KR20210042265A - 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

헌팅턴병 치료를 위한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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KR20210042265A
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나디야 시도렌코
엠디 로풀 알람
마이클 에이. 아놀드
수레쉬 바부
아누라드하 바타카리야
광밍 첸
알렉세이 아이. 게라시우토
게리 미첼 카프
앤드류 제이. 카식
안토니 알. 마조티
영춘 문
자나 나라심한
지가 파텔
안토니 터포프
매튜 쥐. 울
우밍 얀
난징 장
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Abstract

본 발명은 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식(I)
Figure pct00143

구체적으로, 본 발명은 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한, 화학식(I)의 치환된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

헌팅턴병 치료를 위한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 화합물
본 발명의 양태는 헌팅턴병(Huntington's disease)을 치료 또는 개선하는데 유용한 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 또 다른 양태는 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한 치환된 바이사이클릭 및 헤테로아릴 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 뇌의 진행성 상염색체 우성 신경퇴행성 장애로, 비자발적 움직임, 인지 장애 및 정신 황폐를 특징으로 하는 증상을 갖는다. 전형적으로 폐렴 또는 관상 동맥 질환으로 인한 사망은 일반적으로 증상 발병 후 13년 내지 15년 후에 발생한다. HD의 유병률은 서유럽계 인구 100,000명당 3 내지 7명이다. 북미에서는 약 30,000명이 HD를 앓고 있으며, 한편 추가로 200,000명이 이를 앓고 있는 부모로부터 질환을 물려받을 위험이 있다. 이 질환은 "돌연변이체" 헌팅틴(Htt) 유전자에서 연속된 트리뉴클레오타이드 CAG 반복의 확장으로 인해 발생하며, 이는 "CAG 반복" 서열로도 알려져 있는, 확장된 폴리-글루타민(polyQ) 스트레치를 갖는 HTT(Htt 단백질)의 생산으로 이어진다.
본 원에서 언급된 다른 모든 문서는 여기에서 완전히 개시된 바와 같이 본 출원에 참고로 포함된다.
현재 질환의 근본 원인을 표적으로 하는 소분자 치료법이 없기 때문에, HD 치료 또는 개선에 사용될 수 있는 약제에 대한 미충족 수요가 높다. 결과적으로, HD를 치료 또는 개선하기 위한 소분자 화합물을 확인하고 제공할 필요성이 남아 있다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식(I)의 화합물:
화학식(I)
Figure pct00001
또는 이들의 형태를 포함하는 화합물을 포함하며,
상기 식에서, R1, R2, W1, W2, W3,W4 및 W5는 본 원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 이는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 또한 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 용도에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 또한 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 또한 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식(I)의 화합물:
화학식(I)
Figure pct00002
또는 이들의 형태를 포함하는 화합물에 관한 것이며,
상기 식에서:
점선은 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 선택적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합을 나타내고;
W1은 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, 또는 S이고;
W2는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C-Ra, CH-Ra, N, 또는 N-Rb이고; 그리고
W3는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C, CH, 또는 N이고; 여기서 적어도 W1, W2 및 W3 중 적어도 하나는 N 또는 N-Rb이고;
W4 및 W5은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고;
W1이 S 또는 O일 때, W2 C-Ra이고, 그리고 W3는 C이고;
Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환되고;
R2 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R6 치환기로 치환되고;
R3는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 치환되고;
R5는 각각의 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 옥심, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 및 C1-6알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환되고;
R7는 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R8는 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태들
본 발명의 일 양태는 하기 화학식(I).1의 화합물을 포함하는 하기 화학식(I)의 화합물:
화학식(I)
Figure pct00003
또는 이들의 형태를 포함하며,
상기 식에서:
W1는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, 또는 S이고;
W2는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C-Ra, CH-Ra, N, 또는 N-Rb 이고, 그리고;
W3는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C, CH, 또는 N이고; 여기서 W1, W2, 또는 W3 중 적어도 하나는 N 또는 N-Rb이고;
W4 및 W5는 독립적으로 C-Ra 또는 N이고,
여기서 W1이 S 또는 O일 때, W2는 C-Ra, 및 W3는 C이고;
Ra는 각 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환되고;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R6 치환기로 치환되고;
R3는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 치환되고;
R5는 각각의 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 옥심, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 및 C1-6알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환되고;
R7은 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 또는 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1는 CH-Ra, W2는 N-Rb, W3는CH, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W3 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 C-Ra, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 CH-Ra, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 CH, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb 그리고 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb, W3는 CH, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W3 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1는 N, W2는 C-Ra, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb 그리고 W3 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2, W3 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 N, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W3 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 N-Rb, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2, W3 및 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 N, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 S 그리고 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 S, W2는 C-Ra, W3는 C, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 O 그리고 W4는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 O, W2는 C-Ra, W3는 C, W4는 N 그리고 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 C-Ra, W3는 C, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 CH, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2 는 N-Rb, W3는 CH, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W3 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 C-Ra, W3는 N, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 CH-Ra, W3는 N, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 CH, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb 그리고 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb, W3는 CH, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W3 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 C-Ra, W3는 N, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb 그리고 W3 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 N, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2, W3 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 N, W3는 N, W4는 C-Rb 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W3 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 N-Rb, W3는 N, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2, W3 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 N, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 S 그리고 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 S, W2는 C-Ra, W3는 C, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 O 그리고 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 O, W2는 C-Ra, W3는 C, W4는 C-Ra 그리고 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 C-Ra, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2 는 N-Rb, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 N-Rb, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W3는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 C-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 CH-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W3는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 C-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb 그리고 W3는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2 및 W3는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 N, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W3는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Rb, W2는 N-Rb, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2 및 W3는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 S이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 S, W2는 C-Ra, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 O이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 O, W2는 C-Ra, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb 그리고 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 C-Ra, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2 는 N-Rb, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W3, W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 C-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 CH-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2, W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb 그리고 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1 및 W2는 N-Rb, W3는 CH 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W3, W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 C-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N-Rb 그리고 W3, W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N-Rb, W2는 CH-Ra, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2, W3, W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 C-Ra, W2는 N, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N-Rb 그리고 W3, W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 CH-Ra, W2는 N-Rb, W3는 N 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2, W3, 및 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 N, W2는 N, W3는 N, 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 S 그리고 W4 및 W5는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 S, W2는 C-Ra, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 O 그리고 W4 및 W5 는 N이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 W1은 O, W2는 C-Ra, W3는 C 그리고 W4 및 W5는 N이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 각 경우에 수소, 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 C1-6알킬-아미노로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 수소이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra 하이드록시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 메틸이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택된 C1-6알콕시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 메톡시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 C1-6알킬-아미노이고, 상기 식에서 C1-6알킬 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Ra는 메틸아미노 및 에틸아미노로부터선택된 C1-6알킬-아미노이다. .
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 Rb는 수소이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 그리고 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되고, 또는, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된 C3-10사이클로알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[2.2.1]헥산일, 및 아다만틸로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되고, 또는 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된 C3-10사이클로알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1은 시클로부틸 및 시클로헥실로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되고, 또는, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기 치환된 C3-10사이클로알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1은 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 및 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의R3 치환기로 치환된 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R4 치환기로 치환되고, 또는, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1은 피페리디닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 및 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R4 치환기로 치환되고, 또는, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1은 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논-7-일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-7-일, 및 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의R3 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R4 치환기로 치환되고, 또는, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R1은피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-7-일, 및 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 치환된 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R4 치환기로 치횐되고, 또는, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이고,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고, 그리고 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 페닐, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로 1개의 추가 R6 치환기로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 및 2,3-디하이드로-1H-인데닐로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 2,3-디하이드로-1H-인데닐이고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 및 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일이고 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 푸라닐, 1H-피롤릴, 1H-피라졸일, 1H-이미다졸일, 1,3-옥사졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-인돌일, 1H-인다졸일, 벤조푸라닐, 1H-벤즈이미다졸일, 1H-벤조티라졸일, 및 퀴놀리닐으로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 피리디닐, 1H-인다졸일, 1H-벤즈이미다졸일, 1H-벤조티라졸일, 및 퀴놀리닐로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기된 헤테로아릴이다. .
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2 푸란-3-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, , 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1,3-옥사졸-4-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-벤조트리아졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-벤조트리아졸-7-일, 및 퀴놀린-7-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의R5 치환기 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R2는 피리딘-2-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-벤조트리아졸-7-일, 및 퀴놀린-7-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R5 치환기 그리고 선택적으로, 1개의 추가 R6 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3는, 각 경우에, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는, 각 경우에, 할로겐, C1-6알킬, 및 C1-6알킬-아미노로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택된 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는 플루오로이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는 메틸이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는 C1-6알킬-아미노이고, 여기서 C1-6알킬 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R3는 tert-부틸아미노이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이고,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서, C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 치환단다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는, 각 경우에, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 옥심, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 및 C1-6알킬-티오로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5는, 각 경우에, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 및 옥심으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5는 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택된 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5 클로로 및 플루오로선택된 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5 하이드록시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5는 메틸이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R5는 옥심이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R6는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환된 페닐이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R6는 푸라닐, 티에닐, 1H-피롤릴, 1H-피라졸일, 1H-이미다졸일, 1H-1,2,3-티라졸일, 2H-1,2,3-티라졸일, 1H-1,2,4-티라졸일, 4H-1,2,4-티라졸일, 1,3-티아졸일, 1,2-옥사졸일, 1,3-옥사졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸-일, 피리디닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리미딘-4(3H)-온-일, 피라지닐, 1,3,5-트리아진, 1H-인돌일, 1H-인다졸일, 벤조푸라닐, 1H-벤즈이미다졸일, 1H-벤조티라졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, [1,2,3]트리아조[1,5-a]피리디닐, 1H-[1,2,3]트리아조[4,5-b]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아조[4,5-c]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아조[4,5-c]피리다지닐, [1,2,4]트리아조[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아조[4,3-b]피리다지닐, 및 퀴놀리닐로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R6는 푸라닐, 티에닐, 1H-피롤릴, 1H-피라졸일, 1H-이미다졸일, 1H-1,2,3-티라졸일, 2H-1,2,3-티라졸일, 1H-1,2,4-티라졸일, 4H-1,2,4-티라졸일, 1,3-티아졸일, 1,2-옥사졸일, 1,3-옥사졸일, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸-일, 피리디닐, 피리딘-2(1H)-온-일, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리미딘-4(3H)-온-일, 피라지닐, 1,3,5-트리아진, 1H-벤조티라졸일, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, [1,2,3]트리아조[1,5-a]피리디닐, 1H-[1,2,3]트리아조[4,5-b]피리디닐, 3H-[1,2,3]트리아조[4,5-c]피리디닐, [1,2,4]트리아조[1,5-a]피리디닐, 및 [1,2,4]트리아조[4,3-b]피리다지닐로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R6는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,2-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-3-일, 1,3-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2(1H)-온-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4(3H)-온-6-일, 피라진-1-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1H-벤조트리아졸-4-일, 1H-벤조트리아졸-5-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-벤조트리아졸-7-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 피롤로[1,2-a]피리미딘-7-일, 피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 피롤로[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 이미피리딘다조[1,2-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-7-일, [1,2,3]트리아조[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,3]트리아조[1,5-a]피리딘-7-일, 1H-[1,2,3]트리아조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-[1,2,3]트리아조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-[1,2,3]트리아조[4,5-c]피리딘-6-일, 3H-[1,2,3]트리아조[4,5-c]피리다진-6-일, [1,2,4]트리아조[1,5-a]피리딘-7-일, [1,2,4]트리아조[4,3-b]피리다진-6-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 및 퀴놀린-8-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R6는 푸란-3-일, 티엔-3-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,3-티아졸-5-일, 1,2-옥사졸-4-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-옥사졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2(1H)-온-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4(3H)-온-6-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1H-벤조트리아졸-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 이미다조[1,2-a]피라진-6-일이미다조[1,5-a]피리딘-7-일, [1,2,3]트리아조[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,3]트리아조[1,5-a]피리딘-7-일, 1H-[1,2,3]트리아조[4,5-b]피리딘-5-일, 1H-[1,2,3]트리아조[4,5-b]피리딘-6-일, 3H-[1,2,3]트리아조[4,5-c]피리딘-6-일, 및 [1,2,4]트리아조[4,3-b]피리다진-6-일로부터 선택되고, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환된 헤테로아릴이다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R7은, 각 경우에, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8는, 각 경우에, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은, 각 경우에, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 시아노이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택된 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 브로모, 클로로, 및 플루오로부터 선택된 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 하이드록시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 중수소-C1-4알킬이고, 상기 식에서 C1-4알킬은 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 중수소 원자로 부분적 또는 완전히 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8 은 (2H3)메틸이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 할로-C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 부분적 또는 완전히 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸ㄹ로부터 선택된 할로-C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택된 C1-6알콕시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 C1-6알콕시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 할로-C1-6알콕시이고, 여기서 C1-6알콕시는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택된 하나 이상의 할로겐으로 부분적 또는 완전히 치환된 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 디플루오로메톡시이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 아미노이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 C1-6알킬-아미노이고 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 메틸아미노이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 (C1-6알킬)2-아미노이고 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 디메틸아미노이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헥실로부터 선택된 C3-10사이클로알킬이다.
또 다른 양태는 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 상기 식에서 R8은 시클로프로필이다.
화학식(I)의 화합물의 일 양태는 화학식(Ia), 화학식(Ib), 화학식(Id), 화학식(Ie), 화학식(If), 화학식(Ig), 화학식(Ih), 화학식(Ii), 화학식(Ij), 화학식(Ik), 화학식(Il), 화학식(Im), 화학식(In), 화학식(Io), 화학식(Ip), 화학식(Iq), 화학식(Is), 화학식(It), 화학식(Iu), 화학식(Iv), 화학식(Iw), 화학식(Ix), 화학식(Iy), 화학식(Iz), 화학식(Iaa), 화학식(Ibb), 화학식(Icc), 화학식(Idd), 화학식(Iee), 화학식(Iff), 화학식(Igg), 화학식(Ihh), 화학식(Iii), 화학식(Ijj), 화학식(Ikk), 화학식(Ill), 화학식(Imm), 화학식(Inn), 화학식(Ioo), 화학식(Ipp), 화학식(Iqq), 화학식(Irr), 화학식(Iss), 화학식(Itt), 화학식(Iuu), 화학식(Iww), 화학식(Ixx), 화학식(Iyy), 화학식(Izz), 화학식(Iaaa), 화학식(Ibbb), 화학식(Iccc), 화학식(Iddd), 화학식(Ieee), 화학식(Ifff), 화학식(Iggg), 또는 화학식(Ihhh)로부터 선택된 화합물:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ie), 화학식(Ii), 화학식(Ik), 화학식(Ip), 화학식(Iq), 화학식(It), 화학식(Iu), 화학식(Ix), 화학식(Iz), 화학식(Ibb), 화학식(Icc), 또는 화학식(Idd)의 화합물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00008
Figure pct00009
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ia1), 화학식(Ib1), 화학식(Id1), 화학식(Ie1), 화학식(If1), 화학식(Ig1), 화학식(Ih1), 화학식(Ii1), 화학식(I1j), 화학식(Ik1), 화학식(Il1), 화학식(Im1), 화학식(In1), 화학식(Io1), 화학식(Ip1), 화학식(Iq1), 화학식(Is1), 화학식(It1), 화학식(Iu1), 화학식(Iv1), 화학식(Iw1), 화학식(Ix1), 화학식(Iy1), 화학식(Iz1), 화학식(Iaa1), 화학식(Ibb1), 화학식(Icc1), 화학식(Idd1), 화학식(Iee1), 화학식(Iff1), 화학식(Igg1), 화학식(Ihh1), 화학식(Iii1), 화학식(Ijj1), 화학식(Ikk1), 화학식(Ill1), 화학식(Imm1), 화학식(Inn1), 화학식(Ioo1), 화학식(Ipp1), 화학식(Iqq1), 화학식(Irr1), 화학식(Iss1), 화학식(Itt1), 화학식(Iuu1), 화학식(Iww1), 화학식(Ixx1), 화학식(Iyy1), 화학식(Izz1), 화학식(Iaaa1), 화학식(Ibbb1), 화학식(Iccc1), 화학식(Iddd1), 화학식(Ieee1), 화학식(Ifff1), 화학식(Iggg1), 또는 화학식(Ihhh1)로부터 선택된 화합물:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 (Ie1), 화학식 (Ii1), 화학식 (Ik1), 화학식 (Ip1), 화학식 (Iq1), 화학식 (It1), 화학식 (Iu1), 화학식 (Ix1), 화학식 (Iz1), 화학식 (Ibb1), 화학식 (Icc1), 또는 화학식 (Idd1)의 화합물로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00015
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ie1)의 화합물:
Figure pct00016
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ii1)의 화합물:
Figure pct00017
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ik1)의 화합물:
Figure pct00018
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ip1)의 화합물:
Figure pct00019
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Iq1)의 화합물:
Figure pct00020
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(It1)의 화합물:
Figure pct00021
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Is1)의 화합물:
Figure pct00022
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ix1)의 화합물:
Figure pct00023
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Iz1)의 화합물:
Figure pct00024
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Ibb1)의 화합물:
Figure pct00025
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Icc1)의 화합물:
Figure pct00026
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물의 또 다른 양태는 화학식(Idd1)의 화합물:
Figure pct00027
또는 이의 형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 일 양태는 하기로 구성된 군으로터 선택된 화합물을 포함하며:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 일 양태는 하기로 구성된 군으로터 선택된 화합물을 포함하며 (여기서 화합물 번호(# 1 )는 염 형태가 분리되었음을 나타냄):
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 또 다른 양태는 하기로 구성된 군으로터 선택된 화합물을 포함하며:
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식(I) 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 염 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식(I) 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함하며, 상기 용도는 유효량의 화학식(I) 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 염의 용도을 포함하며, 상기 용도는 유효량의 화학식(I) 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학적 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 원에서 상기 및 명세서 전체에 걸쳐 사용된 화학적 용어는 하기의 지시된 의미를 갖는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 원에 사용된 용어 "C1-6알킬"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄 배열로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필(또한, 프로필 또는 프로파닐로도 지칭됨), 이소프로필, n-부틸(또한, 부틸 또는 부타닐로도 지칭됨), 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸(또한, 펜틸 또는 펜타닐로도 지칭됨), n-헥실(또한, 헥실 또는 헥사닐로도 지칭됨) 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C1-6알킬은 C1-4알킬, C1-2알킬 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C1-6알킬 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "C2-8알케닐"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄 배열의 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 에테닐(비닐로도 지칭됨), 알릴, 프로페닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C2-8알케닐은 C2-6알케닐, C2-4알케닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C2-8알케닐 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "C2-8알키닐"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄 배열의 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안의 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 특정 양태에서, C2-8알키닐은 C2-6알키닐, C2-4알키닐 등 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C2-8알키닐 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "C1-6알콕시"는 일반적으로 화학식: -O-C1-6알킬의 직쇄 또는 분지쇄 배열의 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C1-6알콕시는 C1-4알콕시 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. C1-6알콕시 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "C3-10사이클로알킬"은 일반적으로 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인다닐, 인데닐, 테트라하이드로-나프탈레닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C3-10사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C3-10사이클로알킬 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "아릴"은 일반적으로 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭하며, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 아줄레닐, 페난트레닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 아릴 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N 원자로 대체된 포리사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭하며, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 1,3-티아졸일, 트리아졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌일, 인다졸일, 인돌리지닐, 이소인돌일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸일, 1,3-벤조티아졸일, 1,3-벤즈옥사졸일, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-디아지닐, 1,2-디아지닐, 1,2-디아졸일, 1,4-디아자나프탈레닐, 아크리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸일, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸일, [1,2,4]트리아조[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아조[4,3-a]피리디닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로아릴 라디칼에 대한 명명법은 상이할 수 있는데, 예컨대 비-제한적인 예에서 푸라닐이 푸릴로도 지칭될 수 있고, 티에닐이 티오페닐로도 지칭될 수 있고, 피리디닐이 피리딜로도 지칭될 수 있고, 벤조티에닐이 벤조티오페닐로도 지칭될 수 있고, 1,3-벤즈옥사졸일이 1,3-벤조옥사졸일로도 지칭될 수 있다.
특정 다른 양태에서, 헤테로아릴 라디칼에 대한 용어는 또한 다른 위치 이성질체를 포함할 수 있는데, 예컨대 비-제한적인 예에서 용어 피롤릴은 또한 2H-피롤릴, 3H-피롤릴 등을 포함할 수 있고, 용어 피라졸일은 또한 1H-피라졸일 등을 포함할 수 있고, 용어 이미다졸일은 또한 1H-이미다졸일 등을 포함할 수 있고, 용어 트리아졸일은 또한 1H-1,2,3-트리아졸일 등을 포함할 수 있고, 용어 옥사디아졸일은 또한 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일 등을 포함할 수 있고, 용어 테트라졸일은 또한 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일 등을 포함할 수 있고, 용어 인돌일은 또한 1H-인돌일 등을 포함할 수 있고, 용어 인다졸일은 또한 1H-인다졸일, 2H-인다졸일 등을 포함할 수 있고, 용어 벤조이미다졸일은 또한 1H-벤조이미다졸일을 포함할 수 있고, 용어 퓨리닐은 또한 9H-퓨리닐 등을 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N 원자로 대체된 포화 또는 부분 불포화 모노사치클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭하며, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 트리아졸리닐, 트리아졸리디닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 6,9-디아자스피로[4.5]데실 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본 원에 기재된 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 라디칼에 대한 명명법은 상이할 수 있는데, 예컨대 비-제한적인 예에서 1,3-벤조디옥솔릴은 또한 벤조[d][1,3]디옥솔릴로 지칭될 수 있고, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐은 또한 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐로 지칭될 수 있다.
본 원에서 사용된 용어 "중수소-C1-4알킬" 화학식: -C1-4알길-중수소의 라디칼로 지칭되고, 여기서, C1-4알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 중수소 원자로 부분적 또는 완전히 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "C1-6알콕시-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-O-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "C1-6알킬-아미노"는 화학식: -NH-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "(C1-6알킬)2-아미노"는 화학식: -N(C1-6알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "C1-6알킬-티오"는 화학식: -S-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "아미노-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 일반적으로 할로겐 원자 라디칼을 지칭하며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "할로-C1-6알콕시"는 화학식: -O-C1-6알킬-할로의 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 할로겐 원자로 부분 또는 완전히 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "할로-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-할로를 지칭하며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 할로겐 원자로 부분 또는 완전히 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "하이드록시"는 화학식: -OH의 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-OH의 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 하이드록시 라디칼로 부분 또는 완전히 치환된다.
본 원에 사용된 용어 "치환기"는 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한, 지정된 원자의 하나 이상의 수소를 대체하여 지정된 원자 위치에서 치환된 코어 분자의 원자상의 위치 변수를 의미하고, 그 치환은 안정된 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정된 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 당업자는 본 원에 기재되거나 도시된 바와 같이 만족스럽지 않은 것으로 보이는 원자가를 갖는 헤테로원자뿐만 아니라 임의의 탄소가 기재되거나 도시된 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다는 점을 유의해야 한다. 특정 예에서, 부착 지점으로서 이중 결합을 갖는 하나 이상의 치환기(예를 들어, "옥소" 또는 "=O")는 치환기 그룹 내에 본 원에 기재되거나 표시되거나 열거될 수 있으며, 여기서 구조는 화학식(I) 또는 화학식(Ii)의 코어 구조에 대한 부착 지점으로 단일 결합만을 나타낼 수 있다. 당업자는 단일 결합만이 나타나 있지만, 이중 결합은 이러한 치환기를 위한 것임을 이해할 것이다.
