TW202038908A - 佈雷那蘭之口服配製物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於適合於口服投與的藥物組成物，其包含5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒

Description

佈雷那蘭之口服配製物
本發明關於適合於口服投與的兒科藥物組成物，其包含5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒
Figure 108146419-A0202-12-0001-43
-3-基)苯酚(INN：佈雷那蘭(branaplam))和藥學上可接受的環糊精。特別地，本發明關於此類組成物，其包含羥丙基-β-環糊精、一種或多種增味劑/掩味劑並且不含防腐劑。本發明進一步提供了治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的本文揭露的藥物組成物。
近端脊髓肌萎縮症(SMA)係一組以脊髓的前角細胞退化為特徵的遺傳性、臨床異質性神經肌肉障礙。患者軀幹和四肢的肌肉呈對稱性無力，下肢較上肢易受侵犯，並且近端的肌肉比遠端的肌肉更無力；隔膜、面部和眼部肌肉倖免。有三種兒童發作型SMA(I型、II型和III型)和一種近期分類的成人發作型IV型，所有該等類型均可以根據發作年齡以及藉由臨床檢查、肌肉生檢和肌電圖(EMG)評估的臨床過程的嚴重程度來區分(Munsat T L,Davies K E(1992))。
I型(沃德尼格˙霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann disease))係最為急性和嚴重的形式，在出生6個月內發作並且通常在兩歲前死亡；嬰兒無法自行坐立。疾病的症狀可以在子宮內就出現，表現為胎動減少；在出生時出現；或者更 常見的，在出生後的前四個月內出現。患病的嬰兒特別軟弱無力，表現出進食困難和腹式呼吸，並且特徵在於肋間肌和輔助呼吸肌總體無力。患病嬰兒永遠無法坐立或站立，並且通常在2歲前死亡；死亡原因通常是呼吸功能障礙。
II型(中度，慢性形式)在6至18月齡之間發作；常現肌束顫動，並且肌腱反射逐漸減弱。嬰兒無法自行站立或行走。進食和吞咽問題在II型SMA中並不常見，但有些患者可能需要飼管。大部分患者通常出現漸進性脊柱側凸，可能需要手術矯正。與I型疾病患者一樣，由於延髓功能差以及肋間肌無力，氣管分泌物清除和咳嗽可能存在困難。該等患者具有嚴重的肌張力低下、對稱性遲緩性癱瘓，並且無法控制頭部運動。
III型(庫格爾貝格-韋蘭德病(Kugelberg-Welander disease)或青少年脊髓肌萎縮症)係一種輕度的慢性形式，其在18個月後發作；運動發展指標正常，並且可以持續輕度運動直到不同年齡。該等患者通常會出現脊柱側凸，並且經常可以看到關節過度使用的症狀，這通常是由於無力造成的。預期壽命基本正常，但生活品質顯著下降。
I型、II型和III型隨時間而進展，伴有患者狀況的惡化。
成人發作型IV型的特徵係在二十或三十歲時出現無力，有輕度的運動障礙，但不存在呼吸或營養問題。成人SMA的特徵在於發作時症狀不明顯並且進展非常緩慢。在IV型中，延髓肌很少受侵犯。尚不清楚IV型SMA在病因學上是否與I至III型相關。
脊髓肌萎縮症的其他形式包括X性聯疾病、伴有呼吸窘迫的脊髓肌萎縮症(SMARD)、脊髓延髓肌肉萎縮症(甘迺迪病(Kennedy’s disease)或延髓-脊髓肌萎縮症)和遠端脊髓肌萎縮症。
SMA係由於運動神經元存活(SMN)基因的突變引起的，該基因以兩種形式存在於人類中(SMN1和SMN2)。SMN的缺失對於運動神經元係有害的並導致神經肌肉功能不足，這係該疾病的標誌性特點。從遺傳學的角度，SMA係常染色體隱性遺傳病，由位於5q13的SMN1基因的破壞引起(Lefebvre S.等人(1995)Cell[細胞]80：155-165)。超過98%的脊髓肌萎縮症患者具有缺失、重排或突變造成的SMN1純合破壞。但是，所有該等患者均保留至少一個SMN2拷貝。
在基因組水平，僅發現了5個使SMN1基因區分於SMN2基因的核苷酸。此外，這兩種基因產生相同的mRNA，只是在外顯子7中有一個沈默核苷酸變化，即SMN2的外顯子7中向內六個鹼基對的C→T改變。該突變調節外顯子剪接增強子的活性(Lorson和Androphy(2000)Hum.Mol.Genet.[人類分子遺傳學]9：259-265)。內含子和啟動子區中該核苷酸變化和其他核苷酸變化的結果係大部分SMN2被可變剪接，並且它們的轉錄物缺乏外顯子3、5或7。相比之下，從SMN1基因轉錄的mRNA通常是全長mRNA，其轉錄物中僅有一小部分被剪接除去了外顯子3、5或7(Gennarelli等人(1995)Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化學與生物物理學研究通訊]213：342-348；Jong等人(2000)J.Neurol.Sci.[神經科學雜誌]173：147-153)。所有的SMA個體具有至少一個、通常是兩個至四個SMN2基因拷貝，其編碼與SMN1相同的蛋白；然而，SMN2基因僅產生低水平的全長SMN蛋白。
SMN△7蛋白係無功能的，並且認為其被迅速降解。約10%的SMN2先質mRNA被恰當剪接並在隨後被翻譯成全長SMN蛋白(FL-SMN)，其餘的是SMN△7拷貝。SMN2剪接的效率可能取決於疾病的嚴重程度，並且SMN2全長轉 錄物的產率可以在10%至50%的範圍內。此外，SMN1基因(其大約90%變成了FL-SMN基因產物和蛋白)的存在或缺失藉由是否能夠補償截短SMN△7拷貝影響SMA的嚴重性。低水平的SMN蛋白允許胚胎發育，但不足以維持脊髓運動神經元的存活。
SMA患者的臨床嚴重程度與SMN2基因數量和所產生的功能性SMN蛋白水平呈負相關(Lorson C L等人(1999)PNAS[美國科學學院學報]；96：6307-6311)(Vitali T.等人(1999)Hum Mol Genet[人類分子遺傳學]；8：2525-2532)(Brahe C.(2000)Neuromusc.Disord.[神經肌肉障礙]；10：274-275)(Feldkotter M等人(2002)Am J Hum Genet[美國人類遺傳學雜誌]；70：358-368)(Lefebvre S等人(1997)Nature Genet[自然遺傳學]；16：265-269)(Coovert D D等人(1997)Hum Mol Genet[人類分子遺傳學]；6：1205-1214)(Patrizi A L等人(1999)Eur J Hum Genet[歐洲人類遺傳學雜誌]；7：301-309)。
目前針對SMA的治療策略大部分集中在提高全長(野生型)SMN蛋白水平、調節對外顯子7包含的剪接和穩定野生型蛋白，以及在較小程度上集中在藉由提供營養支持或藉由抑制骨骼肌萎縮來恢復肌肉功能。
儘管該疾病的動物模型的可用性正在迅速增加對該領域的認知，但是導致運動神經元喪失和肌肉萎縮的機制仍然不清楚(Frugier T等人(2000)Hum Mol.Genet.[人類分子遺傳學]9：849-58；Monani U R等人(2000)Hum Mol Genet[人類分子遺傳學]9：333-9；Hsieh-Li H M等人(2000)Nat Genet[自然遺傳學]24：66-70；Jablonka S等人(2000)Hum Mol.Genet.[人類分子遺傳學]9：341-6)。此外，SMN蛋白的功能仍然部分未知，並且研究表明該SMN蛋白可以參與mRNA代謝(Meister G等人(2002).Trends Cell Biol.[細胞生物學的發展趨勢]12： 472-8；Pellizzoni L等人(2002).Science.[科學]298：1775-9)，並且可能參與將蛋白質/mRNA運輸至神經肌肉接頭(Ci-fuentes-Diaz C等人(2002)Hum Mol.Genet.[人類分子遺傳學]11：1439-47；Chan Y B等人(2003)Hum Mol.Genet.[人類分子遺傳學]12：1367-76；McWhorter M L等人(2003)J.Cell Biol.[細胞生物學雜誌]162：919-31；Rossoll W等人(2003)J.Cell Biol.[細胞生物學雜誌]163：801-812)。
除SMA外，還已經單獨報告了神經源性先天性多關節攣縮症(先天性AMC)的亞類涉及SMN1基因缺失，這表明患病者中的病理在某種程度上可能是由於運動神經元SMN的低水平。(L.Burgien等人，(1996)J.Clin.Invest.[臨床研究雜誌]98(5)：1130-32)。先天性AMC影響人和動物，例如馬、牛、綿羊、山羊、豬、狗和貓(M.Longeri等人，(2003)Genet.Sel.Evol.[遺傳選擇進化]35：S167-S175)。此外，還發現肌萎縮性側索硬化(ALS)的發病風險或嚴重程度也與低水平的運動神經元SMN有關。
WO 2014/028459揭露了一組SMA調節劑化合物，特別是用於調節來自SMN2基因的SMN蛋白表現的化合物。其中的實例17-13涉及鹽酸鹽形式的佈雷那蘭。然而，其中沒有指定對於佈雷那蘭的特定配製物。
佈雷那蘭係分子量為393.48的小分子。佈雷那蘭係兩性的，測量的pKa為11.5(酸)、9.8(鹼)和2.3(鹼)，並且親脂性低，測量的logP為2.6。佈雷那蘭鹽酸鹽係(例如在水中)具有pH依賴性溶解度的晶體，其溶解度隨著pH的增加而降低(pH 6.8時的溶解度為0.004mg/mL)。它被歸類為BCS II類分子，具有低溶解度(在FeSSIF V2中為0.06mg/mL；在FaSSIF V2中為0.02mg/mL)和高滲透性。
目前尚無適合兒科使用的佈雷那蘭藥物配製物。實際上，這種配製物的開發受到若干技術挑戰的嚴重阻礙，該技術挑戰諸如佈雷那蘭在水性介質中的溶解度差(即使在存在表面活性劑的情況下)、pH依賴性穩定性(在pH 4下穩定性差)以及佈雷那蘭與一些防腐劑(如山梨酸鉀)不相容。另外，這種配製物的目標人群，即小於兩歲的嬰兒和兒童，施加了進一步的障礙，如可接受的賦形劑的選擇非常有限、口服溶液中藥物物質的不適味道以及所需的劑量靈活性和準確性。因此，迫切需要開發有效且合適的用於兒科使用的佈雷那蘭口服配製物。
本發明提供了一種支持佈雷那蘭投與的創新性兒科口服溶液，尤其是對於小於兩歲的患者，該創新性兒科口服溶液提供劑量靈活性，具有良好的耐受性(不含防腐劑)且無餘味，並結合了無菌製造策略。
在第一方面，本發明關於一種包含佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽、以及一種藥學上可接受的環糊精或多種藥學上可接受的環糊精的組合的藥物組成物。
在第二方面，本發明關於根據第一方面所述的藥物組成物，其用於治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症。
在第三方面，本發明關於一種治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症的方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的根據第一方面所述的藥物組成物。
在第四方面，本發明關於根據第一方面所述的藥物組成物，其用於製造治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症的藥物。
定義
