DE4243414A1 - Pyrroloprostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Pyrroloprostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Aus EP 29 341 B1 sind Stickstoff enthaltende Prostacyclin-Analoge sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.

Die Erfindung betrifft Pyrroloprostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I

worin

R¹ COOR² mit R² in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer CH₂CO-Aryl- Gruppe,
CONHR³ mit R³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je
1-10 C-Atomen, oder

n 1 oder 3,
R⁴ Wasserstoff, oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
A eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe,
D die Gruppe

eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen,
E eine -CH=CH-Gruppe, eine -C≡C-Gruppe, eine Direktbindung oder ein Sauerstofffatom oder
D und E gemeinsam eine Direktbindung,
R⁵ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine C₁-C₄- Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine CF₃-Gruppe substituierte Phenylgruppe
sowie, falls R² für Wasserstoff steht, deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen, die Clathrate mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren mit Liposomen verkapselte Form bedeuten.

Die Erfindung umfaßt außerdem alle möglichen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Als Alkylgruppe R¹ sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.

Als Arylreste der CH₂CO-Aryl-Gruppe kommen beispielsweise eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Biphenyl- oder durch 1-3 Halogenatome, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl oder Trifluormethyl substituierte Phenylgruppe in Betracht. Bevorzugt sind als Substituenten im Phenylring Fluor-, Chlor, Alkoxy, Trifluormethyl in 3 und/oder 4-Stellung.

Als Alkanoylrest R³ kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 C-Atomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-, C₁-C₄-Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, β-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N- Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(β-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N- Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure in Frage, wobei Sulfonsäuren mit bis zu 10 C-Atomen besonders bevorzugt sind.

Die Hydroxygruppen R⁴ und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α- oder β-ständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.

Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-p- benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R₃ genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit bis zu 5 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, 1,2-Methylen, 1,1-Trimethylen, 1,1-Tetramethylen oder 1,1-Pentamethylen substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt: Methylen, Fluormethylen, Äthylen, 1,2-Propylen, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-dimethylen, 1-Methyl-trimethylen, 1,1- Trimethylenäthylen, 1,1-Tetramethylenäthylen.

Als Alkylgruppe R⁵ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-4 C-Atomen, in Frage.

Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-.

Die Cycloalkylgruppe R⁵ kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffaotmen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.

Die Substitutien der Phenylgruppe R⁵ ist bevorzugt in 3- oder 4-Stellung. Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R₂=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste organische Salz.

Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Cyclodextrinclathrate werden analog einer Vorschrift aus WO 87/05 294 erhalten.

Liposomen werden nach dem in "Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982)", beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Diketo-Verbindung der Formel II

in der R⁴, A, W, D, E und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, R¹ keine freie Säuregruppe ist und im Molekül vorhandene Hydroxygruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit Hexamethyldisilazan unter Einwirkung von Aluminiumoxid umgesetzt wird, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten und gegebenenfalls vorhandene Estergruppen verseift werden, und falls R² für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder in ihre Clathrate überführt wird, und eine Verbindung der Formel I erhalten wird.

Im Verfahren anfallende Diastereomerengemische können gegebenenfalls nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B. präparative HPLC oder Säulenchromatographie getrennt werden.

Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder analog bekannten oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.

Die Temperatur für die Umsetzung kann zwischen 80°C und 140°C liegen.

Die Reaktion erfolgt bevorzugt ohne Zusatz von Lösungsmitteln.

Die Freisetzung der geschützten, d. h. funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Etherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure u. a. oder in wäßriger Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, oder im Falle von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat, vorzugsweise in Alkoholen als Lösungsmittel oder unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumbromid, vorzugsweise in Diethylether als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Abspaltung der Silylethergruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Als Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan Methylenchlorid etc. geeignet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Estergruppen wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht, vorzugsweise jedoch Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Barium-carbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise jedoch bei +25°C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die für Prostaglandinderivate bereits bekannten Anwendungen. Besondere Bedeutung hat ihre Wirkung als Lipoxygenasehemmer und ihre Leukotien-antagonistische Wirkung, die z. B. bei der Allergie- und Asthmatherapie genutzt werden kann.

Die übliche Dosiseinheit beträgt 50 µg-200 mg. Sie ist abhängig von der Art der Verabreichung, die für die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl parenteral, durch Inhalation oder oral erfolgen kann.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungsgegenstands, sollen diesen jedoch nicht einschränken.

I. Zeichenerklärung für die Angaben von physikalischen Daten

RMN=NMR, SM=MS, PF=Fp.

II. Verwendete Materialien

Alle Lösungen werden getrocknet und destilliert eingesetzt. Die Reagenzien wurden bei FLUKA bezogen. Formaldehyd wurde als 36%ige wäßrige Lösung eingesetzt. Der verwendete Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hat einen Gehalt von ca. 60-70% Fluorwasserstoff und 30% Pyridin. Titantrichlorid wird als 13%ige Lösung in 20%iger Salzsäure eingesetzt. Das Acetylen wird vor der Verwendung in einer Reaktion gewaschen mit Natriumbisulfitlösung und getrocknet über Schwefelsäure. Das verwendete Aluminiumoxid mit der Bezeichnung Al₂O₃ 90, 70-230 mesh, Aktivität II-III, wurde von der Firma MERCK bezogen.