본 원에 제공된 화학적 용어의 정의와 관련하여 본 원에 사용된 용어 "등"은 당업자에 의해 예상될 수 있는 화학 구조의 변화가 이성질체(쇄, 분지 또는 위치 구조 이성질체 포함), 고리 시스템의 수화(모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 구조의 포화 또는 부분 불포화 포함) 및 안정한 화합물을 생성하는 가용 원자가에 의해 허용되는 모든 기타 변형을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 하나 이상의 치환기 변수는 화학식(I)의 화합물에 포함된 작용기를 포함하며, 개시된 화합물 내의 임의의 위치에서 보이는 각각의 작용기는 독립적으로 선택될 수 있고, 적절한 경우 독립적으로 및/또는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "독립적으로 선택된" 또는 "각각 선택된"은 화학식(I) 또는 화학식(Ii)의 구조에서 1회 이상 발생할 수 있는 치환기 목록의 기능적 변수를 지칭하며, 각각의 발생시의 치환 패턴은 임의의 다른 발생시의 패턴과 무관하다. 또한, 본 원에 기재된 화합물에 대한 임의의 화학식 또는 구조에서 일반 치환기 변수의 사용은 예를 들어, 아릴이 페닐 또는 나프탈레닐 등으로 대체될 수 있는 것과 같이, 일반 치환기를 특정 속 내에 포함된 종 치환기로 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해되며, 생성된 화합물은 본 원에 기재된 화합물의 범위 내에 포함되어야 한다.
본 원에 사용된 용어 "각 경우의" 또는 "각 경우에, 존재할 때"는 "…C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4알킬, 아릴, 아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4알킬"과 같은 구절에 선행하여 사용될때 각각이 단독으로 또는 치환기로서 존재할 때 C3-10사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 치환기 변수, 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 선택적 치환을 의미한다.
화합물 형태
본 원에 사용된 용어 "형태"는 그의 유리 산, 유리 염기, 전구 약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접물, 동위원소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 다형체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된 형태를 갖는 화학식(I)의 화합물을 의미한다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물의 형태는 그의 유리 산, 유리 염기 또는 염이다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물의 형태는 그의 염이다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물의 형태는 그의 동위원소체이다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물의 형태는 그의 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물의 형태는 그의 호변 이성질체이다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물의 형태는 약제학적으로 허용 가능한 형태이다.
본 원에 기재된 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태는 사용을 위해 분리된다.
본 원에 사용된 용어 "분리된"은 본 원에 기재된 또는 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 본 원에 기재된 또는 당업자에게 잘 알려진 분리 또는 정제 공정 또는 공정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)에 따른 합성 공정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리 및/또는 정제된 후 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 물리적 상태를 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "보호된"은 화학식(I) 또는 화학식(Ii)의 화합물 또는 이의 형태의 작용기가 화합물이 반응에 노출될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 방지하도록 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 예를 들어 문헌 [T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 텍스트북을 참고할 뿐만 아니라 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸, 메톡시메탄올 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 특정 예에서, 보호기는 또한 Wang 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다. 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있고 본 원에 기재된 표준 기술에 따라 추가되거나 제거될 수 있다. 본 원에 기재된 화합물의 이러한 보호된 유도체는 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 이들은 대상체에게 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 원에 기재된 화합물을 형성할 수 있음이 또한 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구 약물"로 기재될 수 있다. 본 원에 기재된 화합물의 모든 전구 약물은 본 원에 기재된 용도 범위 내에 포함된다.
본 원에 사용된 용어 "전구 약물"은 생체 내에서 변형되어 화학식(I) 또는 화학식(Ii)의 활성 화합물 또는 이의 형태를 생성하는 인스턴트 화합물(예를 들어, 약물 전구체)의 형태를 의미한다. 변형은 다양한 메커니즘에 의해(예를 들어, 대사 및/또는 비-대사 화학 과정에 의해), 예컨대 예를 들어 혈액, 간 및/또는 다른 기관 및 조직에서 가수분해 및/또는 대사에 의해 발생할 수 있다. 전구 약물의 용도에 대한 논의는 문헌 T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 의해 제공된다.
하나의 예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태가 카르복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구 약물은 산기의 수소 원자를 알킬 등과 같은 작용기로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태가 하이드록실 작용기를 함유하는 경우, 하이드록실의 수소 원자를 알킬, 알킬카르보닐 또는 포스포네이트 에스테르 등과 같은 또 다른 작용기로 대체하여 전구 약물 형태가 제조될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태가 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 아민 수소 원자를 알킬 또는 치환된 카르보닐과 같은 작용기로 대체하여 전구 약물 형태가 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적으로 허용 가능한 전구 약물에는 적절한 경우 하기 그룹들: 카르복실산 에스테르, 술포네이트 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 또는 알킬 치환기 중 하나 이상으로 치환된 화합물이 포함된다. 본 원에 기재된 바와 같이, 이러한 치환기 중 하나 이상이 사용되어 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 전구 약물로서 제공할 수 있음을 당업자는 이해한다.
본 원에 기재된 하나 이상의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본 원의 설명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다.
본 원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 원에 기재된 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있을 것이다. 본 원에서 사용되는 "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물을 모두 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "수화물"은 용매화물을 의미하고 여기서 용매 분자는 물이다.
화학식(I)의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 원에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 언급은 달리 명시되지 않는한 그의 염 형태에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태가 제한없이 아민 모이어티와 같은 염기성 모이어티 및 카르복실산과 같지만 이로 한정되지 않는 산성 모이어티를 모두 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본 원에서 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다.
본 원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적인(즉, 무독성, 생리학적으로 허용 가능한), 및 생물학적 활성을 갖는 본 원에 기재된 화합물의 염을 의미하지만, 다른 염들도 유용하다. 화학식(I)의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전되는 매질내에서 또는 수성 매질내에서 예를 들어 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를, 예컨대 균등량의 산 또는 염기의 양과 반응시킨 후 동결건조에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 본 원에 기재된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 하나 이상의 염을 포함한다. 산 부가 염의 특정 양태는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 클로라이드, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트(또한 토실레이트로 공지되어 있음), 트리플루오로아세테이트 염 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 산 부가 염의 특정의 특정 양태는 클로라이드, 브로마이드 또는 디클로라이드를 포함한다.
부가적으로, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어 문헌 P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, 워싱턴 D.C. 소재, 그들의 웹사이트)에 의해 논의된다. 이들 개시내용은 그에 대한 참조로 본 원에 포함된다.
적합한 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 원에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 형태는 호변 이성질체 형태로 추가로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태가 고려되고 본 원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 기재내용은 라세미 혼합물을 포함하여, 화학식(I)의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 그 자체가 라세미 혼합물(R/S) 또는 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 (하나의 키랄 중심이 존재할 때) 실질적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 한 특정 양태에서, 본 원에 기재된 화합물은 (S) 이성질체이고, 실질적으로 (S) 이성질체만을 포함하는 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본 원에 기재된 화합물은 (R) 이성질체이고, 실질적으로 (R) 이성질체만을 포함하는 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물로 존재할 수 있다. 당업자가 인식할 바와 같이, 하나 초과의 키랄 중심이 존재할 때, 본 원에 기재된 화합물은 또한 IUPAC 명명법 권고에 정의된 바와 같이, (R,R), (R,S), (S,R) 또는 (S,S) 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 실질적으로 단일 이성질체의 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%와 같은 양으로 구성된 화합물을 지칭한다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태는 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%와 같은 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (S) 거울상 이성질체 형태이다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태는 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%와 같은 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (R) 거울상 이성질체 형태이다.
본 원에 사용된 "라세미체"는 비제한적으로 약 50/50, 약 60/40, 약 70/30의 비율로, 또는 약 80/20의 비율과 같은 혼합물을 포함하여, "거울상 이성질체적으로 순수하지" 않은 등척성 형태의 임의의 혼합물이다.
또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태가 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 발명의 범위 내에 포함된다. 부분입체 이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼 또는 당업자에게 공지된 다른 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식(I)의 화합물 중 일부는 회전장애 이성질체(예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다.
본 화합물의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구 약물뿐만 아니라 전구 약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체 이성질체들 포함), 예컨대 거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소 부재시에도 존재할 수 있음), 회전 이성질체 형태, 회전장애 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태를 포함하는 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 위치 이성질체(예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 원에 기재된 화합물의 개별 입체 이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 상기 기재된 바와 같이 라세미 혼합물에 존재할 수 있다.
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구 약물" 등의 사용은 인스탄트 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 동위원소체의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구 약물에 동일하게 적용되도록 의도된다.
용어 "동위원소체"는 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다는 사실외에는 본 원에 인용된 것과 동일한, 본 원에 기재된 동위원소-풍부한 화합물을 지칭한다. 본 원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 35Cl 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 이들 각각은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 원에 기재된 특정 동위원소-풍부한 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 용이성과 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요구량 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 선호될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 화학식(I)의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구 약물의 다형 결정질 및 비정질 형태는 추가로 본 기재내용에 포함되도록 의도된다.
화합물 용도
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I) 또는 이의 형태의 사용 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I) 또는 이의 형태의 용도에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료를 HD에 대한 활성을 갖는 화학식(I)의 화합물 및 이의 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명 일 양태는 부가적 또는 상승적 활성을 제공하여 HD를 치료 또는 개선하기 위한 조합 제품의 개발을 가능하게 하는 조합 요법에서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도에 관한 것이다.
단일치료적 용도 외에, 본 화합물은 현재 표준 제제와 함께 조합 요법에 유용하고, 하나 이상의 공지의 작용제와 함께 부가적 또는 상승적 활성을 갖는다.
하나 이상의 공지의 약물과 조합된 본 원에 기재된 화합물을 포함하는 조합 요법은 HD가 공지에 약물에 반응하는지 여부와 상관없이 HD를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 조합 요법에서의 화학식(I)의 화합물 및 이의 형태의 용도를 포함하고, 상기 용도는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태 및 유효량의 하나 이상의 작용제(들)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특정 구체적인 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 조합 요법에서의 화학식(I)의 화합물 및 이의 형태의 용도를 포함하고, 상기 용도는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태 및 유효량의 하나 이상의 작용제(들)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 원에 제공된 용도 또는 방법의 일 양태에서, 하나 이상의 추가 작용제와 조합하여 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태는 대상체에게 투여될 수 있거나, 대상체 또는 환자에게 투여하거나 세포를 추가 작용제(들)와 접촉시키기 전, 동시에 또는 후에 대상체 또는 환자 세포(들)와 접촉될 수 있다. 화학식(I)의 화합물(들) 또는 이의 형태 및 추가 작용제(들)는 대상체에게 투여될 수 있거나 단일 조성물 또는 상이한 조성물로 세포와 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물(들) 또는 이의 형태는 HTT 발현(예를 들어, 바이러스 전달 벡터 사용)을 억제하거나 또 다른 소분자 HTT 억제제의 투여를 억제하기 위해 유전자 요법과 조합하여 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물(들) 또는 이의 형태는 분화된 비-돌연변이체 HTT 줄기 세포를 사용한 세포 대체와 조합하여 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물(들) 또는 이의 형태는 분화된 HTT 줄기 세포를 사용하는 세포 대체와 조합하여 사용된다.
일 양태에서, 완화 치료를 포함하는, 치료 요법의 지원 표준과 조합된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도가 본 원에 제공된다.
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 조합 요법에서 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태 및 유효량의 하나 이상의 작용제(들)를 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함한다.
따라서, 본 발명은 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 용도에 따르면, HD를 선택적으로 치요하거나 개선하는데 유용한 화합물이 확인되었으며 HD를 치료 또는 개선하기 위한 이러한 화합물의 용도가 제공되었다.
본 발명의 용도의 또 다른 양태는 치료가 필요한 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도에 관한 것으로, 상기 용도는 대상체에 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 용도의 또 다른 양태는 치료가 필요한 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 사용 방법에 관한 것으로, 상기 사용 방법은 대상체에 유효량의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 용도의 또 다른 양태는 치료가 필요한 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 사용 방법에 관한 것으로, 상기 사용 방법은 대상체에 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 용도의 또 다른 양태는 치료가 필요한 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 용도에 관한 것으로, 상기 용도는 대상체에 유효량의 약제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식(I) 또는 이의 형태 및 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화합물을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트의 제조에 있어서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도에 관한 것이다.
한 가지 관점에서, 각각의 이러한 양태에 대해, 대상체는 미치료 대상체이다. 또 다른 관점에서, 이러한 각 양태에 대해, 대상체는 미치료 대상체가 아니다.
본 원에 사용된 용어 "치료"는: (i) 질환, 장애 및/또는 병태에 취약하지만 질환, 아직 장애 및/또는 병태를 진단 받지 않은 대상체에서 질환, 장애 및/또는 병태의 발생을 예방하고; (ii) 질환, 장애 및/또는 병태를 억제, 즉 장애 및/또는 병태의 발생을 억제하고; 및/또는 (iii) 질환, 장애 및/또는 병태를 개선, 즉 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 야기하는 것을 지칭한다.
본 원에 사용된 용어 "대상체"는 감작화 및 자발적인 움직임의 힘을 갖고 산소 및 유기농 식품을 필요로 하는 동물 또는 임의의 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 영장류, 말, 돼지, 소, 뮤린, 쥐, 개 및 고양이 종의 구성원을 포함한다. 특정 양태에서, 대상체는 포유동물 또는 온혈 척추 동물이다. 다른 양태에서, 대상체는 인간이다. 본 원에 사용된 용어 "환자"는 "대상체" 및 "인간"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본 원에 기재된 HD를 치료 또는 개선하여 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제의 양을 의미한다. 일 양태에서, 유효량은 대상체 또는 환자, 더 구체적으로 인간에서 HD를 치료하는 데 필요한 양일 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 관련하여 관찰된 농도-생물학적 효과 관계는 대략 0.001μg/mL 내지 대략 50μg/mL, 대략 0.01μg/mL 내지 대략 20μg/mL, 대략 0.05μg/mL 내지 대략 10μg/mL, 또는 대략 0.1μg/mL 내지 대략 5μg/mL 범위의 표적 혈장 농도를 나타낸다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 본 원에 기재된 화합물은 예를 들어 제한없이 1.0ng 내지 10,000mg과 같이 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 대상체 또는 환자의 특정 인자를 기반으로 투여될 수 있으며, 여기서 체중 기준으로 투여되는 용량은 약 0.001mg/kg/일 내지 약 3500mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 3000mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 2500mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 2000mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 1500mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 250mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 200mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 150mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 5mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 1mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 0.5mg/kg/일, 또는 약 0.001mg/kg/일 내지 약 0.1mg/kg/day, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 3500mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 3000mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 2500mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 2000mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 1500mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 250mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 200mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 150mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 5mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 1mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 0.5mg/kg/일, 또는 약 0.01mg/kg/일 내지 약 0.1mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 3500mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 3000mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 2500mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 2000mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 1500mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 250mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 200mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 150mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 75mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 25mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 10mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 5mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 1mg/kg/일, 또는 약 0.1mg/kg/일 내지 약 0.5mg/kg/일 범위일 수 있다.
주어진 대상체에 대한 유효량은 대상체와 관련된 요인의 관점에서 임상의 또는 당업자의 기술 및 판단 범위 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 투여량 및 투여가 조정될 수 있다. 고려될 수 있는 인자로는 유전적 스크리닝, 질환 상태의 중증도, 질환 진행 상태, 대상체의 일반적인 건강 상태, 인종, 연령, 체중, 성별, 식이, 투여의 하루 중 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 다른 요법에 대한 경험, 및 요법에 대한 내성/반응이 포함된다.
효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 매일 1회(대략 24시간에 1회; 즉, "q.d."), 2회(대략 12시간에 1회; 즉, "b.i.d." 또는 "q.12h"), 3회(대략 8시간 기간에 1회; 즉, "t.i.d." 또는 "q.8h") 또는 4회(대략 6시간에 1회; 즉 "q.d.s.", "q.i.d." 또는 "q.6h") 경구 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 유효 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 또한 약 40 내지 약 200 kg 범위의 체중을 갖는 환자 또는 대상체에 대해 단일, 분할 또는 연속 용량으로 투여될 수 있다(이 용량은 이 범위 이상 또는 이하의 환자 또는 대상체, 특히 40kg 미만의 아동에 대해 조정될 수 있음). 전형적인 성인 대상체는 약 70kg 범위의 중간 체중을 가질 것으로 예상된다. 지속성 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 2, 3 또는 4일마다, 매주 1회 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 원에 기재된 화합물 및 조성물은 당업계에 공지된 임의의 약물 전달 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 비제한적인 예는 경구, 안구, 직장, 협측, 국소, 비강, 설하, 경피, 피하, 근육내, 정맥내(볼루스 및 주입), 뇌내 및 폐 투여 경로를 포함한다.
또 다른 양태에서, 투여되는 용량은 약 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 또는 4000mg/일로 전달하기 위해 제형화된 본 원에 기재된 투여 형태에 기초하여 조정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해 유효량은 초기에 세포 배양 분석 또는 마우스, 기니피그, 침팬지, 마모셋 또는 타마린 동물 모델과 같은 관련 동물 모델에서 추정될 수 있다. 적절한 농도 범위와 투여 경로를 결정하기 위해 관련 동물 모델이 사용될 수도 있다. 그런 다음 이러한 정보를 사용하여 인간에게 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약제학적 절차, 예컨데 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(집단의 50%에 대한 치사량)에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과 간의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 특정 양태에서, 유효량은 큰 치료 지수가 달성되도록 한다. 추가의 특정 양태에서, 투여량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
일 양태에서, HTT(헌팅틴 단백질)의 양을 조절하는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, HTT의 양을 조절하는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 HTT의 발현을 조절하는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간 세포는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 시험관내 또는 생체내, 예컨데 비-인간 동물 또는 인간에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자내 CAG 반복에 의해 유발되어 HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간 내에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물의 형태이다.
특정 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 향상시키는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간 세포는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 시험관내 또는 생체내, 예컨데 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자내 CAG 반복에 의해 유발되어 야생형 "정상" HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간 내에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물의 형태이다.
또 다른 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 조절하는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 HD에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 조절하는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 HD에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물의 형태이다.
또 다른 양태에서, 돌연변이체 HTT의 양을 감소시키는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 돌연변이체 HTT의 양을 감소시키는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 Htt 유전자로부터 돌연변이체 HTT(헌팅틴 mRNA)의 전사를 억제하는 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, HTT의 양을 감소시키는 방법이 본 원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 발현을 억제하는 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간 세포는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태와 시험관내 또는 생체내, 예컨데 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자에서 CAG 반복에 의해 유발되어 HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간 내에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식(I)의 화합물의 형태이다.
특정 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태(단독으로 또는 추가 작용제와 조합하여)로 HD를 치료 또는 개선하는 것은 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 갖는다. 특정 양태에서, HD를 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태(단독으로 또는 추가 작용제와 조합하여)로 치료하면, 하기 효과들 중 하나, 둘 또는 그 이상이 발생한다: (i) HD의 중증도를 감소 또는 개선하고; (ii) HD의 발병을 지연시키고; (iii) HD의 진행을 억제하고; (iv) 대상체의 입원을 감소시키고; (v) 대상체의 입원 기간을 줄이고; (vi) 대상체의 생존을 증가시키고; (vii) 대상체의 삶의 질을 향상시키고; (viii) HD와 관련된 증상의 수를 감소시키고; (ix) HD와 관련된 증상(들)의 중증도를 감소 또는 개선시키고; (x) HD와 관련된 증상의 지속 시간을 감소시키고; (xi) HD와 관련된 증상의 재발을 방지하고; (xii) HD 증상의 발생 또는 발병을 억제하고; 및/또는 (xiii) HD와 관련된 증상의 진행을 억제한다.
대사물질
본 원에 기재된 화합물의 생체 내 대사 산물의 용도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 산물은, 예를 들어 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 원에 기재된 화합물을 그의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물 조직 또는 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물의 용도를 포함한다.
이러한 생성물은 전형적으로 본 원에 기재된 화합물의 방사성-표지된 동위원소(예를 들어, 14C 또는 3H)를 제조하고, 방사성-표지된 화합물을 검출가능한 용량(예컨데, 약 0.5mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 개, 원숭이 또는 인간과 같은 포유동물에게 투여하고, 신진대사가 발생하는 데 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 약 30시간)을 허용하고, 소변, 담즙, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플에서 대사 전환 산물을 확인함으로써 확인된다. 전환 산물은 동위원소가 풍부한 덕에 "방사성표지"되기 때문에 쉽게 분리된다(다른 산물은 대사산물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리된다). 대사산물 구조는 MS 또는 NMR 분석과 같은 통상적인 방식으로 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 전환 산물은 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 자체 생물학적 활성이 없더라도 본 원에 기재된 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용하다.
약제학적 조성물
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에서 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적 조성물에 대한 용도를 포함하며, 상기 키트는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다.
약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 11 범위의 생리학적으로 적합한 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 7의 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 5 내지 약 pH 8의 pH를 달성하도록 제형화된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 본 원에 기재된 화합물과 같은 약제학적 작용제의 투여를 위한 부형제를 지칭한다. 이 용어는 과도한 독성없이 투여될 수 있는 임의의 약제학적 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 부분적으로는 투여되는 특정 조성물뿐만 아니라 특정 투여 방식 및/또는 투여 형태에 의해 결정될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예는 담체, 용매, 안정화제, 보조제, 희석제 등을 포함한다. 따라서, 본 원에 기재된 인스탄트 화합물에 대한 약제학적 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재한다(예를 들어, 문헌 [예컨데, Remington's Pharmaceutical Sciences] 참조).
적합한 부형제는 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 고분자 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 항체와 같은 크고 천천히 대사되는 거대분자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적인 부형제는 아스코르브산와 같은 항산화제; EDTA와 같은 킬레이트제; 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스(예컨데, HPMC로도 알려진 하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 스테아르산와 같은 탄수화물; 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체; 습윤제 또는 유화제; pH 완충 물질 등을 포함한다. 리포좀은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 정의에 포함된다.
본 원에 기재된 약제학적 조성물은 본 원에 기재된 의도된 용도에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고체, 액체 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 반면, 폐 투여에 적합한 흡입가능한 제형은 액체 및 분말을 포함한다. 대체 제형은 투여 전에 생리학적으로 적합한 용매로 재구성될 수 있는 시럽, 크림, 연고, 정제 및 동결건조된 고체를 포함한다.
경구용으로 의도되는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 비-수성 용액, 분산성 분말 또는 과립(미분화된 입자 또는 나노입자 포함), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제와 함께 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어 셀룰로오스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 크로스카멜로스 나트륨, 가교 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제; 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 유효성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 락토스, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 유효 성분이 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 비-수성 또는 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
다른 양태에서, 본 원에 기재된 약제학적 조성물은 현탁액의 제조에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 원에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제의 첨가에 의해 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립으로 제형화될 수 있다.
현탁액과 관련하여 사용하기에 적합한 부형제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 자연 발생 포스파티드(예컨데, 레시틴)와 같은 분산제 또는 습윤제, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨데, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨데, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산에서 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 및 헥시톨 무수물(예컨데, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)과 같은 현탁제; 및 카보머, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 포함한다. 현탁액은 또한 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
본 원에 기재된 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 유동 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 아카시아 검 및 트라가칸트 검과 같은 자연-발생 검; 대두 레시틴, 지방산에서 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 자연 발생 포스파티드; 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
추가적으로, 본 원에 기재된 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 에멀젼 또는 유지성 현탁액과 같은 멸균 주사가능한 제제의 형태일 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 1,2-프로판디올 중의 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 동결건조 분말로도 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 운반체 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다.
본 원에 기재된 화합물은 물에 실질적으로 불용성일 수 있고 대부분의 약제학적으로 허용 가능한 양성자성 용매 및 식물성 오일에 난용성일 수 있지만, 일반적으로 중쇄 지방산(예컨데, 카프릴산 및 카프르산) 또는 트리글리세리드 및 중간-쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르에 가용성이다. 따라서, 예를 들어 에스테르화, 글리코실화, 페길화 등에 의해 전달에 더 적합하게 만드는 화학적 또는 생화학적 모이어티(예컨데, 용해도, 생물활성, 기호성 증가, 부작용 감소 등)의 치환 또는 첨가에 의해 변형된 화합물이 본 원에서 고려된다.
특정 양태에서, 본 원에 기재된 화합물은 저 용해도 화합물에 적합한 지질-기반 조성물로 경구 투여용으로 제형화된다. 지질-기반 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 본 원에 기재된 약제학적 조성물은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 중간쇄 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(에컨데, 카프릴산 및 카프르 지방산과 같은 식용 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르) 및 폴리소르베이트 20 또는 80(각각 Tween® 20 또는 Tween® 80으로도 지칭됨) 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제와 함께 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 저 용해도 화합물의 생체이용률은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 나노입자 또는 나노현탁액의 제조를 포함하는 입자 크기 최적화 기술을 사용하여 향상될 수 있다. 이러한 제제에 존재하는 화합물 형태는 비정질, 부분 비정질, 부분 결정질 또는 결정질 형태를 포함한다.
