JP2012508757A - 抗菌性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
式1
式中、nは4、5または6であり;
式1のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、O−またはO−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、前記O−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり;ならびに
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、各々独立して、医薬的に許容可能なカチオンであり、ここで、前記組成物は、薄層クロマトグラフィにより分析すると、非誘導体化シクロデキストリンがないことを示す。
一態様において、R1、R2およびR3は、各々独立して、O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基である。一態様において、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、独立して、O−(CH2)m−SO3 −基であり、式中、mは2、3、4、5または6である。一態様において、R1、R2およびR3は、各々独立して、O−(CH2)m−SO3 −基であり、式中、mは3または4である。一態様において、R4、R6およびR8は、独立して、前記O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;かつR5、R7およびR9は各々−O−である。一態様において、R4、R6およびR8は、独立して、前記O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;かつR5、R7およびR9は各々−O−である。一態様において、R4、R6およびR8は、独立して、各々−O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;かつR5、R7およびR9は各々−O−である。一態様において、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、各々独立して、H+、Li+、Na+、K+、Ca+2、Mg+2またはアンモニウムである。
式2
式中、R1は水素原子またはカルボキシル保護基を示し;
R2は、水酸基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し;
R3は水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を示し;
R5はハロゲン原子または任意で置換された飽和環状アミノ基を示し;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または任意で保護されたアミノ基を示し;
X、YおよびZは、同じであるかまたは異なってもよく、それぞれ窒素原子、−CH=または−CR7=(ここで、R7は低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)を示し;
ただし、X、YおよびZの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつWは窒素原子または−CR8=(ここで、R8は、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す)を示し;
ただし、本請求項で定義されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y、およびZは、式2に関して定義される。
一態様において、R1が水素原子を示す時、R2はアミノ基を示し、R3およびR4はフッ素原子を示し、R6は水素原子を示し、Xは窒素原子を示し、Yは−CR7=(ここで、R7はフッ素原子を示す)を示し、Zは−CH=を示し、かつWは−CR8=(ここで、R8は塩素原子を示す)であり、その結果、R5は3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基ではない。
(a)この組成物は、その初期pHの約10%以内にpHを維持する、または
(b)この組成物は、キノロンカルボン酸誘導体の初期量の少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%を保持する、または
(c)この組成物は、米国薬局方収載の<788>注射剤における微粒子物質(Particulate Matter in Injections)に記載される標準的な光遮断型微粒子試験(light obscuration particle test)を用いて測定した場合、1単位容器あたり、この組成物は、10マイクロメートル以上の6000個以下の微粒子を有し、かつ25マイクロメートル以上の600個以下の微粒子を有するような沈殿を形成しない。
一態様において、この組成物が、室温で保管された少なくとも30、69、90、180日、または1年後に、本発明のパラメータ(a)、(b)、または(c)のいずれかが決定される。
(a)この組成物の全重量と比較して、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン;
(b)この組成物の全重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン;および
(c)この組成物の全重量と比較して、約1重量%〜約50重量%のCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン。
(a)この組成物の全重量と比較して約0.01重量%〜約重量50%のデラフロキサシン;
(b)この組成物の全重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミンの;
(c)この組成物の全重量と比較して、約1重量%〜約50重量%のCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン;および
(d)この組成物の全重量と比較して、約0.001重量%〜約0.1重量%のEDTA二ナトリウム。
(a)約100mg〜約500mgのデラフロキサシン、
(b)約15mg〜約125mgのメグルミン、および
(c)約1000mg〜約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン。
(a)約100mg〜約500mgのデラフロキサシン、
(b)約15mg〜約125mgのメグルミン、
(c)約500mg〜約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)0mg〜約4mgのEDTA二ナトリウム。
(a)約100mg〜約500mgのデラフロキサシン、
(b)約15mg〜約125mgのメグルミン、
(c)約500mg〜約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約0.40mg〜約4mgのEDTA二ナトリウム。
(a)約100mgのデラフロキサシン、
(b)約24.4mgのメグルミン、および
(c)約1000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン。
(a)約300mgのデラフロキサシン、
(b)約73.2mgのメグルミン、および
(c)約3000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン。
(a)約500mgのデラフロキサシン、
(b)約122mgのメグルミン、および
(c)約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン。
(a)約100mgのデラフロキサシン、
(b)約19.52mgのメグルミン、
