JP2003063965A - 注射用シロスタゾール水性製剤 - Google Patents

注射用シロスタゾール水性製剤

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JP2003063965A JP2002127065A JP2002127065A JP2003063965A JP 2003063965 A JP2003063965 A JP 2003063965A JP 2002127065 A JP2002127065 A JP 2002127065A JP 2002127065 A JP2002127065 A JP 2002127065A JP 2003063965 A JP2003063965 A JP 2003063965A
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cyclodextrin
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injection
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Fujio Inoue
冨士夫 井上
Keiichi Kawakami
啓一 河上
Shinya Nagayasu
新也 永康
Hideshi Okamoto
英志 岡本
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Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
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Abstract

(57)【要約】 【課 題】 本発明は、シロスタゾールまたはその薬
理学的に許容され得る塩の水への溶解度を上げることに
より、溶液状態での経時的な安定性が向上されたシロス
タゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩を含有す
る注射用水性製剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 シロスタゾールまたはその薬理学的に許
容され得る塩が有効成分として含有されており、更にシ
クロデキストリン類が含有されていることを特徴とする
注射用シロスタゾール水性製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シロスタゾールま
たはその薬理学的に許容され得る塩を有効成分として含
有する注射用水性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近公表された厚生労働省厚生科学研究
班の治療エビデンス集で、急性心筋梗塞や脳梗塞の患者
に対する急性期の薬物療法の第一選択薬として、抗血小
板薬を選択することが示されている。ところが、現在市
販の抗血小板薬は全て経口製剤なので、急性心筋梗塞や
脳梗塞を起こしている患者に対する、特に急性期におけ
る投与が困難であり、また経口投与では速効性が期待で
きない等の重大な問題点がある。上述のように現在市販
の抗血小板薬が全て経口製剤であるのは、各製剤に含ま
れる有効成分の全てが水に難溶だからである。抗血小板
薬として汎用されているシロスタゾールも例外ではな
く、溶解度が室温で３μｇ／ｍＬ程度と水にほとんど溶
けない。
【０００３】上記の通りシロスタゾールは水に難溶なの
で、該化合物を有効成分として含有する水性製剤につい
ての記載は殆どないが、特開平１０−１７５８６４号公
報にシロスタゾールを有効成分として含み、さらに、シ
クロデキストリン類は含有されていないが、ポリエチレ
ングリコール4000とポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートを含有する水性注射剤が記載されている。し
かし、かかる水性製剤は再現性が必ずしも良くなく、た
とえかかる製剤を調製できたとしても、暫く放置してお
くとシロスタゾールが析出してしまうことがあり得るた
め現実的ではなかった。そこで、製剤を長時間保存して
もシロスタゾールが析出することなく、ゆえに用時溶解
の必要が必ずしもないようにし、レディー・トゥ・ユー
ズな製剤も提供できるようにすること等により、シロス
タゾールを含有する注射用水性製剤の取扱いの利便性を
向上させる余地があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、シロスタゾ
ールまたはその薬理学的に許容され得る塩の水への溶解
度を上げることにより、溶液状態での経時的な安定性が
向上されたシロスタゾールまたはその薬理学的に許容さ
れ得る塩を含有する注射用水性製剤を提供することを目
的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意検討したところ、シクロデキストリン
類を添加することにより、シロスタゾールまたはその薬
理学的に許容され得る塩の水への溶解度が思いがけない
程度に向上するという知見を得た。シクロデキストリン
類の添加により、シロスタゾールまたはその薬理学的に