대안적인 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 수성 용해도 향상제(들), 예컨대 사이클로덱스트린을 추가로 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린의 비제한적인 예는 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBC)의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 2.5% 내지 약 10% 범위의 HPBC를 추가로 포함한다. 사용되는 용해도 향상제의 양은 조성물 중의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화합물의 제조
일반적인 합성 방법
본 원에 개시된 바와 같이, 본 원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 형태를 제조하는 일반적인 방법은 널리 공지된 표준 합성 방법을 통해 이용 가능하다. 많은 출발 물질이 상업적으로 이용 가능하거나, 이용 가능하지 않은 경우 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 하기 기재된 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 본 원에 제공되는 합성 반응식은 여러 반응 단계들을 포함하며, 이들 각각은 자체적으로 존재하도록 의도되고 임의의 이전 또는 후속 단계(들)의 유무에 관계없이 수행될 수 있다. 즉, 본 원에 제공된 합성 반응식의 개별 반응 단계 각각이 고려된다.
반응식 A:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00056
화합물 A1은 (여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (데카놀 등과 같은) 적합한 용매에서 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 1차 아민과의 친핵 치환에 의해 화합물 A2로 전환된다. 대안적으로, 화합물 A1은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적절한 용매에서 (RuPhos Pd G2 등과 같은) 적합한 촉매제 및 (tert-부톡시 등과 같은) 염기의 존재 하에 1차 아민과의 교차 커플링을 통해 화합물 A2로 전환된다. 화합물 A2는 (아세트산 등과 같은) 적절한 용매에서 적절한 (아질산 나트륨 등과 같은) 시약으로 처리 시 디아이조화/결정화 서열에 의해 화합물 A3로 전환된다. 화합물 A3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (또는 피나콜 보로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 A4로 전환된다. 대안적으로, 화합물 A3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-포스 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 A4로 전환된다. R1 및 R2 상의 임의의 보호기는 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl과 같은) 적합한 시약으로 처리 시 제거된다.
반응식 B:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00057
화합물 B1은 (여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (메탄올 등과 같은) 적합한 용매에서, 하이드라진 (R1NH2NH2) 및 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기로 처리하여 친핵 치환/결정화 서열을 통해 화합물 B2로 전환된다. 화합물 B2는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (또는 피나콜 보로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 B3로 전환된다. 대안적으로, 화합물 B2는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-포스 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 B3로 전환된다. 화합물 B3는 (디클로로메탄 등과 같은) 적합한 용매에서 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 (Tf2O 또는 Tf2NPh 등과 같은) 활성 트리플레이트로 처리하여 화합물 B4로 전환된다. 화합물 B4는(테트라하이드로푸란 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 적합한 촉매의 존재 하에 (암모니움 포르메이트 등과 같은) 적절한 수소원을 사용하는 수소화에 의해 화합물 B5로 전환된다. R1 및 R2 상의 임의의 보호기는 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl과 같은) 적합한 시약으로 처리 시 제거된다.
반응식 C:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00058
화합물 C1은 (여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (아세토니트릴 등과 같은 적합한 용매에서 (Pd(PPh3)2Cl2 등 및 CuI 등과 같은) 적합한 촉매제 및 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 TMS로 보호된 아세틸렌과의 소노가시라 커플링에 의해 화합물 C2로 전환된다. 화합물 C2는 (K2CO3 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 (DMF 등과 같은) 적합한 용매에서 가열에 의해 화합물 C3로 전환된다. 화합물 C3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (또는 피나콜 보로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 C4로 전환된다. 화합물 C3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-포스 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 C4로 전환된다. 화합물 C4는 (DMF 등과 같은) 적합한 용매에서 (NIS 등과 같은) 적합한 시약으로 할로겐화함으로써 화합물 C5로 (여기서 X3 는 요오드, 브롬 등이다) 전환된다. 화합물 C5는 (1,4-디옥산 등과같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3과 같은) 염기의 존재 하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 시클로알킬/ 시클로알킬렌 피나콜 브로닉 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 C6로 전환된다. 대안적으로, 화합물 C5는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매의 존재 하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 시클로알킬 아연 할라이드와의 네기시 커플링에 의해 화합물 C6로 전환된다. (Boc 보호기에 대한 디옥산 중 HCl 등과 같은) 보호기에 적절한 탈보호제로 처리함에 따라, 화합물 C6는 화합물 C7로 전환된다. 염기성 아미노기를 포함하는 고리에서 불포화가 존재하는 경우, 화합물은 (메탄올 등과 같은) 적합한 용매에서 (10% Pd/C 등과 같은) 촉매의 존재 및 H2 분위기 하에서 완전히 포화된 유사체로 전환될 수 있다.
반응식 D:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00059
화합물 D1은 (여기서 X1, X2 및 X3는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 비닐 피나콜 브로닉 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 D2로 전환된다. 화합물 D2는 (아세토니트릴 등과 같은) 적합한 용매에서 일차 아민(R1NH2)으로 가열하여 화합물 D3로 전환된다. 화합물 D3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로-아릴브로산 (또는 피나콜 브로닉 에스테르)와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 D4로 전환된다. 대안적으로, 화합물 D3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-포스 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 D4로 전환된다.화합물 D4는 (톨루엔 등과 같은) 적합한 용매에서 (이산화 망간 등과 같은) 적합한 산화제로 처리하여 화합물 D5로 전환된다. R1 및 R2 상의 임의의 보호기는 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl과 같은) 적합한 시약으로 처리시 제거된다.
반응식 E:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00060
화합물 E1은 (여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (아세토니트릴 등과 같은) 적합한 용매에서 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 중합/결정화 서열을 통해 화합물 E2로 전환된다. 화합물 E2는 (DMF 등과 같은) 적합한 용매에서 (이미다졸 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 (TIPSCl 또는 TIPSOTf 등과 같은) 적절한 시약을 사용하여 하이드록실기의 TIPS 보호에 의해 화합물 E3로 전환된다. 화합물 E3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 ( Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (또는 피나콜 보로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 E4로 전환된다. 대안적으로, 화합물 E3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-Phos 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 E4로 전환된다. 화합물 E4는 (메탄올 등과 같은) 적합한 용매에서 (수성 NaOH 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 메틸 에스테르의 가수분해 및 뒤 이은 (DMSO 등과 같은) 적합한 용매에서 가열에 따라 생성된 카르복실산의 탈카르복실화를 통해 화합물 E5로 전환된다. 화합물 E5는 (디클로로메탄 등과 같은) 적합한 용매에서 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 (Tf2O 또는 Tf2NPh 등과 같은) 활성화된 트리플레이트로 처리함으로써 화합물 E6로 전환돤다. 화합물 E6는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 시클로알킬/시클로알케닐 피나콜 보로닉 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 E7로 전환된다. 대안적으로, 화합물 E6은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매의 존재 하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 시클로알킬 아연 할라이드와의 네기시 커플링에 의해 화합물 E7로 전환된다. 염기성 아미노기를 포함하는 고리에서 불포화가 존재하는 경우, 화합물은 (메탄올 등과 같은) 적합한 용매에서 (10% Pd/C 등과 같은) 촉매의 존재 및 H2 분위기 하에서 완전히 포화된 유사체로 전환될 수 있다. R1 및 R2 상의 임의의 보호기는 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl과 같은) 적합한 시약으로 처리 시 제거된다.
반응식 F:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00061
화합물 F1은 (여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (THF 등과 같은) 적합한 용매에서 (NaH 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 메틸 2-하이드록시아세테이트와의 친핵 치환을 통해 화합물 F2로 전환된다. 화합물 F2는 (THF 등과 같은) 적합한 용매에서 (NaOMe 등과 같은) 적절한 염기로 처리하여 결정화에 의해 화합물 F3로 전환된다. 화합물 F3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-브론산 (또는 피나콜 브로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 F4로 전환된다. 대안적으로, 화합물 F3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-포스 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해화합물 F4로 전환된다. 화합물 F4는 (DMSO 등과 같은) 적합한 용매에서 (수성 NaOH 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 가수분해/탈카르복실화 서열을 통해 화합물 F5로 전환된다. 화합물 F5는 (디클로로메탄 등과 같은) 적합한 용매에서 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 (Tf2O 또는 Tf2NPh 등과 같은) 활성화된 트리플레이트로 처리함으로써 화합물 F6로 전환된다. 화합물 F6은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등고 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 시클로알킬/시클로알케닐 피나콜 보로닉 에스테르와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 F7로 전환된다. 대안적으로, 화합물 F6은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매의 존재 하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 시클로알킬 아연 할라이드와의 네기시 커플링에 의해 화합물 E7로 전환된다. 염기성 아미노기를 포함하는 고리에서 불포화가 존재하는 경우, 화합물은 (메탄올 등과 같은) 적합한 용매에서 (10% Pd/C 등과 같은) 촉매의 존재 및 H2 분위기 하에서 완전히 포화된 유사체로 전환될 수 있다. R1 및 R2 상의 임의의 보호기는 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl과 같은) 적합한 시약으로 처리 시 제거된다.
반응식 G:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리 시스템이고 R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 고리 시스템이다.
Figure pct00062
화합물 G1은(여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (데카놀 등과 같은) 적합한 용매에서 (Et3N 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 1차 아민과의 친핵 치환에 의해 화합물 G2로 전환된다. 대안적으로, 화합물 G1은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적절한 용매에서 (RuPhos Pd G2 등과 같은) 적합한 촉매제 및 (tert-부톡시 등과 같은) 염기의 존재 하에 1차 아민과의 교차 커플링을 통해 화합물 G2로 전환된다. 화합물 G2는 (HCl 등과같은) 적절한 촉매의 존재 하에 (트리에틸오소포르메이트 등과 같은) 적절한 시약을 사용한 결정화를 통해 화합물 G3로 (여기서 R3는 H, Me, Et 등이다) 전환된다. 화합물 G3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (또는 피나콜 보로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 G4로 전환된다. 대안적으로, 화합물 G3는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매, (X-Phos 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 G4로 전환된다. R1 및 R2 상의 임의의 보호기는 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl과 같은) 적합한 시약으로 처리 시 제거된다.
반응식 H:
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 H에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 R1은 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R2 는 수소, 플루오린, 염소, 하이드록시, 메톡시, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R3는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리계이다.
Figure pct00063
화합물 H1은 (여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W2 및 W3는 독립적으로 CH 또는 N이다) (THF, DMSO 등과 같은) 적합한 용매에서 나트륨 벤젠술피네이트와의 친핵 치환에 의해 화합물 H2로 전환된다. 화합물 H2는 (디옥산 등과 같은0 작합한 용매에서 (K2CO3 등과 같은) 적합한 염기의 존재 하에 1차 아민과의 친핵 치환에 의해 화합물 H3로 전환된다. 대안적으로, 화합물 H2는 (1,4-디옥산 등과 같은) 적절한 용매에서 (RuPhos Pd G2 등과 같은) 적합한 촉매제 및 (tert-부톡시 등과 같은) 염기의 존재 하에 1차 아민과의 교차 커플링을 통해 화합물 H3로 전환된다. 화합물 H3는 (DMSO 등과 같은) 적절한 용매에서 아지드화 나트륨으로 처리함으로써 화합물 H4로 전환된다. 화합물 H4는 (CH2Cl2 등과 같은) 적절한 용매에서 (아세트산 등과같은) 적절한 산의 존재 하에 (아연 금속 등과 같은) 적절한 시약으로 처리에 따른 환원에 의해 화합물 H5로 전환된다. 화합물 H5는 (아세트산 등과 같은) 적절한 용매에서 (아질산 나트륨 등과 같은) 적절한 시약으로 처리함에 따른 다이아조화/결정화 서열을 통해 화합물 H6로 전환된다. 화합물 H6 (1,4-디옥산 등과같은) 적합한용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등고 같은) 염기의 존재 하에 아릴-브론산 (또는 피나콜 브로닉 에스테르) H7과의 (X4는 브롬, 나트륨 등이고; R2는 플루오린, 염소, 하이드록시, 메톡시, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고 P는 MOM 등과 같은 보호기 이다) 스즈키 커플링에 의해 화합물 H8로 전환된다. 화합물 H8은 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 (또는 피나콜 보로닉 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 H9으로 전환된다. 대안적으로, 화합물 H8은 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd2(dba)3 등과 같은) 촉매제, (X-포스 등과 같은) 리간드 및 (CsF 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-스타난과의 스틸 커플링에 의해 화합물 H9으로 전환된다. 대안적으로, 화합물 H8은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 피나콜라토디보론 및 (KOAc 등과 같은) 염기로 처리하고, 이어 (1,4-디옥산 등과 같은) 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 아릴- 또는 헤테로아릴-할라이드를 부가함으로써 화합물 H9으로 전환된다. 대안적으로, 화합물 H8은 (1,4-디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (Pd(dppf)Cl2 등과 같은) 촉매제 및 (수성 K2CO3 등과 같은) 염기의 존재 하에 헤테로아릴 또는 아민과의 부흐발트-하르트위그 커플링에 의해 화합물 H9으로 전환된다. 화합물 H9은 (디옥산 등과 같은) 적합한 용매에서 (MOM 보호기에 대한 디옥산 중 HCl과 같은) 보호기를 제거하는데 적절한 조건으로 처리함에 따라 화합물 H10으로 전환된다.
특정 합성예
보다 상세하게 기재하고 이해를 돕기 위해, 본 원에 기재된 화합물의 범위를 보다 완전하게 설명하기 위해 하기의 비-제한적 실시예가 제공되며, 그의 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려지거나 나중에 개발될 수 있는 본 원에 기재된 화합물의 이러한 변형은 당업자의 범위 내에서 확인될 것이며, 본 원에 기재되고 이후 청구되는 화합물의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 이러한 예는 특정 화합물의 제조를 설명한다. 당업자는 이들 실시예에 기재된 기술이 당업자에 의해 기재된 바와 같이 합성 실행에서 잘 기능하는 기술을 나타내며, 따라서 그 실행을 위한 바람직한 모드를 구성한다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 당업자는 본 발명에 비추어 볼 때 개시된 특정 방법에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 여전히 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 함을 이해해야 한다.
구현된 화합물의 하기 실시예 외에, 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건, 실험 데이터 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 이러한 모든 숫자는 반응에 의해 또는 다양한 실험 조건의 결과로 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다. 따라서, 실험 재현성의 예상 범위 내에서 결과 데이터의 맥락에서 용어 "약"은 평균과의 표준 편차에 따라 달라질 수 있는 제공된 데이터의 범위를 의미한다. 또한 제공된 실험 결과의 경우, 결과 데이터를 반올림하거나 내림하여 유효 숫자의 손실없이 데이터를 일관되게 표시할 수 있다. 적어도, 그리고 청구범위의 범주에 대한 등가 교리의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각 수치 매개변수는 해당 분야의 당업자가 사용하는 유효 자릿수 및 반올림 기법을 고려하여 해석되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개변수는 근사치이지만, 하기 제시된 실시예에 제시된 수치는 가능한한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 숫자 값에는 본질적으로 각 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류가 포함되어 있다.
화합물 예
상기 및 본 기재내용 전체에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 약어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 1
화합물 11 제조
Figure pct00067
Figure pct00068
단계 1:
CH2Cl2 (25mL) 중의 3,6- 디클로로피리다진-4-아민 (1.48g, 9.02mmol)의 현탁액에 디-tert부틸 디카보네이트 (2.2g, 10mmol)를 일부 첨가 한 다음 약간의 DMAP 결정을 첨가했다. 실온에서 4시간 동안 반응을 교반하였다. 디-Boc 물질의 형성과 함께 거의 완전한 전환이 관찰되었다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성물을 EtOAc/헥산 구배 (0-20% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 tert-부틸 N-(3,6- 디클로로피리다진-4-일) 카바메이트 (1.71g, 72%)를 백색 고체로 제공하였다.
단계 2: 아르곤 분위기 하의 CH3CN (25mL) 중의 tert-부틸 N-(3,6-디클로로피리다진-4-일)카바메이트 (1.71g, 6.47mmol), CuI (75mg, 0.39mmol) 및 Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (140mg, 0.20mmol)의 혼합물에 Et3N (4.50mL, 32.3mmol)을 첨가하고 에틸렌(트리메틸)실란 (1.10mL, 7.78mmol)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 가열하였고, 그 후로는, UPLC에 의해 출발 물질이 발견되지 않았다. 용매를 농축시키고 잔여물을 EtOAc로 처리하였다. 고체를 여과하고 EtOAc로 잘 세척하여 폐기하였다. 모액을 농축하고 잔여물은 EtOAc/헥산 구배 (0-20% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[6-클로로-3-(2-트리메실릴에티닐)피리다진-4-일]카바메이트 (1.12g, 53%)를 방치 시 응고되는 오일로 제공하였다.
단계 3: DMF (10mL) 중의 tert-부틸 N-[6-클로로-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피리다진-4-일]카바메이트 (1.1g, 3.4mmol) 용액에 분말 K2CO3 (1.00g, 7.24mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60도에서 30분 동안 가열하였다. 이후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 농축한 후, 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-클로로피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르보실레이트 (0.600g, 70%)를 백색 고체로 제공하였다. MS m/z 254.3 [M+H]+
단계 4: 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠 (50g, 16mmol)을 -10℃에서 디클로로메탄 (75mL)에 현탁하였다. CH2Cl2 (250mL, 250mmol) 중의 1N BBr3를 30분 이상 동안 삽관을 통해 주입하였고, 첨가하는 동안 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 이후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각하였다. 10%의 수성 Na2CO3 (250mL)를 일부 첨가 하였다. 혼합물은 H2O와 디클로로메탄 사이에서 분배하였다. 디클로로메탄층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하였다. 2-브로모-5-요오도 페놀(46g, 96%)을 분홍빛이 도는 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 9.24 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
단계 5: -브로모-5-요오도페놀을 (54.9g, 184mmol) 0℃에서 DMF (240mL)에 용해시켰다. THF (90mL, 230mmol) 중의 2.5M 나트륨 tert-펜톡시를 적가하였다. 첨가가 완료되면 0℃에서 15분 동안 반응을 교반하였다. 클로로메틸 메틸 에테르를 (18mL, 225mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (1500mL)로 희석하고 EtOAc (2 x 400mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 H2O (300mL)로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하여, 진공 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 (0-10%) 에서 CH2Cl2를 사용하여 실리카 플러그를 통해 플러싱하여 1-브로모-4-요오드-2-(메톡시메탄)벤젠 (61g, 97%)을 투명한 액체로 수득하였다.
1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
단계 6: 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠 (49g, 143mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (48.4g, 174mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (3.1g, 3.6mmol), 디옥산 (500mL), 및 1N 수성 K2CO3 (350mL, 350mmol)를 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사시에서 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여, 진동 하에서 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc, 20-50%)로 정제한 후 헥산으로 분쇄하여 4-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일))-1H-피라졸 (40.4g, 77%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
단계 7: 아세트산 칼륨을 (2g, 224mmol) 180℃에서 2시간 동안 펌프 건조한 후, 플라스크를 아르곤으로 채웠다. 4-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (20g, 54.5mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물 (1.22g, 1.47mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (20.8g, 81.9mmol), 및 건조 톨루엔 (200mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite®을 통해 여과하고 에테르로 용리시켰다. 여과물을 진공 하에서 농축하고 에테르에서 재용해시켜, Celite®을 통해 다시 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc 0-50% EtOAc)로 정제하여 대부분이 광탈붕소화된 부산물이 없는 미정제 생성물을 (12g)을 수득하였다. 이를 에테르 (100mL)에 용해시켜 수성 NaHCO3 (2x1.5 L) 및 소금물로 세척한 후, MgSO4로 건조하여 여과하였다. 여과물을 농축하여 순수한 생성물 (7.05g, 32%)을 유리질 반고체로 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, acetone-d 6 ): δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
단계 8: 유리병 중에 tert-부틸 3-클로로피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (150mg, 0.59mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (0.300g, 0.724mmol), [1,1'-비스(디페포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (25mg, 0.033mmol) 및 K2CO3 (250mg, 1.81mmol)의 혼합물을 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. 1,4-디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 혼합물에 첨가하고 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3회). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 잔여물은 EtOAc/헥산 구배 (70-100% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (0.15g, 0.297mmol, 100mass%, 50.2%)를 백색 고체로 제공하였다,
MS m/z 506.6 [M+H]+; 1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.57-1.68 (m, 2H).
단계 9: 디페닐 에테르 (1.6mL) 중의 tert-부틸3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (140mg, 0.28mmol) 혼합물을 200℃에서 15분동안 가열하고 UPLC로 모니터링하였다. 완료되면 반응을 실온으로 냉각시키고 침전물이 형성되었다. 그 다음 혼합물을 펜탄으로 희석했다. 고체를 여과하고 추가 펜탄으로 세척하였다. 건조 후, 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-5H-피롤로[3,2-c]피리다진 (110mg, 0.27mmol)을 DMF (1.5mL)에 용해시키고 N-요오도숙신이미드 (68mg, 0.30mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분동안 반응을 교반하고 생성물을 용액에서 침전시겼다. 물로 반응을 희석하였고 고체를 여과하고 물로 세척하여 건조하였다. 7-요오도-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]-5H-피롤롤[3,2-c]피리다진 (140mg, 97%)를 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z 532.4 [M+H]+;
단계 10: 7-요오도-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]-5H-피롤롤[3,2-c]피리다진 (140mg, 0.26mmol)을 CH2Cl2 (2mL)에서 희석하였고 디-tert부틸 디카보네이트 (80mg, 0.37mmol)에 약간의 DMAP를 첨가하였다. 실온에서 반응을 교반하고 출발 물질의 완전한 소비가 관찰될 때까지 (20분) UPLC로 모니터링하였다. 감압 하에서 용매을 제거하고 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60-100% EtOAc )로 정제하여 tert-부틸 7-요오도-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (122mg, 71%)를 연황색 거품으로 제공하였다.
MS m/z 632.5 [M+H]+; 1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 8.66 (s, 1H), 8.31 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.75 (s, 9H), 1.60-1.69 (m, 2H).
단계 11: 오븐 건조된 플라스크에 자기 교반 막대를 장착시키고 tert-부틸 7-요오도-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (122mg, 0.19mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3.2-디옥사보로란-2일0-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (75mg, 0.24mmol), Pd(PPh3)4 (25mg, 0.022mmol) 및 K2CO3 (80mg, 0.58mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후 비우고 아르곤으로 다시 채웠다(3X). 1,4-디옥산 (1.2mL) 및 물 (0.3mL)을 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 반응을 가열하였다. 실온으로 반응을 냉각하고 물 (5mL)로 희석한 후, CH2Cl2 (3 X)로 추출하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (60-100% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4일)-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (38mg, 29%) 및 tert-부틸 4-[3-[2-)메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-5H-필롤로[3,2-c]피리다진-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (25mg, 22%)를 제공하였다.
단계 12: tert-부틸 7-(1-tert-부톡시카르보닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4일)-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (38mg, 0.055mmol)에 디옥산 중 4N HCl (1mL, 4.0mmol)을 첨가하고 MeOH (1mL)을 첨가하였다. 55℃에서 8시간 동안 반응을 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였고, 잔여물을 Et2O에서 분쇄하였다. 결과로 생성된 고체를 여과하고, 과량의 Et2O로 잘 세척하여 질소 흐름 하에서 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-이움-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라인 (15mg, 71%)을 밝은 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 359.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 13.26 (br s, 1H), 9.49 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.20 (s, 2H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J=4.3, 1.9 Hz, 2H), 6.97-7.16 (m, 1H), 3.81-4.00 (m, 2H), 3.35-3.55 (m, 2H), 2.77-2.97 (m, 2H); 1 H는 관찰되지 않음 (NH 또는 OH).