(c)約800mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約0.44mgのEDTA二ナトリウム。
(a)約300mgのデラフロキサシン、
(b)約58.56mgのメグルミン、
(c)約2400mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約1.32mgのEDTA二ナトリウム。
(a)約500mgのデラフロキサシン、
(b)約97.6mgのメグルミン、
(c)約4000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約2.2mgのEDTA二ナトリウム。
(a)約20mg/mLのデラフロキサシン、
(b)約4.88mg/mLのメグルミン、
(c)約200mg/mLのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)水。
(a)約25mg/mLのデラフロキサシン、
(b)約4.88mg/mLのメグルミン、
(c)約200mg/mLのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約0.11mg/mLのEDTA二ナトリウム、
(e)水。
(β−シクロデキストリン)−OR
(3)
式中、R残基はヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよく、β−シクロデキストリンエーテルは、水100mL中に1.8gを超える水溶解度を有する。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記シクロデキストリンは次式:(β−シクロデキストリン)−ORに相当するβ−シクロデキストリンであり、式中、R残基の全部または一部は、任意で、かつ独立して水素、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基である。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記シクロデキストリンは次式(3):(β−シクロデキストリン)−ORに相当するβ−シクロデキストリンであり、式中、R残基の全部または一部は、任意で、かつ独立して、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基である。一実施形態において、β−シクロデキストリンは水100mL中に1.8gを超える水溶解度を有する。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、式中、Rはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、メチル、またはエチルからなる群から選択される。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記R基はヒドロキシプロピルである。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは、約0.86〜約1.14の、無水グルコース単位あたりの分子置換を有する。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは、約0.59〜約0.73の、無水グルコース単位あたりの分子置換を有する。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは、CAS登録番号128446−35−5に相当する。
式1
式中、nは4、5または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、O−またはO−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、前記O−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり;ならびに
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、各々独立して、医薬的に許容可能なカチオンであり、ここで、前記組成物は、薄層クロマトグラフィにより分析すると、非誘導体化シクロデキストリンがないことを示す。
他の実施形態において、本発明は組成物に関し、式中、R1、R2およびR3は、各々独立して、O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基である。他の実施形態において、本発明は組成物に関し、式中、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、独立して、O−(CH2)m−SO3 −基であり、mは2、3、4、5または6である。他の実施形態において、本発明は組成物に関し、式中、R1、R2およびR3は、各々独立して、O−(CH2)m−SO3 −基であり、mは3または4である。他の実施形態において、本発明は組成物に関し、式中、R4、R6およびR8の少なくとも1つは、独立して、前記O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;かつR5、R7およびR9は各々O−である。他の実施形態において、本発明は組成物に関し、式中、R4、R6およびR8は、独立して、前記O−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり;かつR5、R7およびR9は各々O−である。他の実施形態において、本発明は組成物に関し、式中、R4、R6およびR8は、各々O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;かつR5、R7およびR9は各々O−である。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンはスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。他の実施形態において、本発明は医薬組成物に関し、ここで、前記スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンは、CAS登録番号194615−04−8に相当する。
式2
式中、R1は水素原子またはカルボキシル保護基を示し;
R2は、水酸基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し;
R3は水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を示し;
R5はハロゲン原子または任意で置換された飽和環状アミノ基を示し;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または任意で保護されたアミノ基を示し;
X、YおよびZは、同じであるかまたは異なってもよく、それぞれ窒素原子、−CH=または−CR7=(ここで、R7は低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)を示し;
ただし、X、YおよびZの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつWは窒素原子または−CR8=(ここで、R8は、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す)を示し;
ただし、本段落で記載されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y、およびZは、式2に対して定義され、シクロデキストリン、または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステルに対しては定義されない。
(A)
