EA045009B1 - Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона - Google Patents
Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона Download PDFInfo
- Publication number
- EA045009B1 EA045009B1 EA202092896 EA045009B1 EA 045009 B1 EA045009 B1 EA 045009B1 EA 202092896 EA202092896 EA 202092896 EA 045009 B1 EA045009 B1 EA 045009B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyridazin
- tetramethylpiperidin
- triazolo
- phenol
- pyrazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 640
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 title claims description 110
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 37
- -1 1,2,5,6-tetrahydropyridinyl Chemical group 0.000 claims description 459
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 189
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 175
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 78
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 62
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 40
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N phenol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1 JELQZSVKOONUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 20
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GXDFXOVBSJEHBS-UHFFFAOYSA-N 5-imidazol-1-yl-2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=CC=C(N3C=NC=C3)C=C1O)N=N2)(C)C GXDFXOVBSJEHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBRAKTVAHFZAIT-UHFFFAOYSA-N 5-pyrazol-1-yl-2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound N1(N=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XBRAKTVAHFZAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DMSDXTCCTHPVTI-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=CC=C(C=2C=NNC=2)C=C1O Chemical compound C1CN(CCN1)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=CC=C(C=2C=NNC=2)C=C1O DMSDXTCCTHPVTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAFQILYFLYVGEI-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C LAFQILYFLYVGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YOUQXTMNMLEWCM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperidin-4-ylpyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl)-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)C1=CNN=C1)C1=NN=C2N(N=CC2=C1)C1CCNCC1 YOUQXTMNMLEWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QFFQDEGMTBBEMV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]-1H-benzimidazol-5-ol Chemical compound C1(NC(CC(N2C3=NN=C(C4=C(O)C=C5NC(=NC5=C4)C)C=C3N=N2)C1)(C)C)(C)C QFFQDEGMTBBEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTBHBWBXALXSJK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]benzimidazol-5-ol Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=C(O)C=C3N(C=NC3=C1)C)N=N2)(C)C VTBHBWBXALXSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMAYQOIOMNDPOE-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound C1(NC(CC(N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C2=C(C=C(C=3C=NNC=3)C=C2)O)C1)(C)C)(C)C UMAYQOIOMNDPOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JECMMGGVMZYOIW-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound CC1(CC(N2C3=C(C=C2)N=C(C2=CC=C(C4=CNN=C4)C=C2O)C=N3)CC(C)(C)N1)C JECMMGGVMZYOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTKDDLZJVSMISF-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-5H-pyrrolo[3,2-c]pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C=1CCNCC=1 GTKDDLZJVSMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZWBOKNESMYJDW-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=C(N=C1)C=C(C1=CC=C(C=3C=NNC=3)C=C1O)N=N2)(C)C)(C)C CZWBOKNESMYJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KANAKZDOZBCHQI-UHFFFAOYSA-N 6-[7-(1H-pyrazol-4-yl)-2H-benzotriazol-4-yl]-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=CC=C(C=3C=NNC=3)C=3N=NNC1=3)N=N2)(C)C KANAKZDOZBCHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LKKVVUAIJFFYKR-UHFFFAOYSA-N Br.CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1O)(C)C)C Chemical compound Br.CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C=1C=C2C=CC=NC2=CC=1O)(C)C)C LKKVVUAIJFFYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTAQHPPSQLMJJW-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC1=C(C=CC(=C1)C=1OC=CN=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(=O)OC1=C(C=CC(=C1)C=1OC=CN=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KTAQHPPSQLMJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLDEGBTZIZWFK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC1CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound C(C)(C)(C)NC1CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O CKLDEGBTZIZWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDLNGIZCASBHMN-UHFFFAOYSA-N C1(NC(CC(C1)N1C2=NN=C(C=C2N=N1)C1=CC=C(C=2C=CNC=2)C=C1O)(C)C)(C)C Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=NN=C(C=C2N=N1)C1=CC=C(C=2C=CNC=2)C=C1O)(C)C)(C)C MDLNGIZCASBHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFKJUQIDZGBEHX-UHFFFAOYSA-N C1(NC(CC(N2C3=C(N=N2)C=C(C2=CC(F)=C(C=4C=NNC=4)C=C2F)N=N3)C1)(C)C)(C)C Chemical compound C1(NC(CC(N2C3=C(N=N2)C=C(C2=CC(F)=C(C=4C=NNC=4)C=C2F)N=N3)C1)(C)C)(C)C UFKJUQIDZGBEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJXUMDJCCKAJPF-UHFFFAOYSA-N C12C=C(CC(CC1)N2)C1=CSC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound C12C=C(CC(CC1)N2)C1=CSC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O QJXUMDJCCKAJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDAKOGRSNZDUHN-UHFFFAOYSA-N C12CC(CC(CC1)N2)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound C12CC(CC(CC1)N2)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O UDAKOGRSNZDUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXDQEBYEDBZCFL-UHFFFAOYSA-N C12COCC(C=C(C1)C1=CSC3=C1N=NC(=C3)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)N2 Chemical compound C12COCC(C=C(C1)C1=CSC3=C1N=NC(=C3)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)N2 BXDQEBYEDBZCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEZREAUMRJSMTC-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CC=NC=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CC=NC=C5)O)C.Cl IEZREAUMRJSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJSNRGRIMPZUIK-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CN=CC=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CN=CC=C5)O)C.Cl CJSNRGRIMPZUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWMVRQRPJPJTOJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CN=CN=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CN=CN=C5)O)C.Cl AWMVRQRPJPJTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMLUWDSZNIOKLA-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)N5N=CC=N5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)N5N=CC=N5)O)C.Cl VMLUWDSZNIOKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRJAULMCRJPELB-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CN=NC=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CN=NC=C5)O)C.Cl HRJAULMCRJPELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCHKOTOJCYHTLF-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC=NC=C5)O)C.Cl.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC=NC=C5)O)C.Cl.Cl WCHKOTOJCYHTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTESOOWNAZFUQS-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1C=CC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)N1N=CC=N1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1C=CC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)N1N=CC=N1)O)(C)C)C WTESOOWNAZFUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQQVADAHESEGTK-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=CC=2C1=NN=C(C=2)C1=C(C=C(C=C1)N1N=CC=N1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=CC=2C1=NN=C(C=2)C1=C(C=C(C=C1)N1N=CC=N1)O)(C)C)C KQQVADAHESEGTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSBJUXPHLKVWSL-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F)O)(C)C)C CSBJUXPHLKVWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XZMKNTZTVAGYFH-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=C(C=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C Chemical compound CN(C1=CC=C(C=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C XZMKNTZTVAGYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXEPJRQTRBYXAO-UHFFFAOYSA-N CN(C1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C Chemical compound CN(C1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C NXEPJRQTRBYXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGWFESDUZREXAI-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C QGWFESDUZREXAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIVFOZBOURRSAK-UHFFFAOYSA-N FC(OC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)F Chemical compound FC(OC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)F QIVFOZBOURRSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCXRTNTVHFKOKQ-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=CC(=NC=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)F Chemical compound FC(OC=1C=CC(=NC=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)F WCXRTNTVHFKOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAVYCCNBKZJTQG-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)C=1C=NNC=1)C1=CC2=C(N=N1)N(CC2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)C=1C=NNC=1)C1=CC2=C(N=N1)N(CC2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BAVYCCNBKZJTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWNIDMAQAVKKHU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1F)C=1C=NNC=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1F)C=1C=NNC=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C YWNIDMAQAVKKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJCXRFVILGBHNX-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=NN1C)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=NN1C)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WJCXRFVILGBHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGIAIPDHAKHOHT-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NN(C=1)C)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NN(C=1)C)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KGIAIPDHAKHOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRXQARSSSFRRGF-UHFFFAOYSA-N FC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WRXQARSSSFRRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFQVDORKHFGMFW-UHFFFAOYSA-N FC=1N=C(SC=1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C Chemical compound FC=1N=C(SC=1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C ZFQVDORKHFGMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HCJOFNWJQQERIO-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C HCJOFNWJQQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUTFYUSFWMPLCN-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=NC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=C(C=NC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C NUTFYUSFWMPLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHQBSEMQUDGOFL-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C FHQBSEMQUDGOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHXBXPTZXXFGET-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XHXBXPTZXXFGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOBJXWMTIIAMSS-UHFFFAOYSA-N N1=CN=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CN=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C QOBJXWMTIIAMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTSWOCVDLFYDRA-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CN=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BTSWOCVDLFYDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWUWZMDBLQKHFB-UHFFFAOYSA-N N1=NC=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=NC=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WWUWZMDBLQKHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCEUDYHFVIBNGD-UHFFFAOYSA-N N1C(=NC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1C(=NC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XCEUDYHFVIBNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UILVXCQQVSAXPF-UHFFFAOYSA-N N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=NC=C(C=C1O)C=1C=NNC=1)N=N2)(C)C Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=NC=C(C=C1O)C=1C=NNC=1)N=N2)(C)C UILVXCQQVSAXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQBWYLNVMBFSIN-UHFFFAOYSA-N N1CCC(CC1)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound N1CCC(CC1)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O NQBWYLNVMBFSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVAHNMDYQDRSDJ-UHFFFAOYSA-N N1CCC(N2C3=NC=C(N=C3C=N2)C2=CC=C(C=3C=NNC=3)C=C2O)CC1 Chemical compound N1CCC(N2C3=NC=C(N=C3C=N2)C2=CC=C(C=3C=NNC=3)C=C2O)CC1 RVAHNMDYQDRSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHNGOLBLNBLFDX-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1N=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BHNGOLBLNBLFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYUZGZPXJAMKJN-UHFFFAOYSA-N N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C OYUZGZPXJAMKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFGGSEMUUYIZBV-UHFFFAOYSA-N O1C(=NC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound O1C(=NC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C RFGGSEMUUYIZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCBJMYXMLGGJSH-UHFFFAOYSA-N O1C=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound O1C=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C OCBJMYXMLGGJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXBPOOJBQVSAAQ-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC(N(C=C1)C)=O Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC(N(C=C1)C)=O XXBPOOJBQVSAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URGQSLPAEMPRTI-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC(NC=C1)=O Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC(NC=C1)=O URGQSLPAEMPRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSBURQQFTUIYJH-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC=C(N=N1)O Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC=C(N=N1)O KSBURQQFTUIYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZSCCZLIWAKOMJ-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=NC=C(C=N1)O Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=NC=C(C=N1)O UZSCCZLIWAKOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAEXIMRWSQWRSA-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C=1C(=NNC=1)C#N Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C=1C(=NNC=1)C#N MAEXIMRWSQWRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N pyridazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=NN=C1 WFJZBOIOPMOUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ICZNVPJUHBURBG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]-5-(triazol-2-yl)phenol Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=CC=C(N3N=CC=N3)C=C1O)N=N2)(C)C ICZNVPJUHBURBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ORXRRLUUTYHCNI-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)N5N=CC=N5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)N5N=CC=N5)O)C.Cl ORXRRLUUTYHCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLHKYYATWFSXAM-UHFFFAOYSA-N 2-(triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)phenol Chemical compound N1=NC=C2N1C=CC(=C2)C1=C(C=CC=C1)O GLHKYYATWFSXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJYKXOJRBBASGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]-5-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)phenol Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=NC=NS1)O)(C)C)C NJYKXOJRBBASGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NDQVGHCUUVQCTH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(methylamino)-7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridazin-3-yl]-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=C(N=C1NC)C=C(C1=CC=C(C=3C=NNC=3)C=C1O)N=N2)(C)C)(C)C NDQVGHCUUVQCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYDWYIQQANSETH-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-b]pyrazin-5-yl]phenol Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=NC=C(N=C2N=C1)C1=CC=C(C=2C=NNC=2)C=C1O)(C)C)(C)C JYDWYIQQANSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRXVPPNQNVMBRK-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridazin-3-yl]pyridin-3-ol Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=C(N=C1)C=C(C1=C(O)C=C(C3=CNN=C3)C=N1)N=N2)(C)C)(C)C BRXVPPNQNVMBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGLPDROYXHTXMK-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound C1(C)(NC(C)(C)CC(N2C=CC3=CC(C4=CC=C(C=5C=NNC=5)C=C4O)=NN=C23)C1)C XGLPDROYXHTXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBDSEOVLSQMPDX-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]pyridin-3-ol Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(C=C1)C=C(C1=C(O)C=C(C3=CNN=C3)C=N1)N=N2)(C)C WBDSEOVLSQMPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQSBAHQXPBCOHL-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]quinolin-7-ol Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=C(O)C=C3N=CC=CC3=C1)N=N2)(C)C BQSBAHQXPBCOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHBPWYLYODRFT-UHFFFAOYSA-N 6-[3-hydroxy-4-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenyl]pyridin-3-ol Chemical compound CC1(NC(C)(C)CC(N2C3=C(N=N2)C=C(C2=CC=C(C4=CC=C(O)C=N4)C=C2O)N=N3)C1)C HCHBPWYLYODRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLVVXZGHMCKLHT-UHFFFAOYSA-N Br.FC1=CC(=C(C=C1C1=CC=C(C=C1)O)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Br.FC1=CC(=C(C=C1C1=CC=C(C=C1)O)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WLVVXZGHMCKLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RMBKEKVHYKCBQU-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NC=C(C=C1)OC(F)F)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(=O)OC1=C(C=CC(=C1)C1=NC=C(C=C1)OC(F)F)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C RMBKEKVHYKCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LHOVNCRJDCKLDU-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)NC1CC(CC1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound C(C)(C)(C)NC1CC(CC1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O LHOVNCRJDCKLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHTWIGWWVCHDGM-UHFFFAOYSA-N C(C)NC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)NC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KHTWIGWWVCHDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGNVKFMIZLRXNG-UHFFFAOYSA-N C1(NC(CC(C2=CSC3=CC(C4=CC=C(C=5C=NNC=5)C=C4O)=NN=C23)C1)(C)C)(C)C Chemical compound C1(NC(CC(C2=CSC3=CC(C4=CC=C(C=5C=NNC=5)C=C4O)=NN=C23)C1)(C)C)(C)C HGNVKFMIZLRXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZMSBIPXIFBYMA-UHFFFAOYSA-N C12C=C(CC(CC1)N2)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound C12C=C(CC(CC1)N2)C1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O AZMSBIPXIFBYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XBNQXTTZXIGHQO-UHFFFAOYSA-N C12COCC(C=C(C1)C1=CNC3=C1N=NC(=C3)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)N2 Chemical compound C12COCC(C=C(C1)C1=CNC3=C1N=NC(=C3)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)N2 XBNQXTTZXIGHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYUOXUYOPDONIA-UHFFFAOYSA-N C12COCC(CC(C1)C1=CNC3=C1N=NC(C1=CC=C(C=4C=NNC=4)C=C1O)=C3)N2 Chemical compound C12COCC(CC(C1)C1=CNC3=C1N=NC(C1=CC=C(C=4C=NNC=4)C=C1O)=C3)N2 AYUOXUYOPDONIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNPIMBQCABESRN-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CC(=NC=C5)C(F)(F)F)O)C.Cl.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CC(=NC=C5)C(F)(F)F)O)C.Cl.Cl UNPIMBQCABESRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSHFCOUDIJCPEG-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CC6=NC=NN6C=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=CC6=NC=NN6C=C5)O)C.Cl JSHFCOUDIJCPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGMYPATXGPWPEQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC=NS5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC=NS5)O)C.Cl WGMYPATXGPWPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYWXKZFVBMQRQY-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NN6C=NN=C6C=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NN6C=NN=C6C=C5)O)C.Cl KYWXKZFVBMQRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXGOYLVUPONQNJ-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC2=C(C=N1)NN=N2)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC2=C(C=N1)NN=N2)O)(C)C)C JXGOYLVUPONQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LLUUWAIXIGURPB-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=2N(C=C1)N=CN=2)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=2N(C=C1)N=CN=2)O)(C)C)C LLUUWAIXIGURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJJFQXDPRPTDDW-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)O)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)O)O)(C)C)C SJJFQXDPRPTDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CEDDLRANFAVQAB-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C2C(=N1)N=NN2)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C2C(=N1)N=NN2)O)(C)C)C CEDDLRANFAVQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVGMNSUGWLZSDU-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CN=CS1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CN=CS1)O)(C)C)C OVGMNSUGWLZSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTEXURNNNAMPIJ-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CSC=C1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CSC=C1)O)(C)C)C XTEXURNNNAMPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLFWIKNAYJZCCO-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NNC=1)C(F)(F)F)O)(C)C)C WLFWIKNAYJZCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOQKNJTXSIATAL-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1)N=NN2)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=C2C(=NC=1)N=NN2)O)(C)C)C NOQKNJTXSIATAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBSZMQWTRMGMQI-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=CC=2N(N=1)C=NN=2)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=CC=2N(N=1)C=NN=2)O)(C)C)C YBSZMQWTRMGMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJESCMOWHXNYFU-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1N=NNC=1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1N=NNC=1)O)(C)C)C UJESCMOWHXNYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXNAKRLUCGVJEU-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1SC=CN=1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1SC=CN=1)O)(C)C)C DXNAKRLUCGVJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSCBHDGQVZTZLE-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1SC=NN=1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1SC=NN=1)O)(C)C)C BSCBHDGQVZTZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNCQBOLCGFCVSG-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)N1C=NN=C1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)N1C=NN=C1)O)(C)C)C FNCQBOLCGFCVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQWSCHMMQKDQGJ-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)N1N=NC=C1)O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)N1N=NC=C1)O)(C)C)C CQWSCHMMQKDQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVZNYIMSRXSNCB-UHFFFAOYSA-N CC1(NCCC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)C Chemical compound CC1(NCCC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)C KVZNYIMSRXSNCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRUPPQILLKVLJT-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XRUPPQILLKVLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXVGQLCBMSURJO-UHFFFAOYSA-N COC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XXVGQLCBMSURJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBCDNXOFZPDSIO-GJDMYPNDSA-N C[C@]12CC(C[C@](CC1)(N2)C)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O Chemical compound C[C@]12CC(C[C@](CC1)(N2)C)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O OBCDNXOFZPDSIO-GJDMYPNDSA-N 0.000 claims 1