許容され得る塩の水への溶解度が向上するばかりでな
く、かかる化合物を有効成分とする注射用水性製剤の溶
液状態における経時的な安定性を向上させることができ
ることも知見した。その結果、常に用時溶解が必要な水
性製剤だけでなく、レディー・トゥ・ユーズな水性製剤
を提供することができる。そして、本発明により提供さ
れる注射用水性製剤によって、従来経口製剤のみしか存
在しなかったことによる上記問題点が解決され、例えば
急性心筋梗塞や脳梗塞の患者に対して投与しやすく、か
つ速効性のある注射用水性製剤が提供できるようにな
る。本発明者らは、さらに検討を重ね、本発明を完成し
た。
【０００６】すなわち、本発明は、（１） シロスタゾ
ールまたはその薬理学的に許容され得る塩が有効成分と
して含有されており、更にシクロデキストリン類が含有
されていることを特徴とする注射用シロスタゾール水性
製剤、（２） シロスタゾールまたはその薬理学的に許
容され得る塩、およびシクロデキストリン類が、水また
は水を含有する溶媒に溶解していることを特徴とする前
記（１）に記載の注射用シロスタゾール水性製剤、
（３） シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され
得る塩が、０．０１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有され
ていることを特徴とする前記（２）に記載の注射用シロ
スタゾール水性製剤、（４） シクロデキストリン類
が、シロスタゾール１モルに対し１〜４０００倍モル含
有されていることを特徴とする前記（３）に記載の注射
用シロスタゾール水性製剤、に関する。
【０００７】また、本発明は、（５） シクロデキスト
リン類が、シクロデキストリンのスルホアルキルエーテ
ル誘導体である前記（１）に記載の注射用シロスタゾー
ル水性製剤、（６） シクロデキストリンのスルホアル
キルエーテルが、アルカリ金属の塩の形態で用いられる
前記（５）に記載の注射用シロスタゾール水性製剤、
（７） シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル
誘導体が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リンのアルカリ金属塩である前記（５）に記載の注射用
シロスタゾール水性製剤、（８） シクロデキストリン
のスルホアルキルエーテルが、ヘプタ置換スルホブチル
エーテル−β−シクロデキストリンのアルカリ金属塩で
ある前記（５）に記載の注射用シロスタゾール水性製
剤、（９） シロスタゾールまたはその薬理学的に許容
され得る塩が、０．０１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有
されていることを特徴とする前記（８）に記載の注射用
シロスタゾール水性製剤、（１０） シクロデキストリ
ン類が、シロスタゾール１モルに対し１〜４０００倍モ
ル含有されていることを特徴とする前記（９）に記載の
注射用シロスタゾール水性製剤、（１１） シロスタゾ
ールまたはその薬理学的に許容され得る塩が、０．０５
〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で、ヘプタ置換スルホブチルエー
テル−β−シクロデキストリンのナトリウム塩が１００
〜４００ｍｇ／ｍＬの濃度で配合されている前記（１
０）に記載の注射用シロスタゾール水性製剤、に関す
る。
【０００８】また、本発明は、（１２） デキストラン
およびポリビニルピロリドンから選ばれる少なくとも１
種の溶解補助剤がさらに含有されていることを特徴とす
る前記（１１）に記載の注射用シロスタゾール水性製
剤、（１３） シロスタゾールまたはその薬理学的に許
容され得る塩の水に対する溶解性を向上させるためのシ
クロデキストリン類の使用、（１４） 前記（１）〜
（１１）のいずれかに記載のシロスタゾール水性製剤か
らなる急性心筋梗塞または脳梗塞の急性期の症状改善
剤、（１５） デキストランおよびポリビニルピロリド
ンから選ばれる少なくとも１種の溶解補助剤がさらに含
有されている前記（１４）に記載の急性心筋梗塞または
脳梗塞の急性期の症状改善剤、（１６） 前記（１）〜
（１１）のいずれかに記載のシロスタゾール水性製剤を
患者に経静脈投与することからなる急性心筋梗塞または
脳梗塞の急性期の症状改善方法、に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明に係る注射用水性製剤は、
シロスタゾールまたはその薬理学的に許容され得る塩を
有効成分として含有する。シロスタゾールは、下記式で
表される６−[４−(１−シクロヘキシル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリルである。
【００１０】
【化１】
【００１１】上記シロスタゾールの薬理学的に許容され
得る塩は、上記シロスタゾールと薬理学的に許容され得
る酸とを作用させることによって容易に形成され得る。
該薬理学的に許容され得る酸としては、例えば、塩酸、
硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレ
イン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸等の有機酸を挙げることができる。
【００１２】本発明に係る注射用水性製剤は、上記有効
成分とともに、シクロデキストリン類が含有されている
ことが特長である。ここで、シクロデキストリン類と
は、シクロデキストリンもしくはその誘導体、またはそ
れらの薬理学的に許容され得る塩を示す。
【００１３】本発明で用いるシクロデキストリンとは、
６〜１２個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖をい
う。また、本発明で用いるシクロデキストリンの誘導体
とは、上記シクロデキストリンにおいてグルコースの
２，３，６位の水酸基の一部または全てを他の官能基を
置換した化合物をいう。該シクロデキストリンおよびそ
の誘導体の具体例としては、下記一般式で表される化合
物が挙げられる。
【００１４】
【化２】 （式中、ｎは６〜１２を満足する整数を、Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３は個々の繰り返し単位中で同一または異なっ
て、それぞれ水素、アルキル基、モノヒドロキシアルキ
ル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カ
ルボキシアルキル基または糖残基を示す。）
【００１５】上記一般式において、Ｒ１〜Ｒ３で示され
るアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル等のＣ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で
示されるモノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル等のモノヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基が
挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示されるジヒドロキシアルキ
ル基としては、例えばジヒドロキシメチル、２,２−ジ
ヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル等のジヒドロ
キシ−Ｃ１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で
示されるスルホアルキル基としては、例えばスルホメチ
ル、２−スルホエチル、スルホブチル等のスルホ−Ｃ
１−４アルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示される
カルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ−Ｃ１−４ア
ルキル基が挙げられる。Ｒ１〜Ｒ３で示される糖残基と
しては、例えばグルコシル基、マルトシル基またはパノ
シル基などが挙げられる。
【００１６】本発明で用いるシクロデキストリン類とし
ては、上記一般式において、ｎ＝６であるα−シクロデ
キストリンもしくはその誘導体、ｎ＝７であるβ−シク
ロデキストリンもしくはその誘導体、ｎ＝８であるγ−
シクロデキストリンもしくはその誘導体またはｎ＝９で
あるδ−シクロデキストリンもしくはその誘導体を用い
るのが好ましい。
【００１７】上記シクロデキストリン誘導体のより好ま
しい例としては、シクロデキストリンのアルキル誘導
体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテ
ル誘導体または糖結合誘導体などが挙げられる。上記シ
クロデキストリンのアルキル誘導体としては、例えば、
ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シ
クロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリン
等が挙げられる。上記シクロデキストリンのヒドロキシ
アルキル誘導体としては、例えば、２−ヒドロキシプロ
ピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピ
ル−β−シクロデキストリン、 ２−ヒドロキシプロピル
−γ−シクロデキストリン等が挙げられる。
【００１８】上記シクロデキストリンのスルホアルキル
エーテル誘導体としては、例えば、スルホブチルエーテ
ル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−
β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−
シクロデキストリン等が挙げられる。上記シクロデキス
トリンの糖結合導体としては、例えば、グルコシル−α
−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキス
トリン、グルコシル−γ−シクロデキストリン、マルト
シル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シク
ロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン
等が挙げられる。
【００１９】本発明においては、中でも、シクロデキス
トリンのスルホアルキルエーテル誘導体を用いるのがシ
ロスタゾールの溶解度向上の点で好ましく、スルホブチ
ルエーテル−β−シクロデキストリンを用いるのがより
好ましい。これらは、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩
の形態で用いるのが好適である。なお、シクロデキスト
リンは、場合により腎毒性や溶血などの副作用が問題と
なることがあるが、上記スルホブチルエーテル−β−シ
クロデキストリンのうち特に、テトラ置換体（１分子中
約４箇所がスルホブチルエーテルとなっている）やヘプ
タ置換体（１分子中約７箇所がスルホブチルエーテルと
なっている）は、副作用が殆どない点でも好適である。
中でもヘプタ置換体はより好ましい。
【００２０】上記シクロデキストリンまたはその誘導体
は、公知の方法により容易に製造できる。また、例え
ば、α−シクロデキストリンとしてセルデックスＡ−１
００ (商品名 日本食品化工株式会社製)、 β−シクロ
デキストリンとしてセルデックスＢ−１００(商品名
日本食品化工株式会社製)、 γ−シクロデキストリンと
してセルデックスＣ−１００(商品名 日本食品化工株
式会社製)、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンとしてセルデックスＨＰ−β−ＣＤ (商品名日
本食品化工株式会社製)、スルホブチルエーテル−β−
シクロデキストリンとしてＣａｐｔｉｓｏｌ(商品名
ＣｙＤｅｘ社製)などの市販品を適宜用いてもよい。
【００２１】本発明に係る注射用水性製剤は、シクロデ
キストリン類として、上記シクロデキストリンまたはそ
の誘導体の薬理学的に許容される塩を含有していてもよ
い。薬理学的に許容される塩としては、例えば、無機酸
（例えば、塩酸、硫酸、硝酸等）、有機酸（例えば、炭
酸、重炭酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸等）、無機塩基（例えば、ナトリウムもしくは
カリウム等のアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネ
シウム等のアルカリ土類金属等）または有機塩基化合物
（例えば、トリエチルアミン等の有機アミン類、アルギ
ニン等の塩基性アミノ酸類）との塩が挙げられる。
【００２２】本発明において注射用水性製剤とは、水ま
たは水を含有する溶媒に上記本発明に係る有効成分が溶
解している製剤をいう。水としては、通常滅菌水、好ま
しくは発熱性物質が含有されていない滅菌水が使用され
る。水を含有する溶媒としては、医薬製剤において用い
られている公知の溶媒であればよく、例えば、生理食塩
水、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）または乳酸配合リ
ンゲル液などが挙げられる。また、本発明に係る注射用
水性製剤は、上述のような溶液状態の注射用水性製剤を
凍結乾燥または減圧乾燥など公知の乾燥方法により乾燥
して粉末状または顆粒状にし、用時に上述の水または水
を含有する溶媒に溶解する形態の製剤であってもよい。
【００２３】本発明に係る注射用水性製剤において、シ
ロスタゾールまたはその薬理学的に許容される塩の含有
量は、製剤の使用目的などにより異なるので一概には言
えないが、上記有効成分の濃度が約０．０１〜１０ｍｇ
／ｍＬ程度、好ましくは約０．０５〜５ｍｇ／ｍＬ程
度、より好ましくは約０．１〜３ｍｇ／ｍＬ程度、さら
に好ましくは約０．５〜２ｍｇ／ｍＬ程度であることが
好ましい。なお、本発明の注射用水性製剤が上述のよう
な用時溶解製剤の形態である場合、上記シロスタゾール
またはその薬理学的に許容される塩の濃度は、該有効成
分を水または水を含有する溶媒に溶解したときの濃度を
さす。
【００２４】本発明に係る注射用水性製剤においてシク
ロデキストリン類の含有量は、製剤の使用目的などによ
り異なるので一概には言えないが、シロスタゾール１モ
ルに対し約１〜４０００倍モル程度、好ましくは約１〜
２００倍モル程度、より好ましくは約１〜１００倍モル
程度、さらに好ましくは約３０〜５０倍モル程度であ
る。なお、シクロデキストリン類として、ヘプタ置換ス
ルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのナトリ
ウム塩を用いる場合、その水性製剤中の濃度を約１００
〜４００ｍｇ／ｍＬとするのがより好適である。
【００２５】本発明に係る注射用水性製剤においては、
上記有効成分およびシクロデキストリン類の他に、さら
に添加剤を含有させてもよい。添加剤としては、注射用
水性製剤において、当技術分野で通常使用されている添
加剤を適宜用いることができる。上記添加剤としては、
具体的には、等張化剤、安定化剤、緩衝剤、保存剤、キ
レート剤、抗酸化剤、無痛化剤または溶解補助剤などが
挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、ソ
ルビトール、マンニトール等の糖類、塩化ナトリウム、