III. Synthese der Ausgangsmaterialien

• A) 3-tert.-Butyldimethylsilyloxy-1-iod-oct-1-en wird nach literaturbekannter Methode gemäß J. Org. Chem., 1985, 50, 4762-4766, hergestellt.
• B) 4-tert-Butyldimethylsilyloxycyclopent-2-enon
  1,7 g (11 mmol) 4-Hydroxycyclopent-2-enon (hergestellt nach Angew. Chem., 1984, 96, 854) werden mit 10 ml Dichlormethan verdünnt. Nach Abkühlung auf 0°C werden 133 mg (1,1 mmol) 4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin, 1,65 g (12 mmol) Triethylamin und 1,81 g (12 mmol) tert.Butyldimethylchlorsilan zugegeben. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 60 ml Hexan aufgenommen und dann nacheinander mit Wasser, gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wird im Vakuum destilliert (59-60°C/0,5 mm). Man erhält 2,1 g (91%) einer farblosen Flüssigkeit, die im Kühlschrank kristallisiert.
  IR (KBr): 2930 m, 2860 m, 1725 s, 1470 w, 1465 w, 1405 w, 1390 w, 1355 m, 1180 w, 1110 m, 1070 m, 1010 w, 955 w, 900 m, 845 m, 780 m.
  NMR-¹H (CDCl₃, 200 MHz): 7,45 (dd, 1 H, J=2,1 Hz, J=6 Hz, H-C(3)): 6,17 (dd, 1 H, J=0,8 Hz, J=5,3 Hz, H- C(2)); 4,98 (m, 1 H, H-C(4)); 2,70 (dd, 1 H, ³J=6,2 Hz, ²J=18 Hz, H-C(5)); 2,23 (dd, 1 H, ³J=2,1 Hz, ²J=18 Hz, H-C(5)); 0,90 (s, 9 H, t-Bu); 0,11 u. 0,12 (2×s, 6 H, 2× CH₃-Si).
  NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz): 206,20 (s, C(1)), 163,64 (d, C(2)), 134, 39 (d, C(3)), 70,84 (d, C(4)), 44,93 (t, C(5)), 25,69 (q, t-Bu), 18,03 (s, t-Bu), -4,75 (q, CH₃Si).
  MS (IE): 212 (0,36, M⁺), 155 (100), 111 (10), 81 (22), 75 (20), 53 (13), 41 (15).
• C) 6-Nitrohept-6-ensäuremethylester
  • 1) 6-Nitrohexansäuremethylester
    29,39 g (0,43 mol) Natriumnitrit und 35,47 g (0,22 mol) Phloroglucinol werden in 140 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 52,27 g (0,25 mol) 6-Bromhexansäuremethylester, der nach Synthesis, 1983, 942, hergestellt wurde, werden zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene schwärzliche Reaktionsgemisch wird mit 250 ml Wasser und 250 ml Ether verdünnt. Nach Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 3×200 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Vakuum destilliert. 20 g (46%) einer farblosen Flüssigkeit werden erhalten.
    IR (Film KBr): 2945 m, 2865 w, 1735 s, 1551 s, 1455 w, 1435 m, 1380 m, 1250 m, 1200 m, 1155 m, 1095 w, 1010 w, 874 w, 740 w.
    NMR-¹H (CDCl₃, 90 MHz): 4,38 (t, 2 H, ³J=7 Hz, CH₂-NO₂); 3,65 (s, 3 H, CH₃O); 2,32 (t, 2 H, ³J=7 Hz, CH₂-CO); 1,3-2,2 (m, 6 H).
  • 2) 7-Hydroxy-6-nitroheptansäuremethylester
    Zu 100 ml einer auf 0°C gekühlten 3N-Natriumhydroxidlösung gibt man 17 g (0,097 mol) der unter 1) erhaltenen Verbindung und läßt 3 h bei dieser Temperatur rühren. Anschließend werden 8 g (0,1 mol) einer Formaldehydlösung zugegeben und weitere 5 h bei 0°C gerührt. Dann werden 20,76 g (0,35 mol) Essigsäure zugegeben, und es wird weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 2-3 angesäuert und 3× mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen und die erhaltene gelbe Flüssigkeit mit 210 ml Methanol verdünnt. Es wird 1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch 6 h am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand mit 250 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrockent und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Es werden 17,9 g (90%) einer orangefarbenen Flüssigkeit erhalten.
    IR (KBr): 3466 s Ia, 2960 s, 2880 w, 1735 s, 1555 s, 1460 m, 1440 m, 1365 m, 1335 w, 1210 m, 1180 m, 1070 w, 1025 w, 870 w.
    NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 4,56 (m, 1 H, CH-NO₂); 3,8-4 (m, 2 H, AB, CH₂-O); 3,62 (s, 3 H, CH₃O); 2,28 (t, 2 H, ³J=7,3 Hz, CH₂-CO); 1,2-2,05 (m, 6 H).
  • 3) 6-Nitrohept-6-ensäuremethylester
    Eine Lösung von 7,89 g (0,078 mol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan wird zu einer Lösung von 6,15 g (0,03 mol) der aus 2) erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und 3,43 g (0,03 mol) Mesylchlorid gelöst in 10 ml Dichlormethan werden zugetropft über eine Zeit von 1 h. Die Temperatur darf dabei 5°C nicht übersteigen. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumschloridlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bis zur Trockene entfernt und das Produkt schnell über 30 g Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester 4/1) filtriert. 3,4 g (61%) einer blaßgelben Flüssigkeit werden erhalten. Das Produkt, bei Raumtemperatur flüssig, bildet beim Stehen über mehrere Monate im Kühlschrank Kristalle.
    IR (KBr): 2945 m, 2865 w, 1735 s, 1560 w, 1530 s, 1460 w, 1435 m, 1345 m, 1245 w. 1195 m, 1175 m, 1070 w, 1015 w, 945 w, 860 w, 810 w, 735 w.
    NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 6,44 (d, 1 H, ²J=1,8 Hz, H_z-C(7)); 5,57 (s, 1 H, H_E-C(7)); 3,68 (s, 3 H, CH₃O); 2,62 (t, 2 H, ³J=6,5 Hz, H₂-C(5)); 2,36 (t, 2 H, ³J=7 Hz, CH₂-CO); 1,5-1,8 (m, 4 H).