為了可以更容易地理解本揭露內容，首先定義某些術語。另外的定義在整個具體實施方式中陳述。
如本文所用，術語「一個/種(a/an)」、「該(the)」以及在本揭露內容的上下文中使用的類似術語(尤其在申請專利範圍的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數二者，本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。因此，術語「一個」(或「一種」)、「一個或多個」和「至少一個」在本文中可以互換使用。
「和/或」意指清單的組分或特徵中的每一者或兩者或全部、尤其是其中兩個或更多個係替代或累積方式的可能的變體。
與數值X相關的術語「約」意指例如X±15%，包括該範圍內的所有值。
如本文所用，術語「(一種或多種)游離形式」或「以游離形式」或「以該游離形式」係指非鹽形式(如鹼游離形式)的化合物。
在本文中，「包含」意指可以添加不影響最終結果的其他步驟和其他成分。該術語包括術語「由......組成」和「基本上由......組成」。本發明的組成物和方法/過程可以包括本文所述的本發明必要元件和限制以及本文所述的任何另外或視需要成分、組分、步驟或限制，由其組成和基本上由其組成。
本文將術語「藥物組成物」定義為指含有至少一種待投與至受試者(例如人)以便預防或治療影響人的特定疾病或病症的治療劑的混合物或溶液。
本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理的醫學判斷的範圍，適合用於與人類和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，同時具有相稱的合理受益/風險比的那些化合物、材料、組成物、和/或劑型。
如本文所用，術語「患者」或「受試者」應理解為意指人。除非指出時，否則該術語「患者」或「受試者」在本文中可互換地使用。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這名受試者係「需要」這種治療的。
在投與藥物的上下文中，術語「一週一次」或「每週一次」在本文意指每週投與一個劑量的藥物一次，其中該劑量係例如在一週的同一天投與。
在投與藥物的上下文中，術語「一週兩次」在本文意指每週投與一個劑量的藥物兩次，其中每次投與係例如在分開的兩天，例如以規則的間隔，例如間隔72小時。
術語「藥物」、「活性物質」、「活性成分」、「藥物活性成分」、「活性劑」、「治療劑」或「藥劑」應理解為意指游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物。具體地，在本發明的上下文中，它係佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽。
本發明的配製物將包含以有效量存在的活性劑。術語「有效量」或「治療有效量」或「藥學有效量」意指當投與至受試者時足以引起所希望或期望的反應的活性劑的量或數量，或換言之，足以引起可察覺的生物學反應的量。應當理解，「有效量」或「治療有效量」可以因受試者而變化，這係由於受試者 的佈雷那蘭代謝、年齡、體重、一般狀況、所治療的病症、所治療病症的嚴重程度以及開處方的醫師的判斷的變化。
術語「治療」包括：(1)預防或延遲可能患有或易患該狀態、障礙或病症但尚未經歷或展現出該狀態、障礙或病症的臨床或亞臨床症狀的動物、特別是哺乳動物並且尤其是人中正在發展的該狀態、障礙或病症的臨床症狀的出現；(2)抑制該狀態、障礙或病症(例如在維持治療的情況下阻止、減緩或延遲該疾病的發展或該疾病的復發、該疾病的至少一種臨床或亞臨床症狀的發展)；和/或(3)緩解該病症(即導致該狀態、障礙或病症或者其臨床或亞臨床症狀中的至少一種的消退)。對要治療的患者的益處係統計上顯著的，或者對於患者或醫師至少係可察覺的。然而，可以理解的是，當將藥物投與至患者以治療疾病時，結果可能並不總是有效的治療。
本文所用的術語「與SMN缺乏相關的病症」包括但不限於脊髓肌萎縮症(SMA)、神經源性先天性多關節攣縮症(先天性AMC)和肌萎縮性側索硬化(ALS)。
如本文所用，術語「脊髓肌萎縮症」或「SMA」包括三種形式的兒童發作型SMA：I型(沃德尼格˙霍夫曼病)、II型(中度，慢性形式)、III型(庫格爾貝格-韋蘭德病)；成年發作型IV；以及其他形式的SMA，包括X性聯疾病、伴有呼吸窘迫的脊髓肌萎縮症(SMARD)、脊髓延髓肌肉萎縮症(甘迺迪病或延髓-脊髓肌萎縮症)和遠端脊髓肌萎縮症。
如本文所用，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或顯著降低生物活性或過程的基線活性。
[圖1]顯示了實例25a中示例的製備佈雷那蘭溶液之過程流程圖。
在開發佈雷那蘭口服配製物的過程中，發現佈雷那蘭在水中的溶解度非常低。然而，令人驚訝的是，藉由使用特殊的增溶劑，可以使佈雷那蘭達到足夠的溶解度。
在製造過程中，發現山梨酸鉀(防腐劑)在開發的配製物中不相容或無效。因此，不能製成可接受的不含對羥基苯甲酸酯的防腐的兒科配製物。然而，在本發明的上下文中，這藉由使用無菌製造程序來克服，視需要補充使用具有防兒童/顯竊啟蓋的適當瓶子。
因此，本發明係基於以下令人驚訝的發現：使用特殊的組成物和製造程序有可能開發出適合於兒科用途的穩定的佈雷那蘭配製物。該配製物克服了佈雷那蘭(例如在水中)的pH依賴性溶解度(其中溶解度在pH升高時降低(佈雷那蘭鹽酸鹽在pH 6.8時的溶解度為0.004mg/mL))，使濃度達到1mg/ml或更高，適用於藥用預期用途；該配製物及其中的賦形劑也支持特殊目標人群(<2歲且病重)；作為不含防腐劑的一次性配製物，它避免了1)由於HP-b-CD(羥丙基環糊精)與防腐劑的相互作用而導致的高防腐劑水平負擔，2)佈雷那蘭與山梨酸鉀的化學相互作用，以及3)數量有限的被批准適合於嬰兒(<2歲)的防腐劑。所揭露的配製物還具有合適的餘味，克服了佈雷那蘭的厭惡性味道，並且可以藉由支持不含防腐劑的配製物的製造的無菌製造過程來生產。
配製物也可用於成人人群中以治療II型和III型SMA。
在第一方面，本發明關於一種包含佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽、以及一種藥學上可接受的環糊精或多種藥學上可接受的環糊精的組合的藥物組成物。
佈雷那蘭係5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒
Figure 108146419-A0202-12-0010-44
-3-基)苯酚的INN，並且其特徵在於以下化學式(I)：
Figure 108146419-A0202-12-0011-2
本申請包括佈雷那蘭的藥學上可接受的鹽(較佳的是衍生自無機酸或有機酸)、溶劑化物、水合物、鏡像物、多晶型物或其混合物。
「佈雷那蘭」或「佈雷那蘭游離鹼」或「佈雷那蘭鹼」或「該游離形式的佈雷那蘭」或「游離形式的佈雷那蘭」係指該游離形式的如本文中的式(I)之化合物，並且對「其藥學上可接受的鹽」的任何提及特別是指其藥學上可接受的酸加成鹽。在較佳的實施方式中，如在本發明的上下文中(尤其是在上文或下文的任何實施方式以及申請專利範圍的上下文中)使用的術語「佈雷那蘭或其鹽，如其藥學上可接受的鹽」因此應解釋為涵蓋該游離形式的如本文中的式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽，除非本文另有規定。如本文所用，術語「佈雷那蘭鹽酸鹽」或「佈雷那蘭單鹽酸鹽」或「鹽酸鹽形式的佈雷那蘭」係指5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒
Figure 108146419-A0202-12-0011-45
-3-基)苯酚鹽酸鹽。具體地，佈雷那蘭係鹽酸鹽的形式。可以如WO 2014/028459中(例如在實例17-13中)所述製備佈雷那蘭或其藥學上的鹽(如佈雷那蘭鹽酸鹽)，該文獻藉由引用併入本文。
如本文所用，對佈雷那蘭的量(例如mg、百分比)的提及應理解為該游離形式的如本文中的式(I)之化合物的量。如本文所用，對佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽的量(例如mg、百分比)的提及應理解為該游離形式的如本文中的式(I)之化合物的量，該量對於藥學上可接受的鹽將相應地調整。
如本文所用，對佈雷那蘭的濃度(例如mg/ml)的提及應理解為該游離形式的如本文中的式(I)之化合物的量。如本文所用，對佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽的濃度(例如mg/ml)的提及應理解為該游離形式的如本文中的式(I)之化合物的量，該量對於藥學上可接受的鹽將相應地調整。
如本文所用，「藥學上可接受的鹽」係指所揭露化合物的衍生物，其中藉由根據需要使活性劑與酸或鹼反應以形成離子結合對來對該活性劑進行修飾。藥學上可接受的鹽保留了該化合物的生物有效性和特性並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的。性質上為鹼性的本揭露內容的化合物能夠與各種無機酸和有機酸形成多種鹽。可用於製備本揭露內容的此類鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸係可形成無毒酸加成鹽的酸，該無毒酸加成鹽即含有藥學上可接受的陰離子的鹽，如乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、樟腦酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基磺酸鹽(methanesulfonate)、甲基硫酸鹽(methylsulphate)、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三氟醋酸鹽、十一烷酸鹽、2-羥 基乙磺酸鹽和2-萘磺酸鹽。其他合適的鹽的列表可見於例如「Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]」，第20版，Mack Publishing Company[麥克出版公司]，賓夕法尼亞州伊斯頓，(1985)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use[藥物鹽手冊：特性、選擇和使用]」(Wiley-VCH出版社，德國魏因海姆，2002)。由於單一本揭露內容的化合物可包括一個以上酸性或鹼性部分，故本揭露內容的化合物可包括單一化合物的單鹽、二鹽或三鹽。
佈雷那蘭係分子量為393.48的小分子。該分子係兩性的，其測量的pKa為11.5(酸)、9.8(鹼)和2.3(鹼)並且具有低親脂性，測量的logP為2.6，以及pH依賴性溶解度(例如在水中)，溶解度在pH升高時降低(佈雷那蘭鹽酸鹽在pH 6.8時的溶解度為0.004mg/mL)。在另一方面，用於投與至嬰兒的穩定劑的使用僅限於很少的賦形劑且濃度受限。研究了適合兒科目標人群的以下配製策略以增加該藥物的溶解度並開啟佈雷那蘭對患者的治療益處：使用助溶劑(例如，PEG 300、PEG 400、丙三醇、丙二醇等)；使用表面活性劑(例如，Cremophor RH 40、吐溫80等)；和pH調節。出乎意料的是，發現僅基於β-環糊精的媒介物能使佈雷那蘭溶解度提高至所需水平，並且在室溫下使用17.5% HP-b-CD可以溶解高達約10mg/mL的佈雷那蘭(例如，高達約10mg/mL的佈雷那蘭)。不僅可以增加溶解度，而且該配製物還可以用包括奶(即Aptamil®、Bimbosam®、Similac®)在內的多種媒介物來有效地稀釋，並且具有良好的化學穩定性且無沈澱。