상기 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00069
실시예 2
화합물 30 제조
Figure pct00070
단계 1: MeOH (2mL) 및 EtOAc (0.2mL) 중의 tert-부틸 7-[5-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-7-일]-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]논-6-엔-9-카르복실레이트 (실시예 1의 단계 11에 기재된 방법에 따라 제조됨) 용액을 파르 쉐이커 중에서 10% Pd/C (20mg, 0.02mmol, 10mass%) 및 10% Pd(OH)2/C (20mg, 0.014mmol, 10mass%)로 H2 50psi에서 72시간 이상 수소화하였다. 촉매제를 여과하여 MeOH로 세척하였다. 모액을 농축하였고 잔여물은 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-[5-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-7-일]-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (46mg, 46%)를 연황색 거품으로 제공하였다. MS m/z 631.4 [M+H]+.
단계 2: 7-[5-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-7-일]-3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (46mg, 0.063mmol)에 디옥산 중 4N HCl을 첨가하고, MeOH (1mL)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 반응을 교반하였다. 그런 다음 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였고, 잔여물을 Et2O로 분쇄하하였으며, 고체를 여과하여 질소 흐름 속에서 건조하여 2-[7-(3-옥사-9-아자바이시클로[3.3.1]노난-7-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드 (16mg, 58%)를 황색 고체로 제공하였다. 입체화학은 NOESY 데이터에 근거하여 배정되었다.
MS m/z 403.4 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4 ) δ: 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.26 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J=12.6, 1.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.85 (dd, J=9.4, 3.2 Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.82 (ddd, J=14.5, 9.4, 6.0 Hz, 2H), 2.51 (ddd, J=14.5, 11.4, 3.2 Hz, 2H); 4 Hs는 관찰되지 않음 (3 NHs 및 OH).
상기 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00071
실시예 3
화합물 43 제조
Figure pct00072
단계 1: 오븐 건조된 플라스크에 자기 교반 막대를 장착시키고 tert-부틸 7-요오도-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-카르복실레이트 (43mg, 0.07mmol), tert-부틸 피리다진-1-카르복실레이트 (15mg, 0.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6.3mg, 0.007mmol), S-Phos (5.7mg, 0.014mmol) 및 Cs2CO3 (45mg, 0.14mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3X 반복). DME (3mL)를 첨가하였고 80℃에서 2시간 동안 반응을 가열하였다. 실온으로 반응을 냉각하고, Celite를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc /헥산 구배 (40-80% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 7-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-3(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-5H-피롤[3,2-c]파리다진-5-카르보릴레이트 (18mg, 38%)를 갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 690.4 [M+H]+.
단계 2: MeOH 1방울을 더한 CH2Cl2 (0.5mL) 중의 tert-부틸 7-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]피롤로[3,2-c]피리다진-5-크르복실래이트 (18mg, 0.026mmol) 용액에 1,4-디옥산 (0.03mL, 0.12mmol) 중의 4M HCl을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 감압 하에서 반응을 농축하였다. 잔여물을 MeOH /CH2Cl2 (0% to 30% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(7-피리다진-1-일-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-yl)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 (5mg, 53%)을 주황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 362.0 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4 ) δ: 8.45 (s, 1H), 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.50-3.56 (m, 4H); 4 Hs는 관찰되지 않음 (3 NHs 및 OH).
실시예 4
화합물 8 제조
Figure pct00073
단계 1: 2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (50mg, 0.25mmol), 4-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로란-2-일-피라졸 (107mg, 0.28mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.35mL, 0.7mmol)혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 2M 수성 K2CO3 (0.35mL, 0.7mmol)을 첨가하여 90℃에서 16시간 동안 반응을 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 물로 희석하였다. 수성층을 EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔을 사용하여 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (50-100% EtOAc)로 용리하여 2-[2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (76mg, 80%)을 황색 거품으로 제공하였다.
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 5.41-5.46 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H).
단계 2: 2-[2-메톡시-4-(1-테트라하이드로란-2-일피라졸-4-일)페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (76mg, 0.20mmol), (2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)드리플루오로메탄술포네이트 (120mg, 0.42mmol), 1M 수성 K3PO4 (0.1mL, 0.1mmol), XPhos (18mg, 0.04mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (19mg, 0.02mmol), 및 1,4-디옥산 (2mL) 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3 X)로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔을 사용하여 정제하여, MeOH/EtOAc 구배 (0-10% EtOAc)로 용리하여 5-[2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)피롤롤[3,2-b]피리딘 (40mg, 39%)을 황색 거품으로 제공하였다.
MS m/z 513.3 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.06 (t, J=1.5 Hz, 1H), 5.37 (dd, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.63-3.73 (m, 1H), 2.56 (d, J=1.4 Hz, 2H), 2.00-2.16 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.26 (s, 6H).
단계 3: NMP (2mL) 중의 2-[2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-y일)페닐]-5-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,3-b]피라진 (40mg, 0.08mmol) 및 NaSEt (85mg, 0.8mmol) 용액을 전자파에서 180℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 CH2Cl2 (10mL)로 희석하였다. 침전물을 진공여과에 의해 여과하였다. 여과물을 농축하여 추가적인 여과 없이 사용하였다.
조 5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-y일)-2-[5-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,3-b]피라진-2-일]페놀 (0.039g, 0.08mmol) 및 디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중 중의 4M HCl 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전믈을 진공 여과에 의해 수집하여 CH2Cl2(10mL)로 헹구어 5-(1H-피라졸-4-일)-2-[5-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)피롤롤[2,3-b]피라진-2-일]페놀 하이드로클로라이드 (7mg, 43%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 415.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.15-9.25 (m, 2H), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.08-8.12 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.40-6.46 (m, 1H), 3.02-3.06 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
실시예 5
화합물 10 제조
Figure pct00074
단계 1: 아세토니트릴 (10mL)중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (4.2g, 27mmol)혼합물에 2,5-디클로로피라진 (4.0g, 27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물은 실온으로 냉각되게 하고 침전물을 진공여과에 의해 수집하여 5-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-2-아민을 밝은 황색 고체로 제공했다(3.1g, 43%).
MS m/z 269.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.7, 3.7 Hz, 1H), 1.77 (dd, J=12.4, 3.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.03 (s, 6H), 0.95-0.99 (m, 2H).
단계 2: 실온에서 아세트산 (5mL) 중의 5-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-2-아민 (0.7g, 3mmol)의 현탁액에 NBS (0.5g, 3mmol)를 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 황색 침전물이 형성되었다. 침전물을 진공여과에 의해 수집하여 3-브로모-5-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-2-아민 (0.7g, 80%)을 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 347.2, 349.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.19 (s, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 12H).
단계 3: 3-브로모-5-클로로-N-(2,2,6,6-tetramethyl-4-피페리딜)pyrazin-2-amine (1.4g, 4.0mmol), CuI (0.05g, 0.3mmol), 및 PdCl2(PPh3)2 (0.17g, 0.24mmol) 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. THF (20mL), Et3N (2.2mL, 16mmol) 및 에티닐(트리메틸)실란 (0.8mL, 6mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 농축하였다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하고 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10% MeOH)로 용리하여 5-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피라진-2-아민 (1.42g, 97%)을 암황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 365.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.19 (s, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.40 (s, 6H), 0.26 (s, 9H).
단계 4: THF (20mL) 중의 5-클로로-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-3-(2-트리메틸실릴에티닐)피라진-2-아민 (1.42g, 3.89mmol) 용액에 THF (12mL) 용액 중의 1M TBAF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하여, 농축하였다. 미정제 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 2-클로로-5-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피라진 (450mg, 56%)를 암적색 오일로 제공하였다.
MS m/z 293.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.36 (s, 1H), 8.16-8.19 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 5.07-5.12 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.11 (s, 6H).
단계 5: 2-클로로-5-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피라진 (50mg, 0.1708mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-y일l-피라졸 (85mg, 0.2052mmol), PdCl2(dppf) (13mg, 0.01741mmol) 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 2N 수성 K2CO3 (0.5mL, 1mmol), 및 1,4-디옥산 (2mL)을 첨가하고 아르곤 하에서 100℃에서 16시간 동안 반응을 가열하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2로 희석한 후, 상 분리 칼럼을 통해 여과하여 농축하였다. 미정제 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 2-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-5-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤[2,3-b]피라진 (55mg, 59%)을 ~20%의 2-클로로-5-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-b]피라진으로 오염된 암갈색 오일로 제공하였다. MS m/z 545.5 [M+H]+.
단계 6: in CH2Cl2 (1mL) 중의 2-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-5-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤[2,3-b]피라진 (55mg, 0.10mmol) 용액에 디옥산 중의 4N HCl 0.5mL, 2mmol)을 첨가하고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 황색 고체를 진공여과에 의해 수집하여 CH2Cl2로 헹구고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)페놀 하이드로클로라이드 (18mg, 23%)를 제공하였다.
MS m/z 417.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.10 (s, 1H), 8.06-8.19 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.50 (s, 6H).
상기 실시예 5에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00075
실시예 6
화합물 23 제조
Figure pct00076
단계 1: 오븐 건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 4-브로모-3,6-디클로로피라진 (0.227g, 1.0mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (75.0mg, 0.1mmol), 및 4 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (0.171mL, 1.0mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3X 반복). 디옥산 (6mL) 및 2N aq. K2CO3 (1.5mL, 3.0mmol)를 첨가하였고 반응을 50℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물 (2mL0로희석하여 EtOAc (3 X)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여, 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하여 3,6-디클로로-4-비닐피리다진 (0.145g, 82%)을 제공한다.
단계 2: 3,6-디클로로-4-비닐피리다진 (0.34g, 1.94mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (0.72mL, 4.6mmol) 혼합물을 아세토니트릴 (5mL)에 용해시기코 결과로 얻어지 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤[2,3-c]피리다진 (0.29g, 62%)을 제공하였다. MS m/z 295.4 [M+H]+.
단계 3: 오븐 건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤[2,3-c]피라진 (0.15g, 0.5mmol), 4-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (0.32mg, 0.76mmol, 실시에 단계 7에서 제조됨), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58mg, 0.05mmol), 및 Na2CO3 (160mg, 1.5mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3X 반복). 1,4-디옥산 (10mL0 및 물(1.5mL)을 첨가하였고 90℃에서 16시간 반응을 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물 (2mL)로 희석하여 EtOAc (3 X)으로 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO로 건조하고 감압 하에서 농축하여, 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진 (0.145mg, 52%)을 주황색 고체로 제공하였다. MS m/z 547.3 [M+H]+.
단계 4: 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진 (20mg, 0.037mmol)을 1mL의 메탄올에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중의 4N HCl을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응을 교반하였다. 반응을 농축한 후, 20% MeOH/에테르로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-ㅍ피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀 하이드로클로라이드(10mg, 66%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 419.5 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4 ) δ: 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H), 3.94 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=8.5, 7.3 Hz, 2H), 2.12 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 2.00 (t, J=13.9 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.55 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (1 OH 및 2 NHs).
상기 실시예 6에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00077
실시예 7
화합물 26 제조
Figure pct00078
단계 1: 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피라진 (0.28g, 0.49mmol, 실시예 6, 단계 3에서 제조됨) 및 톨루엔 (10mL) 중의 망간 디옥사이드 (0.28g, 3.21mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 125℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, Celite의 작은 대드로 여과하여 농축하였다. 미정제 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피라진 (0.2g, 71%)을 황갈색고체로 제공하였다. MS m/z 545.4 [M+H]+.
단계 2: 1,4-디옥산 (4mL) 중의 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피라진 (0.2g, 0.36mmol) 용액에 1,4-디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중의 4N HCl를 첨가하였고 실온에서 2시간 동안 반응을 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 20% MeOH/에테르로 파쇄하여 침전물을 여과하고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일)페놀 하이드로클로라이드 (120mg, 78%)를 주황색고체로 제공하였다.
MS m/z 417.4 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d4) δ: 8.84 (s, 1H), 8.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.42-5.58 (m, 1H), 2.53 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.42 (dd, J=13.6, 3.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (1 OH 및 2 NHs).
상기 실시예 7에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00079
실시예 8
화합물 17 제조
Figure pct00080
단계 1: CH3CN (26mL) 중의 메틸 4,6-디클로로피라진-3-카르복실레이트 (2.05g, 9.9mmol) 용액에 CH3CN (8.5mL) 중의 메틸 2-술파닐아세테이트 (0.90mL, 10.0mmol)를 0℃에서 적가식으로 첨가하였다. 첨가가 완료됨에 따라 Et3N (1.40mL, 10.0mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분동안 반응을 교반하였고 추가 Et3N (1.40mL, 10.0mmol)를 첨가하였고 혼합물을 실온으로 데워지게 하여 하룻동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하여 농축하였다. 혼합물을 4N HCl로 pH
Figure pct00081
3으로 산성화하여 연황색 용액이 무색으로 되었고 백색 침전물이 형성되었다. 고체는 여과에 의해 수집되어 물로 세척하여 메틸 3-클로로-7-하이드록시-티에노[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (2.26g, 93.1% 수율)를 백색고체로 제공하였다. MS m/z 245.1 [M+H]+.
단계 2: DMF (30mL) 중의 메틸 3-클로로-7-하이드록시-티에노[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (2.26g, 9.24mmol) 용액에 이미다졸 (1.0g, 15mmol) 및 TIPSCl (2.25mL, 10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 완료됨에 따라, 반응을 실온으로 냉각한 후 물로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하여 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/CH2Cl2 구배 (0-5% EtOAc)로 용리하여 메틸 3-클로로-7-트리이소프로필실릴옥시-티에노[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (2.04g, 55.1% 수율)를 미색 고체로 제공하였다.
단계 3: 유리병 내 메틸 3-클로로-7-트리이소프로필실릴옥시-티에노[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (800mg, 1.9mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, 단계7에서 제조됨, 1.00g, 2.4mmol), 디클로로메탄 (85mg, 0.10mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체 및 K2CO3 (830mg, 6.0mmol) 혼합물을 비우고 N2 를 다시 채웠으며 (3 X 반복),1,4-디옥산 (7mL) 및 물 (1.8mL)을 첨가하였고 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고, 물로 희석시켜 4N HCl로 산성화 하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3 X)로 추출하였다. 유기상을 결합하여 Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 미정제 메틸 7-하이드록시-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트를 다음 단계에서 정제없이 바로 사용하였다.
단계 4: 상기에서 획득한 미정제 메틸 7-하이드록시-3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트를 5N NaOH (3mL, 15mmol) 및 MeOH (15mL)와 혼합하여 95℃에서 완전한 가수분해가 관찰될때까지 (6시간) 가열하였다. 완료되면, 반응을 실온으로 냉각하였고 4N HCl로 pH 3-4까지 주의하여 산성화하였다. 중간체 카르복실산을 CH2Cl2/MeOH로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였고 잔여물을 DMSO (10mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 60분간 가열하였고 그 후, 중간체 α-케토산의 완전한 카르복실레이트화가 관찰되었다. 실온으로 냉각함에 따라, 혼합물을 물로 희석하였고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하였고 용매를 제거하였다. 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-5% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리다진-7-올 (0.64g, 76% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 439.4 [M+H]+.
단계 5: CH2Cl2 (2.5mL) 중의 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리다진-7-올 (204mg, 0.47mmol) 용액에 DIPEA (0.16mL, 0.92mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃로 냉각하였고, 트리플릭 무수화물 (0.09mL, 0.53mmol)을 적가하였다. 0℃에서 30분간 반응을 교반한 후, 물로 희석하였고 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시켰고, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였고 잔여물을 MeOH/EtOAc 구배 (0-5% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 [3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리다진-7-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (0.13g, 48% 수율)을 흰색 거품으로 제공하였다. MS m/z 571.3 [M+H]+.
단계 6: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 [3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리다진-7-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (127mg, 0.22mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3-디하이드로피리딘 (64mg, 0.24mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 및 (18mg, 0.02mmol), K2CO3 (100mg, 0.72mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 디옥산 (1.2mL) 및 물을 (0.8mL) 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물 (5mL)로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 MeOH(2.5% NH4OH 포함) /CH2Cl2 구배 (0 to 10% MeOH/NH4OH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피라진 (55.6mg, 45% 수율)을 갈색 거품으로 제공하였다. MS m/z 560.5 [M+H]+.
단계 7: 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피라진 (13.8mg, 0.025mmol)에 디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중의 N HCL 및 MeOH (0.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 반응을 교반한 후, Et2O로 파쇄하였고, 고체를 여과하고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드 (7mg, 60% 수율)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 432.4 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4) δ: 9.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.56-3.77 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 3 Hs not observed (2 NHs 및 OH).
상기 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00082
실시예 9
화합물 24의 제조
Figure pct00083
단계 1: MeOH (3mL) 중의 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피라진 (50mg, 0.089mmol, 실시예 8, 단계 6) 용액을 파르 쉐이커에서 Pt2O (100mg, 0.44mmol)로 H2의 50psi에서 72시간 동안 가수분해하였다.그 다음에 촉매제를 여과하여 MeOH로 세척하였다. 모액을 농축하였고 잔여물, 미정제 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티에노[3,2-c]피라진을 다음 단계로 바로 보냈다.
단계 2: MeOH (1mL) 중의 상기 단계 1에서 획득된 미정제 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티에노[3,2-c]피라진 용액을 디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중의 4N HCl로 처리하였다. 실온에서 30분 동안 반응 이후 50℃에서 ~2시간 교반하였다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였고, 잔여물을 Et2O로 파쇄하였고, 고체를 여과하고 Et2O로 세척하였다. 미정제 생성물을 극성방법을 이용한 분취 HPLC로 정제하였다 (20-65% CH3CN/H2O). 원하는 부분을 농촉하고 잔여물을 디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중의 4N HCl로 처리함에 따라 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일)페놀 디하이드로클로라이드 (2.4mg, 6% yield)를 황색고체로 획득하였다.
MS m/z 434.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) d: 9.32 (br s 1H), 9.30 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.15 (br. s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 2.18 (dd, J=12.3, 2.5 Hz, 2H), 1.89-2.07 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); 1H는 관찰되지 않음 (NH 또는 OH).
실시예 10
화합물 98의 제조
Figure pct00084
단계 1: 메틸 3,6-디클로로피라진-4-카르복실레이트 (500mg, 2.42mmol), (2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)하이드라진 디하이드로클로라이드 (590mg, 2.84mmol), 및 DIPEA (1.3mL, 7.26mmol)를 MeOH (2mL)에서 혼합하여 70℃에서 하룻동안 가열하였다. UPLC는 약 2 : 3 비율로 원하는 질량을 가진 2 개의 피크를 나타 냈다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30%)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 5-클로로-2-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)pyrazolo[3,4-c]피리다진-3-올 (230mg, 31%)을 암자색 고체로 그리고 5-클로로-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (200mg, 13.4%)을 갈색빛이 도는 주황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 310.8 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4) δ: 7.84 (s, 1H), 5.24 (tt, J=12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=14.2, 12.3 Hz, 2H), 2.05 (dd, J=14.2, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.54 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
단계 2: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 클로로-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (500mg, 1.61mmol), 트리이소프로필-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)펜옥시]실란 (775mg, 1.78mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (121mg, 0.16mmol) 및 K2CO3 (451mg, 3.23mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하여 5-[2-(메톡시메톡시)-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (200mg, 21%)를 갈색 고체로 제공한다. MS m/z 584.4 [M+H]+.
단계 3: CH2Cl2 (4mL) 중의 5-[2-(메톡시메톡시)-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (200mg, 0.34mmol) 현탁액에 N,N-비스(트리플푸오로메틸술포닐)아닐린 (247mg, 0.69mmol) 및 Et3N (0.15mL, 1.03mmol)을 첨가하였고 실온에서 16시간 동안 반응을 교반하였다. 반응을 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하여 [5-[2-(메톡시메톡시)-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (236mg, 96%)를 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 716.6 [M+H]+.
단계 4: 건조 THF (4ml) 중의 [5-[2-(메톡시메톡시)-4-트리이소프로필실릴옥시-페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (236mg, 0.33mmol), dppf (38mg, 0.06mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (49mg, 0.066mmol), 및 암모늄 포르메이트 (104mg, 1.65mmol) 혼합물에 Et3N (0.23mL, 1.65mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 아르곤으로 퍼징한 후, 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추축하였다 (3 X). 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 15% MeOH)로 용리하여 트리이소프로필-[3-(메톡시메톡시)-4-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]펜옥시]실란 (170mg, 91%)을 회색고체로 제공하였다.
MS m/z 568.5 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4 ) δ: 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.74 (tt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.06-2.33 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (spt, J=7.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=7.6 Hz, 18H); 1 H는 관찰되지 않음 (NH).
단계 5: THF (4mL) 중의 트리이소프로필-[3-(메톡시메톡시)-4-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]펜옥시]실란 (273mg, 0.48mmol) 용액에 THF (0.53mmol, 0.53mL) 중의 1.0M TBAF를 첨가하였고 실온레서 30분동안 반응을 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하여 3-(메톡시메톡시)-4-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 (101mg, 51%)을 투명한 고체로 제공했다. MS m/z 412.4 [M+H]+.
단계 6: CH2Cl2 (2mL) 중의 3-(메톡시메톡시)-4-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 (101mg, 0.25mmol) 현탁액에 N,N-비스(트리플푸오로메틸술포닐)아닐린 (133mg, 0.37mmol) 및 Et3N (0.104mL, 0.74mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. UPLC는 완전한 전환을 나타냈다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (20 to 100% EtOAc)으로 용리하여 [3-(메톡시메톡시)-4-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페닐] 트리플루오로메탄술포네이트 (121mg, 91%)를 투명한 고체로 제공하였다.
MS m/z 544.4 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4) δ: 8.53 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.79 (tt, J=12.6, 3.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.39 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.50 (s, 6H); 1 H는 관찰되지 않음 (NH).
단계 7: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 [3-(메톡시메톡시)-4-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페닐] 트리플루오로메탄술포네이트 (51mg, 0.094mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (23mg, 0.11mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (7mg, 0.009mmol), 및 K2CO3 (26mg, 0.19mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (1mL) 및 물 (0.25mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하여 5-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피라진 (40mg, 89%)을 주황색 고체로 제공하였다. MS m/z 476.5 [M+H]+.
단계 8: 1mL의 CH2Cl2 및 2 방울의 MeOHa 중에 5-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-메틸피라졸-4-일)페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피라진 (40mg, 0.084mmol) 용액에 1,4-디옥산 (42μL, 0.17mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 UPLC가 출발물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 50시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 Et2O에서 파쇄하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 더 세척하고 건조하여 5-(1-메틸피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 디하이드로클로라이드 (32mg, 75%)를 황색고체로 제공하였다.
MS m/z 432.5 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4 ) δ: 9.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.74 (tt, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.52 (t, J=13.8 Hz, 2H), 2.44 (dd, J=13.8, 4.0 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.62 (s, 6H); 2 NH는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
상기 실시예 10에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00085
실시예 11
화합물 22의 제조
Figure pct00086
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 5-클로로-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (186mg, 0.60mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, step 7에서 제조됨, 298.5mg, 0.72mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (45mg, 0.06mmol), 및 K2CO3 (252mg, 1.80mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 희석하였다 (3 X). 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였으며 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하여 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (229mg, 68%)을 암황색 고체로 제공하였다. MS m/z 562.5 [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2 (4mL) 중의 5-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라졸로[3,4-c]피리다진-3-올 (229mg, 0.41mmol) 용액에 N,N-비스(트리플푸오로메틸술포닐)아닐린 (294mg, 0.82mmol) 및 Et3N (0.17mL, 1.22mmol)을 첨가하였고 실온에서 16시간 동안 반응을 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 CH2Cl2로 추출하였다(3 X). 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였으며 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-25% MeOH)로 용리하여 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (166mg, 59%)을 투명 고체로 제공하였다.
MS m/z 694.3 [M+H]+; 1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (tt, J=12.3, 4.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=9.8, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.15-2.27 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.45-1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 6H), 1 H는 관찰되지 않음 (NH).
단계 3: 건조 THF (0.5ml) 중의 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-3-일 트리플루오로메탄술포네이트 (166mg, 0.24mmol) , Pd(OAc)2 (11mg, 0.048mmol), dppf (27mg, 0.048mmol), 및 Et3N (0.17mL, 1.2mmol) 용액에 암모늄 포르메이트 (77mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하여 밀봉된 큐브에서 60℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 20% MeOH)로 용리하여 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피라진 (115mg, 88%)을 투명 거품으로 제공하였다. MS m/z 546.5 [M+H]+.