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール等が挙げられる。安定化剤としては、例えば亜硫
酸ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤としては、例え
ば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒
石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。保存剤とし
ては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、ベンジル
アルコール、クロロクレゾール、フェネチルアルコー
ル、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられる。キレート剤
としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウムなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、
亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビ
ン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどが挙げられ
る。無痛化剤としては、例えばアルブミン、グリセリ
ン、プロピレングリコール等の多価アルコール、リドカ
イン塩酸塩、ベンジルアルコールなどが挙げられる。溶
解補助剤としては、例えば、デキストラン、ポリビニル
ピロリドン、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、
サリチル酸アミド、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油誘導体などが挙げられる。中でも、デ
キストランおよびポリビニルピロリドンから選ばれる少
なくとも１種の溶解補助剤を配合すれば、本発明の注射
用水性製剤の溶解安定性（析出防止）をより向上させる
ことができるので好ましい。これら溶解補助剤の配合量
は特に限定されず、シロスタゾールの量やシクロデキス
トリン類の量に応じて適宜必要量を選択できる。
【００２６】本発明の注射用水性製剤には、ｐＨを調整
するために、当技術分野で通常用いられている種々のｐ
Ｈ調整剤が含有されていても良い。ｐＨ調整剤は、酸類
と塩基類とに大別される。具体的には、酸類としては、
例えば、アスコルビン酸、塩酸、グルコン酸、酢酸、乳
酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸などが挙
げられる。塩基類としては、例えば、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシ
ウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミンなどが挙げられる。その他のｐＨ調
整剤として、グリシン、ヒスチジン、ε-アミノカプロ
ン酸などのアミノ酸類なども挙げられる。
【００２７】本発明に係る注射用水性製剤は、常法によ
り製造できる。例えば、まず、水または水を含有する溶
媒に、本発明に係る注射用水性製剤に含有される成分
（以下、含有成分という）を溶解させる。含有成分の混
合順序は特に問わず、全ての含有成分を同時に混合して
もよいし、一部の含有成分のみを先に上記溶媒に溶解
し、その後、残りの含有成分を溶解させてもよい。より
好ましくは、上述したような溶媒にシクロデキストリン
類を溶解し、これにシロスタゾールまたはその薬理学的
に許容される塩を溶解するのが好ましい。このとき、所
望により上述したような添加剤を混合してもよく、その
混合順序は自体公知の方法に従えばよい。
【００２８】ついで、得られた溶液を、メンブランフィ
ルターによるろ過滅菌、オートクレーブによる加圧熱滅
菌、間欠滅菌法等による熱滅菌処理に施す。なかでも、
ろ過滅菌を行うのが好ましい。このようにして得られる
溶液は、ｐＨが約６〜８程度であることが好適である。
【００２９】本発明に係る注射用水性製剤が溶液状態で
ある場合は、上記のようにして得られた滅菌済みの溶液
をアンプルに充填後熔閉する。本発明においては、シク
ロデキストリン類を含有することにより上述した有効成
分の水への溶解度が向上するので、シクロデキストリン
類を含有させない場合と比較して、有効成分を製剤中に
高濃度に含有させることができる。その結果、有効成分
を有効量投与するために必要な投与量を減ずることがで
きるという利点がある。その結果、例えば、有効成分を
有効量投与するのに、本発明に係る注射用水性製剤を１
０ｍＬのワンショット注射剤とすることも可能になる。
【００３０】本発明に係る注射用水性製剤を用時溶解製
剤の形態とする場合は、上述と全く同様にして含有成分
を含む溶液を作製し、上述のような滅菌後、該溶液を常
法により粉末または顆粒とする。溶液を粉末・顆粒とす
る方法は、公知の方法を用いてよく、例えば凍結乾燥や
減圧乾燥などの公知の乾燥方法を用いるのが好ましく、
中でも凍結乾燥を用いるのがより好ましい。