他の実施形態において、本発明は組成物に関し、ここで、前記キノロンカルボン酸誘導体は、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩(塩)である。他の実施形態において、本発明は組成物に関し、ここで、前記キノロンカルボン酸誘導体は、結晶のD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3、5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩(塩)である。さらに他の実施形態において、本発明は組成物に関し、ここで、前記キノロンカルボン酸誘導体は、Cu−Ka放射を用いて約25℃で測定した時、図1に示す粉末回折パターンによって特徴づけられる結晶のD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩(塩)である。
(a)この組成物は、その初期pHの約10%以内にpHを維持する、または
(b)この組成物は、キノロンカルボン酸誘導体の初期量の少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%を保持する、または
(c)この組成物は、米国薬局方収載の<788>注射剤における微粒子物質(Particulate Matter in Injections)に記載される標準的な光遮断型微粒子試験(light obscuration particle test)を用いて測定した場合、1単位容器あたり、この組成物は10マイクロメートル以上の6000個以下の微粒子を有し、かつ25マイクロメートル以上の600個以下の微粒子を有するような沈殿を形成しない。
ここで使用されるとき、「患者」という用語は、ヒトまたは動物(動物の場合、より一般的には哺乳類)対象を意味する。一般に、患者が、本明細書記載の組成物または方法を必要としている対象である。「必要としている」は、患者が、感染、例えば、微生物感染していると診断されたまたは診断されること、または傷害、内科的治療もしくは外科的治療、または微生物曝露が原因で、患者が感染するリスクがあることを意味し得る。かかる感染は、例えば、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的治療または侵襲性内科的治療、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染、結核、キノロン耐性グラム陽性感染、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染、気管支炎、合併性の皮膚および皮膚構造感染(cSSSI)、非合併性皮膚および皮膚構造感染(uSSSI)、市中気道感染、ならびに多剤耐性(MDR)グラム陰性感染が原因であり得る。
本発明の組成物は、以下の成分の全てまたはいくつかを含む。これらの組成物を、これらの成分の混合前または混合後のいずれかに定義することができる。
本発明の組成物は、抗菌性化合物として、すなわち、本発明の組成物の有効な医薬成分、またはAPIとして、(とりわけ、ピリドンカルボン酸誘導体(pyridonecarboxylic acid derivative)またはピリドンカルボン酸誘導体(pyridone carboxylic acid derivative)として知られる)キノロンカルボン酸誘導体、または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステルを含む。本発明は、本発明の化合物の任意の1つを合成する方法をさらに提供する。本発明は、本発明の1つまたは複数の化合物および医薬的に許容可能な担体の有効量を含む医薬組成物も提供する。本発明は、これらの化合物、担体、および医薬組成物を作製する方法をさらに提供する。
式2
式中、式2に関して、R1は水素原子またはカルボキシル保護基を示し;
R2は、水酸基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し;
R3は水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を示し;
R5はハロゲン原子または任意で置換された飽和環状アミノ基を示し;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または任意で保護されたアミノ基を示し;
X、YおよびZは、同じであるかまたは異なってもよく、それぞれ窒素原子、−CH=または−CR7=(ここで、R7は低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)を示し;
ただし、X、YおよびZの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつWは窒素原子または−CR8=(ここで、R8は、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す)を示す。
式(a)
式(b)
式中、Aは、酸素原子、硫黄原子またはNR9(ここで、R9は水素原子または低級アルキル基を示す)を示し、eは3〜5の数を示し、fは1〜3の数を示し、gは0〜2の数を示し、J1、J2およびJ3は、互いに同じであるかまたは異なってもよく、水素原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子を示す。
式中、R1は水素原子であり;
R2は、アミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ低級アルキルアミノ基であり;
R3はハロゲン原子であり;
R4はハロゲン原子であり;
R6は水素原子であり;
Xは窒素原子であり;
YおよびZは、−CH=または−CR7=(ここで、R7は低級アルキル基またはハロゲン原子である)であり;ならびに
Wは−CR8=(ここで、R8は、ハロゲン原子または低級アルキル基である)である。
式中、R2はアミノ基であり;
R3はフッ素原子であり;
R4はフッ素原子であり;
Yは−CF=であり;
Zは−CH=であり;
Wは−CR8=(ここで、R8は、塩素原子、臭素原子またはメチル基である)であり;ならびに、
式(a)のeは3である。
式(a)
式(A)
この前述のキノロンカルボン酸誘導体、化合物(A)は、USAN、デラフロキサシン、公的に開示されたコード名RX−3341、ABT−492及びWQ 3034、ならびに、とりわけ、化学名1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸または1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸としても知られる。この化合物のカルボン酸型は、CAS登録番号189279−58−1に相当する。さらに、上で引用された国際公開第2006/042034号は、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩(塩)としても知られるこの化合物の1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩、およびD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸三水和物(塩)としても知られるこの化合物の1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩の三水和物を開示する。1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩および1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩三水和物は、それぞれCAS登録番号352458−37−8および883105−02−0に相当する。1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトールは、CAS登録番号6284−40−8に相当する。1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトールは、メグルミンという名前でも知られる。デラフロキサシンのメグルミン塩であるD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩は、デラフロキサシンメグルミンとしても知られる。