- AGMDABBTPJPSBL-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.CC1=NC2=C(N=NC(=C2)C2=C(C=C(C=C2)C=2C=NNC=2)O)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C AGMDABBTPJPSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDAHALNLMUDALK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1C1=CC=C(C=C1)O)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C1=CC=C(C=C1)O)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C GDAHALNLMUDALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBELULYUWBAQOO-WMZOPIPTSA-N FC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)[C@@H]1[C@@H](C(NC(C1)(C)C)(C)C)F Chemical compound FC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)[C@@H]1[C@@H](C(NC(C1)(C)C)(C)C)F ZBELULYUWBAQOO-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims 1
- DKNQRBOACKPKCF-RXVVDRJESA-N F[C@@H]1C(NC(C[C@@H]1N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(N(C=N1)C)=O)O)(C)C)(C)C Chemical compound F[C@@H]1C(NC(C[C@@H]1N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C1=CC(N(C=N1)C)=O)O)(C)C)(C)C DKNQRBOACKPKCF-RXVVDRJESA-N 0.000 claims 1
- VQUSEGRUBNQBQO-HKUYNNGSSA-N F[C@@H]1C(NC(C[C@@H]1N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)(C)C)(C)C Chemical compound F[C@@H]1C(NC(C[C@@H]1N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)(C)C)(C)C VQUSEGRUBNQBQO-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims 1
- VQUSEGRUBNQBQO-MJGOQNOKSA-N F[C@@H]1C(NC(C[C@H]1N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)(C)C)(C)C Chemical compound F[C@@H]1C(NC(C[C@H]1N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)(C)C)(C)C VQUSEGRUBNQBQO-MJGOQNOKSA-N 0.000 claims 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEDXZYBNXOLLJU-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C UEDXZYBNXOLLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRGOXVWPDGHROU-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C IRGOXVWPDGHROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JODJSEHTXZTFLG-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1=CN=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C JODJSEHTXZTFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDFVSCFCOLQXQN-UHFFFAOYSA-N N1C=NC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1C=NC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C MDFVSCFCOLQXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNYIAFCUBYILSN-UHFFFAOYSA-N N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)C=1CCNCC=1 Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)C=1CCNCC=1 XNYIAFCUBYILSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYFDSKCZGBAHTG-UHFFFAOYSA-N O1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound O1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C MYFDSKCZGBAHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXAMQAYMPUSFAV-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC(NC=N1)=O Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC(NC=N1)=O LXAMQAYMPUSFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEDZOCIMYALXKQ-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C=1C(=NN(C=1)C)C#N Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C=1C(=NN(C=1)C)C#N WEDZOCIMYALXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 493
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 164
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 146
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 109
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 103
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 62
- 239000002585 base Substances 0.000 description 59
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 49
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 48
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 48
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 26
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 26
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 19
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 13
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- RFPHTVXODMOSKL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C RFPHTVXODMOSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- LMJWLBKROLFGTH-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C1=CN(N=C1)C1CCCCO1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C1=CN(N=C1)C1CCCCO1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LMJWLBKROLFGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N HOCMe2CMe2OH Natural products CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150043003 Htt gene Proteins 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- YYSLAWXDXHVRHU-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C2OCCCC2)N=C1 YYSLAWXDXHVRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HODYDVHWWMTUEL-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NN=C1Cl HODYDVHWWMTUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTUHMGPBBIEHDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound ClC=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C UTUHMGPBBIEHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWBGEYQWIHXDKY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC(O)=C1 BWBGEYQWIHXDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWSASTQGAODVPM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound ClC1=CC2=C(N=N1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C QWSASTQGAODVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWQRPQOWEBYDRY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridazin-3-one Chemical compound ClC=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2O)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BWQRPQOWEBYDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSQFDIHAWRKMFR-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C MSQFDIHAWRKMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGJCWTSGJLYDFL-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(CC2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(CC2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C DGJCWTSGJLYDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N Medicagenic acid 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C(O)=O)C)(C)C1=CCC2C3(C)CC(O)C4OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O XCHARIIIZLLEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 2
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- 125000004317 1,3,5-triazin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=N1 0.000 description 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 2
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXGCNMWTCGUDLE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-methoxyphenyl)imidazole Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(N2C=NC=C2)=C1 BXGCNMWTCGUDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 2
- HCODHQLWRWZKJS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodo-2-(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC(I)=CC=C1Br HCODHQLWRWZKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPWNWZBTWYPJB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(I)=CC=C1Br PIPWNWZBTWYPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQATVQTZTFGYOD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-fluoro-2-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=C1)F)C1=CC=C(C=C1)OC)OC BQATVQTZTFGYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJRKARGIZAMAEG-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-6-methoxyindazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC=1C=C2C=NN(C2=CC=1OC)COCC[Si](C)(C)C UJRKARGIZAMAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SANMGATUYVWZTF-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-6-methoxyindazol-2-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound BrC1=CC2=CN(N=C2C=C1OC)COCC[Si](C)(C)C SANMGATUYVWZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRITXTVQJJMQIT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-iodophenol Chemical compound OC1=CC(I)=CC=C1Br VRITXTVQJJMQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYADAYMBEJKVAT-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-ethenylpyridazine Chemical compound Clc1cc(C=C)c(Cl)nn1 QYADAYMBEJKVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKXIBLNPOBJEOJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-N-methyl-7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridazin-6-amine Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=C(N=C1NC)C=C(Cl)N=N2)(C)C)(C)C DKXIBLNPOBJEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- TXWBVOJRNWVQRS-UHFFFAOYSA-N 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)C1=C(F)C=C(C2=CN(N=C2)C2CCCCO2)C(F)=C1 TXWBVOJRNWVQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVVKVGIUPJZAH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-3-(methoxymethoxy)phenyl]-1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC VRVVKVGIUPJZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYXJPWNTXBYKMD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1Br JYXJPWNTXBYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHBJPMQTSSMDEX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-N-methyl-2-nitroaniline Chemical compound BrC1=C(OC)C=C(NC)C(N(=O)=O)=C1 DHBJPMQTSSMDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ZEZSKTLJQHOQSU-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(2,2,6,6-tetramethyl-1,3-dihydropyridin-4-yl)thieno[3,2-c]pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C ZEZSKTLJQHOQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIEIMOGOANLEDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=C(N=C1)N=C(C=N2)Br)(C)C)(C)C HIEIMOGOANLEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXXMAQGRRUHIDZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrazine-2,3-diamine Chemical compound BrC=1N=C(C(=NC=1)NC1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)N KXXMAQGRRUHIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBCJBUKIPYZDIN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CC(Br)=CN=C1Cl IBCJBUKIPYZDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJIODZYRYCFDAX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxy-1-methylbenzimidazole Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1N=CN2C XJIODZYRYCFDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIKSTGMFPUWLEI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-3-(2-trimethylsilylethynyl)pyrazin-2-amine Chemical compound CC1(CC(NC2=NC=C(N=C2C#C[Si](C)(C)C)Cl)CC(C)(C)N1)C IIKSTGMFPUWLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKDMCAUZKVOBG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methoxy-4-pyrazol-1-ylphenyl)-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)N1N=CC=C1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C FEKDMCAUZKVOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVVRIKWBVOEEEC-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(methoxymethoxy)-4-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenyl]pyridin-3-ol Chemical compound COCOC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CC=C(C=N1)O RVVRIKWBVOEEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBLPCPJRRPGPQT-UHFFFAOYSA-N 6-[5-fluoro-2-methoxy-4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound FC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OC)C1=CC=C(C=C1)OC BBLPCPJRRPGPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFNKUWXVLZRSNA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyridazine-3,4-diamine Chemical compound ClC1=CC(=C(N=N1)NC1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)N KFNKUWXVLZRSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- QSGJGLUIZOFKHV-UHFFFAOYSA-N BrC1=NC2=C(N=NC(=C2)Cl)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound BrC1=NC2=C(N=NC(=C2)Cl)N1C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C QSGJGLUIZOFKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKISHTMLUMVGIV-LSHDLFTRSA-N BrC=1C(=NC(=CN=1)Br)\C=N\NC1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC=1C(=NC(=CN=1)Br)\C=N\NC1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKISHTMLUMVGIV-LSHDLFTRSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LGGORYPLXZLSPI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C=C(C=2N=NC(=CC=21)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C1CC2COCC(C1)N2C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C=C(C=2N=NC(=CC=21)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C1CC2COCC(C1)N2C(=O)OC(C)(C)C LGGORYPLXZLSPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORXHAFAANGLGFL-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)[Si](OC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OCOC)(C(C)C)C(C)C Chemical compound C(C)(C)[Si](OC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OCOC)(C(C)C)C(C)C ORXHAFAANGLGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVPVUCKYVNAFEN-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C(=C(C=C4)C5=CNN=C5)F)O)C.Cl.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C(=C(C=C4)C5=CNN=C5)F)O)C.Cl.Cl OVPVUCKYVNAFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSBULSIUYXPTG-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C2C=CC(NC2=C1)=O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=C2C=CC(NC2=C1)=O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C MGSBULSIUYXPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEHZBMCNSIUQNR-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C2C=NN(C2=C1)COCC[Si](C)(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=C2C=NN(C2=C1)COCC[Si](C)(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KEHZBMCNSIUQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQOIMVLPFSXTB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1Br)N(COCC[Si](C)(C)C)C(C)=N2 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1Br)N(COCC[Si](C)(C)C)C(C)=N2 ZKQOIMVLPFSXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KASZGBXRQYJXJH-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC2=C(N(C=N2)C)C=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound COC=1C(=CC2=C(N(C=N2)C)C=1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C KASZGBXRQYJXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVDYYVUMJVREM-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC2=C(NC(=N2)C)C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC=1C(=CC2=C(NC(=N2)C)C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C AHVDYYVUMJVREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTCKZBLONHYJY-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC2=CN(N=C2C=1)COCC[Si](C)(C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound COC=1C(=CC2=CN(N=C2C=1)COCC[Si](C)(C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C SVTCKZBLONHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQBGMXHXMIBSLT-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC2=CN(N=C2C=1)COCC[Si](C)(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC=1C(=CC2=CN(N=C2C=1)COCC[Si](C)(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C IQBGMXHXMIBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSDTPBUEJJZLH-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C HNSDTPBUEJJZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCAJQJJCGBQDGX-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C=CN2C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C=CN2C(=O)OC(C)(C)C YCAJQJJCGBQDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUOANSCXBHHYTR-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)C)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)C)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BUOANSCXBHHYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSROQYNOLHSMPN-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C ZSROQYNOLHSMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNGLSOOKIQEKTI-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C RNGLSOOKIQEKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DUVNLSMHNGFZCZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.Cl.CN1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C DUVNLSMHNGFZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZOUGQPJPMWXBA-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C ZZOUGQPJPMWXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYVNWOAAHCHPR-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(CC2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(CC2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C COYVNWOAAHCHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNBVZAKASREDEA-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C LNBVZAKASREDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJEUACFFRQIZOS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)F)OC Chemical compound ClC1=C(C(=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)F)OC NJEUACFFRQIZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKZEBVJGIVMKX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(N=N1)NC1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)N Chemical compound ClC1=C(C=C(N=N1)NC1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)N WMKZEBVJGIVMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACIQECAHRJKFHW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(N=N1)NC1CC(N(C(C1)(C)C)C)(C)C)N Chemical compound ClC1=CC(=C(N=N1)NC1CC(N(C(C1)(C)C)C)(C)C)N ACIQECAHRJKFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWVPISMJQXSWDO-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=C1OCOC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 Chemical compound ClC1=NC=C(C=C1OCOC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 DWVPISMJQXSWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPTYQGIWEIFXKU-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 LPTYQGIWEIFXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVPLVPMBEZTHHL-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C OVPLVPMBEZTHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAYAUFNVBHNOCN-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)I)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)I)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 WAYAUFNVBHNOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJICWGIIQZGPDK-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C(C=CC=1C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OC Chemical compound FC=1C(=C(C=CC=1C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OC WJICWGIIQZGPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDEWZTCMVCNYCX-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 Chemical compound FC=1C(=CC(=C(C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 ZDEWZTCMVCNYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBKIFRDBSCZBU-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC(=C(N)C=1)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 Chemical compound FC=1C(=CC(=C(N)C=1)OC)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 RXBKIFRDBSCZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUKMNLIDZTXNEW-UHFFFAOYSA-N IC1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC Chemical compound IC1=CNC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC AUKMNLIDZTXNEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OCIMTWOSUBYQBY-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromo-5-methoxy-2-nitrophenyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound COc1cc(NC(=O)C(F)(F)F)c(cc1Br)[N+]([O-])=O OCIMTWOSUBYQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPZYQIOIHHNALC-UHFFFAOYSA-N OC1=C(SC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC Chemical compound OC1=C(SC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC PPZYQIOIHHNALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 2