단계 4: 1ml CH2Cl2 및 방울의 MeOH 중의 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피라진 (115mg, 0.21mmol) 용액에 디옥산 (0.11mL, 0.44mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 실온에서 2시간동안 반응을 교반하였다. 침전된 황색고체를 진공여과에 의해 수집하여 CH2Cl2, Et2O로 헹구고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일)페놀 하이드로클로라이드 (78mg, 89%)을 황색 고체로 제공하였다:
MS m/z 418.5 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4 ) δ: 9.20 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.75 (tt, J=12.0, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (t, J=14.2 Hz, 2H), 2.46 (dd, J=14.2, 4.1 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (2 NHs 및 OH).
상기 실시예 11에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00087
실시예 12
화합물 19의 제조
Figure pct00088
단계 1: 3,6-디브로모피라진-2-카르발데하이드 (340mg, 1.28mmol) 및 벤질 4-하이드라지노피페리딘-1-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 (412mg, 1.28mmol)를 DMF (3mL) 중에 환합하여 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 물 사이에 분배하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0% to 30% EtOAc)로 용리하여 벤질 4-[(2E)-2-[(3,6-디브로모피라진-2-일)메틸렌]하이드라지노]피페리딘-1-카르복실레이트 (550mg, 87%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 496.0, 498.0, 500.0 [M+H]+; 1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 8.27-8.33 (m, 1H), 8.17 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36-7.45 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 1H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.49-1.64 (m, 2H).
단계 2: CH3CN (2mL) 중의 벤질 4-[(2E)-2-[(3,6-디브로모피라진-2-일)메틸렌]하이드라지노]피페리딘-1-카르복실레이트 (550mg, 1.11mmol) 용액을 전자파에서 200℃에서 한 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/CH2Cl2 구배 (0% to 60% EtOAc)로 용리하여 벤질 4-(5-bromo-1H-피라졸로[3,4-b]pyrazin-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (78mg, 16%)를 제공하였다. MS m/z 416.0, 418.0 [M+H]+.
단계 3: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반막대를 장착하고 벤질 4-(5-bromo피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (78mg, 0.19mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, 단계 7에서 제조됨, 93mg, 0.23mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (14mg, 0.019mmol) 및 K2CO3 (78mg, 0.56mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/CH2Cl2 구배 (0-60% EtOAc)로 용리하여 벤질 4-(5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (69mg, 59%)를 갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 624.3 [M+H]+;
단계 4: EtOH (3mL) 중의 벤질 4-[5-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]피라졸로[3,4-b]피라진-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (69mg, 0.11mmol) 용액에 10% Pd/C (10mg)를 첨가하였고 반응 혼합물을 H2 1기압 하에서 16시간 동안 수소화하였다. 결정을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하였다. 5-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1-(4-피페리딜)피라졸로[3,4-b]피라진 (15mg, 28%)을 백색 고체로 획득하였다. MS m/z 490.4 [M+H]+;
단계 5: CH2Cl2 (1mL, 및 MeOH 1방울) 중의 5-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1-(4-피페리딜)피라졸로[3,4-b]피라진 (15mg, 0.031mmol) 용액에 1,4-디옥산 (15μL, 0.06mmol) 중의 4N HCl를 첨가하였고 실온에서 2시간 동안 반응을 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하였으며 (3 X), 건조하여 2-[1-(4-피페리딜)피라졸로[3,4-b]피라진-5-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;하이드로클로라이드 (8mg, 66%)를 황색고체로 제공하였다.
MS m/z 362.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.68 (br s, 1H), 10.09 (br s, 1H), 9.38 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.05 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.18-5.28 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.17-3.39 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.14-2.31 (m, 2H).
실시예 13
화합물 80의 제조
Figure pct00089
단계 1: 1-데카놀 (3.5mL) 중의 3,6-디클로로피리다진-4-아민 (2.0g, 12.2mmol) 현탁액에 60mL 밀봉된 스크류-캡 튜브에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (2.3mL, 1.1 equiv.) 및 N,N-디이소프로필에틸렌아민 (3mL, 1.4 equiv.)을 첨가하였다. 150℃에서 72시간 동안 반응을 교반하였고, 그 이후에 부분적으로 응고된 반응 혼합물을 메탄올의 도움으로 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 유기 구성요소를 농축하여 진한 오일을 제공하였고, 이를 헥산으로 헹구어 1-데카놀 (이는 응고로 이어질 수 있음)을 제거하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH (2.5% NH4OH 포함)/CH2Cl2 구배 (5 to 30% MeOH/NH4OH)로 용리하였다. 용리할 제 1 화합물을 미반응 출발 물질 3,6-디클로로피리다진-4-아민이었다. 그 다음, 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,4-디아민 및6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,5-디아민 혼합물의 용리이고, N3,N6-비스(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,4,6-트리아민이다. 칼럼 크로마토그래피 일반적으로 50-60% 수율의 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,4-디아민 및 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,5-디아민을 초래한다 (2:1 비율). 크로마토그래피 이후 획득된 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,4-디아민 및 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,5-디아민 혼합물 (2.7g, 77%)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: AcOH (8mL) 중의 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 및 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,5-디아민 (2. 7g, 9.5mmol) 혼합물의 용액에 NaNO2 (1.3g, 19mmol)를 부분적으로 첨가하였고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 pH ~7에 도달할 때까지 포화된 수성 나트륨 바이카르보네이트를 천천히 첨가하여 냉각하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하여 바쿠오에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (1.22g, 43%)을 갈색 고체로 수득하였다.
MS m/z 295.8 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, methanol-d 4 ) δ: 8.56 (s, 1H), 5.76 (tt, J=12.6, 4.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=12.6, 4.1 Hz, 2H), 2.23 (t, J=12.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.32 (s, 6H).
단계 3: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (1.11g, 3.77mmol), 트리이소프로필(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)펜옥시)실란 (1.81g, 4.15mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (138mg, 0.19mmol) 및 K2CO3 (1.56g, 11.31mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (18mL) 및 물 (4mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물 (5mL)로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 6-(2-(메톡시메톡시)-4-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (1.67g, 78%)을 갈색 고체로 제공하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: THF (10mL) 중의 6-(2-(메톡시메톡시)-4-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (1.67g, 2.94mmol) 용액에 THF (3.1mL, 3.1mmol) 중의 1.0M TBAF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 TLCr가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때가지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액를 감압 하에 제거하였고 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (10-80% EtOAc)로 용리하여 3-(메톡시메톡시)-4-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 (985mg, 81%) 황갈색 오일로 수득하였다. CH2Cl2 (8mL) 중의 3-(메톡시메톡시)-4-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 (985mg, 2.39mmol) 용액에 N,N-비스(트리플푸오로메틸술포닐)아닐린 (1.71g, 4.78mmol) 및 Et3N (1.0mL, 7.2mmol)을 첨가하였다. 반응을 UPLC가 완전한 전환을 나타낼 때까지 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0-60% EtOAc)로 용리하여 3-(메톡시메톡시)-4-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (20mg, 71%)를 제공했다.
MS m/z 545.6 [M+H]+; 1H NMR (acetone-d 6 ) δ: 8.68 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.67 (tt, J=11.2, 5.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.04-2.27 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.16 (s, 6H), 1H는 관찰되지 않음 (NH).
단계 5: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 [3-(메톡시메톡시)-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐] 트리플루오로메탄술포네이트 (50mg, 0.092mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피롤-1-카르복실레이트 (32mg, 0.11mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (7mg, 0.009mmol) 및 K2CO3 (26mg, 0.18mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (18mL) 및 물 (4mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물 (5mL)로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 감압 하에 농축하고 MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 tert-부틸 3-[3-(메톡시메톡시)-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐]피롤-1-카르복실레이트 (40mg, 78%)를 주황색고체로 제공하였다. MS m/z 562.3 [M+H]+.
단계 6: CH2Cl2 (2mL) + MeOH 2방울 중의 tert-부틸 3-[3-(메톡시메톡시)-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐]피롤-1-카르복실레이트 (40mg, 0.071mmol) 용액에 1,4-디옥산 (36μL) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 반응을 UPLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (2.5% NH4OH) (5 to 30% MeOH/NH4OH)로 용리하여 5-(1H-피롤-3-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 (22mg, 74%)을 주황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 418.5 [M+H]+; 1H NMR (methanol-d 4) δ: 9.00 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.8, 1.6 Hz, 1H), 5.89 (tt, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 2.47-2.68 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.57 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (2 NHs 및 OH).
상기 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 14
화합물 67의 제조
Figure pct00092
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 [3-(메톡시메톡시)-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐] 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 13, 단계 4에서 제조됨, 60mg, 0.11mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (35mg, 0.14mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 + 복합체 (5mg, 0.006mmol) 및 아세트산 칼륨 (33mg, 0.33mmol)으로 채운다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (1mL)을 첨가하고 반응을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 그 이후, UPLC는 보릴화 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 미정제 생성물을 실온으로 냉각하여 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 미정제 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (~0.11mmol)에 6-브로모피리딘-3-올 (25mg, 0.14mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (9mg, 0.011mmol), 및 2M 수성 K2CO3 (141μL, 0.282mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분간 퍼징한 후, 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하고, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하는 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 6-[3-(메톡시메톡시)-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐]피리딘-3-올 (37.5mg, 68%)을 연갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 490.3 [M+H]+.
단계 3: 6-[3-(메톡시메톡시)-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐]피리딘-3-올 (37.5mg, 0.077mmol)을 1mL의 메탄올에 용해시켰고 그 다음, 1,4-디옥산 (0.5mL, 2mmol) 중의 4N HCl을 첨가하여 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 20% MeOH/에테르로 파쇄하였고, 결과로 생성된 침전물을 여과하여 6-[3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐]피리딘-3-올 디하이드로클로라이드 (31mg, 78%)를 연갈색 고체로 제공하였다.
MS m/z 446.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ : 9.23 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H), 5.95-6.04 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 4H), 1.75 (s, 6H), 1.65 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 2 OHs).
상기 실시예 14에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
실시예 15
화합물 70의 제조
Figure pct00103
단계 1: DMF (2mL) 중의 이미다졸 (0.1g, 1.47mmol), 1-브로모-4-iodo-2-메톡시벤젠 (0.5g, 1.6mmol), 2-(2-피리딜)벤즈이미다졸 (58.0mg, 0.3mmol), 세슘 카보네이트 (1.2g, 3.66mmol), 구리(I) 요오드화물 (56mg 0.29mmol) 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 Celite를 통해 여과하였고 EtOAc로 세척하여 농축하였다. 원료를 EtOAc/헥산구배 (0-80% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸 (0.25g, 62%)을 제공하였다.
MS m/z 253.3, 255.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.19 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.08 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1H-이미다졸 (127.0mg, 0.5mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (254.0mg, 1.0mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (38.0mg, 0.05mmol) 및 아세트산 칼륨 (200.0mg, 2.0mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 디옥산 (1mL)을 첨가하였고 반응을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 그 후에 UPLC는 보릴레이트화된 생성물로 완전한 전환을 나태내었다. 미정제 혼합물을 실온으로 냉각하여 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 상기 반응으로부터의 미정제 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (38.0mg, 0.05mmol) 및 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 100.0mg, 0.34mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 2.0M 수성 K2CO3 (0.75mL, 1.5mmol)를 첨가하고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였으며 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하여 6-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (85mg, 39%)을 제공하였다. MS m/z 433.3 [M+H]+.
단계 4: 디클로로메탄 (3mL) 중의 6-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (50mg, 0.115mmol) 용액에 CH2Cl2 (0.6mL, 0.6mmol) 중의 1M BBr3를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 반응을 교반하였다. 메탄올 (3mL)을 첨가하였고 반응을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압에서 교반하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (2.5% NH4OH 포함) (0% to 30% MeOH/ NH4OH)로 용리하여 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 (33mg, 70%)을 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.08 (s, 1H), 8.25 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=0.9 Hz, 1H), 5.72-5.87 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 4H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (OH 및 NH).
상기 실시예 15에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00104
Figure pct00105
실시예 16
화합물 52의 제조
Figure pct00106
단계 1: 데카놀 (10mL) 중의 3,6-디클로로피리다진-4-아민 (1.0g, 6.0mmol), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 (1.0g, 6.1mmol) 및 DIPEA (1.6mL, 9.1mmol) 혼합물을 150℃에서 7일 동안 가열하였다. 공기를 불어넣어서 용매를 제거하였고 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (2.5% NH4OH) (0% to 30% MeOH/ NH4OH)로 용리하는 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)피라진-3,5-디아민 및 6-클로로-N3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (0.85g, 47%) 혼합물을 갈색 고체호 제공하여 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: AcOH (4mL) 중의 상기에서 제조된 6-클로로-N3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민, (0.85g, 2.9mmol, ~59% pure) 혼합물에 NaNO2 (0.50g, 1.21mmol)을 첨가하였고 반응을 실온 1시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 나트륨 바이카르보네이트를 pH
Figure pct00107
7까지 천천히 첨가하여 냉각하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하였으며, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH) 용리하여 6-클로로-3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (375g, 43%)을 황갈색 고체로 수득하였다. MS m/z 309.1 [M+H]+.
단계 3: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 [6-클로로-3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (72mg, 0.23mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, 단계7에서 제조됨, 116mg, 0.28mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (17mg, 0.023mmol), 및 K2CO3 (65mg, 0.47mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (75mg, 57%)을 제공하였다. MS m/z 561.4 [M+H]+.
단계 4: CH2Cl2 (1mL) 중의 6-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (61mg, 0.11mmol) 용액에1,4-디옥산 (0.14mL, 0.54mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 이 시간동안 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 CH2Cl2로 세척하였으며(3 X), 건조하여 2-[3-(1,2,2,6,6-펜타메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드 (41mg, 75%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 433.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.13 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.95 (tt, J=12.9, 3.5 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95 (t, J=14.2Hz, 2H), 2.77 (dd, J=14.2, 3.5 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.70 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
상기 실시예 16에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00108
실시예 17
화합물 7의 제조
Figure pct00109
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 75mg, 0.25mmol), 4-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (실시예 1, 단계 7에서 제조됨, 150mg, 0.36mmol), 및 디클로로메탄 (25mg, 0.029mmol)과의 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (4mL) 및 2.0M 수성 K2CO3 (0.3mL, 0.60mmol)를 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물 (2mL)로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (125mg, 90%) 을 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 547.4 [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2 (1mL) 중의 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (125mg, 0.23mmol) 용액에 디옥산 (3mL, 12mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 실온에서 2시간 동안 반응을 교반하였다. 침전된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 CH2Cl2 및 Et2O 로 세척하고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 디하이드로클로라이드 (95mg, 91%)를 제공하였다.
MS m/z 419.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.97 (tt, J=11.0, 5.4 Hz, 1H), 2.62-2.74 (m, 4H), 1.79 (s, 6H), 1.64 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (2NHs 및 OH).
실시예 18
화합물 34
Figure pct00110
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 50mg, 0.17mmol), 1-[3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]피라졸 (61mg, 0.20mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (13mg, 0.17mmol), 및 K2CO3 (71mg, 0.51mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 디옥산 (4mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물 (2mL)로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였으며 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 6-(2-메톡시-4-피라졸-1-일-페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (55mg, 75%)을 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 433.5 [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2 (1mL) 중의 6-(2-메톡시-4-피라졸-1-일-페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (55mg, 0.13mmol) 용액에 CH2Cl2 (0.64mL, 0.64mmol) 1M BBr3 를 첨가하였고 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였더. 그 이후 UPLC응 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응을 MeOH (10mL)를, 냉각하고 감압 하에 농축하였으며, 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (2.5% NH4OH) (0% to 30% MeOH/ NH4OH)로 용리하여 5-피라졸-1-일-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 (38mg, 71%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 419.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.18 (s, 1H), 8.97-9.07 (m, 1H), 8.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 1.7 Hz, 1H), 5.93 (tt, J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.65 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).
실시예 19
화합물 14의 제조
Figure pct00111
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 1,4-디브로모-2,5-디플루오로-벤젠 (3.2g, 12mmol), 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (2.95g, 10.6mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (430mg, 0.50mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (50mL) 및 2.0M 수성 K2CO3 (15mL, 30mmol)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다(3 X). 결합된 유기상을 Na2SO4으로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하여 4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (1.51g, 42%)를 갈색 오일로 제공하였다. MS m/z 343.0, 345.0 [M+H]+.
단계 2: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (200mg, 0.23mmol), 4-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (1.51g, 4.40mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (2.90g, 11.4mmol), 및 KOAc (1.73g, 17.6mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (22mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다(3 X). 결합된 유기상을 Na2SO4으로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하여 4-[2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (1.54g, 89%)을 갈색 고체로 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (dd, J=10.7, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=9.5, 5.7 Hz, 1H), 5.38-5.51 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.39 (s, 12H).
단계 3: 오븐건조된 튜브에 자기장 교반 막대를 장착하고 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨 75mg, 0.25mmol), 4-[2,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (199mg, 0.51mmol), 및 (dppf)Cl2·CH2Cl2 (25mg, 0.029mmol)로 채웠다. 튜블르 고무 스크류-캡으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (1mL) 및 2.0M 수성 K2CO3 (0.3mL, 0.6mmol)를 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4으로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하여 갈색 고체로 제공하였다. 6-[2,5-디플루오로-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (96mg, 72%) MS m/z 523.4 [M+H]+;
단계 4: CH2Cl2 (1mL) 중의 6-[2,5-디플루오로-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (96mg, 0.18mmol) 용액에 디옥산 (2mL, 8mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 황색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 CH2Cl2 및 Et2O로 헹구고 건조하여 6-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 디하이드로클로라이드를 제공하였다.
상기 실시예 19에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00112
실시예 20
화합물 53의 제조
Figure pct00113
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 1-브로모-4-클로로-2-플루오로-5-메톡시-벤젠 (100mg, 0.42mmol), (4-메톡시페닐)보론산 (69.8mg, 0.46mmol) 및 디클로로메탄 (17.1mg, 0.021mmol)과의 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (1.0mL) 및 1M 수성 K2CO3 (0.5mL, 0.5mmol)를 첨가하였고 반응을 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0-10% EtOAc)로 용리하여 클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)벤젠 (89.2mg, 80%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 267.8 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.39 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
단계 2: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 1-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)벤젠 (56mg, 0.21mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (66.6mg, 0.26mmol), 아세트산 칼륨 (61.8mg, 0.63mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'페닐)[2-(2'-아미노-1,1'페닐)]팔라듐(II) (8.3mg, 0.011mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (1.4mL)을 첨가하였고 반응을 120℃로 64시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하였고 aq. 1M K2CO3 (0.7mL, 0.7mmol)를 첨가하고 이어 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 40.9mg, 0.14mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (8.6mg, 0.011mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하여, 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하여 6-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (28.5mg, 29%)을 수득하였다. MS m/z 491.5 [M+H]+.
단계 3: 6-[5-플루오로-2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (28.5mg, 0.058mmol)을 디클로로메탄 (2mL) 및 디클로로메탄 (0.6mL, 0.6mmol) 중의 1N BBr3와 결합하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.5mL)을 첨가하였고 3시간 동안 반응을 교반하였다. 혼합물을 감압에서 농축하였고 잔여물을 MeOH (3 x 2mL)로 파쇄하고 진공 하에 건조하여 6-플루오로-4-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-[1,1'-bi페닐]-3,4'-디올 하이드로브로마이드를 미색 고체로 수득하였다 (11.3mg, 36%).
MS m/z 463.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.22 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.95 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.94 (tt, J= 12.3, 4.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H).
상기 실시예 20에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00114
실시예 21
화합물 35의 제조
Figure pct00115
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-아닐린 (1.0g, 4.5mmol), 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (1.6g, 5.5mmol), Pd(dppf)Cl2 (340mg, 0.45mmol) 및 K2CO3 (1.9g, 14mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉 한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (20mL) 및 물 (2mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0-60% EtOAc)로 용리하여 5-플루오로-2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린 (1.25g, 94%)을 무색 오일로 제공하였다. MS m/z 292.3 [M+H]+ .
단계 2: 질소 흐름 하에 THF (40mL) 중의 잘 교반된 -플루오로-2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린 (1.25g, 4.29mmol) 현탁액에 CsI (1.67g, 6.44mmol), I2 (1.09g, 4.29mmol), CuI (0.41g, 2.15mmol) 및 tBuONO (1.33mL, 10.7mmol).를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 65-70℃에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 빙욕에서 냉각한 후, 고체를 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄 (500mL)으로 희석하고, 30% aq. 수산화 암모늄 (150mL), 나트륨 티오황산염 (300mL), 소금물로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, tOAc/헥산 구배 (0-80% EtOAc)로 용리하여 4-(2-플루오로-4-요오도5-메톡시-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (0.92g, 53%)을 강색 고체로 제공하였다. MS m/z 403.1 [M+H]+ .
단계 3: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 a4-(2-플루오로-4-요오도-5-메톡시-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (0.92g, 2.23mmol), Pd(dppf)Cl2 (171mg, 0.23mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (1.17g, 4.57mmol), 및 KOAc (0.68g, 6.85mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (10mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하여, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하여 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (0.745g, 81%)을 투명한 오일로 제공하였다. MS m/z 403.3 [M+H]+.
단계 4: 오븐건조된 반응 튜브에 자기장 교반 막대를 장착하고 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 98mg, 0.33mmol), 4-(2-플루오로-5-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (267mg, 0.66mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (50mg, 0.066mmol) 및 K2CO3 (276mg, 2.0mmol)를 채웠다. 튜브를 고무 스ㅋ크류-캡으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였으며, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 25% MeOH)로 용리하여 6-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (150mg, 42%)을 갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 535.4 [M+H]+.
단계 5: 6-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (80mg, 0.15mmol)을 디클로로메탄 (2mL) 중에 용해시키고 디클로로메탄 (0.74mL, 0.74mmol) 중의 1N BBr3로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.5mL)을 첨가하였고 1시간 동안 반응을 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였다. 잔여물을 MeOH에서 파쇄하였으며, 결과로 생성된 고체를 여과하여 Et2O로 세척하고 진공 하에서 건조하여 4-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 디하이드로브로마이드 (33mg, 41%)를 주황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 437.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.51 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.92-9.03 (m, 1H), 8.07-8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.93 (tt, J=12.3, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2.63 (m, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.52 (s, 6H); 1H는 관찰되지 않음 (NH 또는 OH).
상기 실시예 21에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00116
실시예 22
화합물 54의 제조
Figure pct00117
단계 1: (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)보론산 (200mg, 0.98mmol)을 4-브로모-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (271mg, 1.17mmol) 및 디클로로메탄 (80.0mg, 0.098mmol)과의 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체에 결합하였고, 이어 1,4-디옥산 (2.0mL) 및 1M 수성 K2CO3 (1.0mL, 1.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였고 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물은 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 헥산에서 0-20% EtOAc로 용리하여 4-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (165.7mg, 54%)을 미색 고체로 수득하였다.
MS m/z 311.0 [M+H]+;1H NMR (CDCl3) δ: 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (td, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 1H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
단계 2: 4-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시-페닐)-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (48.0mg, 0.15mmol)을 비스(피나콜라토)디보론 (49.0mg, 0.19mmol), 아세트산 칼륨 (45.5mg, 0.46mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'페닐)[2-(2'-아미노-1,1'페닐)]팔라듐(II) (5.6mg, 0.008mmol), 및 1,4-디옥산 (1.0mL)과 결합하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 1M 수성 K2CO3 (0.5mL, 0.5mmol), 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 30.0mg, 0.102mmol), 및 디클로로메탄 (4.2mg, 0.008mmol)과의 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 복합체를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 EtOAc 및 H2O사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하여 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 0-30% MeOH in CH2Cl2로 용리하여 6-[3-플루오로-2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (10.6mg, 20%)을 수득하였다. MS m/z 535.5 [M+H]+.
단계 3: 6-[3-플루오로-2-메톡시-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (11mg, 0.02mmol)을 디클로로메탄 (0.5mL) 및 디클로로메탄 (0.10mL, 0.10mmol) 중의 1N BBr3과 결합하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과하여 농축하였다. 물질을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여, H2O 중의 10-100% MeCN로 용리하여 2-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-6-[3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드 (1.1mg, 11%)를 제공하였다.