デラフロキサシンのメグルミン塩の三水和物であるD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸三水和物は、デラフロキサシンメグルミン三水和物としても知られる。国際公開第2006/042034号は、Cu−Ka放射を用いて約25℃で測定した時、図1に示す粉末回折パターンによって特徴づけられる1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトールの結晶型(国際公開第2006/042034号参照)およびCu−Ka放射を用いて約25℃で測定した時、図2に示す粉末回折パターンによって特徴づけられる1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩三水和物の結晶型(国際公開第2006/042034号参照、これは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる)も開示する。これらの1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール塩は、本明細書において有用である。A.R.Haightらの“Synthesis of the Quinolone ABT−492:Crystallizations for Optimal Processing”,Organic Process Research & Development(2006),10(4),751−756も参照されたい、これは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
本発明の組成物はシクロデキストリン(時々、“CD”として短縮される)を含む。シクロデキストリンは、5つ以上のα−D−グルコピラノシド単位、すなわち、グルコース単位でできている環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンを、酵素変換手段により、デンプンから産生する。6グルコース単位を有するシクロデキストリンは、α−シクロデキストリンと(「α−シクロデキストリン」とも)称される。7グルコース単位を有するシクロデキストリンは、β−シクロデキストリンと(「β−シクロデキストリン」とも)称される。8グルコース単位を有するシクロデキストリンは、γシクロデキストリンと(「γ−シクロデキストリン」とも)称される。シクロデキストリンは、Handbook of Pharmaceutical Excipients,Third Edition,Edited by A.H.Kibbe,pages 165−168,American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press(2000)にさらに記載されており、これは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
(β−シクロデキストリン)−OR
式(3)
式中、R残基は水素またはヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよく、β−シクロデキストリンエーテルは、水100mL中に1.8gを超える水溶解度を有する。一実施形態において、R残基はヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよい。別の実施形態において、β−シクロデキストリンエーテルは、水100mL中に1.8gを超える水溶解度を有する。さらに別の実施形態において、R残基はヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよく、β−シクロデキストリンエーテルは、水100mL中に1.8gを超える水溶解度を有する。
本明細書で有用なスルホアルキルエーテルシクロデキストリンは、1999年2月23日に発行されたStellaらの米国特許第5,874,418号;1994年12月27日に発行されたStellaらの米国特許第5,376,645号および2008年5月19日の;その訂正証明書;1992年7月28日に発行されたStellaらの米国特許第5,134,127号(これらの各々は、参照により本明細書にその全体が組み込まれる)にさらに記載されるスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体を含む。これらの特許は、以下のようにスルホアルキルエーテルシクロデキストリンについて記載している。
式1
式中、nは4、5または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、O−またはO−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、O−(C2−6アルキレン)−SO3 −基、例えば、O−(CH2)m−SO3 −基であり、式中、mは2〜6、例えば、2〜4であり(例えば、OCH2CH2CH2SO3 −またはOCH2CH2CH2CH2SO3 −);ならびに
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、各々独立して、例えば、H+、アルカリ金属(例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、Mg+2)、アンモニウムイオンならびにアミンカチオン、例えば、C1−6アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、C1−6アルカノールアミンおよびC4−8シクロアルカノールアミンのカチオンを含む医薬的に許容可能なカチオンである。
R1はO−(C2−6アルキレン)−SO3 −基、例えば、O−(CH2)m−SO3 −基、(例えば、OCH2CH2CH2SO3 −またはOCH2CH2CH2CH2SO3 −)であり;
R2〜R9はO−であり;ならびに
S1〜S9は上記の式1に対して定義したものである。
R1、R2およびR3は、各々独立して、O−(C2−6アルキレン)−SO3 −基、例えば、O−(CH2)m−SO3 −基、(例えば、OCH2CH2CH2SO3 −またはOCH2CH2CH2CH2SO3 −)であり;
R4〜R9はO−であり;ならびに
S1〜S9は上記の式1に対して定義したものである。
R1〜R3は、上記の実施形態(2)または(3)で定義したものであり;
R4、R6およびR8の少なくとも1つは、O−C2−6−アルキレン−SO3 −基、例えば、O−(CH2)mSO3 −基(例えば、OCH2CH2CH2SO3 −またはOCH2CH2CH2CH2SO3 −)であり;
R5、R7およびR9はO−であり;ならびに
S1〜S9は上記の式1に対して定義したものである。
R1、R2、R3、R4、R6およびR8は、各々独立して、O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基、例えば、O−(CH2)m−SO3 −基(例えば、OCH2CH2CH2SO3 −またはOCH2CH2CH2CH2SO3 −)であり;
R5、R7およびR9はO−であり;ならびに
S1〜S9は上記の式1に対して定義したものである。
記載したシクロデキストリン誘導体を、一般に、適切な温度、例えば、70℃〜80℃で、塩基性水溶液にこのシクロデキストリンを溶解することによって調製してもよい。例えば、本明細書の実施形態のシクロデキストリン誘導体を調製するために、存在する第1級CD水酸基のモル数に対応する適切なアルキルスルホン量を、不均一相を最大限に確実に接触させるために激しく撹拌しながら加える。
一実施形態において、本発明の組成物は、約0.1%〜約99.9%の水を含み、さらなる実施形態において、約1〜約99%の水を、さらなる実施形態において、約5%〜約95%の水を、さらなる実施形態において、約10%〜90%の水を含む。組成物の定義において、水の量は、「q.s.」または「Q.S.」として指定することができ、これは最終組成物または100%の量をもたらすのに十分であることを意味する。
