BR112021011744A2

BR112021011744A2 - Formulações orais de branaplam

Info

Publication number: BR112021011744A2
Application number: BR112021011744-0A
Authority: BR
Inventors: Rohit LOWALEKAR; Manaud De Raspide; Thomas Faller; Claire Haug; Paulo Antonio Fernandes Gomes Dos Santos
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-18
Publication date: 2021-08-31
Also published as: US20220071996A1; KR20210107038A; TW202038908A; AU2019404930A1; AR117719A1; WO2020128915A1; CN113226285A; EP3897576A1; CA3119084A1; MX2021007485A; CL2021001621A1; IL283593A; JP2022513976A

Abstract

formulações orais de branaplam. a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas adequadas para administração oral que compreendem 5-(1h-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol (branaplam) e uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES ORAIS DE BRANAPLAM".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas pediátricas adequadas para administração oral que compreendem 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3- il)fenol (INN: branaplam) e uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável. Em particular, a presente invenção se refere a tais composições que compreendem hidroxipropil-beta-ciclodextrina, um ou mais agentes intensificadores/mascaradores de gosto e livre de conservantes. A invenção fornece, ainda, métodos para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN que compreendem a administração, a um sujeito em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica descrita no presente documento.

ANTECEDENTES

[002] Atrofia muscular espinhal (AME) proximal é um grupo hereditário, clinicamente heterogêneo de distúrbios neuromusculares caracterizado por degeneração das células do corno precedente da medula espinhal. Pacientes sofrem de fraqueza simétrica dos músculos do tronco e dos membros, em que as pernas são mais afetadas que os braços e os músculos proximais mais fracos que os distais; músculos do diafragma, faciais e oculares são poupados. Há três formas de AME com início na infância (tipos I, II e III) e uma forma IV com início da fase adulta categorizada de modo relativamente recente, todas as quais podem ser distinguidas com base na idade de início e gravidade do curso clínico avaliada por exame clínico, biópsia muscular e eletromiografia (EMG) (Munsat T L, Davies K E (1992)).

[003] O tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann) é a forma mais aguda e grave, com início antes dos seis meses e morte normalmente antes dos dois anos; crianças nunca conseguem se sentar sem apoio. Os sintomas da doença podem estar presentes no útero, como redução de movimentos fetais; no nascimento; ou, mais frequentemente, nos primeiros quatro meses de vida. As crianças afetadas são particularmente moles, apresentando dificuldades de alimentação e respiração diafragmática, e são caracterizadas por uma fraqueza geral nos músculos intercostais e respiratórios acessórios. As crianças afetadas nunca se sentam ou ficam em pé e, normalmente, morrem antes dos 2 anos de idade; a morte geralmente é causada por insuficiência respiratória.

[004] O tipo II (forma crônica intermediária) tem início entre os seis e os dezoito meses de idade; fasciculações musculares são comuns, e os reflexos tendinosos reduzem progressivamente. As crianças não conseguem ficar em pé ou andar sem auxílio. Problemas de alimentação e deglutição não estão normalmente presentes na AME tipo II, embora, em alguns pacientes, um tubo alimentador possa se tornar necessário. A maioria dos pacientes geralmente desenvolve uma escoliose muscular progressiva que pode precisar de correção cirúrgica. Como pacientes com doença do tipo I, a limpeza de secreções traqueais e tosse podem se tornar difíceis devido à função bulbar insatisfatória e aos músculos intercostais fracos. Esses pacientes têm hipotonia profunda, paralisia flácida simétrica e nenhum controle do movimento da cabeça.

[005] O tipo III (doença de Kugelberg-Welander ou atrofia muscular espinhal juvenil) é uma forma crônica moderada, com início após a idade de 18 meses; o alcance de marcos do desenvolvimento motor é normal e a deambulação pode ser preservada até idades variáveis. Esses pacientes muitas vezes desenvolvem escoliose, e sintomas de uso excessivo das articulações, geralmente causados por fraqueza, são observados com frequência. A expectativa de vida é quase normal, mas a qualidade de vida é acentuadamente comprometida.

[006] Os tipos I, II e III progridem ao longo do tempo, acompanhados pela deterioração da condição do paciente.

[007] O tipo IV com início na fase adulta é caracterizado por fraqueza na segunda ou terceira década de vida, com comprometimento motor moderado não acompanhado por problemas respiratórios ou nutricionais. A AME adulta é caracterizada por início insidioso e progressão muito lenta. Os músculos bulbares raramente são afetados no tipo IV. Não está claro que a AME tipo IV esteja etiologicamente relacionada às formas do tipo I-III.

[008] Outras formas de atrofia muscular espinhal incluem doença ligada ao X, atrofia muscular espinhal com dificuldade respiratória (SMARD), atrofia muscular espinhal e bulbar (doença de Kennedy ou atrofia muscular bulbo-espinhal) e atrofia muscular espinhal distal.

[009] A AME ocorre devido a mutações no gene de sobrevivência do neurônio motor (SMN) que existe em duas formas em seres humanos (SMN1 e SMN2). A perda de SMN é prejudicial aos neurônios motores e resulta em insuficiência neuromuscular, uma característica da doença. A partir de um ponto de vista genético, a AME é uma afecção autossômica recessiva causada pela ruptura do gene SMN1, localizado em 5q13 (Lefebvre S., et al. (1995) Cell 80: 155-165). Mais de 98% dos pacientes com atrofia muscular espinhal têm uma ruptura homozigótica de SMN1 por deleção, rearranjo ou mutação. Entretanto, todos esses pacientes retêm pelo menos uma cópia de SMN2.

[0010] No nível genômico, constatou-se que apenas cinco nucleotídeos diferenciam o gene SMN1 do gene SMN2. Além disso, os dois genes produzem mRNAs idênticos, exceto por uma mudança silenciosa de nucleotídeo no éxon 7, isto é, uma mudança C→T de seis pares de base dentro do éxon 7 no SMN2. Essa mutação modula a atividade de um intensificador de splicing de éxon (Lorson e Androphy (2000) Hum. Mol. Genet. 9:259-265). O resultado dessa e de outras mudanças de nucleotídeos nas regiões intrônicas e promotoras é que a maioria dos SMN2 é alternativamente submetida a splicing e seus transcritos carecem dos éxons 3, 5 ou 7. Em contrapartida, o mRNA transcrito a partir do gene SMN1 é geralmente um mRNA de comprimento completo com apenas uma pequena fração de seus transcritos submetida a splicing para remover o éxon 3, 5 ou 7 (Gennarelli et al. (1995) Biochem. Biophys. Res. Commun. 213:342- 348; Jong et al. (2000) J. Neurol. Sci. 173:147-153). Todos os sujeitos com AME têm pelo menos uma e, geralmente duas a quatro cópias do gene SMN2, que codifica a mesma proteína como SMN1; entretanto, o gene SMN2 produz apenas baixos níveis de proteína SMN de comprimento total.

[0011] A proteína SMNΔ7 não é funcional e acredita-se que seja rapidamente degradada. Cerca de 10% do pré-mRNA de SMN2 é adequadamente submetido a splicing e, subsequentemente, traduzido em proteína SMN de comprimento total (FL-SMN), e em que o restante é a cópia de SMNΔ7. A eficácia do splicing de SMN2 pode ser dependente da gravidade da doença, e a produção de um transcrito de comprimento completo de SMN2 poderia variar de 10% a 50%. Além disso, a presença ou ausência do gene SMN1, em que aproximadamente 90% se torna o produto e a proteína do gene FL- SMN, influencia na gravidade da AME por poder ou não compensar as cópias truncadas de SMNΔ7. Um baixo nível de proteína SMN permite o desenvolvimento embrionário, mas não é suficiente para sustentar a sobrevivência de neurônios motores da medula espinhal.

[0012] A gravidade clínica de pacientes com AME correlaciona-se inversamente com o número de genes SMN2 e com o nível de proteína SMN funcional produzido (Lorson C L, et al. (1999) PNAS; 96:6307-

6311) (Vitali T. et al. (1999) Hum Mol Genet; 8:2525-2532) (Brahe C. (2000) Neuromusc. Disord.; 10:274-275) (Feldkotter M, et al. (2002) Am J Hum Genet; 70:358-368) (Lefebvre S, et al. (1997) Nature Genet; 16:265-269) (Coovert D D, et al. (1997) Hum Mol Genet; 6:1205-1214) (Patrizi A L, et al. (1999) Eur J Hum Genet; 7:301-309).

[0013] Estratégias terapêuticas atuais para AME são, em sua maioria, centralizadas na elevação dos níveis de proteína SMN (do tipo selvagem) de comprimento completo, na modulação de splicing para a inclusão do éxon 7, na estabilização da proteína do tipo selvagem e, em menor extensão, na restauração da função muscular na AME, fornecendo-se suporte trófico ou inibindo-se a atrofia muscular esquelética.

[0014] O mecanismo que leva à perda de neurônios motores e à atrofia muscular ainda permanece obscuro, embora a disponibilidade de modelos animais da doença esteja aumentando rapidamente o conhecimento nesse campo (Frugier T, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:849-58; Monani U R, et al. (2000) Hum Mol Genet 9:333-9; Hsieh-Li H M, et al. (2000) Nat Genet 24:66-70; Jablonka S, et al. (2000) Hum Mol. Genet. 9:341-6). Além disso, a função da proteína SMN ainda é parcialmente desconhecida, e estudos indicam que a mesma pode estar envolvida no metabolismo do mRNA (Meister G, et al. (2002). Trends Cell Biol. 12:472-8; Pellizzoni L, et al. (2002). Science. 298: 1775-9) e provavelmente no transporte de proteínas/mRNA para junções neuromusculares (Ci-fuentes-Diaz C, et al. (2002) Hum Mol. Genet. 11: 1439-47; Chan Y B, et al. (2003) Hum Mol. Genet. 12:1367-76; McWhorter M L, et al. (2003) J. Cell Biol. 162:919-31; Rossoll W, et al. (2003) J. Cell Biol. 163:801-812).

[0015] Além das AMEs, relatou-se separadamente uma subclasse de artrogripose múltipla congênita do tipo neurogênica (AMC congênita) que envolve a deleção do gene SMN1, sugerindo que provavelmente algum grau de patologia nos afetados se deve aos baixos níveis de neurônio motor SMN. (L. Burgien et al., (1996) J. Clin. Invest. 98(5):1130-32. A AMC congênita afeta seres humanos e animais, por exemplo, cavalos, gado, ovelhas, cabras, porcos, cães e gatos. (M. Longeri et al., (2003) Genet. Sel. Evol. 35:S167-S175). Além disso, constatou-se que o risco de desenvolvimento ou a gravidade da esclerose lateral amiotrófica (ELA) está correlacionado com baixos níveis de neurônio motor SMN.

[0016] O documento no WO 2014/028459 descreve um grupo de compostos moduladores de AME, em particular, compostos para modular a expressão da proteína SMN a partir do gene SMN2. O exemplo 17-13 no mesmo se refere a branaplam na forma de sal de cloridrato. Entretanto, nenhuma formulação específica para branaplam é especificada no mesmo.

[0017] Branaplam é uma pequena molécula com um peso molecular de 393,48. Branaplam é anfotérico, sendo que tem pKas medidos de 11,5 (ácido), 9,8 (base) e 2,3 (base) e tem baixa lipofilicidade com um logP medido de 2,6. O sal de cloridrato de branaplam é cristalino com solubilidade dependente de pH (por exemplo, em água), diminuição de solubilidade mediante aumento de pH (solubilidade em pH 6,8 é de 0,004 mg/ml). O mesmo é classificado como uma molécula de classe II no BCS com baixa solubilidade (0,06 mg/ml em FeSSIF V2; 0,02 mg/ml em FaSSIF V2) e alta permeabilidade.

[0018] Não há formulação farmacêutica de branaplam atualmente disponível adequada para uso pediátrico. De fato, o desenvolvimento de tal formulação é substancialmente dificultado por diversos desafios técnicos, como solubilidade insatisfatória de branaplam em meio aquoso (mesmo na presença de tensoativos), estabilidade dependente de pH (estabilidade insatisfatória sob pH 4) e incompatibilidade de branaplam com alguns conservantes, como sorbato de potássio. Além disso, a população-alvo para tal formulação, isto é, bebês e crianças com menos de dois anos de idade, impõe mais dificuldade, como escolha muito limitada de excipientes aceitáveis, gosto desagradável da substância farmacológica em solução oral e a flexibilidade e precisão da dose necessária. Portanto, há uma nítida necessidade de desenvolvimento de uma formulação oral de branaplam eficaz e adequada para uso pediátrico.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0019] A presente invenção fornece uma solução oral pediátrica inovadora para dar suporte à administração de branaplam, especialmente para pacientes com menos de dois anos de idade, fornecendo flexibilidade de dose, com tolerabilidade satisfatória (livre de conservantes) e sem gosto residual combinados com uma estratégia de fabricação asséptica.

