TW202304446A - 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途 - Google Patents

Abstract

剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途。

Description

剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途

本發明關於剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途。

杭丁頓氏舞蹈症（HD）係一種遺傳性的、神經退化性的和進行性的障礙，在世界範圍內每100,000人中約有5人患病。它係由杭丁頓蛋白基因（即編碼杭丁頓蛋白的基因）中的CAG重複擴增引起的，並且其特徵係運動、認知、精神和功能能力衰退。CAG三核苷酸重複擴增產生突變體杭丁頓蛋白（mHTT），突變體杭丁頓蛋白與神經功能異常和最終死亡有關。

在健康個體中，HTT基因中CAG重複之數量為6到35。攜帶36至39個CAG重複的個體的疾病外顯率降低，但是具有40個或更多CAG重複的個體幾乎可以肯定會患上這種疾病。如 European Journal of Neurology[歐洲神經學雜誌] ,2017, 24- 34所述，HD之臨床診斷基於： -   確定的家族病史或陽性的基因檢測結果（即確定CAG重複擴增 ≥ 36）；以及 -   由統一的杭丁頓氏舞蹈症評分量表（Unified Huntington’s Disease Rating Scale，UHDRS）總運動評分（TMS）診斷的信賴度評分（DCS）定義的運動障礙發作，範圍從0（無運動異常提示HD）到4（可能歸因於HD之運動異常 ≥ 99%），其中評分4定義「運動發作」或「顯現的」HD。

通常，發作年齡（即DCS達到4）在30至50歲之間，並且臨床診斷後的平均存活時間為15至20年。目前，發作後，決定疾病分期的是「功能」（即功能能力之評估）而非運動體征（例如，在 Neurology[神經學], 1979, 29, 1-3中或在 Neurology[神經學], 1981, 31, 1333-1335中）。總功能能力（TFC）量表（例如，在Movement Disorders [運動障礙], 1996, 11, 136-142中）係UHDRS之組成部分，並且HD患者獨立性水平範圍從0（完全依賴於所有照護）到13（完全獨立）。該量表根據工作能力、處理家庭財務、管理家務、進行日常生活活動以及所需的照料水準來評估HD患者之功能狀態。根據UHDRS總功能能力（TFC），將HD分為疾病惡化之1至5期。根據TFC評分（也稱為Shoulson和Fahn期）對HD之分類也被描述為HD之早期（對應於基於TFC評分的1期或2期），中度HD或中期HD（對應於基於TFC評分的3期）和晚期或後期HD（對應於基於TFC評分的4期或5期）。

目前，僅對症治療可用。因此，迄今為止，尚無可用於減慢HD進展之療法。因此，需要找到用於HD之疾病修飾型療法（即，可以減慢疾病惡化之治療選項）。

本發明關於佈雷那蘭（branaplam）或其藥學上可接受的鹽在以下方面之用途： -     在減慢杭丁頓氏舞蹈症進展之治療中； -     在藉由在HTT mRNA之外顯子49和50之間產生框內終止密碼子來減慢杭丁頓氏舞蹈症進展之治療中； -     在作為疾病修飾型療法之杭丁頓氏舞蹈症治療中； -     在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能衰退之治療中； -     在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退之治療中； -     在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退之治療中； -     在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退之治療中；或者 -     在減慢杭丁頓氏舞蹈症病理生理學進展之治療中。

已發現佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽可能是用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之理想候選者，具有治療優勢，諸如以下一或多種： i)      它可作為疾病修飾型療法用於杭丁頓氏舞蹈症之治療； ii)      它延遲杭丁頓氏舞蹈症之發作或與杭丁頓氏舞蹈症相關的症狀之發作； iii)     例如，與安慰劑相比，例如，藉由使用標準量表（諸如臨床量表，例如UHDRS運動評估量表）（例如在Movement Disorders [運動障礙], 1996, 11, 136-142中）進行評估，它降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能之衰退速率； iv)     例如與安慰劑相比，例如，藉由使用標準量表（諸如臨床量表）進行評估[例如藉由以下進行評估：符號數字模態測試（Symbol Digit Modalities Test）、Stroop單詞閱讀測試（Stroop Word Reading Test）、蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment）或HD認知評鑑組合（HD Cognitive Assessment Battery）（包括符號數字模態測試、連線測試B（Trail Making Test B）、單觸長襪（One Touch Stockings）、節奏輕拍（Paced Tapping）、情緒辨識測試（Emotion Recognition Test）、霍普金斯語文學習測試（Hopkins Verbal Learning Test））；例如在 Movement Disorders [運動障礙], 2014, 29 (10), 1281-1288中]，它降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退速率； v)      與安慰劑相比，例如，使用標準量表（諸如臨床量表[例如，冷漠評估量表（Apathy Evaluation Scale）或醫院焦慮與憂鬱量表（Hospital Anxiety and Depression Scale）；例如在Movement Disorders [運動障礙], 2016, 31 (10), 1466-1478, Movement Disorders [運動障礙], 2015, 30 (14), 1954-1960中]）進行評估，它降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退速率； vi)     與安慰劑相比，例如藉由使用標準量表（諸如臨床量表，例如UHDRS總功能能力量表（UHDRS Total Functional Capacity）、功能評估和獨立性量表（Functional Assessment and Independence scale）（例如，在Movement Disorders [運動障礙], 1996, 11, 136-142中），它降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退速率； vii)    它降低杭丁頓氏舞蹈症病理生理之進展速率[例如降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的腦（例如全腦、尾核、紋狀體或皮質）容積損失速率（例如，相對於基線容積之%）[例如由MRI評估，例如藉由神經影像測量（諸如在 Lancet Neurol.[柳葉刀神經學] 2013, 12 (7), 637-649) 中）]； viii)   例如，與假手術或安慰劑相比，它減少生活品質之下降，例如藉由杭丁頓氏舞蹈症健康相關生活品質調查表（Huntington’s Disease Health-related Quality of Life questionnaire，HDQoL）評估（例如，在Movement Disorders [運動障礙], 2018, 33 (5), 742-749中） ix)     它具有有利的治療概況，諸如有利的安全性概況或代謝概況；例如與脫靶效應，精神疾病不良事件，毒性（例如遺傳毒性）或心血管不良事件（例如血壓、心跳率、心電圖參數）有關的有利譜

在下文描述本發明之實施方式： 實施方式 (A) ：

實施方式1a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在減慢杭丁頓氏舞蹈症進展之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式2a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其作為疾病修飾型療法在杭丁頓氏舞蹈症之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式3a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能衰退之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式4a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式5a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式6a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式7a：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在減慢杭丁頓氏舞蹈症病理生理學進展[例如降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的腦（例如全腦、尾核、紋狀體或皮質）容量損失（例如相對於基線容量之%）之速率（例如藉由MRI評估）]之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式8a：如實施方式3a所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中運動功能包括選自由以下組成之群組中之一或多種：眼動功能、發音不良、肌肉緊張不足、舞蹈症、姿勢穩定性和步態。

實施方式9a：如實施方式4a所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中認知衰退包括選自由以下組成之群組中之一或多種的衰退：注意力、處理速度、視覺空間處理、時間安排、情緒處理、記憶、語文流暢性、精神運動性功能和執行功能。

實施方式10a：如實施方式5a所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中精神病學衰退包括選自由以下組成之群組中之一或多種：冷漠、焦慮、憂鬱、強迫性行為、自殺念頭、應激性和精神激動。

實施方式11a：如實施方式6a所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中功能能力包括選自由以下組成之群組中之一或多種：工作能力、處理財務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力以及所需的照料水準。

實施方式12a：如實施方式1a至11a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症之基因特徵在於在4號染色體上的杭丁頓蛋白基因中從36到39的CAG重複擴增。

實施方式13a：如實施方式1a至11a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症之基因特徵在於在4號染色體上的杭丁頓蛋白基因中從 ＞ 39的CAG重複擴增。

實施方式14a：如實施方式1a至13a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症係顯現的杭丁頓氏舞蹈症。

實施方式15a：如實施方式1a至14a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症係青少年杭丁頓氏舞蹈症或小兒杭丁頓氏舞蹈症。

實施方式16a：如實施方式1a至15a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症係杭丁頓氏舞蹈症之早期、杭丁頓氏舞蹈症之中期或杭丁頓氏舞蹈症之晚期；特別是杭丁頓氏舞蹈症之早期。

實施方式17a：如實施方式1a至16a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症係杭丁頓氏舞蹈症之I期、杭丁頓氏舞蹈症之II期、杭丁頓氏舞蹈症之III期、杭丁頓氏舞蹈症之IV期或杭丁頓氏舞蹈症之V期；特別是杭丁頓氏舞蹈症之I期或杭丁頓氏舞蹈症之II期。

實施方式18a：如實施方式1a至13a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中杭丁頓氏舞蹈症係顯現前杭丁頓氏舞蹈症。

實施方式19a：如實施方式1a至18a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中口服投與佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽。

實施方式20a：如實施方式1a至19a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以藥物組成物的形式提供。

實施方式21a：如實施方式1a至19a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以藥物組合的形式提供。

實施方式22a：如實施方式1a至21a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽在基因療法或用反義化合物治療後投與。

實施方式23a：如實施方式1a至22a中任一項所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭以佈雷那蘭鹽酸鹽之形式投與。 實施方式 (B) ：

實施方式1b：一種用於在有需要的受試者中減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式2b：一種在有需要的受試者中治療杭丁頓氏舞蹈症之方法，該方法包括作為疾病修飾型療法向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式3b：一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式4b：一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式5b：一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式6b：一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式7b：一種用於在有需要的受試者中減慢杭丁頓氏舞蹈症病理生理學進展[例如降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的腦（例如全腦、尾核、紋狀體或皮質）容量損失（例如相對於基線容量之%）之速率（例如藉由MRI評估）]之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式8b：如實施方式3b所述之方法，其中運動功能包括選自由以下組成之群組中之一或多種：眼動功能、發音不良、肌肉緊張不足、舞蹈症、姿勢穩定性和步態。

實施方式9b：如實施方式4b所述之方法，其中認知衰退包括選自由以下組成之群組中之一或多種的衰退：注意力、處理速度、視覺空間處理、時間安排、情緒處理、記憶、語文流暢性、精神運動性功能和執行功能。

實施方式10b：如實施方式5b所述之方法，其中精神病學衰退包括選自由以下組成之群組中之一或多種：冷漠、焦慮、憂鬱、強迫性行為、自殺念頭、應激性和精神激動。

實施方式11b：如實施方式6b所述之方法，功能能力包括選自由以下組成之群組中之一或多種：工作能力、處理財務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力以及所需的照料水準。

實施方式12b：如實施方式1b至11b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症之基因特徵在於在4號染色體上的杭丁頓蛋白基因中從36到39的CAG重複擴增。

實施方式13b：如實施方式1b至11b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症之基因特徵在於在4號染色體上的杭丁頓蛋白基因中從 ＞ 39的CAG重複擴增。

實施方式14b：如實施方式1b至13b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係顯現的杭丁頓氏舞蹈症。

實施方式15b：如實施方式1b至14b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係青少年杭丁頓氏舞蹈症或小兒杭丁頓氏舞蹈症。

實施方式16b：如實施方式1b至15b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係杭丁頓氏舞蹈症之早期、杭丁頓氏舞蹈症之中期或杭丁頓氏舞蹈症之晚期；特別是杭丁頓氏舞蹈症之早期。

實施方式17b：如實施方式1b至16b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係杭丁頓氏舞蹈症之I期、杭丁頓氏舞蹈症之II期、杭丁頓氏舞蹈症之III期、杭丁頓氏舞蹈症之IV期或杭丁頓氏舞蹈症之V期；特別是杭丁頓氏舞蹈症之I期或杭丁頓氏舞蹈症之II期。

實施方式18b：如實施方式1b至13b中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係顯現前杭丁頓氏舞蹈症。

實施方式19b：如實施方式1b至18b中任一項所述之方法，其中口服投與佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽。

實施方式20b：如實施方式1b至19b中任一項所述之方法，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以藥物組成物的形式提供。

實施方式21b：如實施方式1b至19b中任一項所述之方法，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以藥物組合的形式提供。

實施方式22b：如實施方式1b至21b中任一項所述之方法，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽在基因療法或用反義化合物治療後投與。

實施方式23b：如實施方式1b至22b中任一項所述之方法，其中佈雷那蘭以佈雷那蘭鹽酸鹽之形式投與。 實施方式 (C) ：

出人意料地發現，佈雷那蘭促進包含新115-bp外顯子，其在HTT mRNA之外顯子49和50之間包含框內終止密碼子（從新外顯子之3’末端起55 bp），從而降低HTT轉錄本和蛋白水平。因此，另一方面，本發明關於：

實施方式1c：一種用於在有需要的受試者中藉由在HTT mRNA中之外顯子49與50之間產生框內終止密碼子而減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式2c：佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其在藉由在HTT mRNA中之外顯子49與50之間產生框內終止密碼子而減慢杭丁頓氏舞蹈症進展之治療中使用，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

實施方式3c：如實施方式1c所述之方法，其中佈雷那蘭以佈雷那蘭鹽酸鹽之形式投與。

實施方式4c：如實施方式2c所述使用的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭以佈雷那蘭鹽酸鹽之形式投與。 通用術語定義

如本文所用，術語「HD」或「杭丁頓氏舞蹈症」係指神經退化性疾病，其特徵在於運動、認知、精神和功能能力衰退，並且由杭丁頓蛋白基因中之CAG重複擴增引起。

如本文所用，術語「顯現的HD」或「顯現的杭丁頓氏舞蹈症」係指在臨床上已經確立了對HD之診斷{例如，基於如下：確定的家族病史或陽性的基因檢測結果（確定CAG重複擴增 ≥ 36）；以及運動障礙之發作[診斷的信賴度評分（DCS）為4，如由統一杭丁頓評分量表（UHDRS）總運動評分（TMS）定義]}。在一個實施方式中，如本文所用，術語「顯現的HD」或「顯現的杭丁頓氏舞蹈症」係指患者在臨床上已經確立了對HD之診斷{例如，基於如下：確定的家族病史或陽性的基因檢測結果（確定CAG重複擴增 ≥ 36）；以及運動障礙之發作[診斷的信賴度評分（DCS）為4，如由統一杭丁頓評分量表（UHDRS）總運動評分（TMS）定義]}。

如本文所用，術語「顯現前HD」或「顯現前杭丁頓氏舞蹈症」係指具有HD之基因診斷{例如，基於如下：在沒有臨床建立的運動障礙發作情況下的陽性基因檢測（確定CAG重複擴增 ≥ 40）}，例如，根據標準量表（諸如臨床量表[例如基於由統一杭丁頓評分量表（UHDRS）總運動評分（TMS）定義的診斷的信賴度評分（DCS）＜ 4]）進行評估。在一個實施方式中，如本文所用，術語「顯現前HD」或「顯現前杭丁頓氏舞蹈症」係指患者具有HD之基因診斷{例如，基於如下：在沒有臨床建立的運動障礙發作情況下的陽性基因檢測（確定CAG重複擴增 ≥ 40）}，例如，根據標準量表（諸如臨床量表[例如基於由統一杭丁頓評分量表（UHDRS）總運動評分（TMS）定義的診斷的信賴度評分（DCS）＜ 4]）進行評估。

在一個實施方式中，如本文所用，術語「減慢HD之進展」、「減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」、「以減慢HD之進展」或「以減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」指，例如： - 降低杭丁頓氏舞蹈症之進展速率（例如，降低杭丁頓氏舞蹈症各期之間的進展速率）； - 延遲杭丁頓氏舞蹈症之發作； - 延遲與杭丁頓氏舞蹈症相關的症狀之發作； - 降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的症狀（例如一或多種症狀）之進展速率（例如，降低每年的衰退速率）；或 - 降低杭丁頓氏舞蹈症病理生理之進展速率；

（例如，與安慰劑相比或與自然歷史對照組相比；例如，根據標準量表，諸如根據本文以上或以下所述之臨床量表，或根據神經影像學測量）。

在一個實施方式中，如本文所用，術語「進展速率」係指例如年變化速率（例如，衰退）或每年變化速率（例如，衰退），例如，根據標準量表（諸如臨床量表）評估，或根據神經影像學測量評估。

如本文所用，術語「降低」係指例如每年治療降低5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或70%。

如本文所用，術語「延遲」係指延遲至少例如0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15年。

在一個實施方式中，如本文所用，術語「減慢HD之進展」、「減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」、「以減慢HD之進展」或「以減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」係指延遲杭丁頓氏舞蹈症之發作，例如針對如本文所定義的杭丁頓氏舞蹈症發作增加時間。在另一個實施方式中，如評估的，例如與安慰劑相比，根據標準量表，諸如臨床量表[例如根據UHDRS總功能能力（TFC）量表（例如，在 Neurology[神經學], 1979, 29, 1-3中）]，它係指降低杭丁頓氏舞蹈症各期之間的進展速率，例如降低從HD初期到HD更晚期之進展速率。在一個實施方式中，它係指降低從HD之1期到HD之2期之進展速率（例如與安慰劑相比）。在另一個實施方式中，它係指降低從HD之2期到HD之3期之進展速率（例如與安慰劑相比）。在另一個實施方式中，它係指降低從HD之3期到HD之4期之進展速率（例如與安慰劑相比）。在另一個實施方式中，它係指降低從HD之4期到HD之5期之進展速率（例如與安慰劑相比）。在另一個實施方式中，它係指降低從早期HD到中期HD之進展速率（例如與安慰劑相比）。在另一個實施方式中，它係指降低從中期HD進展到晚期HD之進展速率（例如與安慰劑相比）。如本文所用，術語「降低進展速率」係指例如針對HD期之進展增加時間（例如，與安慰劑相比）。

在另一個實施方式中，如本文所用，術語「減慢HD之進展」、「減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」、「以減慢HD之進展」或「以減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」係指將杭丁頓氏舞蹈症之發作延遲（例如針對如本文所定義的杭丁頓氏舞蹈症發作增加時間）至少25%（例如25%或更長，諸如25%至50%）。

如本文所用，術語「杭丁頓氏舞蹈症之發作」係指如通常所建立的HD之臨床診斷[例如，基於診斷的信賴度評分（DCS）為4的運動障礙發作（如統一杭丁頓評分量表（UHDRS）總運動評分（TMS）定義）]。

在另一個實施方式中，如本文所用，術語「減慢HD之進展」、「減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」、「以減慢HD之進展」或「以減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」係指延遲與杭丁頓氏舞蹈症相關的症狀之發作，例如針對與杭丁頓氏舞蹈症相關的一或多種症狀之發作增加時間，該症狀選自如本文所定義的與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能衰退、與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退、與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退以及與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退。在另一個實施方式中，它係指降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的一或多種症狀之進展速率，該症狀選自如本文所定義的與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能衰退、與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退、與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退和與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退。如本文所用，術語「降低……之速率」係指例如針對發作增加時間或針對嚴重程度上升增加時間（例如，與安慰劑相比）。在一個實施方式中，如本文所用，術語「減慢HD之進展」、「減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」、「以減慢HD之進展」或「以減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」係指降低顯現前HD到顯現的HD之進展速率[延遲顯現的HD之發作；例如與安慰劑相比；例如藉由診斷的信賴度評分（DCS）為4（如由統一杭丁頓評分量表（UHDRS）總運動評分（TMS）定義）評估]。

在另一個實施方式中，如本文所用，術語「減慢HD之進展」、「減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」、「以減慢HD之進展」或「以減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展」指減慢杭丁頓氏舞蹈症之病理生理學進展。

如本文所用，術語「減慢杭丁頓氏舞蹈症之病理生理學進展」係指降低杭丁頓氏舞蹈症病理生理學之進展速率，例如，如藉由磁振造影（MRI）[藉由神經影像測量，諸如在 Lancet Neurol.[柳葉刀神經學] 2013, 12 (7), 637-649中]評估。例如，其係指降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的腦（例如全腦、尾核、紋狀體或皮質）容積損失（例如，相對於基線容積之%）之速率（例如降低年速率，例如，相對於安慰劑）（例如藉由MRI評估），或其係指降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的心室容積增加（例如，相對於基線容積之%）之速率（例如，降低年速率，例如，相對於安慰劑）（例如藉由MRI評估）。

如本文所用，術語「運動功能」係指HD之運動特徵，其包括例如選自由以下組成之群組中之一或多種：眼動功能、發音不良、舞蹈症、姿勢穩定性和步態。

如本文所用，術語「運動功能衰退」係指運動功能衰退（例如，相對於正常運動功能或相對於先前的臨床就診）。可以例如根據標準量表（諸如臨床量表（例如，UHDRS運動評估量表，如藉由UHDRS總運動評分測量；例如在Movement Disorders [運動障礙], 1996, 11, 136-142中））來評估運動功能衰退。

如本文所用，術語「減慢運動功能衰退」或「以減慢運動功能衰退」係指降低運動功能衰退速率（例如與安慰劑相比；例如，降低運動功能年衰退速率，例如，相比於安慰劑；例如，如藉由UHDRS總運動評分評估）。如本文所用，術語「降低速率」係指針對發作增加時間或針對嚴重程度上升增加時間（例如，與安慰劑相比；例如，相比於安慰劑，降低年衰退速率）。

如本文所用，術語「認知衰退」係指認知能力降低（例如，相對於正常的認知功能或相對於先前的臨床就診）。在一個實施方式中，它包括例如選自由以下組成之群組中之一或多種的衰退：注意力、處理速度、視覺空間處理、時間安排、情緒處理、記憶、語文流暢性、精神運動性功能和執行功能。例如根據標準量表（諸如臨床量表）評估認知衰退[例如藉由以下評估：符號數字模態測試（Symbol Digit Modalities Test），Stroop單詞閱讀測試（Stroop Word Reading Test），蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment）或HD認知評鑑組合（HD Cognitive Assessment Battery）（包括符號數字模態測試，連線測試B（Trail Making Test B），單觸長襪（One Touch Stockings），節奏輕拍（Paced Tapping），情緒辨識測試（Emotion Recognition Test,），霍普金斯語文學習測試（Hopkins Verbal Learning Test））；例如在Movement Disorders [運動障礙], 2014, 29 (10), 1281-1288中]。

如本文所用，術語「減慢認知衰退」或「以減慢認知衰退」係指降低認知衰退之速率（例如與安慰劑相比；例如，相對於安慰劑，認知衰退之年速率降低；例如，藉由符號數字模態測試（Symbol Digit Modalities Test）、藉由Stroop單詞閱讀測試（Stroop Word Reading Test）、藉由蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment）或藉由HD認知評鑑組合（HD Cognitive Assessment Battery）評估）。如本文所用，術語「降低速率」係指針對發作增加時間或針對嚴重程度上升增加時間（例如，與安慰劑相比；例如，相比於安慰劑，降低年衰退速率）。

如本文所用，術語「精神病學衰退」係指精神病學功能衰退（例如，相對於正常的精神病學功能或相對於先前的臨床就診）。在一個實施方式中，它包括例如選自由以下組成之群組中之一或多種：冷漠、焦慮、憂鬱、強迫性行為、自殺念頭、應激性和精神激動。可以根據標準量表（諸如臨床量表）來評估精神病學衰退（例如，如藉由冷漠評估量表或醫院焦慮與憂鬱量表評估；例如在Movement Disorders [運動障礙], 2016, 31 (10), 1466-1478, Movement Disorders [運動障礙], 2015, 30 (14), 1954-1960）。