本発明の組成物を、さらに凍結乾燥物で作製する時、糖、糖アルコール、またはそれらの混合物をさらに含むことができる。理論に制限されることなく、これらの糖および糖アルコールは、凍結乾燥物化の工程の間、凍結乾燥物の形成に役立つと考えられている。一般的に、凍結乾燥物を、例えば、凍結乾燥などにより、適切な条件下で、この組成物を乾燥することによって作製する。糖の限定されない例として、マンノース、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、およびそれらの混合物が挙げられる。糖アルコールの限定されない例として、マンニトールおよびキシリトールならびにそれらの混合物が挙げられる。
一実施形態において、本発明の組成物は、ポリヒドロキシアミン化合物を含む。このポリヒドロキシアミン化合物は、本発明の組成物のポリヒドロキシ化合物から分離され、本発明の組成物のポリヒドロキシ化合物を含まない。このポリヒドロキシアミン化合物は、一般に、2つ以上のヒドロキシ置換基、および少なくとも1つのアミン(置換型または非置換型のいずれかの)置換基を有するC3〜C8の直鎖状の、分枝状の、または環状の化合物である。
本発明の組成物は、キレート剤をさらに含むことができる。本明細書記載のシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または任意の他の成分がキレート化特性も有することができたとしても、このキレート剤は、本明細書記載のシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または任意の他の成分を排除するものとして本明細書で定義する。本明細書で有用なキレート剤の例として、エチレンジアミン四酢酸としても知られるEDTA、またはその塩が挙げられる。有用な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびそれらの塩の混合物が含まれる。塩の混合物または混合塩の例として、EDTAの一ナトリウム一カルシウム塩が挙げられる。EDTA二ナトリウムとしても知られる、EDTAの二ナトリウム塩は、本明細書で有用であることが判明した。便宜上、EDTA二ナトリウムを、本発明の組成物の製剤化において使用する水溶液として最初に、別々に調製することができる。
本発明の組成物は、この組成物のpHを調整または調節する様々な物質をさらに含むことができる。かかる物質は、酸、塩基、緩衝系などを含む。かかるpH調整剤の限定されない例として、例えば、塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。他の有用な物質の例として、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、およびリジンが挙げられる。さらに、上記などのポリヒドロキシアミン化合物を、pH調整剤として使用することができる。さらに具体的には、ポリヒドロキシアミン化合物、メグルミンを、pH調整剤として使用することができる。
本発明の組成物は、医薬製剤業で知られる多種多様な賦形剤から選択される1つまたは複数の追加成分をさらに含むことができる。錠剤またはカプセルの所望の特性に従って、本発明の組成物の調製において、それらの既知の使用法に基づいて、多数の構成要素を単独でまたは組み合わせて選択することができる。かかる構成要素には、溶媒(例えば、エタノール);染料;ワックス、ゼラチン;保存剤(例えば、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム);酸化防止剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ならびに酢酸トコフェノールなどのビタミンEおよびビタミンEエステル);界面活性剤;UV−吸収剤などが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の組成物を、従来の設備および混合技術を用いて作製する。
本発明の組成物を、液体または凍結乾燥物保存のためのバイアルなどの標準的な、市販の容器にパッケージすることができる。一般に、このバイアルはガラスである。このガラスは、無色または有色、透明または琥珀色であり得る。(スクリューキャップで閉じる)スクリューバイアル、(栓で閉じる)リップバイアル、または(ゴム栓および金属のキャップで閉じる)クリンプバイアルなどの様々な種類の閉鎖システムを使用することができる。
本発明の組成物は、例えば、皮膚感染、院内肺炎、ウイルス感染後の肺炎、腹部感染、尿路感染、菌血、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的治療または侵襲性内科的治療、腹膜感染、骨感染、関節感染、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染、結核、キノロン耐性グラム陽性感染、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染、気管支炎、合併性の皮膚および皮膚構造感染(cSSSI)、非合併性皮膚および皮膚構造感染(uSSSI)、市中気道感染、ならびに多剤耐性(MDR)グラム陰性感染が原因である感染を治療する、感染を予防する、または感染のリスクを軽減するのに有用である。
以下の例は、本発明の範囲の中の実施形態についてさらに記載し、明らかにする。これらの実施例は単なる説明の目的として与えられ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、それらの多くの変更が可能であるので、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
製剤も、凍結乾燥品凍結乾燥品として調製することができる。例えば、上記の実施例1および2の製剤も、凍結乾燥物として調製することができる。これを、溶液を凍結乾燥物凍結乾燥物バイアルの中に滅菌濾過し、その後、従来のフリーズ・ドライ技術を用いて、これらのバイアルをフリーズ・ドライすることによって達成する。
本発明の組成物中の有効なキノロンカルボン酸抗菌剤の溶解性を評価する。
本発明の組成物の安定性を評価する。
本発明の組成物の静脈耐性を、インビボの、ラットの尾注射モデルにおいて評価することができる。静脈耐性を試験するために、ぜん動ポンプを用いて、ラットの尾の1つの静脈に所望の組成物を注入する。最高で連続約5日まで、組成物を注入する。毎日の各々の注入は、10mL/kg/時の速度で、約1時間にわたる。ラットの尾の状態を、評価尺度を用いて、視覚的に評価する。組成物の静脈耐性を、ラットの尾の状態およびこの組成物を注入することができる連続日数から評価する。言い換えると、4日間連続してうまく注入することができる組成物は、2日間のみ連続してうまく注入することができる組成物よりも、よりよい静脈耐性を有する。適切な対照組成物も評価することができる。本発明以外の組成物と比較して、本発明の組成物は、耐性が向上した、すなわち、静脈耐性が増加したことが判明した。
本明細書で参照した訂正証明書、特許出願書類、科学論文、政府の報告書、ウェブサイト、および他の参考文献を含む特許書類の各々の全開示は、全ての目的のために、その全体が参照により組み込まれる。
本発明を、本発明の趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく、他の特定の形態で実施することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書記載の発明において、限定的というよりむしろ、全ての点で、例示的であると考えられるべきである。
Claims (97)
- (a)キノロンカルボン酸誘導体または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、および
(b)シクロデキストリン
を混合前に含む医薬組成物。 - (a)キノロンカルボン酸誘導体または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