MS m/z 437.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.11 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.90 (dd, J= 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.2, 6.9 Hz, 1H), 5.88-5.95 (m, 1H), 2.52-2.63 (m, 4H), 1.71 (s, 6H), 1.56 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
실시예 23
화합물 81의 제조
Figure pct00118
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 85mg, 0.29mmol), (7-메톡시-6-퀴놀일)보론산 (70mg, 0.35mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (22mg, 0.029mmol), 및 K2CO3 (811mg, 0.58mmol)로 채웠다. 플라스크르르 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 디옥산 (2mL) 및 물 (0.5mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에서 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 30% MeOH)로 용리하여 7-메톡시-6-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)퀴놀론 (110mg, 91%)를 황갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 418.4 [M+H]+.
단계 2: 7-메톡시-6-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)퀴놀론 (110mg, 0.26mmol)을 CH2Cl2 (2mL)에 용해시켰고 디클로로메탄 (1.3mL, 1.3mmol) 중의 1N BBr3을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올 (5mL)을 첨가하였고 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 감압에서 농축하였고, 잔여물을 Et2O에서 파쇄하였고, 결과로 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여, CH2Cl2, Et2O로 세척하고 건조하여 6-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)퀴놀린-7-올 하이드로브로마이드 (97mg, 76%)를 주황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 404.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.21-9.25 (m, 2H), 9.11 (dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.00-6.08 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 4H), 1.81 (s, 6H), 1.66 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
실시예 24
화합물 97의 제조
Figure pct00119
단계 1: DMF (5mL) 중의 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (360mg, 1.5mmol) 용액에 무기 오일 (90mg, 2.25mmol) 중의 60% NaH를 N2하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였고 이어 SEMCl (400μL, 2.25mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 혼합물을 얼음물 (10mL)로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50mL X 2). 유기층을 소금물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 잔여물을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (2% to 5% MeOH)로 용리하여 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 (5-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)브로모늄 혼합물을 갈색 오일 (416mg, 75%)로 획득하였다. MS m/z 371 [M+H]+ .
단계 2: 1,4-디옥산 (5mL) 중의 5-브로모-6-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 (5-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)브로모늄 (370mg, 1mmol), B2(pin)2 (280mg, 1.1mmol), Pd (dppf)Cl2 (73mg, 0.1mmol) 및 KOAc (196mg, 2mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 2-(5-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-1-이움 혼합물을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산-H2O (4mL, 3/1, v/v) 중의 상기 미정제 6-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 및 2-(5-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-1-이움 (150mg, 0.51mmol), 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 147mg, 0.5mmol), Pd (dppf)Cl2 (73mg, 0.1mmol), 및 K2CO3 (178mg, 1.3mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 여과하여, CH2Cl2/MeOH 구배 (0% to 5% MeOH)로 용리하여 6-(6-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 및 6-(5-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 혼합물을 갈색 오일 (220mg, 79%)로 제공했다. MS m/z 551 [M+H]+ .
단계 4: H2Cl2 (1mL) 중의 6-(6-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 및 6-(5-메톡시-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (220mg, 0.4mmol) 혼합물 용액에 TFA (912mg, 8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 6-(6-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다 (151mg, 90%). MS m/z 421 [M+H]+ .
단계 5: CH2Cl2 (3mL) 중의 6-(6-메톡시-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (150mg, 0.36mmol) 용액에 CH2Cl2 (3mL, 3mmol) 중의 1.0M BBr3를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였고 이어 MeOH (5mL)로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2.5% NH4OH 포함) 중에 용해시켜 여과하고, 농축하였으며 분취 HPLC에 의해 정제하여 2-메틸-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올을 황색 고체로 획득하였다 (30mg, 21%).
MS m/z 407.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ 9.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.83 - 5.79 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 -2.24 (m, 4H), 2.18 (s, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.35 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
실시예 25
화합물 92의 제조
Figure pct00120
단계 1: 5-메톡시-2-니트로 아닐린 (7.2g, 43mmol) 및 NBS (7.5g, 43mmol) 아세토니트릴 (70mL) 중에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 그런 다음에 TFA (3.2mL, 43mmol)을 혼합물에 적가하였다. 빙욕을 제거하였고 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (100mL)을 첨가하였고 pH를 2.5M NaOH를 첨가하여 8로 조절하였다. 형성된 침전물을 메탄올로부터 재결정화하여 4-브로모-5-메톡시-2-니트로아닐린을 황색 고체 (9.65g, 82%)로 제공하였다. MS m/z 247, 249 [M+H]+
단계 2: CH2Cl2 (50mL) 중의 4-브로모-5-메톡시-2-니트로 아닐린 (4.92g, 20mmol) 및 TEA (5.6mL, 40mmol) 용액에 0℃에서 TFAA (5.6mL, 40mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 미정제 중간체를 제공하였고, 이는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, EtOAc/헥산 구배 (4% to 10% EtOAc)로 용리하야 N-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로 페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 황색 고체로 획득하였다 (4.5g, 66%). MS m/z 343,345 [M+H]+ .
단계 3: DMF (50mL) 중의 N-(4-브로모-5-메톡시-2-니트로 페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (3.42g, 10mmol) 및 Cs2CO3 (9.78g, 3mmol) 용액에 MeI (3.8mL, 25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M NaOH (10mL)를 첨가하였고 반응을 추가 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 농축하여 추가 정제없이 4-브로모-5-메톡시-N-메틸-2-니트로 아닐린을 황색 고체로 제공하였다 (2.34g, 90%). MS m/z 261,263 [M+H]+.
단계 4: 포름산 (20mL) 중의 4-브로모-5-메톡시-N-메틸-2-니트로 아닐린 (2.0g, 7.7mmol) 및 Fe (4.3g, 77mmol) 혼합물을 100℃에서 하룻 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH (100mL)로 희석하였다. 여과물을 농축한 후 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배하였다. 유기층을 소금물로 세척하여 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 5-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 제공하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다 (1.63g, 88%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
단계 5: 1,4-디옥산 (4mL) 중의 5-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸 (240mg, 1mmol), B2(pin)2 (280mg, 1.1mmol), Pd(dppf)Cl2 (73mg, 0.1mmol) 및 KOAc (196mg, 2mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 Celite를 통해 여과하고 농축하여 다음 단계를 위해 정제없이 미정제 6-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸을 제공하였다. MS m/z 289 [M+H]+.
단계 6: 1,4-디옥산 (4mL) 및 물 (1mL) 중의 상기 미정제 6-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸, 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 200mg, 0.68mmol), Pd (dppf)Cl2 (50mg, 0.068mmol) 및 K2CO3 (188mg, 1.36mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 5% MeOH)로 용리하여 6-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (228mg, 80%)을 갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 421 [M+H]+.
단계 7: CH2Cl2 (3mL)중의 6-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (100mg, 0.24mmol) 용액에 CH2Cl2 (3mL, 3mmol) 중의 1M BBr3를 첨가하였다. 반응을 실온 16시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (5mL)로 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH 2.5% NH4OH 포함)에 용해시켜 여과하고 농축하고 CH2Cl/30%MeOH(2.5% NH4OH 포함) 용리하는 분취-TLC로 정제하여 1-메틸-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-올을 황색 고체로 획득하였다 (48mg, 50%).
MS m/z 407.1 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.74 (tt, J=11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.10-2.39 (m, 4H), 1.48 (s, 6H), 1.33 (s, 6H).
실시예 26
화합물 94의 제조
Figure pct00121
단계 1: DMF (5mL) 중의 5-브로모-6-메톡시-1H-indazole (250mg, 1.1mmol) 용액에 무기 오일 (66mg, 1.65mmol) 중의 60% NaH를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였고 이후 SEMCl(300μL, 1.65mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 얼음 (10mL)으로 냉각하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(50mL X 2). 유기층을 소금물로 세척하여, Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 미정제 잔여물을 제공하였고, 이는 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 3% MeOH)로 용리하여 5-브로모-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 5-브로모-6-메톡시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 혼합물을 갈색 오일 (315mg, 80%)로 제공하였다. MS m/z 357, 359 [M+H]+ .
단계 2: 1,4-디옥산 (5mL) 중의 5-브로모-6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 5-브로모-6-메톡시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (300mg, 0.84mmol), B2(pin)2 (235mg, 0.924mmol), Pd (dppf)Cl2 (61mg, 0.084mmol) 및 KOAc (165mg, 1.68mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 미정제 환합물을 제공하였고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS m/z 405 [M+H]+.
단계 3: 1,4-디옥산-H2O (4mL) 중의 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 및 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸, 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 170mg, 0.58mmol), Pd(dppf)Cl2 (42mg, 0.058mmol) 및 K2CO3 (199mg, 1.45mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0% to 3% MeOH)로 용리하여 6-(6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-indazol-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 및 6-(6-메톡시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-indazol-5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 혼합물을 갈색 고체로 제공하였다 (217mg, 70%). MS m/z 537 [M+H]+
단계 4: CH2Cl2 (1mL) 중의 6-(6-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H인다졸5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 및 6-(6-메톡시-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H인다졸5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (217mg, 0.4mmol) 용액에 TFA (912mg, 8mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 미정제 6-(6-메톡시-1H인다졸5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 트리플루오로아세트산 염을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다 (150mg, 90%). MS m/z 407 [M+H]+.
단계 5: CH2Cl2 (3mL) 중의 6-(6-메톡시-1H인다졸5-일)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (150mg, 0.37mmol) 용액에 CH2Cl2 (3mL, 3mmol) 중의 1M BBr3를 첨가하였다. 반응을 실온 16시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (5mL)로 냉각하여 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2.5% NH4OH 포함)에 용해시켜 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이는 CH2Cl/30%MeOH (2.5% NH4OH 포함)로 용리하는 분취-TLC에 의해 정제하여 5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-1H인다졸6-올을 황색 고체 (70mg, 48%)로 획득하였다.
MS m/z 393.8 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.79 (br s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.58-5.87 (m, 1H), 2.17-2.35 (m, 4H), 1.43 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); 1 H는 관찰되지 않음 (NH).
실시예 27
화합물 82의 제조
Figure pct00122
단계 1: 1,4-디옥산 (12mL) 및 물 (3mL) 중의 6-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (1.04g, 3.6mmol), 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2에서 제조됨, 882mg, 3mmol), Pd (dppf)Cl2 (220mg, 0.3mmol) 및 K2CO3 (828mg, 6mmol) 혼합물을 90℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하였고 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0 to 5% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-메톡시-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온을 주황색-황색 고체로 제공하였다 (1g, 79%).
MS m/z 421 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.40 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.28 (d, J= 7.3 Hz, 4H), 1.27 (d, J= 21.2 Hz, 12H).
단계 2: EtOH (4mL) 중의 6-메톡시-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1온(210mg, 0.5mmol), NH2OH·HCl (69mg, 1mmol) 및 Et3N (0.17mL, 1.25mmol) 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, Et2O로 세척하고 건조하여 6-메톡시-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1온 옥심을 백색 고체로 제공하였다 (174mg, 80%). MS m/z 436 [M+H]+;
단계 3: CH2Cl2 (3mL) 중의 6-메톡시-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1온 옥심 (66mg, 0.15mmol) 용액에 CH2Cl2 (2mL, 2mmol) 중의 1M BBr3를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하한 후, MeOH (5mL)로 냉각하여 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2.5% NH4OH 포함)에 용해시켜, 여과하고, 농축한 후 분취-HPLC에 의해 정제하여 6-하이드록시-5-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1온 옥심을 황색 고체로 제공하였다 (33mg, 52%).
MS m/z 421.9 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 10.93-11.19 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67 (tt, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.91-3.08 (m, 2H), 2.74-2.91 (m, 2H), 2.20 (dd, J=12.1, 3.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.18 (s, 6H); 1 H는 관찰되지 않음 (NH 또는 OH).
실시예 28
화합물 42의 제조
Figure pct00123
단계 1: 트리에틸포르메이트 (8mL) 및 aq. 4N HCl (1방울) 중의 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (실시예 13, 단계 1에서 제조됨, 200mg, 0.35mmol) 환합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 MeOH로 희석하여 투명한 용액을 제공하였고 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2.5% NH4OH)/CH2Cl2 구배 (0 to 20% MeOH/NH4OH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)imidazo[4,5-c]피라진 (144mg, 70%)을 고진공 하에 응고되는 투명 오일로 제공하였다. MS m/z 294.5 [M+H]+.
단계 2: CHCl3 (0.5mL) 및 MeOH (0.5mL) 중의 3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (95mg, 0.32mmol) 현탁액에 N-브로숙신이미드 (178mg, 0.98mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 48시간 동안 반응을 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고 잔여물을 MeOH (2.5% NH4OH 포함)/CH2Cl2 구배 (0 to 10% MeOH/NH4OH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (80mg, 66%)을 백색 고체로 제공하였다.
단계 3: MeOH (1mL) 중의 6-브로모-3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (25mg, 0.07mmol) 용액에 MeOH (63μL, 0.5mmol) 중의 8M 메틸아민을 첨가하였다. 반응을 50℃에서 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 교반하였다. 반응을 농축하고 MeOH (2.5% NH4OH 포함)/CH2Cl2 구배 (0 to 30% MeOH/NH4OH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-N-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피리다진-6-아민 (20mg, 65%)을 투명 고체로 제공하였다. MS m/z 323.2 [M+H]+.
단계 4: 1,4-디옥산 (1mL) 중의 3-클로로-N-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피리다진-6-아민 (20mg, 0.062mmol), [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (3.3mg, 0.004mmol), 및 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, 단계 7에서 제조됨, 32mg, 0.077mmol) 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징했다. 그런 다음 물 (0.2mL) 중의 탄산 칼륨 용액 (15mg, 0.11mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 Celite의 작은 패드를 통해 여과하였다 (20% MeOH/CH2Cl2로 세척). 유기 용액을 농축하여 MeOH/CH2Cl2 구배 (0 - 20% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피리다진-6-아민 (17mg, 68%)을 연갈색 고체로 제공하였다. MS m/z 575.4 [M+H]+.
단계 5: 3-[2-(메톡시메톡시)-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피리다진-6-아민 (17mg, 0.03mmol)에 디옥산 (1mL, 4mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체 침전물을 수집하였다. 고체를 디에틸 에테르로 더 세척하고 건조하여 2-[6-(메틸아미노)-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드을 황색 고체로 제공하였다 (12.6mg, 60%).
MS m/z 447.9 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ : 8.79 (s, 1H), 8.50-8.62 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 5.26-5.41 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.50-2.64 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 4 Hs는 관찰되지 않음 (3 NHs 및 OH).
상기 실시예 28에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00124
실시예 29
화합물 3의 제조
Figure pct00125
단계 1: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 (실시예 29, 단계 1에서 제조됨, 60mg, 0.15mmol), 테트라키스(트리페포스핀)팔라듐(0) (25mg, 0.015mmol), 및 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, 단계 7에서 제조됨, 75mg, 0.15mmol), 및 Na2CO3 (46mg, 0.45mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (3mL) 및 물 (0.4mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물 (2mL)로 희석하여 EtOAc로 추출하였다 (3 X). 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에 농축하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 (60mg, 75%)을 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 546.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 (35mg, 0.05mmol)을 1mL의 메탄올에 용해시켰다.1,4-디옥산 (500μL, 2mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 반응을 실온 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하여 20% MeOH/ether로 파쇄하였고, 침전물을 여과하고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일)페놀 (25mg, 86%)을 제공하였다.
MS m/z 418.1 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.39-5.58 (m, 1H), 2.68 (t, J=13.9 Hz, 2H), 2.48 (dd, J=13.9, 3.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (OH 및 2 NHs).
상기 실시예 29에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00126
실시예 30
화합물 5의 제조
Figure pct00127
단계 1: 트리에틸오소아세트산 (4mL) 및 HCOOH (0.2mL) 중의 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (실시예 13, 단계 1에서 제조됨, 180mg, 0.63mmol) 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응을 실온으로 냉각하였고 침전물을 여과에 의해 수집하여 진공 하에 건조하여 3-클로로-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (112mg, 56%)을 제공하였다. MS m/z 308.2 [M+H]+.
단계 2: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 3-클로로-6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (50mg, 0.14mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25mg, 0.015mmol), 4-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸 (실시예 1, 단계 7에서 제조됨, 75mg, 0.15mmol), 및 Na2CO3 (46mg, 0.45mmol)로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (1mL) 및 물 (0.25mL)을 첨가한 후 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에 농축하고, Na2SO4 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 (60mg, 66%) 을 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 560.5 [M+H]+.
단계 3: 1mL의 메탄올 중의 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 (45mg, 0.05mmol) 용액에 1,4-디옥산 (500μL, 2mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였다.반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고, 잔여물을 20% MeOH/에테르 중에 파쇄하였으며, 침전물을 여과 건조하여 2-(6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드 (30mg, 88%)를 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 432.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.74 (s, 1H), 8.31-8.44 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.63 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (OH 및 2 NHs).
상기 실시예 30에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00128
실시예 31
화합물 1의 제조
Figure pct00129
단계 1: EtOH (2mL) 중의 3,6-디브로모피라진-2-아민 (504mg, 2mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (0.35mL, 2mmol) 용액에 DIEA (0.38mL, 2mmol)를 첨가하였다. 반응을 180℃에서 3.5시간 동안 전자파를 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH (2.5% NH4OH)/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH/NH4OH)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-N2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-2,3-디아민 (0.35g, 54%)을 제공하였다. MS m/z 328.0, 330.0 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-N2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-2,3-디아민 (0.18mg, 0.54mmol)을 포름산 (0.36mL) 중에 용해시켰고 결과로 생성된 용액을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축하여 미정제 5-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 (0.18g, 97%)을 제공하였다. MS m/z 338.1, 340.1 [M+H]+.
단계 3: 오븐건조된 플라스크에 자기장 교반 막대를 장착하고 5-브로모-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 (50mg, 0.15mmol), 4-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (실시예 1, 단계 7에서 제조됨, 62mg, 0.15mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25mg, 0.015mmol), 및 Na2CO3 (46mg, 0.45mmol)으로 채웠다. 플라스크를 고무 격막으로 밀봉한 후, 비우고 아르곤으로 다시 채웠다 (총 3 X 반복). 1,4-디옥산 (3mL), 물 (0.4mL)을 첨가하였고 반응을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물 (2mL)로 희석하여 EtOAc로 추출하였다(3 X). 합해진 유기상을 Na2SO4로 건조하여 감압 하에 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-20% MeOH)로 용리하여 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 (60mg, 75%)을 황색 고체로 제공하였다. MS m/z 546.4 [M+H]+.
단계 4: 5-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 (30mg, 0.05mmol)을 메탄올 (1mL)에 용해시킨 후, 1,4-디옥산 (500μL, 2mmol) 중의 4N HCl을 첨가하였고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하에 20% MeOH/에테르에서 파쇄하였고, 침전물을 여과하고 건조하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일)페놀 하이드로클로라이드 (22mg, 86%)을 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 418.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.29 (s, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.08-8.15 (m, 1H), 7.21-7.39 (m, 2H), 5.29-5.44 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.59 (s, 6H); 3 Hs는 관찰되지 않음 (OH 및 2 NHs).
상기 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00130
실시예 32
화합물 140의 제조
Figure pct00131
단계 1: DMF (50mL) 중의 5-브로모-2-클로로-피리딘-3-올 (5g, 23.9mmol) 용액에 나트륨 수화물 (무기 오일 중 1.2g, 30mmol, 60mass% l)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MOMCl (2.2mL, 29.1mmol)을 첨가하였고 반응을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 냉각하하고 EtOAc과 물 사이에서 분배하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 EtOAc/헥산 구배 (0-25% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-클로로-3-(메톡시메톡시)피리딘 (4.8g)을 백색 고체로 제공하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-2-클로로-3-(메톡시메톡시)피리딘 (1g, 3.96mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (1.5g, 5.40mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로로메탄 복합체 (0.33g, 0.40mmol) 및 아세트산 칼륨 (1.3g, 13mmol) 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. 1,4-디옥산 (12mL) 및 물 (3mL)을 첨가하였고 반응 혼합물을 90 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, Celite를 통해 여과하여, MeOH로 세척하였다. 유기층을 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 실행하여, EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하여 2-클로로-3-(메톡시메톡시)-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)p피리딘을 제공하였다 (1.2g, 93%).
MS m/z 324.2 [M+H]+,1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.74 (td, J=11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.61-1.78 (m, 3H).
단계 3: 전자파 유리병에 2-클로로-3-(메톡시메톡시)-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘 (110mg, 0.34mmol), 트리부틸(트리부틸스타닐)스타난 (410mg, 0.71mmol,), 테트라키스(트리헤닐포스핀)팔라듐(0) (40mg, 0.03mmol), 및리튬 클로라이드(90mg, 2.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였고, 1,4-디옥산 (2mL)을 첨가하였으며, 반응을 전자파에서 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 실온으로 냉각하고, Celite를 통해 여과하여 MeOH로 세척하였다. 유기층을 농축하였고 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (0-50% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피르르 사용하여 정제하여 3-(메톡시메톡시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(트리부틸스타닐)피리딘 (106mg, 55%)을 제공하였다.
MS m/z 580.6 [M+H]+,1H NMR (CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.38-5.45 (m, 1H), 4.03 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26-1.40 (m, 18H), 1.11-1.18 (m, 6H), 0.90 (t, J=7.3 Hz, 9H).
단계 4: 전자파 유리병에 3-(메톡시메톡시)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(트리부틸스타닐)피리딘 (0.11g, 0.19mmol), 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (300mg, 0.10mmol) 테트라키스(트리헤닐포스핀)팔라듐(0) (12mg, 0.01mmol) 및 1,4-디옥산 (2 L)을 첨가하였다. 혼합물에 아르곤을 살포하여 전자파에서 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고 미정제 혼합물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-15% MeOH)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 약간의 불순물과 함께 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-트리아진-3-아민 (0.04g, 72%)을 제공하였다. MS m/z 548.6 [M+H]+. 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: MeOH (0.5mL) 중의 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-트리아진3-아민 (0.02g, 0.04mmol ) 용액에 디옥산 (1mL) 중의 4.0M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였고, 미정제 혼합물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-15% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)피리딘-3-올 (7mg)을 황색 고체로 제공하였다.
MS m/z 420.5 [M+H]+,1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.13-9.20 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56 (m, 2H), 5.97 (dt, J=11.1, 5.5 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 4H), 1.77-1.80 (m, 6H), 1.64 (s, 6H); 3Hs는 관찰되지 않음 (1 OH 및 2 NH).
실시예 33
화합물 136의 제조
Figure pct00132
단계 1: 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (5.57g, 20.0mmol), 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘 (4.01g, 19.05mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(디클로로팔라듐(II) (493.4mg, 0.60mmol), 1,4-디옥산 (20.0mL), 및 수성 탄산 칼륨 (2.0M, 12.0mL)을 결합하고, 아르곤으로 제거하여 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고, 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (0-60% EtOAc)으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘 (3.89g, 73%)을 수득하였다. MS m/z 282.3 [M+H]+.
단계 2: 니켈(II) 클로라이드 (484.4mg, 2.04mmol), 트리페닐포스핀 (2.14g, 8.14mmol), 및 N,N-디메틸 포름아미드 (11.0mL)를 결합하여 아르곤으로 탈기한 후 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 2-클로로-3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘 (286.7mg, 1.02mmol) 및 3-클로로-7-(2,2,6,6,-테트라메틸-4-피페리딜)-5,6-디하이드로피롤[2,3-c]피라진 (300.0mg, 1.02mmol)을 첨가하였고 아르곤으로 탈기한 후, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 CH2Cl2, MeOH, 소금물, 및 수성 수산화암모늄 (30%) (대략 9:1:5:5) 사이에서 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 2회 추출하였고 합쳐진 유기상을 소금물로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH, 2.5% v/v 30% 수성 수산화암모늄 첨가제 포함)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-[3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-5,6-디하이드로피롤[2,3-c]피라진 (735.0mg, 19%)을 제공하였다. MS m/z 506.4 [M+H]+.
