São retidos durante todo o período de infusão pelo uso do Advance Infusion System (CellPoint Scientific). O rato é colocado em um saco de polietileno de 6 mil triangular (DecapiCone, Braintree Scientific). O roedor ensacado é, então, mantido no lugar na mesa de infusão (15 %" x 15 %") utilizando 3 faixas de retenção de corpo feitas de tubagem de silicone. Um cateter colocado Abbocath-T (G720-A01, 4535-24, 24 G x %", Abbott, Irlanda) é colocado na veia de cauda lateral direita ou esquerda, e fixado no lugar no sítio de inserção com fita cirúrgica (3M, Hypoallergenic Micro- pure). A colocação correta é confirmada por retorno de sangue para dentro do cateter. Um conjunto de extensão IV de 16" (Baxter, 2C5643) fixado a uma seringa de 5 ml e preiniciado com solução de dosagem é fixado ao cateter colocado e fixado no lugar por fita cirúrgica. Uma infusão lenta de 1 h (10 ml/kg/h) do composto é administrada por Bomba de Infusão Harvard Apparatus. Após a infusão, a fita cirúrgica é removida e o cateter é suavemente puxado do local de inserção, enquanto aplica pressão leve com gaze. As caudas são limpas de qualquer sangue residual por lavagem com água quente. Os ratos são então removidos do saco Decapi-Cone e retornados a sua gaiola. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[000229] A descrição integral de cada um dos documentos de patente, incluindo certificados de correção, documentos de pedido de patente, artigos científicos, relatórios do governo, web sites, e outras referências citadas aqui é incorporada a título de referência na íntegra para todas as finalidades.
EQUIVALENTES
[000230] A invenção pode ser configurada de outras formas específicas sem se afastar do espírito ou das características essenciais da mesma. As modalidades acima devem ser, portanto, consideradas em todos os aspectos ilustrativos em vez de limitar a invenção descrita aqui.

Claims (23)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) um derivado de ácido carboxílico quinolona ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em que o dito derivado de ácido carboxílico quinolona cor-responde ao seguinte composto (A):
Figure img0022
(b) uma ciclodextrina, em que a dita ciclodextrina é selecionada dentre uma beta-ciclodextrina e um derivado de sulfoalquil éter ciclodextrina de fórmula 1
Figure img0023
na qual n é 4, 5 ou 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 na fórmula 1 são cada qual, independentemente, O- ou um grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3, e pelo menos um dentre R1 e R2 é, independentemente, o dito grupo O- (C2-6 alquileno)-SO3-; e S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada um, independen-temente, um cátion farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita ciclodextrina é uma beta- ciclodextrina.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita beta-ciclodextrina é uma hidro- xialquil-beta-ciclodextrina.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a dita hidroxialquil-beta-ciclodextrina é uma hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita ciclodextrina é uma beta- ciclodextrina correspondendo à seguinte Fórmula (3): (beta-ciclodextrina)-OR (3) em que R é hidroxipropila, o éter de beta-ciclodextrina tendo uma so-lubilidade em água de mais de 1,8 g em 100 mL de água.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a dita hidroxipropil-beta-ciclodextrina corresponde ao Número de Registro CAS 128446-35-5.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita ciclodextrina é um derivado de sulfoalquil éter ciclodextrina de Fórmula 1:
Figure img0024
na qual n é 4, 5 ou 6; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 na Fórmula 1 são cada qual, independentemente, O- ou um grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3-, e pelo menos um de R1 e R2 é, independentemente, o dito grupo O- (C2-6 alquileno)-SO3-; e S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 e S9 são cada qual, indepen-dentemente, um cátion farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada fato de que pelo menos um de R4, R6 e R8 é, indepen-dentemente, o dito grupo O-(C2-6 alquileno)-SO3-; e R5, R7 e R9 são, cada, -O-.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a dita sulfoalquil éter ciclodextrina é sulfobutil éter beta-ciclodextrina.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a dita sulfobutil éter beta- ciclodextrina corresponde ao Número de Registro CAS 182410-00-0.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito derivado de ácido carboxí- lico quinolona é um D-glucitol, 1-deóxi-1-(metilamino)-, 1-(6-amino-3,5- diflúor-2-piridinil)-8-cloro-6-flúor-1,4-di-hidro-7-(3-hidróxi-1-azetidinil)-4- oxo-3-quinolinacarboxilato (sal).
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente quelante.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o dito agente quelante é EDTA dissódico.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um composto de poli-hidroxiamina.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o dito composto de poli- hidroxiamina é meglumina.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o derivado de ácido carboxílico quinolona tem um aperfeiçoamento mensurável em solubilidade em comparação com o derivado de ácido carboxílico quinolona em água e/ou a composição tem estabilidade aperfeiçoada e/ou a composição provê uma intensificação mensurável em tolerância venosa.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) de 100 mg a 500 mg de delafloxacina meglumina; (b) de 15 mg a 125 mg de meglumina; (c) de 500 mg a 5000 mg de sulfobutil éter beta- ciclodextrina correspondente ao Número de Registro CAS 182410-000; e (d) de 0 mg a 4 mg de EDTA dissódico.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de ser na forma de um liófilo.
19. Uso de uma composição como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em um paciente em necessidade do mesmo.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção de pele.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção complicada da pele e da estrutura da pele.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção descomplicada da pele e da estrutura da pele.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/01/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

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