[0020] No primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável ou combinação de ciclodextrinas farmaceuticamente aceitáveis.

[0021] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica do primeiro aspecto para uso no tratamento, na prevenção ou na amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN.

[0022] Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN que compreende a administração, a um sujeito em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica do primeiro aspecto.

[0023] Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica do primeiro aspecto para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção ou a amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0024] A Figura 1 mostra o fluxograma de processo para a preparação da solução de branaplam exemplificada no Exemplo 25a.

DEFINIÇÕES

[0025] A fim de que a presente descrição possa ser mais prontamente compreendida, certos termos são primeiramente definidos. Definições adicionais são apresentadas ao longo da descrição detalhada.

[0026] Como usado no presente documento, o termo "um", "uma", "o", "a" e termos similares usados no contexto da presente descrição (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como abrangendo tanto o singular como o plural, a menos que indicado de outro modo no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. Sendo assim, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais" e "pelo menos um" podem ser usados intercambiavelmente no presente documento.

[0027] "E/ou" significa que cada um ou ambos ou todos os componentes ou recursos de uma lista são possíveis variantes, especialmente dois ou mais dos mesmos de uma maneira alternativa ou cumulativa.

[0028] O termo "cerca de" em relação a um valor numérico X significa, por exemplo, X ± 15%, incluindo todos os valores dentro dessa faixa.

[0029] Como usado no presente documento, os termos "forma livre" ou "formas livres" ou "em forma livre" ou "na forma livre" se referem ao composto na forma não salina, como a forma livre de base.

[0030] No presente documento, "compreender" significa que outras etapas e outros ingredientes que não afetem o resultado final podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "consistir em" ou "consistir essencialmente em". As composições e os métodos/processos da presente invenção podem compreender, consistir e consistir essencialmente nos elementos e limitações essenciais da invenção descritos no presente documento, bem como qualquer um dos ingredientes, componentes, etapas ou limitações adicionais ou opcionais descritos no presente documento.

[0031] O termo "composição farmacêutica" é definido no presente documento de modo a se referir a uma mistura ou solução que contém pelo menos um agente terapêutico a ser administrado a um sujeito, por exemplo, um ser humano, a fim de prevenir ou tratar uma doença ou afecção específica que afeta o ser humano.

[0032] A frase "farmaceuticamente aceitável" é usada no presente documento de modo a se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação excessiva, proporcional a uma razão risco/benefício razoável.

[0033] Como usado no presente documento, o termo "paciente" ou "sujeito" se destinam a significar um ser humano. Exceto quando indicado, os termos "paciente" ou "sujeito" são usados intercambiavelmente no presente documento.

[0034] Como usado no presente documento, um sujeito está "em necessidade de" um tratamento se tal sujeito se beneficiaria biologicamente, medicamente ou em termos de qualidade de vida de tal tratamento.

[0035] O termo "uma vez por semana" ou "semanalmente", no contexto de administração de um fármaco, significa, no presente documento, a administração de uma dose de um fármaco uma vez a cada semana, em que a dose é, por exemplo, administrada no mesmo dia da semana.

[0036] O termo "duas vezes por semana", no contexto de administração de um fármaco, significa, no presente documento, a administração de uma dose de um fármaco duas vezes em cada semana, em que cada administração é, por exemplo, em dias separados, por exemplo, em intervalos regulares de, por exemplo, 72 horas.

[0037] Os termos "fármaco", "substância ativa", "ingrediente ativo", "ingrediente farmaceuticamente ativo", "agente ativo", "agente terapêutico" ou "agente" devem ser compreendidos como significando um composto em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, no contexto da presente invenção, o mesmo é branaplam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0038] Uma formulação da invenção compreenderá um agente ativo presente em uma quantidade eficaz. Pelo termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" entende-se a quantidade ou a quantia de agente ativo que é suficiente para elicitar a resposta necessária ou desejada ou, em outras palavras, a quantidade que é suficiente para elicitar uma resposta biológica relevante quando administrada a um sujeito. Compreende-se que uma "quantidade eficaz" ou uma "quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar de sujeito para sujeito, devido à variação no metabolismo de branaplam, idade, peso, condição geral do sujeito, à afecção a ser tratada, à gravidade da afecção a ser tratada e ao julgamento do médico prescritor.

[0039] O termo "tratamento" inclui: (1) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou afeção em desenvolvimento em um animal, particularmente um mamífero e especialmente um ser humano que pode ser afetado ou predisposto ao estado, distúrbio ou afeção, mas ainda não tem ou apresenta sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou afeção; (2) inibir o estado, distúrbio ou afeção (por exemplo, interromper, reduzir ou retardar o desenvolvimento da doença ou uma recaída da mesma no caso de tratamento de manutenção, de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma); e/ou (3) aliviar a afeção (isto é, causar regressão do estado, distúrbio ou afeção ou pelo menos um de seus sintomas clínicos ou subclínicos). O benefício para um paciente a ser tratado é estatisticamente significativo ou pelo menos perceptível para o paciente ou para o médico. Entretanto, será entendido que, quando um medicamento é administrado a um paciente para tratar uma doença, o resultado pode nem sempre ser um tratamento eficaz.

[0040] Como usado no presente documento, o termo "afecções relacionadas à deficiência de SMN" inclui, porém sem limitação, atrofia muscular espinhal (AME), artrogripose múltipla congênita do tipo neurogênica (AMC congênita) e esclerose lateral amiotrófica (ELA).

[0041] Como usado no presente documento, o termo "atrofia muscular espinhal" ou "AME" inclui três formas de AME com início na infância: tipo I (doença de Werdnig-Hoffmann); tipo II (forma crônica intermediária), tipo III (doença de Kugelberg-Welander ou atrofia muscular espinhal juvenil); tipo IV com início na fase adulta; bem como outras formas de AME, incluindo doença ligada ao X, atrofia muscular espinhal com dificuldade respiratória (SMARD), atrofia muscular espinhal e bulbar (doença de Kennedy ou atrofia muscular bulbo- espinhal) e atrofia muscular espinhal distal.

[0042] Como usado no presente documento, o termo "inibir", "inibição" ou "que inibe" se refere à redução ou supressão de uma determinada afecção, sintoma, ou distúrbio ou doença ou a uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0043] Durante o desenvolvimento de uma formulação oral de branaplam, constatou-se que a solubilidade de branaplam é muito baixa em água. Entretanto, surpreendentemente, com o uso de um solubilizante especial, solubilidade de branaplam suficiente pode ser alcançada.

[0044] Durante o procedimento de fabricação, constatou-se que sorbato de potássio (como conservante) não era compatível ou eficiente na formulação desenvolvida. Como resultado, uma formulação pediátrica conservada livre de parabenos aceitável não poderia ser produzida. Entretanto, isso é superado no contexto da presente invenção com o uso de um procedimento de fabricação asséptico, opcionalmente suplementado pelo uso de garrafas adequadas com tampas seguras para crianças/invioláveis.

[0045] Portanto, a presente invenção se baseia na constatação surpreendente de que, com o uso de uma composição e procedimento de fabricação especiais, é possível desenvolver uma formulação de branaplam estável adequada para uso pediátrico. Essa formulação supera a solubilidade dependente de pH do branaplam (por exemplo, em água), em que solubilidade diminui mediante o aumento de pH (solubilidade de sal de cloridrato de branaplam em pH 6,8 é de 0,004 mg/ml), possibilitando uma concentração de 1 mg/ml ou superior, adaptada ao uso pretendido da medicação; essa formulação e os excipientes na mesma também atendem à população-alvo especial (<2 anos de idade e muito doentes); por ser uma formulação livre de conservantes de uso único, a mesma evita 1) carga de alto nível de conservantes devido à interação da HP-b-CD (hidroxilpropil ciclodextrina) com os conservantes, 2) interação química de branaplam com sorbato de potássio, bem como 3) número limitado de conservantes aprovados adequados para bebês (<2 anos de idade). A formulação descrita também tem um gosto residual adequado, superando o gosto aversivo do branaplam, e pode ser produzida por um processo de fabricação asséptico para atender à fabricação de uma formulação livre de conservantes.

[0046] Formulações podem também ser usadas nas populações adultas para tratar AME tipo II e III.

[0047] No primeiro aspecto, a presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica que compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável ou combinação de ciclodextrinas farmaceuticamente aceitáveis.

[0048] Branaplam é o INN de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin-3-il)fenol e é caracterizado pela seguinte fórmula química (I): (I)

[0049] O presente pedido inclui sais (de preferência, derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos), solvatos, hidratos, enantiômeros, polimorfos ou misturas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos de branaplam.

[0050] "Branaplam" ou "base livre de branaplam" ou "base de branaplam" ou "branaplam na forma livre" ou "branaplam em forma livre" se refere ao composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre, e qualquer referência a "um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" se refere, em particular, a um sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade preferencial, o termo "branaplam, ou um sal do mesmo, como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo", como usado no contexto da presente invenção (especialmente no contexto de qualquer uma das modalidades, acima ou abaixo, e das reivindicações), deve, assim, ser interpretado como abrangendo o composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre, e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a menos que indicado de outro modo no presente documento. Como usado no presente documento, o termo "sal de cloridrato de branaplam" ou "sal de monocloridrato de branaplam" ou "branaplam em forma de sal de cloridrato" se refere ao sal de cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(6-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)óxi)piridazin- 3-il)fenol. Em particular, branaplam está na forma do sal de cloridrato. Branaplam, ou um sal farmacêutico do mesmo, como sal de cloridrato de branaplam, pode ser preparado como descrito no documento no WO2014/028459 (por exemplo, no Exemplo 17-13), que está incorporado ao presente documento a título de referência.

[0051] Como usado no presente documento, a referência a uma quantidade de branaplam (por exemplo, mg, porcentagem) deve ser compreendida como sendo a quantidade do composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre. Como usado no presente documento, a referência a uma quantidade de branaplam, ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo, (por exemplo, mg, porcentagem), deve ser compreendida como a quantidade do composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre, que será adaptada em conformidade para um sal farmaceuticamente aceitável.

[0052] Como usado no presente documento, a referência a uma concentração de branaplam (por exemplo, mg/ml) deve ser compreende como a quantidade do composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre. Como usado no presente documento, a referência a uma concentração de branaplam, ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo, (por exemplo, mg/ml), deve ser compreendida como a quantidade do composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre, que será adaptada em conformidade para um sal farmaceuticamente aceitável.

[0053] Como usado no presente documento, "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a derivados dos compostos descritos em que o agente ativo é modificado reagindo-o com um ácido ou base, como necessário, para formar um par ionicamente vinculado. Sais farmaceuticamente aceitáveis retêm a eficácia e propriedades biológicas do composto e tipicamente não são biologicamente, ou de outro modo, indesejáveis. Os compostos da presente descrição que têm natureza básica têm capacidade para formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos da presente descrição são aqueles que formam sais de adição ácidos não tóxicos, isto é, sais que contêm ânions farmaceuticamente aceitáveis, como o acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, besilato, bissulfato, butirato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfornato, canforato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanodissulfonato, etanossulfonato, fumarato, gluceptato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, gluconato, glucuronato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanossulfonato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, picrato, pivalato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, tosilato, trifluoroacetato,

undecanoato, 2-hidróxi-etanossulfonato e 2-naftalenossulfonato. Listas de outros sais adequados podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Visto que um único composto da presente descrição pode incluir mais de uma porção química ácida ou básica, os compostos da presente descrição podem incluir mono, di ou tri-sais em um único composto.

[0054] Branaplam é uma pequena molécula com um peso molecular de 393,48. Essa molécula é anfotérica, sendo que tem pKas medidos de 11,5 (ácido), 9,8 (base) e 2,3 (base) e tem baixa lipofilicidade com um logP medido de 2,6 e solubilidade dependente de pH (por exemplo, em água), diminuição da solubilidade mediante aumento de pH (solubilidade de sal de cloridrato de branaplam em pH 6,8 é de 0,004 mg/ml). Por outro lado, o uso de solubilizantes para administração a um bebê é limitado a poucos excipientes e em concentrações limitadas. As estratégias de formulação a seguir adaptadas para população-alvo pediátrica foram investigadas a fim de aumentar a solubilidade do fármaco e desbloquear o benefício terapêutico do branaplam para os pacientes: uso de cossolvente (por exemplo, PEG 300, PEG 400, glicerol, propilenoglicol, etc.); uso de tensoativos (por exemplo, Cremophor RH 40, Tween 80, etc.); e ajuste de pH. Surpreendentemente, constatou-se que apenas veículos à base de beta-ciclodextrina intensificam a solubilidade do branaplam para os níveis necessários, e até ~10 mg/ml de branaplam (por exemplo, até cerca de 10 mg/ml de branaplam) poderiam ser dissolvidos à temperatura ambiente com o uso de HP-b-CD a 17,5%. Não apenas a solubilidade poderia ser aumentada, mas a formulação poderia também ser eficazmente diluída com uma ampla gama de veículos, incluindo leite (isto é, Aptamil®, Bimbosam®, Similac®), com estabilidade química satisfatória e sem precipitação.