如本文所用，術語「減慢精神病學衰退」或「以減慢精神病學衰退」係指降低精神病學衰退速率（例如與安慰劑相比；例如，相比於安慰劑，降低精神病學衰退年速率；例如藉由冷漠評估量表或醫院焦慮與憂鬱量表評估）。如本文所用，術語「降低速率」係指針對發作增加時間或針對嚴重程度上升增加時間（例如，與安慰劑相比；例如，相比於安慰劑，降低年衰退速率）。

如本文所用，術語「功能能力」係指例如工作、處理財務、管理家務、執行日常生活活動的能力以及所需照料水準。功能能力包括例如選自由以下組成之群組中之一或多種：工作能力、處理財務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力以及所需的照料水準。

如本文所用，術語「功能能力衰退」係指功能能力衰退（例如相對於正常功能能力或相對於先前的臨床就診）。可以例如根據標準量表諸如臨床量表（例如UHDRS功能評估量表和獨立性量表，以及UHDRS總功能能力量表，例如在Movement Disorders [運動障礙], 1996, 11, 136-142中）來評估功能能力衰退。

如本文所用，術語「減慢功能能力衰退」或「以減慢功能能力衰退」係指降低功能能力衰退速率（例如，與安慰劑相比；例如，相比於安慰劑，降低功能能力衰退年速率；例如藉由UHDRS功能評估量表和獨立量表或藉由UHDRS總功能能力量表評估）。如本文所用，術語「降低速率」係指針對發作增加時間或針對嚴重程度上升增加時間（例如，與安慰劑相比；例如，相比於安慰劑，降低年衰退速率）。

如本文所用，術語「衰退」係指例如隨著時間（例如，一年地或每年）病症或病症的特定特徵之惡化，例如根據標準量表（諸如臨床量表）評估。

如本文所用，術語「統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表」或「UHDRS」係指由杭丁頓研究組製定的臨床評分量表（例如在Movement Disorders [運動障礙], 1996, 11, 136-142中，其藉由援引全部併入本文），其評估以下領域：HD之臨床表現和能力。它包括運動功能、認知功能和功能能力之評分量表。它產生的評分評估HD之主要特徵（例如運動和認知）以及該等特徵之整體功能影響。術語「cHDRS」係指綜合的統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表，其提供對運動、認知和整體功能之綜合測量（例如， Neurology[神經學], 2017, 89, 2495-2502中）。

如本文所用，術語「統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表IS」或「UHDRS IS」係指UHDRS之獨立量表（IS）部分，其評價參與者之獨立性水平，包括就業、財務、自我照護和進食的主題。該量表具有19個離散分數，從10（管飼，完全臥床護理）到100（不需要特殊護理），其間以5分遞增。

如本文所用，術語「HD 1期」、「HD I期」、「杭丁頓氏舞蹈症1期」、「杭丁頓氏舞蹈症I期」、「杭丁頓氏舞蹈症之1期」或「杭丁頓氏舞蹈症之I期」係指臨床建立的HD疾病分期[例如根據標準量表（諸如臨床量表（諸如基於UHDRS總功能能力（TFC）量表）評估，其中TFC評分為11到13]。在HD 1期，通常，患者已被臨床診斷為HD，在家庭和工作中具有完整功能，並且在功能能力方面保持獨立性；通常是自杭丁頓氏舞蹈症發作起0至8年。

如本文所用，術語「HD 2期」、「HD II期」、「杭丁頓氏舞蹈症2期」、「杭丁頓氏舞蹈症II期」、「杭丁頓氏舞蹈症之2期」或「杭丁頓氏舞蹈症之II期」係指臨床建立的HD疾病分期[例如根據標準量表（諸如臨床量表（諸如基於UHDRS總功能能力（TFC）量表）評估，其中TFC評分為7到10]。在HD 2期，通常，患者仍然可以工作，但是能力較低，儘管有一些困難，但通常能夠進行日常活動，並且通常只需要少量幫助；通常是自杭丁頓氏舞蹈症發作起3至13年。

如本文所用，術語「HD 3期」、「HD III期」、「杭丁頓氏舞蹈症3期」、「杭丁頓氏舞蹈症III期」、「杭丁頓氏舞蹈症之3期」或「杭丁頓氏舞蹈症之III期」係指臨床建立的HD疾病分期[例如根據標準量表（諸如臨床量表（諸如基於UHDRS總功能能力（TFC）量表）評估，其中TFC評分為4到6]。在HD 3期，通常，患者無法進行工作或管理家務，在日常財務、家庭責任和日常生活中需要提供大量幫助；通常是自杭丁頓氏舞蹈症發作起5至16年。

如本文所用，術語「HD 4期」、「HD IV期」、「杭丁頓氏舞蹈症4期」、「杭丁頓氏舞蹈症IV期」、「杭丁頓氏舞蹈症之4期」或「杭丁頓氏舞蹈症之IV期」係指臨床建立的HD疾病分期[例如根據標準量表（諸如臨床量表（諸如基於UHDRS總功能能力（TFC）量表）評估，其中TFC評分為1到3]。在HD 4期，通常，患者係不獨立的，但仍可以在家人或專業人員之幫助下在家中居住，但是，在財務、家務和大多數日常活動中需要大量協助；通常是自杭丁頓氏舞蹈症發作起9至21年。

如本文所用，術語「HD 5期」、「HD V期」、「杭丁頓氏舞蹈症5期」、「杭丁頓氏舞蹈症V期」、「杭丁頓氏舞蹈症之5期」或「杭丁頓氏舞蹈症之V期」係指臨床建立的HD疾病分期[例如根據標準量表（諸如臨床量表（諸如基於UHDRS總功能能力（TFC）量表）評估，其中TFC評分為0]。在HD 5期，通常，患者在日常活動中需要專業護理之全面支援；通常是自杭丁頓氏舞蹈症發作起11至26年。

如本文所用，術語「早期HD」、「早期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之早期」或「杭丁頓氏舞蹈症之早期」係指HD之疾病分期，其中患者在很大程度上係正常功能的並且可以繼續獨立地工作和生活，儘管遭受例如選自由以下組成之群組中之一或多種：輕微的不自主運動、輕微的協調失調和對複雜問題的思考困難。在一個實施方式中，如本文所定義的「早期HD」、「早期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之早期」或「杭丁頓氏舞蹈症之早期」係指「HD 1期」或「HD 2期」。

如本文所用，術語「中期HD」、「中期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之中期」、「杭丁頓氏舞蹈症之中期」、「中間期HD」、「中間期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之中間期」或「杭丁頓氏舞蹈症之中間期」係指HD之疾病分期，其中患者可能無法工作、管理自己的財務或開展自己的家務，但能夠在協助下進食、穿衣和照顧個人衛生。通常，在這個期，例如，舞蹈症可能會突出，以及具有吞嚥、平衡、跌倒、體重減輕和問題解決方面的問題。在一個實施方式中，如本文所定義，「中期HD」、「中期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之中期」、「杭丁頓氏舞蹈症之中期」、「中間期HD」、「中間期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之中間期」或「杭丁頓氏舞蹈症之中間期」係指「HD 3期」。

如本文所用，術語「晚期HD」、「晚期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之晚期」、「杭丁頓氏舞蹈症之晚期」、「後期HD」或「後期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之後期」或「杭丁頓氏舞蹈症之後期」係指HD之疾病分期，其中患者在日常生活之所有活動中都需要協助。通常，在該期，例如，舞蹈症可能是嚴重的，但更常被僵直、肌肉緊張不足和運動徐緩所替代。在一個實施方式中，如本文所定義的術語「晚期HD」、「晚期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之晚期」、「杭丁頓氏舞蹈症之晚期」、「後期HD」或「後期杭丁頓氏舞蹈症」、「HD之後期」或「杭丁頓氏舞蹈症之後期」係指「HD 4期」或「HD 5期」。

如本文所用，術語「青少年HD」或「青少年杭丁頓氏舞蹈症」係指如臨床上建立的HD之診斷{例如，基於如下：確定的家族病史或陽性的基因檢測結果（即確定CAG重複擴增 ≥ 36）；以及在年齡 ＜ 21歲症狀發作}。在一個實施方式中，如本文所用，術語「青少年HD」或「青少年杭丁頓氏舞蹈症」係指受HD影響{例如，基於：確定的家族病史或陽性的基因檢測結果（即確定CAG重複擴增 ≥ 36）}並且出現症狀的年齡 ＜ 21歲之患者。

如本文所用，術語「小兒HD」或「小兒杭丁頓氏舞蹈症」係指受HD影響{例如，基於：確定的家族病史或陽性的基因檢測結果（即確定CAG重複擴增 ≥ 36）和臨床診斷}並且年齡 ＜ 18歲之患者。

如本文所定義的術語「HD患者」、「杭丁頓氏舞蹈症患者」、「有杭丁頓氏舞蹈症的患者」或「有HD的患者」係指HD患者。

如本文所用，術語治療（「treat」、「treating」、「treatment」）或療法（「therapy」）意指獲得有益或所希望的結果，例如臨床結果。有益或期望的結果可以包括但不限於穩定或改善HD的期之進展（例如與安慰劑相比）。治療之一方面係，例如，所述治療應對患者產生最小不良效應，例如，使用的藥劑應具有較高的安全性水平，例如，不會產生不良的副作用。在一個實施方式中，如本文所用，術語「用於治療的方法」係指「用以治療的方法」。

如本文所用，術語「間歇給藥方案」或「間歇給藥時間表」係指給藥方案，其包括投與剪接調節子，諸如本文所定義的那些，隨後是休止期。例如，根據至少兩個週期的間歇給藥時間表來投與剪接調節子，每個週期包括 (a) 給藥期，然後 (b) 休止期。如本文所使用，術語「休止期」指，尤其係指，不向患者投與剪接調節子的時間段（即，其中停止使用剪接調節子的治療之時間段）。例如，如果每天投與剪接調節子（諸如本文所定義的那些），則如果每日投與中斷一段時間（例如持續幾天）或剪接調節子之血漿濃度在亞治療水平上維持一段時間（例如持續幾天），則會有休止期。剪接調節子之給藥期和/或劑量在週期之間可以相同或不同。總治療時間（即，治療之週期數）也可以例如基於所治療的特定患者（例如，HD I期患者），因患者而異。在一個實施方式中，間歇給藥時間表包括至少兩個週期，每個週期包括 (a) 給藥期，在此期間給所述患者投與治療有效量的剪接調節子並且然後 (b) 休止期。如本文所用，術語「間歇給藥方案」或「間歇給藥時間表」係指用於單獨投與剪接調節子的給藥方案（即單一療法）或用於與至少一種另外的活性成分組合投與剪接調節子的給藥方案（即組合療法）。在一個實施方式中，術語「間歇給藥方案」或「間歇給藥時間表」係指重複的開/關治療，其中該剪接調節子以規則的間隔定期投與，例如每週一次。

在投與藥物之上下文中，術語「一週一次」或「每週一次」或「QW」在本文意指每週投與一個劑量的藥物一次，其中該劑量係例如在一週之同一天投與。在一個實施方式中，如在本文之上文或下文中使用，特別是在實施方式和申請專利範圍中，術語「每週一次投與佈雷那蘭」係指以例如每週一次50 mg至200 mg，例如每週一次140 mg，每週一次200 mg至400 mg，例如每週一次280 mg，或每週一次400 mg至700 mg，例如每週一次560 mg的量投與的佈雷那蘭。特別地，如在本文之上文或下文中使用，特別是在實施方式和申請專利範圍中，術語「每週一次投與佈雷那蘭」係指以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與的佈雷那蘭。

如本文所用，提及佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽之量（例如，mg、mg/ml、mg/m ²、百分比）應理解為係指如下文所述為游離形式的式 (I) 的化合物之量，其將相應地適於其藥學上可接受的鹽，例如其鹽酸鹽（例如，佈雷那蘭鹽酸鹽單水合物）。

如本文所用，術語「（一或多種）游離形式」或「以游離形式」或「以該游離形式」係指非鹽形式（如鹼游離形式）的化合物。

與數值X相關的術語「約」意指例如X ± 15%，包括該範圍內的所有值。在一個實施方式中，與數值相關的術語「從…至」係指「從約…至約」，其中約如本文所定義。例如，如在本文之上文或下文中使用，特別是在實施方式和申請專利範圍中，提及以例如每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與的佈雷那蘭也應理解為係指以例如以下量投與的佈雷那蘭：每週一次約25 mg至約100 mg（例如每週一次約28 mg、每週一次約56 mg或每週一次約84 mg）、每週一次約100 mg至約175 mg（例如每週一次約112 mg、每週一次約154 mg或每週一次約196 mg）或每週一次約175 mg至約250 mg（例如每週一次約238 mg）。

如本文所用，術語「疾病修飾型療法」或「疾病修飾治療」係指可修飾或改變病症或障礙或疾病（例如如本文所定義的HD）的過程之藥物（即疾病修飾藥物）。

如本文所用，術語「受試者」係指哺乳生物、較佳的是人類（男性或女性）。

如本文所用，術語「患者」係指患病並將從治療中獲益的受試者。

如本文所用，如果這種受試者（患者）會在生物學上、醫學上或生活品質方面從這種治療中獲益，那麼該受試者係對治療「有需要的」。

術語本發明化合物之「治療有效量」或「有效量」係指引起受試者的生物學或醫學響應的本發明化合物之量。在另一個實施方式中，該術語係指本發明化合物之量，該量當投與於受試者時有效用以至少部分地改善病症、或障礙或疾病。

術語「一或多個」係指一或大於一的數值（例如2、3、4、5等）。

如本文所用，如本發明上文和下文所使用的名為佈雷那蘭的化合物係剪接調節子，也稱為式 (I) 的5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚：

(I)

可以如WO 2014/028459（例如實例17-13中）中所述製備佈雷那蘭或其藥用鹽（例如佈雷那蘭鹽酸鹽），該文獻藉由援引併入本文。如本文所用，「佈雷那蘭」係指游離形式，並且任何提及「其藥學上可接受的鹽」係指其藥學上可接受的酸加成鹽。如本文所用，術語「佈雷那蘭或其鹽，例如其藥學上可接受的鹽」，除非另有說明，否則在本發明上下文中（特別是在任何實施方式、以上或以下、以及申請專利範圍之上下文中）因此應解釋為涵蓋其游離形式及其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，術語「佈雷那蘭鹽酸鹽」或「佈雷那蘭單鹽酸鹽」係指5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚單鹽酸鹽或其水合物，例如5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)嗒𠯤-3-基)苯酚單鹽酸鹽單水合物，也稱為佈雷那蘭鹽酸鹽單水合物。在具體實施方式中，佈雷那蘭呈佈雷那蘭鹽酸鹽的形式。

在一個實施方式中，如本文所用，術語「剪接調節子」係指直接或間接增加靶前mRNA序列與剪接體之締合以增強或減少基因表現之小分子。

在一個實施方式中，如本文所用，術語「剪接調節子」係指改變先質傳訊者RNA（縮寫為前mRNA）的剪接之化合物，例如小分子。示例性的剪接調節子改變剪接體對剪接位點之識別，例如藉由與剪接機器的元件（例如蛋白和/或核酸（例如mRNA和/或前mRNA））之相互作用，該相互作用導致靶向的前mRNA的正常剪接之改變。因此，示例性的剪接調節子改變所靶向的前mRNA的成熟RNA產物之序列（或一或多個序列之相對水平）。示例性的剪接調節子藉由以下來起作用：直接或間接改變例如增加靶前mRNA序列與剪接體之締合來例如增強或減少基因表現。剪接調節子之非限制性實例係小分子（例如佈雷那蘭）和寡核苷酸，例如反義寡核苷酸和剪接切換寡核苷酸（SSO）。剪接調節子之更多實例可以在例如WO 2014/028459、WO 2014/116845和WO 2015/017589（藉由援引以其全文併入本文）中找到，或在WO 2020/005873、WO 2020/005877、WO 2020/005882和WO 2019/191092（藉由援引以其全文併入本文）中找到。可以用於改變前mRNA之剪接之某些寡聚化合物和核鹼基序列可在以下文獻中找到：例如美國專利案號6,210,892；美國專利案號5,627,274；美國專利案號5,665,593；5,916,808；美國專利案號5,976,879；US 2006/0172962；US 2007/002390；US 2005/0074801；US 2007/0105807；US 2005/0054836；WO 2007/090073；WO 2007/047913，Hua等人., PLoS Biol [公共科學圖書館雜誌] 5 (4): e73；Vickers等人, J. Immunol. [免疫學雜誌] 2006年3月15日；176 (6): 3652-61；Hua等人, American J. of Human Genetics [美國人類遺傳學雜誌] (2008年4月) 82, 1-15，該等文獻中之任一者特此藉由援引以其全文併入以用於任何目的。反義化合物也已經用於改變天然存在的替代性剪接變體例如Bcl-X前mRNA之長形式和短形式之比率（美國專利案號6,172.216；美國專利案號6.214,986；Taylor等人, Nat. Biotechnol. [自然生物技術] 1999, 17, 1097-1100）或用於迫使含有提前終止密碼子的特定外顯子跳躍（Wilton等人, Neuromuscul. Disord. [神經肌肉障礙], 1999, 9, 330-338）。美國專利案號5,627,274和WO 94/26887揭露了使用不活化RNA酶H的反義寡核苷酸來對抗包含突變的前mRNA分子中的異常剪接之組成物和方法。

在一個實施方式中，天然存在的替代性剪接變體之相對表現水平被改變，例如一個衍生自靶前mRNA之剪接變體比例相對於另一剪接變體或衍生自該前mRNA之剪接變體之整個庫被改變。

在另一個實施方式中，新的剪接變體產生，而天然存在的替代性剪接變體之比例可以改變或可以不改變。在一個實施方式中，藉由從以其他方式在無剪接調節子的情況下產生的mRNA中去除一或多個核酸來產生所述新的剪接變體。這可以例如藉由外顯子跳讀（即其中外顯子被剪接出前mRNA，並且因此不存在於成熟mRNA中）發生。在另一個實施方式中，所述新的剪接變體藉由替代性供體位點之活化而產生，其中使用替代的5'剪接連接（供體位點），從而改變上游外顯子之3'邊界。在另一個實施方式中，所述新的剪接變體藉由活化替代性受體位點而產生，其中使用替代性3'剪接連接（受體位點），從而改變下游外顯子之5'邊界。在一個較佳的實施方式中，例如藉由內含子保留來產生所述新的剪接變體，所述新的剪接變體包括在不存在剪接調節子的情況下在mRNA中不包含的另外的序列，其中將另外的序列例如內含子或其一部分保留在前mRNA中，並且因此包含在成熟的mRNA中。因此，如果保留的序列例如內含子或其部分在編碼區中，則所述內含子的保留可導致產生， a) 剪接變體，其編碼由保留的內含子編碼的另外的胺基酸（例如，在所述內含子不引起框移且在讀框中不引入終止密碼子的情況下），或在實施方式中， b) 剪接變體，其包含過早的終止密碼子，例如包含另外的序列，例如內含子或其部分，引起框移和/或引入包含原始終止密碼子上游的框內終止密碼子之序列，因此，與由其中未發生所述內含子保留的剪接變體編碼的蛋白相比，得到的剪接變體mRNA編碼缺乏（例如在C-末端缺乏）一或多個胺基酸殘基的蛋白。在一個較佳的實施方式中，相對於在沒有剪接調節子的情況下由剪接變體編碼的蛋白之表現水平，在剪接調節子之存在下，編碼的蛋白之表現水平被改變，例如降低。在一個較佳的實施方式中，剪接變體（轉錄本）之表現水平小於沒有內含子保留情況下的剪接變體之表現水平。特別地，所述降低的表現水平至少部分係由於不穩定性（例如降低的半衰期）和/或所得的mRNA或編碼的多肽之降解增加，例如藉由無義介導的衰變機制（在mRNA的情況下）或蛋白降解增加（在編碼的多肽的情況下）。

如本文所用，術語「剪接變體」係指由特定的前mRNA產生的成熟mRNA種類或由所述成熟mRNA種類編碼的多肽。特定的感興趣的前mRNA種類可能會產生一或多個剪接變體。

在一個實施方式中，剪接調節子係SMN剪接調節子，例如SMN2剪接調節子。在一個較佳的實施方式中，根據本發明的剪接調節子在HTT基因的外顯子49和50之間進行剪接調節。

術語「SMN剪接調節子」（例如SMN2剪接調節子）係指直接或間接增加SMN2前mRNA序列與剪接體之締合以增強包含SMN2外顯子7並增加SMN表現之化合物（例如小分子）。

如本文所用，術語「以藥物組成物的形式提供剪接調節子」係指包含剪接調節子和至少一種藥學上可接受的賦形劑之藥物組成物。

如本文所用，術語「以藥物組合的形式提供剪接調節子」係指包含剪接調節子和至少一種其他藥物活性成分之藥物組合。

如本文所用，「反義化合物」係指與靶核酸雜交（例如，藉由鹼基配對）並調節靶核酸之量、活性和/或功能的化合物（例如，反義寡核苷酸）。例如，在某些情況下，反義化合物導致靶轉錄或翻譯改變。這樣的表現調節可以藉由例如靶RNA降解或基於佔有的抑制來實現。藉由降解來調節RNA靶功能之一個實例係與DNA樣反義化合物雜交後靶RNA之基於RNA酶H的降解。藉由靶降解來調節基因表現之另一個實例係RNA干擾（RNAi）。RNAi係指藉由利用RNA誘導的緘默化複合物（RISC）的機制進行的反義介導的基因緘默。RNA靶功能調節之另一個實例係藉由基於佔有的機制，例如微小RNA天然採用的機制。微小RNA係小的非編碼RNA，其調節編碼蛋白的RNA之表現。反義化合物與微小RNA之結合阻止微小RNA與其傳訊者RNA靶之結合，從而干擾微小RNA之功能。微小RNA模擬物可以增強天然微小RNA功能。某些反義化合物改變前mRNA之剪接。針對杭丁頓氏舞蹈症的反義化合物之實例描述於例如WO 19157531、WO 18022473、WO 17015575、WO 17192664、WO 15107425、WO 14121287、WO 14059356、WO 14059341、WO 13033223、WO 12109395、WO 13022990、WO 12012467、WO 11097643、WO 11097644、WO 11097641、WO 11032045、WO 07089584、WO 07089611，其內容特此藉由援引以其全文併入。針對杭丁頓氏舞蹈症的反義化合物之其他實例包括RG6042（羅氏公司（Roche））、WVE-120101（波/武田公司（Wave/Takeda））和WVE-120102（波/武田公司）。

如本文所用，術語基因療法係指例如在例如WO 2016/102664（特此藉由援引以其全文併入）中描述的AMT-130。

本文所定義的術語「藥物組成物」係指例如含有至少一種將被投與給受試者以治療受試者之活性成分或治療劑之混合物或溶液，例如本文所定義。

如本文所用，術語「藥學上可接受的賦形劑」包括如熟悉該項技術者所知的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑（例如，抗菌劑、抗真菌劑）、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合（參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學], 第22版, Mack Printing Company [馬克出版公司], 2013, 第1049-1070頁）。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外，考慮其在治療或藥物組成物中之用途。

對於上述用途/治療方法，適當的劑量可以根據多種因素（例如像年齡、體重、性別、投與途徑或所用的鹽）而變化。

如本文所用，術語「一個」、「一種」、「該/該等（the）」以及在本發明之上下文中（尤其是在實施方式和申請專利範圍之上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾。

本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「諸如」）之使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。

如本文所用，術語「本發明之化合物」係指佈雷那蘭（即游離形式）或其藥學上可接受的鹽。

如本文所用，術語「游離形式」係指非鹽形式的化合物。

如本文所用，術語「鹽」或「鹽形式」係指化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留化合物之生物學有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。