Beispiel 1 (±)-(15RS)-6,9-deepoxy-11-dehydroxy-6,9-imino-Δ^6,8-PGI₁-methylester a) (±)-15-O-(tert.butyldimethylsilyl)-11-deoxy-6-oxo-PGE₁-methylester

In einem 250-ml-Dreihalskolben werden 1,84 g (5 mmol) (±)-3-tert. Butyldimethylsilyloxy-1-iod-oct-1-en in 50 ml trockenem Ether vorgelegt. Nach Kühlen auf -78°C mit einem Aceton/Trockeneisbad werden 7 ml (10 mmol) einer 1,4-M-tert.-Butyllithiumlösung in Pentan zugegeben und das Gemisch 2,5 h bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung des Kupferiodid-Tributylphosphin-Komplexes wird hergestellt: 0,95 g (5 mmol) Kupferiodid werden in 15 ml Ether suspendiert, und 2,5 ml (10 mmol) Tributylphosphin werden zugegeben. Das Gemisch wird 10 min gerührt, bis eine klare durchsichtige Lösung entstanden ist. Diese Lösung wird zu dem lithiierten Reaktanden gegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei -78=C gerührt. 350 mg (4,25 mmol) Cyclopentenon in 10 ml Ether werden zugegeben. Die Mischung wird 30 min bei -78°C und dann 45 min bei -40°C gerührt. Nach Abkühlung auf -78°C werden 0,95 g (5 mmol) des 6-Nitrohept-6-ensäuremthylesters in 10 ml Ether zugegeben, und die Lösung wird 30 min bei -78°C und 30 min bei -40°C stehengelassen. Dann wird die Mischung in eine Lösung von 23,1 g (0,3 mol) Ammoniumacetat und 43 ml Titantrichlorid (13%ig) in 100 ml Wasser und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ca. 250 ml eimer 1M-Natriumhydrogencaronbatlösung neutralisiert. Die Mischung wird 4× mit 500 ml Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. 6 g Rohprodukt werden erhalten. Dieses wird über 150 g Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäure 20 : 1 bis 2 : 1) chromatographiert. Nach einer zweiten Chromatographie (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1) erhält man 510 mg (25%) einer blaßgelben Flüssigkeit.
IR (KBr): 2960 s, 2940 s, 2870 s, 1740 s, 1720 s, 1470 m, 1445 w, 1415 w, 1365 m, 1255 m, 1180 m, 1080 m, 1010 w, 975 m, 875 w, 840 s, 815 w. 780 s.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 5,35-5,55 (m, 2 H, H-C(13) et H-C(14)); 4,03 (m, 1 H, H-C(15)); 3,66 (s, 3 H, CH₃-O); 2,1-2,8 (m, 10 H); 1,1-1,7 (m, 14 H); 0,88 (m, 12 H, t-Bu u. H₃-C(20)); 0,01 u. 0,03 (2×s, 6 H, 2×CH₃-Si).
NMR-¹³C (CDCl₃, 90,56 MHz): 218,27 (s, C(9)), 207,90 (s, C(6)), 173,75 (s, C(1)), 135, 49 (d, C(13)), 131,18 u. 131,04 (2×d, C(14)), Isomere b+a), 73,20 u. 73,07 (2×d, C(15), Isomere a+b), 51,53 (q, CH₃-O), 50,79 (d, C(8)), 45,06 u. 44,69 (2×d, C(12), Isomere a+b), 42,53 u. 42,44 (2×t, Isomere b+a), 39,68 (t), 38,33 (t), 37,02 (t), 33,78 (t), 31,74 (t), 28,38 u. 28,20 (2×t, Isomere b+a), 25,89 (q, t-Bu), 25,07 u. 25,00 (2×t, Isomere a+b), 24,35 (t), 23,44 (t), 23,08 (t), 22,62 (t), 18,27 (s, t-Bu), 14,04 (q, C(20)), -4,19 u. -4,68 (2×q, 2×CH₃-Si).
MS (IE): 423 (13, M⁺ · -t-Bu), 405 (14), 373 (21), 323 (8), 299 (8), 271 (13), 251 (9), 215 (21), 199 (14), 157 (18), 152 (18), 143 (28), 135 (17), 115 (41), 111 (45), 83 (29), 79 (21), 75 (98), 73 (100), 55 (34).

b) (±)-(15RS)-6,9-deepoxy-11-dehydroxy-6,9-imino-Δ^6,8-15-O-(tert.- butyldimethylsilyl)-PGI₁-methylester