[0055] Ciclodextrinas (também conhecidas como cicloamiloses) são uma família de oligômeros cíclicos compostos por unidades de D- glucopiranose ligadas a α-(1→4) em conformação de cadeira 4C1. As três α, β e γ-ciclodextrinas comuns consistem em seis, sete e oito unidades de D-glucopiranose, respectivamente. As ciclodextrinas podem ser representadas como cones truncados ocos com superfícies exteriores hidrofílicas e cavidades interiores hidrofóbicas. Em soluções aquosas, essas cavidades hidrofóbicas fornecem um refúgio para compostos orgânicos hidrofóbicos que podem encaixar parte ou toda a sua estrutura nessas cavidades. Esse processo, conhecido como complexação de inclusão, pode resultar no aumento da solubilidade aquosa aparente e estabilidade para o fármaco complexado. O complexo é estabilizado por interações hidrofóbicas e não envolve a formação de quaisquer ligações covalentes.

[0056] Devido à conformação de cadeira das unidades de glucopiranose, as ciclodextrinas são modeladas como um cone truncado em vez de cilindros perfeitos. As funções hidroxila são orientadas para o exterior do cone com os grupos hidroxila primários dos resíduos de açúcar na borda estreita do cone e os grupos hidroxila secundários na borda mais ampla. A cavidade central é revestida pelos carbonos esqueléticos e oxigênios etéreos dos resíduos de glicose, o que lhe confere um caráter lipofílico. A estrutura química (à esquerda) e o formato toroidal (à direita) da molécula de β-ciclodextrina são ilustrados no Esquema 1 abaixo.

Esquema 1

[0057] As ciclodextrinas naturais, em particular, β-ciclodextrina, têm solubilidade aquosa limitada, o que significa que complexos resultantes da interação de lipófilos com essas ciclodextrinas podem ter solubilidade limitada, resultando na precipitação de complexos sólidos de ciclodextrina a partir de água e outros sistemas aquosos. De fato, a solubilidade aquosa das ciclodextrinas naturais é muito inferior à de sacarídeos acíclicos comparáveis. Acredita-se que isso ocorra devido à ligação de hidrogênio intramolecular relativamente forte no estado cristalino. A substituição de qualquer um dos grupos hidroxila formadores de ligação de hidrogênio, mesmo por funções metóxi lipofílicas, resulta em melhoramento substancial em sua solubilidade aquosa. Derivados de ciclodextrina de interesse farmacêutico incluem os derivados de hidroxipropila de β- e γ-ciclodextrina, a β-ciclodextrina aleatoriamente metilada, sulfobutileter-β-ciclodextrina e as chamadas ciclodextrinas ramificadas, como glucosil-β-ciclodextrina. A estrutura e a solubilidade de β-ciclodextrina e alguns de seus derivados são apresentadas abaixo. Ciclodextrina R Solubilidade em água (mg/ml) β-ciclodextrina -H 18,5 2-Hidroxipropil -CH2CHOHCH3 > 600 β-ciclodextrina

Sal sódico de -(CH2)4SO3-Na+ > 500 sulfobutileter-β- ciclodextrina

[0058] As α e β-ciclodextrinas naturais, diferentemente da γ- ciclodextrina, não podem ser hidrolisadas por amilases salivares e pancreáticas humanas. Entretanto, tanto α como β-ciclodextrinas podem ser fermentadas pela microflora intestinal. Ciclodextrinas são tanto grandes (MW na faixa de quase 1000 a mais de 2000 Daltons) como hidrofílicas, com um número significativo de doadores e aceitantes de H e, assim, não são absorvidas do trato gastrointestinal em sua forma intacta. Ciclodextrinas hidrofílicas são consideradas não tóxicas em dosagens orais baixas a moderadas. Derivados de ciclodextrina lipofílicos, como as ciclodextrinas metiladas, são, até certo ponto, absorvidos do trato gastrointestinal na circulação sistêmica, e mostrou- se que os mesmos são tóxicos após administração parenteral.

[0059] Em uma modalidade, a ciclodextrina farmaceuticamente aceitável é uma beta-ciclodextrina. Com mais preferência, a beta- ciclodextrina é quimicamente modificada, especialmente alquilada ou hidroxil-alquilada. Exemplos não limitadores de beta-ciclodextrinas modificadas adequadas são 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (também conhecida como Hidroxipropil Betadex; denotado por HP-b-CD), sulfobutileter-beta-ciclodextrina ou seu sal sódico (também conhecido como sódio de éter sulfobutílico de Betadex e sulfobutileter-beta- ciclodextrina sódica; denotada por SBE-b-CD; comercialmente disponível sob o nome comercial Captisol® da CyDex Pharmaceuticals, Inc.), 6-O-p-toluenossulfonil-beta-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, sal sódico de fosfato de beta-ciclodextrina, sal sódico de sulfato de beta- ciclodextrina, butil-beta-ciclodextrina, sal sódico de carboximetil-beta- ciclodextrina, diglucosil beta-ciclodextrina, di-hidroxipropil-beta- ciclodextrina, dimaltosil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, etil-beta-ciclodextrina, glucosil-beta-ciclodextrina, heptacis(2,3,6-tri-O- benzoil)-beta-ciclodextrina, heptacis(2,3,6-tri-O-metil)-beta- ciclodextrina, sal heptassódico de heptacis(6-O-sulfo)-beta- ciclodextrina, hidroxietil-beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta- ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina, maltotriosil-beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, succinil-(2-hidroxipropil)-beta-ciclodextrina, triacetil-beta-ciclodextrina e misturas dos mesmos, como maltosil-beta- ciclodextrinaldimaltosil-beta-ciclodextrina, bem como metil-beta- ciclodextrina, aquilciclodextrinas (por exemplo, metil dimetil- ciclodextrina, dietil-ciclodextrina), carboxialquilciclodextrinas (por exemplo, carboximetil-ciclodextrina) e semelhantes. Em uma modalidade mais preferencial, a dita beta-ciclodextrina quimicamente modificada é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Procedimentos para preparar tais derivados de ciclodextrina são bem conhecidos, por exemplo, a partir da patente U.S. de Bodor no 5.024.998, datada de 18 de julho de 1991, e das referências citadas na mesma.

[0060] No caso de beta-ciclodextrina hidroxipropilada, o grau médio de substituição varia, de preferência, de 2,8 a 10,5, com mais preferência, de 4 a 8, com ainda mais preferência, de 5,5 a 6,9, em particular, de cerca de 6,1 a cerca de 6,3. Compreende-se que o grau médio de substituição é o número de substituintes por anel de ciclodextrina. Especificamente, um grau médio de substituição de 5 a 7, em particular, de cerca de 6,2, leva a propriedades de dissolução superiores.

[0061] No processo para produzir a formulação de branaplam de acordo com a presente invenção, a razão molar entre ciclodextrina e branaplam é normalmente de 1:4 a 200:1, de preferência, de 1:2 a 100:1, com mais preferência, de 1:1 a 50:1, com ainda mais preferência, de 2:1 a 25:1, ou de 2:1 a 20:1, ou de 3:1 a 15:1, em particular, cerca de 13,2:1.

[0062] Os compostos e sais da composição da presente invenção abrangem formas hidrato e solvato.

[0063] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição líquida. De preferência, a dita composição é uma solução. Em uma modalidade preferencial, o solvente é água.

[0064] Em uma modalidade, a composição da presente invenção está na forma de um concentrado. Neste pedido, um "concentrado" é referido como uma formulação que, de preferência, não é administrada diretamente a um paciente, mas diluída antes do uso. Por exemplo, o concentrado pode ser diluído com um líquido adequado, por exemplo, água, alternativamente com soluções de glicose a 5% ou solução salina, para gerar uma formulação pronta para uso. Alternativamente, o concentrado pode ser usado diretamente.

[0065] Em uma modalidade, a concentração de branaplam ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na faixa de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 mg/ml. Em uma modalidade preferencial, a dita concentração está na faixa de cerca de 3 mg/ml a cerca de 10 mg/ml. Em uma modalidade mais preferencial, a dita concentração é de cerca de 3,5 mg/ml. Em particular, quantidades (isto é, mg/ml) se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] e, se um sal do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado, a quantidade será adaptada em conformidade.

[0066] Em uma modalidade, a concentração de ciclodextrina está na faixa de 0,1 por cento a 70 por cento (p/v). Em uma modalidade preferencial, a dita concentração está na faixa de 2 por cento a 25 por cento (p/v). Em uma outra modalidade preferencial, a dita concentração está na faixa de 2 por cento a 20 por cento (p/v). Em uma modalidade mais preferencial, a dita concentração é de cerca de 17,5 por cento (p/v).

[0067] Em uma modalidade, o pH da composição está na faixa de 3,5-9. Em uma modalidade preferencial, o pH da composição é cerca de 4. Em uma outra modalidade, o pH da composição está na faixa de 3,5 a 7 ou na faixa de 4 a 7.

[0068] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração na faixa de 2 por cento a 20 por cento (p/v), e o pH da composição é cerca de 4. Em particular, quantidades (isto é, mg/ml) se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] e, se um sal do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado, a quantidade será adaptada em conformidade.

[0069] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica compreende sal de monocloridrato de branaplam em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração na faixa de 0,1 por cento a 70 por cento (p/v), e o pH da composição está na faixa de 3,5 a 9, em que o pH é ajustado com o uso de ácidos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico) ou bases (por exemplo, hidróxido de sódio).

[0070] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica compreende sal de monocloridrato de branaplam em uma concentração de 1 mg/ml a 40 mg/ml, sal sódico de sulfobutileter-β- ciclodextrina (por exemplo, Captisol®) em uma concentração na faixa de 0,1 por cento a 70 por cento (p/v), e o pH da composição está na faixa de 3,5 a 9, em que o pH é ajustado com o uso de ácidos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico) ou bases (por exemplo, hidróxido de sódio).

[0071] Em uma modalidade, a composição compreende, ainda, pelo menos um agente intensificador/mascarador de gosto. Agentes intensificadores/mascaradores de gosto são aditivos organolépticos usados para melhoramento do gosto.

[0072] Em uma modalidade, os agentes intensificadores/mascaradores de gosto podem ser um adoçante, por exemplo, sacarina sódica, sacarose, glicose, frutose, aspartame e/ou sucralose, em uma faixa de concentração de 0,05-0,5% (p/v). Em uma modalidade preferencial, o dito agente intensificador/mascarador de gosto é sucralose, de preferência, com uma concentração de 0,05 por cento (p/v).

[0073] Em uma modalidade, a composição compreende, ainda, pelo menos um agente saborizante, isto é, um intensificador de sabor. A definição de "intensificador de sabor" consta no ponto 14 do anexo I do Regulamento (EC) no 1333/20082 referente a aditivos alimentares: "intensificadores de sabor são substâncias que intensificam o gosto e/ou odor existente de um gênero alimentício".

[0074] Em uma modalidade, o agente saborizante pode ser de qualquer fruta, como limão, maçã, banana, abacaxi, laranja, bagas, damasco, cereja e/ou baunilha, hortelã-pimenta, canela ou qualquer outro excipiente saborizante farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferencial, o dito agente saborizante é baunilha, com mais preferência, em uma concentração na faixa de 0,05 por cento a 0,2 por cento (p/v), com ainda mais preferência, 0,1 por cento (p/v).

[0075] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de 3,5 mg/ml, 2-

hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração de 17,5 por cento (p/v), sucralose em uma concentração de 0,05 por cento (p/v), baunilha em uma concentração de 0,1 por cento (p/v), água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4.

[0076] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato), em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml (por exemplo, 3,5 mg/ml) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] e uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de 17,5 por cento (p/v), em água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4. Quantidades (isto é, mg/ml) que se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

[0077] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato), em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml (por exemplo, 3,5 mg/ml) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre], uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de 17,5 por cento (p/v) e pelo menos um agente mascarador de gosto (por exemplo, sucralose) em uma concentração de 0,05% a 0,5% (p/v), por exemplo, 0,05% (p/v), em água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4.