(b)シクロデキストリン、および
(c)キレート剤
を混合前に含む医薬組成物。 - (a)キノロンカルボン酸誘導体または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、および
(b)シクロデキストリン
を含む医薬組成物。 - (a)キノロンカルボン酸誘導体または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、
(b)シクロデキストリン、および
(c)キレート剤
を含む医薬組成物。 - 包接錯体を含む医薬組成物であって、前記包接錯体は、
(a)キノロンカルボン酸誘導体または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、および
(b)シクロデキストリン
を含む。 - (a)包接錯体、ならびに
(b)キレート剤
を含む医薬組成物であって、前記包接錯体は、
(i)キノロンカルボン酸誘導体または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル、および
(ii)シクロデキストリン
をさらに含む。 - 水溶液を含む(水溶液の形態の)、請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 乾燥混合物を含む(乾燥混合物の形態の)、請求項4〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記乾燥混合物が凍結乾燥物である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記乾燥混合物が凍結乾燥により生成される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記乾燥混合物または凍結乾燥物が再構成される、請求項8または9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が希釈される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンエーテル、β−シクロデキストリンエステル、およびそれらの混合物からなる群から選択されるβ−シクロデキストリンである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、次式(3)に相当するβ−シクロデキストリンである、請求項15に記載の医薬組成物。
(β−シクロデキストリン)−OR
(3)
(式中、R残基は水素またはヒドロキシアルキル基であり、R残基の一部は任意でアルキル基であってもよく、前記β−シクロデキストリンエーテルは、水100mL中に1.8gを超える水溶解度を有する。) - Rがヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピル、メチル、またはエチルからなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記R基がヒドロキシプロピルである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが、約0.86〜約1.14の、無水グルコース単位あたりの分子置換を有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記ヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンが、約0.59〜約0.73
の、無水グルコース単位あたりの分子置換を有する、請求項21に記載の医薬組成物。 - 前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが、CAS登録番号128446−35−5に相当する、請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが式1のスルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
式1
式中、nは、4、5または6であり;
式1のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、O−またはO−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり、R1およびR2の少なくとも1つは、独立して、前記O−(C2−6アルキレン)−SO3 −基であり;ならびに
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、各々独立して、医薬的に許容可能なカチオンであり、ここで、前記組成物は、薄層クロマトグラフィにより分析すると、非誘導体化シクロデキストリンがないことを示す。 - 式中、R1、R2およびR3は、各々独立して、前記O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 式中、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、独立して、O−(CH2)m−SO3 −基であり、mは2、3、4、5または6である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 式中、R1、R2およびR3は、各々独立して、O−(CH2)m−SO3 −基であり、mは3または4である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 式中、R4、R6およびR8の少なくとも1つは、独立して、前記O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;および
R5、R7およびR9は、各々−O−である、請求項25に記載の医薬組成物。 - 式中、R4、R6およびR8の少なくとも1つは、独立して、前記O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;および
R5、R7およびR9は、各々−O−である、請求項26に記載の医薬組成物。 - 式中、R4、R6およびR8は、各々、O−(C2−6−アルキレン)−SO3 −基であり;ならびに、
R5、R7およびR9は、各々−O−である、請求項26に記載の医薬組成物。 - 式中、S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、各々独立して、H+、Li+、Na+、K+、Ca+2、Mg+2またはアンモニウムである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記スルホアルキルエーテルシクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項25に記載の医薬組成物。
- 式中、前記スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンが、CAS登録番号194615−04−8に相当する、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンがγ−シクロデキストリンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が次式2の構造に相当する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物、または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステル。
式2
式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し;
R2は、水酸基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し;
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R5は、ハロゲン原子または任意で置換された飽和環状アミノ基を示し;