100 mg (0,2 mmol) des aus Beispiel 1a erhaltenen Diketons werden sorgfältig unter Zuhilfenahme eines Spatels mit 300 mg (2,9 mmol) Aluminiumoxid vermischt. 100 mg (0,6 mmol, 3 Äquivalente) Hexamethyldisilazan werden zugegeben und die Mischung unter Rühren auf 110°C (Badtemperatur) 15 min erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die erhaltene braune Masse verdünnt mit 5 ml Dichlormethan. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie über 2 g Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Hexan/Essigsäure 2 : 1 : 0,1) gereinigt. 70 mg (76%) einer blaßgelben Flüssigkeit werden erhalten.
IR (Film): 3400 m, 2980 s, 2960 s, 2880 s, 1740 s, 1480 w, 1470 w, 1450 w, 1370 w, 1265 m, 1220 w, 1185 w, 1150 w, 1085 m, 1020 w, 980 m, 950 w, 925 w, 885 w, 850 s, 825 w, 790 s, 750 w.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,58 (s la, 1 H, N-H); 5,62 (m, 1 H, H-C(7)); 5,54 (2×dd, 1 H, ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,3 u. ³J (H-C(13), H-C(12)) = 7,4 (Isomer a), ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,3 u. ³J (H-C(13), H-C(12)) = 7,6 (Isomer b), A von ABXY, H-C(13)); 5,45 (2×dd, 1 H, ³J (H-C(14), H-C(13)) = 15,3, ³J (H-C(14), H-C(15)) = 6,8 (Isomer a), ³J (H-C(14), H-C(13)) = 15,3 u. ³J (H-C(14), H-C(15)) = 6,9 (Isomer b), B von ABXY, H-C(14); 4,00 (m, 1 H, H-C(15)); 3,64 (s, 3 H, CH₃O); 3,51 (m, 1 H, H-C(12)); 2,5-2,7 (m, 5 H, H₂-C(5), H₂-C(10), H-C(11)); 2,32 (t, 2 H, ³J=7,1, H₂-C(2)); 2,0-2,1 (m, 1 H, H-C(11)); 1,55-1,75 (m, 4 H, H₂-C(3) u. H₂-C(4)); 1,1-1,5 (m, 8 H, H₂-C(16), H₂-C(17), H₂-C(18) u. H₂-C(19)); 0,86 (m, 12 H, H₃-C(20) u. 3×CH₃ (t-Bu)); 0,02 (m, 6 H, 2×CH₃-Si).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz): 174,08 (s, C(1)), 135,17 u. 134,21 (2×s, C(6) od. C(9)), 134,76 (d, C(13)), 135,25 (d, C(14), Isomer a), 132,13 (d, C(14), Isomer b), 128,97 (s, C(8)), 100,90 (d, C(7)), 73,97 (d, C(15), Isomer a), 73,87 (d, C(15), Isomer b), 51,44 g (q, CH₃O), 42,03 (d, C(12), Isomer b), 41,91 (d, C(12), Isomer a), 38,46 (t, C(16)), 37,12 (t, C(11)), 33,80 (t, C(2)), 31,77 (t), 29,36 (t, C(3) od. C(4)), 28,12 (t, C(5)), 25,97 (q, t-Bus), 25,17 (t, Isomer a), 25,06 (t, Isomer b), 24,89 (t, C(10)), 24,52 (t), 22,63 (t, C(3) od. C(4)), 18,28 (s, t-Bu), 14,00 (q, C(20)), -4,03 u. -4,69 (2×CH₃Si).
MS (FAB): 462 (16), 461 (32, M⁺), 460 (30), 404 (10), 390 (8), 360 (12), 330 (33), 328 (8), 272 (10), 246 (42), 220 (30), 194 (52), 158 (32), 144 (37), 132 (50), 130 (30), 118 (40), 75 (95), 74 (78), 73 (100).

c) (±)-(15RS)-6,9-deepoxy-11-dehydroxy-6,9-imino-Δ^6,8-PGI₁-methylester

450 mg (0,9 mmol) der in Beispiel 1b erhaltenen Verbindung werden in 60 ml Acetonitril gegeben. 2 ml Pyridin und 3,5 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex werden zugesetzt. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt wird mit 2·60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zum Entfernen von Pyridin mit Kaliumhydrogensulfatlösung, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel filtriert (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester 1 : 1), und 295 mg (88%) einer gelben Flüssigkeit werden erhalten.
IR (KBr): 3380 s la, 2940 s, 2860 s, 1735 s, 1595 w, 1465 m, 1445 m, 1415 w, 1370 m, 1215 m, 1180 m, 1035 m, 980 m, 790 w.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,76 (s, 1 H, N-H); 5,6-5,75 (m, 2 H, H-C(7) et. H-C(13)); 5,5-6,6 (m, 1 H, H-C(14)); 4,05 (m, 1 H, H-C(15)); 3,66 (s, 3 H, CH₃O); 3,55 (m, 1 H, H-C(12)); 2,55-2,8 (m, 5 H, H₂-C(5), H₂-C(10) u. H-C(11)); 2,34 (t, 2 H, ³J=7,1 Hz, H₂-C(2)); 2,08 (m, 1 h, H-C(11)); 1,6-1,8 (m, 4 H, H₂-C(3) et H₂-C(4)); 1,2-1,7 (m, 8 H); 0,88 (m, 3 H, H₃-C(20)).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz): 174,11 (s, C(1)), 136,29 et 136, 22 (2×d, C(13), Isomere a+b), 135,35 (s, C(6) od. C(9)), 134,29 (s, C(9) od. C(6)), 131,38 et 131,28 (2×d, C(14), Isomere b+a), 128,64 (s, C(8)), 100,77 (d, C(7)), 73,18 u. 73,00 (2×d, C(15)), 51,48 (q, CH₃O), 41,84 u. 41,77 (2×d, C(12), Isomere a+b), 37,32 u. 37,26 (2×t, C(16), Isomere a+b), 37,11 u. 37,00 (2×t, C(11), Isomere a+b), 33,79 (t, C(2)), 31,75 (t), 29,32 (t, C(3) od. C(4)), 28,11 (t, C(5)), 25,20 u. 25,11 (t, Isomere a+b), 24,84 (t, C(10)), 24,51 (t), 22,59 (t, C(3) od. C(4)), 13,99 (q, C(20)).
MS (IE): 347 (14, M⁺), 276 (6), 247 (18), 246 (100), 194 (12), 146 (7), 144 (7), 132 (11), 118 (7), 43 (7).