Quantidades (isto é, mg/ml) que se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

[0078] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato), em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml (por exemplo, 3,5 mg/ml) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre], uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de 17,5 por cento (p/v), pelo menos um agente mascarador de gosto (por exemplo, sucralose) em uma concentração de 0,05% a 0,5% (p/v), por exemplo, 0,05 (p/v), e pelo menos um agente saborizante, por exemplo, baunilha, em uma concentração de 0,05% a 0,2% (p/v), por exemplo, 0,1% (p/v), em água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4. Quantidades (isto é, mg/ml) que se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

[0079] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato), em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml (por exemplo, 3,5 mg/ml) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] e uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de 10 por cento (p/v), em água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4. Quantidades (isto é, mg/ml) que se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

[0080] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato), em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml (por exemplo, 3,5 mg/ml) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre], uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de 10 por cento (p/v) e pelo menos um agente mascarador de gosto (por exemplo, sucralose) em uma concentração de 0,05% a 0,5% (p/v), por exemplo, 0,05% (p/v), em água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4. Quantidades (isto é, mg/ml) que se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

[0081] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato), em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml (por exemplo, 3,5 mg/ml) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre], uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de 10 por cento (p/v), pelo menos um agente mascarador de gosto (por exemplo,

sucralose) em uma concentração de 0,05% a 0,5% (p/v), por exemplo, 0,05 (p/v), e pelo menos um agente saborizante, por exemplo, baunilha, em uma concentração de 0,05% a 0,2% (p/v), por exemplo, 0,1% (p/v), em água. De preferência, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 7, com mais preferência, cerca de 4. Quantidades (isto é, mg/ml) que se referem a uma quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

[0082] A interação de HP-b-CD com os conservantes (por exemplo, parabenos, clorobutanol, cloreto de benzalcônio) é bem conhecida na literatura. Foi observada perda de atividade microbiana contra micro- organismos na presença de HP-b-CD, levando, assim, a um aumento na concentração inibitória mínima (MIC) de conservantes. Como resultado, é necessário aumentar os níveis de conservantes na formulação para estar em conformidade com testes microbiológicos. Formulações conservadas com HP-b-CD requerem otimização da razão HP-b-CD:fármaco e a seleção dos conservantes a fim de minimizar a interação de HP-b-CD com o conservante. Entretanto, a otimização de HP-b-CD (isto é, a diminuição dos níveis de HP-b-CD) aumenta o risco de precipitação de fármaco durante o armazenamento e a vida útil.

[0083] Há um número limitado de conservantes aprovados disponíveis para produtos orais multiuso adequados para a população- alvo de bebês. Além disso, branaplam mostra incompatibilidade com sorbato de potássio com propriedades antibacterianas e antifúngicas, demandando, assim, alternativas adequadas, em particular, contra levedura e bolores.

[0084] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é livre ou substancialmente livre de conservantes. Nesse contexto, o termo "substancialmente" significa que conservantes não são detectáveis na composição, ou apenas em concentrações que são normalmente são consideradas irrelevantes no que diz respeito a quaisquer efeitos de conservação. A possibilidade de uma composição ser eficazmente conservada pode ser determinada de acordo com testes conhecidos por aqueles versados na técnica, como o teste para eficácia de conservante (USP <51>). Em uma modalidade, "conservantes" são compostos que inibem o crescimento microbiano e são tipicamente adicionados a dispersões para impedir que os micróbios cresçam. Em uma outra modalidade, o termo "conservantes", como usado no presente documento, se refere a compostos que são adicionados, particularmente a preparações aquosas, para impedir a proliferação ou limitar a contaminação microbiana que, durante condições normais de armazenamento e uso, particularmente para recipientes de múltiplas doses, poderia ocorrer em um produto e apresentam um perigo para o paciente de infecção e deterioração da preparação. Tipicamente, quantidades de conservantes necessárias para passar no teste de eficácia antimicrobiana, como descrito pela metodologia USP e EU, são usadas para testar níveis de conservante adequados. Os conservantes incluem, porém sem limitação, ácido propiônico, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico e seus sais, outros ésteres de ácido para-hidroxibenzoico, como butilparabeno, álcoois, como álcool etílico e benzílico, compostos fenólicos, como fenol, ou compostos quaternários, como cloreto de benzalcônio.

[0085] Como usado no presente documento, o termo "livre de conservante" ou "livre de conservantes" ou "isento de conservante (ou isentos de conservantes)" significa que nenhum conservante é intencionalmente adicionado à (ou está presente na) formulação ou composição farmacêutica.

[0086] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica do primeiro aspecto para uso no tratamento,

prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN, de preferência, AME. Em uma modalidade preferencial, a dita composição é administrada por via oral.

[0087] Em um terceiro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN, de preferência, AME, que compreende a administração, a um sujeito em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica do primeiro aspecto. Em uma modalidade, a dita composição é administrada por meio de um tubo alimentador enteral. Em uma outra modalidade, a dita composição é administrada por via oral.

[0088] Em um quarto aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica do primeiro aspecto para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção ou a amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN.

[0089] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada a uma dose de cerca de 0,625 mg/kg a cerca de 3,125 mg/kg de branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada como dose única de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg de branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg de branaplam em forma livre. As ditas doses são administradas uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. De preferência, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada uma vez por semana.

[0090] Em uma outra modalidade, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada em uma dose de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) a 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Por exemplo, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada como dose única de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. As ditas doses são administradas uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. De preferência, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada uma vez por semana. Quantidades que se referem à quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado. As doses especificadas por metro quadrado (por exemplo, mg/m2) se baseiam na área de superfície do corpo (BSA), como calculado de acordo com a fórmula abaixo com o uso do peso e da altura do sujeito.

[0091] Em um quinto aspecto, a invenção se refere a um método para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN, de preferência, AME, que compreende a administração de branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose de cerca de 0,625 mg/kg a cerca de 3,125 mg/kg uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. Por exemplo,

em um método da presente invenção, branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável é administrado como dose única de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada uma vez por semana. Em uma outra modalidade, a dita dose é, de preferência, 0,625 mg/kg ou 2,5 mg/kg. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg de branaplam em forma livre. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada por via oral ou por meio de um tubo alimentador enteral. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada por via oral.

[0092] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN, de preferência, AME, que compreende a administração de branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma dose de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) a 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. Por exemplo, em um método da presente invenção, branaplam é administrado como dose única de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada uma vez por semana. Em uma outra modalidade, a dita dose é, de preferência, de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) ou 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência,

0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada por via oral ou por meio de um tubo alimentador enteral. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada por via oral. Quantidades que se referem à quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado. As doses especificadas por metro quadrado (por exemplo, mg/m2) se baseiam na área de superfície do corpo (BSA), como calculado de acordo com a fórmula, no presente documento acima, com o uso do peso e da altura do sujeito.

[0093] Em um sexto aspecto, a presente invenção se refere a branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN, de preferência, AME, em que branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma dose de cerca de 0,625 mg/kg a cerca de 3,125 mg/kg uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. Por exemplo, branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável é administrado como dose única de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada uma vez por semana. Em uma outra modalidade, a dita dose é, de preferência, de 0,625 mg/kg ou 2,5 mg/kg de branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg de branaplam em forma livre. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada por via oral ou por meio de um tubo alimentador enteral. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada por via oral.

[0094] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento, prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN, de preferência, AME, em que branaplam é administrado em uma dose de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) a 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. Por exemplo, o branaplam é administrado como dose única de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada uma vez por semana. Em uma outra modalidade, a dita dose é, de preferência, de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) ou 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada por via oral ou por meio de um tubo alimentador enteral. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada por via oral. Quantidades que se referem à quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado. As doses especificadas por metro quadrado (por exemplo, mg/m2) se baseiam na área de superfície do corpo (BSA), como calculado de acordo com a fórmula, no presente documento acima, com o uso do peso e da altura do sujeito.

[0095] Em um sétimo aspecto, a presente invenção se refere ao uso de branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN, em que o medicamento é administrado em uma dose de cerca de 0,625 mg/kg a cerca de 3,125 mg/kg uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias. Por exemplo, branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável é administrado como dose única de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada uma vez por semana. Em uma outra modalidade, a dita dose é, de preferência, de 0,625 mg/kg ou 2,5 mg/kg de branaplam em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, de cerca de 0,625 mg/kg, cerca de 1,25 mg/kg, cerca de 2,5 mg/kg ou cerca de 3,125 mg/kg de branaplam em forma livre. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada por via oral ou por meio de um tubo alimentador enteral. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada por via oral.

[0096] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de branaplam, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN, como atrofia muscular espinhal (AME), em que o medicamento é administrado em uma dose de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) a 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] uma vez por semana, duas vezes por semana ou de dois em dois dias.

Por exemplo, o branaplam é administrado como dose única de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada uma vez por semana.

Em uma outra modalidade, a dita dose é, de preferência, de 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2) ou 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, as ditas doses são, de preferência, 0,625 mg/kg (ou 12 mg/m2), 1,25 mg/kg (ou 24 mg/m2), 2,5 mg/kg (ou 48 mg/m2) ou 3,125 mg/kg (ou 60 mg/m2) de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre]. Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada como uma composição farmacêutica da presente invenção.

Em uma outra modalidade, a dita dose é administrada por via oral ou por meio de um tubo alimentador enteral.

Em uma modalidade preferencial, a dita dose é administrada por via oral.

Quantidades que se referem à quantidade de branaplam [isto é, composto de fórmula (I), como no presente documento, na forma livre] serão adaptadas em conformidade, se um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal de cloridrato) for usado.

As doses especificadas por metro quadrado (por exemplo, mg/m2) se baseiam na área de superfície do corpo (BSA), como calculado de acordo com a fórmula, no presente documento acima, com o uso do peso e da altura do sujeito.

[0097] A invenção fornece, ainda, composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa na qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo se decomporá. Tais agentes, que são denominados no presente documento "estabilizadores" incluem, porém sem limitação, antioxidantes, como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sais, etc.

[0098] "Solubilizantes" incluem compostos, como Cremophor RH 40, Tween 80, propilenoglicol, triacetina, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, lauril sulfato de sódio, docusato de sódio, vitamina E- TPGS, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulose, ciclodextrinas, etanol, n- butanol, álcool isopropílico, colesterol, sais biliares, polietilenoglicol 200 a 600, glicofurol, transcutol, propilenoglicol, e dimetil isosorbida, migliol, glicerina, glicerol e semelhantes. Tipicamente, solubilizantes são usados em uma concentração na faixa de cerca de 1 por cento a 25 por cento (por exemplo, p/v). Em uma modalidade preferencial, 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração de 17,5 por cento (por exemplo, p/v) é usada com solubilizante.

[0099] Um ou mais agentes de ajuste de pH e/ou agentes de tamponamento farmaceuticamente aceitáveis podem ser incluídos em uma composição da invenção, incluindo ácidos, como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico fosfórico e clorídrico; bases, como hidróxido de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris-hidroximetilaminometano; e tampões, como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade necessária para manter o pH da composição.

[00100] A invenção também fornece métodos para preparar uma formulação líquida. Um primeiro método compreende as etapas de: formar uma primeira solução aquosa que compreende uma ciclodextrina e/ou um derivado de ciclodextrina (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina); formar uma suspensão que compreende um agente ativo (isto é, branaplam ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo); e misturar a dita solução e a dita suspensão para formar a formulação líquida. Um segundo método é similar à primeira etapa, exceto que o agente ativo é adicionado diretamente à primeira solução, sem formação da suspensão. Um terceiro método é similar ao primeiro, exceto que a ciclodextrina e/ou derivado de ciclodextrina é adicionado diretamente à suspensão, sem formação da primeira solução. Um quarto método compreende as etapas de: adicionar uma suspensão que compreende agente ativo a uma ciclodextrina e/ou derivado de ciclodextrina em pó ou particulado. Um quinto método compreende as etapas de: adicionar o agente ativo diretamente à ciclodextrina e/ou derivado de ciclodextrina em pó ou particulado; e adicionar uma segunda solução. Um sexto método compreende as etapas de: criar a formulação líquida por meio de qualquer um dos métodos acima e, então, isolar um material sólido por liofilização, secagem por aspersão, secagem por congelamento com aspersão, precipitação antissolvente, um processo que utiliza um fluido supercrítico ou quase supercrítico, ou outros métodos conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica para produzir um pó para reconstituição.

[00101] Uma formulação líquida da invenção pode também ser convertida em uma formulação sólida para reconstituição. Uma composição farmacêutica sólida reconstituível de acordo com a invenção compreende um agente ativo, uma ciclodextrina derivada e, opcionalmente, pelo menos um outro excipiente farmacêutico. Essa composição é reconstituída com um líquido aquoso para formar uma formulação líquida que é conservada. A composição pode compreender uma mistura por adição de uma ciclodextrina derivada sólida e um sólido contendo agente ativo e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmacêutico sólido, de modo que uma porção principal do agente ativo não seja complexada com a ciclodextrina derivada antes da reconstituição. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida de uma ciclodextrina derivada e um agente ativo, em que uma porção principal do agente ativo é complexada com a ciclodextrina derivada antes da reconstituição.