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または任意に保護されたアミノ基を示し;
X、YおよびZは、同じであるかまたは異なってもよく、それぞれ窒素原子、−CH=または−CR7=(ここで、R7は低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)を示し;
ただし、X、YおよびZの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつWは窒素原子または−CR8=(ここで、R8は、水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示す)を示し;
ただし、本請求項で定義されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y、およびZは、式2に関して定義される。 - 請求項36に記載の医薬組成物、または医薬的に許容可能なその塩もしくはエステルであって、
ただし、R1が水素原子を示す時、R2はアミノ基を示し、R3およびR4はフッ素原子を示し、R6は水素原子を示し、Xは窒素原子を示し、Yは−CR7=(ここで、R7はフッ素原子を示す)を示し、Zは−CH=を示し、ならびにWは−CR8=(ここで、R8は塩素原子を示す)であり、その結果、R5は3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル基ではない。 - 前記キノロンカルボン酸誘導体が、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−、1−(6−アミノ−3,5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩(塩)である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、Cu−Ka放射を用いて約25℃で測定した時、図1に示す粉末回折パターンによって特徴づけられる結晶のD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸塩(塩)である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、D−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸三水和物(塩)である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、Cu−Ka放射を用いて約25℃で測定した時、図2に示す粉末回折パターンによって特徴づけられる結晶のD−グルシトール,1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−,1−(6−アミノ−3,5ジフルオロ−2−ピリジニル)−8−クロロ−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−7−(3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸三水和物(塩)である、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記キレート剤がEDTAまたはその塩である、請求項2、4、または6〜42のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キレート剤が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるEDTA塩である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記キレート剤が、EDTA二ナトリウムである、請求項43に記載の医薬組成物。
- ポリヒドロキシアミン化合物をさらに含む、請求項1〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリヒドロキシアミン化合物がメグルミンである、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、水中のキノロンカルボン酸誘導体と比較して、溶解性において測定可能な改善を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約1mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約2mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約3mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約5mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約10mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約15mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約20mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約25mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、25℃で、少なくとも約30mg/mLの溶解性を有する、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 安定性が改善された、請求項1〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 以下のパラメータの少なくとも1つによって測定した場合、安定性が改善された、請求項58に記載の医薬組成物:
(a)前記組成物は、その初期pHの約10%以内にpHを維持する、または
(b)前記組成物は、前記キノロンカルボン酸誘導体の初期量の少なくとも約90%を保持する、または
(c)前記組成物は、注射における粒子状物質のUSP788節に記載の標準的な光遮断型微粒子試験(light obscuration particle test)を用いて測定した場合、1単位容器あたり、前記組成物は10マイクロメートル以上の6000個以下の微粒子を有し、かつ25マイクロメートル以上の600個以下の微粒子を有するような沈殿を形成しない。 - 前記組成物が室温で保管できた少なくとも30日後に、前記パラメータ(a)、(b)、または(c)のいずれかが決定される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で保管できた少なくとも60日後に、前記パラメータ(a)、(b)、または(c)のいずれかが決定される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で保管できた少なくとも90日後に、前記パラメータ(a)、(b)、または(c)のいずれかが決定される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で保管できた少なくとも180日後に、前記パラメータ(a)、(b)、または(c)のいずれかが決定される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が室温で保管できた少なくとも1年後に、前記パラメータ(a)、(b)、または(c)のいずれかが決定される、請求項59に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、静脈耐性において測定可能な増加をもたらす、請求項1〜64のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記静脈耐性が、ラットの尾注射モデルにおいて測定される、