Beispiel 2 (±)-(15RS)-6,9-deepoxy-11-dehydroxy-6,9-imino-Δ^6,8-PGI₂

175 mg (0,5 mmol) der aus Beispiel 1c erhaltenen Verbindung werden in 2 ml Methanol gegeben, und 2 ml einer wäßrigen 1M-Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Das Produkt wird mit 3×5 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. 120 mg (72%) bräunlicher Flüssigkeit werden erhalten. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester) und dann durch Umkristallisierung (Ether/Pentan) gereinigt. Die Diastereomeren können durch Säulenchromatographie nicht getrennt werden. Die Mischung wurde in der Form von orangefarbenen Kristallen erhalten. Sie zersetzen sich schnell bei Raumtemperatur zu einer schwärzlichen Masse. Man muß sie bei ca. -18°C lagern.
Fp.=78-88°C (Ether/Pentan).
IR (KBr): 3400 s, 3350 s, 2920 s, 2850 s, 1680 s, 1505 w, 1460 m, 1435 m, 1400 m, 1310 m, 1300 m, 1255 m, 1220 m, 1195 m, 1130 m, 1080 w, 1050 w, 1020 w, 975 m, 900 w, 775 w.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,60 (s la, 1 H, N-H); 5,6-5,75 (m, 2 H, H-C(7) u. H-C(13)); 5,45-5,55 (m, 1 H, H-C(14)); 4,04 (q, 1 H, ³J=6,7, H-C(15)); 3,55 (m, 1 H, H-C(12)); 2,5-2,7 (m, 5 H), H₂-C(5), H₂-C(10) u. H-C(11)); 2,36 (t, 2 H, ³J=7, H₂-C(2)); 2-2,2 (m, 1 H, H-C(11)); 1,3-1,8 (m, 12 H); 0,87 (t, 3 H, ³J=6,9, H₃-C(20)).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz): 178,62 (s, C(1)), 136,43 (d, C(13)), 135,31 (s, C(6) ou C(9)), 134,30 (s, C(9) od. C(6)), 131,12 u. 131,02 (2×d, C(14), Isomer b+a), 128,54 (s, C(8)), 100,77 (d, C(7)), 73,25 u. 73,13 (2×d, C(15), Isomere a+b), 41,77 (d, C(12)), 37,21 u. 37,15 (2×t, C(16), Isomere a+b), 36,97 (t, C(11)), 33,77 (t, C(2)), 31,71 (t), 29,24 (t, C(3) od, C(4)), 28,10 (t, C(5)), 25,17 u. 25,09 (2×t, Isomere a=b), 24,84 (t, C(10)), 24,33 (t), 22,58 (t, C(3) od. C(4)), 13,97 (q, C(20)).
MS (IE): 333(14, M⁺), 262 (8), 258 (7), 246 (26), 233 (19), 232 (100), 206 (15), 180 (22), 146 (14), 144 (15), 134 (12), 132 (25), 130 (16), 118 (20), 117 (11), 43 (25).

Beispiel 3 (±)-(15RS)-6,9-deepoxy-6,9-imiino-Δ^6,8-PGI₂-methylester a) (±)-11,15-bis-O-(tert-butyldimethylsilyloxy)-6-oxo-PGE₁-methylester