環糊精(也稱為環狀直鏈澱粉)係由4C1椅型構象的α-(1→4)連接的D-哌喃葡萄糖單元組成的環狀低聚物的家族。三種常見的α-、β-和γ-環糊精分別由六個、七個和八個D-哌喃葡萄糖單元組成。可將環糊精描繪為具有親水性外表面和疏水性內部腔的空心截錐體。在水溶液中，該等疏水性腔為疏水性有機化 合物提供港口，該等疏水性有機化合物可以將其全部或部分結構適配到該等腔中。該過程稱為包結錯合(inclusion complexation)，可導致錯合藥物的表觀水溶性和穩定性提高。該錯合物藉由疏水相互作用而穩定，並且不涉及任何共價鍵的形成。
由於哌喃葡萄糖單元的椅型構象，環糊精的形狀像截錐體而不是完美的圓柱體。羥基功能取向椎體外部，其中糖殘基的一級羥基基團位於椎體的狹窄邊緣，二級羥基基團位於較寬的邊緣。中心腔以葡萄糖殘基的骨架碳和醚氧作為襯裡，這使其具有親脂性特徵。β-環糊精分子的化學結構(左)和曲面形狀(右)在下面的方案1中進行了說明。
Figure 108146419-A0202-12-0014-3
天然環糊精、特別是β-環糊精具有有限的水溶性，這意味著由親脂體與該等環糊精相互作用產生的錯合物可能具有有限的溶解度，從而導致固體環糊精錯合物從水和其他水性系統沈澱出來。實際上，天然環糊精的水溶性遠低於可比較的無環糖的水溶性。認為這係由於在晶體狀態下相對較強的分子間氫鍵合。形成羥基基團的任何氫鍵的取代，即使被親脂性甲氧基官能基取代，也導致其水溶性的顯著改善。具有藥用價值的環糊精衍生物包括β-和γ-環糊精的羥丙基衍生物、無規甲基化的β-環糊精、磺丁基醚β-環糊精和所謂的支鏈環糊精，如葡糖基-β-環糊精。β-環糊精及其一些衍生物的結構和溶解度如下所示。
Figure 108146419-A0202-12-0015-4
與γ-環糊精不同，天然的α-和β-環糊精不能被人唾液和胰澱粉酶水解。然而，腸道微生物區系可以發酵α-和β-環糊精兩者。環糊精既大(MW在近1000道耳頓至超過2000道耳頓的範圍內)，又因大量的H供體和受體而具有親水性，因此不會以完整的形式從胃腸道吸收。親水性環糊精在低至中等的口服劑量下被認為係無毒的。親脂性環糊精衍生物(如甲基化環糊精)在一定程度上從胃腸道吸收到體循環中，並且在腸胃外投與後已經顯示出毒性。
在一個實施方式中，藥學上可接受的環糊精為β-環糊精。更較佳的是，將β-環糊精進行化學修飾，尤其是烷基化或羥基烷基化。合適的經修飾的β-環糊精的非限制性實例係2-羥丙基-β-環糊精(也稱為羥丙基倍他環糊精複合物(Betadex)；由HP-b-CD表示)、磺丁基醚-β-環糊精或其鈉鹽(也稱為倍他環糊精複合物磺丁基醚鈉和磺丁基醚β-環糊精鈉；用SBE-b-CD表示；由CyDex製藥公司(CyDex Pharmaceuticals,Inc.)以商標名稱Captisol®市售)、6-O-對甲苯磺醯基-β-環糊精、β-環糊精、β-環糊精磷酸鈉鹽、β-環糊精硫酸鈉鹽、丁基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精鈉鹽、二葡糖基β-環糊精、二羥丙基-β-環糊精、二麥芽糖基-β-環糊精、二甲基β-環糊精、乙基-β-環糊精、葡糖基-β-環糊精、七(2,3,6-三-O-苯甲醯基)-β-環糊精、七(2,3,6-三-O-甲基)-β-環糊精、七(6-O-磺基)-β-環糊精七鈉鹽、羥乙基-β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、麥芽糖基-β-環糊精、麥芽三糖基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、琥珀醯基-(2-羥丙基)-β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精及其 混合物(如麥芽糖基-β-環糊精二麥芽糖基-β-環糊精)以及甲基-β-環糊精。烷基環糊精(例如甲基二甲基-環糊精、二乙基-環糊精)、羧烷基環糊精(例如羧甲基-環糊精)等。在更較佳的實施方式中，所述經化學修飾的β-環糊精為2-羥丙基β-環糊精。製備此類環糊精衍生物的程序係眾所周知的，例如，從日期為1991年6月18日的Bodor美國專利號5,024,998及其中引用的文獻可知。
在羥丙基化β-環糊精的情況下，平均取代度較佳的是從2.8至10.5、更較佳的是4至8、甚至更較佳的是5.5至6.9、特別地從約6.1至約6.3變化。平均取代度應理解為每個環糊精環的取代基數。尤其是5至7的平均取代度，特別是約6.2，導致優異的溶解特性。
在產生根據本發明的佈雷那蘭配製物的過程中，環糊精與佈雷那蘭的莫耳比通常為1：4至200：1、較佳的是1：2至100：1，更較佳的是1：1至50：1，甚至更較佳的是2：1至25：1、或2：1至20：1、或3：1至15：1，特別是約13.2：1。
本發明的組成物的化合物和鹽包括水合物和溶劑化物形式。
在一個實施方式中，藥物組成物係液體組成物。較佳的是，所述組成物係溶液。在較佳的實施方式中，溶劑係水。
在一個實施方式中，本發明的組成物係濃縮物形式。在本申請中，「濃縮物」指的是較佳的是不直接投與至患者而是在使用前稀釋的配製物。例如，可以將濃縮物用合適的液體(例如水)，可替代地用5%葡萄糖溶液或鹽水稀釋以給出隨時可用的配製物。可替代地，可以直接使用濃縮物。
在一個實施方式中，佈雷那蘭或其任何藥學上可接受的鹽的濃度在約1mg/ml至約30mg/ml的範圍內。在較佳的實施方式中，所述濃度在約3mg/ml至約10mg/ml的範圍內。在更較佳的實施方式中，所述濃度為約3.5mg/ml。具體 地，量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，並且如果使用其鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在一個實施方式中，環糊精的濃度在0.1%至70%(w/v)的範圍內。在較佳的實施方式中，所述濃度在2%至25%(w/v)的範圍內。在另一個較佳的實施方式中，所述濃度在2%至20%(w/v)的範圍內。在更較佳的實施方式中，所述濃度為約17.5%(w/v)。
在一個實施方式中，組成物的pH在3.5-9的範圍內。在較佳的實施方式中，組成物的pH為約4。在另一個實施方式中，組成物的pH在3.5至7的範圍內或4至7的範圍內。
在較佳的實施方式中，藥物組成物包含濃度為1mg/ml至30mg/ml的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽、濃度在2%至20%(w/v)的範圍內的2-羥丙基-β-環糊精，並且組成物的pH為約4。具體地，量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，並且如果使用其鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在較佳的實施方式中，藥物組成物包含濃度為1mg/ml至30mg/ml的佈雷那蘭單鹽酸鹽、濃度在0.1%至70%(w/v)的範圍內的2-羥丙基-β-環糊精，並且組成物的pH在3.5至9的範圍內，其中pH藉由使用酸(例如，鹽酸鹽、乙酸、磷酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸)或鹼(例如，氫氧化鈉)來調節。
在較佳的實施方式中，藥物組成物包含濃度為1mg/ml至40mg/ml的佈雷那蘭單鹽酸鹽、濃度在0.1%至70%(w/v)的範圍內的磺丁基醚β-環糊精鈉鹽(例如Captisol®)，並且組成物的pH在3.5至9的範圍內，其中pH藉由使用酸(例如，鹽酸鹽、乙酸、磷酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸)或鹼(例如，氫氧化鈉)來調節。
在一個實施方式中，組成物進一步包含至少一種增味劑/掩味劑。增味劑/掩味劑係用於改善味道的感官添加劑。
在一個實施方式中，增味劑/掩味劑可以是濃度在0.05%-0.5%(w/v)的範圍內的甜味劑，例如糖精鈉、蔗糖、葡萄糖、果糖、阿斯巴甜和/或三氯蔗糖。在較佳的實施方式中，所述增味劑/掩味劑為三氯蔗糖，較佳的濃度為0.05%(w/v)。
在一個實施方式中，組成物進一步包含至少一種調味劑，即增味劑。法規(EC)第1333/20082號的附件I的第14點中關於食品添加劑製定了「增味劑」的定義：「增味劑係增強食品的現有味道和/或氣味的物質」。
在一個實施方式中，調味劑可以具有任何水果(如檸檬、蘋果、香蕉、鳳梨、柳橙、漿果、杏、櫻桃)和/或香草醛、薄荷、肉桂或係任何其他藥學上可接受的調味賦形劑。在較佳的實施方式中，所述調味劑係香草醛，更較佳的濃度範圍為0.05%至0.2%(w/v)，甚至更較佳的是0.1%(w/v)。
在較佳的實施方式中，藥物組成物包含濃度為3.5mg/ml的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽、濃度為17.5%(w/v)的2-羥丙基-β-環糊精、濃度為0.05%(w/v)的三氯蔗糖、濃度為0.1%(w/v)的香草醛、水。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。
在較佳的實施方式中，藥物組成物包含在水中的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)(其中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的濃度為1mg/ml至30mg/ml(例如3.5mg/ml))和濃度為17.5%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如，2-羥丙基-β-環糊精)。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在一個實施方式中，藥物組成物包含在水中的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)(其中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的濃度為1mg/ml至30mg/ml(例如3.5mg/ml))、濃度為17.5%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如，2-羥丙基-β-環糊精)和濃度為0.05%至0.5%(w/v)(例如0.05%(w/v))的至少一種掩味劑(例如三氯蔗糖)。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在一個實施方式中，藥物組成物包含在水中的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)(其中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的濃度為1mg/ml至30mg/ml(例如3.5mg/ml))、濃度為17.5%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如，2-羥丙基-β-環糊精)、濃度為0.05%至0.5%(w/v)(例如0.05%(w/v))的至少一種掩味劑(例如三氯蔗糖)和濃度為0.05%至0.2%(w/v)(例如0.1%(w/v))的至少一種調味劑(例如香草醛)。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在較佳的實施方式中，藥物組成物包含在水中的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)(其中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的濃度為1mg/ml至30mg/ml(例如3.5mg/ml))和濃度為10%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如2-羥丙基-β-環糊精)。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在一個實施方式中，藥物組成物包含在水中的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)(其中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的濃度為1mg/ml至30mg/ml(例如3.5mg/ml))、濃度為10%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如，2-羥丙基-β-環糊精)和濃度為0.05%至0.5%(w/v)(例如0.05%(w/v))的至少一種掩味劑(例如三氯蔗糖)。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