[00102] A formulação reconstituível pode ser preparada de acordo com qualquer um dos seguintes processos. Uma formulação líquida da invenção é primeiramente preparada, então, um sólido é formado por liofilização (secagem por congelamento), secagem por aspersão, secagem por congelamento com aspersão, precipitação antissolvente, vários processos que utilizam fluidos supercríticos ou quase supercríticos, ou outros métodos conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica para produzir um sólido para reconstituição.

[00103] Embora não seja necessário, a formulação da presente invenção pode incluir um conservante, antioxidante, agente de tamponamento, agente acidificante, agente alcalinizante, colorante, agente intensificador de solubilidade, agente intensificador de complexação, eletrólito, glicose, estabilizante, modificador de tonicidade, agente avolumador, antiespumante, óleo, agente emulsificante, crioprotetor, plastificante, saborizantes, adoçantes, outros excipientes conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica convencionais para uso em formulações conservadas, ou uma combinação dos mesmos.

[00104] Como usado no presente documento, um conservante convencional é um composto usados para pelo menos reduzir a taxa na qual a biocarga aumenta, mas, de preferência, mantém a biocarga estável ou reduz a biocarga após contaminação. Tais compostos incluem, a título de exemplo e sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúico, timerosal, metacresol, cloreto de miristilgama picolínio, benzoato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timol e metila, etila, propila ou butilparabenos, e outros conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.

[00105] Os recursos, entidades, características, compostos, porções químicas ou grupos descritos em conjunção com um aspecto, modalidade ou exemplo específico da invenção devem ser compreendidos como sendo aplicáveis a qualquer outro aspecto, modalidade ou exemplo descrito no presente documento, salvo quando for incompatível com o mesmo. Todos os recursos descritos neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos) e/ou todas as etapas de qualquer método ou processo assim descrito podem ser combinados em qualquer combinação, exceto combinações em que pelo menos alguns de tais recursos e/ou etapas são mutuamente exclusivos. Quaisquer modalidades específica ou explicitamente recitadas no presente documento podem formar a base de um termo de isenção isoladamente ou em combinação com uma ou mais modalidades adicionais. A invenção não é restrita aos detalhes de quaisquer modalidades supracitadas. A invenção se estende a qualquer recurso inovador ou qualquer combinação inovadora dos recursos descritos neste relatório descritivo (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos) ou a qualquer etapa inovadora ou qualquer combinação inovadora das etapas de qualquer método ou processo assim descrito.

[00106] Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como sendo limitações à mesma. As temperaturas são fornecidas em graus Celsius. As abreviaturas usadas são as convencionais na técnica.

[00107] Todos os materiais de partida, blocos de construção, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica (Houben-Weyl 4a edição. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Em particular, branaplam pode ser produzido por métodos de síntese orgânica descritos no documento no WO 2014/028459, sob o exemplo 17-13, que está no presente documento incorporado a título de referência. MODALIDADES ADICIONAIS:

[00108] Modalidade 1: Uma composição farmacêutica que compreende A) o composto de fórmula (I) (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e B) uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável ou combinação de ciclodextrinas farmaceuticamente aceitáveis.

[00109] Modalidade 2: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 1, em que o composto de fórmula (I) está em sua forma de sal de cloridrato.

[00110] Modalidade 3: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 1 ou 2, em que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina.

[00111] Modalidade 4: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que a ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (B) é selecionada dentre o grupo que consiste em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfobutileter-beta- ciclodextrina, beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, hidroxietil- beta-ciclodextrina, etil-beta-ciclodextrina, butil-beta-ciclodextrina, succinil-(2-hidroxipropil)-beta-ciclodextrina, heptacis(2,3,6-tri-O-metil)- beta-ciclodextrina, heptacis(2,3,6-tri-O-benzoil)-beta-ciclodextrina, sal sódico de fosfato de beta-ciclodextrina, sal sódico de sulfato de beta- ciclodextrina, triacetil-beta-ciclodextrina, sal heptassódico de heptacis(6-O-sulfo)-beta-ciclodextrina, sal sódico de carboximetil-beta- ciclodextrina, sal sódico de sulfobutileter-beta-ciclodextrina e 6-O-p- toluenossulfonil-beta-ciclodextrina.

[00112] Modalidade 5: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a composição é uma composição líquida, por exemplo, uma composição líquida aquosa.

[00113] Modalidade 6: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a ciclodextrina (B) é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

[00114] Modalidade 7: A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das modalidades 1-5, em que a ciclodextrina (B) é sulfobutileter-beta-ciclodextrina.

[00115] Modalidade 8: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a concentração do composto de fórmula I ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na faixa de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 mg/ml.

[00116] Modalidade 9: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 8, em que a concentração do composto de fórmula I ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na faixa de cerca de 3 mg/ml a cerca de 10 mg/ml.

[00117] Modalidade 10: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a ciclodextrina está presente em uma concentração na faixa de 0,1 por cento a 70 por cento (p/v).

[00118] Modalidade 11: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 10, em que a ciclodextrina está presente em uma concentração na faixa de 2 por cento a 25 por cento (p/v).

[00119] Modalidade 12: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que o pH da composição está na faixa de 3,5-9.

[00120] Modalidade 13: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 12, em que o pH da composição é de cerca de 4.

[00121] Modalidade 14: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, sendo que a dita composição compreende: A) o composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de 1 mg/ml a 30 mg/ml, B) 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração na faixa de 2 por cento a 25 por cento (p/v), e em que o pH da composição é de cerca de 4,0.

[00122] Modalidade 15: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a composição compreende, ainda, pelo menos um agente mascarador de gosto.

[00123] Modalidade 16: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 15, em que o agente mascarador de gosto é sucralose.

[00124] Modalidade 17: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a composição compreende, ainda, pelo menos um agente saborizante.

[00125] Modalidade 18: A composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 17, em que o agente saborizante é baunilha.

[00126] Modalidade 19: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, sendo que a dita composição compreende: a) o sal de cloridrato do composto de fórmula (I) em uma concentração de 3,5 mg/ml, b) 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração de 17,5 por cento (p/v), c) sucralose em uma concentração de 0,05 por cento (p/v), d) baunilha em uma concentração de 0,1 por cento (p/v) e) água e em que o pH da composição é de cerca de 4,0 ou superior.

[00127] Modalidade 20: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a composição é substancialmente livre de conservantes.

[00128] Modalidade 21: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, para uso como um medicamento.

[00129] Modalidade 22: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, em que a dita composição deve ser administrada por via oral.

[00130] Modalidade 23: A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes, para uso no tratamento ou prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN.

[00131] Modalidade 24: A composição farmacêutica para uso, de acordo com a modalidade 23, em que a dita afecção relacionada à deficiência de SMN é atrofia muscular espinhal (AME).

[00132] Modalidade 25: Um método para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN que compreende a administração, a um sujeito em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz de uma composição, de acordo com qualquer uma das modalidades precedentes.

[00133] Modalidade 26: O método, de acordo com a modalidade 25, em que a dita afecção relacionada à deficiência de SMN é atrofia muscular espinhal (AME).

[00134] Modalidade 27: O método, de acordo com a modalidade 25, em que a composição é administrada em uma dose de cerca de 0,625 mg/kg a cerca de 3,125 mg/kg de branaplam, em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por peso do sujeito.

[00135] Modalidade 28: O uso de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-20 ou 22, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN.

ABREVIATURAS HP-b-CD = 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina DS = grau médio de substituição (ciclodextrina) Captisol = sal sódico de sulfobutileter-β-ciclodextrina p/v = peso por volume. Quando a concentração é expressa como uma porcentagem, N% em p/v significa que há N gramas do soluto em 100 mililitros da solução inteira. SD (como usado nas Tabelas 2a, 3a, 3 e 4) = desvio padrão. q.s. = quantum sufficit, isto é, "quanto for necessário". mg/ml = miligrama/mililitro. mL = ml = mililitro RT = temperatura ambiente (25±3 °C) AET = Teste de eficácia antimicrobiológica n.a. (como usado na Tabela 6a e na Tabela 7) = não aplicável.

EXEMPLOS EXEMPLOS 1-8

[00136] Exemplos 1-8 descrevem algumas das modalidades preferenciais da presente invenção. Os detalhes de formulações orais de branaplam como nos ditos exemplos são fornecidos nas Tabelas 1-

4. Tabela 1. Formulação oral de branaplam de acordo com o Exemplo 1. Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 1-30 mg/ml 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 0,1-70 por cento (p/p) Ácido clorídrico/acético/fosfórico/láctico/tartárico/cítrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 3,5-9 Água q.s. pH ajustado para 3,5-9 Tabela 2. Dados de solubilidade de fase de branaplam em soluções de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrinas (grau de substituição 6,1) Ácido Solubilidade de base clorídrico/acético / de branaplam (mg/ml) Hidróxido HP-b-CD Exemplo fosfórico / de sódio (% em p/p) HP-b-CD DS 6,1 láctico/tartárico/ cítrico pH 3,5 pH 5,0 pH 6,0 2 q.s. para ajustar o pH 0,0 1,03 0,91 0,81 3 q.s. para ajustar o pH 3,0 3,17 2,87 3,09 4 q.s. para ajustar o pH 8,0 5,84 5,70 5,57 5 q.s. para ajustar o pH 12,0 7,67 7,57 7,98 6 q.s. para ajustar o pH 17,5 9,27 10,45 10,61 Tabela 3. Formulação oral de branaplam compreendendo até 25,0% (p/p) de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com um grau de substituição de 4,6 a um pH de 4.

Solubilidade de Ácido clorídrico/acético/ HP-b-CD base de branaplam Hidróxido (mg/ml) Exemplo fosfórico/láctico/ de sódio (% em tartárico/cítrico p/p) DS 4,6

SD Médio 2 q.s. para ajustar o pH = 4,0 0,0 0,75 0,02 3 q.s. para ajustar o pH = 4,0 3,0 2,77 0,02 4 q.s. para ajustar o pH = 4,0 8,0 5,32 0,07 5 q.s. para ajustar o pH = 4,0 12,0 7,09 0,18 6 q.s. para ajustar o pH = 4,0 17,5 9,51 0,11 7 q.s. para ajustar o pH = 4,0 25,0 12,56 0,17 Tabela 4. Formulação oral de branaplam compreendendo até 25,0% (p/p) de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com um grau de substituição de 6,3 a um pH de 4. Solubilidade de Ácido base de branaplam clorídrico/acético/ Hidróxido HP-b-CD Exemplo (mg/ml) fosfórico/láctico/ de sódio (% em p/p) DS 6,3 tartárico/cítrico SD Médio 2 q.s. para ajustar o pH = 4,0 0,0 0,75 0,02 3 q.s. para ajustar o pH = 4,0 3,0 2,69 0,01 4 q.s. para ajustar o pH = 4,0 8,0 5,23 0,09 5 q.s. para ajustar o pH = 4,0 12,0 6,89 0,10 6 q.s. para ajustar o pH = 4,0 17,5 8,54 0,08 7 q.s. para ajustar o pH = 4,0 25,0 11,80 0,11 Exemplo 8 Tabela 5. Formulação oral de branaplam de acordo com o Exemplo 8. Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 3,826 mg/ml 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 17,5 por cento (p/p) Ácido clorídrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 4 Água q.s. pH ajustado para 4

Procedimento:

[00137] A quantidade necessária de 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina foi dissolvida em 80% em volume de água-alvo e agitada por 30 minutos. A quantidade necessária de branaplam foi, então, adicionada à dita solução, sob agitação, à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 45 minutos após a adição ter sido concluída ou por mais tempo até que uma solução livre de partículas fosse obtida. O ajuste de pH inicial foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido (±0,25). O volume necessário de água foi adicionado à solução para alcançar o volume final pretendido e agitado por pelo menos 10 minutos a 25±3 °C após a adição ter sido concluída. O ajuste de pH final foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido. EXEMPLO COMPARATIVO 1

[00138] A solubilidade de branaplam foi avaliada em excipientes, diferentes de ciclodextrina, como Cremophor RH40, Tween 80, PG, PEG300 e glicerol. Esses excipientes e as concentrações foram selecionados por serem adequados para formulações pediátricas. Nenhum dos excipientes testados foi capaz de suportar o desenvolvimento de uma formulação que compreende branaplam em uma concentração alta o suficiente (isto é, cerca de 2 mg/ml ou superior) para manter o volume de dose em uma faixa adequada (Tabela 6). Tabela 6. Solubilidade em excipientes selecionados. Excipientes Concentração Solubilidade Solubilidade (p/p) (mg/ml) RT (mg/ml) 2-8 °C Cremophor RH 40 1,0% 0,28 0,17 3,5% 0,53 0,44 7,0% 0,84 0,71 15,0% 1,32 1,19 Tween 80 0,5% 0,25 0,16

0,8% 0,28 0,22 1,5% 0,41 0,29 5,0% 0,89 0,73 Propilenoglicol 5,0% 0,27 0,16 10,0% 0,37 0,18 25,0% 0,94 0,42 PEG 300 5,0% 0,39 0,27 10,0% 0,64 0,34 25,0% 1,61 0,87 PEG 400 5,0% 0,39 0,21 10,0% 0,63 0,45 25,0% 1,47 0,93 Glicerol 5,0% 0,18 0,20 10,0% 0,22 0,19 25,0% 0,38 0,37

[00139] Com base nesses resultados, não foi possível identificar uma formulação à base de excipientes convencionais. EXEMPLO COMPARATIVO 2

[00140] Os excipientes a seguir foram avaliados quanto ao seu uso como conservantes em soluções orais: ácido propiônico; bronopol; fenol; clorobutol; cloreto de benzalcônio; tiomerosal; álcool benzílico; e parabenos. Valores de exposição oral diária permissível (PDE) de 9,3- 22 mg/dia para ácido propiônico, 0,19-0,46 mg/dia para bronopol, 0,036- 0,084 mg/dia para clorbutol, 0,038-0,091 mg/dia para fenol, 2,8 mg/kg/dia para metilparabeno e 2,0 mg/kg/dia para propilparabeno foram calculados para populações de pacientes pediátricos (recém- nascidos, bebês e crianças). A partir de uma perspectiva toxicológica, ácido propiônico, ácido benzoico e parabenos foram investigados como conservantes para solução oral de branaplam. A concentração de HP- b-CD foi reduzida para 7,5% (p/p) e 10% (p/p) a fim de minimizar a concentração de HP-b-CD livre disponível para interagir com os conservantes. Concentrações mais baixas de HP-b-CD mostraram precipitação após armazenamento no refrigerador e, portanto, não são recomendadas. A solução de branaplam foi preparada como descrito para os Exemplos 1-8, seguido pela adição dos conservantes pretendidos com as concentrações especificadas.