可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。

可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺柳酸等。

可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。

可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。

可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代的胺（包括天然存在的取代的胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄乙二胺、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和三木甲胺。

藥學上可接受的鹽可以藉由常規化學方法由鹼性或酸性部分合成。通常，可以藉由以下方式來製備此類鹽：使化合物之游離酸形式與化學計量量的適當鹼（如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等）反應，或藉由使化合物之游離鹼形式與化學計量量的適當酸反應。此類反應典型地在水或有機溶劑或兩者之混合物中進行。通常，在可行的情況下，希望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。其他適合的鹽之列表可以例如見於以下文獻中：「Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓製藥科學]」, 第22版, Mack Publishing Company [馬克出版公司] (2013)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use [藥用鹽手冊：性質、選擇和用途]」（Wiley-VCH [威利-VCH出版社], Weinheim [魏因海姆], 2011, 第2版）。

術語「藥物」、「活性物質」、「活性成分」、「藥物活性成分」、「活性劑」、「治療劑」或「藥劑」應理解為意指游離形式或藥學上可接受的鹽形式的化合物。

術語「組合」或「藥物組合」係指一種單位劑型的固定組合、非固定組合或用於組合投與的套裝盒（kit of parts），其中本發明化合物和一或多種組合配偶體（例如另一種藥物，也稱為另外的「藥物活性成分」、「治療劑」或「共藥劑」）可以同時或在時間間隔內分別獨立投與，尤其是在該等時間間隔允許組合配偶體顯示出合作，例如協同效應的情況下。如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意指涵蓋向有需要的單個受試者（例如患者）投與所選擇的組合配偶體，並且旨在包括其中藥劑不一定藉由相同的投與途徑投與或同時投與的治療方案。術語「固定組合」意指活性成分（例如，本發明之化合物和一或多種組合配偶體）均以單一實體或劑量的形式同時投與至患者。術語「非固定組合」意指活性成分（例如，本發明之化合物和一或多種組合配偶體）均作為分開的實體同時或在沒有特定的時間限制下依序地投與至患者，其中這種投與在患者體內提供這兩種化合物之治療有效水平。

本發明之化合物可以藉由與其他藥劑相同或不同的投與途徑分開投與，或在相同的藥物組成物中一起投與。在本發明之組合療法中，本發明之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商製造和/或配製。此外，可以將本發明之化合物和其他治療劑一起形成組合療法：(i) 在向醫師發佈組合產品（例如，在包含本發明之化合物和其他治療劑的套組的情況下）之前進行；(ii) 在投與前不久，由醫師自己（或在醫師之指導下）進行；(iii) 由患者自己，例如在依序投與本發明之化合物和其他治療劑期間進行。 縮寫：h = hr = 小時 min = 分鐘 sec = 秒 msec = 毫秒 mg = 毫克 Kg = kg = 千克 ml = mL = 毫升 uL = = ul = 微升 PCR = 聚合酶鏈反應 rpm = 每分鐘轉數 °C = 攝氏度 xg = 乘以重力（離心力） HTT = 杭丁頓蛋白 mHTT = 突變體杭丁頓蛋白 tHTT = 總杭丁頓蛋白 HTRF = 均勻時間解析螢光 n = 動物之數目 CSF = 腦脊髓液 cP = 厘泊，黏度單位 pIC ₅₀= -Log（IC ₅₀）其中IC ₅₀以莫耳或mol/L表示 RT = 室溫（25°C ± 3°C） 56-FAM = 5' 6-FAM（螢光素） 3IABkFQ = 3' Iowa Black®FAM淬滅劑 ZEN = ZEN ^™內部淬滅劑 USA = 美利堅合眾國 BacHD = BACH = 人造細菌染色體介導的轉基因杭丁頓氏舞蹈症模型 ACAT = 高級間室和轉運 AUC = 曲線下面積 BIW = 每週兩次 CD = 環糊精 CL = 從中心間室消除的清除率 Cmax = 最大濃度 Ctrough = 最低濃度 F = 生體可用率 Fa = 吸收分數 IC50 = 半最大抑制濃度 Imax：最大抑制作用 k12 = 從間室1到間室2的一階速率常數 k21 = 從間室2到間室1的一階速率常數 ka = 一階吸收速率常數 kin = 突變體HTT蛋白之合成速率 kout = 突變體HTT蛋白合成之降解速率或分數更新參數 LogP = 有機溶液與水溶液之間分佈係數之對數 MTD = 最大耐受劑量 PBPK = 基於生理的藥物動力學（PBPK） PD = 藥效學 Peff = 有效通透性 PK = 藥物動力學 pKa = 酸解離常數之負對數 Q = 間室間清除率 QW = 每週一次 R = 給定時間的突變體HTT蛋白水平 RO = 突變體HTT蛋白濃度之基線（例如在腦中） RSE = 以近似標準偏差量表報告的相對標準誤差（SE/變方）/2 SE = 標準偏差量表 ss = 穩定狀態 SMA = 脊髓性肌萎縮 Tlag = 吸收滯後時間 Tmax = 最大濃度時間 V1 = 2-間室PK模型之中心容積 V2，Vc = 2-間室PK模型之周圍容積 T1/2 = 視終末消除半衰期 DRF = 劑量範圍發現 BE = 盲法擴展 OLE = 開放標籤擴展 UHDRS獨立量表（IS）= UHDRS之獨立量表（IS）部分 UHDRS = 統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表 AUClast = 從時間零點到最後可量化濃度的時間之血漿（或血清或血液）濃度-時間曲線下的面積 AUCtau = 從時間零點到給藥間隔τ結束時的血漿（或血清或血液）濃度-時間曲線下的面積 Cmax = 投與後觀測到的藥物之最大血漿（或血清或血液）濃度 BL = 基線 PBO = 安慰劑 PBMC = 周邊血單核細胞 CGA = 核心門控評估（core gating assessment） IA = 期間分析 VES = 訪視評估時間表 EOT CRF = 治療結束病例報告表 IRT = 交互響應技術 CRF = 病例報告/記錄表格（紙質或電子） ALT = 丙胺酸轉胺酶 SGPT = 血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 AST = 天冬胺酸轉胺酶 SGOT = 血清麩胺酸草乙酸轉胺酶 GGT = γ-麩胺醯轉移酶 ELISA = 酶聯免疫吸附測定 LLOQ = 定量下限 ULOQ = 定量上限（ULOQ） ULN = 正常上限 BUN = 血尿素氮 INR = 國際歸一化比率 PT = 凝血酶原時間 C-SSRS = 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 γ-GT = γ-麩胺醯轉肽酶 APTT = 活化部分凝血質時間 AUCinf = 從時間零點到無窮遠的血漿（或血清或血液）濃度-時間曲線下的面積 Ae0-t = 從時間零點到時間「t」排泄到尿液中的藥物量，其中t係投與後的限定時間點 CL/F = 血漿中藥物之機體總清除率 CLr = 預定時間段內基於AUC和Ae（排泄到尿液中的未變化的藥物之累積量）的腎清除率 QT = ECG之Q波開始與T波結束之間的時間 QTcF = 使用Fridericia校正法的心跳率校正QT間期 Vz/F = 終末期的視分佈容積（與λz相關）（容積） PR = ECG之P波開始與QRS複合波之R峰之間的時間 ECG = 心電圖 R ²= 可根據自變數預測的因變數的變方比例 CAG重複 = 胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤重複 HIV = 人類免疫缺乏病毒 ICF = 知情同意書 WOCB = 有生育能力的婦女 LP = 腰椎穿刺 HD = 杭丁頓氏舞蹈症 vMRI = 體積磁振造影 MRI = 磁振造影 DMC = 數據監查委員會 CGA = 群組門控評估（Cohort Gating Assessment） IA = 期間分析 TdP = 尖端扭轉性室速 AE = 不良事件 SAE = 嚴重不良事件 CYP3A4 = 人細胞色素P450 3A4 IUD = 子宮內節育裝置 IUS = 子宮內節育系統 CDT = 碳水化合物缺乏運鐵蛋白 Ctrough = 在給藥前的最後計畫時間點觀測到的藥物濃度 GI = 胃腸 DR = 劑量響應 PBPK = 基於生理的藥物動力學模型 實例 實例 1a ：佈雷那蘭之臨床前評估 方法 用剪接調節子處理的人細胞之 RNA-seq 分析

將正常人纖維母細胞系（HD1994）用佈雷那蘭和剪接調節子2（WO 2015017589中描述的實例3-2）和剪接調節子3（在Nat Chem Biol. [自然化學與生物學] 2015年7月; 11 (7): 511-7. doi: 10.1038/nchembio.1837中描述的NVS-SM3）或DMSO處理24小時。使用了以下化合物劑量： -   佈雷那蘭以有效劑量（100 nM）和細胞毒性劑量（5 uM）使用。 -   剪接調節子2以750 nM使用。 -   剪接調節子3以5 uM使用。

每組有3個生物學重複。

使用凱傑RNeasy微量分離套組（Qiagen RNeasy Mini isolation kit）分離總RNA。使用Illumina TruSeq RNA樣本製備套組v2製備RNA-Seq文庫，並使用Illumina HiSeq 2500平臺定序。

每個樣本在屬於相同流通池的四個不同泳道上定序為長度2 x 76個鹼基對（bp）。藉由在FASTQ文件上運行FastQC（版本0.10.1）來評估生成的讀段之品質。為每個樣本計算了以Phred評分的每鹼基平均品質。讀段之品質非常好（所有鹼基位置之平均Phred評分 ＞ 28）。使用TopHat（2.0.3），共有8.47億個76-鹼基對（bp）配對末端讀段被映射到智人基因組（hg19）（人RefSeq（Pruitt等人，2007）轉錄本（版本59，2013年5月3日））。

為了提高檢測外顯子的能力，針對五個條件（DMSO，5 uM的佈雷那蘭、100 nM的佈雷那蘭、500 nM的剪接調節子2和5 uM的剪接調節子3）中之每個條件，在用Cufflinks（2.1.1）的轉錄本組裝之前，合併三個比對文件（bam文件）。轉錄本組裝後，從轉錄本gtf文件中提取外顯子座標。排除了替代性染色體和M染色體上的外顯子，並且忽略了鏈資訊。這產生了273866個推定外顯子。不與任何RefSeq外顯子（版本59，2013年5月3日）相交的外顯子被視為事件中未注釋的剪接之候選者。結果有19474個候選者。為了獲得更大的信賴度，我們將所有RefSeq外顯子加上最初的19474個候選者之完整集中的重疊外顯子合併，從而產生了229665個不重疊的外顯子。對於這組外顯子，考慮了每個RefSeq基因內的所有可能的外顯子-外顯子連接。使用R（2.15.2）腳本和bedtool（2.15.0）創建了連接數據庫。然後將每個配對末端讀段之第一配對針對數據庫進行映射。僅保留了由至少一個連接比對支持的未注釋的外顯子。這尤其排除了不與RefSeq基因附接的候選者。剩下10898個最終候選者。使用bedtools從hg19提取該等候選者之序列。為了評估可變性，還計算了每個重複的單獨Cufflinks組裝，並檢查了該組裝中每個候選者之存在。另外，針對連接數據庫的比對用於確定跳過新外顯子的連接之數目。該資訊用於估計以分數而言的剪接。此外，使用bedtool在TopHat比對（bam文件）上確定每個重複的10898個候選者之讀段覆蓋率，並且然後在五個條件中之每個條件中進行合計。將原始fastq文件用STAR（020201）重新處理，並與人基因組（hg38）比對。使用UCSC基因組瀏覽器工具將10898個候選外顯子轉換至hg38 - 7個候選者無法轉換。將STAR檢測到的連接映射到其餘10891個候選者，並提供了連接計數之替代性來源。

落入HTT基因區域（chr4:3213622-3213736）的候選者被檢測到，並且似乎由活性化合物調節。用STAR比對重新分析為它提供了支援。此外，3’末端顯示了AGA/GT模體，該模體與活性化合物之作用方式有關。最後，可以如下所述藉由PCR驗證該候選者（包含在本文的稱為含新外顯子的HTT轉錄本之剪接變體中）。候選chr4:3213622-3213736引入了框內終止密碼子（TAG），該密碼子距離外顯子3’末端55個核苷酸，因此可觸發無義介導的衰變。NGS數據顯示，HTT之表現被活性化合物下調了約六倍（圖1）。包含新外顯子的HTT轉錄本之部分序列（僅顯示對應於外顯子49、新外顯子和外顯子50的部分）作為SEQ ID NO: 9包括在本文中。新外顯子帶有底線。 SEQ ID NO: 9

佈雷那蘭之體外評估

將經培養的人神經母細胞瘤（SH-SY5Y細胞系）細胞以5 nM-125 nM範圍內的劑量處理24小時（用於轉錄本評估）或48小時（用於蛋白評估）。RNA藉由Nanodrop 2000（賽默飛世爾科技公司（Thermo Scientific））進行定量。如下從140-400 ng RNA合成cDNA：使用Maxima第一股cDNA合成套組，使用寡dT和無規六聚物（賽默飛世爾科技公司）之混合物，以20 uL反應（在25°C下10 min，50°C下15 min然後85°C下5 min）。使用20 uL Taqman快速高級主混和液（Taqman Fast Advanced master mix）（賽默飛世爾科技公司）和4 uL cDNA反應和針對每個基因特異的引物進行定量PCR。PCR步驟如下：95°C 20 sec，然後95°C 1 sec、55°C 20 sec，40個循環。引物序列如下：對於WT人HTT，正向引物為5’-GTCATTTGCACCTTCCTCCT-3’（SEQ ID NO: 1）；反向引物為5’- TGGATCAAATGCCAGGACAG-3’（SEQ ID NO: 2）並且探針序列為56-FAM/TTG TGA AAT/ZEN/TCG TGG TGG CAA CCC/3IABkFQ/（SEQ ID NO: 8）；對於HTT新外顯子，正向引物為5’-TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG-3’（SEQ ID NO: 3）；反向引物為5’- CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC-3’（SEQ ID NO: 4）並且探針序列為/56-FAM/AAT TCG TGG/ZEN/TGG CAA CCC TTG AGA/3IABkFQ/（SEQ ID NO: 7）。基因表現之相對定量使用2 ^{− ΔΔCT}方法進行。在歸一化為作為內源性參考的小鼠葡萄糖醛酸酶β（Gusb）後，計算了mRNA表現水平之倍數變化（圖2a和2b）。

為了進行蛋白分析，將細胞在含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑（賽默飛世爾科技公司）的RIPA緩衝液中裂解。藉由在4°C以13,000 rpm離心20 min獲得上清液。使用BCA蛋白測定法（賽默飛世爾科技公司）定量總蛋白濃度。在還原條件下，將樣本溶解在3%-8%的Tris-乙酸鹽蛋白凝膠中。將蛋白轉移到PVDF膜（密理博公司（Millipore））上，並使用兔抗杭丁頓蛋白抗體（密理博公司#MAB2166）、小鼠抗肌動蛋白（西格瑪公司（Sigma），#A5316）和小鼠抗黏著斑蛋白（一級樂公司（Bio-Rad），#MCA465）進行西方墨點分析。蛋白帶藉由Image J定量。 BacHD 小鼠

28隻BacHD小鼠（FVB/N-Tg(HTT*97Q)IXwy/J轉基因小鼠-傑克森實驗室（Jackson Laboratories））用於實驗。動物實驗方案已獲得費城兒童動物醫院機構動物護理和使用委員會（Children’s Hospital of Philadelphia Institutional Animal Care and use Committee）之批准。將小鼠以12 h的明/暗週期飼養在溫度受控的環境中。任意提供食物和水。

對於重複給藥研究，將二十八隻BacHD小鼠（FVB/N-Tg(HTT*97Q)IXwy/J轉基因小鼠-傑克森實驗室）用於實驗。動物實驗方案已獲得費城兒童動物醫院機構動物護理和使用委員會（Children’s Hospital of Philadelphia Institutional Animal Care and use Committee）之批准。將小鼠以12 h的明/暗週期飼養在溫度受控的環境中。任意提供食物和水。 佈雷那蘭處理

藉由口服強飼法投與單次劑量的佈雷那蘭或媒介物溶液。將小鼠分為七組（n = 4隻小鼠/組），並用佈雷那蘭（10 mg/kg - 2個組和50 mg/kg - 3個組）或作為對照的媒介物（2個組）進行處理。抓住鬆弛皮膚以固定頭部來牢牢地束縛小鼠，保持在垂直位置，然後將22到26號強飼針插入口中。將針沿嘴頂引導至食道，並使其輕輕進入胃內。給每隻小鼠投與的佈雷那蘭或媒介物之量基於治療前記錄的重量。

對於重複給藥研究，佈雷那蘭或媒介物經口服強飼法投與每週3次，連續3週。將小鼠分為4組（n = 6隻小鼠/組），並用佈雷那蘭（12 mg/kg - 1個組，或24 mg/kg - 2個組）或作為對照的媒介物（1個組）進行處理。抓住鬆弛皮膚以固定頭部來牢牢地束縛小鼠，保持在垂直位置，然後將22到26號強飼針插入口中。將針沿嘴頂引導至食道，並使其輕輕進入胃內。給每隻小鼠投與的佈雷那蘭或媒介物之量基於給藥當天記錄的重量。 血液採集和組織採樣

口服強飼後8 h、24 h（媒介物和佈雷那蘭分別為10 mg/kg和50 mg/kg）和48 h（佈雷那蘭50 mg/kg），獲得血液和組織樣本用於PK和PD分析。用異氟烷麻醉小鼠，並經由頜下靜脈抽血獲得血液，並使用RNA保護性動物血液管（RNAprotect Animal Blood Tube）採集血液用於RNA提取（PD分析），並使用K ₂EDTA塗覆的管進行血漿採集（PK分析）。藉由在4°C以2000 x g離心10 min從血漿中去除細胞，並將血漿樣本儲存在-80°C。血液採集後，用致死劑量的氯胺酮/甲苯噻𠯤（100 mL，10 mg : 1 mg）麻醉小鼠，並灌注與2 ml的RNAlater（安比昂公司（Ambion））溶液混合的18 ml 0.9%冷鹽水以進行組織採集。將肝、骨骼肌、大腦、和小腦樣本在液氮中快速冷凍，並儲存在-80°C。 血液和 CSF 採集，和組織採樣用於重複劑量研究

在最後一次處理後24 h（媒介物和佈雷那蘭為12 mg/Kg和24 mg/Kg）和72 h（佈雷那蘭為24 mg/Kg），獲得了血液、CSF和組織樣本用於PK和PD分析。為了收集CSF，將小鼠置於齧齒動物麻醉誘導室中，在此處將小鼠暴露於100%氧載氣中的4%-5%異氟烷。一旦達到適當的麻醉平面，將它們移至鼻錐，以便在整個手術過程中都能維持異氟烷之濃度（1%-3%）。手術準備其頸和枕骨區之背側，以便在顯微鏡下觀察硬腦膜。將附接於微操作器的玻璃微量吸管通過硬腦膜穿刺到大池中的看不到脈管的點，並且允許CSF經由毛細管作用流入微量吸管。大約15-30分鐘後，將微量吸管從大池中取出，將CSF樣本轉移到Eppendorf管中，在液氮中速凍，並儲存在-80°C。

收集CSF後，將小鼠繼續保持異氟烷麻醉。經由頜下靜脈抽血獲得血液，並使用RNA保護性動物血液管（RNAprotect Animal Blood Tube）採集血液用於RNA提取（PD分析），並使用K2EDTA塗覆的管進行血漿採集（PK分析）。藉由在4°C以2000 x g離心10 min從血漿中去除細胞，並將血漿樣本儲存在-80°C。血液採集後，投與小鼠致死劑量的氯胺酮/甲苯噻𠯤（100 mL，10 mg : 1 mg），並灌注與2 ml的RNAlater（安比昂公司）溶液混合的18 ml 0.9%冷鹽水以進行組織採集。將肝、骨骼肌、腦紋狀體、腦皮質、半腦和小腦樣本在液氮中速凍，並儲存在-80°C。 血液和 CSF 採集，和組織採樣用於重複劑量時程研究

在最後處理（媒介物或24 mg/kg佈雷那蘭持續1週或3週）後72 h、168 h、240 h和336 h（佈雷那蘭24 mg/kg）後，獲得了血液、CSF和組織樣本以進行PK和PD分析。為了收集CSF，將小鼠置於齧齒動物麻醉誘導室中，在此處將小鼠暴露於100%氧載氣中的4%-5%異氟烷。一旦達到適當的麻醉平面，將它們移至鼻錐，以便在整個手術過程中都能維持異氟烷之濃度（1%-3%）。手術準備其頸和枕骨區之背側，以便在顯微鏡下觀察硬腦膜。將附接於微操作器的玻璃微量吸管通過硬腦膜穿刺到大池中的看不到脈管的點，並且允許CSF經由毛細管作用流入微量吸管。大約15-30分鐘後，將微量吸管從大池中取出，將CSF樣本轉移到Eppendorf管中，在液氮中速凍，並儲存在-80°C。

收集CSF後，將小鼠繼續保持異氟烷麻醉。藉由頜下靜脈抽血獲得血液，並使用RNA保護性動物血液管採集血液用於RNA提取（PD分析），並使用K ₂EDTA塗覆的管進行血漿採集（PK分析）。藉由在4°C以2000 x g離心10 min從血漿中去除細胞，並將血漿樣本儲存在-80°C。血液採集後，投與小鼠致死劑量的氯胺酮/甲苯噻𠯤（100 mL，10 mg : 1 mg），並灌注與2 mL的RNAlater（安比昂公司）溶液混合的18 mL 0.9%冷鹽水以進行組織採集。將肝、骨骼肌、腦紋狀體、腦皮質、半腦和小腦樣本在液氮中速凍，並儲存在-80°C。 佈雷那蘭劑量

在實驗中，如本文所述，佈雷那蘭劑量以佈雷那蘭單鹽酸鹽在甲基纖維素中的溶液（10 mg/mL懸浮液）（對於1%溶液中等黏度400cP），吐温80（1% v/v），純淨水懸浮液配製物提供。 RNA 提取和即時定量 PCR

在Precellys中以6000 rpm均質化40 sec後，使用RNeasy Plus套組（凱傑公司（Qiagen））提取來自大腦和小腦的總RNA。使用PAXgene血液RNA套組（凱傑公司）根據製造商方案從血液中提取RNA。RNA藉由Nanodrop 2000（賽默飛世爾科技公司）進行定量。如下從140-400 ng RNA合成cDNA：使用Maxima第一股cDNA合成套組，使用寡dT和無規六聚物（賽默飛世爾科技公司）之混合物，以20 uL反應（25°C 10 min，50°C 15 min，然後85°C 5 min）。使用20 uL Taqman快速高級主混和液（Taqman Fast Advanced master mix）（賽默飛世爾科技公司）和4 uL cDNA反應和針對每個基因特異的引物進行定量PCR。PCR步驟如下：95°C 20 sec，然後95°C 1 sec、55°C 20 sec，40個循環。引物序列如下：對於WT人HTT，正向引物為5’-GTCATTTGCACCTTCCTCCT-3’（SEQ ID NO: 1）；反向引物為5’- TGGATCAAATGCCAGGACAG-3’（SEQ ID NO: 2）並且探針序列為56-FAM/TTG TGA AAT/ZEN/TCG TGG TGG CAA CCC/3IABkFQ/（SEQ ID NO: 8）；對於HTT新外顯子，正向引物為5’-TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG-3’（SEQ ID NO: 3）；反向引物為5’- CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC-3’（SEQ ID NO: 4）並且探針序列為/56-FAM/AAT TCG TGG/ZEN/TGG CAA CCC TTG AGA/3IABkFQ/（SEQ ID NO: 7）。基因表現之相對定量使用2 ^{− ΔΔ}CT方法進行。在歸一化為作為內源性參考的小鼠葡萄糖醛酸酶β（Gusb）後，計算了mRNA表現水平之倍數變化。 蛋白製備和西方墨點分析