在一個實施方式中，藥物組成物包含在水中的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)(其中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的濃度為1mg/ml至30mg/ml(例如3.5mg/ml))、濃度為10%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如，2-羥丙基-β-環糊精)、濃度為0.05%至0.5%(w/v)(例如0.05%(w/v))的至少一種掩味劑(例如三氯蔗糖)和濃度為0.05%至0.2%(w/v)(例如0.1%(w/v))的至少一種調味劑(例如香草醛)。較佳的是，組成物的pH在約4至約7的範圍內，更較佳的是為約4。量(即mg/ml)係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。
HP-b-CD與防腐劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯紮氯銨)的相互作用在文獻中係眾所周知的。在存在HP-b-CD的情況下，觀察到對微生物的抗微生物活性的損失，從而導致防腐劑的最低抑菌濃度(MIC)增加。因此，需要增加配製物中防腐劑的水平以符合微生物學測試。保留HP-b-CD的配製物需要優化HP-b-CD：藥物比例和防腐劑的選擇，以將HP-b-CD與防腐劑的相互作用減到最小。然而，HP-b-CD優化(即降低HP-b-CD水平)增加在儲存和保質期內藥物沈澱的風險。
適合於目標嬰兒人群的多用途口服產品的經批准可用防腐劑的數量有限。另外，佈雷那蘭顯示出與具有抗菌和抗真菌特性的山梨酸鉀不相容，因此需要特別針對酵母和黴菌的合適替代品。
在一個實施方式中，藥物組成物不含或基本上不含防腐劑。在本文中，術語「基本上」意指防腐劑在組成物中無法檢測到，或者僅處於通常被認為與任何防腐效果無關的濃度下。可以根據熟悉該項技術者已知的測試(如針對防腐劑功效的測試(USP<51>))來確定組成物是否被有效地防腐。在一個實施方式中，「防腐劑」係抑制微生物生長並且典型地添加到分散劑中以防止微生物生長的化合物。在另一個實施方式中，如本文所用的術語「防腐劑」係指添加、特別是添加到水性製劑中以防止增殖或限制微生物污染的化合物，在正常的儲存和使用條件下，特別是對於多劑量容器，該增殖和微生物污染可能在產品中發生並且因製劑的感染和變質而對患者造成危害。典型地，使用如藉由USP和EU方法描述的藉由抗微生物有效性測試所需的防腐劑的量來測試適當的防腐劑水平。防腐劑包括但不限於丙酸、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯(如對羥基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚類化合物(如苯酚)或四元化合物(如苯紮氯銨)。
如本文所用，術語「不含防腐劑」或「不含防腐劑的」或「不含一種或多種防腐劑」意指沒有故意將防腐劑添加到(或存在於)配製物或藥物組成物中。
在第二方面，本發明關於根據第一方面所述的藥物組成物，其用於治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症(較佳的是SMA)。在較佳的實施方式中，將所述組成物口服投與。
在第三方面，本發明關於一種治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症(較佳的是SMA)的方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的根 據第一方面所述的藥物組成物。在一個實施方式中，將所述組成物經由腸飼管投與。在另一個實施方式中，將所述組成物口服投與。
在第四方面，本發明關於根據第一方面所述的藥物組成物，其用於製造治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症的藥物。
在一個實施方式中，將本發明的藥物組成物在游離形式或藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭為約0.625mg/kg至約3.125mg/kg的劑量下投與。例如，將本發明的藥物組成物以單劑量投與，在該單劑量中游離形式或藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭為約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg的游離形式的佈雷那蘭。將所述劑量一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。較佳的是，將本發明的藥物組成物一週投與一次。
在另一個實施方式中，將本發明的藥物組成物在佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)至3.125mg/kg(或60mg/m2)的劑量下投與。例如，將本發明的藥物組成物以單劑量投與，在該單劑量中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。將所述劑量一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。較佳的是，將本發明的藥物組成物一週投與一次。量係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應 地調整。每平方米指定的劑量(例如mg/m2)係基於體表面積(BSA)，該體表面積係根據下式使用受試者的體重和身高計算得出的。
BSA(m2)=(體重(kg)0.425 x 身高(cm)0.725) x 0.007184
在第五方面，本發明關於一種治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症(較佳的是SMA)的方法，該方法包括將佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以約0.625mg/kg至約3.125mg/kg的劑量一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。例如，在本發明的方法中，將藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭以約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg的單劑量投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量一週投與一次。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg或2.5mg/kg。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg的游離形式的佈雷那蘭。在另一個實施方式中，將所述劑量以本發明的藥物組成物的方式投與。在另一個實施方式中，將所述劑量口服投與或經由腸飼管投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量口服投與。
在另一方面，本發明關於一種治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症(較佳的是SMA)的方法，該方法包括將佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽在佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)至3.125mg/kg(或60mg/m2)的劑量下一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。例如，在本發明的方法中，將佈雷那蘭以單劑量投與，在該單劑量中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)。在較佳的實施方式中，將所述劑量一週投與一次。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)或2.5mg/kg(或 48mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。在另一個實施方式中，將所述劑量以本發明的藥物組成物的方式投與。在另一個實施方式中，將所述劑量口服投與或經由腸飼管投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量口服投與。量係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。每平方米指定的劑量(例如，mg/m2)係基於體表面積(BSA)，該體表面積係根據上文所述的公式使用受試者的體重和身高計算得出的。