[00141] A Tabela 7 mostra os resultados de teste de eficácia antimicrobiológica (AET) das formulações testadas. Formulações de múltiplas doses devem estar em conformidade com o teste AET. A precipitação foi observada quando a concentração de HP-b-CD foi reduzida para 7,5% (p/p) e na presença de ácido benzoico. As formulações com 0,2% (p/v) de propilparabeno e 0,3% (p/p) de metilparabeno e 7,5% (p/p) de HP-b-CD foram reprovadas no teste AET. A partir das formulações testadas, apenas as formulações com ácido propiônico com ou sem parabenos atenderam à especificação do AET. Entretanto, o ácido propiônico é volátil e tem um cheiro aversivo; consequentemente, seu uso para solução oral pediátrica não é recomendado.

Tabela 7. Desenvolvimento de formulação de múltiplas doses de branaplam: Resultados do AET.

Composição LMI070-ORA [% em p/v] Formulação F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 LMI070-AA1) 2) 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383% 0,383% 0,383% 0,383% 0,383% 0,383% 0,383% HP-b-ciclodextrina 7,5 7,5 7,5 7,5 10,0 10,0 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Ácido benzoico 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,5 0,5 Ácido propiônico 0,2 0,5 0,5 Metilparabeno 0,3 0,3 0,3 Propilparabeno 0,2 0,2 0,2

50/70 pH final pH 4,0±0,2 Tempo de retenção <3 <3 <3 <3 <3 <3 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. [dias] AET n.a. 3) n.a. 3) n.a. 3 n.a. 3) n.a. 3 n.a. 3) n.a. 4) Repro- n.a. 4) Aprovado Apro- [Aprovado/Reprovado] vado vado 1) ajustes de peso de LMI070 foram realizados para teor de substância farmacológica ≤99,5% e menos quantidade de água para compensação de DS. 2) 0,383% de LMI70-AAA corresponde a 3,5 mg de base livre de LMI070 (razão sal/base de 1,093) 3) AET não realizado visto que o tempo de retenção foi <3 dias 4) AET não realizado visto que precipitação foi observada, quando armazenado a 2-8°C

[00142] Com base nesses resultados, não foi possível identificar uma formulação que suporte múltiplas dosagens. EXEMPLO 9

[00143] Avaliação de gosto de soluções orais de branaplam com e sem adoçantes e saborizantes foi realizada em voluntários humanos. A Tabela 8 mostra o nível de percepção relatada pelos participantes de um gosto residual aversivo e vontade de ingerir a amostra como um remédio para uso crônico e a escala visual analógica (VAS) com o uso da escala 0 "agradável" e 100 "aversivo". A formulação sem quaisquer excipientes mascaradores de gosto ou saborizantes foi classificada próximo ao ponto médio na escala VAS contínua. O gosto do fármaco foi descrito como "amargo" e "aversivo", com um problema específico com o gosto residual. A adição de 0,05% de sucralose e 0,1% de baunilha foi mais eficaz no mascaramento de gosto e mais favorecida pelos participantes, com 11 de 12 participantes dispostos a ingerir a formulação em comparação com apenas 5 dispostos a ingerir a formulação sem quaisquer excipientes mascaradores de gosto ou saborizantes. A formulação contendo 0,05% de sucralose e 0,1% de baunilha foi classificada como significativamente menos aversiva (VAS=12,5) em comparação com a formulação sem quaisquer excipientes mascaradores de gosto ou saborizantes (VAS=54), e nenhum participante classificou-a negativamente na escala categórica facial de 5 pontos (Tabela 9). Todas as outras combinações de formulação que foram testadas não foram tão eficazes no mascaramento do gosto aversivo e gosto residual do fármaco. Tabela 8. Gosto residual aversivo de branaplam. Formulações Gosto residual aversivo Disposto à VAS ingestão classificações Sim, um Sim – um Não Sim Não gerais forte gosto leve gosto (0 "agradável", residual residual 100 "aversivo") 17,5% de ciclodextrina, 4 6 2 5 7 54 pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 1 9 2 10 2 29,5 0,05% de sucralose pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 2 7 3 11 1 12,5 0,05% de sucralose, 0,1% de baunilha pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 2 8 2 9 3 19,5 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 4 7 1 6 6 35 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica, 0,1% de baunilha pH 4,0 Tabela 9. Dados brutos da escala categórica. Amostras de formulação 1 2 3 4 5 17,5% de ciclodextrina, pH 0 2 3 7 0 4,0 17,5% de ciclodextrina, 3 5 3 1 0 0,05% de sucralose pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 4 6 2 0 0 0,05% de sucralose, 0,1% de baunilha pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 4 4 3 1 0 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 2 4 2 4 0 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica, 0,1% de baunilha pH 4,0

[00144] O procedimento para a preparação das soluções mencionadas acima foi da seguinte forma. A quantidade necessária de

2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina foi dissolvida em 80% em volume de água-alvo e agitada por 30 minutos. A quantidade necessária de branaplam foi, então, adicionada à dita solução, sob agitação, à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 45 minutos após a adição ter sido concluída ou por mais tempo até que uma solução livre de partículas fosse obtida. O ajuste de pH inicial foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido (±0,25). A quantidade necessária de sucralose foi adicionada à solução sob agitação, à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. A quantidade necessária de baunilha foi adicionada à solução sob agitação, à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. O volume necessário de água foi adicionado à solução para alcançar o volume final pretendido e agitado por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. O ajuste de pH final foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido. EXEMPLOS 10-15

[00145] Exemplos 10-15 descrevem algumas das modalidades preferenciais da presente invenção. Os detalhes de formulações orais de branaplam como nos ditos exemplos são fornecidos nas Tabelas 10-

12. Tabela 10. Formulação oral de branaplam de acordo com o Exemplo 10. Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 1-40 mg/ml Captisol® 0,1-70 por cento (p/p) Ácido clorídrico/acético/fosfórico/láctico/tartárico/cítrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 3,5-9 Água q.s. pH ajustado para 3,5-9

Tabela 11. Formulação oral de branaplam compreendendo até 17,5% (p/p) de Captisol®. Exemplos 11 12 13 14 Ingredientes Quantidade Captisol® (% em p/p) 2,5 7,5 12,5 17,5 Sal de monocloridrato de branaplam (mg/ml) 4,5 9,3 12,7 15,0 Ácido clorídrico/acético/fosfórico/láctico/tartárico/cítrico q.s. para pH 4 Hidróxido de sódio Água q.s. pH ajustado para 4,0 Tabela 12. Formulação oral de branaplam de acordo com o Exemplo 15. Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 3,826 mg/ml Captisol® 2,5 por cento (p/p) Ácido clorídrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 4 Água q.s. pH ajustado para 4 Procedimento:

[00146] A quantidade necessária de Captisol® foi dissolvida em 80% em volume de água-alvo e agitada por 30 minutos. A quantidade necessária de branaplam foi, então, adicionada à dita solução, sob agitação, à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 45 minutos após a adição ter sido concluída ou por mais tempo até que uma solução livre de partículas (a olho nu) fosse obtida. O ajuste de pH inicial foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido (±0,25). O volume necessário de água foi adicionado à solução para alcançar o volume final pretendido e agitado por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. O ajuste de pH final foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido. EXEMPLO 16

[00147] Esse exemplo fornece um método exemplificativo para a preparação de formulações de branaplam livres de conservantes.

[00148] Soluções de branaplam diferentes foram preparadas de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 1-15, cada um em um volume total de 40 litros. Cada solução foi, então, filtrada (pré- filtração) através de um filtro de 0,45 μm. Os primeiros 20 ml da solução padrão através do filtro foram descartados para confirmar o volume de lavagem para o cartucho do filtro. A solução foi, então, filtrada (filtração estéril) através de um filtro de 0,22 μm. Os primeiros 500 ml da solução padrão através do filtro foram descartados para confirmar o volume de lavagem para o cartucho do filtro. Os frascos de vidro âmbar foram, então, preenchidos com a solução filtrada (6 ml por frasco) e fechados com tampa liofilizadora e selo de alumínio rasgável. Opcionalmente, os frascos têm sistema de fechamento seguro para crianças/inviolável. O processo de preparação de uma formulação de branaplam com o uso de HP-b-CD é ilustrado na Figura 1. O mesmo processo é aplicado quando Captisol® é usado, em vez de HP-b-CD. Tabela 13. Formulação oral de branaplam com ciclodextrina reduzida Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 3,826 mg/ml 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 10,0 por cento (p/p) Ácido clorídrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 4 Água q.s. pH ajustado para 4 EXEMPLOS 1a-18a

[00149] Exemplos 1a-8a descrevem algumas das modalidades preferenciais da presente invenção.

Os detalhes de formulações orais de branaplam como nos ditos exemplos são fornecidos nas Tabelas 1a- 4a.

Tabela 1a.

Dados de solubilidade de fase de branaplam em soluções de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrinas

Ácido Hidróxid HP-b- Solubilidade de branaplam clorídrico/acético/ o de CD (mg/ml) Exemplo fosfórico/láctico/ sódio (% em HP-b-CD DS 6,1 tartárico/cítrico p/v) pH 3,5 pH 5,0 pH 6,0 1a q.s. para ajustar o pH 0,0 1,03 0,91 0,81 2a q.s. para ajustar o pH 3,0 3,17 2,87 3,09 3a q.s. para ajustar o pH 8,0 5,84 5,70 5,57 4a q.s. para ajustar o pH 12,0 7,67 7,57 7,98 5a q.s. para ajustar o pH 17,5 9,27 10,45 10,61

Tabela 2a.

Formulação oral de branaplam compreendendo até 25,0% (p/v) de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com grau médio de substituição (DS) de 4,6 a um pH de 4. Exemplo Ácido Hidróxido HP-b-CD Solubilidade de branaplam clorídrico/acético/ de sódio (% em p/v) (mg/ml) fosfórico/láctico/ DS 4,6 SD tartárico/cítrico Médio 6a q.s. para ajustar o pH = 4,0 0,0 0,75 0,02 7a q.s. para ajustar o pH = 4,0 3,0 2,77 0,02 8a q.s. para ajustar o pH = 4,0 8,0 5,32 0,07 9a q.s. para ajustar o pH = 4,0 12,0 7,09 0,18 10a q.s. para ajustar o pH = 4,0 17,5 9,51 0,11 11a q.s. para ajustar o pH = 4,0 25,0 12,56 0,17

Tabela 3a.