將速凍的小鼠組織樣本在具有蛋白酶和磷酸酶抑制劑（賽默飛世爾科技公司）的RIPA緩衝液中藉由Precellys在6000 rpm下均質化40 sec。藉由在4°C以13,000 rpm離心20 min獲得上清液。使用BCA蛋白測定法（賽默飛世爾科技公司）定量總蛋白濃度。在還原條件下，將樣本溶解在3%-8%的Tris-乙酸鹽蛋白凝膠中。將蛋白轉移到PVDF膜（密理博公司）上，並使用兔抗杭丁頓蛋白抗體（密理博公司#MAB2166）、小鼠抗肌動蛋白（西格瑪公司，#A5316）和小鼠抗黏著斑蛋白（一級樂公司，#MCA465）進行西方墨點分析。蛋白帶藉由Image J定量。 CSF 樣本之蛋白分析

在4°C，在離心機中以14,000 rpm離心5分鐘後，將CSF樣本澄清。在96孔V型底板上載入2.5-5 uL CSF樣本之CSF緩衝液。隨後添加在Erenna測定緩衝液中稀釋的MP-2B7（磁性顆粒抗體軛合懸浮液）HTT抗體。將測定板在RT下振盪（600 rpm）孵育1 h，然後在BioTek-405上進行轉移後洗滌程式。將20 ul/孔的MW1檢測抗體添加至測定板。將板在室溫下振盪（以750 rpm）孵育1 h。在BioTek-405上洗滌，並在連續緩衝液洗滌後，將測定板置於磁力架上，直到將所有珠子拉到磁體上（約5 min），將來自測定板的10 uL樣本轉移至384孔板。將板在室溫下放置30 min，然後在Erenna機器上以60秒的運行時間運行。 結論

佈雷那蘭在人神經母細胞瘤細胞系（SHSY5Y）中的體外評估表明，佈雷那蘭處理在5 nM-125 nM範圍內的劑量下導致總杭丁頓蛋白轉錄本劑量依賴性降低至正常內源性水平之30%-90%，以及含有新外顯子的HTT轉錄本之伴隨增加（100-500倍）（圖2a和2b）。此外，西方墨點分析表明，在相同劑量範圍內，轉錄本之這種減少伴隨著正常杭丁頓蛋白之穩健減少（50%-70%）（圖2c）。佈雷那蘭降低HTT轉錄本之EC50在20-25 nM範圍內，而針對HTT蛋白降低的EC50在10-25 nM範圍內。

為了在體內證實該等發現，使用HD之人源化小鼠模型即BacHD模型（Gray等人, J. Neurosci [神經科學雜誌] 2008; 28 (24); 6182-6195），其具有全長突變體人HTT基因，該基因具有97的CAG擴增並以 ~ 1.5 X正常小鼠HTT表現突變體蛋白。BacHD小鼠接受了10 mg/kg或50 mg/kg水平的佈雷那蘭單口服劑量。總HTT轉錄本和含新外顯子的HTT轉錄本在8 h和24 h（對於10 mg/kg劑量）以及在8 h、24 h和48 h（對於50 mg/kg劑量）測量。藉由定量PCR評估腦組織（大腦，圖3和圖4）中由佈雷那蘭處理導致的總HTT和包含新外顯子的HTT轉錄本水平之變化。給藥後8 h和24 h，在兩個腦區域中，包含新外顯子的HTT形式明顯劑量依賴性增加。給藥後48 h從50 mg/kg組收集的樣本顯示有恢復至媒介物水平的趨勢。在給藥後24小時，兩種劑量水平的總HTT轉錄本水平在8 h顯示降低趨勢，而在50 mg/kg水平顯示更大程度的降低趨勢。

此外，對來自相同動物的血液樣本之評估表明含有新外顯子的HTT轉錄本之穩健調節和總HTT轉錄本之降低（圖5和6）。

為了評估佈雷那蘭對突變體HTT蛋白之作用，在相同的小鼠模型中進行了重複給藥研究。BacHD小鼠每週三次接受12 mg/kg或24 mg/kg的佈雷那蘭劑量，持續三週。西方墨點分析顯示，在紋狀體（圖7）和皮質（圖8）中以12 mg/kg和24 mg/kg劑量在給藥後24 h，突變體HTT蛋白劑量依賴性顯著降低，其中紋狀體中有更大的HTT明顯降低。對來自相同動物的CSF樣本中突變體HTT蛋白之評估顯示以12 mg/kg和24 mg/kg在最後劑量後24小時的約50%的降低（圖11）。相對於24 h觀察到的，突變體HTT蛋白進一步降低的趨勢從給藥後72 h從24 mg/kg群組分解看係明顯的。另外，藉由肝臟中之mHTT蛋白（圖9）和血液中之總HTT轉錄本（圖10）之穩健降低，證實了對HTT水平之周圍影響。佈雷那蘭之作用對人HTT特異，而對內源性小鼠HTT轉錄本或蛋白未看到降低作用。

為了表徵HTT蛋白降低和恢復的時間過程並更好地建模PK-PD關係，進行了擴展的時間過程研究。BacHD小鼠每週三次口服劑量的24 mg/kg佈雷那蘭，持續三週。在最後一劑後72、168、240或336小時將動物處死並收集組織，另一群組的動物接受24 mg/kg劑量，持續一週，在最後一劑後72小時收集組織。西方墨點分析顯示突變體HTT蛋白之時間依賴性下降趨勢係從給藥1週到給藥3週。在使用佈雷那蘭給藥3週後，在72 h觀察到HTT蛋白最大降低約45%（相對於媒介物），並在72-168 h（皮質，圖21）或72-336 h（紋狀體，圖20）回到基線。

我們的研究結果表明，佈雷那蘭間歇每週給藥導致杭丁頓氏舞蹈症所影響的腦關鍵區域（紋狀體和皮質）中突變體HTT蛋白之穩健降低。CNS中觀察到的突變體HTT蛋白水平降低與預期基於用其他HTT降低模式情況下的臨床前觀察而提供治療益處（減慢HD進展）的水平一致（Stanek等人, Hum Gen Ther [人類基因療法] 2014, 25, 461-474；Kordasiewicz等人, Neuron [神經元] 2012, 74 (6), 1031-1044；Southwell等人, Sci Transl Med [科學轉化醫學] 2018, 10, 1-12）。佈雷那蘭還降低周圍HTT水平，為解決與杭丁頓氏舞蹈症相關的系統性問題（例如心臟、骨骼或代謝問題）提供了潛在的機會（van der Burg等人，The Lancet (Neurology) [柳葉刀（神經學）] 2009; 第8卷, 第8期, 765-774）。 實例 1b ：佈雷那蘭在健康成人受試者中的臨床評價實例1b.1：佈雷那蘭在健康成人受試者中的安全性、耐受性和藥物動力學之單次遞增劑量研究

一或多個目標	一或多個終點
一或多個主要目標	一或多個主要目標之一或多個終點
•     評價單次口服劑量的佈雷那蘭之安全性和耐受性	•     不良事件、臨床實驗室檢查（化學、血液學、尿分析）、生命徵象、心電圖、體檢結果
一或多個次要目標	一或多個次要目標之一或多個終點
•     評價單次口服劑量的佈雷那蘭後佈雷那蘭之血漿和尿液PK	•     單次口服投與佈雷那蘭後，佈雷那蘭之血漿PK參數：Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf和視消除T1/2（如果可能的話，但不限於此）。 尿液中之PK參數：Ae0-t和CLr
一或多個探究性目標	一或多個探究性目標之一或多個終點
•     評價單次口服劑量後佈雷那蘭對杭丁頓蛋白基因轉錄和翻譯之影響	•     HTT mRNA和HTT蛋白

該研究係隨機（3 : 1）、雙盲、安慰劑對照、順序、單次遞增劑量設計，具有多達五個受試者群組，每個群組由8名受試者組成，其中6名接受佈雷那蘭，2名接受安慰劑。群組順序入組。在第1天將每個群組中的受試者以3 : 1的比率隨機分配到佈雷那蘭或安慰劑中。本文列出了所有五個群組之劑量：

群組	劑量	體積 （17.5 mg/5 mL）
群組1	35 mg佈雷那蘭/安慰劑	10 mL
群組2	105 mg佈雷那蘭/安慰劑	30 mL
群組3	210 mg佈雷那蘭/安慰劑	60 mL
群組4*	高達420 mg佈雷那蘭/安慰劑	120 mL
群組5*	高達630 mg佈雷那蘭/安慰劑	180 mL

*附加（可選的）群組 - 該等附加群組中的劑量可以低於、等於或高於任何前述群組，但上限分別為最高420 mg和630 mg

該研究包括26天的篩選期、最長2天的基線期、1天的治療期以及2週的追蹤期。在篩選時符合資格標準的受試者被接納進行基線評價，所有基線安全評價結果必須在給藥前得到。受試者可在第-2天或第-1天（取決於臨床試驗機構之安排）進入臨床研究中心進行基線評估，並在劑量投與後留在臨床研究中心96小時。在劑量投與後，研究評估持續14天。安全性評估包括體檢、ECG、生命徵象、標準臨床實驗室評價（血液學、血液化學和尿分析）以及不良事件和嚴重不良事件監測。申辦者和臨床試驗機構研究者進行聯合劑量遞增數據審查，以決定是否繼續下一個群組。

方案提供了兩個可選的附加群組（群組4和5），可根據早期群組之結果在研究過程中添加該等群組。在該等附加群組中，佈雷那蘭之劑量可以低於、等於或高於任何前述群組。高於210 mg的任何劑量將不超過相對於前一劑量增加劑量的2倍增量（即，210 mg至420 mg）。 群體研究群體 由健康成年男性和女性受試者組成。 納入標準

有資格納入此研究的受試者必需滿足以下 所有標準：

1.     必須在進行任何評估之前獲得書面知情同意書。

2.     年齡介於18至60歲（含）之間的健康男性和女性受試者，在篩選時健康狀況（由既往病史、體檢、生命徵象、心電圖和實驗室檢查確定）良好。

3.     受試者在篩選時體重必須為至少50 kg才能參與研究，並且必須具有18.0 - 30.0 kg/m ²範圍內的身體質量指數（BMI）。BMI = 體重(kg)/[身高(m)] ²

4.     在篩選和基線時，在仰臥擺位評估生命徵象（口腔體溫、收縮壓和舒張壓以及脈搏率），並且在直立擺位再次評估生命徵象（當需要時）。仰臥生命徵象應在以下範圍內： -   口腔體溫在35.0°C至37.5°C之間 -   收縮壓為90-139 mmHg -   舒張壓為50-89 mmHg -   脈搏率為40-90 bpm

如果受試者之直立生命徵象（相對於仰臥）顯示研究者認為與體位性低血壓之臨床表現相關的結果（不存在任何其他原因），則應排除該等受試者。研究者應謹慎考慮（與申辦者協商）入組收縮壓下降 ＞ 20 mmHg或舒張壓下降 ＞ 10 mm Hg並伴有心跳率增加 ＞ 20 bpm（從坐到站）的受試者。

5.     能夠與研究者很好地溝通，以瞭解並遵守研究要求。 排除標準

1.     在篩選時、或篩選前5個半衰期內或30天內（以較長者為準）或如果當地法規要求的話更久使用其他研究藥物。

2.     對含有環糊精的藥品或食品具有高敏感反應史或其他不耐受史。

3.     臨床上顯著的ECG異常史，或在篩選時、基線時或治療前存在以下任何ECG異常： -   PR ＞ 200 msec -   QRS複合波 ＞ 120 msec -   QTcF ＞ 450 msec（男性） -   QTcF ＞ 460 msec（女性）

4.     已知長QT綜合症家族病史或已知存在長QT綜合症。

5.     已知有臨床上顯著的節律不齊史或當前存在臨床上顯著的節律不齊。

6.     伴隨使用已知延長QT間期的藥劑，除非可以在研究期間永久停用該等藥劑。

7.     在過去5年內已治療的或未治療的任何器官系統之惡性腫瘤史（局部皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌除外）（無論是否存在局部復發或轉移之證據）。

8.     有視網膜疾病史或證據。

9.     有睪丸疾病（男性）史或證據。

10.   孕婦或哺乳期（泌乳）婦女。

11.   有生育能力的婦女，定義為生理上能夠懷孕的所有婦女。

如果婦女有12個月的自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（例如年齡適當、血管舒縮症狀史），或在篩選前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）或全子宮切除術，則被認為是停經後且不具備生育能力的。在僅進行卵巢切除術的情況下，僅當婦女之生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，她被認為不具備生育能力。

12.   性活躍的男性在參加研究期間和參與研究後三個月內不願意在性交期間使用保險套。所有性活躍的男性參與者都需要保險套，以防止他們生育孩子，並且防止藉由精液向他們的伴侶傳遞研究藥物。此外，男性參與者不應在上述時間段內捐獻精子。

13.   在篩選前3個月內使用任何煙草或其他含菸鹼產品的歷史或證據，包括但不限於香煙、雪茄、口嚼菸草、霧化器和電子煙。在篩選時和基線時測量所有受試者的尿可替甯（cotinine）水平。報告菸草/菸鹼使用史、「吸霧化煙」史和/或尿可替寧測試呈陽性的任何受試者均不符合研究條件。

14.   使用任何處方藥；膳食、草藥、健美或運動表現增強補充劑；在篩選之前的八週內，有處方藥用或娛樂性使用大麻（即使合法）。如果需要（即偶然的和有限的需要），對乙醯胺基酚/乙醯胺酚係可接受的，但必須記錄在CRF之伴隨藥物/重要的非藥物治療頁面中。

15.   如果當地法規要求，在初始給藥之前的八週內或更長時間捐獻或損失450 mL或更多的血液。

16.   篩選前4週內捐獻過血漿（＞ 400 mL）。

17.   篩選或基線時血色素水平低於12.0 g/dL。

18.   在初始給藥前兩（2）週內未消退的重大疾病。

19.   自主神經機能異常的近期史（篩選前三年內）和/或復發史（例如，昏厥、心悸等的復發）。

20.   急性或慢性支氣管痙攣性疾病（包括氣喘和慢性阻塞性肺病，無論是否治療）之近期史（篩選前三年內）和/或復發史。

21.   對本研究中使用的研究化合物/化合物類別有多次和反復過敏史。

22.   任何可能顯著改變藥物之吸收、分佈、新陳代謝或排泄，或在參與研究的情況下可能危及受試者之外科或醫學病症。研究者應在考慮到受試者之病史和/或任何以下情況的臨床或實驗室證據的情況下來做出此決定： -     炎症性腸病、消化性潰瘍、胃腸道疾病，包括直腸出血； -     胃腸道大手術，諸如胃切除術、胃腸造口吻合術或腸切除術； -     胰臟損傷或胰臟炎； -     異常的肝功能檢查表明存在肝病或肝損傷。對ALT（SGPT）、AST（SGOT）、GGT、鹼性磷酸酶和血清膽紅素進行測試，且必須在受試者符合條件的正常限度內； -     有腎功能受損史，或由臨床上顯著的肌酸酐或BUN和/或尿素值異常或尿液成分異常（例如，蛋白尿）表明存在腎功能受損； -     篩選時存在尿路梗阻或排尿困難之證據

23.   有免疫缺乏史或證據，或在篩選時HIV檢測結果確認為陽性（即，ELISA和西方墨點），無論免疫狀況如何。

24.   B型肝炎（HBV）或C型肝炎（HCV）的慢性感染。陽性HBV表面抗原（HBsAg）測試，或者，如果按照標準的當地實際操作，則陽性HBV核心抗原測試排除受試者。HCV抗體測試陽性的受試者應測量HCV RNA水平。HCV RNA陽性（可檢測）的受試者應排除在外。

25.   給藥前12個月內有藥物濫用史或不健康的飲酒史 ^#，或由篩選或 基線期間進行的測試表明存在這種濫用的證據。 ^#不健康的飲酒被定義為酒精誤用/濫用史或當前存在酒精誤用/濫用，被定義為「在過去30天內的5天或更多天中的每一天在同一場合喝五杯或更多的酒，或每週喝15杯或更多的酒」。 實例1b.2：藥物動力學

在所有劑量水平下從所有受試者獲得血漿和尿液之PK樣本。在給藥當天的給藥前以及在給藥後1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、24 h、48 h、72 h、96 h、168 h和336 h採集用於藥物動力學評估的血樣。樣本之分析不包括安慰劑組，並且可能不包括選定群組中的尿樣。藉由經驗證的LC-MS/MS方法測定血漿和尿液中之佈雷那蘭。預期的定量下限（LLOQ）為0.500 ng/mL。濃度以每體積單位的質量表示，並指的是游離鹼（即，游離形式）。低於LLOQ的濃度報告為「零」，並且缺失的數據在生物分析數據報告中同樣地標記。

用Phoenix WinNonlin（版本8或更高版本），使用實際記錄的採樣時間和一或多種無間室方法，根據血漿濃度-時間數據確定血漿中的以下藥物動力學參數：Cmax、Tmax、AUClast、AUCinf、T1/2、Vz/F和CL/F。

將線性梯形法則用於AUC計算。用於確定T1/2的對終末血漿消除期之迴歸分析包括Cmax之後的至少3個數據點。如果終末期迴歸分析之經調整的R ²值小於0.75，如果估計T1/2值之觀察期短於估計的T1/2值，和/或如果外推的AUC大於估計的AUCinf之20%，則不報告T1/2、AUCinf、CL/F和Vz/F之值。

根據尿液濃度和體積-時間數據確定佈雷那蘭之Ae0-t。基於預定時間段內可用的AUC和Ae確定佈雷那蘭之CLr。 實例1b.3：生物標誌物

分析以下生物標誌物：HTT蛋白和HTT mRNA。在給藥當天的給藥前以及在給藥後1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、24 h、48 h、72 h、96 h和168 h測定全血中之HTT mRNA。將在給藥當天的給藥前以及在4 h、8 h、24 h、48 h、72 h、96 h和168 h測量PBMC和血漿中之總HTT蛋白。

計算相對於基線的絕對變化和倍數變化。生物標誌物數據、變化和倍數變化按治療組、受試者和訪視/時間列出。按治療組和訪視/時間提供匯總統計。佈雷那蘭處理對生物標誌物之影響用意大利麵式圖（按治療組的一個圖）以及按時間點和治療組之箱形圖以圖形方式探討。

另外，藉由使用用於重複測量的線性混合模型或取決於分佈的其他模型分析縱向數據，在治療組之間比較分佈時間。該模型包括治療、時間、按時間相互作用的治療和用作固定效果之基線值，其中治療和時間作為分類變數進行擬合，而基線作為連續共變量進行擬合。對非結構化共變異矩陣進行擬合以允許受試者內的相關性。獲得在每個時間點的每個活性藥物治療與安慰劑之間差異之點估計值和相關95%信賴區間。如果模型不能收斂，則可以應用替代性共變異結構或對模型的改變。

如果分佈不被認為是正態的，則可以應用對數變換或者可以使用替代性非參數模型。 LLOQ 和 ULOQ 之處理

生物標誌物數據被報告為使用具有由以下兩個極限限定的工作範圍的特定測定法測得的濃度結果：定量下限（LLOQ）和定量上限（ULOQ）。低於LLOQ或高於ULOQ的值分別報告為 ＜ LLOQ * 稀釋因子（稀釋因子：如果對樣本進行稀釋並且測得的濃度仍然低於LLOQ）和 ＞ ULOQ * 稀釋因子。

為了確保生物標誌物僅具有數值，如下估算刪失值 •     低於LLOQ的值由LLOQ/2替代。 •     高於ULOQ的值由ULOQ替代。

計算值用於匯總統計、推理分析和繪圖（帶有特殊符號）。低於LLOQ的值和高於ULOQ的值同樣以列表示出。

如果在任何時間點任何治療組的估算數據之比例超過20%，則匯總統計可能有很大偏差，並且可能無法提供推理分析。 實例1b.4：血液中的靶接合和HTT mRNA減少

在健康成人受試者之單次遞增劑量中（上文實例1b.1），35、105、210和420 mg的單次口服劑量顯示佈雷那蘭之靶接合，這藉由包含假外顯子50a的HTT轉錄本之增加（圖28）和隨後的總HTT mRNA水平之降低（圖29）來證明。 血液採集

在13個不同的時間點（篩選時、給藥前以及給藥後1、2、3、4、6、8、24、48、72、96、168 h）從研究範圍內的健康受試者（上文實例1b.1）採集全血樣本。在PAXgene Blood RNA管中根據製造商之建議（瑞士洪佈雷希蒂孔的預分析系統公司（PreAnalytiX, Hombrechtikon, Switzerland））採集血樣。將樣本儲存在約-80°C下直至分析。 RNA提取和定量PCR

使用PAXgene血液RNA套組（凱傑公司）提取總RNA。使用隨機六聚物引物和iScriptä cDNA合成套組（一級樂公司）將總RNA反轉錄成cDNA。cDNA之合成係按照製造商之說明進行，使用400 ng的總RNA作為20 μl cDNA反應的輸入，以生成濃度為20 ng/μl（總RNA當量）的初始cDNA。最後，隨後用無核酸酶的水將cDNA 1/1稀釋，以產生濃度為10 ng/μl（總RNA當量）的最終cDNA。所有準備工作均在冰上進行。cDNA合成在C1000熱循環儀（反應模組96W快速（Reaction Module 96W Fast）（一級樂公司））上進行，使用以下條件：25°C 5 min，46°C 20 min，95°C 1 min並保持在4°C。將cDNA樣本儲存在-20°C。

然後在含有靶基因測定（HTT測定）和參考基因測定（葡萄糖醛酸酶β（ GUSB）或肽基脯胺醯異構酶B（PPIB））的雙重反應中使用Bio-Rad QX200液滴數位PCR系統藉由聚合酶鏈反應（PCR）對HTT mRNA和包含新外顯子的HTT mRNA之水平進行定量。採用標準反應和循環條件（95°C 10 min；94°C 30 s和60°C 60 s的40個循環；以及98°C 10 min；保持在4°C）以及50 ng的cDNA輸入（總RNA當量）。