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を、少なくとも1時間、10mL/kg/時の速度で、ラットの尾注射モデルに注入することができる、請求項64に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を、少なくとも連続2日目に、少なくとも1時間、10mL/kg/時の速度で、ラットの尾注射モデルに注入することができる、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を、少なくとも連続3日目に、少なくとも1時間、10mL/kg/時の速度で、ラットの尾注射モデルに注入することができる、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を、少なくとも連続4日目に、少なくとも1時間、10mL/kg/時の速度で、ラットの尾注射モデルに注入することができる、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記組成物を、少なくとも連続5日目に、少なくとも1時間、10mL/kg/時の速度で、ラットの尾注射モデルに注入することができる、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記キノロンカルボン酸誘導体が、水中のキノロンカルボン酸誘導体と比較して、溶解性において測定可能な改善を有し、および/または前記組成物は安定性が完全され、および/または前記組成物は、静脈耐性において測定可能な増加をもたらす、請求項1〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (a)前記組成物の全重量と比較して、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン;
(b)前記組成物の全重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン;および
(c)前記組成物の全重量と比較して、約1重量%〜約50重量%のCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、
を含む医薬組成物。 - (a)前記組成物の全重量と比較して、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン;
(b)前記組成物の全重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン;
(c)前記組成物の全重量と比較して、約1重量%〜約50重量%のCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン;および
(d)前記組成物の全重量と比較して、約0.001重量%〜約0.10重量%のEDTA二ナトリウム、
を含む医薬組成物。 - (a)約100mg〜約500mgのデラフロキサシン、
(b)約15mg〜約125mgのメグルミン、および
(c)約1000mg〜約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、
を含む医薬組成物。 - (a)約100mg〜約500mgのデラフロキサシン、
(b)約15mg〜約125mgのメグルミン、
(c)約500mg〜約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)0mg〜約4mgのEDTA二ナトリウム、
を含む医薬組成物。 - (a)約100mg〜約500mgのデラフロキサシン、
(b)約15mg〜約125mgのメグルミン、
(c)約500mg〜約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約0.40mg〜約4mgのEDTA二ナトリウム、
を含む医薬組成物。 - (a)約100mgのデラフロキサシン、
(b)約24.4mgのメグルミン、および
(c)約1000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、
を含む医薬組成物。 - (a)約300mgのデラフロキサシン、
(b)約73.2mgのメグルミン、および
(c)約3000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、
を含む医薬組成物。 - (a)約500mgのデラフロキサシン、
(b)約122mgのメグルミン、および
(c)約5000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、
を含む医薬組成物。 - (a)約100mgのデラフロキサシン、
(b)約19.52mgのメグルミン、
(c)約800mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約0.44mgのEDTA二ナトリウム、
を含む医薬組成物。 - (a)約300mgのデラフロキサシン、
(b)約58.56mgのメグルミン、
(c)約2400mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約1.32mgのEDTA二ナトリウム、
を含む医薬組成物。 - (a)約500mgのデラフロキサシン、
(b)約97.6mgのメグルミン、
(c)約4000mgのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約2.2mgのEDTA二ナトリウム、
を含む医薬組成物。 - (a)約20mg/mLのデラフロキサシン、
(b)約4.88mg/mLのメグルミン、
(c)約200mg/mLのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)水、
を含む水性の医薬組成物。 - 約9±0.1pH単位のpHを有する、請求項84に記載の組成物。
- (a)約25mg/mLのデラフロキサシン、
(b)約4.88mg/mLのメグルミン、
(c)約200mg/mLのCAS登録番号194615−04−8に相当するスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、および
(d)約0.11mg/mLのEDTA二ナトリウム、
(e)水、
を含む水性の医薬組成物。 - 約9±0.1pH単位のpHを有する、請求項86に記載の組成物。
- 凍結乾燥物の形態の、請求項73〜83のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- マンニトールをさらに含む、請求項73〜88のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 単位用量の形態の、請求項73〜89のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜91のいずれか1項に記載の組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む、細菌感染を治療する、細菌感染を予防する、または細菌感染のリスクを軽減する方法。
- 請求項1〜91のいずれか1項に記載の組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む、投与中の静脈不耐性を軽減すると同時に、細菌感染を治療する、細菌感染を予防する、または細菌感染のリスクを軽減する方法。
- 前記組成物が、点滴静注バッグを用いて患者に投与される、請求項91または92のいずれかに記載の方法。
- 前記組成物が、生理食塩水またはデキストロース担体を含む、請求項93に記載の方法。
- 請求項1〜90のいずれか1項に記載の医薬組成物および容器を含むキット。
- 前記容器が、瓶、バイアル、注射器もしくは点滴バッグである、請求項94に記載のキット。
- 瓶、バイアル、注射器もしくは点滴バッグをさらに含む、請求項94に記載のキット。
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