Formulação oral de branaplam compreendendo até 25,0% (p/v) de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina com grau médio de substituição de 6,3 a um pH de 4. Exemplo Ácido clorídrico/acético/ Hidróxido de HP-b-CD Solubilidade de fosfórico/láctico/ sódio (% em p/v) branaplam (mg/ml) tartárico/cítrico DS 6,3 SD Médio 12a q.s. para ajustar o pH = 4,0 0,0 0,75 0,02 13a q.s. para ajustar o pH = 4,0 3,0 2,69 0,01 14a q.s. para ajustar o pH = 4,0 8,0 5,23 0,09 15a q.s. para ajustar o pH = 4,0 12,0 6,89 0,10 16a q.s. para ajustar o pH = 4,0 17,5 8,54 0,08 17a q.s. para ajustar o pH = 4,0 25,0 11,80 0,11 Exemplo 18a Tabela 4a. Formulação oral de branaplam de acordo com o Exemplo 18a. Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 3,826 mg/ml {*} 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 17,5 por cento (p/v) Ácido clorídrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 4 Água q.s. pH ajustado para 4 {*} 3,826 mg de sal de monocloridrato de branaplam corresponde a 3,5 mg de branaplam (razão sal/forma livre em base anidra de 1,093) Procedimento:

[00150] A quantidade necessária de 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina foi dissolvida em 80% em volume de água-alvo (isto é, volume final pretendido) e agitada por 30 minutos. A quantidade necessária de sal de monocloridrato de branaplam foi, então, adicionada à dita solução, sob agitação, à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 45 minutos após a adição ter sido concluída ou por mais tempo até que uma solução livre de partículas (a olho nu) fosse obtida. O ajuste de pH inicial foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido (±0,25). O volume necessário de água foi adicionado à solução para alcançar o volume final pretendido e agitado por pelo menos 10 minutos a 25±3 °C após a adição ter sido concluída. O ajuste de pH final foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido. EXEMPLO COMPARATIVO 1a

[00151] A solubilidade de branaplam foi avaliada em excipientes, diferentes de ciclodextrina, como Cremophor RH40, Tween 80, PG, PEG300 e glicerol. Esses excipientes e as concentrações foram selecionados por serem adequados para formulações pediátricas. Nenhum dos excipientes testados foi capaz de suportar o desenvolvimento de uma formulação que compreende branaplam em uma concentração alta o suficiente (isto é, cerca de 2 mg/ml ou superior) para manter o volume de dose em uma faixa adequada (Tabela 5a).

[00152] A solubilidade de branaplam foi medida da seguinte forma: soluções de estoque para os excipientes em concentrações-alvo foram preparadas com o uso de água milli-Q e ajustada com o uso de tampão de pH 4,0. O excesso da quantidade de substância farmacológica (isto é, branaplam) foi adicionado a soluções de estoque de excipiente individual e mantido em agitador orbital à temperatura definida de 25°C±0,5°C. As suspensões foram agitadas por 24 horas (com o uso de um agitador magnético), garantido turbilhão suficiente e monitorando a temperatura. As suspensões foram filtradas através de filtro de tamanho de poro nominal de 0,45 µm (por exemplo, com o uso de uma seringa PES), e a concentração de branaplam no filtrado foi medida com o uso de HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho). As medições foram realizadas em duplicata e a média dos valores é relatada. Tabela 5a. Solubilidade em excipientes selecionados.

Excipientes Concentração Solubilidade Solubilidade (p/v) (mg/ml) RT (mg/ml) 2-8 °C Cremophor RH 40 1,0% 0,28 0,17 3,5% 0,53 0,44 7,0% 0,84 0,71 15,0% 1,32 1,19 Tween 80 0,5% 0,25 0,16 0,8% 0,28 0,22 1,5% 0,41 0,29 5,0% 0,89 0,73 Propilenoglicol 5,0% 0,27 0,16 10,0% 0,37 0,18 25,0% 0,94 0,42 PEG 300 5,0% 0,39 0,27 10,0% 0,64 0,34 25,0% 1,61 0,87 PEG 400 5,0% 0,39 0,21 10,0% 0,63 0,45 25,0% 1,47 0,93 Glicerol 5,0% 0,18 0,20 10,0% 0,22 0,19 25,0% 0,38 0,37

[00153] Com base nesses resultados, não foi possível identificar uma formulação à base de excipientes convencionais. EXEMPLO COMPARATIVO 2a

[00154] Os excipientes a seguir foram avaliados quanto ao seu uso como conservantes em soluções orais: ácido propiônico; bronopol; fenol; clorobutol; cloreto de benzalcônio; tiomerosal; álcool benzílico; e parabenos. Valores de exposição oral diária permissível (PDE) de 9,3- 22 mg/dia para ácido propiônico, 0,19-0,46 mg/dia para bronopol, 0,036-

0,084 mg/dia para clorbutol, 0,038-0,091 mg/dia para fenol, 2,8 mg/kg/dia para metilparabeno e 2,0 mg/kg/dia para propilparabeno foram calculados para populações de pacientes pediátricos (recém- nascidos, bebês e crianças). A partir de uma perspectiva toxicológica, ácido propiônico, ácido benzoico e parabenos foram investigados como conservantes para solução oral de branaplam.

A concentração de HP- b-CD foi reduzida para 7,5% (p/v) e 10% (p/v) a fim de minimizar a concentração de HP-b-CD livre disponível para interagir com os conservantes.

Concentrações mais baixas de HP-b-CD mostraram precipitação após armazenamento no refrigerador e, portanto, não são recomendadas.

A solução de branaplam foi preparada como descrito para os Exemplos 1a-18a, seguido pela adição dos conservantes pretendidos com as concentrações especificadas.

Tabela 6a.

Desenvolvimento de formulação de múltiplas doses de branaplam: Resultados do AET.

Composição [% em p/v] Formulação F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 F11 Sal de HCl de 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 0,383 branaplam1) 2) HP-b- 7,5 7,5 7,5 7,5 10,0 10,0 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 ciclodextrina Ácido benzoico 0,05 0,1 0,2 0,1 0,2 0,5 0,5 Ácido propiônico 0,2 0,5 0,5 Metilparabeno 0,3 0,3 0,3 Propilparabeno 0,2 0,2 0,2 pH final pH 4,0±0,2 Tempo de <3 <3 <3 <3 <3 <3 n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. retenção [dias] AET [Aprovado/ n.a. n.a. n.a. 3 n.a. n.a. 3 n.a. n.a.

Re- n.a.

Apro- Apro- Reprovado] 3) 3) 3) 3) 4) pro- 4) vado vado vado 1) Ajustes de peso de branaplam foram realizados para teor de substância farmacológica ≤99,5% e menos quantidade de água para compensação de DS. 2) 0,383% de sal de HCl de branaplam corresponde a 3,5 mg/ml de branaplam (razão sal/forma livre em base anidra de 1,093) 3) AET não realizado visto que o tempo de retenção foi <3 dias 4) AET não realizado visto que precipitação foi observada, quando armazenado a 2-8 °C

[00155] A Tabela 6a mostra os resultados de teste de eficácia antimicrobiológica (AET) das formulações testadas, realizado de acordo com USP "<51> TESTE DE EFICÁCIA ANTIMICROBIANA", a versão válida desde 1° de maio de 2012. Formulações de múltiplas doses devem estar em conformidade com o teste AET. A precipitação foi observada quando a concentração de HP-b-CD foi reduzida para 7,5% (p/v) e na presença de ácido benzoico. As formulações com 0,2% (p/v) de propilparabeno e 0,3% (p/v) de metilparabeno e 7,5% (p/v) de HP-b- CD foram reprovadas no teste AET. A partir das formulações testadas, apenas as formulações com ácido propiônico com ou sem parabenos atenderam à especificação do AET. Entretanto, o ácido propiônico é volátil e tem um cheiro aversivo; consequentemente, seu uso para solução oral pediátrica não é recomendado.

[00156] Com base nesses resultados, não foi possível identificar uma formulação que suporte múltiplas dosagens. EXEMPLO 19a

[00157] Avaliação de gosto de soluções orais de branaplam (como no Exemplo 18a) com e sem adoçantes e saborizantes foi realizada em voluntários humanos. A Tabela 7a mostra o nível de percepção relatada pelos participantes de um gosto residual aversivo e vontade de ingerir a amostra como um remédio para uso crônico e a escala visual analógica (VAS) com o uso da escala 0 "agradável" e 100 "aversivo". A formulação sem quaisquer excipientes mascaradores de gosto ou saborizantes foi classificada próximo ao ponto médio na escala VAS contínua. O gosto do fármaco foi descrito como "amargo" e "aversivo", com um problema específico com o gosto residual. A adição de 0,05% de sucralose e 0,1% de baunilha (p/v) foi mais eficaz no mascaramento de gosto e mais favorecida pelos participantes, com 11 de 12 participantes dispostos a ingerir a formulação em comparação com apenas 5 dispostos a ingerir a formulação sem quaisquer excipientes mascaradores de gosto ou saborizantes. A formulação contendo 0,05% de sucralose e 0,1% de baunilha foi classificada como significativamente menos aversiva (VAS=12,5) em comparação com a formulação sem quaisquer excipientes mascaradores de gosto ou saborizantes (VAS=54), e nenhum participante classificou-a negativamente na escala categórica facial de 5 pontos (Tabela 8a). Todas as outras combinações de formulação que foram testadas não foram tão eficazes no mascaramento do gosto aversivo e gosto residual do fármaco. Tabela 7a. Gosto residual aversivo de branaplam. Formulações Gosto residual aversivo Disposto à VAS ingestão classificações Sim, um Sim – um Não Sim Não gerais forte gosto leve gosto (0 "agradável", residual residual 100 "aversivo") 17,5% de ciclodextrina, pH 4 6 2 5 7 54 4,0 17,5% de ciclodextrina, 1 9 2 10 2 29,5 0,05% de sucralose pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 2 7 3 11 1 12,5 0,05% de sucralose, 0,1% de baunilha pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 2 8 2 9 3 19,5 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 4 7 1 6 6 35 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica, 0,1% de baunilha pH 4,0 A ciclodextrina na tabela se refere a HP-b-CD, como no Exemplo 18a. As concentrações expressas em porcentagem para sucralose e baunilha se referem a % em p/v.

Tabela 8a. Dados brutos da escala categórica.

Amostras de 1 2 3 4 5 formulação 17,5% de ciclodextrina, 0 2 3 7 0 pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 3 5 3 1 0 0,05% de sucralose pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 4 6 2 0 0 0,05% de sucralose, 0,1% de baunilha pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 4 4 3 1 0 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica pH 4,0 17,5% de ciclodextrina, 2 4 2 4 0 0,05% de sucralose, 0,05% de sacarina sódica, 0,1% de baunilha pH 4,0 A ciclodextrina na tabela se refere a HP-b-CD, como no Exemplo 18a. As concentrações expressas em porcentagem para sucralose e baunilha se referem a % em p/v.

[00158] O procedimento para a preparação das soluções mencionadas acima foi da seguinte forma. A quantidade necessária de 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina foi dissolvida em 80% em volume de água-alvo (isto é, volume final pretendido) e agitada por 30 minutos. A quantidade necessária de branaplam foi, então, adicionada à dita solução, sob agitação, à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 45 minutos após a adição ter sido concluída ou por mais tempo até que uma solução livre de partículas fosse obtida. O ajuste de pH inicial foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido (±0,25). A quantidade necessária de sucralose foi adicionada à solução sob agitação, à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. A quantidade necessária de baunilha foi adicionada à solução sob agitação, à temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. O volume necessário de água foi adicionado à solução para alcançar o volume final pretendido e agitado por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. O ajuste de pH final foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido. EXEMPLOS 20a-24a

[00159] Exemplos 20a-24a descrevem algumas das modalidades preferenciais da presente invenção. Os detalhes de formulações orais de branaplam como nos ditos exemplos são fornecidos nas Tabelas 9a e 10a. Tabela 9a. Formulação oral de branaplam compreendendo até 17,5% (p/v) de Captisol®. Exemplos 20a 21a 22a 23a Ingredientes Quantidade Captisol® (% em p/v) 2,5 7,5 12,5 17,5 Sal de monocloridrato de branaplam (mg/ml) 4,5 9,3 12,7 15,0 Ácido clorídrico/acético/fosfórico/láctico/tartárico/cítrico q.s. para pH 4 Hidróxido de sódio Água q.s.

pH ajustado para 4,0 Tabela 10a. Formulação oral de branaplam de acordo com o Exemplo 24a.

Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 3,826 mg/ml Captisol® 2,5 por cento (p/v) Ácido clorídrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 4 Água q.s. pH ajustado para 4 Procedimento:

[00160] A quantidade necessária de Captisol® foi dissolvida em 80% em volume de água-alvo (isto é, volume final pretendido) e agitada por 30 minutos. A quantidade necessária de sal de monocloridrato de branaplam foi, então, adicionada à dita solução, sob agitação, à temperatura ambiente. A solução foi agitada por 45 minutos após a adição ter sido concluída ou por mais tempo até que uma solução livre de partículas fosse obtida. O ajuste de pH inicial foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido (±0,25). O volume necessário de água foi adicionado à solução para alcançar o volume final pretendido e agitado por pelo menos 10 minutos após a adição ter sido concluída. O ajuste de pH final foi realizado com o uso de NaOH 0,1 M ou HCl 0,1 M para alcançar o pH pretendido. EXEMPLO 25a

[00161] Esse exemplo fornece um método exemplificativo para a preparação de formulações de branaplam livres de conservantes.