對於HTT mRNA水平，使用兩個獨立的預先設計的定量PCR測定（測定Hs.PT.58.14833829，其使用正向引物5’-GAGACTCATCCAGTACCATCAG-3’（SEQ ID NO: 10）、反向引物5’-GATGTCAGCTATCTGTCGAGAC-3’（SEQ ID NO: 11）和探針5’-56-FAM/CGCTTCCAC/ZEN/TTGTCTTCATTCTCCTTGT/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 12）；以及測定Hs.PT.58.25550542，其使用正向引物5’-GTAGAACTTCAGACCCTAATCCTG-3’（SEQ ID NO: 13）、反向引物5’-CACCACTCTGGCTTCACAA-3’（SEQ ID NO: 14）和探針5’-56-FAM/CCCGACAGC/ZEN/GAGTCAGTGATTGTT/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 15），購自集成DNA技術公司（Integrated DNA Technologies, Inc））。應用客製化定量PCR測定（其使用正向引物5’-TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG-3’（SEQ ID NO: 3），反向引物5’-CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC-3’（SEQ ID NO: 4）和探針5’-56-FAM/AATTCGTGG/ZEN/TGGCAACCCTTGAGA/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 7））來定量HTT mRNA（Pseudo50a）中新外顯子之包含量。每個靶基因測定（Hs.PT.58.14833829、Hs.PT.58.25550542、Pseudo50a）在具有參考基因測定（葡萄糖醛酸酶β（GUSB）或肽基脯胺醯異構酶B（PPIB））的雙重反應中進行分析。為了評估GUSB和PPIB mRNA水平，使用預先設計的定量PCR測定（GUSB測定Hs.PT.39a.22214857，其使用正向引物5’-TCACTGAAGAGTACCAGAAAAGTC-3’（SEQ ID NO: 16）、反向引物5’-TTTTATTCCCCAGCACTCTCG-3’（SEQ ID NO: 17）和探針5’-HEX/ACGCAGAAA/ZEN/ATACGTGGTTGGAGAGC/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 18）；PPIB測定Hs.PT.58.40006718，其使用正向引物5’-GCCCGTAGTGCTTCAGTT-3’（SEQ ID NO: 5）、反向引物5’-GATTTGGCTACAAAAACAGCA-3’（SEQ ID NO: 6）和探針5’-HEX//TCGTGTAAT/ZEN/CAAGGACTTCATGATCCAGG/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 19），兩種測定均購自集成DNA技術公司）。進行以下雙重ddPCR反應：Hs.PT.58.14833829/Hs.PT.39a.22214857；Hs.PT.58.25550542/Hs.PT.39a.22214857；Pseudo50a/Hs.PT.39a.22214857；Hs.PT.58.14833829/Hs.PT.58.40006718；Hs.PT.58.25550542/Hs.PT.58.40006718；Pseudo50a/Hs.PT.58.40006718。

首先藉由應用歸一化因子將所有靶基因表現值歸一化為相應的雙重反應配偶體參考mRNA水平（GUSB或PPIB），該歸一化因子反映本研究中測試的所有樣本的所有GUSB或PPIB值的幾何平均值之歸一化。在下一步中，測定針對GUSB和PPIB mRNA水平歸一化的相同靶基因測定之算術平均值（例如，針對GUSB和針對PPIB歸一化的Pseudo50a值之算術平均值）。藉由應用該等數據處理步驟，所測定的值反映每50 ng RNA當量輸入的靶基因分子之數量。

在最後的數據處理步驟中，為了獲得HTT mRNA水平之單個值，藉由確定兩個值之算術平均值來組合兩個獨立HTT測定Hs.PT.58.14833829、Hs.PT.58.25550542之歸一化值。 結論

假外顯子50a的包含在佈雷那蘭投與後24 h達到最大值，並且似乎是劑量依賴性的，而在兩個最高劑量（分別為210 mg和420 mg）之平均值之間沒有觀察到明顯的差異。包含假外顯子50a的HTT轉錄本達到最大水平後開始下降，但在觀察期結束時（168 h）在所有劑量水平下仍顯示出持續的升高（高於最大升高值之50%）（圖28）。

在35 mg下，總HTT mRNA之平均水平顯示出10%的相對於基線（給藥前）的最大平均降低，隨後存在向給藥後168 h的觀察期結束恢復至基線的趨勢。在105 mg、210 mg和420 mg的單次劑量後，HTT mRNA變化更顯著，平均HTT mRNA相對於基線的最大變化範圍在23%-40%之間，並且顯示出持續的作用直到觀察期結束（168 h）（圖29）。 實例 1c ：佈雷那蘭臨床評估之劑量選擇實例1c.1：藥物動力學模型描述 - 間室藥物動力學模型 建模策略與開發

描述了成人受試者中之佈雷那蘭之藥物動力學（PK），並使用在以35 mg、105 mg、210 mg和420 mg的劑量水平單次口服投與佈雷那蘭後從健康成人志願者之血漿測得的平均濃度-時間曲線進行參數化。藉由將每個時間點的平均濃度除以各自的劑量，將該等平均濃度-時間曲線劑量歸一化為1 mg的佈雷那蘭劑量。接下來，藉由對四個劑量水平的劑量歸一化濃度-時間曲線進行平均來計算佈雷那蘭之單次、平均、劑量歸一化血漿曲線。然後將所得的曲線用1-間室PK模型擬合，以估計口服投與後佈雷那蘭之PK參數（軟體：Phoenix, v8.0, Cetera；1-間室模型：微常數，血管外，「加法和乘法」殘餘誤差）。

將口服投與1 mg後得到的佈雷那蘭PK參數用於預測以不同劑量水平（28 mg、56 mg、84 mg、112 mg、156 mg、196 mg、238 mg）重複每週一次（QW）投與後佈雷那蘭之濃度-時間曲線。 結果 - 健康成人志願者之佈雷那蘭 PK 參數

向健康成人志願者口服投與35 mg、105 mg、210 mg和420 mg後，以半對數尺度繪製佈雷那蘭之平均濃度-時間曲線（參見實例1b）。該等曲線指示在所有劑量水平下藥物隨時間的單指數消除，表明健康成人志願者中之佈雷那蘭藥物動力學可藉由1-間室模型擬合。

當以半對數尺度繪製劑量歸一化（歸一化為1 mg）的平均濃度-時間曲線時，觀察到105、210和420 mg下的平均PK曲線疊加，而35 mg下的PK曲線略低（圖15）。總之，可以得出結論，在所觀察的劑量範圍內，在健康成人志願者中，佈雷那蘭之PK顯示出近似劑量線性的PK，從而允許在所有劑量下計算平均、劑量歸一化的濃度-時間曲線。將該得出的平均血漿PK曲線用具有線性消除的1-間室模型擬合（圖16）。在圖14中以表格形式給出了所匯出的擬合微常數。 實例1c.2：藥物動力學模型描述 - 基於生理的藥物動力學模型 建模策略與開發

基於生理的藥物動力學模型（PBPK）藉由將佈雷那蘭之吸收、分佈、消除和藥物相互作用特性併入Simcyp ^®基於群體的模擬器（英國雪菲爾的瑟塔拉公司（Certara, L.P., Sheffield, UK））而開發。下面詳細描述了佈雷那蘭之輸入參數，並總結在圖24中。 吸收

使用一階吸收模型，並且假設吸收劑量分數（fa）完成。吸收速率常數（ka）和滯後時間（Tlag）基於群體藥物動力學（PopPK）分析。根據佈雷那蘭之Caco-2通透性數據預測人之有效通透性（Peff,man）和腸模型中的正常血流（Qgut）值。假定腸上皮細胞中的未結合分數（fugut）值與血漿中的未結合分數（fup）相同。 分佈

將Simcyp ^®中的最小PBPK模型與單個調節間室一起使用。基於PopPK分析估計穩態分佈容積（Vss）並基於臨床數據進一步優化（參見實例1b）。 消除

還基於PopPK分析來估計人之口服清除率，並基於臨床數據進一步優化（參見實例1b）。基於臨床數據（實例1b）和大鼠ADME研究估計成人中佈雷那蘭之清除途徑及其定量貢獻，約10%為腎清除，約10%為膽汁清除，約80%為代謝介導的消除，其中CYP3A4和其他酶（包括UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）酶）之相對貢獻由體外酶表現型研究估計，分別為90%和10%。100名受試者（10次試驗，每次試驗10名受試者，年齡為20-65歲，女性比例為0.5）中的代謝的模擬穩態中數%分數為藉由CYP3A4的74%、藉由額外肝消除的8%、藉由額外全身清除的9%和藉由腎消除的9%。 藥物相互作用

佈雷那蘭顯示出對幾種CYP酶（包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A）之可逆抑制。佈雷那蘭還顯示出CYP3A之時間依賴性抑制。 PopPK分析

使用Phoenix NLME（版本8.1，美國新澤西州普林斯頓的瑟塔拉公司（Certara, Princeton, NJ, USA）），藉由具有一階吸收和滯後時間的線性兩室模型描述佈雷那蘭PK。包括劑量作為生體可用率（F）和吸收速率常數（ka）之共變量。將模型和參數擬合到單次口服劑量（35 mg、105 mg、210 mg和420 mg，參見實例1b）後的數據。使用混合比殘餘誤差模型，如以下等式所述：

觀測的濃度 = 濃度 + 相加誤差 + 濃度*相加誤差*CMixRatio（比例誤差標準偏差與相加誤差標準偏差之比率）。

殘餘誤差模型描述觀測值和相應模型預測值之間的隨機差異。對一階吸收速率常數（ka）、滯後時間（Tlag）、清除率（CL）、分佈速率常數（V2和Q）和中心間室之視分佈容積（V）實施個體間可變性。假設PK參數之受試者間隨機效應係對數正態分佈的，平均值為零，並且彼此之間的相關性由以下等式表示：單個參數值 = 參數代表值 * exp (ETA)，其中ETA係指指定的參數隨機效應。對於受試者間可變性，已將指數誤差模型應用於所有結構PK參數。模型擬合的估計方法係準隨機參數期望最大化（QPREM）。將估計的吸附和處置參數應用於Simcyp ^®PBPK模型之開發。 佈雷那蘭 PBPK 模型之鑒定和類比試驗

使用來自臨床研究的可用PK數據進行PK預測之驗證（參見實例1b）：在健康志願者之可用PK數據中，來自最高劑量組的210 mg單次劑量（參見實例1b）。將Simcyp ^®中的健康志願者（HV）群體與10個個體並且女性比例為0.5的10次試驗（n = 100）一起使用。

將Simcyp ^®PBPK模型用於類比HV中單次口服210 mg佈雷那蘭後血漿中之佈雷那蘭濃度對時間的曲線。圖25顯示了與在健康志願者中估計的觀測PK參數（實例1b）相比，對單次210 mg佈雷那蘭劑量後PK參數（AUC和Cmax）之預測。與在健康志願者中測定的曲線（實例1b）相比，圖26顯示了類比的佈雷那蘭之濃度-時間曲線。模擬的PK參數與臨床研究中觀察到的相當。 模型假設和限制

模型假設吸收分數（fa）為1。目前，作為受害者藥物（victim drug），基於大鼠ADME研究和體外酶表現型研究之結果構建了佈雷那蘭PBPK模型。此時，還沒有使用主要消除途徑的肇事者（perpetrator）（例如，CYP3A4之抑制劑或誘導劑）之臨床數據來驗證該途徑對佈雷那蘭之貢獻。作為肇事者藥物，沒有用敏感底物（例如，CYP3A4底物咪達唑侖）進行的臨床研究可用於驗證佈雷那蘭之體內抑制潛力。 實例1c.3：藥物動力學/藥效學模型描述（即，使用間室藥物動力學模型）

使用如實例1c.1中所述從健康成人志願者得出的佈雷那蘭PK參數（即，間室藥物動力學模型）並在Phoenix軟體（版本8，瑟塔拉公司）中將其與PD模型耦合而開發了成人受試者中之藥物動力學/藥效學（PK/PD）模型。 建模策略

•     使用來自BacHD小鼠模型的數據建立PK/PD關係（參見實例1a）並開發小鼠PK/PD模型。

•     藉由將來自BacHD小鼠之PD參數縮放到人，並將它們連接到從健康成人志願者之佈雷那蘭PK得出的人PK模型（參見實例1c.1；即，間室藥物動力學模型）而開發成人患者中之PK/PD模型。

•     藉由類比人PK/PK模型而估計預期的有效劑量範圍。 模型開發

為了建立PK/PD關係並開發小鼠PK/PD模型，考慮來自雄性C57BL/6小鼠（10 mg/kg，單次劑量）、rasH2小鼠（1、3、4和10 mg/kg，重複的每日劑量）和BacHD小鼠（10和50 mg/kg，單次劑量；12和24 mg/kg，每週重複三次劑量）的研究的佈雷那蘭PK數據，估計小鼠血漿中之PK參數。為了對小鼠PK參數進行可靠的估計，合併該等數據並使用群體PK模型來分析，該模型具有血管外投與、滯後時間（Tlag）、2個間室（V1：間室1之容積；V2：間室2之容積，Q：間室間清除率；ka：一階吸收速率；CL：清除率）。該群體PK模型在Monolix模型庫（Monolix軟體（版本2018R1，Lixoft））中描述。使用Monolix軟體（版本2018R1，Lixoft）採用非線性混合效應技術進行群體PK參數估計。

為了開發PK/PD關係，將BacHD小鼠腦中之突變體HTT蛋白之濃度及其在投與佈雷那蘭後的變化用作PD生物標誌物（實例1a）。合併來自佈雷那蘭處理的BacHD小鼠的三項研究之數據：（10和50 mg/kg，單次劑量；以及均使用12和24 mg/kg、重複、每週給藥三次，但PD取樣時間不同，範圍從最後一劑後0-72小時或72-336小時的兩項研究）。在該等研究中，在腦皮質和腦紋狀體中測定了突變體HTT蛋白濃度，因此對於該等腦間室中的每一個，分別得到了突變體HTT蛋白濃度隨佈雷那蘭PK而變化的PK/PD關係。此外，對於每個間室，一起考慮所有突變體HTT蛋白測量結果以得到PK/PD關係。

考慮到佈雷那蘭可以以PK至PD時間延遲抑制腦中突變體HTT蛋白之產生，用更新模型（下文描述）研究了血漿中佈雷那蘭濃度與腦中突變體HTT蛋白濃度之間的動態關係。更新模型可以描述血漿中佈雷那蘭之Cmax（給藥後3至6 h之間）與腦中突變體HTT蛋白最大降低（給藥後約72 h）之間的觀察到的時間延遲。為了將群體PK/PD模型參數化，將來自先前描述的群體PK模型之PK參數固定到圖14中呈現的值，並且藉由擬合到合併的PD數據來估計PD參數值。Monolix軟體（版本2018R1，Lixoft）及文庫中描述的其更新模型（pkpd/oral1_2cpt_SigmoidindirectModelinhibitionKin_TlagkaCIV1QV2R0koutimaxIC50gamma）用於確定小鼠之PD參數。模型之PD組成部分可由以下等式描述： 突變體HTT蛋白隨時間的變化 = kin * (1-Imax*max(Cc,0)/(max(Cc,0) + IC50))-kout*R 其中： kin：突變體HTT蛋白之合成速率 kout：突變體HTT蛋白之降解速率 Imax：佈雷那蘭對突變體HTT蛋白合成之最大抑制作用 IC50：佈雷那蘭對突變體HTT蛋白合成之半最大抑制濃度 max(Cc,0)：預測的佈雷那蘭血漿濃度 R：在給定時間的突變體HTT蛋白水平

將最大抑制作用（Imax）設定為1，對應於如果使用足夠高劑量的佈雷那蘭則可實現突變體HTT蛋白之完全抑制的假設。這得到以下事實之支持：在單次投與在BacHD小鼠中測試的最高劑量（50 mg/kg）後，腦中突變體HTT mRNA之平均降低已經是66%。另外，將突變體HTT蛋白之基線值R0設定為1，因為在BacHD小鼠中僅測定與基線的相對變化（實例1a）。最後，因為為了在未處理的小鼠中實現突變體HTT蛋白濃度之穩態，必須確定R0 = kin/kout（突變體HTT蛋白合成速率/突變體HTT蛋白降解速率）並且kin和kout相等。因此，僅估計這兩個參數值中的一個。

接下來，為了開發成人患者中之PK/PD模型，使用來自健康成人志願者之PK參數（實例1c.1）來預測口服投與後血漿中佈雷那蘭之濃度-時間曲線，其中考慮70 kg的標稱體重。潛在的假設係成人患者之佈雷那蘭PK參數值與健康成人志願者之PK參數值相似。投與佈雷那蘭導致BacHD小鼠腦中mHTT蛋白之劑量依賴性降低，因此，根據以下假設將小鼠群體PK/PD模型之PD參數針對腦皮質和腦紋狀體從BacHD小鼠縮放到人： •     腦中之突變體HTT蛋白基線水平（R0）保持等於1，因為在BacHD小鼠模型中測得的水平被描述為相對於媒介物處理組的相對變化。 •     假定佈雷那蘭之效力（IC50）在人中與在BacHD小鼠中相同。該值未藉由血漿蛋白結合來校正，因為小鼠（0.741）和人（0.8）之血漿蛋白結合值相當。 •     考慮異速縮放法（基於以下假設：蛋白、肽和激素之內源性更新可以跨不同物種進行縮放並且與能量更新或代謝速率相關），可將突變體HTT蛋白合成（kout）之降解速率或分數更新參數從BacHD小鼠縮放至人（Gabrielsson J，Hjorth S，Quantitative Pharmacology: An Introduction to Integrative Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Analysis [定量藥理學：綜合藥物動力學-藥效學分析導論]. Swedish Pharmaceutical Press [瑞典製藥出版社]; 第1版（2012年5月7日）。將在經驗上用於縮放速率常數之-0.2指數（Mahmood I等人, 1996, Interspecies scaling: predicting clearance of drugs in humans: Three different approaches [種間縮放：預測藥物在人體中的清除率：三種不同的方法]. Xenobiotica 26: 887-895以及Mahmood I, 2005, Prediction of oral pharmacokinetic parameters in humans, in Interspecies Pharmacokinetic Scaling: Principles and Application of Allometric Scaling [在種間藥物動力學縮放中預測人體中的口服藥物動力學參數：異速縮放之原理和應用] 第144-167頁, Pine House Publishers, Rockville, MD）用於異速縮放。因此，使用等式kout_人 = kout_小鼠*(體重_人/體重_小鼠)^-0.2來估計人體中的kout，其中人之體重為70 kg且小鼠之體重為0.025 kg。注意，在我們的情況下，mHTT基線R0 = 1，使得kin = kout（因為R0 = kin/kout；即，mHTT蛋白合成速率/mHTT蛋白降解速率）。

對於預期有效劑量範圍之估計，將來自健康成人志願者之PK參數（實例1c.1；即，間室藥物動力學模型）和成人患者之PD模型用Phoenix軟體（版本8，瑟塔拉公司）進行耦合並模擬。在成人中模擬每週給藥方案的若干劑量水平以預測相應的PK/PD時間曲線和PK/PD暴露及響應度量（例如，最大濃度Cmax和曲線下面積AUC；mHTT在腦中的降低）。為了得到預期有效劑量範圍，類比的目標係腦中突變體HTT蛋白降低約35%至50%（Kaemmerer WF和Grondin RC, 2019, The effects of huntingtin-lowering: what do we know so far? [杭丁頓蛋白降低之作用：我們到目前為止所知道的是什麼？], Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease [變性神經和神經肌肉疾病], 9, 第3-17頁；Caron NS, Dorsey ER和Hayden MR, 2018, Therapeutic approaches to Huntington disease: from the bench to the clinic [杭丁頓氏症之治療方法：從實驗室到臨床], Nature Review-Drug Discovery [自然評論-藥物發現], 17, 第729-750頁）。 建模結果 - 基於 BacHD 小鼠的 PK/PD 模型

圖17顯示了佈雷那蘭的BacHD小鼠PK/PD模型之參數值估計值。圖18（皮質）和圖19（紋狀體）顯示了三重口服投與佈雷那蘭3週後BacHD小鼠之腦（皮質和紋狀體）中突變體HTT蛋白之預測分佈。在兩個圖中，分佈（陰影區域，代表預測信賴區間之每個十分位數（90%，80%，......））覆蓋在所測量的突變體HTT蛋白值（實心圓）上。 建模結果 - 成人患者之 PK/PD 模型

在實例1c.1（即，間室藥物動力學模型）和圖14中呈現了從健康成人志願者中觀測到的佈雷那蘭PK估計的PK參數值。成人之縮放群體PD數據如圖22所示。 建模結果 - 成人患者之預期有效劑量

為預測佈雷那蘭治療對成人患者中突變體HTT蛋白濃度之影響而開發的PK/PD模型用於類比每週一次投與佈雷那蘭後佈雷那蘭之血漿濃度-時間曲線以及腦（皮質和紋狀體）中突變體HTT蛋白之相應降低。如上所述（模型開發），類比的目標係腦中突變體HTT蛋白最大降低約35%至50%（Kaemmerer WF和Grondin RC, 2019, The effects of huntingtin-lowering: what do we know so far? [杭丁頓蛋白降低之作用：我們到目前為止所知道的是什麼？], Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease [變性神經和神經肌肉疾病], 9, 第3-17頁；Caron NS, Dorsey ER和Hayden MR, 2018, Therapeutic approaches to Huntington disease: from the bench to the clinic [杭丁頓氏症之治療方法：從實驗室到臨床], Nature Review-Drug Discovery [自然評論-藥物發現], 17, 第729-750頁）。模擬表明，在所有研究劑量下，可以預期對腦中突變體HTT蛋白之影響，並且隨著劑量增加，腦中突變體HTT蛋白之降低將更顯著。但是，在風險-益處評估中必須平衡不良事件之潛在增加。

對於確定的劑量範圍（28、56、84、112、156、196、238 mg），腦中突變體HTT蛋白之預測暴露參數和預測的相應穩態降低在圖23中以表格形式呈現。 實例1c.4：藥物動力學/藥效學模型描述（即，使用基於生理的藥物動力學模型）

使用如實例1c.2中所述從健康成人志願者得出的佈雷那蘭PK參數（即，基於生理的藥物動力學模型）並在Phoenix軟體（版本8，瑟塔拉公司）中將其與PD模型耦合而開發了成人受試者中之藥物動力學/藥效學（PK/PD）模型。 建模策略

除了以下方面外，建模策略類似於實例1c.3中描述的策略：人體中預測的佈雷那蘭PK來自使用如實例1c.2中所述之基於生理的藥物動力學模型的健康成人志願者。 模型開發

小鼠中PK/PD關係的建立之模型開發和成人患者中PK/PD模型之模型開發與實例1c.3中所述相似。對於預期有效劑量範圍之估計，將來自健康成人志願者之PK參數（實例1c.2）和成人患者之PD模型用Phoenix軟體（版本8，瑟塔拉公司）進行耦合並模擬。在成人中模擬每週給藥方案的若干劑量水平以預測相應的PK/PD時間曲線和PK/PD暴露及響應度量（例如，最大濃度Cmax和曲線下面積AUC；mHTT在腦中的降低）。為了得到預期有效劑量範圍，類比的目標係腦中突變體HTT蛋白降低約35%至50%（Kaemmerer WF和Grondin RC, 2019, The effects of huntingtin-lowering: what do we know so far? [杭丁頓蛋白降低之作用：我們到目前為止所知道的是什麼？], Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease [變性神經和神經肌肉疾病], 9, 第3-17頁；Caron NS, Dorsey ER和Hayden MR, 2018, Therapeutic approaches to Huntington disease: from the bench to the clinic [杭丁頓氏症之治療方法：從實驗室到臨床], Nature Review-Drug Discovery [自然評論-藥物發現], 17, 第729-750頁）。 建模結果 - 基於 BacHD 小鼠的 PK/PD 模型