在第六方面，本發明關於用於治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症(較佳的是SMA)的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中將佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽在約0.625mg/kg至約3.125mg/kg的劑量下一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。例如，將游離形式或藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭以約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg的單劑量投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量一週投與一次。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg或2.5mg/kg的游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg的游離形式的佈雷那蘭。在另一個實施方式中，將所述劑量以本發明的藥物組成物的方式投與。在另一個實施方式中，將所述劑量口服投與或經由腸飼管投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量口服投與。
在另一方面，本發明關於用於治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症(較佳的是SMA)的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中將佈雷那蘭在 佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)至3.125mg/kg(或60mg/m2)的劑量下一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。例如，將佈雷那蘭以單劑量投與，在該單劑量中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)。在較佳的實施方式中，將所述劑量一週投與一次。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)或2.5mg/kg(或48mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。在另一個實施方式中，將所述劑量以本發明的藥物組成物的方式投與。在另一個實施方式中，將所述劑量口服投與或經由腸飼管投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量口服投與。量係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。每平方米指定的劑量(例如，mg/m2)係基於體表面積(BSA)，該體表面積係根據上文所述的公式使用受試者的體重和身高計算得出的。
在第七方面，本發明關於佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽用於製造治療或預防或改善與SMN缺乏相關的病症的藥物的用途，其中將該藥物在約0.625mg/kg至約3.125mg/kg的劑量下一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。例如，將游離形式或藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭以約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg或約3.125mg/kg的單劑量投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量一週投與一次。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg或2.5mg/kg的游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是約0.625mg/kg、約1.25mg/kg、約2.5mg/kg 或約3.125mg/kg的游離形式的佈雷那蘭。在另一個實施方式中，將所述劑量以本發明的藥物組成物的方式投與。在另一個實施方式中，將所述劑量口服投與或經由腸飼管投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量口服投與。
在另一方面，本發明關於佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽用於製造治療或預防或改善與SMN缺乏相關的病症(如脊髓肌萎縮症(SMA))的藥物的用途，其中將該藥物在佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)至3.125mg/kg(或60mg/m2)的劑量下一週投與一次、一週投與兩次或每隔一天投與一次。例如，將佈雷那蘭以單劑量投與，在該單劑量中佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]為0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)。在較佳的實施方式中，將所述劑量一週投與一次。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)或2.5mg/kg(或48mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。在另一個實施方式中，所述劑量較佳的是0.625mg/kg(或12mg/m2)、1.25mg/kg(或24mg/m2)、2.5mg/kg(或48mg/m2)或3.125mg/kg(或60mg/m2)的佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]。在另一個實施方式中，將所述劑量以本發明的藥物組成物的方式投與。在另一個實施方式中，將所述劑量口服投與或經由腸飼管投與。在較佳的實施方式中，將所述劑量口服投與。量係指佈雷那蘭[即該游離形式的如本文中的式(I)之化合物]的量，如果使用其藥學上可接受的鹽(例如鹽酸鹽)，則該量將相應地調整。每平方米指定的劑量(例如，mg/m2)係基於體表面積(BSA)，該體表面積係根據上文所述的公式使用受試者的體重和身高計算得出的。
本發明進一步提供包含減小作為活性成分的本發明化合物分解的速率的一種或多種藥劑的藥物組成物及劑型。此類藥劑(本文中稱為「穩定劑」)包括但不限於抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑等。
「增溶劑」包括化合物，如克列莫佛RH 40、吐溫80、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200至600、糖原質、還氧二元醇、丙二醇和異山梨醇二甲醚、米格列醇(miglyol)、甘油、丙三醇等。典型地，使用濃度在約1%至25%(例如w/v)的範圍內的增溶劑。在較佳的實施方式中，濃度為17.5%(例如w/v)的2-羥丙基-β-環糊精用作增溶劑。
一種或多種藥學上可接受的pH調節劑和/或緩衝劑可以包含在本發明之組成物中，該一種或多種藥學上可接受的pH調節劑和/或緩衝劑包括酸，如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；鹼，如氫氧化鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基胺基甲烷；以及緩衝液，如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉和氯化銨。此類酸、鹼和緩衝液以維持組成物的pH所需的量被包含在內。
本發明還提供了製備液體配製物之方法。第一種方法包括以下步驟：形成包含環糊精和/或環糊精衍生物(例如2-羥丙基-β-環糊精)的第一水溶液；形成包含活性劑(即佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽)的懸浮液；以及將所述溶液和懸浮液混合以形成液體配製物。第二種方法類似於第一步驟，不同之處在於將活性劑直接添加到第一溶液中而沒有形成懸浮液。第三種方法類似於第一種，不同之處在於將環糊精和/或環糊精衍生物直接添加到懸浮液中而沒有形成第一溶液。第四種方法包括以下步驟：將包含活性劑的懸浮液添加到粉狀或顆 粒狀的環糊精和/或環糊精衍生物中。第五種方法包括以下步驟：將活性劑直接添加到粉狀或顆粒狀的環糊精和/或環糊精衍生物中；以及添加第二溶液。第六種方法包括以下步驟：藉由上述任何一種方法產生液體配製物，然後藉由凍乾、噴霧乾燥、噴霧冷凍乾燥、抗溶劑沈澱、利用超臨界或接近超臨界流體的過程或熟悉該項技術者已知的用以製備粉末的其他方法分離出固體材料以供重構。
本發明的液體配製物也可以轉化為固體配製物以供重構。根據本發明的可重構固體藥物組成物包含活性劑、衍生化環糊精和視需要至少一種其他藥物賦形劑。將該組成物用水性液體重構以形成防腐的液體配製物。組成物可以包含固體衍生化環糊精和含活性劑的固體以及視需要至少一種固體藥物賦形劑的混合物，使得在重構之前大部分活性劑不與衍生化環糊精錯合。可替代地，組成物可以包含衍生化環糊精和活性劑的固體混合物，其中在重構之前大部分活性劑與衍生化環糊精錯合。
可重構配製物可以根據以下任何一種過程來製備。首先製備本發明的液體配製物，然後藉由凍乾(冷凍乾燥)、噴霧乾燥、噴霧冷凍乾燥、抗溶劑沈澱、利用超臨界或接近超臨界流體的多種過程或熟悉該項技術者已知的用以製備固體的其他方法來形成固體以供重構。
儘管不是必需的，但本發明的配製物可以包含常規的防腐劑、抗氧化劑、緩衝劑、酸化劑、鹼化劑、著色劑、溶解度增強劑、錯合增強劑、電解質、葡萄糖、穩定劑、張力調節劑、填充劑、消泡劑、油、乳化劑、冷凍保護劑、增塑劑、調味料、甜味劑、熟悉該項技術者已知的用於防腐配製物的其他賦形劑或其組合。
如本文所用，常規的防腐劑係用於至少降低生物負荷增加速率的化合物，但是較佳的是保持生物負荷穩定或在污染後降低生物負荷。此類化合物包括但不限於例如苯紮氯銨、氯化本索寧、苯甲酸、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、 氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硫柳汞、間甲酚、氯化肉豆蔻基γ吡啶鎓、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、百里酚和對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯以及熟悉該項技術者已知的其他化合物。
結合本發明的特定方面、實施方式或實例所述的特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所述的任何其他方面、實施方式或實例，除非與其不相容。本說明書(包括任何所附的申請專利範圍、摘要和附圖)中揭露的所有特徵和/或如此揭露的任何方法或過程的所有步驟都可以按任何組合(除了其中至少一些此類特徵和/或步驟互相排斥的組合)進行組合。本文中特別且明確列舉的任何實施方式均可單獨地或與一個或多個其他的實施方式組合地構成放棄權項的基礎。本發明不限於任何前述實施方式的細節。本發明擴展到本說明書(包括任何所附申請專利範圍、摘要和附圖)中揭露的任何一個新穎特徵或任何新穎特徵的組合，或者擴展到如此揭露的任何方法或過程的任何一個新穎步驟或任何新穎步驟的組合。
以下實例旨在說明本發明，而不應被解釋為對其的限制。溫度以攝氏度給出。使用的縮寫係本領域常規的縮寫。