In einem 250-ml-Dreihalskolben werden 1,84 g (5 mmol) (±)-3-tert.-Butyldimethylsilyloxy- 1-iod-oct-1-en mit 50 ml trockenem Ether verdünnt. Nach Abkühlung auf 78°C mit Hilfe eines Aceton-Trockeneisbades werden 7 ml (10 mmol) einer 1,4M- Lösung von tert-Butyllithium in Pentan zugegeben und die Mischung 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung des Kupferiodid-Tributylphosphin-Komplexes wird hergestellt: 0,95 g (5 mmol) Kupferiodid werden in 15 ml Ether suspendiert, und 2,5 ml (10 mmol) Tributylphosphin werden zugegeben. Das Gemisch wird 10 min gerührt bis eine klare durchsichtige Lösung entstanden ist. Diese Lösung wird zu dem lithierten Reaktanden gegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei -78°C gerührt. 350 mg (4,25 mmol) Cyclopentenon in 10 ml Ether werden zugegeben. Die Mischung wird 30 min bei -78°C und dann 45 min bei -40°C gerührt. Nach Abkühlung auf -78°C werden 0,95 g (5 mmol) des 6-Nitrohept-6-ensäuremethylesters in 10 ml Ether zugegeben, und die Lösung wird 30 min bei -78°C und 30 min bei -40°C stehengelassen. Dann wird die Mischung in eine Lösung von 23,1 g (0,3 mol) Ammoniumacetat und 43 ml Titantrichlorid (13%ig) in 100 ml Wasser und 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ca. 250 ml einer 1M-Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Mischung wird 4× mit 500 ml Hexan extrahiert. Die verreinigten organischene Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. 6,2 g Rohprodukt werden erhalten. Dieses wird über 150 g Kieselgel (Eluens: Hexan/Essigsäure 20 : 1 bis 2 : 1) chromatographiert. Nach einer zweiten Chromatographie (Eluens: Hexan/Essigsäureethylester 4 : 1) erhält man 700 mg (27%) einer blaßgelben Flüssigkeit.
IR (KBr): 2960 s, 2940 s, 2860 s, 1745 s, 1720 s, 1475 w, 1465 w, 1440 w, 1410 w, 1355 w, 1255 m, 1160 m, 1100 m, 1010 w, 975 w, 840 m, 780 m.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,58 (s la, 1 H, N-H); 5,62 (m, 1 H, H-C(7)); 5,54 (2×dd, 1 H, ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,3 u. ³J (H-C(13), H-C(12) = 7,4 (Isomer a), ³J (H-C(13), H-C (14)) = 15,3 u. ³J (H-C(13), H-C(12)) = 7,6 (Isomer b), A von ABXY, H-C(13)); 5,45 (2×dd, 1 H, ³J (H-C(14), H-C(13)) = 15,3 u. ³J (H-C(14), H-C(15)) = 6,8 (Isomer a), ³J (H-C(14), H-C(13)) = 15,3 u. ³J (H-C(14), H-C(15)) = 6,9 (Isomer b), B von ABXY, H-C(14); 4,00 (m, 1 H, H-C(15)); 3,64 (s, 3 H, CH₃O); 3,51 (m, 1 H, H-C(12)); 2,5-2,7 (m, 5 H, H₂-C(5), H₂-C(10), H-C(11)); 2,32 (t, 2 H, ³J=7,1, H₂-C(2)); 2,0-2,1 (m, 1 H, H-C(11)); 1,55-1,75 (m, 4 H, H₂-C(3) u. H₂-C(4)); 1,1-1,5 (m, 8 H, H₂-C(16), H₂-C(17), H₂-C(18) u. H₂-C(19)); 0,86 (m, 12 H, H₃-C(20) u. 3×CH₃ (t-Bu)); 0,02 (m, 6 H, 2×CH₃-Si).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz): 174,08 (s, C(1)), 135,17 u. 134,21 (2×s, C(6) od. C(9)), 134,76 (d, C(13)), 135,25 (d, C(14), Isomer a), 132,13 (d, C(14), Isomer b), 128,97 (s, C(8)), 100,90 (d, C(7)), 73,97 (d, C(15), Isomer a), 73,87 (d, C(15), Isomer b), 51,44 (q, CH₃O), 42,03 (d, C(12), Isomer b), 41,91 (d, C(12), Isomer a), 38,46 (t, C(16)), 37,12 (t, C(11)), 33,80 (t, C(2)), 31,77 (t), 29,36 (t, C(3) od. C(4)), 28,12 (t, C(5)), 25,97 (q, t-Bu), 25,17 (t, Isomer a), 25,06 (t, Isomer b), 24,89 (t, C(10)), 24,52(t), 22,63 (t, C(3) od. C(4)), 18,28 (s, t-Bu), 14,00 (q, C(20)), -4,03 u. -4,69 (2×q, 2×CH₃Si).
MS (FAB): 462 (16), 461 (32, M⁺), 460 (30), 404 (10), 390 (8), 360 (12), 330 (33), 328 (8), 272 (10), 246 (42), 220 (30), 194 (52), 158 (32), 144 (37), 132 (50), 130 (30), 118 (40), 75 (95), 74 (78), 73 (100).

b) (±)-(15RS)-11,15-bis-O-(tert.-butyldimethylsilyl)-6,9-deepoxy-6,9-im-ino-Δ^6,8-PGI₁- methylester

Analog zu der Vorschrift aus Beispiel 1b läßt man 400 mg (0,65 mmol) des aus Beispiel 3a erhaltenen Diketons mit 400 mg (2,4 mmol) Hexamethyldisilazan und 1,2 g aluminiumoxid reagieren. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels wird der braune Rückstand durch Filtration über eine kleine Kieselgelsäule (Eluens: Essigsäureethylester/Hexan 1 : 1) gereinigt. 310 mg (80%) einer gelben Flüssigkeit werden erhalten.
IR (KBr): 3390 m, 2970 s, 2940 s, 2870 s, 1740 s, 1480 m, 1470 m, 1440 w, 1365 m, 1260 s, 1220 w, 1140 w, 1105 s, 1010 w, 975 w, 945 w, 915 m, 845 s, 780 s, 740 s.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,63 (s la, 1 H, N-H); 5,5-5,7 (m, 3 H, H-C(7), H-C(13) u. H-C(14)); 4,45 (m, 1 H, H-C(11)); 4,08 (m, 1 H, H-C(15)); 3,67 (s, 3 H, CH₃O); 3,39 (m, 1 H, H-C(12)); 3,00 (dd, 1 H, ³J (H-C(10), H-C(11)) = 7,2, ²J=14, H-C(10)); 2,5-2,65 (m, H, H₂-C(5) et. H-C(10)); 2,34 (t, 2 H, ³J=7, H₂-C(2)); 1,6-1,75 (m, 4 H, H₂-C(3) u. H₂-C(4)); 1,2-1,6 (m, 8 H); 0,89 (m, 21 H, 2×t-Bu u. H₃-C(20)); 0,05-0,07 (m, 12 H, 4×CH₃Si).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz): 174,07 (q, C(1)), 134,53 u. 133,96 (2×d, C(13) od. C(14), Isomere a+b), 132,07 u. 131,56 (2×d, C(14) od. C(13), Isomere b+a), 129,37 (s, C(6) od. C(9)), 129,27 (s, C(9) od. C(6)), 124,98 (s, C(8)), 101,35 (d, C(7)); 84,35+84,09 (2×d, C(11), Isomere a+b), 73,84 u. 73,54 (2×d, C(15), Isomere a+b), 52,36 u. 52,07 (2×d, C(12), Isomere b+a), 51,45 (q, CH₃O), 38,61 u. 38,46 (2×t, C(16), Isomere a+b), 35,87 (t, C(10)), 33,80 (t, C(2)), 31,88 (t), 29,36 (t, C(3) od. C(4)), 28,02 (t, C(5)), 25,89 (q, t-Bu), 25,17 u. 24,93 (2×t, Isomere a+b), 24,52 (t, C(3) od. C(4)), 22,66 (t), 18,29 u. 18,07 (2×s, 2×t-Bu), 14,04 (q, C(20)), -3,98, -4,10, -4,51 u. -4,71 (4×q, 4×CH₃Si).
MS (IE): 591 (5, M⁺), 459 (3), 377 (13), 376 (46), 244 (31), 216 (20), 215 (100), 159 (22), 147 (9), 115 (14), 89 (14), 75 (45), 73 (80), 57 (15).