結果如實例1c.3所呈現。 建模結果 - 成人患者之 PK/PD 模型

在實例1c.2中描述了藉由Simcyp ^®基於群體的模擬器和模型鑒定確定的基於生理的藥物動力學模型之輸入參數。 建模結果 - 成人患者之預期有效劑量

為預測佈雷那蘭治療對成人患者中突變體HTT蛋白濃度之影響而開發的PK/PD模型用於類比每週一次投與佈雷那蘭後佈雷那蘭之血漿濃度-時間曲線以及腦（皮質和紋狀體）中突變體HTT蛋白之相應降低。如上所述（模型開發），類比的目標係腦中突變體HTT蛋白最大降低約35%至50%（Kaemmerer WF和Grondin RC, 2019, The effects of huntingtin-lowering: what do we know so far? [杭丁頓蛋白降低之作用：我們到目前為止所知道的是什麼？], Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease [變性神經和神經肌肉疾病], 9, 第3-17頁；Caron NS, Dorsey ER和Hayden MR, 2018, Therapeutic approaches to Huntington disease: from the bench to the clinic [杭丁頓氏症之治療方法：從實驗室到臨床], Nature Review-Drug Discovery [自然評論-藥物發現], 17, 第729-750頁）。

使用基於生理的藥物動力學模型進行的類比表明，在所有研究之劑量下預計腦中突變體HTT蛋白降低，並且腦中突變體HTT蛋白之降低將隨著劑量之增加而更加顯著。

對於確定的劑量範圍（28、56、84、112、154、196、238 mg），腦中突變體HTT蛋白之預測暴露參數和預測的相應穩態降低在圖27中以表格形式呈現。 實例 2 ：佈雷那蘭之臨床評估 實例 2.1a ：

本研究係一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，核心期治療持續時間不固定（約16週至約52週之間），OLE為一年，研究對象為75至90名早期顯現的HD患者。

一或多個目標	一或多個終點
一或多個主要目標	一或多個主要目標之一或多個終點
•     評價在16週內投與的佈雷那蘭對腦脊髓液（CSF）中突變體HTT蛋白相對於基線的變化之劑量-響應關係	•     週期：從基線到第16週的劑量範圍發現（DRF）期 •    從基線到第16週CSF中突變體HTT蛋白之減少（%）。
•     評價在患有杭丁頓氏舞蹈症（HD）的參與者中，當每週投與一次持續16週或更長時間時，佈雷那蘭之安全性和耐受性	•     安全性和耐受性參數/評估，包括但不限於不良事件、體檢結果、臨床實驗室評估、HTT降低。
一或多個次要目標	一或多個次要目標之一或多個終點
•     評價在杭丁頓氏舞蹈症（HD）參與者中每週投與一次時，在與杭丁頓氏舞蹈症相關的臨床、成像和生物標誌物終點方面佈雷那蘭之藥效學	•     在以下三個週期內評估以下終點： 第1週期DRF：與安慰劑相比從基線到第16週的變化 第2週期盲法擴展（BE）：與安慰劑相比從基線到盲法擴展的變化 第3週期開放標籤擴展（OLE）：從基線和基線擴展到第52週擴展的變化 •    藉由結構磁振造影（MRI）測量的腦室、尾核和總腦體積 •    統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表（UHDRS）總功能能力（TFC）、UHDRS總運動評分（TMS）、UHDRS獨立性量表（IS）。 •    CSF、PBMC和血漿中總HTT蛋白和突變體HTT蛋白之濃度
•     評價血漿和CSF中佈雷那蘭之藥物動力學	•     基線至16週血漿中佈雷那蘭之PK參數（例如，AUClast、AUCtau、Cmax、Tmax） CSF中佈雷那蘭之濃度和分析物之CSF/血漿濃度比

在篩選期和BL評估後，本研究以兩個治療期進行： -   核心期包括研究的16週雙盲、安慰劑對照劑量範圍發現（DRF）部分，隨後是持續時間不定（範圍為約4-12個月；持續時間取決於隨機化時間安排和招募率）的盲法擴展（BE）。第1週期評價佈雷那蘭之安全性、耐受性、PK和PD，並使用在研究中最後一名隨機化患者完成DRF訪視結束（涵蓋完整16週）時收集的所有可用數據確定將在進一步臨床評價中探索的最佳劑量。 -   開放標籤擴展（OLE）期係為期一年的開放標籤擴展，用於評估長期安全性和耐受性以及推薦的佈雷那蘭最佳劑量之功效。如果佈雷那蘭在杭丁頓氏舞蹈症中的開發在OLE結束時仍在進行，則該研究或者 (a) 修改為將OLE延長一年，或者 (b) 啟動單獨的擴展研究以提供繼續使用佈雷那蘭的機會。OLE之研究參與者有資格轉入該單獨的擴展研究。

研究設計使用交錯群組方法，允許在將受試者隨機化到較高劑量之前評估較低劑量之安全性和耐受性。核心期由最少3個或最多5個治療組組成；每個治療組入組約20至25名患者，具體取決於啟動的群組之總數。治療組定義為： -   治療組A：佈雷那蘭56 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組B：佈雷那蘭112 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組C：佈雷那蘭154 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組D：佈雷那蘭196 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組E：佈雷那蘭238 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組X：佈雷那蘭84 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組Y：佈雷那蘭28 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次

治療組的隨機化交錯成4個群組： -   群組1包括治療組A（56 mg）和B（112 mg）。在群組1之每個治療組中的第10名參與者達到DRF治療期之第8週後，由獨立的申辦者團隊在群組門控評估1時與數據監查委員會（DMC）主席協商，從安全性和劑量發現的角度審查所有可用的數據，包括相關的給藥後PK時間點。（此外，本審查還從安全性而不是功效的角度包括PK數據、血液/PBMC mHTT和總HTT水平，以確保HTT降低不超過預期的安全性閾值）。在此期間，在群組1中繼續招募（如果尚未完成群組門控評估（CGA），則每個治療組最多招募20名患者）。根據CGA#1期間數據審查之結果，決定開始下一較高劑量（治療組C，156 mg）或中間劑量（治療組X，84 mg）或較低劑量（治療組Y，28 mg）。此時，如果有任何開放治療組尚未完成，則參與者有資格隨機進入。替代性地，如果群組1之招募在啟動群組2之前已完成，則參與者僅有資格隨機分入群組2。 -   群組2：如果為群組2選擇治療組X或Y：將總招募擴大至包括總共約75名參與者（在治療組A、B和X或A、B和Y中平均隨機化，每個治療組約25名）。然後在最後一名隨機化參與者完成為期16週的DRF期後進行期間分析（IA）。 -   如果為群組2選擇治療組C：在群組中的大約第10名參與者完成DRF治療期之第8週後，由獨立的申辦者團隊與DMC主席協商在CGA#2再次審查所有可用數據（包括相關的給藥後PK時間點），以確定是否應開放群組3。在此期間，在任何開放治療組中繼續招募（每個治療組中最多20名患者）。如果未啟動群組3，則將總招募擴大到包括總共約75名參與者（在治療組A、B和C中平均隨機化；每個治療組約25名），然後在最後一名隨機化參與者完成為期16週的DRF期後進行IA。 -   如果在治療組D中的大約第10名參與者完成DRF治療期之第8週後啟動群組3，則由獨立的申辦者團隊與DMC主席協商在CGA#3再次審查所有可用數據（包括相關的給藥後PK時間點），以確定是否應啟動群組4。在此期間，如果未啟動群組4，則在任何開放治療組中繼續招募（每個治療組中最多20名患者），然後將總招募擴大至包括總共約80名參與者（在治療組A、B、C和D中平均隨機化；每個治療組20名），然後在最後一名隨機化參與者完成為期16週的DRF期後進行IA -   如果啟動群組4：則治療組E中的招募為20名患者。總招募為約100名參與者，分別在治療組A、B、C、D和E中以20、20、20、20和20名患者隨機化，並在最後一名隨機化參與者完成為期16週的DRF期後進行IA。

每個組內參與者按4 : 1的活性藥物 : 安慰劑隨機化。

在參與者完成為期16週的DRF期後，他/她藉由繼續他們的盲法DRF治療而無縫地過渡到BE。所有患者均留在BE中，直至IA結果可用，並為第2週期選擇推薦的最佳擴展劑量。因此，BE之持續時間係不定的，對於研究中較早隨機化的那些患者更長。

在研究的最後一名隨機化參與者完成所有為期16週的DRF評估後，進行IA。評估此時可用的所有數據，包括但不限於安全性/耐受性以及CSF、血漿和PBMC中之mHTT和總HTT降低，以確定OLE之最佳劑量和開放標籤治療方案。在IA並確認所選劑量和方案後，所有患者從盲法核心期轉入OLE；將患者從其盲法核心期的給藥重新分配到新選擇的開放標籤OLE劑量和給藥方案上。

OLE係該研究之為期一年的開放標籤治療和安全性監測部分。 核心期：劑量範圍發現和盲法擴展

在為期4週的篩選期後，患者在指定的治療組完成基線評估（可在7天時間範圍內進行）和多劑量治療期（在患者中變化）。收集安全性、耐受性、PD生物標誌物（體液和圖像）、PK，和與HD相關的臨床終點。

在確認合格性後，將參與者隨機分入開放群組以接受作為口服溶液投與一次的活性藥物或PBO治療。儘管計畫了最多5個治療組，但正在進行的招募期間的時間安排決定了哪些可用治療組正在積極招募。此外，並非所有治療組都可以啟動，因為這取決於可用的安全性概況、PK和mHTT降低數據。參與者接受至少16週的治療，並在BE之核心期保持在最初分配的治療組，直到IA完成並選擇用於OLE之最佳劑量。劑量選擇後，患者繼續參與OLE。 核心期提前中止研究藥物：

11.   如果患者在為期16週的DRF期結束前提前中止研究藥物治療，則應完成EOT病例報告表（CRF），但與DRF期期間的訪視相對應的所有評估仍應按照VES所述完成。

12.   如果患者在盲法擴展期間（為期16週的DRF期後）提前中止研究藥物治療，並因此不繼續參加OLE，則應完成EOT CRF，並預計不再進行評估。

在DRF或BE期間的任何給定時間點完成EOT CRF的任何患者必須在投與最後一劑研究藥物後進行30天的安全性追蹤 開放標籤擴展（ OLE ）

一旦選擇了最佳劑量，就通知臨床試驗機構，並在後續研究訪視時，活性藥物參與者轉入OLE。基於臨床試驗機構開展OLE準備就緒，確定每個患者之具體時間安排。在OLE中開始給藥之前，可以收集一系列評估（重定基線）。如果為OLE選擇了超過一個的劑量，則藉由IRT將患者重新分配到所選開放標籤劑量群組之一。

在OLE期（約52週）中每4週進行一次研究訪視。 群體

本研究入組了約75至90名確診為1期或2期杭丁頓氏舞蹈症且UHDRS TFC評分 ＞ 8的男性或女性患者，以允許每個治療組約15至25名參與者之完成率（最少3個、最多5個治療組）。 納入標準

具有納入此研究資格的參與者必須符合以下 所有標準： 1.    必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書 2.    必須能夠提供知情同意（根據研究者之意見） 3.    臨床診斷為1或2期杭丁頓氏舞蹈症，診斷信賴區間（DCL）= 4，篩選時UHDRS總功能能力（TFC）＞ 8 4.    經過基因證實的杭丁頓氏舞蹈症，其中杭丁頓蛋白基因中存在 ≥ 40個CAG重複 5.    知情同意書簽署當天，年齡在25至75歲（含）之間的男性和女性參與者 排除標準

1.     在第一劑研究藥物前的5個半衰期內或30天內（以較長者為準）使用了其他研究藥物。排除參與研究杭丁頓蛋白降低化合物的臨床試驗之患者。

2.     對任何研究藥物或其賦形劑或對類似化學類別的藥物具有高敏感反應史。

3.     參與者服用方案禁止的藥物： CYP3A4 之強全身性抑制劑之實例包括但不限於波普瑞韋、克拉黴素、可比司他（cobicistat）、考尼伐坦、葡萄柚汁、艾代拉裡斯（idelalisib）、茚地那韋（indinavir）、艾妥可那唑、酮康唑、米貝拉地爾、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、特拉匹韋、泰利黴素、醋竹桃黴素、伏立康唑。作為CYP3A4之強全身性抑制劑，還考慮利托那韋加強方案之組合：奧比他韋/帕利瑞韋（paritaprevir）/達薩布韋/利托那韋（Viekira Pak）、茚地那韋/利托那韋、替拉那韋/利托那韋、達諾瑞韋（danoprevir）/利托那韋、埃替拉韋（elvitegravir）/利托那韋、沙奎那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、阿紮那韋/利托那韋、達蘆那韋（darunavir）/利托那韋； CYP3A4 之強全身性誘導劑之實例包括但不限於阿帕魯胺、卡巴氮、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平、聖約翰草； 藉由 CYP3A4/5 代謝的具有窄治療指數的聯合藥物之實例包括但不限於阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、環孢素、二氫麥角胺、麥角胺、酚太尼枸椽酸鹽、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司； 藉由腎 MATE2K 運輸蛋白消除的聯合藥物之臨床相關實例包括但不限於非索非那定、吡咯醣（glycopyrronium）、二甲雙胍； 具有「已知尖端扭轉型心室性心搏過速風險」的藥物之實例包括但不限於以下該等：艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟派醇、舒必利、氯丙𠯤、安坦息吐、羥氯喹塞普沙辛、克拉黴素； 具有「潛在 TdP 風險」的藥物之實例包括但不限於以下該等：阿立哌唑、氯氮平、氘代丁苯那𠯤（deutetrabenazine）、丁苯那𠯤、左乙拉西坦； 具有「 TdP 條件風險」的藥物之實例包括但不限於以下該等：苯海拉明、多慮平、氟西汀、氫氯苯噻、呋塞米、甲氧氯普胺、奧氮平、帕羅西汀、喹硫平、利培酮、舍曲林、曲唑酮、齊拉西酮； 抗血小板或抗凝血療法包括但不限於阿斯匹林（除非 ≤ 81 mg/天）、氯吡格雷、二吡待摩、殺鼠靈、類肝素和直接凝血因子抑制劑，例如阿哌沙班、達比加群、利伐沙班。

4.     任何可能干擾完成方案所規定的評估的能力之病史、腰椎手術或病症（例如，可能干擾LP或CSF循環的腦或脊髓損傷史、植入的腦脊髓液分流管、排除MRI掃描的病症等）

5.     已治療的或未治療的任何器官系統之惡性腫瘤史（局部皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌除外），無論是否存在局部復發或轉移之證據。

6.     參與者患有其他嚴重、急性或慢性醫學病症，包括不穩定的精神病學病症，或實驗室異常，該等異常在研究者看來可能會增加與研究參與相關的風險，或者可能會干擾對研究結果之解釋

7.     如果在篩選訪視前6個月內發生自殺意念，請在C-SSRS的自殺意念部分之專案4或5上打「是」，或者，如果此行為發生在過去2年內，請在自殺行為部分之任何專案上打「是」（除了「非自殺式自殘行為」（也包括在自殺行為部分中的專案中）之外）。

8.     孕婦或哺乳期（泌乳）婦女

9.     性活躍男性不願意在進行研究治療時的性交過程中以及在最後一劑研究治療後90天加上5倍研究藥物半衰期內使用保險套和殺精子劑（例如，泡沫、凝膠、乳膏等）。所有性活躍的男性參與者都需要使用保險套（除非使用在開始研究治療前提供的精液），即使他們藉由輸精管切除術進行了手術絕育，以防止他們生育孩子，並且防止藉由精液向他們的伴侶傳遞研究治療。

10.   有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的婦女，除非她們在給藥期間以及停止使用研究藥物後6個月內使用高效避孕方法。高效避孕方法包括： -     完全禁欲（當這與受試者之較佳的和日常生活方式一致時）。週期禁欲（例如按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法 -     女性絕育（已行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在服用研究性藥物前至少六週進行全子宮切除術或輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時 -     男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性受試者，經輸精管切除術的男性伴侶應為唯一伴侶； -     使用子宮內節育裝置（IUD）或子宮內節育系統（IUS） -     不考慮口服避孕藥，因為它可能因與佈雷那蘭發生潛在DDI而降低功效 -     如果當地法規與上述避孕方法不同，則適用當地法規，並在ICF中進行說明 -     婦女在其12個月自然（自發）閉經且具有適當的臨床概況（例如年齡適當、血管舒縮症狀史）或在至少六週之前進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或輸卵管結紮時被認為是停經後且不具有生育能力。在僅進行卵巢切除術的情況下，僅當婦女之生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，她被認為不具備生育能力。

11.   以下史： -     基因療法或細胞移植或任何其他實驗性腦部手術 -     B型肝炎或C型肝炎或活動性病毒性肝炎之血清學證據（HBsAg和HCVab檢測） -     免疫缺乏疾病，包括陽性HIV（ELISA和西方墨點）測試結果 -     篩選前12個月內有藥物或酒精濫用的歷史或當前證據，如根據Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders [精神疾病診斷與統計手冊]第五版（DSM-V）物質濫用標準所定義。對於以前的濫用者，應藉由實驗室測試（藥物測試和/或血液中的缺糖運鐵蛋白（DCT）水平）來確認戒斷。（如果根據當地法規和/或當地醫療實踐使用含四氫大麻素（THC）/大麻素的物質不構成濫用，則允許使用它們）

12.   參與本研究時可能使參與者面臨風險的任何手術或醫療狀況。研究者應考慮到參與者之病史和/或在篩選訪視時有下列任何一項之臨床或實驗室證據做出此決定： •     不穩定的慢性胃腸病症，包括代謝紊亂 •     HD以外的神經或神經肌肉病症 •     周邊神經病變史 •     篩選時 ＞ 165 mmHg的不受控制的高血壓（平均3個收縮壓[SBP]讀數），或 ≥ 100 mmHg的平均舒張壓[DBP]，或者篩選或基線時任何記錄的 ＞ 180 mmHg的休止仰臥收縮壓或 ≥ 100 mmHg的舒張壓 •     有已知的糖尿病診斷或無已知的糖尿病診斷且血色素A1C ＞ 6.5%的參與者 •     脂肪酶和/或澱粉酶不得超過正常上限（ULN）的1.5 x •     異常的肝功能檢查表明存在肝病或肝損傷 •      血清中ALT、AST、γ-GT、鹼性磷酸酶或膽紅素中的任何單一參數不得超過正常上限（ULN）的1.5 x。 •      ALT、AST、γ-GT、鹼性磷酸酶或血清膽紅素中多於一個參數超過ULN的任何升高均排除參與者參與本研究。 •     有腎損傷/腎病史或存在腎功能受損，如由以下方面所指示：肌酸酐或BUN和/或尿素值超過ULN的任何升高，或使用腎病飲食改進（MDRD）方程估算的腎小球濾過率（eGFR）＜ 40 mL/min/1.73 m ²，或在重複尿分析中存在 ＞ 3+蛋白尿/血尿 •     篩選時存在尿路梗阻或排尿困難之證據 •     睪丸異常的臨床上顯著的體征 •     根據當地眼科醫生之眼科檢查存在臨床上顯著的視網膜異常 •     在第一劑研究藥物前兩週內有未解決的臨床上顯著的疾病 •     在首次研究藥物投與（第1天）前至少3天未消退的需要全身抗病毒或抗微生物治療的活動性感染

13.   心血管排除標準： •   有ECG異常的歷史或當前診斷，表明研究參與者存在重大風險或安全性問題，諸如：開始研究治療之前的6個月內，有心肌梗塞（MI）、心絞痛、心臟衰竭或冠狀動脈旁路手術（CABG）史。根據研究者之醫學判斷篩選時ECHO異常，包括但不限於左心室射出分率（LVEF）＜ 50%，LVEF變化 ≥ 10%和整體縱向應變（GLS）變化 ≥ 15%。 •   有節律不齊史或伴隨有臨床上顯著的節律不齊（例如，持續心室性心搏過速、心房震顫等）、完全左束支傳導阻滯、高度AV阻滯（例如，雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）。 •   有家族性長QT綜合症史或已知的尖端扭轉型心室性心搏過速家族病史，有TdP風險，包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症，有臨床上顯著/無症狀的心搏過緩史，以及有特發性猝死家族病史。治療前[篩選或基線]休止QTcF ≥ 450 msec（男性）或 ≥ 460 msec（女性）或無法確定QTcF間期。 •   使用已知延長QT間期的藥劑或有已知的尖端扭轉型心室性心搏過速的風險，除非可以在研究期間永久停用該等藥劑。 •   篩選時 ＞ 140 mmHg的不受控制的高血壓（平均3個收縮壓[SBP]讀數）或 ＞ 90 mmHg的平均舒張壓[DBP]

14.   由臨床試驗機構研究者在篩選時所評估，存在任何臨床上顯著的血液學異常，和/或有以下任一項的實驗室證據： •   不在正常範圍內的INR、PT或APTT •   貧血或血色素 ＜ 110 g/L（女性）或 ＜ 120 g/L（男性） •   血小板減少症或血小板 ≤ 100 x 109/L •   嗜中性球減少或嗜中性球計數 ＜ 1.5 x 109/L •   白血球減少或白血球 ＜ 3.0 x 109/L 實例 2.1b ：

本研究係一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，核心期治療持續時間不固定（約17週至約53週之間），OLE為一年，研究對象為約75名早期顯現的HD患者。

一或多個主要目標	評估在16週內投與的佈雷那蘭針對腦脊髓液（CSF）中mHTT蛋白相對於基線（BL）的變化之劑量-反應關係。 評價佈雷那蘭在HD患者中投與16週或更長時間的安全性和耐受性。
次要目標	評價HD參與者中佈雷那蘭在與HD相關的臨床、成像和生物標誌物終點方面的藥物動力學。 評價血漿和CSF中佈雷那蘭之藥物動力學
一或多個終點
一或多個主要目標之一或多個終點
週期：從基線到第17週的劑量範圍發現（DRF） 從基線到第17週CSF中突變體HTT蛋白之減少（%）。
•     安全性和耐受性參數/評估，包括但不限於不良事件、體檢結果、臨床實驗室評估、HTT降低。
一或多個次要目標之一或多個終點
•     在以下三個週期內評估以下終點： 1. DRF：與安慰劑相比從基線到第17週的變化 2. 核心：與安慰劑相比從基線到核心期結束的變化 3. 核心 + 開放標籤擴展（OLE）：從基線和基線擴展到第53週擴展的變化 •     藉由結構磁振造影（MRI）測量的腦室、尾核和總腦體積 •     統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表（UHDRS）總功能能力（TFC）、UHDRS總運動評分（TMS）、UHDRS獨立性量表（IS）。 •     CSF、PBMC和血漿中總HTT和突變體HTT蛋白之濃度
首次給藥後和DRF結束時血漿中佈雷那蘭之PK參數（例如，AUClast、AUCtau、Cmax、Tmax） CSF中佈雷那蘭之濃度和分析物之CSF/血漿濃度比

在篩選期和BL評估後，本研究以兩個治療期進行： -   核心期包括研究的17週雙盲、安慰劑對照劑量範圍發現（DRF）部分，隨後是持續時間不定（最長約53週；持續時間取決於隨機化時間安排和招募率）的盲法擴展（BE）。DRF期評價佈雷那蘭之安全性、耐受性、藥物動力學（PK）和藥效學（PD），並使用在研究中最後一名隨機化患者完成第17週訪視評估（涵蓋研究藥物治療的完整16週）時收集的所有可用數據確定將在進一步臨床評價中探索的最佳劑量。 -   開放標籤擴展（OLE）係為期一年的開放標籤擴展，用於評估長期安全性和耐受性以及推薦的佈雷那蘭最佳劑量之功效。如果佈雷那蘭在HD中的開發在OLE結束時仍在進行，則該研究或者 (a) 修改為將OLE延長一年，或者 (b) 啟動單獨的擴展研究以提供繼續使用佈雷那蘭的機會。OLE之研究參與者有資格轉入該單獨的擴展研究。