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 2
- CDZFRSDQLIECKM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[5-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]pyrazolo[3,4-b]pyrazin-1-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(N=C2)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CDZFRSDQLIECKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- LBGIUEDIKWZNSC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-7-hydroxythieno[3,2-c]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC2=C(N=N1)C(=C(S2)C(=O)OC)O LBGIUEDIKWZNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMZWVAZXLLYHRS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-7-tri(propan-2-yl)silyloxythieno[3,2-c]pyridazine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC2=C(N=N1)C(=C(S2)C(=O)OC)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C QMZWVAZXLLYHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXFLYXZXQZSHOZ-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NN=C1N BXFLYXZXQZSHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCACQAFABUTZRJ-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=CN=NC(N)=C1 RCACQAFABUTZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPZJGUUEAAGDN-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Oc1cccnc1 BEPZJGUUEAAGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- RSNGEESXKIVVKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]-7-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyrrolo[3,2-c]pyridazine-5-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=CN(C2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC(C)(C)C RSNGEESXKIVVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTNPDYMUHRNHMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-chloropyrrolo[3,2-c]pyridazine-5-carboxylate Chemical compound ClC1=CC2=C(N=N1)C=CN2C(=O)OC(C)(C)C NTNPDYMUHRNHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWWPYJDYSSGFPS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[6-chloro-3-(2-trimethylsilylethynyl)pyridazin-4-yl]carbamate Chemical compound ClC1=CC(=C(N=N1)C#C[Si](C)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O OWWPYJDYSSGFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHEQJSIBSDCKQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3,6-dichloropyridazin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Cl)=NN=C1Cl JHEQJSIBSDCKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QTPXBUIPUDEANE-UHFFFAOYSA-N (2,2,6,6-tetramethyl-1,3-dihydropyridin-4-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1(C)CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC(C)(C)N1 QTPXBUIPUDEANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBJTQGCYYABIP-UHFFFAOYSA-N (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)hydrazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(NC(CC(C1)NN)(C)C)C OXBJTQGCYYABIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GDJCQSNQOHRAGY-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(B(O)O)=C1F GDJCQSNQOHRAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boron Chemical compound [B]C1=CC=C(OC)C=C1 NQMRYYAAICMHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXQEXIGOKVKQR-UHFFFAOYSA-N (7-methoxyquinolin-6-yl)boronic acid Chemical compound C1=CC=C2C=C(B(O)O)C(OC)=CC2=N1 CCXQEXIGOKVKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGXOAAMIQPDTPE-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1C(C)(C)CC(N)CC1(C)C CGXOAAMIQPDTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUSZJTUFHXUPG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical compound C1NC=C2NCCC21 FTUSZJTUFHXUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWNDGHRTRSFQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridazin-3-one Chemical compound N1=CC=C2C(=O)NNC2=N1 DWNDGHRTRSFQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLVMLJCMUBZVTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=C(F)C=C1Br GLVMLJCMUBZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1CCCCC1N1N=CC=C1 IMZWSOSYNFVECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBQIMJREMUMCX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrazole Chemical compound COC1=CC(N2N=CC=C2)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UNBQIMJREMUMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRHCBZTZQFNDK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-fluoro-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=C(F)C=C1Cl KHRHCBZTZQFNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVIRFZZNQUTKP-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-dihydropyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(C)(C)NC(C)(C)C1 YYVIRFZZNQUTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSDZAGCHKCSGR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)C=N1 JVSDZAGCHKCSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXQGVZLCVMFLE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-piperidin-4-ylpyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl)-5-(1H-pyrazol-4-yl)phenol hydrochloride Chemical compound Cl.Oc1cc(ccc1-c1cc2cnn(C3CCNCC3)c2nn1)-c1cn[nH]c1 FVXQGVZLCVMFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQHEZJDFPHACI-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-6-methoxy-2-methylbenzimidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1N=C(C)N2COCC[Si](C)(C)C KUQHEZJDFPHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOILPOCRHNWSR-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-methoxy-2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzimidazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C)=NC=2C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IOOILPOCRHNWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKMLXBEBKGQGL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=N1 KTKMLXBEBKGQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXAJJZBFJBRKP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=CC=C(C=3C=NNC=3)C(F)=C1O)N=N2)(C)C WYXAJJZBFJBRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNFBMDWHEHETJW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2N1 YNFBMDWHEHETJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEDFFSRZLCREEN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Br)=CN=C1Br ZEDFFSRZLCREEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLHAAMPLQHZRM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dibromopyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CN=C(Br)C(C=O)=N1 AQLHAAMPLQHZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSYYOXSEZAFDHF-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-pyrazol-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C2=CNN=C2)=C1 PSYYOXSEZAFDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQFSTSOWJGPFH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1(C)(CC(NC2=C(Br)N=C(Cl)C=N2)CC(C)(C)N1)C GTQFSTSOWJGPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABZPTYPDSTAAI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methyl-7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical compound ClC1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)C)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KABZPTYPDSTAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMIRZBOQMDIKD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridazine Chemical compound C1(NC(CC(C1)N1C2=C(CC1)C=C(Cl)N=N2)(C)C)(C)C VRMIRZBOQMDIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNMZONPGVFMFW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromo-2,5-difluorophenyl)-1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1F)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)F UUNMZONPGVFMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDNCEUNJWJHWMO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(oxan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=C(Br)C=NN1C1OCCCC1 HDNCEUNJWJHWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXKZIUQIROVNV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC(Br)=C(Cl)N=N1 XAXKZIUQIROVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFOKKKWMDHLEX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=C(F)C=C1N WOFOKKKWMDHLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDRVWDDKGMPCZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(1H-pyrazol-4-yl)-5-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O)C=1C=NNC=1 NKDRVWDDKGMPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGHKOLLPVNZPN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-[1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl]phenol Chemical compound C1(C)(CC(N2C3=C(C=N2)C=C(C2=CC=C(C4=CN(N=C4)C)C=C2O)N=N3)CC(C)(C)N1)C WGGHKOLLPVNZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFWCCAXUEVEWBF-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrazolo[3,4-c]pyridazin-5-yl]phenol Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1C2=C(C=N1)C=C(C1=CC=C(C=3C=NNC=3)C=C1O)N=N2)(C)C)C YFWCCAXUEVEWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODKQVFXRRLNPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[5-(2,2,6,6-tetramethyl-1,3-dihydropyridin-4-yl)pyrrolo[2,3-b]pyrazin-2-yl]phenol Chemical compound N1C(CC(=CC1(C)C)N1C2=NC=C(N=C2C=C1)C1=CC=C(C2=CNN=C2)C=C1O)(C)C HODKQVFXRRLNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTSRPRILCQRTJV-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[7-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-5,6-dihydropyrrolo[2,3-c]pyridazin-3-yl]phenol Chemical compound C1(C)(CC(N2CCC3=CC(C4=CC=C(C=5C=NNC=5)C=C4O)=NN=C23)CC(C)(C)N1)C DTSRPRILCQRTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTKNHQDCOLWNI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound CC=1SC(=CN=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C FKTKNHQDCOLWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYSUKBTCIPXND-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylpyrazol-1-yl)-2-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenol Chemical compound C1(C)(CC(N2C3=C(N=N2)C=C(C2=C(C=C(N4C=C(C=N4)C)C=C2)O)N=N3)CC(C)(C)N1)C GIYSUKBTCIPXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC(Br)=CN=C1Cl KVDIPLHFSIUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPPKDNNECOBGC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxy-1h-indazole Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC2=C1C=NN2 WTPPKDNNECOBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTXPJWCMSRJBQR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1(C)(CC(NC2=CN=C(C=N2)Cl)CC(C)(C)N1)C JTXPJWCMSRJBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHVRGACCVLLNN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 QEHVRGACCVLLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDIIDNXJGEFEI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-imidazol-1-yl-2-methoxyphenyl)-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=CC=C(N3C=NC=C3)C=C1OC)N=N2)(C)C BIDIIDNXJGEFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPLBWQUQJRUSK-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-5-yl)-3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound CC1(NC(CC(N2C3=C(N=N2)C=C(C2=C(OC)C=C4N(C=NC4=C2)C)N=N3)C1)(C)C)C SXPLBWQUQJRUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOCERQKAUUINI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]-3-(1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazine Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(N(C(C1)(C)C)C)(C)C VFOCERQKAUUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWZMSKSFXHUBSW-UHFFFAOYSA-N 6-[3-hydroxy-4-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenyl]pyridin-3-ol dihydrochloride Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC=C(C=C5)O)O)C.Cl.Cl FWZMSKSFXHUBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Br)N=C1 PTEFNEALEPSHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCEWEXKPLBHTKW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=2C(=O)CCC=2C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PCEWEXKPLBHTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTGCTFCLNSDOV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=C(OC)C=C3C(=O)CCC3=C1)N=N2)(C)C ULTGCTFCLNSDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ATKZCKGPNZGDFU-UHFFFAOYSA-N B(O)O.C(=C)CC(O)(C)C(C)(C)O Chemical compound B(O)O.C(=C)CC(O)(C)C(C)(C)O ATKZCKGPNZGDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- WYAURBFLEQRPDN-UHFFFAOYSA-N Br.Br.FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Br.Br.FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WYAURBFLEQRPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXVVRAVHOUCNOQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound BrC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C PXVVRAVHOUCNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSUGPDSZCAVFHC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C=C(C=2N=NC(=CC=21)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C1=CC2COCC(C1)N2C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C=C(C=2N=NC(=CC=21)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C1=CC2COCC(C1)N2C(=O)OC(C)(C)C JSUGPDSZCAVFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAHWBNOWEIPATC-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CC1)C1=CN(C2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CC1)C1=CN(C2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC(C)(C)C DAHWBNOWEIPATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETUBBFAMCEKDY-UHFFFAOYSA-N C(C)N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C IETUBBFAMCEKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRAVMEBVFBHKNZ-UHFFFAOYSA-N C(C)N1N=CC(=C1F)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1F)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C NRAVMEBVFBHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDYRZFBNRBQPV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=CC(=NC=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)OC1=CC(=NC=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C JHDYRZFBNRBQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHAZRTSCDAEECH-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C(C)OC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KHAZRTSCDAEECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEDLCXPALRUPH-VPYROQPTSA-N C(N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)([2H])([2H])[2H] Chemical compound C(N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)([2H])([2H])[2H] AQEDLCXPALRUPH-VPYROQPTSA-N 0.000 description 1
- WGGHKOLLPVNZPN-VPYROQPTSA-N C(N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)([2H])([2H])[2H] Chemical compound C(N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)([2H])([2H])[2H] WGGHKOLLPVNZPN-VPYROQPTSA-N 0.000 description 1
- AASTXZYIDCCVHJ-UHFFFAOYSA-N C1(C)(CC(N2C3=C(C=C2)N=C(C2=CC(F)=C(C4=CNN=C4)C=C2F)C=N3)CC(C)(C)N1)C Chemical compound C1(C)(CC(N2C3=C(C=C2)N=C(C2=CC(F)=C(C4=CNN=C4)C=C2F)C=N3)CC(C)(C)N1)C AASTXZYIDCCVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKXJPXWSNQLIU-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)N1C(C=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O)=O Chemical compound C1(CC1)N1C(C=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O)=O ZMKXJPXWSNQLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMDEHRGUNSXHR-UHFFFAOYSA-N C=1N=CN2C=1C=C(C=C2)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound C=1N=CN2C=1C=C(C=C2)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C CXMDEHRGUNSXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITWIISOXLUAER-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NN(C=C5)C)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3C=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NN(C=C5)C)O)C.Cl GITWIISOXLUAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPRJAMVDNNOMT-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC(=NC=N5)OC)O)C.Cl.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NC(=NC=N5)OC)O)C.Cl.Cl ARPRJAMVDNNOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZZNERSSNMHDQ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NN6C=CN=C6C=C5)O)C.Cl Chemical compound CC1(CC(CC(N1)(C)C)N2C3=NN=C(C=C3N=N2)C4=C(C=C(C=C4)C5=NN6C=CN=C6C=C5)O)C.Cl QXZZNERSSNMHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZXKFHEXMGQKP-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C=1C=C2C=NNC2=CC=1O)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C=1C=C2C=NNC2=CC=1O)(C)C)C BJZXKFHEXMGQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCSEJKBOILEBA-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=NN1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=CC=NN1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C CDCSEJKBOILEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEYOUGWYYHRSH-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XJEYOUGWYYHRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQQNCSCXQFGMO-UHFFFAOYSA-N CC1=NN(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=NN(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C PYQQNCSCXQFGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJHBGQTZFIKII-UHFFFAOYSA-N CC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C YLJHBGQTZFIKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFRWGMXKRKGSA-UHFFFAOYSA-N CC1=NSC(=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=NSC(=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KWFRWGMXKRKGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZJHPXANGNSQF-UHFFFAOYSA-N CC=1N(C=C(N=1)C)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC=1N(C=C(N=1)C)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C PNZJHPXANGNSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKAZEDTDINQIP-UHFFFAOYSA-N CC=1OC(=CN=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC=1OC(=CN=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C COKAZEDTDINQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVOOCDYGDCDDI-UHFFFAOYSA-N CCCC[Sn]([SnH3])(CCCC)CCCC Chemical compound CCCC[Sn]([SnH3])(CCCC)CCCC APVOOCDYGDCDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXNRBQYYWJEGKU-UHFFFAOYSA-N CCOC1=NC=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)C3=NN=C4C(=C3)N=NN4C5CC(NC(C5)(C)C)(C)C)O.Cl Chemical compound CCOC1=NC=CC(=C1)C2=CC(=C(C=C2)C3=NN=C4C(=C3)N=NN4C5CC(NC(C5)(C)C)(C)C)O.Cl NXNRBQYYWJEGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPNFWZMBNTULA-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CN1N=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C QTPNFWZMBNTULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENUBTCRIWMELY-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CN1N=C(C=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C JENUBTCRIWMELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEDLCXPALRUPH-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CN1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C AQEDLCXPALRUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQJPCSIRQFPFT-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC(=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CN1N=CC(=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C KCQJPCSIRQFPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNKSCAAIDAPBDP-UHFFFAOYSA-N CN1N=CC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CN1N=CC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C JNKSCAAIDAPBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJVQSOIQYABCEJ-UHFFFAOYSA-N CN1N=NC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CN1N=NC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C AJVQSOIQYABCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHUVWOHNUHKIM-UHFFFAOYSA-N CNC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CNC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C HAHUVWOHNUHKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTFHRZCNSQTKS-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=C2C=NN(C2=C1)COCC[Si](C)(C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=C2C=NN(C2=C1)COCC[Si](C)(C)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C GJTFHRZCNSQTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEREZFOLYCDFE-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN(N=C1)C1CCCCO1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C1=CN(N=C1)C1CCCCO1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UZEREZFOLYCDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTKBARBHKLTBO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C NBTKBARBHKLTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJUFBHMOPAQSE-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)NC=C2 Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)NC=C2 XSJUFBHMOPAQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLSGBBRNRYDPQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(=NC=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=CC(=NC=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C NMLSGBBRNRYDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJFLLBOVVCHED-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)N(COCC[Si](C)(C)C)C(C)=N2 Chemical compound COC1=CC2=C(C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)N(COCC[Si](C)(C)C)C(C)=N2 JNJFLLBOVVCHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJVBSBJSMOIOY-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(N(C(=N2)C)COCC[Si](C)(C)C)C=C1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=CC2=C(N(C(=N2)C)COCC[Si](C)(C)C)C=C1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C PGJVBSBJSMOIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSFSXYSTJPUPK-UHFFFAOYSA-N COC1=NC(=NC=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=NC(=NC=N1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C ZNSFSXYSTJPUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZRVKVKNDDGPHA-UHFFFAOYSA-N COC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C DZRVKVKNDDGPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZKRXPAQTQYRCM-UHFFFAOYSA-N COC=1C(=CC2=C(N(C(=N2)C)COCC[Si](C)(C)C)C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COC=1C(=CC2=C(N(C(=N2)C)COCC[Si](C)(C)C)C=1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C LZKRXPAQTQYRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMDIPWPWVMGBRY-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C CMDIPWPWVMGBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOCFFJINMCKOFC-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C=1CCN(CC=1)C(=O)OC(C)(C)C ZOCFFJINMCKOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSQOHAVJUAAJE-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)O Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C(=CS2)O LRSQOHAVJUAAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWHOKDUMJVJSOV-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C=CN2 Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)C=CN2 ZWHOKDUMJVJSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFUWWWLUYRDEN-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C1=CC2=C(N=N1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C XQFUWWWLUYRDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDSVUARZQIYGU-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2O)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2O)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C CFDSVUARZQIYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQJUBVFCOMPCF-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WZQJUBVFCOMPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRKYWJCOCHRDU-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WHRKYWJCOCHRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UALMPNCFPVJUMY-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(N=C2)C1CCNCC1 Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)C=1N=C2C(=NC=1)N(N=C2)C1CCNCC1 UALMPNCFPVJUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGPDESSKBJLFW-UHFFFAOYSA-N COCOC1=C(C=CC(=C1)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C CUGPDESSKBJLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODGPCNYVQGDRA-UHFFFAOYSA-N COCOC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CN(C=C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COCOC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C1=CN(C=C1)C(=O)OC(C)(C)C YODGPCNYVQGDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNLFFNEJDIKKI-UHFFFAOYSA-N COCOC=1C=C(C=CC=1C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound COCOC=1C=C(C=CC=1C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F DHNLFFNEJDIKKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100179406 Caenorhabditis elegans iff-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PWCNKEWBVGFPBI-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CN1C(CC(CC1(C)C)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)(C)C Chemical compound Cl.Cl.CN1C(CC(CC1(C)C)N1N=NC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NNC=1)O)(C)C PWCNKEWBVGFPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBHHGVIPAJWRY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.Cl.FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C VXBHHGVIPAJWRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGKWAZDAOPTPN-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C GEGKWAZDAOPTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCDFZPMFFCLFBC-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CO2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CO2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C OCDFZPMFFCLFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNKRJISZUEMS-UHFFFAOYSA-N Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound Cl.N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WRXNKRJISZUEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJHHZVNDJRXUOT-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C MJHHZVNDJRXUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F Chemical compound ClC1=NC=C(C=2C1=NC=CN=2)F USDIRSJFHPHMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILHLZWQOGMXCM-UHFFFAOYSA-N FC(N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)F Chemical compound FC(N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)F KILHLZWQOGMXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHWNQQAGIJHTA-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=NN(C2=NN=C(C=C21)C1=C(C=C(C=C1)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)OCOC)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=NN(C2=NN=C(C=C21)C1=C(C=C(C=C1)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)OCOC)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)(F)F NWHWNQQAGIJHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOWGTNFCLHLGC-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O)C1=CC(N(C=C1)C)=O Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O)C1=CC(N(C=C1)C)=O SXOWGTNFCLHLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUYIDPFKFFJSS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)C)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)C)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C PEUYIDPFKFFJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROZHUOYTYNDFI-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C1=CC2=C(N=N1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C YROZHUOYTYNDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKFOUMOPPPDJMQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)C=1C=NNC=1)F)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C GKFOUMOPPPDJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQDOVDQLIOLPGI-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1C1=CC=NC=C1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C1=CC=NC=C1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C HQDOVDQLIOLPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVHKSKPRQEOKB-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BXVHKSKPRQEOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEBCNQTCOVUFG-UHFFFAOYSA-N FC1=NN(C=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C Chemical compound FC1=NN(C=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1C=C2C(=NN=1)N(N=C2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C FIEBCNQTCOVUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UECIEINXBYIBJE-UHFFFAOYSA-N FC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=NNC=C1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C UECIEINXBYIBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJTIJLYUSOCM-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C(C=C(C=1)C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C(=C(C=C(C=1)C=1C=NNC=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C NWWJTIJLYUSOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFQXHPQZZMPQA-UHFFFAOYSA-N FC=1C=NC=CC=1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C=NC=CC=1C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C GWFQXHPQZZMPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJANDUQLZCBQP-UHFFFAOYSA-N FC=1N=CN(C=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1N=CN(C=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C JQJANDUQLZCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- ORGPBIZKPLIWAY-UHFFFAOYSA-N IC1=CN(C2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound IC1=CN(C2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)C(=O)OC(C)(C)C ORGPBIZKPLIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCASEFMNKJJIHC-UHFFFAOYSA-N N1C(C=C(CC1(C)C)C1=COC2=C1N=NC(=C2)C1=CC=C(C=2C=NNC=2)C=C1O)(C)C Chemical compound N1C(C=C(CC1(C)C)C1=COC2=C1N=NC(=C2)C1=CC=C(C=2C=NNC=2)C=C1O)(C)C GCASEFMNKJJIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKBBEHOCIKGXTB-UHFFFAOYSA-N N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=C(OC)C=C3NN=CC3=C1)N=N2)(C)C Chemical compound N1C(CC(CC1(C)C)N1C2=C(N=N1)C=C(C1=C(OC)C=C3NN=CC3=C1)N=N2)(C)C DKBBEHOCIKGXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBROBQQCKNBKO-UHFFFAOYSA-N N1C=CC=2C1=NC=CC=2C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N1C=CC=2C1=NC=CC=2C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C BMBROBQQCKNBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADUTMMKNJNEKK-UHFFFAOYSA-N N1N=CC(=C1)C1=C(C=C(C(=C1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=C(C=C(C(=C1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)O YADUTMMKNJNEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHGMXVHXODILS-UHFFFAOYSA-N N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)C(=CN2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C DHHGMXVHXODILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPVTBEHDYBIV-UHFFFAOYSA-N N=1C=CN2C=1C=C(C=C2)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N=1C=CN2C=1C=C(C=C2)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C PCHPVTBEHDYBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIYQAQITPPMMQ-UHFFFAOYSA-N N=1C=CN2C=1N=CC(=C2)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N=1C=CN2C=1N=CC(=C2)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C MHIYQAQITPPMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLLXTMQGQIZNJ-UHFFFAOYSA-N N=1C=CN2N=C(C=CC2=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound N=1C=CN2N=C(C=CC2=1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C WSLLXTMQGQIZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESVQKLBZITWBV-UHFFFAOYSA-N NC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C UESVQKLBZITWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100341115 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ipp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQHPPCAFWUOOJ-UHFFFAOYSA-N O1C(CCCC1)N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C Chemical compound O1C(CCCC1)N1N=CC(=C1)C=1C=CC(=C(C=1)O)C=1N=C2C(=NC=1)N(C=C2)C=1CC(NC(C=1)(C)C)(C)C PDQHPPCAFWUOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJTJPEAXZOVPOK-UHFFFAOYSA-N OC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NNC=1)C1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)O)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound OC1=C(C=CC(=C1)C=1C=NNC=1)C1=CC2=C(N=N1)N(C(=N2)O)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C MJTJPEAXZOVPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGGQGHLUNPXIO-UHFFFAOYSA-N OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C=1SC(=CN=1)C#N Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)C=1SC(=CN=1)C#N GHGGQGHLUNPXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAFRHAHLZMSDN-WGOQTCKBSA-N O\N=C\1/CCC2=CC(=C(C=C/12)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C Chemical compound O\N=C\1/CCC2=CC(=C(C=C/12)O)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C LNAFRHAHLZMSDN-WGOQTCKBSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000288961 Saguinus imperator Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMDEEGHYOUGDV-UHFFFAOYSA-N [3-(methoxymethoxy)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound COCOC1=C(C=CC(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RXMDEEGHYOUGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGXYJZQLWFJWKS-UHFFFAOYSA-N [3-(methoxymethoxy)-4-[3-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)triazolo[4,5-c]pyridazin-6-yl]phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=C(C=C1)C1=CC2=C(N=N1)N(N=N2)C1CC(NC(C1)(C)C)(C)C)OCOC)(F)F YGXYJZQLWFJWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMIYFPLZZOAIW-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(methoxymethoxy)-4-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]phenyl]thieno[3,2-c]pyridazin-7-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CSC2=C1N=NC(=C2)C1=C(C=C(C=C1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)OCOC)(F)F CKMIYFPLZZOAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHBKNYISGMBAPL-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5-bromopyrazolo[3,4-b]pyrazin-1-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC=1N=C2C(=NC=1)N(N=C2)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RHBKNYISGMBAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFKCNNTTADSFH-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-hydrazinylpiperidine-1-carboxylate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(NN)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FYFKCNNTTADSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000004613 furo[2,3-c]pyridinyl group Chemical group O1C(=CC=2C1=CN=CC2)* 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N methoxymethanol Chemical compound COCO VHWYCFISAQVCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNIJCUBJNDOHH-UHFFFAOYSA-N methyl 3,6-dichloropyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl LQNIJCUBJNDOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZEVRGMQXLNKEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NN=C(Cl)C=C1Cl MZEVRGMQXLNKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N mhp Natural products OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C.CN(C)CCN(C)C FGNGTWFJQFTFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCC(=O)NCCN)=CC(C(C)(C)C)=C1O BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- DMEUDSHBHKHLPD-UHFFFAOYSA-N pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C=C[N]1 DMEUDSHBHKHLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004944 pyrazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FNBIAQKEPYUKHX-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CN=N1 FNBIAQKEPYUKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ol Chemical compound OC1=C=NC=C[CH]1 AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M pyrrole-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKNRRTBEJIYACR-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=CC2=N1 NKNRRTBEJIYACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol Chemical compound C1=CC=NC2=CC(O)=CC=C21 XCRPPAPDRUBKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCEUULJKRIKJOK-UHFFFAOYSA-N quinolin-7-ol hydrobromide Chemical compound Br.N1=CC=CC2=CC=C(C=C12)O BCEUULJKRIKJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- STSRFVDSYZQVNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 STSRFVDSYZQVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- IZAJCEGIQMYVFM-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridazine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=N1 IZAJCEGIQMYVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RQVSBSNWSHUWII-UHFFFAOYSA-N tributyl-[3-(methoxymethoxy)-5-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]pyridin-2-yl]stannane Chemical compound COCOC=1C(=NC=C(C=1)C=1C=NN(C=1)C1OCCCC1)[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC RQVSBSNWSHUWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-O tritert-butylphosphanium Chemical compound CC(C)(C)[PH+](C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Description
Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, их формам и фармацевтическим композициям, и к способам применения таких соединений, их форм или композиций, используемых для лечения или облегчения болезни Г ентингтона. В частности, другой аспект настоящего изобретения относится к замещенным бициклическим гетероциклическим и гетероарильным соединениям, их формам и фармацевтическим композициям, и к способам применения таких соединений, их форм или композиций, используемых для лечения или облегчения болезни Гентингтона.
Уровень техники
Болезнь Г ентингтона (HD) представляет собой прогрессирующее, аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание мозга, имеющее симптомы, характеризующиеся непроизвольными движениями, когнитивным нарушением и психическим нарушением. Смерть, обычно вызываемая пневмонией или ишемической болезнью сердца, происходит, как правило, через 13-15 лет после появления симптомов. Распространенность болезни Г ентингтона (HD) составляет от трех до семи случаев на 100000 населения Западной Европы. В Северной Америке, по оценке 30000 людей имеют болезнь Гентингтона, при этом еще 200000 людей подвергаются риску наследования заболевания от пораженного этим заболеванием родителя. Заболевание вызывается непрерывным ростом числа тринуклеотидных CAG-повторов в мутантном гентингтине, белке, закодированном геном Htt, что приводит к продукции НТТ (Htt белка) с увеличенным количеством удлинений полиглутаминовых (polyQ) остатков, также известных как последовательность CAG-повторов. В настоящее время не существует синтетических препаратов, воздействующих на истинную причину заболевания, что обуславливает высокую неудовлетворенную потребность в лекарственных препаратах, которые могли бы применяться для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD). Следовательно, все еще остается необходимость в выявлении и разработке синтетических соединений для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).
Полное содержание всех цитируемых в изобретении документов включено в настоящее изобретение путем ссылки на эти документы.
Сущность изобретения
Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включающим соединение формулы (I)
или его формам, где R1, R2, W1, W2, W3, W4 и W5 определены в изобретении.
Аспект настоящего изобретения также относится к способу применения соединения формулы (I) или его формы или композиции для лечения или облегчения болезни Г ентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или его формы или композиции.
Кроме того, аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или его формы или композиции.
Кроме того, аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы для приготовления лекарственного препарата, применяемого для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества лекарственного препарата.
Кроме того, аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы, используемому в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества комбинированного продукта для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).
Подробное описание изобретения
Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, включающим соединение формулы (I):
или его формы, где пунктирные линии представляют необязательно присутствующие двойные связи, когда это допустимо с точки зрения валентности;
W1 представляет собой независимо C-Ra, CH-Ra N, N-Rb, О или S, когда это допустимо с точки зрения валентности;
W2 представляет собой независимо C-Ra, CH-Ra, N или N-Rb, когда это допустимо с точки зрения
- 1 045009 валентности,и
W3 представляет собой независимо С, СН или N, когда это допустимо с точки зрения валентности;
где по меньшей мере один из Wb W2 или W3 представляет собой N или N-Rb;
W4 и W5 представляют собой независимо C-Ra или N, где когда W1 представляет собой S или О, то тогда W2 представляет собой C-Ra, и W3 представляет собой С;
Ra, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из водорода, циано, галогена, гидрокси, C1-6αлкила, дейтеро-C1.6αлкила, галоген-C1-6алкила, C1-6αлкокси, галоген-C1-6алкокси, C1.6алкокси-C1.6алкила, амино, ^^алкил-амино, (C1-6алкил)2-амино, амино-C1-6алкила и гидрокси-C1.6алкила;
Rb выбирают из водорода и C1.6алкила;
R1 выбирают из C3.10циклоалкила и гетероциклила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, C3.10циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или где, в качестве варианта, в каждом конкретном случае, C3.10циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3;
R2 выбирают из фенила, гетероциклила и гетероарила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R5, и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6;
R3, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1.6алкила, дейтеро-C1.4алкила, галоген-C1.6αлкила, C1.6алкокси, галоген-C1.6αлкокси, C1.6алкокси-C1.6алкила, амино, C1.6αлкил-амино, (C1.6алкил)2-амино, амино-C1.6алкила и гидрокси-C1.6алкила;
R4 выбирают из C3.10циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, C3.10циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R7;
R5, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из галогена, гидрокси, циано, нитро, C1.6αлкила, дейтеро-C1.4алкила, галоген-C1.6αлкила, C1.6алкокси, галоген-C1.6αлкокси, оксима, амино, C1.6aлкил-амино, (C1.6алкил)2-амино и C1.6αлкил-тио;
R6 выбирают из фенила и гетероарила, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух, трех или четырех заместители R8;
R7 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1.6алкила, дейтеро-C1.4алкила, галоген-C1.6αлкила, C1.6алкокси, галоген-C1.6αлкокси, C1.6алкокси-C1.6алкила, амино, C1.6αлкuл-αмuно, (C1.6алкил)2-амино, амино-C1.6алkила и C3.10циклоалкила; и
R8 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1.6алкила, дейтеро-C1.4алкила, галоген-C1.6αлкила, C1.6алкокси, галоген-C1.6αлкокси, C1.6алкокси-C1.6алкила, амино, C1.6αлкил-амино, (C1.6алкил)2-амино, амино-C1.6алкила и C3.10циклоалкила;
где форму соединения выбирают из группы, состоящей из его солевой, гидратной, сольватной, рацематной, энантиомерной, диастереомерной и таутомерной формы.
- 2 045009
Аспекты изобретения.