단계 3: 3-[3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-pyridyl]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-5,6-디하이드로피롤[2,3-c]피라진 (413.7mg, 0.82mmol) 을 메탄올릭 나트륨 메톡사이드 (25 wt%, 15.0mL)에 용해시키켜 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 CH2Cl2 및 H2O 사이에서 분배하였고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였고 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2 (6.0mL) 중에 망간 디옥사이드 (활성화됨, 3.56g, 41.11mmol)와 결합하여 밀봉된 튜브에서 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 Celite를 통해 여과하고 최소한의 CH2Cl2로 헹구었다. 여과물을 망간 디옥사이드 (활성화됨, 3.7g, 42.5mmol)와 결합하여 60℃에서 밀봉된 튜브 24시간 동안 교반하였다. 반응을 Celite를 통해 여과하고, CH2Cl2/MeOH로 헹구었고, 여과물을 농축하였다. 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-100% MeOH, 2.5% v/v 30% 수성 수산화 암모늄 첨가제 포함)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-[3-메톡시-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-c]피라진 (47.3mg, 11%)을 수득하였다. MS m/z 516.3 [M+H]+.
단계 4: 3-[3-메톡시-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-c]피라진 (47.3mg, 0.09mmol) 및 보론 트리브로마이드(1.0M in CH2Cl2, 2.0mL, 2.0mmol)를 결합하여 실온에서 아르곤 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 역냉각하여 농축하였다. 잔여물을 역상 C18 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, H2O 중의 0-100% CH3CN (0.1% v/v TFA 첨가제) 구배로 용리하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]피리딘-3-올 디하이드로클로라이드 (33.6mg, 75%)를 수득하였다.
MS m/z 418.4 [M+H]+, 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.53 (s, 1H), 8.79 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.67 (br s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.20 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 5.57 (tt, J= 13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 13.1 Hz, 2H), 2.42 (dd, J= 13.4, 2.7 Hz, 2H), 1.74 (s, 6H), 5.55 (s, 6H), 3 Hs는 관찰되지 않음 (2 NHs 및 OH).
실시예 34
화합물 141의 제조
Figure pct00133
단계 1: 니켈(II) 클로라이드 헥사수화물 (515.8mg, 10.6mmol), 트리페닐포스핀(11.1g, 42.3mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (52.5mL)를 결합하여, 아르곤으로 탈기한 후, 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 2-클로로-3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘 (1.49 , 5.3mmol) 및 6-클로로-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (1.5g, 5.3mmol)을 첨가하였고, 반응을 아르곤으로 탈기하여 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 CH2Cl2, MeOH, 소금물, 및 수성 수산화암모늄 (30%) (대략 9:1:5:5) 사이에서 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2/MeOH (9:1)로 추출하였고 합해진 유기상을 소금물로 세척하여 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 역상 C18 칼런 상에서 크로마토그래피를 수행하여, H2O 중의 0-100% CH3CN로 정제하여 6-[3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (540.0mg, 21%)을 수득하였다. MS m/z 495.5 [M+H]+.
단계 2: 6-[3-플루오로-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (102.0mg, 0.21mmol) 을 메탄올릭 나트륨 메톡사이드 (25 wt%, 4.0mL)에 용해시켜 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 CH2Cl2 및 H2O 사이에서 분배하였고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였고 합쳐진 유기층을 Na2SO4,로 건조하여 여과하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-100% MeOH, 2.5% v/v 30% 수성 수산화 암모늄 첨가제 포함)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-[3-메톡시-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (48.1mg, 46%)을 수득하였다. MS m/z 507.4 [M+H]+.
단계 3: 6-[3-메톡시-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-N3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)피라진-3,4-디아민 (48.1mg, 0.095mmol), N,N-디메틸포름아미드 (3.0mL), 및 브레데렉 시약 (0.2mL, 0.99mmol)을 결합하여 100℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 농축 건조하였다. 잔여물을 소금물 및 CH2Cl2 사이에 분배하였고 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하여, 여과하고 농축하여3-[3-메톡시-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (50.9mg, 104%)을 수득하였다. MS m/z 517.3 [M+H]+.
단계 4: 3-[3-메톡시-5-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-2-피리딜]-7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피라진 (50.9mg, 0.099mmol)) 및 보론 트리브로마이드(2.0mL CH2Cl2 중 1.0M 2.0mmol)를 결합하여 실온에서 아르곤 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH로 역냉각하여 농축하였다. 잔여물을 역상 C18 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, H2O 중의 0-100% CH3CN (0.1% v/v TFA 첨가제)로 용리하고, 순차적으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여, CH2Cl2 중의 0-100% MeOH (2.5% v/v 30% 수성 수산화 암모늄 첨가제)로 용리하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]피리딘-3-올 (12.3mg, 25%)을 수득하였다.
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.28 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 5.50 (br t, J= 12.7 Hz, 1H), 2.67 (br t, J= 13.0 Hz, 2H), 2.41 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 3 Hs는 관찰되지 않음 (2 NHs 및 OH).
실시예 35
화합물 117의 제조
Figure pct00134
단계 1: 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (105.0mg, 0.38mmol), 4,7-디브로모-1H-벤조트리아졸 (195.7mg, 0.71mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노(페로센]디클로로팔라듐(II) (16.1mg, 0.020mmol), 1,4-디옥산 (2.0mL) 및 수성 탄산 칼륨 (1.0M, 1.0mL)을 결합하여 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc, H2O, 및 AcOH 사이에서 분배하였고, 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (0-100% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 7-브로모-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-1H-벤조트리아졸(67.6mg, 51%)를 수득하였다. MS m/z 348.2 [M+H]+.
단계 2: 7-브로모-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-1H-벤조트리아졸(67.6mg, 0.19mmol), 세슘 카보네이트 (238.5mg, 0.73mmol), 아세토니트릴 (2.0mL), 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (70.0μL, 0.516mmol)을 결합하여 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고 잔여물을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였고, 합해진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여, 농축하였다. 잔여물을 EtOAC/헥산 구배 (0-100% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 7-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)벤조트리아졸(26.4mg, 29%)을 수득하였다. MS m/z 490.3 [M+Na]+.
단계 3: 7-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)벤조트리아졸(26.4mg, 0.056mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (4.8mg, 0.0065mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (18.5mg, 0.072mmol), 및 아세트산 칼륨 (사용 바로 직전에 250℃에서 진공 하에 건조됨, 21.7mg, 0.22mmol), 및 1,4-디옥산 (1.0mL)을 결합하고 아르곤으로 탈기하여,110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 6-클로로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (실시예 13, 단계 2로부터, 16.6mg, 0.0563mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)팔라듐(II) (4.1mg, 0.006mmol), 및 수성 탄산칼륨 (1.0M, 0.5mL)을 첨가하였고, 용액을 아르곤으로 탈기한 후, 80℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc 및 H2O 사이에서 분배하였고, 수성층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여, 농축하였다. 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)벤조트리아졸-4-일]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (9.2mg, 25%)을 수득하였다. MS m/z 648.7 [M+H]+.
단계 4: 6-[3-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)벤트리아졸-4-일]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진 (9.2mg, 0.014mmol)을 트리플루오로아세트산 (2.0mL) 중에 용해시키고 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 건조 농축하였고 잔여물을 역상 C18 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, H2O 중의 0-100% CH3CN (0.1% v/v TFA 첨가제)로 용리하여 6-[7-(1H-피라졸-4-일)-3H-벤조트리아졸-4-일]-3-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)트리아졸로[4,5-c]피라진;2,2,2-트리플루오로아세트산을 수득하였다(1.7mg, 21%).
MS m/z 444.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.24 (br s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.37-8.41 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.03 (ddd, J= 16.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.66-2.74 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 6H), 1.61-1.70 (m, 6H), 3 Hs는 관찰되지 않음 (NHs).
실시예 36
화합물 105의 제조
Figure pct00135
단계 1: THF (3mL) 중의 메틸 2-하이드록시아세트산 (218mg, 2.37mmol) 용액에 NaH (93mg, 2.33mmol, 60mass%) 0℃에서 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 결과로 생성된 슬러리를 THF (3mL) 중의 메틸 4,6-디클로로피라진-3-카르복실레이트 (500mg, 2.37mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 aq.에서 NH4Cl로 냉각하고 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하여 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (20-50% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 메틸 6-클로로-4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피라진-3-카르복실레이트 (284mg, 46%)를 백색 고체로 수득하였다. MS m/z 261.4 [M+H]+.
단계 2: THF (11.0mL) 중의 메틸 6-클로로-4-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피라진-3-카르복실레이트 (284mg, 1.09mmol) 용액에 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중의 0.22mL, 1.2mmol, 5.4mol/L)를 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1M HCl로 냉각하였다. 혼합물을 H2O 및 EtOAc 사이에서 분배하였고, 유기상을 수집하여 소금물로 세척하고 농축하여 메틸 3-클로로-7-하이드록시푸로[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (230mg, 92%)를 미색 고체로 제공하였다. MS m/z 229.2 [M+H]+.
단계 3: 디옥산 (1mL) 중의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (18mg, 0.022mmol), 4-(3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸 (118mg, 0.29mmol), 메틸 3-클로로-7-하이드록시푸로[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (50mg, 0.22mmol), 및 2M 수성 K2CO3 (0.22mL, 0.44mmol) 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포한 후, 90℃로 30분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하여 Celite를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 유기층을 농축하였고 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (5-20% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 메틸 7-하이드록시-3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)푸로[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (75mg, 71%)를 연갈색 고체로 수득하였다. MS m/z 481.4 [M+H]+.
단계 4: DMSO (7mL) 중의 메틸 7-하이드록시-3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)푸로[3,2-c]피라진-6-카르복실레이트 (280mg, 0.58mmol) 용액에 aq. 1M NaOH (1.5mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 반응을 50℃로 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. DMF (7mL), Cs2CO3 (360mg, 1.1mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (300mg, 0.84mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O 사이에서 분배하였고, 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하여 농축하였고, 잔여물을 EtOAc/헥산 구배 (20-60% EtOAc)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)푸로[3,2-c]피리다진-7-일 트리플루오로메탄술포네이트을 백색 고체로 수득하였다 (43mg, 13%).
단계 5: 디옥산 (0.5mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 (27mg, 0.10mmol), 1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체 (7mg, 0.0085mmol), 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)푸로[3,2-c]피리다진-7-일 트리플루오로메탄술포네이트 (43mg, 0.078mmol), 및 2M 수성 K2CO3 (0.12mL, 0.24mmol) 혼합물에 아르곤을 10분 동안 살포한 후, 90℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 Celite를 통해 여과하여 MeOH로 세척하였다. 유기층을 수집하였고 잔여물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (0-50% MeOH)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피라진 (7mg, 16%)을 황색 박막으로 수득하였다. MS m/z 544.5 [M+H]+.
단계 6: 3-(2-(메톡시메톡시)-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피라진 (7mg, 0.013mmol)을 MeOH (0.5mL) 중에 용해시켰다. HCl (디옥산 중의 0.3mL, 1.2mmol, 4M)을 첨가하였고 반응을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 농축하였고 잔여물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 0-100% MeCN/H2O (0.1% TFA)로 용리하였다. 생성물을 HCl (MeOH 중의 2mL, 1.25M)에 용해시켜 농축하여 5-(1H-피라졸-4-일)-2-(7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리다진-3-일)페놀 하이드로클로라이드를 황색 박막으로 제공하였다 (2.0mg, 34%).
MS m/z 416.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.96 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.85 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.60-1.66 (m, 6H), 3Hs는 관찰되지 않음 (2 NHs 및 OH).
실시예 37
화합물 163의 제조
Figure pct00136
단계 1: Pd2(dba)3 (4.3mg, 0.0047mmol), (Me)4t부틸XPhos (5.8mg, 0.012mmol), 톨루엔 (0.6mL) 및 1,4-디옥산 (0.15mL) 혼합물에 아르곤을 살포한 후, 120℃로 5분 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 무수 K3PO4 (41.0mg, 0.19mmol), 트리아졸 (9.5mg, 0.11mmol), 및 3-(메톡시메톡시)-4-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (실시예 13, 단계 4, 50.0mg, 0.091mmol)를 첨가하였고 반응 혼합물에 아르곤을 살포하여 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료됨에 따라, 혼합물을 실온으로 냉각하여 농축하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH//CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하여 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (30.0mg, 71% 수율)을 연황색 고체로 제공하였다. MS m/z 464.4 [M+H]+ .
단계 2: 6-(2-(메톡시메톡시)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (30.0mg, 0.065mmol)을 메탄올 (0.5mL)에 용해시켰고 디옥산 (1.0mL, 4.0mmol, 4.0mol/L) 중의 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/NH4OH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH/2.5%NH4OH)로 용리하여 2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-일)페놀 (19.0mg, 70% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 420.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.09 (s, 1H), 8.19-8.25 (m, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.71-7.83 (m, 2H), 5.74-5.94 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (s, 6H); 2 Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
실시예 38
화합물 171의 제조
Figure pct00137
단계 1: THF 및 DMSO (5:1, 200mL) 혼합물 중의 3,4,6-트리클로로피라진 (20.04g, 106mmol) 용액에 나트륨 벤젠술포네이트 (18.6g, 111.1mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 완전한 전환이 40분 후에 관찰되었다. 완료 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고 물과 소금물로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 용매의 부피는 증발에 의해 감소되었다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화로 3,6-디클로로-4-(페닐술포닐)피라진 (28.5g, 93% 수율)을 수득하였다.
MS m/z 289.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3)δ 8.34 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H).
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 3,6-디클로로-4-(페닐술포닐)피라진 (1.0g, 3.46mmol), (3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 (1.3g, 5.2mmol), K2CO3 (2.18g, 15.6mmol) 및 디옥산 (14.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응을 EtOAc과 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 소금물로 세척하여 MgSO4로 건조하였고, 용매를 바쿠오에서 제거하여 미정제 6-클로로-N-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-4-(페닐술포닐)피리다진-3-아민을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다.
MS m/z 427.2, 429.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 4.34 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H); 1H (NH)는 관찰되지 않음.
단계 3: 단계 2로부터의 미정제 혼합물을 디옥산 (8mL) 및 DMSO (2mL)에 용해시켰다. NaN3 (400.0mg, 6.15mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 소금물로 세척하여 (4 회) DMSO를 제거하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4로 건조하고 농축하여 4-azido-6-클로로-N-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피리다진-3-아민을 암갈색 오일로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다.
MS m/z 328.2, 330.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 6.88 (s, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 2H), 4.33 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.11 (s, 6H); 1H (NH)는 관찰되지 않음.
단계 4: 단계 3으로부터의 미정제 생성물을 CH2Cl2 (10mL) 및 AcOH (2mL) 중에 용해시켰고 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 아연메쉬 (640.0mg, 9.8mmol)를 분할 첨가하였고 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료됨에 따라, 반응을 수성 포화된 NaHCO3로 냉각하였다. 유기상을 소금물로 세척하여, MgSO로 건조하였고 용매를 바쿠오에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하여 6-클로로-N3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,4-디아민을 수득하였다 (860.0mg, 3 단계에 걸쳐 82% 수율).
MS m/z 302.2, 304.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 6.46 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.45 (d, J = 55.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 1H (NH)는 관찰되지 않음.
단계 5: AcOH (6mL) 중의 6-클로로-N3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)피라진-3,4-디아민 (860mg, 2.8mmol) 용액을 0℃로 냉각하였다. NaNO2 (280mg, 4.0mmol)를 물 (1mL)에 용해시켰고 용매를 천천히 반응 혼합물에 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 점진적으로 실온으로 데우고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 바쿠오에서 제거하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-10% MeOH)로 용리하여 6-클로로-3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 비스하이드로클로라이드를 제공하였다 (450mg, 50% 수율).
MS m/z 313.1, 315.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.87 (br s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 6.31 - 6.16 (m, 1H), 5.30 (d, J = 45.0 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); 여분의 2Hs는 bis HCl 염에 의함.
단계 6: 건조 스크류-캡 유리병을 6-클로로-3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (200.0mg, 0.64mmol), Pd(PPh3)4 (70.0mg, 10mol%) 및 2-(4-클로로-2-(메톡시메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (270.0mg, 0.90mmol)로 채웠다. 유리병을 진공 하에 비우고 아르곤으로 퍼징하였다. 이어 디옥산 (2.2mL) 및 수성 K2CO3 용액 (2.0M, 0.8mL, 1.92mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 이후에, 용매를 바쿠오에서 제거하였고 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-15% MeOH)로 용리하여 6-(4-클로로-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (279.0mg, 97%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS m/z 449.4, 451.4 [M+H]+ .
단계 7: 건조 스크류 캡 유리병을 6-(4-클로로-2-(메톡시메톡시)페닐)-3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 (40.0mg, 0.9mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (30.0mg, 0.12mmol), Pd X-Phos G3 (4.0mg, 0.05mmol) 및 KOAc (18.0mg, 0.18mmol)로 채웠다. 유리병을 진공 하에 비우고 아르곤으로 다시 채웠다. 아르곤/진공 사이클을 적어도 3회 수행한 후, 디옥산 (0.5mL)을 Ar 기압 하에 유리병에 첨가하였다. 그런 다음, 반응을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6-(2-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진을 다음 단계에서 분리없이 사용하였다. MS m/z 541.4 [M+H]+ .
단계 8: 단계 7로부터의 혼합물에, 2M 수성 K2CO3 (0.1mL), Pd X-Phos G3 (4.0mg, 0.05mmol) 및 4-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)온(20.0mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제하여, MeOH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH)로 용리하여 4-(4-(3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-3-(메톡시메톡시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)온(35g, 75% 수율)을 수득하였다. MS m/z 522.4 [M+H]+ .
단계 9: 디클로로메탄 (1.0mL) 및 MeOH (100μL) 중의 4-(4-(3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-3-(메톡시메톡시)페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)온(35.0mg, 0.067mmol) 용액에 Et2O (1.5mL, 0.75mmol) 중의 2.0M HCl를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매 부피는 증발에 의해 감소되었다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, MeOH/NH4OH/CH2Cl2 구배 (0-30% MeOH/2.5%NH4OH)로 용리하여 4-(4-(3-((3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)-3-하이드록시페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)온(16.0mg, 50% 수율)을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS m/z 478.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.19 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.42 (d, J = 50 Hz 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.67 (s, 3H); 2Hs는 관찰되지 않음 (NH 및 OH).
상기 실시예 38에 기재된 절차를 사용하여, 본 원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00138
생물학적 실시예
하기의 시험관내 생물학적 실시예는 헌팅턴병을 치료하기 위한 본 기재내용의 화합물의 유용성을 입증한다.
보다 상세하게 설명하고 본 발명의 이해를 돕기 위해, 하기의 비-제한적인 생물학적 실시예는 기재내용의 범위를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되며, 그의 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려지거나 나중에 개발될 수 있는 본 발명의 이러한 변형은 당업자의 범위 내에서 확인될 수 있는 것으로, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 이후 청구된다.
화학식(I)의 화합물은 2016년 12월 11일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2016/066042에 제공된 메소 스케일 디스커버리(MSD) 분석을 사용하여 시험하고, 2015년 12월 10일에 출원된 미국 가출원 U.S. 62/265,652에 우선권을 주장하였으며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1에서 사용된 내인성 헌팅틴 단백질 분석은 ELISA-기반 MSD 전기화학발광 분석 플랫폼을 사용하여 개발되었다.
실시예 1
내인성 헌팅틴 단백질 분석
메소 스케일 디스커버리(MSD) 96-웰 또는 384-웰 플레이트를 PBS(웰당 30μL)에서 1μg/mL 농도의 MW1(확장된 폴리글루타민) 또는 MAB2166 단일클론 항체(포획용)로 4℃에서 하룻밤 동안 코팅하였다. 그런 다음, 플레이트를 300μL 세척 완충액(PBS 중의 0.05% Tween-20)으로 3회 세척하고, 회전 진탕하면서 실온에서 4~5시간 동안 차단(100μL 차단 완충액; PBS 중의 5% BSA)한 다음, 세척 완충액으로 3회 세척하였다.
샘플(25μL)을 항체-코팅된 MSD 플레이트로 옮기고, 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 용해물을 제거한 후 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 25μL의 #5656S(세포 신호전달; 토끼 단일클론) 2차 항체(차단 완충액의 0.05% Tween-20 중의 0.25μg/mL로 희석됨)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 2차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 웰을 세척 완충액으로 세정하고, 그후 25μL의 염소 항-토끼 SULFO TAG 2차 검출 항체(MSD 시스템의 필수 양태)(차단 완충액의 0.05% Tween-20 중의 0.25μg/mL로 희석됨)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 세척 완충액으로 3회 세정한 후, 계면활성제(MSD)가 포함된 150μL의 판독 완충액 T를 각 빈 웰에 첨가하고, 96-웰 또는 384-웰 플레이트에 대해 제공된 제조업체의 지침에 따라 SI 6000 이미저(MSD)에서 플레이트의 이미지를 생성하였다. 시험된 화합물에 대한 결과 IC50 값(μM)은 표 1에 개시되어 있다.
표 1에 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 시험 화합물은 하기와 같은 IC50 값을 가졌으며, > 3μM 내지 ≤ 9μM의 IC50 값은 단일 별표(*)로 표시되고, > 1μM 내지 ≤ 3μM의 IC50 값은 별 2개(**)로 표시되고, > 0.5μM 내지 ≤ 1μM의 IC50 값은 별 3개(***)로 표시되고, > 0.1μM 내지 ≤ 0.5μM의 IC50 값은 별 4개(****)로 표시되고, ≤ 0.1μM의 IC50 값은 별 5개(*****)로 표시된다.
Figure pct00139
Figure pct00140
본원에 인용된 문서가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되었는지 여부와 관계없이, 본원에 언급된 모든 문서는 각각의 개별 참조가 본원에 완전히 제시된 것과 동일한 정도로 임의의 및 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
이제 청구범위의 주제를 완전히 기재하였으므로, 본원에 기재된 주제 또는 특정 양태의 범위에 영향을 주지 않으면서 넓은 범위의 등가물 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 첨부된 청구범위는 그러한 모든 등가물을 포함하도록 해석되도록 의도된다.

Claims (17)

  1. 화학식(I)의 화합물:
    화학식(I)
    Figure pct00141

    또는 이들의 형태를 포함하는 화합물에 관한 것이며,
    상기 식에서:
    점선은 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 선택적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합을 나타내고;
    W1은 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, 또는 S이고;
    W2는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C-Ra, CH-Ra, N, 또는 N-Rb이고; 그리고
    W3는 사용 가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 독립적으로 C, CH, 또는 N이고; 여기서 적어도 W1, W2 및 W3 중 적어도 하나는 N 또는 N-Rb이고;
    W4 및 W5은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고;
    W1이 S 또는 O일 때, W2 C-Ra이고, 그리고 W3는 C이고;
    Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
    여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나,
    여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환되고;
    R2는 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며,
    여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
    여기서 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 각 경우는 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R6 치환기로 치환되고;
    R3는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 모노사이클릭, 6~10원 바이사이클릭 또는 13~16원 폴리사이클릭 고리 시스템이며
    여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
    여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 치환되고;
    R5는 각각의 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, 옥심, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 및 C1-6알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고;
    R6는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 모노사이클릭 또는 6~10원 바이사이클릭 고리 시스템이며, 그리고
    여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R8 치환기로 치환되고;
    R7는 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R8는 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 중수소-C1-4알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 C3-10사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식(Ibb1)의 화합물:
    화학식(Ibb1)
    Figure pct00142

    또는 이의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 아제티딜, 테트라하이드로프라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 0(1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논일, 및 3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-일로부터 선택된 헤테로사이클릴이고, 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로, 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2는 페닐이고, 선택적으로 1, 2, 또는 3개의 R5 치환기로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R6 치환기로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물의 형태는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포르메이트, 디하이드로클로라이드 및 디하이드로브로마이드로부터 선택된 화합물 염인 것을 특징으로하는 화합물.