研究設計使用交錯群組方法，允許在將受試者隨機化到較高劑量之前評估較低劑量之安全性和耐受性。

核心期由3個治療組組成；每個治療組入組約25名患者，具體取決於啟動的群組之總數。

治療組定義為： -   治療組A：佈雷那蘭56 mg口服溶液或匹配安慰劑（PBO），每週一次 -   治療組B：佈雷那蘭112 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組C：佈雷那蘭154 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組X：佈雷那蘭84 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次 -   治療組Y：佈雷那蘭28 mg口服溶液或匹配PBO，每週一次

在群組門控評估（CGA）時，由獨立的申辦者團隊從安全性和劑量發現角度審查所有可用數據，以支援開啟下一個群組的決定。獨立的數據監查委員會（DMC）單獨審查數據。由申辦者與DMC協商決定開啟新的群組。

治療組的隨機化交錯成3個群組：

群組1包括治療組A（56 mg）。治療組A中的第10名參與者達到DRF治療期之第9週後，由獨立的申辦者團隊從安全性和劑量發現的角度審查所有可用的數據，包括相關的給藥後PK時間點，以支持開啟下一個群組的決定。獨立的數據監查委員會（DMC）單獨審查數據。由申辦者與DMC協商決定在群組門控評估1（CGA 1）時開放群組2。（此外，本審查還從安全性而不是功效的角度包括PK數據、血液/PBMC mHTT和總HTT水平，以確保HTT降低不超過預期的安全性閾值）。在此期間，在群組1中繼續招募。基於CGA 1期間數據審查之結果，做出關於啟動群組2（治療組B，112 mg）的決定。此時，如果有任何開放治療組尚未完成，則參與者有資格隨機進入。替代性地，如果群組1之招募在啟動群組2之前已完成，則參與者僅有資格隨機分入群組2。

群組2：如果啟動群組2，則在治療組B中的約第10名參與者達到DRF治療期之第9週後，在CGA 2由獨立的申辦者團隊和DMC再次審查所有可用的數據，包括相關的給藥後PK時間點。基於CGA 2期間數據審查之結果，決定選擇群組3中的治療組。

群組3：如果啟動群組3，並且基於CGA 2期間的數據審查，決定啟動下一較高劑量（治療組C，154 mg） 或中間劑量（治療組X，84 mg） 或較低劑量（治療組Y，28 mg）。此時，如果有任何開放治療組尚未完成，則參與者有資格隨機進入。替代性地，如果群組1和2之招募在啟動群組3之前已完成，則參與者僅有資格隨機分入群組3。然後在最後一名隨機化參與者完成DRF期（第17週訪視）後進行期間分析（IA）。

將參與者在開放治療組之間以相等的隨機化率隨機化，然後在每個組中以4 : 1的活性藥物 : 安慰劑比率隨機化。

在參與者完成DRF期（第17週）後，他/她藉由繼續他/她的盲法DRF治療而無縫地過渡到BE。所有患者均留在BE中，直至IA結果可用，並為OLE選擇推薦的最佳擴展劑量。因此，BE之持續時間係不定的，對於研究中較早隨機化的那些患者更長。

在研究的最後一名隨機化參與者完成所有DRF（第17週）評估後，進行非盲法IA。評估此時可用的所有數據，包括但不限於安全性/耐受性以及PK，CSF、血漿和周邊血單核細胞（PBMC）中之mHTT和總HTT降低，以確定OLE之最佳劑量。IA和確認選定劑量後，所有患者從盲法核心期轉入OLE；將患者從其盲法核心期給藥重新分配到新選擇的開放標籤OLE劑量上。

OLE係研究之為期一年的開放標籤治療和安全性監測部分。 核心期：劑量範圍發現和盲法擴展

在6週篩選期後，患者在分配的治療組完成基線評估（可在6天時間範圍內進行）和多劑量治療期（持續時間隨患者而變化）。安全性、耐受性、PD生物標誌物（體液和圖像）、PK和與HD相關的臨床終點之收集如評估計畫中所述。

在確認合格性之後，將參與者隨機分入開放群組以接受作為口服溶液每週投與一次的活性藥物或PBO治療。儘管計畫了最多3個治療組，但正在進行的招募期間的時間安排決定了哪些可用治療組正在積極招募。此外，並非所有治療組都可以啟動，因為這取決於可用的安全性概況、PK和mHTT降低數據。參與者接受至少16週的治療，並在BE之核心期保持在最初分配的治療組，直到IA完成並選擇用於OLE之最佳劑量。在可能超過一個選定劑量的劑量選擇後，患者繼續參與OLE。 開放標籤擴展（ OLE ）

一旦選擇了最佳劑量，就通知臨床試驗機構，並在後續研究訪視時，活性藥物參與者轉入OLE。基於臨床試驗機構開展OLE準備就緒，確定每個患者之具體時間安排。在OLE中開始給藥之前，可以收集一系列評估（重定基線）。如果為OLE選擇了超過一個的劑量，則藉由IRT將患者重新分配到所選開放標籤劑量之一。

在OLE期（約52週）中每4週進行一次研究訪視。如果佈雷那蘭在HD中的開發在OLE結束時仍在進行，則該研究或者 (a) 修改為將OLE延長一年，或者 (b) 啟動單獨的擴展研究以提供繼續使用佈雷那蘭的機會。 群體

本研究入組了約75名確診為1或2期杭丁頓氏舞蹈症且UHDRS TFC評分 ＞ 8的男性或女性患者，以允許每個治療組約有25名參與者。 納入標準

具有納入此研究資格的參與者必須符合以下 所有標準： •   必須在參與研究之前提供簽字的知情同意書 •   必須能夠提供知情同意（根據研究者之意見） •   臨床診斷為1或2期杭丁頓氏舞蹈症，診斷信賴度水平（DCL）= 4，篩選時UHDRS總功能能力（TFC）＞ 8 •   經過基因證實的杭丁頓氏舞蹈症，其中杭丁頓蛋白基因中存在 ≥ 40個CAG重複。 對於沒有事先記錄的參與者，必須將樣本送至中心研究實驗室，並且必須在隨機化之前獲得該等參與者的CAG重複長度之確認 對於之前已有CAG重複長度記錄的參與者，可接受使用該既往數據進行隨機化。該等參與者還必須提交用於將由中心研究實驗室進行的CAG重複測試之樣本。 •   知情同意書簽署當天，年齡在25至75歲（含）之間的男性和女性參與者 排除標準

符合任何以下標準的參與者不具有納入此研究的資格：

1.     在第一劑研究藥物前的5個半衰期內或30天內（以較長者為準）使用了其他研究藥物。

2.     既往參與過研究杭丁頓蛋白降低療法的臨床試驗（除非參與者僅接受安慰劑）

3.     對任何研究藥物或其賦形劑或對類似化學類別的藥物具有高敏感反應史。

4.     參與者服用方案禁止的藥物：： CYP3A4 之強全身性抑制劑之實例包括但不限於波普瑞韋、克拉黴素、可比司他、考尼伐坦、葡萄柚汁、艾代拉裡斯、茚地那韋、艾妥可那唑、酮康唑、米貝拉地爾、奈法唑酮、奈非那韋、泊沙康唑、利托那韋、特拉匹韋、泰利黴素、醋竹桃黴素、伏立康唑。作為CYP3A4之強全身性抑制劑，還考慮利托那韋加強方案之組合：奧比他韋/帕利瑞韋/達薩布韋/利托那韋（Viekira Pak）、茚地那韋/利托那韋、替拉那韋/利托那韋、達諾瑞韋/利托那韋、埃替拉韋/利托那韋、沙奎那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋、阿紮那韋/利托那韋、達蘆那韋/利托那韋； CYP3A4 之強全身性誘導劑之實例包括但不限於阿帕魯胺、卡巴氮、恩雜魯胺、米托坦、苯妥英、利福平、聖約翰草； 藉由 CYP3A4/5 代謝的具有窄治療指數的聯合藥物之實例包括但不限於阿芬太尼、阿司咪唑、西沙必利、環孢素、二氫麥角胺、麥角胺、酚太尼枸椽酸鹽、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司； 藉由腎 MATE2K 運輸蛋白消除的聯合藥物之實例包括但不限於非索非那定、吡咯醣、二甲雙胍； 具有「已知尖端扭轉型心室性心搏過速風險」的藥物之實例包括但不限於以下該等：艾司西酞普蘭、西酞普蘭、氟派醇、舒必利、氯丙𠯤、安坦息吐、羥氯喹塞普沙辛、克拉黴素； 具有「潛在 TdP 風險」的藥物之實例包括但不限於以下該等：阿立哌唑、氯氮平、氘代丁苯那𠯤（deutetrabenazine）、丁苯那𠯤、左乙拉西坦； 具有「 TdP 條件風險」的藥物之實例包括但不限於以下該等：苯海拉明、多慮平、氟西汀、氫氯苯噻、呋塞米、甲氧氯普胺、奧氮平、帕羅西汀、喹硫平、利培酮、舍曲林、曲唑酮、齊拉西酮； 抗血小板或抗凝血療法包括但不限於阿斯匹林（除非 ≤ 81 mg/天）、氯吡格雷、二吡待摩、殺鼠靈、類肝素和直接凝血因子抑制劑，例如阿哌沙班、達比加群、利伐沙班; OCT1 運輸蛋白的聯合用藥底物之實例包括但不限於頭孢力欣、多非利特、吡西卡尼、吲哚洛爾、普魯卡因胺、雷尼替丁、伐尼克蘭、蕪地溴銨（umeclidinium）、齊多夫定。

5.     任何可能干擾完成方案所規定的評估的能力之病史、腰椎手術或病症（例如，可能干擾LP或CSF循環的腦或脊髓損傷史、植入的腦脊髓液分流管、排除MRI掃描的病症、椎間盤突出等）

6.     已治療的或未治療的任何器官系統之惡性腫瘤史（局部皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌除外），無論是否存在局部復發或轉移之證據。

7.     參與者患有其他嚴重、急性或慢性醫學病症，包括不穩定的精神病學病症，或實驗室異常，該等異常在研究者看來可能會增加與研究參與相關的風險，或者可能會干擾對研究結果之解釋

8.     如果在篩選訪視前6個月內發生自殺意念，請在哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）的自殺意念部分之專案4或5上打「是」，或者，如果此行為發生在過去2年內，請在自殺行為部分之任何專案上打「是」（除了「非自殺式自殘行為」（也包括在自殺行為部分中的專案中）之外）。

9.     孕婦或哺乳期（泌乳）婦女。WOCB不應在研究期間或停止研究用藥後7個月內懷孕。

10. 性活躍的男性在接受研究治療時並且在最後一劑研究治療後120天（4個月）內不願意在性交期間使用保險套。所有性活躍的男性參與者都需要使用保險套，即使他們藉由輸精管切除術進行了手術絕育，以防止他們生育孩子，並且防止藉由精液向他們的女性伴侶傳遞研究治療。

切除輸精管的男性也需要在與研究參與者之男性伴侶性交期間使用保險套。

11. 有生育能力的婦女，定義為所有在生理上能夠懷孕的異性戀活躍婦女，除非她們在給藥期間以及停止使用研究藥物後7個月內使用一種高效避孕方法。高效節育方法係指在1年內發生意外懷孕的幾率低於1%的那些方法。

除了一種高效避孕方法之外，女性參與者之所有男性伴侶都需要使用保險套以防止生育孩子並且防止研究治療經由陰道分泌物暴露於伴侶，直到最後一劑研究治療後至少7個月。

對於異性戀活躍的參與者，完全禁欲、週期禁欲（例如，按日曆、按排卵期、按體溫、排卵期後方法）和體外射精不是可被接受的避孕方法。

高效避孕方法包括： -   女性絕育（已行雙側卵巢切除術，進行或未進行子宮切除術），在服用研究性藥物前至少六週進行全子宮切除術或雙側輸卵管結紮術。在單獨卵巢切除術的情況中，僅當女性生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時。 -   伴侶的男性絕育（篩選前至少6個月）。對於研究中的女性受試者，經輸精管切除術的男性伴侶應為唯一伴侶。 -   使用與MRI相容的子宮內節育裝置（IUD）或子宮內節育系統（IUS）。 -   如果當地法規與上述避孕方法不同，則適用當地法規，並在ICF中進行說明。

如果婦女有12個月的自然（自發）閉經且臨床表現恰當（例如，年齡合適、有血管舒縮症狀史），則認為她們係停經後的。如果婦女係停經後的或在篩選前至少六週進行了外科雙側卵巢切除術（進行或不進行子宮切除術）、全子宮切除術或雙側輸卵管結紮，則認為她們不具有生育能力。在僅進行卵巢切除術的情況下，僅當婦女之生殖狀況已藉由後續的激素水平評估確認時，她被認為不具備生育能力。

12.   以下史： -   基因療法或細胞移植或任何其他實驗性腦部手術 -   B型肝炎或C型肝炎或活動性病毒性肝炎之血清學證據（HBsAg和HCVab檢測） -   免疫缺乏疾病，包括人類免疫缺乏病毒（HIV）陽性檢測結果 -   篩選前12個月內有藥物或酒精濫用之當前證據，如根據DSM-V物質濫用標準所定義。對於以前的濫用者，應藉由實驗室測試（藥物測試和/或血液中之CDT水平）來確認戒斷。 -   如果研究者認為使用含四氫大麻素（THC）/大麻素的物質不代表排除條件，不構成濫用，不影響認知，並且前提係參與者目前在隨機化之前用穩定的方案治療至少12週，則允許根據當地法規和/或當地醫療實踐使用該等物質。注意：如果在研究期間開始使用，則必須在任何認知和/或運動評估前停止使用72小時。

13.   參與本研究時可能使參與者面臨風險的任何手術或醫療狀況。研究者應考慮到參與者之病史和/或在篩選訪視時有下列任何一項之臨床或實驗室證據做出此決定： -   不穩定的慢性胃腸（GI）病症，諸如有克羅恩病、潰瘍性結腸炎、控制不佳的腸躁症候群（IBS）或類似的慢性GI病症史 -   HD以外的神經或神經肌肉病症 -   周邊神經病變史 -   有已知的糖尿病診斷或無已知的糖尿病診斷且糖化血色素（HbA1c）＞ 6.5%的參與者 -   脂肪酶、總膽紅素或澱粉酶不得超過正常上限（ULN）的1.5x -   異常的肝功能檢查表明存在肝病或肝損傷 -   血清中任何下列單個參數不得超過正常上限（ULN）的2.0 x：ALT、AST、GGT和鹼性磷酸酶。 -   ALT、AST、GGT、鹼性磷酸酶或血清膽紅素中多於一個參數超過ULN的任何升高均排除參與者參與本研究。 -   有腎損傷/腎病史或存在嚴重腎功能受損，如由以下方面所指示：肌酸酐或血尿素氮（BUN）和/或尿素值高於ULN的任何升高；或使用腎病飲食改進（MDRD）方程估算的腎小球濾過率（eGFR）＜ 30 (mL/min/1.73 m²)，允許年齡相關GFR在輕度至中度範圍內下降；或在單次（一次）重複尿分析中存在 ＞ 3+蛋白尿/血尿 -   篩選時存在尿路梗阻或排尿困難之證據 -   診斷有睪丸萎縮 -   診斷有原發性卵巢衰竭 -   根據當地眼科醫生之眼科檢查存在臨床上顯著的視網膜異常 -   在首次研究藥物投與（第1天）前至少3天未消退的需要全身抗病毒或抗微生物治療的活動性感染 -   體內有可能存在MRI禁忌的任何物體和/或植入物，諸如心律調節器和一些IUD

14.   心血管排除標準： -   有ECG異常的歷史或當前診斷，表明研究參與者存在重大風險或安全性問題，諸如：有心肌梗塞、心絞痛、心臟衰竭或冠狀動脈旁路手術（CABG）史。 -   根據研究者之醫學判斷篩選時ECHO異常，包括但不限於左心室射出分率（LVEF）＜ 50%。 -   篩選或基線肌鈣蛋白或NTproBNP值不在正常範圍內。 -   有節律不齊史或伴隨有臨床上顯著的節律不齊（例如，持續心室性心搏過速、心房震顫等）、完全左束支傳導阻滯、高度房室（AV）阻滯（例如，雙分支阻滯、Mobitz II型和三度AV阻滯）。 -   有家族性長QT綜合症史或已知的尖端扭轉型心室性心搏過速家族病史，有TdP風險，包括未糾正的低鉀血症或低鎂血症，有臨床上顯著/無症狀的心搏過緩史，以及有特發性猝死家族病史。 -   治療前[篩選或基線]休止QTcF ≥ 450 msec（男性）或 ≥ 460 msec（女性）（作為一式三份ECG之平均值），或無法確定QTcF間期。 -   使用已知延長QT間期的藥劑或有已知的尖端扭轉型心室性心搏過速的風險，除非可以在研究期間永久停用該等藥劑。 -   篩選時 ＞ 140 mmHg的不受控制的高血壓（平均3個收縮壓[SBP]讀數）或 ＞ 90 mmHg的平均舒張壓[DBP]

15.   由臨床試驗機構研究者在篩選時所評估，存在任何臨床上顯著的血液學異常，和/或有以下任一項的實驗室證據： -   不在正常範圍內的INR、PT或活化部分凝血質時間（APTT） -   貧血或血色素 ＜ 110 g/L（女性）或 ＜ 120 g/L（男性） -   血小板減少症或血小板 ≤ 100 x 10 ⁹/L -   血小板計數 ＞ 500 x 10 ⁹/L -   嗜中性球減少或嗜中性球計數 ＜ 1.5 x 10 ⁹/L -   白血球減少或白血球 ＜ 3.0 x 10 ⁹/L 藥物動力學

在評估計畫表中定義的訪視時採集藥物動力學（PK）樣本： - 劑量範圍發現和盲法擴展：第1週0 h（給藥前）、首次給藥後4 h、7 h、12 h（可選）、22 h、72 h和168 h；第3週和第5週0 h（給藥前）；第9週0 h（給藥前）、第9週給藥後4 h、12 h（可選）和22 h；第13週0 h（給藥前）；第17週0 h（給藥前）、第17週給藥後4 h、12 h（可選）、22 h和72 h；第25週、第33週、第41週、第53週和之後每8週0 h（給藥前）。 - 開放標籤擴展：基線和第9週、第17週、第25週、第33週、第41週和第53週0 h（給藥前）。在 劑量範圍發現和盲法擴展中的第1週、第9週、第17週、第33週、第53週、第69週、第85週和第101週0 h（給藥前）以及在 開放標籤擴展中的基線和第17週、第33週和第53週0 h（給藥前）採集CSF中的PK樣本。

在所有劑量水平下從所有參與者獲得血漿和CSF之PK樣本。藉由經驗證的LC-MS/MS方法測定血漿和CSF中之佈雷那蘭。預期的定量下限（LLOQ）為0.500 ng/mL。濃度以每體積單位的質量表示，並指的是游離鹼。低於LLOQ的濃度報告為「零」，並且缺失的數據在生物分析數據報告中同樣地標記。

如果可行，則用Phoenix WinNonlin（版本8或更高版本），使用實際記錄的採樣時間和一或多種無間室方法，在首次給藥後以及在第17週訪視時根據血漿濃度-時間數據確定血漿中的以下藥物動力學參數：最大濃度（Cmax）、達到Cmax所花的時間（Tmax）、AUClast、AUCtau、AUCinf、T1/2、Vz/F和CL/F。

將線性梯形法則用於AUC計算。用於確定T1/2的對終末血漿消除期之迴歸分析包括Cmax之後的至少3個數據點。如果終末期迴歸分析之經調整的R ²值小於0.75，如果估計T1/2值之觀察期短於估計的T1/2值，和/或如果外推的AUC大於估計的AUCinf之20%，則不報告T1/2、AUCinf、CL/F和Vz/F之值。

對於在其他時間採集的血漿樣本（Ctrough值）和CSF樣本，計算平均濃度。 生物標誌物分析以下生物標誌物：

在給藥當天的給藥前以及在第9週、第17週測量CSF中之突變體杭丁頓蛋白（mHTT），以評價佈雷那蘭劑量與CSF中mHTT之間的劑量-響應關係。該關係藉由基於從BL水平觀察到的mHTT之降低百分比的統計建模來確定。此外，CSF中之mHTT繼續在盲法擴展期和開放標籤擴展期每16週監測一次。

在給藥當天的給藥前以及在第8週和第17週測量CSF中之總HTT蛋白以評價佈雷那蘭劑量與CSF中總HTT之間的劑量-響應關係。此外，CSF中之總HTT繼續在盲法擴展期和開放標籤擴展期每16週監測一次。

在給藥當天的給藥前以及給藥後22 h和72 h測量血漿和PBMC中之突變體杭丁頓蛋白（mHTT），以評估每週投與一次的佈雷那蘭之藥效學效應。此外，在研究之劑量範圍發現部分的第2、3、5和9週測量血漿和PBMC中之mHTT。此後，在盲法擴展期間每4週一次，並且在研究的開放標籤擴展部分每8週一次評價血漿和PBMC中之mHTT。

在給藥當天的給藥前以及給藥後22 h和72 h測量血漿和PBMC中之總HTT蛋白，以評估每週投與一次的佈雷那蘭之藥效學效應。此外，在研究之劑量範圍發現部分的第2、3、5和9週測量血漿和PBMC中之總HTT。此後，在盲法擴展期間每4週一次，並且在研究的開放標籤擴展部分每8週一次評價血漿和PBMC中之總HTT。

以下生物標誌物係次要變數：在選定的感興趣的腦區域中藉由體積MRI測量的腦體積變化，CSF、PBMC和血漿中之總HTT蛋白，以及PBMC和血漿中之mHTT。在以下三個週期內報告生物標誌物數據： 1.    DRF：使用以治療為因素的縱向MMRM模型並在IA時調整DRF期的重要共變量（基於全分析集），進行從BL到第17週的變化分析。 2.    核心：從BL到核心期結束的變化之描述性統計按治療組呈現並與安慰劑進行比較（基於全分析集） 3.    核心 + OLE：從BL和BL擴展到第53週擴展的變化之描述性統計按核心期期間最初分配的治療組並按OLE之選定劑量（基於OLS）呈現。 數據分析

在分析中，將不同治療組中分配給安慰劑的所有參與者合併在一起作為一個安慰劑組。因此，總共有4個治療組（3個活性藥物組，1個安慰劑組）。 主要終點 / 被估計量之分析

在DRF結束時進行初步數據分析，即所謂的IA，其中所有隨機化參與者均已完成其該DRF期的最後一次評估（第17週，治療16週後）。分析可包括4個治療組（3個活性藥物組，1個安慰劑組）。

本研究有兩個主要目標： 1.    評估在16週內投與的佈雷那蘭對CSF中mHTT蛋白相對於基線的變化之劑量-響應關係。 2.    評價HD患者在16週或更長時間內投與不同劑量佈雷那蘭之安全性和耐受性。

劑量發現目標與以下兩個目標相關： 1.    基於16週治療的數據確認相對於安慰劑的總體劑量響應（DR）訊息 2.    基於估計的DR關係，確定與最佳治療效果相對應的劑量

功效主要終點係治療16週後CSF中mHTT濃度相對於基線的%變化，其表示為： (mHTT _{第 17 週}- mHTT _基線)/mHTT _基線*100%。

安全性和耐受性目標之主要終點包括主要安全性數據，包括但不限於AE/SAE、體檢結果、臨床實驗室評估和HTT降低。 次要終點 / 被估計量之分析

次要變數係： 1.    臨床終點：統一杭丁頓氏舞蹈症評分量表（UHDRS）總功能能力（TFC）、UHDRS總運動評分（TMS）、UHDRS獨立性量表（IS） 2.    體積MRI（vMRI）：腦室、尾核和總腦體積