Один аспект настоящего изобретения включает соединение формулы (I), включающее соединение формулы (I.1):
Ri
О) или его формы, где пунктирные линии представляют необязательно присутствующие двойные связи, когда это допустимо с точки зрения валентности;
W1 представляет собой независимо C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, О или S, когда это допустимо с точки зрения валентности;
W2 представляет собой независимо C-Ra, CH-Ra N или N-Rb, когда это допустимо с точки зрения валентности, и
W3 представляет собой независимо С, СН или N, когда это допустимо с точки зрения валентности, где по меньшей мере один из W1, W2 или W3 представляет собой N или N-Rb;
W4 и W5 представляют собой независимо C-Ra или N, где когда W1 представляет собой S или О, то тогда W2 представляет собой C-Ra, и W3 представляет собой С;
Ra в каждом конкретном случае, независимо выбирают из водорода, циано, галогена, гидрокси, C1-6алкила, дейтеро-C1-4алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, C1-6алкокси-C1-6алкила, амино, C1-6алкил-амино, (C1-6алкил)2-амино, амино-C1-6алкила и гидрокси-C1-6алкила;
Rb выбирают из водорода и C1-6алкила;
R1 выбирают из C3-10циклоалкила и гетероциклила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, C3-10циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или где, в качестве варианта, в каждом конкретном случае, C3-10циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3;
R2 выбирают из фенила, гетероциклила и гетероарила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R5, и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6;
R3 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1-6алкила, дейтеро-C1-4алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, C1-6алкокси-C1-6алкила, амино, C1-6алкил-амино, (C1-6алkил)2-амино, амино-C1-6алкила и гидрокси-C1-6алкила;
R4 выбирают из C3-10циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевая система, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, C3-10циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R7;
R5, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из галогена, гидрокси, циано, нитро, C1-6алкила, дейтеро-C1-4алкила, галоген-C1-6алкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкокси, оксима, амино, C1-6алкил-амино, (C1-6алkил)2-амино и C1-6алкил-тио;
R6 выбирают из фенила и гетероарила, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бицикличе
- 3 045009 скую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8;
R7, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1-6алкила, дейтеро-C1-4алкила, галоген-C1-6αлкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6αлкокси, C1-6алкокси-C1-6алкила, амино, C1-6αлкил-амино, (C1.6алкил)2-амино, амино-C1-6алкила и C3_10циклоалкила;
R8, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1-6алкила, дейтеро-C1-4алкила, галоген-C1-6αлкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6αлкокси, C1-6алкокси-C1-6алкила, амино, C1-6αлкил-амино, (C1-6алкил)2-амино, амино-C1-6алкила или C3-10циклоалкила.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W4 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb, и W4 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W3 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, и W4 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой С-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W3 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W3 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2, W3 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb, и W3 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2, W3 и W4 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, и W4 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, и W4 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, W4 представляет собой N, и W5 представляет собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет
- 4 045009 собой CH-Ra, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W3 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, W3 представляет собой СН, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W3 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W3 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2, W3 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Rb, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb, и W3 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2, W3 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, и W5 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, W4 представляет собой C-Ra, и W5 представляет собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой С-Ra.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой С-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb. Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой С-Ra.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W3 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой С-Ra.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, W3 пред
- 5 045009 ставляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W3 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W3 представляет собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 и W3 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb и W3 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой СН-Rb, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2 и W3 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой C-Ra.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W3, W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2, W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой N, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 и W2 представляют собой N-Rb, W3 представляет собой СН, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W3, W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, и W3, W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N-Rb, W2 представляет собой CH-Ra, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2, W3, W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой C-Ra, W2 представляет собой N, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W2 представляет собой N-Rb, и W3, W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой CH-Ra, W2 представляет собой N-Rb, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1, W2, W3, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой N, W2 представляет
- 6 045009 собой N, W3 представляет собой N, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой S, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, и W4 и W5 представляют собой N.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где W1 представляет собой О, W2 представляет собой C-Ra, W3 представляет собой С, и W4 и W5 представляют собой N.
Один аспект включает соединение формулы (I), где Ra в каждом конкретном случае, независимо выбирают из водорода, циано, галогена, гидрокси, C1.6алкила, дейтеро-С1-4алкила, галоген-C1.6алкила, C1.6αлкокси, галоген-C1.6алкокси, C1.6алкокси-C1.6алкила, амино, C1.6αлкил-амино, (C1.6алкил)2-амино, амuно-Cl.6αлкuлα и гидрокси-C1.6алкила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra в каждом конкретном случае, независимо выбирают из водорода, гидрокси, C1.6алкила, C1.6алкокси и C1.6алкил-амино.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляют собой водород.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляют собой гидрокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляет собой C1.6алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила и трет-бутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляет собой метил.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляет собой C1.6алкокси, выбранный из метокси, этокси, пропокси, изопропокси и трет-бутокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляет собой метокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляет собой C1.6алкил-амино, где C1.6αлкил выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Ra представляет собой C1.6αлкил-амино, выбранный из метиламино и этиламино.
Один аспект включает соединение формулы (I), где Rb выбирают из водорода и C1.6αлкила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где Rb представляют собой водород.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R1 выбирают из C3.10циклоалкила и гетероциклила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, C3.10циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или где, в качестве варианта, в каждом конкретном случае, C3.10циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой C3.10циклоалкил, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех R3 заместители и, необязательно, с помощью одного дополнительного R4 заместитель, или, в качестве варианта, замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех R3 заместители.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой C3.10циклоалкил, выбранный из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, циклооктила, бицикло[2,2,1]гексанила и адамантила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или, в качестве варианта, замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой C3.10циклоалкил, выбранный из циклобутила и циклогексила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или, в качестве варианта, замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из азетидинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4диазепанила, 1,2,5,6-тетрагидропиридинила, 1,2,3,6-тетра-гидропиридинила, 3-азабицикло[3,1,0]гексила, (1R,5S)-3-аза-бицикло[3,1,0]гексила, 8-азабицикло[3,2,1]октила, (1R,5S)-8-аза-бицикло[3,2,1]октила, 8азабицикло[3,2,1]окт-2-енила, (1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]окт-2-енила, 9-азабицикло[3,3,1]-нонила, (1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нонила, 3-окса-9-азабицикло-[3,3,1]нонила и 3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон6-енила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или, в качестве варианта, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
- 7 045009
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, 1,2,3,6-тетрагидропиридинила, 8-азабицикло[3,2,1]октила, (1R,5S)8-азабицикло[3,2,1]октила, 8-азабицикло[3,2,1]-окт-2-енила, 3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонила и 3-окса9-азабицикло[3,3,1]нон-6-енила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или, в качестве варианта, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из азетидин-1-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин-4-ила, пиперазин-1 -ила, 1,4-диазепан-1 -ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-5 -ила, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4ила, 8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ила, (1R,5S)-8-аза-бицикло[3,2,1]-окт-3-ила, 8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3ила, (1R,5S)-8-аза-бицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ила, 9-азабицикло[3,3,1]-нон-7-ила, (1R,5S)-9азабицикло[3,3,1]нон-3-ила, 3-окса-9-азабицикло[3,3,1]-нон-7-ила и 3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен7-ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или, в качестве варианта, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из пиперидин-4-ила, пиперазин-1-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила, 8-азабицикло-[3,2,1]окт-3ила, (1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ила, 8-аза-бицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ила, 3-окса-9азабицикло[3,3,1]нон-7-ила и 3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R3 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R4, или, в качестве варианта, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R2 выбирают из фенила, гетероциклила и гетероарила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R5, и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из азетидинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 1,4диазепанила, 1,2,5,6-тетрагидропиридинила, 1,2,3,6-тетра-гидропиридинила и 2,3-дигидро-1H-инденила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой 2,3-дигидро-Шинденил, необязательно замещенный с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероциклил, выбранный из азетидин-1-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин-4-ила, пиперазин-1-ила, 1,4-диазепан-1-ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-5-ила, 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ила и 2,3-дигидро-1H-инден-5-ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден5-ил, необязательно замещенный с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероарил, выбранный из фуранила, 1Н-пирролила, 1Н-пиразолила, 1Н-имидазолила, 1,3-оксазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1Н-индолила, 1Н-индазолила, бензофуранила, 1Н-бензимидазолила, 1Н-бензотриазолила и хинолинила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероарил, выбранный из пиридинила, 1Н-индазолила, 1Н-бензимидазолила, 1Н-бензотриазолила и хинолинила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероарил, выбран
- 8 045009 ный из фуран-3-ила, 1Н-пиррол-3-ила, 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила, 1Нимидазол-1-ила, 1Н-имидазол-2-ила, 1Н-имидазол-4-ила, 1,3-оксазол-4-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3ила, пиридин-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиридазин-5-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин5-ила, пиразин-2-ила, пиразин-3-ила, 1Н-индол-3-ила, 1Н-индол-4-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-индазол-5-ила, 1Н-индазол-6-ила, бензофуран-2-ила, бензофуран-5-ила, 1Н-бензимидазол-5-ила, 1Нбензимидазол-6-ила, 1Н-бензо-триазол-4-ила, 1Н-бензотриазол-5-ила, 1Н-бензотриазол-6-ила, 1Нбензотриазол-7-ила и хинолин-7-ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R2 представляет собой гетероарил, выбранный из пиридин-2-ила, 1Н-индазол-6-ила, 1Н-бензимидазол-6-ила, 1Н-бензотриазол-7-ила и хинолин-7ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и, необязательно, с помощью одного дополнительного заместителя R6.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R3 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1.6алkилα, дейтеро-C1.4алкила, галоген-C1.6алкила, C1.6алkокси, галоген-C1.6αлкокси, C1.6алkокси-C1.6алkила, амино, C1.6aлкил-aмино, (C1.6алкил)2-амино, амино-C1.6алкила и гидрокси-C1.6алкила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из галогена, C1.6алкила и C1.6алkил-αмино.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой фтор.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1.6алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила и трет-бутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой метил.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой C1.6алkил-αмино, где C1.6алкuл выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R3 представляет собой трет-бутиламино.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R4 выбирают из C3.10циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, C3.10циклоалкил, фенил, гетероциклил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух или трех заместителей R7.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R5, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из галогена, гидрокси, циано, нитро, C1.6алкила, дейтеро-C1.4αлкила, галоген-C1.6алкила, C1.6алкокси, галоген-C1.6αлкокси, оксима, амино, C1.6алкил-амино, (C1.6алкил)2-амино и C1.6алкил-тио.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5, в каждом конкретном случае, независимо выбирают из галогена, гидрокси, C1.6αлкила и оксима.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5 представляет собой галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5 представляет собой галоген, выбранный из хлора и фтора.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5 представляют собой гидрокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5 представляет собой C1.6алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила и трет-бутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5 представляет собой метил.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R5 представляет собой оксим.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R6 выбирают из фенила и гетероарила, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил и гетероарил необязательно замещен с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R6 представляет собой фенил, необязательно замещенный с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R6 представляет собой гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, 1Н-пирролила, 1Н-пиразолила, 1Н-имидазолила, 1Н-1,2,3-триазолила, 2Н
- 9 045009
1,2,3-триазолила, 1Н-1,2,4-триазолила, 4Н-1,2,4-триазолила, 1,3-тиазолила, 1,2-оксазолила, 1,3оксазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазол-ила, пиридинила, пиридин-2(1Н)-он-ила, пиридазинила, пиримидинила, пиримидин-4(3Н)-он-ила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1Н-индолила, 1Н-индазолила, бензофуранила, 1Н-бензимидазолила, 1Н-бензотриазолила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридинила, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиримидинила, имидазо-[ 1,2-с]пиримидинила, имидазо[1,2-Ь]пиридазинила, имидазо-[1,2-а]пиразинила, имидазо[1,5-а]пиридинила, [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридинила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридинила, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридинила, 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазинила, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинила и хинолинила, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R6 представляет собой гетероарил, выбранный из фуранила, тиенила, 1Н-пирролила, 1Н-пиразолила, 1Н-имидазолила, 1Н-1,2,3-триазолила, 2Н1,2,3-триазолила, 1Н-1,2,4-триазолила, 4Н-1,2,4-триазолила, 1,3-тиазолила, 1,2-оксазолила, 1,3оксазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридинила, пиридин-2(Ш)-он-или, пиридазинила, пиримидинила, пиримидин-4(3H)-он-ила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1Н-бензотриазолила, 1Нпирроло-[2,3-b]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, имидазо-[1,2-а]пиримидинила, имидазо[1,2b]пиридазинила, имидазо-[1,2-а]пиразинила, имидазо[1,5-а]пиридинила, [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридинила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридинила, 3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридинила, [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридинила и [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинила, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R6 представляет собой гетероарил, выбранный из фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиен-2-ила, тиен-3-ила, 1H-пиррол-3-ила, 1H-пиразол-1-ила, 1Hпиразол-3-ила, 1H-пиразол-4-ила, 1H-пиразол-5-ила, 1H-имидазол-1-ила, 1H-имидазол-2-ила, 1Hимидазол-4-ила, 1H-1,2,3-триазол-1-ила, 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 2Н-1,2,3триазол-4-ила, 1H-1,2,4-триазол-1-ила, 4Н-1,2,4-триазол-4-ила, 1,3-тиазол-2-ила, 1,3-гиазол-5-ила, 1,2оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,3-оксазол-3-ила, 1,3-оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-5-ила, 1,2,4тиадиазол-5-ила, 1,3,4-тиадиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридин-2(1Н)он-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-4(3Н)-он6-ила, пиразин-1-ила, пиразин-2-ила, 1,3,5-триазин-2-ила, 1Н-индол-3-ила, 1Н-индол-4-ила, 1Н-индол-5ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-индазол-5-ила, 1Н-индазол-6-ила, бензофуран-2-ила, бензофуран-5-ила, 1Hбензимидазол-2-ила, 1Н-бензимидазол-5-ила, 1Н-бенз-имидазол-6-ила, 1Н-бензотриазол-4-ила, 1Hбензотриазол-5-ила, 1Н-бензотриазол-6-ила, 1Н-бензотриазол-7-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ила, пирроло[1,2-а]пиримидин-7-ила, пирроло[1,2-а]пиразин-7-ила, пирроло[1,2-b]пиридазин-2-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ила, пиразоло[1,5-а]пиридин-5-ила, 2Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-ила, 2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5-ила, пиразоло[1,5-а]пиразин-2-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, имидазо[1,2а]пиридин-7-ила, имидазо[1,2-а]пиримидин-2-ила, имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ила, имидазо[1,2с]пиримидин-2-ила, uмuдазо[1,2-Ь]nирuдазuн-2-uла, имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ила, имидазо[1,2а]пиразин-2-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-3-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-6-ила, имидазо[1,5-а]пиридин-6ила, имидазо[1,5-а]пиридин-7-ила, [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-7ила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ила, 3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-ила, 3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ила, [1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-7-ила, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ила, хинолин-6-ила, хинолин-7-ила и хинолин-8-ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R6 представляет собой гетероарил, выбранный из фуран-3-ила, тиен-3-ила, 1Н-пиррол-3-ила, 1Н-пиразол-1-ила, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4ила, 1Н-пиразол-5-ила, 1Н-имидазол-1-ила, 1Н-имидазол-2-ила, 1Н-имидазол-4-ила, 1Н-1,2,3-триазол-1ила, 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, 2Н-1,2,3-триазол-2-ила, 2Н-1,2,3-триазол-4-ила, 1Н-1,2,4-триазол-1-ила, 4Н1,2,4-триазол-4-ила, 1,3-тиазол-2-ила, 1,3-тиазол-5-ила, 1,2-оксазол-4-ила, 1,3-оксазол-2-ила, 1,3-оксазол5-ила, 1,2,4-тиадиазол-5-ила, 1,3,4-тиадиазол-2-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиридин-2(1Н)-он-4-ила, пиридазин-3-ила, пиридазин-4-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиримидин-4(3Н)-он-6-ила, пиразин-2-ила, 1,3,5-триазин-2-ила, 1Н-бензотриазол-6-ила, 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-ила, 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-7-ила, имидазо[1,2а]пиримидин-6-ила, имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ила, имидазо[1,2-а]пиразин-3-ила, имидазо[1,2а]пиразин-6-илимидазо[1,5-а]пиридин-7-ила, [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ила, [1,2,3]триазоло[1,5а]пиридин-7-ила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ила, 3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-ила и [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ила, необязательно замещенного с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R7 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1.6алкила, дейтеро-C1.4αлкила, галоген-C1.6αлкила, C1.6алкокси, галоген-C1.6αлкокси, C1.6алкокси-C1.6алкила, амино, C1.6αлкил-амино, (Cl.6алkuл)2-амuно, амино-C1.6алкила и C3.10циклоалкила.
- 10 045009
Один аспект включает соединение формулы (I), где R8 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1.6алкила, дейтеро-C1-4αлкила, галоген-C1.6αлкила, C1-6алкокси, галоген-C1_6αлкокси, C1.6алкокси-C1_6алкила, амино, C1.6αлкил-амино, (C1.6алкил)2-амино, амино-C1.6алкила и C3.10циклоалкила.