用於合成本發明的化合物的所有起始材料、結構單元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑和催化劑係可商購獲得的或可藉由熟悉該項技術者已知的有機合成方法生產(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis[有機合成方法]，Thieme[蒂梅出版社]，第21卷)。具體地，佈雷那蘭可以藉由WO 2014/028459在實例17-13中揭露的有機合成方法來產生，該文獻藉由引用特此併入。
其他實施方式：
實施方式1：一種藥物組成物，該藥物組成物包含 A)式(I)之化合物
Figure 108146419-A0202-12-0030-5
或其藥學上可接受的鹽，和
B)一種藥學上可接受的環糊精或多種藥學上可接受的環糊精的組合。
實施方式2：根據實施方式1所述的藥物組成物，其中該式(I)之化合物係其鹽酸鹽形式。
實施方式3：根據實施方式1或2所述的藥物組成物，其中該環糊精係β-環糊精。
實施方式4：根據實施方式1至3中任一項所述的藥物組成物，其中該藥學上可接受的環糊精(B)選自由以下各項組成之群組：2-羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、β-環糊精、甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、乙基-β-環糊精、丁基-β-環糊精、琥珀醯基-(2-羥丙基)-β-環糊精、七(2,3,6-三-O-甲基)-β-環糊精、七(2,3,6-三-O-苯甲醯基)-β-環糊精、β-環糊精磷酸鈉鹽、β-環糊精硫酸鈉鹽、三乙醯基-β-環糊精、七(6-O-磺基)-β-環糊精七鈉鹽、羧甲基-β-環糊精鈉鹽、磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽和6-O-甲苯磺醯基-β-環糊精。
實施方式5：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該組成物係液體組成物，例如水性液體組成物。
實施方式6：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中環糊精(B)係2-羥丙基-β-環糊精。
實施方式7：根據實施方式1至5中任一項所述的藥物組成物，其中環糊精(B)係磺丁基醚-β-環糊精。
實施方式8：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該式I的化合物或其任何藥學上可接受的鹽的濃度在約1mg/ml至約30mg/ml的範圍內。
實施方式9：根據實施方式8所述的藥物組成物，其中該式I的化合物或其任何藥學上可接受的鹽的濃度在約3mg/ml至約10mg/ml的範圍內。
實施方式10：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該環糊精以0.1%至70%(w/v)的範圍內的濃度存在。
實施方式11：根據實施方式10所述的藥物組成物，其中該環糊精以2%至25%(w/v)的範圍內的濃度存在。
實施方式12：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該組成物的pH在3.5-9的範圍內。
實施方式13：根據實施方式12所述的藥物組成物，其中該組成物的pH為約4。
實施方式14：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，所述組成物包含：
A)濃度為1mg/ml至30mg/ml的該式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
B)濃度在2%至25%(w/v)的範圍內的2-羥丙基-β-環糊精，
並且其中該組成物的pH為約4.0。
實施方式15：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該組成物進一步包含至少一種掩味劑。
實施方式16：根據實施方式15所述的藥物組成物，其中該掩味劑係三氯蔗糖。
實施方式17：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該組成物進一步包含至少一種調味劑。
實施方式18：根據實施方式17所述的藥物組成物，其中該調味劑係香草醛。
實施方式19：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，所述組成物包含：
a)濃度為3.5mg/ml的該式(I)之化合物的鹽酸鹽，
b)濃度為17.5%(w/v)的2-羥丙基-β-環糊精，
c)濃度為0.05%(w/v)的三氯蔗糖，
d)濃度為0.1%(w/v)的香草醛
e)水
並且其中該組成物的pH為約4.0或更高。
實施方式20：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中該組成物基本上不含防腐劑。
實施方式21：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其用作藥物。
實施方式22：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其中將所述組成物口服投與。
實施方式23：根據前述實施方式中任一項所述的藥物組成物，其用於治療或預防或改善與SMN缺乏相關的病症。
實施方式24：根據實施方式23的用於該用途之藥物組成物，其中該與SMN缺乏相關的病症係脊髓肌萎縮症(SMA)。
實施方式25：一種治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症的方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的根據前述實施方式中任一項所述的組成物。
實施方式26：根據實施方式25所述的方法，其中所述與SMN缺乏相關的病症係脊髓肌萎縮症(SMA)。
實施方式27：根據實施方式25所述的方法，其中將所述組成物在游離形式或藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭為按受試者的重量計約0.625mg/kg至約3.125mg/kg的劑量下投與。
實施方式28：根據實施方式1至20或22中任一項所述的藥物組成物用於製造治療或預防或改善與SMN缺乏相關的病症的藥物的用途。
縮寫
HP-b-CD=2-羥丙基-β-環糊精
DS=(環糊精的)平均取代度
Captisol=磺丁基醚β-環糊精鈉鹽
w/v=重量/體積。當濃度以百分比表示時，N% w/v意指在整個溶液的100毫升中有N克溶質。
SD(如表2a、表3a、表3和表4中所用)=標準差。
q.s.=足量，即「與所需的一樣多」。
mg/mL=毫克/毫升。
mL=ml=毫升
RT=室溫(25℃±3℃)
AET=抗微生物有效性測試
不適用(如表6a和表7中所用)=不適用。
實例
實例1-實例8
實例1-實例8描述了本發明的一些較佳的實施方式。表1-表4中給出了如所述實例中的佈雷那蘭的口服配製物的細節。
Figure 108146419-A0202-12-0034-6
Figure 108146419-A0202-12-0034-7
Figure 108146419-A0202-12-0034-8
Figure 108146419-A0202-12-0035-9
Figure 108146419-A0202-12-0035-10
實例8
Figure 108146419-A0202-12-0035-11
程序：
將所需量的2-羥丙基-β-環糊精溶解於80%體積的目標水中並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後，將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無顆粒的溶液。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行初始pH調節以達到預期的pH(±0.25)。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成後在25℃±3℃下攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行最終的pH調節以達到預期的pH。
對比實例1
評估佈雷那蘭在除環糊精以外的賦形劑(如克列莫佛RH40、吐溫80、PG、PEG300和丙三醇)中的溶解度。選擇該等賦形劑和濃度係因為它們適合於兒科配製物。所測試的賦形劑均不能支持開發包含如下濃度(即約2mg/ml或更高)的佈雷那蘭的配製物，該濃度足夠高以將劑量體積保持在合適的範圍內(表6)。
Figure 108146419-A0202-12-0036-12
Figure 108146419-A0202-12-0037-13
基於該等結果，無法鑒定出基於常規賦形劑的配製物。
對比實例2
將以下賦形劑針對其在口服溶液中作為防腐劑的用途進行評估：丙酸；溴硝丙二醇；苯酚；氯丁醇；苯紮氯銨；硫柳汞；苯甲醇；以及對羥基苯甲酸酯。對於兒科患者人群(新生兒、嬰兒和幼兒)的口服允許的日暴露(Oral Permissible Daily Exposure，PDE)值計算如下：丙酸為9.3-22mg/天、溴硝丙二醇為0.19-0.46mg/天、氯丁醇為0.036-0.084mg/天、苯酚為0.038-0.091mg/天、對羥基苯甲酸甲酯為2.8mg/kg/天並且對羥基苯甲酸丙酯為2.0mg/kg/天。從毒理學的角度，對丙酸、苯甲酸和對羥基苯甲酸酯作為佈雷那蘭口服溶液的防腐劑進行了研究。將HP-b-CD濃度降低至7.5%(w/w)和10%(w/w)，以將可用於與防腐劑相互作用的游離HP-b-CD的濃度減到最小。較低濃度的HP-b-CD在冰箱中儲存後會顯示出沈澱，因此不建議使用。如實例1-實例8所述製備佈雷那蘭溶液，隨後添加指定濃度的預期防腐劑。
表7顯示了所測試配製物的抗微生物有效性測試(AET)結果。多劑量配製物必須符合AET測試。當HP-b-CD濃度降低至7.5%(w/w)且在存在苯甲酸的情況下，觀察到沈澱。具有0.2%(w/v)對羥基苯甲酸丙酯和0.3%(w/w)對羥基苯甲酸甲酯和7.5%(w/w)HP-b-CD的配製物未能藉由AET測試。在測試的配製物中，僅具有丙酸的配製物在具有或不具有對羥基苯甲酸酯的情況下均符合AET規範。然而，丙酸係易揮發的並且具有厭惡性氣味；因此，不建議將其用於兒科口服溶液。
Figure 108146419-A0202-12-0038-15
基於該等結果，無法鑒定出支持多次給藥的配製物。
實例9
在人類志願者中進行了具有和不具有甜味劑和調味料的佈雷那蘭口服溶液的味道評估。表8顯示了參與者報告的厭惡性餘味感知水平和將樣本作為藥物長期使用的意願以及使用尺度0「令人愉快的」和100「厭惡性的」的視覺模擬量表(VAS)。不具有任何掩味賦形劑或調味賦形劑的配製物被評定為在連續VAS量表的中點附近。將藥物的味道描述為「苦的」和「厭惡性的」，在餘味上存在特定問題。添加0.05%三氯蔗糖和0.1%香草醛在掩味方面最有效並且最受參與者青睞，其中在12名參與者中有11名願意服用配製物，相比之下僅5名願意服用不具有任何掩味賦形劑或調味賦形劑的配製物。與不具有任何掩味賦形劑或調味賦形劑的配製物(VAS=54)相比，含有0.05%三氯蔗糖和0.1%香草醛的配製物被評定為顯著不太厭惡的(VAS=12.5)，並且沒有參與者在5級分類面部量表上將其進行負面評定(表9)。測試的所有其他配製物組合在掩蓋藥物的厭惡性味道和餘味方面均不那麼有效。