[00162] Soluções de branaplam diferentes foram preparadas de acordo com o procedimento descrito para os exemplos 1a-24a, cada um em um volume total de 40 litros. Cada solução foi, então, filtrada (pré- filtração) através de um filtro de 0,45 μm. Os primeiros 20 ml da solução padrão através do filtro foram descartados para confirmar o volume de lavagem para o cartucho do filtro. A solução foi, então, filtrada (filtração estéril) através de um filtro de 0,22 μm. Os primeiros 500 ml da solução padrão através do filtro foram descartados para confirmar o volume de lavagem para o cartucho do filtro. Os frascos de vidro âmbar foram, então, preenchidos com a solução filtrada (6 ml por frasco) e fechados com tampa liofilizadora e selo de alumínio rasgável. Opcionalmente, os frascos têm sistema de fechamento seguro para crianças/inviolável. O processo de preparação de uma formulação de branaplam com o uso de HP-b-CD é ilustrado na Figura 1. O mesmo processo é aplicado quando sal sódico de sulfobutileter-β-ciclodextrina (por exemplo, Captisol®) é usado, em vez de HP-b-CD. Tabela 11a. Formulação oral de branaplam com ciclodextrina reduzida Ingredientes Quantidade Sal de monocloridrato de branaplam 3,826 mg/ml 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina 10,0 por cento (p/v) Ácido clorídrico Hidróxido de sódio q.s. para pH 4 Água q.s. pH ajustado para 4 Ensaio clínico: Um estudo com rótulo aberto de prova de conceito, primeiro em seres humanos, de múltiplas partes, de branaplam oral em bebês com atrofia muscular espinhal tipo I.

[00163] Parte 1: O objetivo da primeira parte desse estudo foi determinar a segurança e a tolerabilidade de doses semanais ascendentes e estimar a dose máxima tolerada (MTD) de branaplam oral/enteral em bebês com AME tipo 1. Todos os pacientes tinham exatamente 2 cópias do gene SMN2.

[00164] Na primeira parte do estudo, os pacientes receberam uma dose de branaplam por semana. As doses de branaplam foram aumentadas em coortes subsequentes até que a MTD fosse determinada ou quando resultados de PK confirmassem que a MTD não poderia ser alcançada devido a um potencial platô de exposição farmacocinética em doses mais altas. Uma decisão para o aumento de dose da próxima coorte foi feita após dados de segurança terem sido coletados por 14 dias após a primeira dose. Considerou-se que os pacientes que completaram 13 semanas de tratamento concluíram o estudo. A dose inicial foi de 6 mg/m2 (aproximadamente 0,3125 mg/kg). Doses subsequentes foram de 12 mg/m2, 24 mg/m2, 48 mg/m2 e 60 mg/m2 (aproximadamente 0,625 mg/kg, 1,25 mg/kg, 2,5 mg/kg e 3,125 mg/kg, respectivamente). Cada coorte tinha 2-3 pacientes. Todas as doses são de branaplam em forma livre.

[00165] 14 pacientes foram inscritos na parte 1; 13 pacientes foram expostos ao branaplam. A duração de exposição variou de 4-33 meses, 7 pacientes permanecem no estudo. Seis dos 7 pacientes estão recebendo 60 mg/m2, 1 paciente está recebendo 48 mg/m2. Nenhuma toxicidade limitadora de dose foi observada, e as exposições (AUC) foram comparáveis para 48 e 60 mg/m2. Resultados de segurança preliminares ● AEs/SAEs: 455 AEs foram relatados nos 13 pacientes; a grande maioria foi atribuída à doença subjacente. Setenta e nove SAEs ocorreram associados a 59 hospitalizações, em que 39 das 59 hospitalizações ocorreram devido a eventos respiratórios ou infecções.

● Mortes: Um total de cinco pacientes morreram, todos de falências ventilatória devido a sua doença subjacente. Dois pacientes morreram logo após uma redução de dose para 6 mg/m2, que foi implementada como uma medida de segurança urgente após constatações de degeneração nervosas no estudo de cães juvenis crônicos de 52 semanas.

● Isso levou à estabilização motora e, em diversos casos, retorno de alguma função motora nos pacientes.

Resultados de eficácia preliminares ● Pontuação de escala motora CHOP INTEND (mede a força muscular em bebês muito fracos): Um aumento progressivo e substancial de pontuações CHOP INTEND ao longo do tempo foi observado em 7 dos 12 pacientes avaliáveis em 13 semanas de tratamento; nenhuma diminuição significativa foi observada em qualquer paciente. Oito pacientes alcançaram uma pontuação CHOP INTEND de > 36, excedendo os resultados vistos em históricos de estudos de controle.

● Exame neurológico infantil de Hammersmith - Seção 2 (HINE, avalia 8 categorias de marcos do desenvolvimento motor de bebês que são alcançados até os 18 meses de idade em bebês com desenvolvimento típico): Dos 11 pacientes avaliados, um conseguiu sentar independentemente, um marco do desenvolvimento nunca relatado em estudos da história natural em AME tipo 1 (a ausência da posição sentada independente é a definição de AME tipo 1).

● Situação clínica: Pacientes tratados com branaplam não seguem o curso normal da doença para pacientes com AME tipo 1.

● Suporte de alimentação: A idade média para suporte de alimentação em pacientes com AME tipo 1 é em torno dos 8 meses de idade (estudos da história natural). Dez pacientes tratados não receberam qualquer suporte de alimentação nessa idade, seis não receberam suporte de alimentação após mais de um ano de tratamento e cinco não receberam suporte de alimentação após mais de dois anos de tratamento.

● Morte ou ventilação permanente: A idade média para alcançar esse parâmetro de avaliação é de 13,5 meses (estudos de história natural). A maior parte dos pacientes tratados não alcançou esse parâmetro de avaliação esse momento. Quatro pacientes, tratados por mais de dois anos, não recebem qualquer suporte ventilatório com BiPAP.

[00166] Parte 2: O objetivo da segunda parte desse estudo é avaliar uma segurança e tolerabilidade em longo prazo de 2 doses de branaplam administradas semanalmente por 52 semanas em pacientes com AME tipo 1. A parte 2 do estudo inscreverá os pacientes em 2 coortes: a coorte 1 em uma dose de 0,625 mg/kg e a coorte 2 em uma dose de 2,5 mg/kg. Os níveis de dose selecionados de 0,625 mg/kg e 2,5 mg/kg baseiam-se em todos os dados de segurança provenientes da parte 1, bem como todos os dados provenientes de estudos de toxicidade juvenil crônica disponíveis no momento do início da parte 2. Seis a 10 pacientes serão inscritos nas coortes 1 e 2. Um total de um mínimo de 12 e máximo de 20 pacientes será inscrito e tratado por 52 semanas.

[00167] Dose inicial: A dose de 0,625 mg/kg (correspondente a 12 mg/m2) é escolhida como uma dose inicial na parte 2 com base nos dados de segurança e eficácia preliminares coletados na parte 1 do estudo. De fato, após um USM, o tratamento com branaplam continuou, mas em uma dose reduzida de 6 mg/m2 (0,3125 mg/kg) para todos os pacientes que concluíram as 13 semanas iniciais de tratamento. Previu- se que essa dose era eficaz com base na resposta clínica preliminar (CHOP INTEND) de pacientes na coorte 1. Entretanto, após redução de dose de branaplam para 6 mg/m2 (0,3125 mg/kg), eventos de segurança, incluindo diminuição de habilidades motoras, fraqueza motora generalizada e aumento da fraqueza do músculo respiratório, foram relatados. Embora uma relação mecanicista entre essas observações clínicas e a degeneração de fibras nervosas pré-clínica após tratamento com branaplam não possa ser completamente excluída, devido à associação temporal quase síncrona dos eventos com a diminuição na dose e ao curso similar dos eventos nos 7 pacientes, é mais provável que o branaplam tenha beneficiado os pacientes e que a dose mais baixa de branaplam seja menos eficaz. Por esse motivo e, também, determinados os dados de eficácia preliminares coletados em pacientes tratados com branaplam em 12 mg/m2 (0,625 mg/kg), decidiu-se tornar essa dose como uma dose inicial na parte 2.

[00168] Segunda dose: A dose de 2,5 mg/kg (correspondente a 48 mg/m2) é selecionada como a segunda dose na parte 2, que é 4 vezes mais alta do que a dose inicial de 0,625 mg/kg (correspondente a 12 mg/m2). A diferença entre 0,625 mg/kg e 2,5 mg/kg é considerada suficiente para assegurar separação adequada em termos de exposição sistêmica ao branaplam e, potencialmente, também de parâmetros de avaliação de eficácia. Um aumento na segunda dose selecionada de 2,5 mg/kg e 3,125 mg/kg (correspondente a 48 mg/m2 a 60 mg/m2) não foi mais considerado, visto que a diferença de dose é apenas de 1,25 vez e a sobreposição de exposição foi claramente observada na parte 1.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (A) o composto de Fórmula (I), , (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (B) uma ciclodextrina farmaceuticamente aceitável ou combinação de ciclodextrinas farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) está em sua forma de sal de cloridrato.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina é uma beta-ciclodextrina, por exemplo, selecionada dentre o grupo que consiste em 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, sulfobutileter-beta- ciclodextrina, beta-ciclodextrina, metil-beta-ciclodextrina, hidroxietil- beta-ciclodextrina, etil-beta-ciclodextrina, butil-beta-ciclodextrina, succinil-(2-hidroxipropil)-beta-ciclodextrina, heptacis(2,3,6-tri-O-metil)- beta-ciclodextrina, heptacis(2,3,6-tri-O-benzoil)-beta-ciclodextrina, sal sódico de fosfato de beta-ciclodextrina, sal sódico de sulfato de beta- ciclodextrina, triacetil-beta-ciclodextrina, sal heptassódico de heptacis(6-O-sulfo)-beta-ciclodextrina, sal sódico de carboximetil-beta- ciclodextrina, sal sódico de sulfobutileter-beta-ciclodextrina e 6-O-p- toluenossulfonil-beta-ciclodextrina.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é uma composição líquida.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que ciclodextrina (B) é 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina (B) é sulfobutileter-beta-ciclodextrina.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a concentração do composto de Fórmula I ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está na faixa de cerca de 1 mg/mL a cerca de 30 mg/mL, por exemplo, na faixa de cerca de 3 mg/mL a cerca de 10 mg/mL.

8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a ciclodextrina está presente em uma concentração na faixa de 2 por cento a 25 por cento (p/v).

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o pH da composição está na faixa de 3,5 a 9, por exemplo, cerca de 4.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende: (A) o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma concentração de 1 mg/mL a 30 mg/mL, (B) 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração na faixa de 2 por cento a 25 por cento (p/v), por exemplo, na faixa de 10 por cento a 20 por cento (p/v),

e sendo que o pH da composição é de cerca de 4,0.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente mascarador de gosto, por exemplo, sucralose.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente saborizante, por exemplo, baunilha.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) o sal de cloridrato do composto de Fórmula (I) em uma concentração de 3,5 mg/mL, (b) 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina em uma concentração de 17,5 por cento (p/v), (c) sucralose em uma concentração de 0,05 por cento (p/v), (d) baunilha em uma concentração de 0,1 por cento (p/v), e (e) água e sendo que o pH da composição é de cerca de 4,0 ou superior.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) o composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo [por exemplo, o sal de cloridrato do composto de Fórmula (I)], em uma concentração de 1 mg/mL a 30 mg/mL, por exemplo, 3,5 mg/mL, (b) um ciclodextrina farmaceuticamente aceitável (por exemplo, 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina) em uma concentração de

10,0 por cento (p/v), (c) pelo menos um agente mascarador de gosto, por exemplo, sucralose, em uma concentração de 0,05% a 0,5% (p/v), por exemplo, 0,05% (p/v), (d) opcionalmente, pelo menos um agente saborizante, por exemplo, baunilha, em uma concentração de 0,05% a 0,2% (p/v), por exemplo, 0,1% (p/v), e (e) água, e sendo que o pH da composição é de cerca de 4,0 ou superior (por exemplo, cerca de 4 a cerca de 7).

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que é substancialmente livre de conservantes.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento, por exemplo, um medicamento a ser administrado por via oral.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção ou amenização de uma afecção relacionada à deficiência de SMN, por exemplo, atrofia muscular espinhal (AME).

18. Uso de uma quantidade eficaz de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou amenizar uma afecção relacionada à deficiência de SMN, por exemplo, atrofia muscular espinhal (AME).

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o medicamento é administrado em uma dose de cerca de 0,625 mg/kg a cerca de 3,125 mg/kg de branaplam,

em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por peso do sujeito.

20. Invenção, caracterizada por qualquer uma de suas modalidades ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente descrita no pedido de patente ou em seus exemplos no presente documento apresentados.