Один аспект включает соединение формулы (I), где R8 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из циано, галогена, гидрокси, C1-6алкила, дейтеро-C1-4αлкила, галоген-C1-6αлкила, C1-6алкокси, галоген-C1-6αлкокси, амино, C1-6алкил-амино, (C1-6αлкил)2-амино и C3_10циклоалкила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой циано.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой галоген, выбранный из брома, хлора, фтора и йода.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой галоген, выбранный из брома, хлора и фтора.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляют собой гидрокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой C1-6алкил, выбранный из метила, этила, пропила, изопропила и трет-бутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой C1-6алкил, выбранный из метила, этила и пропила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой дейтеро-С1-4алкил, где C1-4αлкил выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила, частично или полностью замещенного с помощью одного или более атомов дейтерия, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой (2H3)метил.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой галоген-C1-6алкил, где C1-6αлкил выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила, частично или полностью замещенного с помощью одного или более галогенов, выбранных из брома, хлора, фтора и йода, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой галоген-C1-6aлкил, выбранный из трифторметила и дифторметила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой C1_6алкокси, выбранный из метокси, этокси, пропокси, изопропокси и трет-бутокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой C1_6алкокси, выбранный из метокси и этокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой галоген-C1.6алкокси, где C1.6алкокси выбирают из метокси, этокси, пропокси, изопропокси и трет-бутокси, частично или полностью замещенного с помощью одного или более галогенов, выбранных из брома, хлора, фтора и йода, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой дифторметокси.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой амино.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой C1_6алкил-амино, где C1.6αлкил выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и третбутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой метиламино.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой (C1.6aлкил)2-амино, где C1.6aлкил независимо выбирают из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой диметиламино.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой C3.10циклоалкил, выбранный из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогексила.
Другой аспект включает соединение формулы (I), где R8 представляет собой циклопропил.
Один аспект соединения формулы (I) включает соединение, выбранное из формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Ih), формулы (Ii), формулы (Ij), формулы (Ik), формулы (Il), формулы (Im), формулы (In), формулы (Io), формулы (Ip), формулы (Iq), формулы (Is), формулы (It), формулы (Iu), формулы (Iv), формулы (Iw), формулы (Ix), формулы (Iy), формулы (Iz), формулы (Iaa), формулы (Ibb), формулы (Icc), формулы (Idd), формулы (Iee), формулы (Iff), формулы (Igg), формулы (Ihh), формулы (Iii), формулы (Ijj), формулы (Ikk), формулы (Ill), формулы (Imm), формулы (Inn), формулы (Ioo), формулы (Ipp), формулы (Iqq), формулы (Irr), формулы (Iss), формулы (Itt), формулы (Iuu), формулы (Iww), формулы (Ixx), формулы (Iyy), формулы (Izz), формулы (Iaaa), формулы (Ibbb), формулы (Iccc), формулы (Iddd), формулы (Ieee), формулы (Ifff), формулы (Iggg) или формулы (Ihhh):
- 11 045009
- 12 045009
- 13 045009
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение, выбранное из формулы (Ie), формулы (Ii), формулы (Ik), формулы (Ip), формулы (Iq), формулы (It), формулы (Iu), формулы (Ix), формулы (Iz), формулы (Ibb), формулы (Icc) или формулы (Idd):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение, выбранное из формулы (Ia1), формулы (Ib1), формулы (Id1), формулы (Ie1), формулы (If1), формулы (Ig1), формулы (Ih1), формулы (Ii1), формулы (Ij1), формулы (Ik1), формулы (Il1), формулы (Im1), формулы (In1), формулы (Io1), формулы (Ip1), формулы (Iq1), формулы (Is1), формулы (It1), формулы (Iu1), формулы (Iv1), формулы (Iw1), формулы (Ix1), формулы (Iy1), формулы (Iz1), формулы (Iaa1), формулы (Ibb1), формулы (Icc1), формулы (Idd1), формулы (Iee1), формулы (Iff1), формулы (Igg1), формулы (Ihh1), формулы (Iii1), формулы (Ijj1), формулы (Ikk1), формулы (Ill1), формулы (Imm1), формулы (Inn1), формулы (Ioo1), формулы (Ipp1), формулы (Iqq1), формулы (Irr1), формулы (Iss1), формулы (Itt1), формулы (Iuu1), формулы (Iww1), формулы (Ixx1), формулы (Iyy1), формулы (Izz1), формулы (Iaaa1), формулы (Ibbb1), формулы (Iccc1), формулы (Iddd1), формулы (Ieee1), формулы (Ifff1), формулы (Iggg1) или формулы (Ihhh1):
- 14 045009
- 15 045009
- 16 045009
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение, выбранное из формулы (Ie1), формулы (Ii1), формулы (Ik1), формулы (Ip1), формулы (Iq1), формулы (It1), формулы (Iu1), формулы (Ix1), формулы (Iz1), формулы (Ibb1), формулы (Icc1) или формулы (Idd1):
- 17 045009
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Ie1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Ii1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Ik1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Ip1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Iq1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (It1):
или его форму.
- 18 045009
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Iu1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Ix1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Iz1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Ibb1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Icc1):
или его форму.
Другой аспект соединения формулы (I) включает соединение формулы (Idd1):
или его форму.
Аспект соединения формулы (I) или его формы включает соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 19 045009
- 20 045009
- 21 045009
- 22 045009
- 23 045009
- 24 045009
- 25 045009
- 26 045009
174 175, 176;
и где форму соединения выбирают из группы, состоящей из его солевой, гидратной, сольватной, рацематной, энантиомерной, диастереомерной, стереоизомерной и таутомерной формы.
Аспект соединения формулы (I) или его формы (где цифра 1 на номере соединения (#1) указывает, что была выделена солевая форма) включает соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
- 27 045009
Соединен ие | Название |
I1 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил]фенол |
21 | 5-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)- 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин |
З1 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]фенол |
41 | 3-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин |
51 | 2-[6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
61 | 3-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-метил-7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]-пиридазин |
71 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
81 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]-фенол |
91 | 3-[2-гидрокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-6-ол |
101 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]фенол |
II1 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2с] пирид азин-3 -ил] фенол |
121 | 2-[7-(пиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол |
131 | 6-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин |
- 28 045009
141 | 6-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин |
151 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2с] пирид азин-3 -ил] фенол |
161 | 2-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин |
171 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенол |
181 | 2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)тиено[3,2-с]-пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол |
191 | 2-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-5-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол |
201 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенол |
211 | 2-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол |
221 231 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[ 1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Нпиразоло [3,4-с] пир идаз ин-5-ил] фенол 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро- 5Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]фенол |
241 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиено[3,2с] пирид азин-3 -ил] фенол |
251 | 2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)тиено-[3,2-с]пиридазин-3ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
261 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нпирроло[2,3 -с] пирид азин-3 -ил] фенол |
271 | 2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-еп-3-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]- 5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
281 | 2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)-5Н-пирроло[3,2с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
291 301 | 2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]-пиридазин-3-ил]-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол 2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]поп-7-ил)-5Н-пирроло-[3,2-с]пиридазин-3ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
- 29 045009
311 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Нпирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенол |
321 | 3-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазин |
331 | 4-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
34 | 5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
351 | 4-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
361 | 7-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-3-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазин |
37 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1-метил-пиридин-2(1Н)-он |
381 | 4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с] пирид аз ин-6-ил] бифенил-3,4'-диол |
391 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
401 | 2-[6-метокси-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
421 | 2-[6-(метиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол |
43 | 2-[7-(пиперазин-1-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол |
46 | 5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
47 | 5-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
48 | 5-(1Н-пиразол-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
491 | 2-[6-(этиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол |
50 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
- 30 045009
51 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
521 | 2-[3-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
531 | 6-фтор-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5с] пиридазин-6-ил] [1,1 '-бифенил]-3,4'-диол |
541 | 2-фтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
551 | 4-{2-фтор-5-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1-метилпиридин-2(1Н)-он |
561 | 2-[3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридазин-6ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
571 | 2-{3-[(1К,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
581 | 2-(1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]бензол-1,4-диол |
591 | 3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
601 | 5-(пиразин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
611 | 5-(пиридин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
621 | 4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
631 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с] пиридазин-6-ил]-5-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенол |
641 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенол |
651 | 5-(пиридин-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
661 | 5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
671 | 6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}пиридин-3-о1 |
- 31 045009
681 | 2-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-пиримидин-5-ол |
691 | 5-[1-(2Нз)метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
701 | 5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
711 | 5-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
721 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с] пиридазин-6-ил]-5-( 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)фенол |
731 | 5-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
741 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5- с]пиридазин-6-ил]-5-[2-(трифторметил)-пиридин-4-ил]фенол |
751 | 5-(пиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
761 | 5-(пиридазин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
771 | 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
78 | 5-(пиримидин-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
791 | 6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-пиридазин-3-ол |
80 | 5-(1Н-пиррол-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
811 | 6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]хинолин-7-ол |
82 | (ЗЕ)-3-(гидроксиимино)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ол |
831 | 4-хлор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
84 | 5-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
- 32 045009
85 | 5-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- ЗН- [ 1,2,3 ]триазоло[4,5 -с] -пир идазин-6-ил] фенол |
86 | 1-циклопропил-4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}пиридин-2(1Н)-он |
871 | 4-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
88 | 5-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
891 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(тиофен-3-ил)фенол |
90 | 5-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
91 | 5-(1Н-имидазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
92 | 1-метил-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-1Н-бензимидазол-6-ол |
931 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}пиридин-2(1Н)-он |
94 | 5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]- 1Н-индазол-6-ол |
951 | 5-(фуран-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
961 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-2-ил)фенол |
97 | 2-метил-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-1Н-бензимидазол-6-ол |
981 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[ 1-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенол |
99 | 5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
100 | 5-[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
101 | 5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
- 33 045009
1021 | 5-[ 1-(2Нз)метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[ 1-(2,2,6,6-тетра- метилпиперидин-4-ил)1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-фенол |
ЮЗ1 | 5-[5-(дифторметокси)пиридин-2-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
104 | 5-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1051 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фуро[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенол |
1061 | 5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1071 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-5-ил)фенол |
1081 | 5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1091 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1Н-пиразол-3-карбонитрил |
ПО1 | 2-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1,3-тиазол-5-карбонитрил |
1111 | 5-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
112 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенол |
113 | 5-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1141 | 5-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
115 | 5-(1Н-имидазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1161 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с] пиридазин-6-ил]-5-( 1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенол |
1171 | 6-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензотриазол-7-ил]-3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридазин |
1181 | 5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
- 34 045009
1191 | 5-(2-метоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2Д6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1201 | 5-(1,2-оксазол-4-ил)-2-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1211 | 5-(5-фтор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1221 | 5-(1-этил-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1231 | 5-(2-этоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1241 | 5-(6-этоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1251 | 2-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-([1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенол |
1261 | 2-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)фенол |
1271 | 5-(3-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1281 | 6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-пиримидин-4(ЗН)-он |
1291 | 5-(3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2Д6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1301 | 5-(3-фтор-1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2 Дб-тетраметилпипер идин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1311 | 5-(3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2Д6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1321 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1-метил-1Н-пиразол-3карбонитрил |
1331 | 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2-[3-(2,2Д6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1341 | 2-[3-(2,2Д6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)фенол |
- 35 045009
1351 | 5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)- ЗН- [ 1,2,3 ]триазоло[4,5 -с] -пир идазин-6-ил] фенол |
1361 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нпирроло[2,3 -с] пирид азин-3 -ил] пиридин-3 -о1 |
1371 | 5-(3-бром-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1381 | 5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1391 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-[3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол |
1401 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]пиридин-3-ол |
1411 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]пиридин-3-ол |
1421 | 5-(имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- ЗН- [ 1,2,3 ]триазоло[4,5 -с] -пир идазин-6-ил] фенол |
1431 | 5-(4-фтор-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1441 | 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1451 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенол |
1461 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридин-6-ил)фенол |
1471 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенол |
148 | 5-(3-фтор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-фенол |
1491 | 5-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1501 | 5-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1511 | 5-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
- 36 045009
1521 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенол |
1531 | 5-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
154 | 5-(4-фтор-2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенол |
1551 | 5-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
156 | 5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенол |
1571 | 5-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенол |
158 | 5-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол |
1591 | 5-(4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4-ил)ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил)фенол |
1601 | 5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил)фенол |
1611 | 5-(3-фтор- 1Н-пиразол-4-ил)-2-(1 -(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- 1Нпиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)фенол |
1621 | 5-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил)фенол |
1631 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенол |
1641 | 2-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
1651 | 5-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридазин-5-ил]фенол |
1661 | 5-(пиридин-3-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридазин-5-ил]фенол |
1671 | 5-(пиримидин-5-ил)-2-[ 1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Нпиразоло [3,4-с] пир идаз ин-5-ил] фенол |
1681 | 2-{3-[(38,4К)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
- 37 045009
1691 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-1Нпиразоло [3,4-с] пир идаз ин-5-ил] фенол |
1701 | 2-{3-[3-(третбутиламино)циклобутил]-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридазин6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол |
1711 | 4-(4-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-3-гидроксифенил)-1-метилпиридин- 2(1Н)-он |
1721 | 6-(4-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-3-гидроксифенил)-3- метилпиримидин-4(ЗН)-он |
173 | 5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридазин-6ил}фенол |
1741 | 2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло-[3,4-с]пиридазин-5ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенол |
1751 | 2- {3 - [3 -(третбутиламино)циклопентил] -ЗН- [ 1,2,3 ] -триазоло[4,5 с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол, и |
176 | 2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенол; |
где форму соединения выбирают из группы, состоящей из его солевой, гидратной, сольватной, рацематной, энантиомерной, диастереомерной, стереоизомерной и таутомерной формы.