其他生物標誌物：CSF、PBMC和血漿中之總HTT和mHTT蛋白。

除了以上列出的功效和生物標誌物結局外，以下係次要PK結局參數： 1.    研究期間血漿中佈雷那蘭之PK參數（例如，AUClast、AUCtau、Cmax、Tmax、Ctrough） 2.    CSF中佈雷那蘭之濃度和分析物之CSF/血漿濃度比

對於次要分析，不進行多重性調整。 實例 2.2 ：評估佈雷那蘭對 I 型脊髓性肌萎縮症嬰兒杭丁頓蛋白（ HTT ） mRNA 表現水平之影響 方法 口服佈雷那蘭的開放標籤多部分人中首次概念驗證研究

在I型脊髓性肌萎縮症嬰兒中評估了佈雷那蘭對杭丁頓蛋白（ HTT）mRNA表現水平之影響，該等嬰兒參加了口服佈雷那蘭的開放標籤多部分人中首次概念驗證研究。

這項研究之第一部分的目的係確定每週遞增劑量之安全性和耐受性，並估計口服/腸內佈雷那蘭（參見實例3）在患有1型SMA嬰兒中的最大耐受劑量（MTD）。所有患者精確具有SMN2基因之2個拷貝，例如藉由定量即時PCR或液滴數位PCR確定。

每週給患者投與佈雷那蘭一次。在隨後的群組研究中，將佈雷那蘭劑量逐步增加直到確定MTD或PK結果確認由於較高劑量下的潛在藥物動力學暴露平臺而無法達到MTD為止。

起始劑量為6 mg/m ²（大約0.3125 mg/kg）。後續劑量為12 mg/m ²、24 mg/m ²、48 mg/m ²和60 mg/m ²（分別為大約0.625 mg/kg、1.25 mg/kg、2.5 mg/kg和3.125 mg/kg）。每個群組有2-3名患者。所有劑量均為佈雷那蘭（游離形式）。第1部分登記了14名患者；13名患者暴露於佈雷那蘭。暴露持續時間在4-33個月的範圍內，有7名患者保持在研究中。7名患者中有六名正在接受60 mg/m ²，1名患者正在接受48 mg/m ²。沒有觀察到劑量限制性毒性。

本研究第二部分之目的係評估在1型SMA患者中每週投與2個劑量的佈雷那蘭持續52週的長期安全性和耐受性。該研究之第2部分登記患者進入2個群組：群組1之劑量為0.625 mg/kg並且群組2之劑量為2.5 mg/kg。選擇的0.625 mg/kg和2.5 mg/kg劑量水平係基於來自第1部分之所有安全性數據以及來自第2部分開始時可獲得的慢性青少年毒性研究之所有數據。計畫將大約10名患者登記入群組1和群組2。共登記二十五名患者，並且全部接受了至少一次治療，到目前為止，有22名患者仍在接受6到18個月治療。 血液採集

從治療前的基線以及使用佈雷那蘭治療的幾個時間點（第85天，然後每91天）收集第1部分和第2部分研究中登記的患者之全血樣本。所有經檢查的參與者之父母均提供了書面知情同意書，以進行另外的生物學研究。

用一個Multivette® 600乙二胺四乙酸鉀（Sarstedt）收集0.6 mL血液樣本。輕輕混合後，將血液直接轉移到PAXgene血液RNA管（貝克頓-迪金遜公司（Becton Dickinson））之溶液中。立即將樣本輕輕倒置8到10次以防止凝結，並在室溫下直立放置2到3個小時。孵育後，將PAXgene血液RNA管儲存在-20°C。 RNA 提取和定量 PCR

使用PAXgene血液RNA套組（凱傑公司）提取總RNA。使用隨機六聚物引物和iScript™ Advanced cDNA合成套組（一級樂公司）將總RNA反轉錄成cDNA。cDNA之合成係按照製造商之說明進行，使用100 ng的總RNA作為20 μl cDNA反應的輸入，以生成濃度為5 ng/μl（總RNA當量）的初始cDNA。最後，隨後用無核酸酶的水將cDNA 1/1稀釋，以產生濃度為2.5 ng/μl（總RNA當量）的最終cDNA。所有準備工作均在冰上進行。cDNA合成在C1000熱循環儀（反應模組96W快速（一級樂公司））上進行，使用以下條件：25°C 5 min，46°C 20 min，95°C 1 min並保持在4°C。將cDNA樣本儲存在-20°C。

然後使用Bio-Rad QX200液滴數位PCR系統藉由聚合酶鏈反應（PCR）定量HTT mRNA之水平和包括新外顯子的 HTTmRNA之水平。採用標準反應和循環條件（95°C 10 min；94°C 30 s和60°C 60 s的40個循環；以及98°C 10 min；保持在4°C）以及20 ng的cDNA輸入（總RNA當量）。

對於 HTTmRNA水平，使用兩個獨立的預先設計的定量PCR測定（測定Hs.PT.58.14833829，其使用正向引物5’-GAGACTCATCCAGTACCATCAG-3’（SEQ ID NO: 10）、反向引物5’-GATGTCAGCTATCTGTCGAGAC-3’（SEQ ID NO: 11）和探針5’-56-FAM/CGCTTCCAC/ZEN/TTGTCTTCATTCTCCTTGT/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 12）；以及測定Hs.PT.58.25550542，其使用正向引物5’-GTAGAACTTCAGACCCTAATCCTG-3’（SEQ ID NO: 13）、反向引物5’-CACCACTCTGGCTTCACAA-3’（SEQ ID NO: 14）和探針5’-56-FAM/CCCGACAGC/ZEN/GAGTCAGTGATTGTT/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 15），購自集成DNA技術公司）。應用客製化定量PCR測定（其使用正向引物5’-TCCTGAGAAAGAGAAGGACATTG-3’（SEQ ID NO: 3），反向引物5’-CTGTGGGCTCCTGTAGAAATC-3’（SEQ ID NO: 4）和探針5’-56-FAM/AATTCGTGG/ZEN/TGGCAACCCTTGAGA/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 7））來定量 HTTmRNA中新外顯子之包含量。

將所有基因表現值歸一化為葡萄糖醛酸酶β（ GUSB）mRNA水平。預先設計的定量PCR測定（測定Hs.PT.39a.22214857，其使用正向引物5’-TCACTGAAGAGTACCAGAAAAGTC-3’（SEQ ID NO: 16），反向引物5’-TTTTATTCCCCAGCACTCTCG-3’（SEQ ID NO: 17）和探針5’-HEX/ACGCAGAAA/ZEN/ATACGTGGTTGGAGAGC/3IABkFQ-3’（SEQ ID NO: 18），購自集成DNA技術公司）用以評估 GUSBmRNA水平。 結論

在I型脊髓性肌萎縮症嬰兒中評估了佈雷那蘭對杭丁頓蛋白（ HTT）mRNA表現水平之影響，該等嬰兒參加了口服佈雷那蘭的開放標籤多部分人中首次概念驗證研究。每週給患者投與佈雷那蘭一次。血液樣本之縱向基因表現分析表明，在第一每週劑量的佈雷那蘭後誘導新外顯子包含進入 HTTmRNA中，並在1450個研究日期間持續保持恒定水平（圖12）。此外，在904個研究日期間，血液 HTTmRNA水平較基線下降了多達50%（圖13）。此後，如根據臨床研究的進展僅對1-5名長期接受治療的受試者進行的評估，在研究的第904天至1450天之間， HTTmRNA水平恢復至基線水平附近的值（圖13）。我們的研究結果表明，使用佈雷那蘭治療I型脊髓性肌萎縮症的嬰兒誘導血液 HTTmRNA中包含新外顯子，並且與基線相比將血液 HTTmRNA之水平降低多達50%。該等結果表明，可以藉由間歇給藥佈雷那蘭來將HTT持續降低至目標治療水平。

圖12：每週口服劑量的佈雷那蘭誘導和升高SMA 1型嬰兒中的包含需要外顯子的血液 HTT轉錄本水平。取決於研究中各個受試者之進展，從研究日358到1450的縱向數據僅可從1-5名受試者獲得。誤差槓代表標準誤差。

圖13：每週口服劑量的佈雷那蘭降低SMA 1型嬰兒中血液 HTT轉錄本水平。取決於研究中各個受試者之進展，從研究日358到1450的縱向數據僅可從1-5名受試者獲得。誤差槓代表標準誤差。 實例 3 ：佈雷那蘭之口服配製物 程序

將所需量的2-羥丙基-β-環糊精溶解於80%體積（即最終預期體積）的目標水中並攪拌30分鐘。然後在室溫下將所需量的佈雷那蘭單鹽酸鹽在攪拌下添加到所述溶液中。添加完成後，將溶液攪拌45分鐘或更長的時間直到獲得無（即，肉眼可見的）顆粒的溶液。使用NaOH 0.1 M或HCl 0.1 M進行初始pH調節以達到預期的pH（± 0.25）。將所需體積的水添加到溶液中以達到最終預期體積，並在添加完成後在25°C ± 3°C下攪拌至少10分鐘。使用NaOH 0.1 M或HCL 0.1 M進行最終的pH調節以達到預期的pH。

成分	量
佈雷那蘭單鹽酸鹽	3.826 mg/ml {*}
2-羥丙基-β-環糊精	17.5%（w/v）
鹽酸	足量直到pH 4
氫氧化鈉
水	足量
調節pH至	4

{*}無水的基礎上鹽/鹼比1.093

無

[ 圖 1] .用佈雷那蘭處理的人纖維母細胞系之RNA-seq分析。FC：倍數變化。RPKM：讀段/千鹼基/百萬映射讀段。

[ 圖 2] .2a、2b、2c：HTT轉錄本和蛋白之體外調節。

[ 圖 3] .在BacHD小鼠模型中，單次口服劑量的佈雷那蘭提高含有新外顯子之腦HTT轉錄本水平。P值：（媒介物8小時相比於50 mg/kg，8小時）** P = 0.0034，（媒介物24小時相比於50 mg/kg，24小時）**** P ＜ 0.0001，（媒介物24小時相比於50 mg/kg，48小時）** P = 0.0020。

[ 圖 4] .在BacHD小鼠模型中，單次口服劑量的佈雷那蘭降低總腦HTT轉錄本水平。

[ 圖 5] .在BacHD小鼠模型中，單次口服劑量的佈雷那蘭提高含有新外顯子之血液HTT轉錄本水平。

[ 圖 6] .在BacHD小鼠模型中，單次口服劑量的佈雷那蘭降低總血液HTT轉錄本水平。

[ 圖 7] .在BacHD小鼠模型中重複口服劑量的佈雷那蘭降低紋狀體中之突變體杭丁頓蛋白。P值：（媒介物相比於12 mg/kg，24小時）** P = 0.048，（媒介物相比於24 mg/kg，72小時）*** P = 0.0003，（媒介物相比於24 mg/kg，72小時）**** P ＜ 0.0001。

[ 圖 8] .在BacHD小鼠模型中重複口服劑量的佈雷那蘭降低皮質中之突變體HTT蛋白。P值-（媒介物相比於12 mg/kg，24小時）** P =，（媒介物相比於24 mg/kg，72小時）*** P，（媒介物相比於24 mg/kg，72小時）**** P ＜ 0.0001。

[ 圖 9] .在BacHD小鼠模型中重複口服劑量的佈雷那蘭降低肝臟中之突變體HTT蛋白。

[ 圖 10] .在BacHD小鼠模型中重複口服劑量的佈雷那蘭降低血液中之總HTT轉錄本。

[ 圖 11] .在BacHD小鼠模型中重複口服劑量的佈雷那蘭降低CSF中之HTT突變體HTT蛋白。

[ 圖 12] .在每週投與佈雷那蘭情況下，SMA 1型嬰兒中在HTT mRNA中包含新外顯子情況下血液轉錄本之歸一化相對量。

[ 圖 13] .在每週投與佈雷那蘭情況下，SMA 1型嬰兒中血 HTTmRNA水平相對於基線之中數變化。

[ 圖 14] .口服投與於健康成人志願者後血漿中佈雷那蘭之平均劑量歸一化濃度-時間過程之PK參數。

[ 圖 15] .在健康成人中投與單次劑量佈雷那蘭後血漿中佈雷那蘭之平均濃度-時間過程，如實例1c.1所述劑量歸一化為1 mg。

[ 圖 16] .在健康成人中投與單次劑量後血漿中佈雷那蘭之觀測和擬合平均濃度-時間過程，如實例1c.1所述劑量歸一化為1 mg（注：擬合的劑量歸一化PK曲線係來自所有劑量水平的劑量歸一化PK曲線之平均值，其藉由在每個時間點對所有四個劑量水平之劑量歸一化PK求平均值而獲得）。

[ 圖 17] .基於BacHD小鼠的小鼠PK/PD模型之參數估計。

[ 圖 18] .重複口服佈雷那蘭投與（12 mg/kg和24 mg/kg，實例1a）後，突變體HTT蛋白在BacHD小鼠腦皮質中之預測分佈。符號：觀測到的mHTT蛋白水平；實線：中數預測；灰色區域；預測90%信賴區間（每個帶對應9個帶的10%信賴區間）。

[ 圖 19] .重複口服佈雷那蘭投與（12 mg/kg和24 mg/kg，實例1a）後，突變體HTT蛋白在BacHD小鼠腦紋狀體中之預測分佈。符號：觀測到的mHTT蛋白水平；實線：中數預測；灰色區域；預測90%信賴區間（每個帶對應9個帶的10%信賴區間）。

[ 圖 20] .重複口服劑量的佈雷那蘭後，BacHD小鼠紋狀體中HTT蛋白降低之時間過程。P值-（媒介物相比於24 mg/kg，72小時，3w），****P ＜ 0.0001，（媒介物相比於24 mg/kg，168小時，3w）**P = 0.0031，（媒介物相比於24 mg/kg，240小時，3w）**P = 0.0017。

[ 圖 21]. 重複口服劑量的佈雷那蘭後，BacHD小鼠皮質中HTT蛋白降低之時間過程。P值-（媒介物相比於24 mg/kg，72小時）**P = 0.0060

[ 圖 22]. 基於BacHD小鼠的人PK/PD模型之參數估計

[ 圖 23]. 在成人受試者（70 kg）中每週給藥持續20週後預測的腦中佈雷那蘭血漿PK和mHTT蛋白降低[即，使用間室藥物動力學模型：實例1c.3]

[ 圖 24]. PBPK模型之佈雷那蘭SimCYP ^®輸入藥物動力學參數。B/P：血液與血漿之間的濃度比；Caco：人結腸直腸腺癌細胞的永生化細胞系；CL：清除率；Clint：固有清除率；fa：吸收分數；CLr：腎清除率；fu _b：血液未結合分數；fu _gut：腸未結合分數；HLM：人肝臟微粒體；ka：吸收速率常數；Ki,u：未結合的抑制常數；K _I,u：半數最大失活速率下的未結合濃度；kin：流入速率常數；kinact：最大失活速率；kout：流出速率常數；logP _{o : w}：分佈係數辛醇 : 水；Peff,man：人有效通透性；pKa：酸解離常數之負的以10為底的對數；PopPK：群體藥物動力學；Qgut：腸血流；SAC：單個調節間室；TDI：時間依賴性抑制；Tlag：滯後時間；Vsac：單個調節間室之容積；Vss：穩態分佈容積

[ 圖 25]. 在健康志願者中投與210 mg單次口服劑量後，佈雷那蘭模擬藥物動力學參數對比佈雷那蘭觀測藥物動力學參數（實例1b）。a：範圍；AUC：曲線下面積；CI：信賴區間；Cmax：最大濃度；CV：變異係數；Tmax：Cmax之時間。

[ 圖 26]. 在健康志願者中投與單次210 mg劑量後，觀測的和Simcyp® PBPK模型類比的佈雷那蘭血漿濃度-時間曲線（實例1b）。CSys：佈雷那蘭之平均預測血漿濃度，CSys 5th：第5百分位數的預測佈雷那蘭血漿濃度；CSys 95th：第95百分位數的預測佈雷那蘭血漿濃度；Obs：觀測的佈雷那蘭平均血漿濃度（參見實例1b）。

[ 圖 27]. 在成人受試者（70 kg）中每週給藥持續20週後預測的腦中佈雷那蘭血漿PK和mHTT蛋白降低[即，使用基於生理的藥物動力學模型：實例1c.4]。AUC：曲線下面積；Cmax：最大濃度；ss：穩態（每週投與持續20週後預測的）。

[ 圖 28]. 全血中HTT mRNA（Pseudo50a）之算術平均值（SD）圖（分子數/50 ng RNA當量）- 相對於基線的絕對變化（安全性分析集）。n = 受試者數量。治療：35 mg佈雷那蘭、105 mg佈雷那蘭、210 mg佈雷那蘭、420 mg佈雷那蘭。

[ 圖 29]. 全血中HTT mRNA（組合式測定法）之算術平均值（SD）圖（分子數/50 ng RNA當量）- 相對於基線的百分比變化（安全性分析集）。n = 受試者數量。治療：35 mg佈雷那蘭、105 mg佈雷那蘭、210 mg佈雷那蘭、420 mg佈雷那蘭。

無


          <![CDATA[<110> 瑞士商諾華公司（NOVARTIS AG）]]>
          <![CDATA[<120> 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途]]>
          <![CDATA[<130> PAT059073-WO-PCT]]>
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          gagcctctgg cctggtggcc acgtagccca ggagagattt ctacaggagc ccacagcgct      240
          gaaggagaga gaggcagcag agccctgtcc tggcatttga tccatgagca gatcccgctg      300
          agtctggatc tccaggcagg gctggactgc tgctgcctgg ccctgcagct gcctggcctc      360
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          cacttcatcc tggaggccg                                                   439
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          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                引物”
          <![CDATA[<400> 10]]>
          gagactcatc cagtaccatc ag                                                22
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                引物”
          <![CDATA[<400> 11]]>
          gatgtcagct atctgtcgag ac                                                22
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                探針”
          <![CDATA[<400> 12]]>
          ttgtcttcat tctccttgt                                                    19
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                引物”
          <![CDATA[<400> 13]]>
          gtagaacttc agaccctaat cctg                                              24
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                引物”
          <![CDATA[<400> 14]]>
          caccactctg gcttcacaa                                                    19
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                探針”
          <![CDATA[<400> 15]]>
          gagtcagtga ttgtt                                                        15
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                引物”
          <![CDATA[<400> 16]]>
          tcactgaaga gtaccagaaa agtc                                              24
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                引物”
          <![CDATA[<400> 17]]>
          ttttattccc cagcactctc g                                                 21
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                探針”
          <![CDATA[<400> 18]]>
          atacgtggtt ggagagc                                                      17
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“人工序列之描述：合成的]]>
                探針”
          <![CDATA[<400> 19]]>
          caaggacttc atgatccagg                                                   20
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 105]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人（Homo sapiens）]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 尚未歸類的特徵]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(105) ]]>
          <![CDATA[<223> /注=“該序列可能涵蓋6-35 'cag'重複單元”]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag       60
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcag                      105
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 117]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人（Homo sapiens）]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 尚未歸類的特徵]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(117) ]]>
          <![CDATA[<223> /注=“該序列可能涵蓋36-39 'cga'重複單元”]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          cgacgacgac gacgacgacg acgacgacga cgacgacgac gacgacgacg acgacgacga       60
          cgacgacgac gacgacgacg acgacgacga cgacgacgac gacgacgacg acgacga         117
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 120]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人（Homo sapiens）]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“有關取代和較佳的實施方式之詳細描述，參見所提交的說明書”]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag       60
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag      120
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 108]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人（Homo sapiens）]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /注=“有關取代和較佳的實施方式之詳細描述，參見所提交的說明書”]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag       60
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcag                   108
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 291]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 智人（Homo sapiens）]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag       60
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag      120
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag      180
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag      240
          cagcagcagc agcagcagca gcagcagcag cagcagcagc agcagcagca g               291
          

Claims (24)

1. 一種用於在有需要的受試者中減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
2. 一種在有需要的受試者中治療杭丁頓氏舞蹈症之方法，該方法包括作為疾病修飾型療法向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
3. 一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的運動功能衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
4. 一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的認知衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
5. 一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的精神病學衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
6. 一種用於在有需要的受試者中減慢與杭丁頓氏舞蹈症相關的功能能力衰退之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
7. 一種用於在有需要的受試者中減慢杭丁頓氏舞蹈症病理生理學進展[例如降低與杭丁頓氏舞蹈症相關的腦（例如全腦、尾核、紋狀體或皮質）容量損失（例如相對於基線容量之%）之速率（例如藉由MRI評估）]之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。
8. 如請求項3所述之方法，其中運動功能包括選自由以下組成之群組中之一或多種：眼動功能、發音不良、肌肉緊張不足、舞蹈症、姿勢穩定性和步態。
9. 如請求項4所述之方法，其中認知衰退包括選自由以下組成之群組中之一或多種的衰退：注意力、處理速度、視覺空間處理、時間安排、情緒處理、記憶、語文流暢性、精神運動性功能和執行功能。
10. 如請求項5所述之方法，其中精神病學衰退包括選自由以下組成之群組中之一或多種：冷漠、焦慮、憂鬱、強迫性行為、自殺念頭、應激性和精神激動。
11. 如請求項6所述之方法，其中功能能力包括選自由以下組成之群組中之一或多種：工作能力、處理財務的能力、管理家務的能力、進行日常生活活動的能力以及所需的照料水準。
12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症之基因特徵在於在4號染色體上的杭丁頓蛋白基因中從36到39的CAG重複擴增。
13. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症之基因特徵在於在4號染色體上的杭丁頓蛋白基因中從 ＞ 39的CAG重複擴增。
14. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係顯現的杭丁頓氏舞蹈症。
15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係青少年杭丁頓氏舞蹈症或小兒杭丁頓氏舞蹈症。
16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係杭丁頓氏舞蹈症之早期、杭丁頓氏舞蹈症之中期或杭丁頓氏舞蹈症之晚期；特別是杭丁頓氏舞蹈症之早期。
17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係杭丁頓氏舞蹈症之I期、杭丁頓氏舞蹈症之II期、杭丁頓氏舞蹈症之III期、杭丁頓氏舞蹈症之IV期或杭丁頓氏舞蹈症之V期；特別是杭丁頓氏舞蹈症之I期或杭丁頓氏舞蹈症之II期。
18. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中杭丁頓氏舞蹈症係顯現前杭丁頓氏舞蹈症。
19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中口服投與佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽。
20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以藥物組成物的形式提供。
21. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以藥物組合的形式提供。
22. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中將佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽在基因療法或用反義化合物治療後投與。
23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中將佈雷那蘭以佈雷那蘭鹽酸鹽之形式投與。
24. 一種用於在有需要的受試者中藉由在HTT mRNA中之外顯子49與50之間產生框內終止密碼子而減慢杭丁頓氏舞蹈症之進展之治療方法，該方法包括向所述受試者投與有效量的佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽，其中佈雷那蘭或其藥學上可接受的鹽以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg、每週一次154 mg或每週一次196 mg）或每週一次175 mg至250 mg（例如每週一次238 mg）的量投與；特別是以每週一次25 mg至100 mg（例如每週一次28 mg、每週一次56 mg或每週一次84 mg）、每週一次100 mg至175 mg（例如每週一次112 mg或每週一次154 mg）的量投與。

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