Figure 108146419-A0202-12-0038-16
Figure 108146419-A0202-12-0039-17
Figure 108146419-A0202-12-0039-18
製備上述溶液的程序如下。將所需量的2-羥丙基-β-環糊精溶解於80%體積的目標水中並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後，將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無顆粒的溶液。使用NaOH 0.1M或HCL 0.1M進行初始pH調節以達到預期的pH(± 0.25)。在室溫下將所需量的三氯蔗糖在攪拌下添加到溶液中，並且在添加完成後繼續攪拌至少10分鐘。在室溫下將所需量的香草醛在攪拌下添加到溶液中，並且在添加完成後繼續攪拌至少10分鐘。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成後攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行最終的pH調節以達到預期的pH。
實例10-實例15
實例10-15描述了本發明的一些較佳的實施方式。表10-表12中給出了如所述實例中的佈雷那蘭的口服配製物的細節。
Figure 108146419-A0202-12-0040-19
Figure 108146419-A0202-12-0040-20
Figure 108146419-A0202-12-0040-21
Figure 108146419-A0202-12-0041-22
程序：
將所需量的Captisol®溶解於80%體積的目標水中，並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無(肉眼可見的)顆粒溶液。使用NaOH 0.1M或HCL 0.1M進行初始pH調節以達到預期的pH(±0.25)。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成後攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行最終的pH調節以達到預期的pH。
實例16
本實例提供了製備不含防腐劑的佈雷那蘭配製物的示例性方法。
根據如實例1-實例15所述的程序製備不同的佈雷那蘭溶液，每種溶液的總體積為40升。然後將每種溶液通過0.45μm過濾器進行過濾(預過濾)。丟棄通過過濾器的前20mL本體溶液以確認濾筒的沖洗量。然後將溶液通過0.22μm過濾器過濾(無菌過濾)。丟棄通過過濾器的前500mL本體溶液以確認濾筒的沖洗量。然後將過濾的溶液填充到琥珀玻璃小瓶中(每瓶6ml)，並用凍乾器塞子和可撕開的鋁蓋封閉。視需要，小瓶具有防兒童/顯竊啟的封閉系統。使用HP-b-CD製備佈雷那蘭配製物的過程示於圖1中。當使用Captisol ® 代替HP-b-CD時，相同的過程適用。
Figure 108146419-A0202-12-0041-23
Figure 108146419-A0202-12-0042-24
實例1a-實例18a
實例1a-實例8a描述了本發明的一些較佳的實施方式。表1a-表4a中給出了如所述實例中的佈雷那蘭的口服配製物的細節。
Figure 108146419-A0202-12-0042-25
Figure 108146419-A0202-12-0042-26
Figure 108146419-A0202-12-0043-28
實例18a
Figure 108146419-A0202-12-0043-29
{*}3.826mg的佈雷那蘭單鹽酸鹽對應於3.5mg的佈雷那蘭(無水基礎上的鹽/游離形式比為1.093)
程序：
將所需量的2-羥丙基-β-環糊精溶解於80%體積(即最終預期體積)的目標水中並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭單鹽酸鹽在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無(肉眼可見的)顆粒溶液。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行初始pH調節以達到預期的pH(±0.25)。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成 後在25℃±3℃下攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行最終的pH調節以達到預期的pH。
對比實例1a
評估佈雷那蘭在除環糊精以外的賦形劑(如克列莫佛RH40、吐溫80、PG、PEG300和丙三醇)中的溶解度。選擇該等賦形劑和濃度係因為它們適合於兒科配製物。所測試的賦形劑均不能支持開發包含如下濃度(即約2mg/ml或更高)的佈雷那蘭的配製物，該濃度足夠高以將劑量體積保持在合適的範圍內(表5a)。
佈雷那蘭的溶解度測量如下：使用milli-Q水製備目標濃度的賦形劑儲備溶液，並將其使用pH 4.0緩衝液進行調節。將過量的藥物物質(即佈雷那蘭)添加到各個賦形劑儲備溶液中並保持在設定溫度25℃±0.5℃下的定軌搖床上。將懸浮液攪拌24小時(使用磁力攪拌器)以確保充分的渦流並監測溫度。通過0.45μm標稱孔徑過濾器(例如，使用PES注射器)過濾懸浮液，並使用HPLC(高效液相層析)測量濾液中佈雷那蘭的濃度。一式兩份地進行測量，並報告平均值。
Figure 108146419-A0202-12-0044-30
Figure 108146419-A0202-12-0045-31
基於該等結果，無法鑒定出基於常規賦形劑的配製物。
對比實例2a
將以下賦形劑針對其在口服溶液中作為防腐劑的用途進行評估：丙酸；溴硝丙二醇；苯酚；氯丁醇；苯紮氯銨；硫柳汞；苯甲醇；以及對羥基苯甲酸酯。對於兒科患者人群(新生兒、嬰兒和幼兒)的口服允許的日暴露(PDE)值計算如下：丙酸為9.3-22mg/天、溴硝丙二醇為0.19-0.46mg/天、氯丁醇為0.036-0.084mg/天、苯酚為0.038-0.091mg/天、對羥基苯甲酸甲酯為2.8mg/kg/天以及對羥基苯甲酸丙酯為2.0mg/kg/天。從毒理學的角度，對丙酸、苯甲酸和對羥基苯甲酸酯作為佈雷那蘭口服溶液的防腐劑進行了研究。將HP-b-CD濃度降低至7.5%(w/v)和10%(w/v)，以將可用於與防腐劑相互作用的游離HP-b-CD的濃度減到最小。較低濃度的HP-b-CD在冰箱中儲存後會顯示出沈澱，因此不建議使用。如實例1a-實例18a所述製備佈雷那蘭溶液，隨後添加指定濃度的預期防腐劑。
Figure 108146419-A0202-12-0045-32
表6a顯示了根據USP「<51>抗微生物有效性測試」(2012年5月1日有效的版本)進行的所測試配製物的抗微生物有效性測試(AET)結果。多劑量配製物必須符合AET測試。當HP-b-CD濃度降低至7.5%(w/v)且在存在苯甲酸的情況下，觀察到沈澱。具有0.2%(w/v)對羥基苯甲酸丙酯和0.3%(w/v)對羥基苯甲酸甲酯和7.5%(w/v)HP-b-CD的配製物未能藉由AET測試。在測試的配製物中，僅具有丙酸的配製物在具有或不具有對羥基苯甲酸酯的情況下均符合AET規範。然而，丙酸係易揮發的並且具有厭惡性氣味；因此，不建議將其用於兒科口服溶液。
基於該等結果，無法鑒定出支持多次給藥的配製物。
實例19a
在人類志願者中進行了具有和不具有甜味劑和調味料的佈雷那蘭口服溶液的味道評估(如在實例18a中)。表7a顯示了參與者報告的厭惡性餘味感知水平和將樣本作為藥物長期使用的意願以及使用尺度0「令人愉快的」和100「厭惡性的」的視覺模擬量表(VAS)。不具有任何掩味賦形劑或調味賦形劑的配製物被評定為在連續VAS量表的中點附近。將藥物的味道描述為「苦的」和「厭惡性的」，在餘味上存在特定問題。添加0.05%三氯蔗糖和0.1%香草醛(w/v)在掩味方面最有效並且最受參與者青睞，其中在12名參與者中有11名願意服用配製物，相比之下僅5名願意服用不具有任何掩味賦形劑或調味賦形劑的配製物。與不具有任何掩味賦形劑或調味賦形劑的配製物(VAS=54)相比，含有0.05%三氯蔗糖和0.1%香草醛的配製物被評定為顯著不太厭惡的(VAS=12.5)，並且沒有參與者在5級分類面部量表上將其進行負面評定(表8a)。測試的所有其他配製物組合在掩蓋藥物的厭惡性味道和餘味方面均不那麼有效。
Figure 108146419-A0202-12-0047-33
該表中的環糊精係指HP-b-CD，如在實例18a中。
三氯蔗糖和香草的以百分比表示的濃度係指% w/v。
Figure 108146419-A0202-12-0047-34
該表中的環糊精係指HP-b-CD，如在實例18a中。
三氯蔗糖和香草的以百分比表示的濃度係指% w/v。
製備上述溶液的程序如下。將所需量的2-羥丙基-β-環糊精溶解於80%體積(即最終預期體積)的目標水中並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後，將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無顆粒的溶液。使用NaOH 0.1M或HCL 0.1M進行初始pH調節以達到預期的pH(±0.25)。在室溫下將所需量的三氯蔗糖在攪拌下添加到溶液中，並且在添加完成後繼續攪拌至少10分鐘。在室溫下將所需量的香草醛在攪拌下添加到溶液中，並且在添加完成後繼續攪拌至少10分鐘。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成後攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行最終的pH調節以達到預期的pH。
實例20a-實例24a
實例20a-實例24a描述了本發明的一些較佳的實施方式。表9a和表10a中給出了如所述實例中的佈雷那蘭的口服配製物的細節。
Figure 108146419-A0202-12-0048-35
Figure 108146419-A0202-12-0048-36
Figure 108146419-A0202-12-0049-37
程序：
將所需量的Captisol®溶解於80%體積(即最終預期體積)的目標水中並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭單鹽酸鹽在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後，將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無顆粒的溶液。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行初始pH調節以達到預期的pH(±0.25)。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成後攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1M或HCl 0.1M進行最終的pH調節以達到預期的pH。
實例25a
本實例提供了製備不含防腐劑的佈雷那蘭配製物的示例性方法。