  6. 5-(1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]페놀;
    5-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]페놀;
    3-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진;
    2-[6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    3-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[5-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]페놀;
    3-[2-하이드록시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-6-올;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-[7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    6-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진;
    6-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-[7-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[7-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[7-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    3-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피라진;
    4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    4-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    7-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피라진;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]바이페닐-3,4'-디올;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[6-메톡시-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(메틸아미노)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[7-(피페라진-1-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[6-(에틸아미노)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    6-플루오로-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일][1,1'-바이페닐]-3,4'-디올;
    2-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-6-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    4-{2-플루오로-5-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    2-[3-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{3-[(1R,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(1H-피라졸-4-일)-5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]벤젠-1,4-디올;
    3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(피라진-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(피리딘-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페놀;
    5-(피리딘-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    6-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리딘-3-올;
    2-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리미딘-5-올;
    5-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페놀;
    5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]페놀;
    5-(피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(피리다진-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(피리미딘-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    6-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리다진-3-올;
    5-(1H-피롤-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    6-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]퀴놀린-7-올;
    (3E)-3-(하이드록시아미노)-6-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-올;
    4-클로로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    1-사이클로프로필-4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리딘-2(1H)-온;
    4-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(티오펜-3-일)페놀;
    5-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-이미다졸-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    1-메틸-5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-1H-벤즈이미다졸-6-올;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리딘-2(1H)-온;
    5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-1H인다졸6-올;
    5-(푸란-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)페놀;
    2-메틸-5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-1H-벤즈이미다졸-6-올;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    5-(2-아미노피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-[2-(디메틸아미노)피리딘-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    5-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-[2-(메틸아미노)피리딘-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,3-티아졸-5-일)페놀;
    5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    2-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1,3-티아졸-5-카보니트릴;
    5-(1,3-옥사졸-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페놀;
    5-(6-메톡시피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-이미다졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀;
    6-[4-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조트리아졸-7-일]-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진;
    5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1,2-옥사졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1-에틸-5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(2-에톡시피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(6-에톡시피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-([1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페놀;
    5-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    6-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리미딘-4(3H)-온;
    5-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴;
    5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,2,4-티아디아졸-5-일)페놀;
    5-(4-플루오로-1H-벤조트리아졸-6-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]피리딘-3-올;
    5-(3-브로모-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]피리딘-3-올;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]피리딘-3-올;
    5-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)페놀;
    5-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    5-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페놀;
    5-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(4-플루오로-2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀;
    5-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀;
    5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀;
    5-(2-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀:
    5-(4-메톡시-1,3,5-트리아진2-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀;
    5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-(1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일)페놀;
    5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀;
    2-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    5-(피리딘-3-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    5-(피리미딘-5-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    2-{3-[(3S,4R)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀;
    2-{3-[3-(tert-부틸아미노)사이클로부틸]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    4-(4-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-3-하이드록실페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온;
    6-(4-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-3-하이드록실페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}페놀;
    2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀;
    2-{3-[3-(tert-부틸아미노)사이클로펜틸]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀; 및
    2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀:로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물,
    여기서 상기 화합물의 형태는 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물의 형태는:
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-5-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피라진 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    3-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 하이드로클로라이드;
    2-[6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    3-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6-메틸-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피라진 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[5-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]페놀 하이드로클로라이드;
    3-[2-하이드록시-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-6-올 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    6-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 하이드로클로라이드;
    6-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-5-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)티에노[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-6-엔-7-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[7-(3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-7-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5H-피롤로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    3-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피라진 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)-5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로브로마이드;
    7-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-3-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,3-c]피라진 하이드로클로라이드;
    4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]바이페닐-3,4'-디올 하이드로브로마이드;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로브로마이드;
    2-[6-메톡시-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[6-(메틸아미노)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[6-(에틸아미노)-7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    6-플루오로-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일][1,1'-바이페닐]-3,4'-디올 하이드로브로마이드;
    2-플루오로-3-(1H-피라졸-4-일)-6-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    4-{2-플루오로-5-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1-메틸피리딘-2(1H)온하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-{3-[(1R,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-(1H-피라졸-4-일)-5-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]벤젠-1,4-디올 디하이드로클로라이드;
    3-플루오로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(피라진-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(피리딘-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    4-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(피리딘-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    6-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리딘-3-올 디하이드로클로라이드;
    2-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리미딘-5-올 디하이드로클로라이드;
    5-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(피리다진-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    6-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리다진-3-올 하이드로클로라이드;
    6-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]퀴놀린-7-올 하이드로브로마이드;
    4-클로로-5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로브로마이드;
    4-플루오로-5-(피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로브로마이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(티오펜-3-일)페놀 하이드로클로라이드;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리딘-2(1H)온 하이드로클로라이드;
    5-(푸란-3-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,3-티아졸-2-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-[5-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 포르메이트;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)푸로[3,2-c]피리다진-3-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,3-티아졸-5-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1H-피라졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1,3-티아졸-5-카보니트릴 하이드로클로라이드;
    5-(1,3-옥사졸-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 포르메이트;
    5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)페놀 하이드로클로라이드;
    6-[4-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조트리아졸-7-일]-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피라진 트리플루오로아세테이트;
    5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1,2-옥사졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1-에틸-5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(2-에톡시피리딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(6-에톡시피리미딘-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-([1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    6-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}피리미딘-4(3H)온하이드로클로라이드;
    5-(3-클로로-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    4-{3-하이드록시-4-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페닐}-1-메틸-1H-피라졸-3-카보니트릴 하이드로클로라이드;
    5-(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1,2,4-티아디아졸-5-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(4-플루오로-1H-벤조트리아졸-6-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-피롤로[2,3-c]피리다진-3-일]피리딘-3-올 디하이드로클로라이드;
    5-(3-브로모-1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]피리딘-3-올 하이드로클로라이드;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[7-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-7H-이미다조[4,5-c]피리다진-3-일]피리딘-3-올 디하이드로클로라이드;
    5-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(4-플루오로-1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-5-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(2,4-디메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-([1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(4-메톡시-1,3,5-트리아진2-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-(1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일)페놀 하이드로클로라이드;
    5-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-[3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(피리딘-4-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(피리딘-3-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 하이드로클로라이드;
    5-(피리미딘-5-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-{3-[(3S,4R)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-{3-[3-(tert-부틸아미노)사이클로부틸]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    4-(4-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-3-하이드록실페닐)-1-메틸피리딘-2(1H)온 하이드로클로라이드;
    6-(4-{3-[(3S,4S)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-3-하이드록실페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)온 디하이드로클로라이드;
    2-[1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리다진-5-일]-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페놀 하이드로클로라이드; 및
    2-{3-[3-(tert-부틸아미노)사이클로펜틸]-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-c]피리다진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드:로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 염 또는 이의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 상기 대상체에 유효량의 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물의 유효량은 약 0.001mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 상기 대상체에 유효량의 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물의 유효량은 약 0.001mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제를 제조에 있어서 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 상기 대상체에 유효량의 상기 약제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 약제 중의 상기 화합물의 유효량은 약 0.001mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일의 범위인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물에서 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에 있어서 제 1 항, 제 6 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 상기 대상체에 유효량의 상기 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물 중의 상기 화합물의 유효량은 약 0.001mg/kg/일 내지 약 500mg/kg/일의 범위인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 유효량의 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, HD를 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 제 6 항 또는 제 7 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, HD를 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3386511T (lt) 2015-12-10 2021-08-25 Ptc Therapeutics, Inc. Hantingtono ligos gydymo būdai
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
CA3067591A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
WO2019028440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING
AU2018388404B2 (en) 2017-12-22 2023-11-02 HiberCell Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
US11858941B2 (en) 2018-06-27 2024-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020163405A1 (en) 2019-02-05 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
KR20210135507A (ko) 2019-02-06 2021-11-15 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
WO2020190793A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions and methods for correction of aberrant splicing
JP2022533120A (ja) * 2019-05-13 2022-07-21 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
US11129829B2 (en) 2019-06-17 2021-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods for modulating splicing
CA3156848A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
TW202208358A (zh) 2020-05-13 2022-03-01 美商Ｃｈｄｉ基金會股份有限公司 用於治療亨汀頓舞蹈症之htt調節劑
MX2023000167A (es) 2020-07-02 2023-05-03 Remix Therapeutics Inc Derivados de 5-[5-(piperidin-4-il)tieno[3,2-c]pirazol-2-il]indazol y compuestos relacionados como moduladores para el corte y empalme de ácidos nucleicos y para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
KR20230051168A (ko) 2020-07-02 2023-04-17 레믹스 테라퓨틱스 인크. 2-(인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,7-나프티리딘 유도체, 및 핵산 스플라이싱의 조절제로서의 및 증식성 질환의 치료를 위한 관련 화합물
WO2022060944A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022060951A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
WO2022060943A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions for modulating splicing
US20220162610A1 (en) * 2020-11-12 2022-05-26 Ptc Therapeutics, Inc. Novel rna transcript
US20230405000A1 (en) 2020-11-13 2023-12-21 Ptc Therapeutics, Inc. Tablet for use in treating huntington's disease and method of making the same
WO2022194800A1 (en) * 2021-03-17 2022-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag New thienopyrimidinone derivatives
TW202304446A (zh) 2021-03-29 2023-02-01 瑞士商諾華公司 剪接調節子用於減慢杭丁頓氏舞蹈症進展的治療之用途
AU2022320725A1 (en) 2021-07-30 2024-02-22 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2023081858A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 Skyhawk Therapeutics, Inc. Condensed-pyrazine amine derivatives for treating sca3
WO2023220134A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Foghorn Therapeutics Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof
WO2023244996A2 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ko) 1963-04-04 1900-01-01
US3558618A (en) 1968-04-01 1971-01-26 Dow Chemical Co Novel 4h-pyrazino(1,2-a)pyrimidine-4-ones
GB1383409A (en) 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4122274A (en) 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
US4342870A (en) 1980-03-28 1982-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
JPS56150091A (en) 1980-03-28 1981-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine- 4-one derivative and its manufacture
FR2567518B1 (fr) 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US5089633A (en) 1987-04-28 1992-02-18 Georgia Tech Research Corporation Substituted isocoumarins
US5599816A (en) 1990-05-02 1997-02-04 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
AU4231293A (en) 1992-05-13 1993-12-13 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrido(1,2-A)pyrimidinone derivatives as fungicides
ES2290951T3 (es) 1993-05-11 2008-02-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Oligonucleotidos antisentido que combaten el corte y empalme aberrante y metodos de uso de los mismos.
WO1996039407A1 (en) 1995-06-06 1996-12-12 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
US5916916A (en) 1996-10-10 1999-06-29 Eli Lilly And Company 1-aryloxy-2-arylnaphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5869500A (en) 1996-12-13 1999-02-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridone compounds useful in treating Alzheimer's disease
CA2269561C (en) 1998-04-22 2007-06-05 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Naphthalene derivative and liquid crystal composition comprising the same
US6630488B1 (en) 1998-09-21 2003-10-07 Biochem Pharma, Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
US6210892B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing
US6172216B1 (en) 1998-10-07 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL-X expression
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
WO2001030757A1 (fr) 1999-10-28 2001-05-03 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Inhibiteurs de la pompe par liberation de medicaments
ATE551325T1 (de) 2000-01-24 2012-04-15 Astrazeneca Ab Therapeutische morpholino-substituierte verbindungen
WO2002038738A2 (en) 2000-11-09 2002-05-16 Cold Spring Harbor Laboratory Chimeric molecules to modulate gene expression
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
EP1345922B1 (en) 2000-12-21 2006-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
CA2665516A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
EP2198867A1 (en) 2001-12-07 2010-06-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
GB0205281D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2004009558A2 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
AU2003262833A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent glycosides and methods for their use
ATE353899T1 (de) 2002-09-30 2007-03-15 Neurosearch As Neue 1,4-diazabicycloalkanderivate, deren herstellung und verwendung
US20070078144A1 (en) 2003-01-29 2007-04-05 Stockwell Brent R Agents for treating neurodegenerative diseases
DE602004025698D1 (de) 2003-06-20 2010-04-08 Novartis Vaccines & Diagnostic PYRIDINOi1,2-A PYRIMIDIN-4-ONVERBINDUNGEN ALS MITTEL GEGEN KREBS
GB0315494D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Biofocus Plc Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
KR20060054410A (ko) 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050137203A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
EP2287167A1 (en) 2003-12-24 2011-02-23 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
SE0400184D0 (sv) 2004-01-30 2004-01-30 Fyrkloevern Scandinavia Ab New therapeutical use
TW200536830A (en) 2004-02-06 2005-11-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 1-(2H)-isoquinolone derivative
CA2557852A1 (en) 2004-04-08 2005-10-27 Neurogen Corporation Substituted cinnolin-4-ylamines
ES2292130T3 (es) 2004-05-04 2008-03-01 Warner-Lambert Company Llc Pirido(2,3-d)pirimidin-7-onas pirrolil-sustituidas y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
EP1846397A1 (en) 2005-01-21 2007-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocyclic benzoy[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors
US7879992B2 (en) 2005-01-31 2011-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modification of MyD88 splicing using modified oligonucleotides
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
JP2006219453A (ja) 2005-02-14 2006-08-24 Tokyo Univ Of Pharmacy & Life Science キノリン環を母核とする金属識別型二波長性蛍光分子
US7563601B1 (en) 2005-06-01 2009-07-21 City Of Hope Artificial riboswitch for controlling pre-mRNA splicing
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
US8501739B2 (en) 2005-07-04 2013-08-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Medicaments
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US8258109B2 (en) 2005-10-20 2012-09-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of LMNA expression
AU2006315758A1 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Ercole Biotech, Inc. Splice switching oligomers for TNF superfamily receptors and their use in treatment of disease
AU2006323986A1 (en) 2005-12-06 2007-06-14 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
WO2007071055A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
EP3210633B1 (en) 2006-01-26 2019-06-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
AU2007211082B2 (en) 2006-01-27 2012-09-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of microRNAs
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
CN101410385B (zh) 2006-03-28 2011-08-24 高点制药有限责任公司 具有组胺h3受体活性的苯并噻唑类
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US20080247964A1 (en) 2006-05-08 2008-10-09 Yuelian Xu Substituted azaspiro derivatives
WO2007133756A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising heteroaryl fused bicycles
US7910578B2 (en) 2006-05-23 2011-03-22 Neurosearch A/S 8,10-diaza-bicyclo[4.3.1]decane derivatives and their medical use
AU2007275682B2 (en) 2006-07-20 2012-05-17 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
WO2008013997A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fluorescent substrates for monoamine transporters as optical false neurotransmitters
JP5095736B2 (ja) 2006-08-03 2012-12-12 ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ ６−１ｈ−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規有効鎮痛剤および抗炎症剤
MX2009003892A (es) 2006-10-25 2009-04-23 Neurosearch As Compuestos de oxadiazol y tiadiazol y su uso como moduladores del receptor de acetilcolina nicotinico.
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
EP2269992A1 (en) 2006-12-22 2011-01-05 Avexa Limited Bicyclic pyrimidinones for the treatment of viral infections
WO2008083226A2 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Navinta Llc Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate
FR2914188B1 (fr) 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
PT2193133E (pt) 2007-09-27 2015-10-22 Fundación Ct Nac De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii Imidazolotiadiazóis para utilização como inibidores de proteína quinases
AU2008304231A1 (en) 2007-09-27 2009-04-02 Albany Molecular Research, Inc. Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US8153813B2 (en) 2007-12-20 2012-04-10 Abbott Laboratories Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US20090258907A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories Compounds useful as inhibitors of rock kinases
WO2009131958A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US8633019B2 (en) 2008-05-27 2014-01-21 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
KR20110036583A (ko) 2008-06-20 2011-04-07 로타팜 에스.피.에이. 6-1ｈ-이미다조-퀴나졸린 및 퀴놀린 유도체, 신규 ｍａｏ 억제제 및 이미다졸린 수용체 리간드
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
SG192452A1 (en) 2008-07-02 2013-08-30 Avexa Ltd Compounds having antiviral properties
WO2010019236A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Ptc Therapeutics, Inc Methods for treating spinal muscular atrophy
WO2010024903A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Yangbo Feng BENZO[d]OXAZOLES AND BENZO[d]THIAZOLES AS KINASE INHIBITORS
EP2350067A2 (en) 2008-10-16 2011-08-03 Schering Corporation Pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof
GB2465405A (en) 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010071819A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
CN102388043A (zh) 2009-02-11 2012-03-21 桑诺维恩药品公司 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
FR2945289A1 (fr) 2009-05-11 2010-11-12 Sanofi Aventis Derives de 2-cycloamino-5-(pyridin-4-yl)imidazo°2,1-b! °1,3,4!thiadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2765466A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Abbott Laboratories Diazahomoadamantane derivatives and methods of use thereof
KR102279458B1 (ko) 2009-09-11 2021-07-21 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 헌팅틴 발현의 조절
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
WO2011057204A2 (en) 2009-11-06 2011-05-12 The Johns Hopkins University Lrrk2-mediated neuronal toxicity
EP2501231B1 (en) 2009-11-20 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinolizidinone carboxamide m1 receptor positive allosteric modulators
CN102812023A (zh) 2010-01-13 2012-12-05 韩国巴斯德研究所 抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶类
EP2534262B1 (en) 2010-02-08 2016-12-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
ES2733708T3 (es) 2010-02-08 2019-12-02 Ionis Pharmaceuticals Inc Reducción selectiva de variantes alélicas
JP2013518603A (ja) 2010-02-08 2013-05-23 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド 反復伸張に関連する疾患または病態の治療に有用な方法および組成物
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
AU2011282217B2 (en) 2010-07-19 2015-12-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) expression
WO2012019106A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Positive and negative modulators of nmda receptors
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
CN102617548A (zh) 2011-01-31 2012-08-01 北京赛林泰医药技术有限公司 作为gpr受体激动剂的双环杂芳基化合物及其组合物和应用
WO2012104823A2 (en) 2011-02-04 2012-08-09 Novartis Ag Pyridopyrimidinone compounds in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US8703763B2 (en) 2011-03-02 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Bridged piperidine derivatives
WO2013019938A1 (en) 2011-08-02 2013-02-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Pyridazine derivatives as eaat2 activators
US20150051389A1 (en) 2011-08-11 2015-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
US8871756B2 (en) 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
US20130046093A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Korea Institute Of Science And Technology Pharmaceutical compositions for preventing or treating degenerative brain disease and method of screening the same
WO2013033223A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US9662314B2 (en) 2011-10-21 2017-05-30 Tufts Medical Center, Inc. Compounds and methods for the treatment of muscular disease, and related screening methods
GB201119538D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Viral Ltd Pharmaceutical compounds
EA201491060A1 (ru) 2011-11-28 2014-09-30 Новартис Аг Новые производные трифторметилоксадиазола и их применение для лечения заболевания
MX352861B (es) 2011-12-30 2017-12-13 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
EA028344B1 (ru) 2012-01-26 2017-11-30 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
TR201813877T4 (tr) 2012-02-10 2018-11-21 Hoffmann La Roche Spi̇nal müsküler atrofi̇ni̇n tedavi̇ edi̇lmesi̇ne yöneli̇k bi̇leşi̇kler.
US9371336B2 (en) 2012-03-01 2016-06-21 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
EA028382B1 (ru) 2012-03-23 2017-11-30 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения спинальной мышечной атрофии
SI3459942T1 (sl) 2012-04-24 2021-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
EP2872493B1 (en) 2012-07-13 2018-11-14 Indiana University Research and Technology Corporation 5,6,7-trimethoxy 4-phenyl quinolin-2-one derivatives for treatment of spinal muscular atrophy
MY174339A (en) 2012-08-13 2020-04-09 Novartis Ag 1,4-disubstituted pyridazine analogs and methods for treating smn-deficiency-related conditions
EP2906256B1 (en) 2012-10-12 2018-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2906255B1 (en) 2012-10-12 2023-02-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds and uses thereof
US9227976B2 (en) * 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
AU2013334139B2 (en) 2012-10-25 2017-08-03 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with Usher Syndrome
JP6255711B2 (ja) 2012-11-01 2018-01-10 株式会社リコー エレクトロクロミック化合物、エレクトロクロミック組成物及び表示素子
US9040712B2 (en) 2013-01-23 2015-05-26 Novartis Ag Thiadiazole analogs thereof and methods for treating SMN-deficiency-related-conditions
CA2899924A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2964649B1 (en) 2013-03-05 2017-05-10 Merck Patent GmbH Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
MX2015015691A (es) 2013-05-14 2016-03-04 Hoffmann La Roche Aza-oxo-indoles novedosos para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus sincital respiratorio.
MX363456B (es) 2013-06-25 2019-03-25 Hoffmann La Roche Compuestos para tratar atrofia muscular espinal.
KR102318727B1 (ko) 2013-07-31 2021-10-28 노파르티스 아게 1,4-이치환된 피리다진 유사체 및 smn-결핍-관련 상태를 치료하기 위한 그의 용도
BR112015032718A2 (pt) 2013-08-19 2019-09-17 Hoffmann La Roche composto de modificação de splicing do gene foxm1, uso do composto, formulação farmacêutica e métodos de triagem de compostos
WO2015095446A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
WO2015095449A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount rna transcripts
WO2015105657A1 (en) 2013-12-19 2015-07-16 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
EP3087067B1 (en) 2013-12-26 2018-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
KR20220106232A (ko) 2014-01-16 2022-07-28 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
MX2016011632A (es) 2014-03-14 2016-12-12 Raqualia Pharma Inc Derivados de azaspiro como antagonistas de trpm8.
GB2539350B (en) 2014-03-19 2017-08-30 Amydis Diagnostics Inc Amyloid targeting agents and methods of using the same
MA39995B1 (fr) 2014-05-15 2019-11-29 Hoffmann La Roche Composés destinés à traiter l'amyotrophie spinale
GB201410693D0 (en) 2014-06-16 2014-07-30 Univ Southampton Splicing modulation
US20170121197A1 (en) 2014-06-17 2017-05-04 Novozymes A/S Biological Phosphorus Removal from Wastewater
MX2016015248A (es) 2014-06-25 2017-02-23 Hoffmann La Roche Compuestos imidazo[1,2-a]pirazin-1-il-benzamida para tratar atrofia muscular espinal.
CN107207526A (zh) 2014-12-02 2017-09-26 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂的双环化合物
SI3237618T1 (sl) 2014-12-24 2019-09-30 Uniqure Ip B.V. RNA inducirana supresija huntingtin gena
CA3199430A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 The General Hospital Corporation Compounds for improving mrna splicing
WO2016128343A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for the treatment of cancer
GB201502567D0 (en) 2015-02-16 2015-04-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN107635984B (zh) 2015-03-11 2021-04-13 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
GB201506933D0 (en) 2015-04-23 2015-06-10 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2016184832A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2016196386A1 (en) 2015-05-30 2016-12-08 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EA036399B1 (ru) 2015-11-12 2020-11-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Композиции для лечения спинальной мышечной атрофии
AU2016351919B2 (en) 2015-11-12 2020-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis
US10383867B2 (en) 2015-11-28 2019-08-20 Russell Dahl Quinoline derivatives and their use for treating endoplasmic reticulum stress-related diseases and disorders
LT3386511T (lt) 2015-12-10 2021-08-25 Ptc Therapeutics, Inc. Hantingtono ligos gydymo būdai
JP6872550B2 (ja) 2015-12-10 2021-05-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 架橋されたピペリジン誘導体
US10526345B2 (en) 2016-04-08 2020-01-07 Mankind Pharma Ltd. Compounds as GPR119 agonists
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
CN109475531B (zh) * 2016-05-31 2021-08-17 得克萨斯州立大学董事会 Ptpn11的杂环抑制剂
WO2018022473A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
WO2018187209A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Acceleron Pharma Inc. Compositions and methods for treating spinal muscular atrophy
US11591336B2 (en) * 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
MX2019014514A (es) 2017-06-05 2020-07-20 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar la enfermedad de huntington.
CA3067591A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
WO2019028440A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2020134302A (ru) 2018-03-21 2022-04-22 Рилэй Терапьютикс, Инк. Ингибиторы shp2 фосфатазы и способы их применения
EA202092001A1 (ru) 2018-03-27 2021-01-29 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни гентингтона
US11858941B2 (en) 2018-06-27 2024-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EA202092899A1 (ru) 2018-06-27 2021-05-14 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона
WO2020190793A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions and methods for correction of aberrant splicing
JP2022533120A (ja) 2019-05-13 2022-07-21 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
WO2021007378A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for use in treating huntington's disease
CA3156848A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Novartis Ag The use of a splicing modulator for a treatment slowing progression of huntington's disease
JP2023522177A (ja) 2020-04-09 2023-05-29 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
US20220162610A1 (en) 2020-11-12 2022-05-26 Ptc Therapeutics, Inc. Novel rna transcript
AU2022320725A1 (en) 2021-07-30 2024-02-22 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease

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