Другой аспект соединения формулы (I) или его формы представляет собой соль соединения, выбранную из группы, состоящей из следующих солей:______________________________
Соединение | Название |
1 | 5-( 1Н-пиразол-4-ил)-2-[ 1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- 1Нимидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил]фенола гидрохлорид |
2 | 5-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразина гидрохлорид |
3 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5 -с] пиридазин-3 -ил] фенола гидрохлорид |
4 | 3-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазина гидрохлорид |
5 | 2-[6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
- 38 045009
6 | 3-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6-метил-7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]-пирид азина гидрохлорид |
7 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
8 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]-фенола гидрохлорид |
9 | 3-[2-гидрокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-6-ола гидрохлорид |
10 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]фенола гидрохлорид |
11 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н- пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид |
12 | 2-[7-(пиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
13 | 6-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазина гидрохлорид |
14 | 6-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазина гидрохлорид |
15 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид |
16 | 2-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина гидрохлорид |
17 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)тиено [3,2-с] пир ид азин-3 -ил] -фенола гидрохлорид |
18 | 2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)тиено[3,2-с]-пиридазин-3-ил]-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
19 | 2-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-5-ил]-5-(1Н-пиразол- 4-ил)фенола гидрохлорид |
- 39 045009
20 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид |
21 | 2-[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
22 | 5-( 1Н-пиразол-4-ил)-2-[ 1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- 1Нпиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола гидрохлорид |
23 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]-фенола гидрохлорид |
24 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиено[3,2с] пиридазин-3 -ил] фенола гидрохлорид |
25 | 2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)тиено-[3,2-с]пиридазин- 3 -ил] -5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
26 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н- пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид |
27 | 2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
28 | 2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]поп-6-еп-7-ил)-5Н-пирроло[3,2с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
29 | 2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]-пиридазин-3-ил]- 5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
30 | 2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1 ]поп-7-ил)-5Н-пирроло- [3,2с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
31 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н- пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид |
32 | 3-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазина гидрохлорид |
33 | 4-фтор-2-(1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
35 | 4-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидробромид |
36 | 7-[(3-ехо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-3-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4ил)фенил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазина гидрохлорид |
- 40 045009
38 | 4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5- с]пиридазин-6-ил]бифенил-3,4'-диола гидробромид |
39 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидробромид |
40 | 2-[6-метокси-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
42 | 2-[6-(метиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола гидрохлорид |
49 | 2-[6-(этиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола гидрохлорид |
52 | 2-[3-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола дигидрохлорид |
53 | 6-фтор-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил][1,1 '-бифенил]-3,4'-диола гидробромид |
54 | 2-фтор-3-(1Н-пиразол-4-ил)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
55 | 4-{2-фтор-5-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1-метилпиридин-2(1Н)она гидрохлорид |
56 | 2-[3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридазин6-ил] -5-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
57 | 2-{3-[(1К,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид |
58 | 2-(1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]бензол-1,4-диола дигидрохлорид |
59 | 3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
60 | 5-(пиразин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
61 | 5-(пиридин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
- 41 045009
62 | 4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид |
63 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенола гидрохлорид |
64 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенола гидрохлорид |
65 | 5-(пиридин-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
66 | 5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
67 | 6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}пиридин-3-ола дигидрохлорид |
68 | 2-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-пиримидин-5-ола дигидрохлорид |
69 | 5-[1-(2Нз)метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
70 | 5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
71 | 5-[1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорид |
72 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с] пиридазин-6-ил] -5-( 1 Η-1,2,3 -триазол-1 -ил)фенола гидрохлорид |
73 | 5-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
74 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-[2-(трифторметил)-пиридин-4-ил]фенола дигидрохлорид |
75 | 5-(пиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
- 42 045009
76 | 5-(пиридазин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
77 | 5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
79 | 6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-пиридазин-3-ола гидрохлорид |
81 | 6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]хинолин-7-ола гидробромид |
83 | 4-хлор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидробромид |
87 | 4-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидробромид |
89 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(тиофен-3-ил)фенола гидрохлорид |
93 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}пиридин-2(1Н)-она гидрохлорид |
95 | 5-(фуран-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
96 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-2-ил)-фенола гидрохлорид |
98 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола дигидрохлорид |
102 | 5-[ 1-(2Нз)метил- 1Н-пиразол-4-ил]-2-[ 1-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-фенола дигидрохлорид |
103 | 5 - [ 5 - (д ифторметокси)пиридин-2-ил] -2- [3 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола формиат |
105 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид |
106 | 5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
- 43 045009
107 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-5-ил)-фенола гидрохлорид |
108 | 5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
109 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1Н-пиразол-3карбонитрила гидрохлорид |
ПО | 2-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1,3-тиазол-5карбонитрила гидрохлорид |
111 | 5-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола формиат |
114 | 5-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид |
116 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенола гидрохлорид |
117 | 6-[4-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензотриазол-7-ил]-3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридазина трифторацетат |
118 | 5-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра- метилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид |
119 | 5-(2-метоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
120 | 5-(1,2-оксазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
121 | 5-(5-фтор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид |
122 | 5-(1-этил-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
123 | 5-(2-этоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
- 44 045009
124 | 5-(6-этоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
125 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-([1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенола гидрохлорид |
126 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)фенола гидрохлорид |
127 | 5-(3-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид |
128 | 6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-пиримидин-4(ЗН)-она гидрохлорид |
129 | 5-(3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
130 | 5-(3-фтор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид |
131 | 5-(3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
132 | 4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил}-1-метил-1Н-пиразол-3карбонитрила гидрохлорид |
133 | 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
134 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)фенола гидрохлорид |
135 | 5-(4-фтор-1Н-бензотриазол-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
136 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нпирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил]пиридин-3-ола дигидрохлорид |
137 | 5-(3-бром-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
- 45 045009
138 | 5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
139 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с] пиридазин-6-ил] -5- [3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил] фенола гидрохлорид |
140 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]пиридин-3-ола гидрохлорид |
141 | 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]пиридин-3-ола дигидрохлорид |
142 | 5-(имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраме-тилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
143 | 5-(4-фтор-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
144 | 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
145 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-6-ил)фенола дигидрохлорид |
146 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(ЗН-[1,2,3]триазоло-[4,5-с]пиридин-6-ил)фенола дигидрохлорид |
147 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-[1,2,3]триазоло-[4,5-Ь]пиридин-5-ил)фенола дигидрохлорид |
149 | 5-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
150 | 5-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
151 | 5-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
152 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-([1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенола гидрохлорид |
- 46 045009
153 | 5-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид |
155 | 5-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид |
157 | 5-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенола дигидрохлорид |
159 | 5-(4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]-пиридазин-6-ил)фенола дигидрохлорид |
160 | 5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-ЗН-[ 1,2,3 ]триазоло[4,5 -с] -пиридазин-6-ил)фенола гидрохлорид |
161 | 5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)фенола гидрохлорид |
162 | 5-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин- 4-ил)-ЗН- [ 1,2,3 ]триазоло[4,5 -с] -пиридазин-6-ил)фенола гидрохлорид |
163 | 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]-триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенола гидрохлорид |
164 | 2-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН- [1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид |
165 | 5-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола гидрохлорид |
166 | 5-(пирид ин-3 -ил)-2- [ 1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола гидрохлорид |
167 | 5-(пиримидин-5-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола гидрохлорид |
168 | 2-{3-[(38,4К)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид |
169 | 5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- 1 Н-пиразоло [3,4-с] пиридазин-5-ил] фенола гидрохлорид |
170 | 2- {3- [3-(третбутиламино)циклобутил] -ЗН- [ 1,2,3 ]триазоло-[4,5с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид |
171 | 4-(4-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-3-гидроксифенил)-1метилпиридин-2(1Н)-она гидрохлорид |
172 | 6-(4-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-3-гидроксифенил)-3- метилпиримидин-4(ЗН)-она дигидрохлорид |
174 | 2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло-[3,4- с]пиридазин-5-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенола гидрохлорид, и |
175 | 2- {3 - [3 -(третбутиламино)циклопентил] -ЗН- [1,2,3] -триазоло[4,5 с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола дигидрохлорид; |
где форму соединения выбирают из группы, состоящей из его солевой, гидратной, сольватной, рацематной, энантиомерной, диастереомерной, стереоизомерной и таутомерной формы.
Аспект настоящего изобретения включает способ применения соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
Другой аспект настоящего изобретения включает способ применения соли соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соли соединения формулы (I) или его формы.
Аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
Другой аспект настоящего изобретения включает применение соли соединения формулы (I) или его
- 47 045009 формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соли соединения формулы (I) или его формы.
Определения химических терминов.
Если конкретно не указано иное, то химические термины, применяемые на протяжении всего изложения настоящего изобретения, являются общепринятыми для любого обычного специалиста в данной области и имеют следующие указанные значения.
Используемый в настоящем изобретении термин C1.6алкил обычно относится к насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от одного до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи, включающим, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил (также называемый пропилом или пропанилом), изопропил, н-бутил (также называемый бутилом или бутанилом), изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил (также называемый пентилом или пентанилом), н-гексил (также называемый гексилом или гексанилом), и другие подобные алкилы. В конкретных аспектах, C1.6αлкил включает, но этим не ограничивая, C1.4алкил и другие подобные алкилы. C1.6алкильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин C2.8алкенил обычно относится к частично ненасыщенным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи и одну или более двойных связей углерод-углерод, включающим, но этим не ограничивая, этенил (также называемый винилом), аллил, пропенил и другие подобные алкенилы. В конкретных аспектах, C2.8αлкенил включает, но этим не ограничивая, C2.6алкенил, C2.4алкенил и другие подобные алкенилы. C2.8алкенильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин C2.8алкинил обычно относится к частично ненасыщенным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи и одну или более тройных связей углерод-углерод, включающим, но этим не ограничивая, этинил, пропинил, бутинил и другие подобные алкинилы. В конкретных аспектах, C2.8алкинил включает, но этим не ограничивая, C2.6алкинил, C2.4алкинил и другие подобные алкинилы. C2.8αлкинильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин C1.6aлкокси обычно относится к насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от одного до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи, формулы: -О-C1.6алкил, включающим, но этим не ограничивая, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и другие подобные алкокси. В конкретных аспектах, Cl.6aлкокси включает, но этим не ограничивая C1.4алкокси и другие подобные алкокси. C1.6алкоксильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин C3.10циклоалкил обычно относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому углеводородному радикалу, включающему, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, 1H-инданил, инденил, тетрагидронафталенил и другие подобные циклоалкилы. В конкретных аспектах, C3.10циклоалкил включает, но этим не ограничивая, C3.8циклоалкил, С5_8циклоалкил, C3.10циклоалкил и другие подобные циклоалкилы. С3_10циклоалкильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин арил обычно относится к радикалу с моноциклической, бициклической или полициклической ароматической кольцевой структуре из углеродных атомов, включающему, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, азуленил, фенантренил и другие подобные арилы. Арильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин гетероарил обычно относится к радикалу с моноциклической, бициклической или полициклической ароматической кольцевой структуре из углеродных атомов, в которой один или более углеродных атомов в кольце были заменены, когда это не нарушает стабильности структуры, на один или более гетероатомов, таких как атом О, S или N, включающему, но этим не ограничивая, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, 1,3-тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетраазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил, индазолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,3-бензоксазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,3-диазинил, 1,2-диазинил, 1,2-диазолил, 1,4-диазанафталенил, акридинил, ФуРо[3,2-Ь]пиридинил, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 6Н-тиено[2,3-b]пирролил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3с]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиразинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиразинил, имидазо-[1,2-а]пиридинил, 3H-имидазо[4,5- 48 045009
Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо[2,1-b][1,3]-тиазолил, имидазо[2,1 -b] [ 1,3,4]тиадиазолил,
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил и другие подобные гетероарилы. Гетероарильный радикал необязательно замещен на кольцевом атоме углерода или азота с помощью описанных в настоящем изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
В конкретных аспектах, номенклатура для гетероарильного радикала может различаться, как, например, в неограничивающих примерах, в которых фуранил может также называться фурилом, тиенил может также называться тиофенилом, пиридинил может также называться пиридилом, бензотиенил может также называться бензотиофенилом, и 1,3-бензоксазолил может также называться 1,3бензооксазолилом.
В других конкретных аспектах, термин для гетероарильного радикала может также включать другие региоизомеры, как, например, в неограничивающих примерах, в которых термин пирролил может также включать 2Н-пирролил, ЗН-пирролил и другие подобные пирролилы, термин пиразолил может также включать 1Н-пиразолил и другие подобные пиразолилы, термин имидазолил может также включать 1Н-имидазолил и другие подобные имидазолилы, термин триазолил может также включать 1H1,2,3-триазолил и другие подобные триазолилы, термин оксадиазолил может также включать 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил и другие подобные оксадиазолилы, термин тетраазолил может также включать 1Н-тетраазолил, 2Н-тетраазолил и другие подобные тетраазолилы, термин индолил может также включать 1Н-индолил и другие подобные индолилы, термин индазолил может также включать 1Hиндазолил, 2Н-индазолил и другие подобные индазолилы, термин бензоимидазолил может также включать 1Н-бензоимидазолил и термин пуринил может также включать 9Н-пуринил и другие подобные пуринилы.
Используемый в настоящем изобретении термин гетероциклил обычно относится к радикалу с насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой структуре из углеродных атомов, в которой один или более углеродных атомов в кольце были заменены, когда это не нарушает стабильности структуры, на один или более гетероатомов, таких как атом О, S или N, включающему, но этим не ограничивая, оксиранил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, триазолинил, триазолидинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тетразолинил, тетразолидинил, пиранил, дигидро-2Н-пиранил, тиопиранил, 1,3диоксанил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидро-пиридинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-диазепанил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксинил, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)-ил, (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол(1Н)-ил, (3aS,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)-ил, гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(2Н)-ил, (3aS,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-(2Н)-ил, (3aS,6aR)-гексагидропирроло-[3,4-b]пиррол-(2Н)-ил, гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1Н)-ил, (3aR,6aS)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-(1H)-ил, (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-(1H)-ил, октагидро-5Н-пирроло[3,2-с]пиридинил, октагидро6Н-пирроло-[З,4-Ь]пиридинил, (4aR,7aR)-октагидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридинил, (4aS,7aS)-октагидро6Н-пирроло[З,4-Ь]пиридинил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ил, (7R,8aS)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ил, (8aS)-гексагидропирроло-[1,2-а]пиразин-(1H)-ил, (8aR)гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ил, (8aS)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1H)-ил, (8aR)октагидро-пирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ил, гексагидропирроло-[1,2-а]пиразин-(2Н)-он, октагидро-2Нпиридо[1,2-а]пиразинил, 3-аза-бицикло[3,1,0]гексил, (1R,5S)-3-азабицикло[3,1,0]гексил, 8-азабицикло[3,2,1]октил, (1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октил, 8-аза-бицикло[3,2,1]окт-2-енил, (1R,5S)-8азабицикло[3,2,1]-окт-2-енил, 9-азабицикло[3,3,1]нонил, (1R,5S)-9-азабицикло-[3,3,1]нонил, 2,5диазабицикло[2,2,1]гептил, (1S,4S)-2,5-диаза-бицикло[2,2,1]гептил, 2,5-диазабицикло[2,2.2]октил, 3,8диаза-бицикло[3,2,1]октил, (1R,5S)-3,8-диазабицикло[3,2,1]октил, 1,4-диазабицикло[3,2,2]нонил, азаспиро[3,3]гептил, 2,6-диаза-спиро[3,3]гептил, 2,7-диазаспиро[3,5]нонил, 5,8-диазаспиро-[3,5]нонил, 2,7диазаспиро[4,4]нонил, 6,9-диазаспиро[4,5]децил и другие подобные гетероциклилы. Гетероциклильный необязательно замещен на кольцевом атоме углерода или азота с помощью описанных в настоящем изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.
В конкретных аспектах, номенклатура для гетероциклильного радикала может различаться, как, например, в неограничивающих примерах, в которых 1,3-бензодиоксолил может также называться бензо[d][1,3]диоксолилом, и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил может также называться 2,3дигидробензо[b] [ 1,4]диоксинилом.
Используемый в настоящем изобретении термин дейтеро-C1.4αлкил относится к радикалу формулы -C1.4aлкил-дейтеро, где C1.4алкил частично или полностью замещен с помощью одного или более атомов дейтерия, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин C1.6алкокси-C1.6алкил относится к радикалу формулы -C1.6αлкил-О-C1.6алкил.
Используемый в настоящем изобретении термин C1.6алкил-амино относится к радикалу формулы
- 49 045009
-КН-С1-6алкил.
Используемый в настоящем изобретении термин (С1.балкил)2-амино относится к радикалу формулы -К(С1.6алкил)2.
Используемый в настоящем изобретении термин C1.6алкил-тио относится к радикалу формулы -SC1.6алкuл.
Используемый в настоящем изобретении термин амино-С1.балкил относится к радикалу формулы -C1-6алкил-NH2.
Используемый в настоящем изобретении термин галоген обычно относится к радикалу атома галогена, включающего фтор, хлор, бром и йод.
Используемый в настоящем изобретении термин галоген-С1.балкокси относится к радикалу формулы -О-C1-6алкил-галоген, где C1-6алкил частично или полностью замещен с помощью одного или более атомов галогена, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин галоген-С1.балкил относится к радикалу формулы -C1-6алкил-галоген, где C1-6алкил частично или полностью замещен с помощью одного или более атомов галогена, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин гидрокси относится к радикалу формулы -ОН.
Используемый в настоящем изобретении термин гидрокси-C1.6алкил относится к радикалу формулы -C1.6алкил-ОН, где С^алкил частично или полностью замещен с помощью одного или более гидроксильных радикалов, когда это допустимо с точки зрения валентности.