c) (±)-6,9-deepoxy-6,9-imino-Δ^6,8-PGI₁-methylester

In derselben Weise wie in Beispiel 1c werden 300 mg (0,5 mmol) des in Beispiel 3b erhaltenen Reaktionsproduktes, 1,5 ml Pyridin und 3 ml Fluorwasserstoff-Pyridin- Komplex in 40 ml Acetonitril zur Reaktion gebracht, und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt über Kieselgel filtriert. 125 mg (69%) des Diastereomerengemisches werden erhalten. Die Diasteromeren werden durch zwei aufeinanderfolgende Chromatographien über Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/ Hexan 3 : 1) getrennt. Man erhält so die Gemische a: (11R, 12R, 15R-11S, 12S, 15S) und b: (11R, 12R, 15S-11S, 12S, 15R). Das Gemisch b ist kristallin.

Isomer a:
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,70 (s, 1 H, N-H); 5,75 (dd, 1 H, ³J (H-C(12), H-C(13)) = 6,9, ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,3, A von AB, H-C(13)); 5,6-5,7 (m, 2 H, H-C(7) u. H-C(14)); 4,49 (m, 1 H, H-C(11)); 4,11 (q, 1 H, ³J=6,1, H-C(15)); 3,67 (s, 3 H, CH₃O); 3,41 (dd, 1 H, ³J (H-C(11), H-C(12)) = 4,9, ³J (H-C(12), H-C(13)) = 6,8, H-C(12)); 3,12 (dd, 1 H, ³J=6,9, ²J=14,7, H-C(10)); 2,64 (dd, 1 H, ³J=5,2, ²J=14,6, H-C(10)); 2,59 (t, 2 H, ³J=7,35, H₂-C(5)); 2,35 (t, 2 H, ³J=7,1, H₂-C(2)); 1,2-1,8 (m, 12 H); 0,89 (t, 3 H, H₃-C(20)).

Isomer b:
Fp.=70-73°C (Ether/Pentan).
IR (KBr): 3350 s, 2920 s, 2850 m, 1740 s, 1465 w, 1435 m, 1499 w, 1375 w, 1315 w, 1260 w, 1210 m, 1175 m, 1135 w, 1060 m, 1010 w, 970 m.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 7,73 (s, 1 H, N-H); 5,73 (dd, 1 H, ³J (H-C(12), H-C(13)) = 7,4, ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,3, A von AB, H-C(13)); 5,6-6,7 (m, 2 H, H-C(7) u. H-C(14)); 4,49 (m, 1 H, H-C(11)); 4,09 (q, 1 H, ³J=6,55, H-C(15)); 3,67 (s, 3 H, CH₃O); 3,40 (dd, 1 H; ³J (H-C(11), H-C(12)) = 5,1, ³J (H-C(12), H-C(13)) = 7,2, H-C(12)); 3,11 (dd, 1 H; ³J=7, ²J=14,6, H-C(10)); 2,64 (dd, 1 H, ³J=5,7, ²J=14,8, H-C(10)); 2,58 (t, 2 H, ³J=7,2, H₂-C(5)); 2,34 (t, 2 H; ³J=7,1, H₂-C(2)); 1,3-1,8 (m, 12 H); 0,89 (t, 3 H, H₃-C(20)).
MS (IE): 363 (20, M⁺), 316 (56), 302 (13), 275 (18), 274 (100), 262 (18), 194 (16), 162 (21), 146 (16), 144 (32), 134 (25), 132 (22), 130 (32), 120 (17), 118 (25), 55 (25), 43 (50), 41 (26).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz):

Beispiel 4 (±)-6,9-deepoxy-6,9-imino-Δ^6,8-PGI₁-methylester a) (±)-6-oxo-PGE₁-methylester