根據如實例1a-實例24a所述的程序製備不同的佈雷那蘭溶液，每種溶液的總體積為40升。然後將每種溶液通過0.45μm過濾器進行過濾(預過濾)。丟棄通過過濾器的前20mL本體溶液以確認濾筒的沖洗量。然後將溶液通過0.22μm過濾器過濾(無菌過濾)。丟棄通過過濾器的前500mL本體溶液以確認濾筒的沖洗量。然後將過濾的溶液填充到琥珀玻璃小瓶中(每瓶6ml)，並用凍乾器塞子和可撕開的鋁蓋封閉。視需要，小瓶具有防兒童/顯竊啟的封閉系統。使用HP-b-CD製備佈雷那蘭配製物的過程示於圖1中。當使用磺丁基醚β-環糊精鈉鹽(例如Captisol ® )代替HP-b-CD時，適用相同的過程。
Figure 108146419-A0202-12-0049-38
Figure 108146419-A0202-12-0050-39
 臨床試驗：在患有I型脊髓肌萎縮症的嬰兒中口服佈雷那蘭的概念研究的開放標籤多重部分首次人體驗證。
第1部分：這項研究的第一部分的目的是確定每週遞增劑量的安全性和耐受性，並估算口服/腸內佈雷那蘭在患有1型SMA嬰兒中的最大耐受劑量(MTD)。所有患者均具有2個SMN2基因拷貝。
在研究的第一部分中，用佈雷那蘭每週向患者給藥一次。在隨後的群組研究中，將佈雷那蘭劑量逐步增加直到確定MTD或PK結果確認由於較高劑量下的潛在藥物動力學暴露平台而無法達到MTD為止。在收集第一劑量後14天的安全性數據後，做出了劑量升級到下一個群組的決定。完成13週治療的患者被視為已完成研究。起始劑量為6mg/m 2 (大約0.3125mg/kg)。後續劑量為12mg/m 2 、24mg/m 2 、48mg/m 2 和60mg/m 2 (分別為大約0.625mg/kg、1.25mg/kg、2.5mg/kg和3.125mg/kg)。每個群組都有2-3名患者。所有劑量均具有游離形式的佈雷那蘭。
第1部分登記了14名患者；13名患者暴露於佈雷那蘭。暴露持續時間在4-33個月的範圍內，有7名患者保持在研究中。7名患者中有六名正在接受60mg/m 2 ，1名患者正在接受48mg/m 2 。沒有觀察到劑量限制性毒性，對於48mg/m 2 和60mg/m 2 的暴露(AUC)係可比較的。
初步安全性結果
˙AE/SAE：13名患者中報告了455次AE；絕大多數歸因於潛在疾病。發生了七十九次SAE，涉及59次住院，其中59次住院中有39次係由於呼吸事件或感染。
˙死亡：共有五名患者死亡，全部係由於其潛在疾病導致的通氣衰竭所致。減少劑量至6mg/m 2 (這係在52週長期幼犬研究中發現神經變性後實施的緊急安全措施)後不久有兩名患者死亡。
˙這導致運動穩定並且在若干情況下導致患者恢復一些運動機能。
初步功效結果
˙費城兒童醫院嬰兒神經肌肉性疾病測試(CHOP INTEND)運動量表得分(測量非常虛弱的嬰兒的肌肉力量)：在治療第13週時，在12名可評估的患者中，有7名觀察到CHOP INTEND得分隨時間的推移而逐漸且實質性的增加；在任何患者中均未觀察到顯著降低。八名患者的CHOP INTEND得分>36，超過了歷史對照研究中所觀察到的結果。
˙哈默史密斯(Hammersmith)嬰兒神經系統檢查-第2節(HINE，評估了典型發育中的嬰兒到18月齡達到的8類嬰兒運動發展指標)：在評估的11名患者中，有1名實現了獨立坐立，這係1型SMA自然史研究中從未報導的發展指標(缺乏獨立坐立係1型SMA的定義)。
˙臨床狀態：經佈雷那蘭治療的患者未遵循1型SMA患者的正常病程。
˙餵養支持：1型SMA患者的餵養支持的中位年齡為約8月齡(自然史研究)。十名經治療的患者在這個年齡未接受任何餵養支持，六名患者在治療超過一年後未接受餵養支持，並且五名患者在治療超過兩年後未接受餵養支持。
˙死亡或永久通氣：達到此終點的中位年齡為13.5個月(自然史研究)。大多數經治療的患者此時尚未達到此終點。治療超過兩年的四名患者未接受BiPAP的任何通氣支持。
第2部分：本研究第二部分的目的是評估在1型SMA患者中每週投與2個劑量的佈雷那蘭持續52週的長期安全性和耐受性。該研究的第2部分將患者分為2個群組：群組1的劑量為0.625mg/kg並且群組2的劑量為2.5mg/kg。選擇的0.625mg/kg和2.5mg/kg劑量水平係基於來自第1部分的所有安全性數據以及來自第2部分開始時可獲得的慢性青少年毒性研究的所有數據。群組1至2將登記六至10名患者。總共將登記最少12名患者和最多20名患者，並對其治療52週。
起始劑量：基於研究的第1部分中收集的安全性和初步功效數據，將0.625mg/kg(對應於12mg/m2)的劑量選擇為第2部分中的起始劑量。確實，在USM後，對於完成最初13週治療的所有患者繼續使用佈雷那蘭治療，但是均以6mg/m2(0.3125mg/kg)的降低劑量進行。基於群組1中患者的初步臨床(CHOP INTEND)反應，預測該劑量係有效的。然而，在佈雷那蘭劑量降至6mg/m2(0.3125mg/kg)後，報告了安全事件，包括運動技能下降、全身運動無力和增加的呼吸肌無力。儘管不能完全排除在佈雷那蘭治療後的該等臨床觀察結果與臨床前神經纖維變性之間的機械關係，但由於這7名患者中事件與劑量降低的幾乎同步的時間相關性和相似的事件程序，因此最有可能的是佈雷那蘭使患者受益，而較低劑量的佈雷那蘭不太有效。出於這個原因並且還鑒於在經12mg/m2(0.625mg/kg)的佈雷那蘭治療的患者中收集的初步功效數據，決定將此劑量視為在第2部分中的起始劑量。
第二劑量：選擇2.5mg/kg(對應於48mg/m2)的劑量為第2部分中的第二劑量，該劑量係起始劑量0.625mg/kg(對應於12mg/m2)的4倍高。認為0.625mg/kg與2.5mg/kg之間的差異足以確保就全身性佈雷那蘭暴露而言以及可能就功效終點而言的適當分離。未進一步考慮選擇的第二劑量2.5mg/kg 到3.125mg/kg(對應於48mg/m2至60mg/m2)的增加，因為該劑量差異僅為1.25倍，並且在第1部分中清楚地觀察到了暴露重疊。
Figure 108146419-A0202-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含
    A)式(I)之化合物
    Figure 108146419-A0202-13-0001-40
    或其藥學上可接受的鹽，和
    B)一種藥學上可接受的環糊精或多種藥學上可接受的環糊精的組合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物組成物，其中該式(I)之化合物係其鹽酸鹽形式。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該環糊精係β-環糊精，例如選自由以下各項組成之群組：2-羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精、β-環糊精、甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、乙基-β-環糊精、丁基-β-環糊精、琥珀醯基-(2-羥丙基)-β-環糊精、七(2,3,6-三-O-甲基)-β-環糊精、七(2,3,6-三-O-苯甲醯基)-β-環糊精、β-環糊精磷酸鈉鹽、β-環糊精硫酸鈉鹽、三乙醯基-β-環糊精、七(6-O-磺基)-β-環糊精七鈉鹽、羧甲基-β-環糊精鈉鹽、磺丁基醚-β-環糊精鈉鹽和6-O-甲苯磺醯基-β-環糊精。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該組成物係液體組成物。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中環糊精(B)係2-羥丙基-β-環糊精。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中環糊精(B)係磺丁基醚-β-環糊精。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該式I的化合物或其任何藥學上可接受的鹽的濃度在約1mg/ml至約30mg/ml的範圍內，例如在約3mg/ml至約10mg/ml的範圍內。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該環糊精以在2%至25%(w/v)的範圍內的濃度存在。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該組成物的pH在3.5至9的範圍內，例如為約4。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，所述組成物包含：
    A)濃度為1mg/ml至30mg/ml的該式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    B)濃度在2%至25%(w/v)的範圍內，例如在10%至20%(w/v)範圍內的2-羥丙基-β-環糊精，
    並且其中該組成物的pH為約4.0。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含至少一種掩味劑，例如三氯蔗糖。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含至少一種調味劑，例如香草醛。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，所述組成物包含：
    a)濃度為3.5mg/ml的該式(I)之化合物的鹽酸鹽，
    b)濃度為17.5%(w/v)的2-羥丙基-β-環糊精，
    c)濃度為0.05%(w/v)的三氯蔗糖，
    d)濃度為0.1%(w/v)的香草醛
    e)水
    並且其中該組成物的pH為約4.0或更高。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，所述組成物包含：
    a)濃度為1mg/ml至30mg/ml，例如3.5mg/ml的該式I的化合物或其藥學上可接受的鹽[例如該式(I)之化合物的鹽酸鹽]，
    b)濃度為10.0%(w/v)的藥學上可接受的環糊精(例如，2-羥丙基-β-環糊精)，
    c)濃度為0.05%至0.5%(w/v)，例如0.05%(w/v)的至少一種掩味劑，例如三氯蔗糖，
    d)視需要，濃度為0.05%至0.2%(w/v)，例如0.1%(w/v)的至少一種調味劑，例如香草醛，
    e)水
    並且其中該組成物的pH為約4.0或更高(例如，約4至約7)。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其中該組成物基本上不含防腐劑。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其用作藥物，例如待口服投與的藥物。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之藥物組成物，其用於治療或預防或改善與SMN缺乏相關的病症，例如脊髓肌萎縮症(SMA)。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之藥物組成物用於製造治療、預防或改善與SMN缺乏相關的病症例如脊髓肌萎縮症(SMA)之藥物之用途。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中將該藥物在游離形式或藥學上可接受的鹽形式的佈雷那蘭為按受試者的重量計約0.625mg/kg至約3.125mg/kg的劑量下投與。
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