【００３１】本発明に係る注射用水性製剤としては、よ
り具体的には、静脈内注射剤、動脈内注射剤、皮下注射
剤、皮内注射剤、筋肉内注射剤、脊髄腔内注射剤または
腹腔内注射剤等が挙げられる。
【００３２】本発明に係る注射用水性製剤の投与方法に
は特に制限はなく、患者の年令、性別その他の条件、疾
患の程度などに応じた方法で投与される。例えば、単独
で静脈内、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、脊髄腔内また
は腹腔内などに投与される。また、本発明に係る注射用
水性製剤は輸液と混和でき、本発明に係る注射用水性製
剤と輸液との混合物として、特に静脈内に投与すること
もできる。輸液は特に限定されないが、商業的に入手可
能なまたは通常の輸液が使用される。輸液の具体例とし
ては、ブドウ糖注射液、キシリトール注射液、Ｄ−マン
ニトール注射液、フルクトース注射液、生理食塩液、デ
キストラン４０注射液、デキストラン７０注射液、アミ
ノ酸注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液などが挙げら
れる。
【００３３】本発明に係る注射用水性製剤の投与量は、
用法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度など
により適宜選択される。通常は、シロスタゾールまたは
その薬理学的に許容される塩の量が体重１ｋｇ当り約１
μｇ〜１００ｍｇ程度となるように１日当りの投与量を
選択するのがよい。
【００３４】本発明に係る注射用水性製剤は、血小板凝
集抑制作用、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)の阻害作
用、抗潰瘍作用、降圧作用および消炎作用を有し、抗血
栓症剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗
喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用で
ある。本発明に係る注射用水性製剤は、慢性閉塞性肺疾
患（ＣＯＰＤ）の治療剤としても有用である。
【００３５】
【実施例】〔実施例１〜６〕注射用水に下記各種シクロ
デキストリン類を溶解し、そこに過剰量のシロスタゾー
ルを添加し、 ６０℃で２４時間振盪した。次にこの液を
メンブランフィルターで濾過して不溶分を除き、濾液中
に含まれるシロスタゾールの量を高速液体クロマトグラ
フィーで測定し、飽和濃度(溶解度)を求めた。シクロデ
キストリン類としては、α-シクロデキストリン (商品
名セルデックスＡ−１００ 日本食品化工株式会社製)、
β-シクロデキストリン(商品名セルデックスＢ−１０
０ 日本食品化工株式会社製)、 γ-シクロデキストリン
(商品名セルデックスＣ−１００ 日本食品化工株式会
社製)、６−Ｏ−α―マルトシル−β−シクロデキスト
リン（塩水港精糖株式会社製）、２−ヒドロキシプロピ
ル−β−シクロデキストリン (商品名セルデックスＨＰ
−β−ＣＤ 日本食品化工株式会社製)、ヘプタ置換ス
ルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウ
ム塩（以下、ＳＢＥ７−β−ＣＤと記す）(商品名Ｃａ
ｐｔｉｓｏｌ ＣｙＤｅｘ社製)を用いた。また、比較
例として、シクロデキストリン類を用いない場合のシロ
スタゾールの溶解度を同様にして求めた。結果を下記表
に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】〔製剤例１〕注射用水にＳＢＥ７−β−Ｃ
Ｄ（商品名Ｃａｐｔｉｓｏｌ ＣｙＤｅｘ社製）を溶解
し、更にシロスタゾール、亜硫酸水素ナトリウムおよび
パラオキシ安息香酸メチルを溶解し、下記の濃度に調製
した。得られた注射液を０．２２μｍのメンブランフィ
ルターで濾過し、 １０ｍＬずつガラスアンプルに充填、
熔閉して、最終製品とした。この最終製品は、１年間常
温で放置しても、外観変化は全く観察されない。 ＳＢＥ７−β−ＣＤ ３００ｇ／Ｌ シロスタゾール １ｇ／Ｌ 亜硫酸水素ナトリウム １０ｇ／Ｌ パラオキシ安息香酸メチル ２０ｇ／Ｌ
【００３８】〔製剤例２〕下記処方の注射剤を、製剤例
１と同様にして製造した。本注射剤も、製剤例１のもの
と同様に、常温で１年間安定であった。 ＳＢＥ７−β−ＣＤ ３００ｇ／Ｌ シロスタゾール １ｇ／Ｌ デキストラン４０ ５０ｇ／Ｌ 亜硫酸水素ナトリウム １０ｇ／Ｌ パラオキシ安息香酸メチル ２０ｇ／Ｌ
【００３９】
【発明の効果】本発明に係る注射用水性製剤において
は、難溶性である有効成分のシロスタゾールまたはその
薬理学的に許容される塩が、シクロデキストリン類の添
加により水に溶けやすくなっている。その結果、本発明
に係る注射用水性製剤は溶液状態における経時的な安定
性に優れており、例えば、長時間保存している間に上記
有効成分が析出してくること等が実質的にない。したが
って、本発明によれば、常に用時溶解が必要な水性製剤
だけでなく、レディー・トゥ・ユーズな水性製剤を提供
することができる。そして、本発明によれば、従来経口
製剤のみしか存在しなかったことによる問題点が解決さ
れ、例えば急性心筋梗塞や脳梗塞の患者に対して投与し