350 mg (0,57 mmol) der nach Beispiel 3a erhaltenen Diketoverbindung werden in 20 ml Acetonitril gegeben. 0,5 ml Pyridin und 1,2 ml Fluorwasserstoff-Pyridin- Komplex werden zugegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1M-Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt wird 4× mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Hexan 4 : 1) filtriert. 195 mg (89%) einer farblosen Flüssigkeit werden erhalten. Die Diastereomeren werden durch zwei aufeinanderfolgende Chromatographien über Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Hexan 3 : 1) getrennt. Das Isomer a ist eine weiße Flüssigkeit, während das Isomer b kristallin ist. Es wird aus Ether/Pentan kristallisiert und bildet feine weiße Nadeln.
IR (Film KBr): 3440 s la, 2930 s, 2860 s, 1735 s, 1715 s, 1440 m, 1410 m, 1370 m, 1250 m, 1200 w, 1160 m, 1080 m, 970 w, 735 w.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 5,68 (dd, 1 H, ³J (H-C(14), H-C(15)) = 6,06, ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,35, H-C(14)); 5,56 (m, 1 H, H-C(13)); 4,12 (m, 2 H, H-C(11) u. H-C(15)); 3,66 (s, 3 H, CH₃O); 2,6-2,85 (m, 3 H); 2,3-2,5 (m, 7 H); 2,21 (m, 1 H, OH); 1,90 (s la, 1 H, OH); 1,2-1,7 (m, 12 H); 0,89 (t, 3 H, 3J=
MS (IE): 364 (2, M⁺-H₂O), 346 (6), 293 (14), 269 (9), 265 (9), 261 (10), 243 (15), 233 (10), 215 (24), 204 (14), 203 (58), 187 (25), 159 (11), 149 (20), 147 (10), 143 (44), 133 (25), 131 (14), 121 (28), 115 (31), 111 (73), 107 (35), 99 (22), 91 (31), 83 (37), 79 (30), 77 (30), 55 (100), 43 (69), 41 (45).
Isomer b:
Fp.=51-53°C(Ether/Pentan).
IR (KBr): 3400 s la, 2930 s, 2860 s, 1740 s, 1720 s, 1435 m, 1410 w, 1370 m, 1245 m, 1200 w, 1160 m, 1070 m, 1050 w, 970 w.
NMR-¹H (CDCl₃, 360 MHz): 5,66 (dd, 1 H, ³J (H-C(14), H-C(15)) = 6,2, ³J (H-C(13), H-C(14)) = 15,3, (H-C(14)); 5,56 (m, 1 H, H-C(13)); 4,11 (m, 2 H, H-C(11) u. H-C(15)); 3,67 (s, 3 H, CH₃O); 2,25-2,85 (m, 10 H); 2,04 (s la, 1 H, OH); 1,2-1,7 (m, 12 H); 0,89 (t, 3 H, ³J=6,7, H₃-C(20)).
MS (IE): 364 (2, M⁺-H₂O), 346 (3), 293 (6), 269 (4), 261 (5), 243 (7), 233 (5), 215 (12), 203 (30), 187 (10), 151 (12), 143 (44), 133 (12), 121 (11), 115 (16), 111 (73), 107 (20), 99 (27), 95 (18), 91 (12), 83 (28), 79 (21), 73 (25), 71 (21), 59 (30), 55 (100), 43 (74), 41 (11).
NMR-¹³C (CDCl₃, 50,3 MHz):

b) (±)-6,9-deepoxy-6,9-imino-Δ^6,8-PGI₁-methylester

32 mg (0,08 mmol) des aus Beispiel 4a erhaltenen Isomers b werden mit 150 mg Aluminiumoxid sorgfältig gemischt, und 65 mg (0,4 mmol, 5 Äquivalente) Hexamethyldislazan werden zugegeben. Die Mischung wird auf 110°C erhitzt und das sich bildende Hexamethyldisiloxan abdestilliert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5 ml Ether zugegeben. Das Aluminiumoxid wird abfiltriert und mehrere Male mit Ether gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 1 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Eine Lösung von 65 mg (0,2 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid in 0,6 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben. Die Mischung wird 5 min bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung werden zugegeben und das Produkt 2× mit 5 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wird über Kieselgel (Eluens: Essigsäureethylester/Hexan 4 : 1) filtriert. Es werden 20 mg (66%) des bereits in Beispiel 3c beschriebenen Isomers b in Form eines blaßgelben Öles erhalten, das im Tiefkühlschrank kristallisiert. Das Produkt wird aus Ether/Pentan umkristallisiert.

Claims (3)

1. Pyrroloprostacyclin-Derivate der allgemeinen Formel I worinR¹ COOR² mit R₂ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer C₁-C₄-Alkyl- oder einer CH₂CO-Aryl- Gruppe,
CONH³ mit R³ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkanoyl- oder Alkansulfonylrestes mit je 1-10 Atomen, oder n 1 oder 3,
R⁴ Wasserstoff, oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe,
A eine trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C≡C-Gruppe,
W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe,
D die Gruppe eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylengruppe mit 1-5 C-Atomen, eine geradkettige oder verzweigte ungesättigte Alkylengruppe mit 2-5 C-Atomen,
E eine -CH=CH-Gruppe, eine -C≡C-Gruppe, eine Direktbindung oder ein Sauerstofffatom oder
D und E gemeinsam eine Direktbindung,
R⁵ eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen, eine gegebenenfalls durch eine C₁-C₄- Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen, oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine CF₃-Gruppe substituierte Phenylgruppe
sowie, falls R² für Wasserstoff steht, deren Salzen mit physiologisch verträglichen Basen, die Clathrate mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren mit Liposomen verkapselte Form bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R¹, n, R⁴, A, W, D, E und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Diketo-Verbindung der Formel II in der R⁴, A, W, D, E und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, R¹ keine freie Säuregruppe ist und im Molekül vorhandene Hydroxygruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit Hexamethyldisilazan unter Einwirkung von Aluminiumoxid umgesetzt wird, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten und gegebenenfalls vorhandene Estergruppen verseift werden, und falls R² für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder in ihre Clathrate überführt wird.

3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.