やすく、かつ速効性のある製剤が提供できるようにな
る。従って、本発明製剤は、特に急性期の患者の処置に
極めて有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 (72)発明者 岡本 英志 徳島県徳島市応神町西貞方字中園94−１ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB12 BB13 CC11 CC47 DD24 DD45 EE16 EE30 EE39 FF36 GG45 GG46 4C086 AA01 BC62 GA07 MA02 MA03 MA05 MA17 MA66 NA02 NA03 ZA36 ZA54

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 シロスタゾールまたはその薬理学的に許
    容され得る塩が有効成分として含有されており、更にシ
    クロデキストリン類が含有されていることを特徴とする
    注射用シロスタゾール水性製剤。
  2. 【請求項２】 シロスタゾールまたはその薬理学的に許
    容され得る塩、およびシクロデキストリン類が、水また
    は水を含有する溶媒に溶解していることを特徴とする請
    求項１に記載の注射用シロスタゾール水性製剤。
  3. 【請求項３】 シロスタゾールまたはその薬理学的に許
    容され得る塩が、０．０１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含
    有されていることを特徴とする請求項２に記載の注射用
    シロスタゾール水性製剤。
  4. 【請求項４】 シクロデキストリン類が、シロスタゾー
    ル１モルに対し１〜４０００倍モル含有されていること
    を特徴とする請求項３に記載の注射用シロスタゾール水
    性製剤。
  5. 【請求項５】 シクロデキストリン類が、シクロデキス
    トリンのスルホアルキルエーテル誘導体である請求項１
    に記載の注射用シロスタゾール水性製剤。
  6. 【請求項６】 シクロデキストリンのスルホアルキルエ
    ーテルが、アルカリ金属の塩の形態で用いられる請求項
    ５に記載の注射用シロスタゾール水性製剤。
  7. 【請求項７】 シクロデキストリンのスルホアルキルエ
    ーテル誘導体が、スルホブチルエーテル−β−シクロデ
    キストリンのアルカリ金属塩である請求項５に記載の注
    射用シロスタゾール水性製剤。
  8. 【請求項８】 シクロデキストリンのスルホアルキルエ
    ーテルが、ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シク
    ロデキストリンのアルカリ金属塩である請求項５に記載
    の注射用シロスタゾール水性製剤。
  9. 【請求項９】 シロスタゾールまたはその薬理学的に許
    容され得る塩が、０．０１〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含
    有されていることを特徴とする請求項８に記載の注射用
    シロスタゾール水性製剤。
  10. 【請求項１０】 シクロデキストリン類が、シロスタゾ
    ール１モルに対し１〜４０００倍モル含有されているこ
    とを特徴とする請求項９に記載の注射用シロスタゾール
    水性製剤。
  11. 【請求項１１】 シロスタゾールまたはその薬理学的に
    許容され得る塩が、０．０５〜５ｍｇ／ｍＬの濃度で、
    ヘプタ置換スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
    リンのナトリウム塩が１００〜４００ｍｇ／ｍＬの濃度
    で配合されている請求項１０に記載の注射用シロスタゾ
    ール水性製剤。
  12. 【請求項１２】 デキストランおよびポリビニルピロリ
    ドンから選ばれる少なくとも１種の溶解補助剤がさらに
    含有されていることを特徴とする請求項１１に記載の注
    射用シロスタゾール水性製剤。
  13. 【請求項１３】 シロスタゾールまたはその薬理学的に
    許容され得る塩の水に対する溶解性を向上させるための
    シクロデキストリン類の使用。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１１のいずれかに記載のシ
    ロスタゾール水性製剤からなる急性心筋梗塞または脳梗
    塞の急性期の症状改善剤。
  15. 【請求項１５】 デキストランおよびポリビニルピロリ
    ドンから選ばれる少なくとも１種の溶解補助剤がさらに
    含有されている請求項１４に記載の急性心筋梗塞または
    脳梗塞の急性期の症状改善剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１１のいずれかに記載のシ
    ロスタゾール水性製剤を患者に経静脈投与することから
    なる急性心筋梗塞または脳梗塞の急性期の症状改善方
    法。
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