Используемый в настоящем изобретении термин заместитель означает позиционные переменные на атомах ядра молекулы, которые подвергают замещению в обозначенном положении атома, заменяя один или более водородов на обозначенном атоме, при условии, что не превышается нормальная валентность обозначенного атома, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или переменных является допустимыми только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Для обычного специалиста в данной области должно быть очевидным предположение, что любой углерод, а также и гетероатом, с описанными или показанными в изобретении валентностями, которые оказываются ненасыщенными, имеют достаточное число атомов водорода для насыщения описанных или показанных валентностей. В конкретных случаях, один или более заместителей, имеющих двойную связь (например, оксо или =О) в качестве точки присоединения, могут быть описаны, показаны или перечислены в изобретении в рамках группы заместителей, где в структуре может быть показана только одинарная связь в качестве точки присоединения к ядру структуры формулы (I). Для обычного специалиста в данной области является очевидным, что несмотря на то, что показана только одинарная связь, тем не менее, для этих заместителей предполагается и наличие двойной связи.
Используемый в настоящем изобретении термин и другие подобные, применительно к приведенным в изобретении определениям химических терминов, означает, что вариации в химических структурах, наличие которых может ожидать любой специалист в данной области, включают, без ограничения, изомеры (в том числе изомеры цепи, разветвляющиеся изомеры или позиционные структурные изомеры), степень гидрирования кольцевых систем (в том числе насыщенность или частичную ненасыщенность моноциклических, бициклических или полициклических кольцевых структур) и все другие вариации, когда это допустимо с точки зрения валентности, которые приводят к образованию стабильного соединения.
Применительно к этому изобретению, в случае, когда один или более переменных заместителей для соединения формулы (I) или его формы включают функциональности, введенные в соединение формулы (I), каждая функциональность, появляющаяся в любом положении внутри описанного в изобретении соединения, может быть независимо выбрана, и, в соответствующих случаях, независимо и/или необязательно замещена.
Используемые в настоящем изобретении термины независимо выбирают и каждую выбирают относятся к функциональным переменным в перечне заместителей, которые могут появляться более чем один раз в структуре формулы (I), и характер замещения при каждом появлении не зависит от характера замещения при любом другом появлении. Кроме того, следует иметь в виду, что использование переменного заместителя, относящегося к общему классу, в любой формуле или структуре для описанного в изобретении соединения включает замену заместителя, относящегося к общему классу, на виды заместителей, которые входят в конкретный класс, например, арил может быть заменен на фенил или нафталенил и другие подобные группы, и что полученное соединение должно входить в объем описанных в изобретении соединений.
Предполагается, что используемые в настоящем изобретении термины в каждом конкретном случае или в каждом конкретном случае присутствия при их применении перед такой фразой, как ... Сз.ициклоалкил, Сз-ициклоалкил-Смалкил, арил, арил-С^алкил, гетероарил, гетероарил-С^алкил, гетероциклил и гетероциклил-С^алкил относятся к Сз-^циклоалкильным, арильным, гетероарильным и гетероциклильным кольцевым системам, когда каждая из них присутствует либо в отдельности, либо в качестве заместителя.
- 50 045009
Используемый в настоящем изобретении термин необязательно замещенный означает необязательное замещение с помощью указанных переменных заместителей, групп, радикалов или фрагментов.
Формы соединения.
Используемый в настоящем изобретении термин форма означает соединение формулы (I), имеющую форму, выбранную из группы, состоящей из его формы свободной кислоты, свободного основания, соли, гидрата, сольвата, рацемата, энантиомера, диастереомера, стереоизомера и таутомера.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма соединения формулы (I) представляет собой его свободную кислоту, свободное основание или соль.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма соединения формулы (I) представляет собой его соль.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма соединения формулы (I) представляет собой его изотополог.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма соединения формулы (I) представляет собой его стереоизомер, рацемат, энантиомер или диастереомер.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма соединения формулы (I) представляет собой его таутомер.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую форму.
В описанных в изобретении конкретных аспектах, соединение формулы (I) или его форму выделяют для применения.
Используемый в настоящем изобретении термин выделенное обозначает физическое состояние соединения формулы (I) или его формы после выделения и/или очистки из процесса синтеза (например, из реакционной смеси) или природного источника или их комбинации путем применения процесса выделения или очистки, или процессов, описанных в изобретении, или процессов, которые хорошо известны специалистам (например, хроматографии, перекристаллизации и других подобных процессов) с достаточной чистотой для характеризации соединения стандартными аналитическими методами, описанными в изобретении или хорошо известными специалистам.
Используемый в настоящем изобретении термин защищенная означает, что функциональная группа в соединение формулы (I) или его форме находится в форме, модифицированной для предотвращения протекания нежелательных побочных реакций в защищенном месте, когда соединение подвергают какой-либо реакции. Подходящие защитные группы хорошо известны обычному специалисту в данной области, кроме того, подробная информация о них приведена в общепризнанных руководствах, таких как, например, T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Такие функциональные группы включают гидроксильную группу, фенольную группу, аминогруппу и группу карбоновой кислоты. Подходящие защитные группы для гидроксильной или фенольной группы включают триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил, замещенный бензил, метил, метоксиметанол, и другие подобные защитные группы. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, и другие подобные защитные группы. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают алкиловые, ариловые или арилалкиловые эфиры. В конкретных случаях, защитная группа может также представлять собой полимерную смолу, такую как смола Ванга или 2-хлортритилхлоридная смола. Защитные группы могут быть введены или удалены стандартными методами, которые хорошо известны специалистам в данной области и описаны в изобретении. Для специалиста в данной области является также очевидным, что несмотря на то, что такие защищенные производные описанных в изобретении соединений могут не обладать как таковые фармакологической активностью, тем не менее, они могут быть введены субъекту и после этого метаболизироваться в организме с образованием описанных в изобретении соединений, которые являются фармакологически активными. В силу этого, такие производные могут быть названы пролекарствами. Все пролекарства описанных в изобретении соединений входят в объем описанного в изобретении применения.
Используемый в настоящем изобретении термин пролекарство обозначает форму описанного в изобретении соединения (например, предшественника лекарственного средства), которая превращается in vivo в активное соединение формулы (I) или его форму. Превращение может происходить по различным механизмам (например, в результате протекания метаболических и/или неметаболических химических процессов), таких как, например, гидролиз и/или метаболизм в крови печени и/или других органах и тканях. Обсуждение применения пролекарств приводится в публикации Т. Higuchi и W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
В одном примере, когда соединение формулы (I) или его форма содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может включать эфир, образованный путем замены атома водорода кислотной группы на функциональную группу, такую как алкил и другие подобные группы. В другом примере, когда соединение формулы (I) или его форма содержит гидроксильную функциональную группу, форма пролекарства может быть приготовлена путем замены атома водорода гидроксила на другую
- 51 045009 функциональную группу, такую как алкил, алкилкарбонил или фосфонатный эфир и другие подобные группы. В другом примере, когда соединение формулы (I) или его форма содержит аминную функциональную группу, форма пролекарства может быть приготовлена путем замены одного или более атомов водорода в амине на функциональную группу, такую как алкил или замещенный карбонил. Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы (I) или их форм включают соединения, замещенные, в соответствующих случаях, с помощью одной или более из следующих групп: эфиры карбоновых кислот, сульфонатные эфиры, эфиры аминокислот, фосфонатные эфиры и моно-, ди- или трифосфатные эфиры или алкильные заместители. Как описано в изобретении, для обычного специалиста в данной области является очевидным, что для получения соединения формулы (I) или его формы в виде пролекарства могут быть использованы один или более из таких заместителей.
Одно или более описанных в изобретении соединений могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и другие подобные растворители, и предполагается, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
Используемый в настоящем изобретении термин сольват означает физическую ассоциацию описанного в изобретении соединения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает в себя в разной степени ионную и ковалентную связь, в том числе водородную связь. В конкретных случаях, сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Используемый в изобретении термин сольват охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и другие подобные сольваты.
Используемый в настоящем изобретении термин гидрат обозначает сольват, в котором молекулой растворителя является вода.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые, как предполагается, входят в объем этого изобретения. Следует иметь в виду, что ссылка на соединение формулы (I) или его форму в изобретении включает ссылку на его солевую форму, если не указано иное. Используемый в изобретении термин соль (соли) обозначает как соли присоединения кислот, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, так и соли присоединения оснований, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы (I) или его форма содержит как фрагмент с основными свойствами, такой как, но без ограничения, аминный фрагмент, так и фрагмент с кислотными свойствами, такой как, но этим не ограничивая, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттер-ионы (внутренние соли), и они входят в используемый в изобретении термин соль (соли).
Используемый в изобретении термин фармацевтически приемлемая соль (соли) обозначает соли описанных в изобретении соединений, которые являются безопасными и эффективными (то есть нетоксичными, физиологически приемлемыми) для применения у млекопитающих и которые обладают биологической активностью, хотя могут также применяться и другие соли. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) или его формы с определенным количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, в такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Фармацевтически приемлемые соли включают одну или несколько солей групп с кислотными или основными свойствами, присутствующих в описанных в изобретении соединениях. Конкретные аспекты солей присоединения кислоты включают, но этим не ограничивая, ацетатные, аскорбатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, битартратные, боратные, бромидные, бутиратные, хлоридные, цитратные, камфоратные, камфорсульфонатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, гентизинатные, глюконатные, глюкаронатные, глутаматные, йодидные, изоникотинатные, лактатные, малеатные, метансульфонатные, нафталинсульфонатные, нитратные, оксалатные, памоатные, пантотенатные, фосфатные, пропионатные, сахаратные, салицилатные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, толуолсульфонатные (также называемые тозилатными), трифторацетатные соли и другие подобные соли. Некоторые конкретные аспекты солей присоединения кислоты включают хлорид, бромид или дихлорид.
Кроме того, кислоты, которые обычно считают подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей из фармацевтических соединений с основными свойствами, подробно описаны, например, в публикациях P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и на сайте Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США в руководстве The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.). Полное содержание этих публикаций включено в настоящее изобретение путем ссылок на них.
Подходящие соли присоединения оснований включают, но этим не ограничивая, соли алюминия, аммония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.
Предполагается, что все эти соли присоединения кислот и соли присоединения оснований входят в
- 52 045009 объем описанных в изобретении фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, применительно к этому изобретению, все эти соли присоединения кислот и соли присоединения оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.
Кроме того, соединения формулы (I) и их формы могут существовать в таутомерной форме. Предполагается, что все эти таутомерные формы входят в объем описанных в изобретении соединений формулы (I) или их форм.
Соединения формулы (I) или их формы могут содержать центры асимметрии или хиральные центры, и, вследствие этого, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, в том числе рацемические смеси.
Описанные в изобретении соединения могут включать один или более хиральных центров, и как таковые могут существовать в форме рацемических смесей (R/S) или в форме практически чистых энантиомеров и диастереомеров. Соединения могут также существовать в форме практически чистых (R) или (S) энантиомеров (когда присутствует один хиральный центр). В одном конкретном аспекте, описанные в изобретении соединения являются (S) изомерами и могут существовать в форме энантиомерно чистых композиций, практически включающих только (S) изомер. В одном конкретном аспекте, описанные в изобретении соединения являются (R) изомерами и могут существовать в форме энантиомерно чистых композиций, практически включающих только (R) изомер. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что, когда присутствует более чем один хиральный центр, описанные в изобретении соединения могут также существовать в форме (R,R), (R,S), (c,R) или (c,S) изомера, как это определяется в соответствии с номенклатурой ИЮПАК (IUPAC).
Используемый в настоящем изобретении термин практически чистые относится к соединениям, включающим практически единственный изомер в количестве большем чем или равном 90%, в количестве большем чем или равном 92%, в количестве большем чем или равном 95%, в количестве большем чем или равном 98%, в количестве большем чем или равном 99%, или в количестве равном 100% индивидуального изомера.
В одном аспекте изобретения, соединение формулы (I) или его форма представляет собой практически чистую (S) энантиомерную форму, присутствующую в количестве большем чем или равном 90%, в количестве большем чем или равном 92%, в количестве большем чем или равном 95%, в количестве большем чем или равном 98%, в количестве большем чем или равном 99%, или в количестве равном 100%.
В одном аспекте изобретения, соединение формулы (I) или его форма представляет собой практически чистую (R) энантиомерную форму, присутствующую в количестве большем чем или равном 90%, в количестве большем чем или равном 92%, в количестве большем чем или равном 95%, в количестве большем чем или равном 98%, в количестве большем чем или равном 99%, или в количестве равном 100%.
Используемый в изобретении термин рацемат обозначает любую смесь изомерных форм, которые не являются энантиомерно чистыми, в том числе смеси, например, без ограничения, при соотношении приблизительно 50/50, приблизительно 60/40, приблизительно 70/30, или приблизительно 80/20.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы (I) или его форма включает двойную связь или конденсированное кольцо, то как цис-, так и транс-формы, а также их смеси, входят в объем изобретения. Диастереомерные смеси могут быть разделены на входящие в них индивидуальные диастереомеры на основе их физикохимических различий с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены на хиральной HPLC колонке или другими хроматографическими методами, известных специалистам в данной области. Энантиомеры могут быть также разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате проведения реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы), и их рассматривают в качестве части этого изобретения.
Предполагается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и другие подобные изомеры) соединений по настоящему изобретению (в том числе изомеры солей, сольватов, эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и эфиров пролекарств), такие как изомеры, которые могут существовать вследствие асимметрических атомов углерода на различных заместителях, в том числе энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, входят в объем этого изобретения, равно как и позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). Индивидуальные стереоизомеры описанных в изобретении соединений могут, например, практически не содержать других изомеров, или они могут присутствовать в рацемической смеси, как описано выше.
- 53 045009
Предполагается, что использование терминов соль, сольват, эфир, пролекарство и других подобных терминов в равное мере применимо к соли, сольвату, эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или изотопологов соединений по настоящему изобретению.
Термин изотополог относится к изотопно-обогащенным описанным в изобретении соединениям, которые являются идентичными перечисленным в изобретении соединениям, за исключением того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в описанные в изобретении соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 35Cl и 36Cl, соответственно, каждый из которых также входит в объем этого изобретения.
Конкретные изотопно-обогащенные описанные в изобретении соединения (например, соединения, меченные с помощью 3H и 14C) применяют в исследованиях по распределению соединения и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий (то есть 3Н) и углерод-14 (то есть 14С) являются особенно предпочтительными вследствие легкости их приготовления и возможности обнаружения. Кроме того, замещение с помощью более тяжелых изотопов, таких как дейтерий (то есть 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью (например, повышением in vivo периода полувыведения или снижением необходимого уровня дозы), и, поэтому, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах.
Кроме того, предполагается, что полиморфные кристаллические и аморфные формы соединений формулы (I) и солей, сольватов, гидратов, эфиров и пролекарств соединений формулы (I) входят в настоящее изобретение.
Применение соединений.
Аспект настоящего изобретения относится к способу применения соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или его формы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы, обладающего активностью в отношении болезни Гентингтона (HD).
Аспект настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) или его формы для использования соединения формулы (I) или его формы в комбинированной терапии для достижения аддитивной или синергетической активности, что позволяет создать комбинированный продукт для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).
Помимо применения при монотерапии, соединения по настоящему изобретению применяют в комбинированной терапии вместе с существующими стандартными лекарственными средствами, обладающие аддитивной или синергетической активностью с одним или более известными лекарственными средствами.
Комбинированная терапия, включающая описанные в изобретении соединения в комбинации с одним или более известными лекарственными средствами, может применяться для лечения болезни Гентингтона (HD), независимо от того, достигается ли положительный ответ при лечении болезни Гентингтона (HD) известным лекарственным средством или нет.
Конкретные аспекты настоящего изобретения включают применение соединения формулы (I) или его формы в комбинированной терапии для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающее введение эффективного количества соединения формулы (I) или его формы и эффективного количества одного или более лекарственных средств.
Конкретные аспекты настоящего изобретения включают применение соли соединения формулы (I) или ее формы в комбинированной терапии для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающее введение эффективного количества соли соединения формулы (I) или ее формы и эффективного количества одного или более лекарственных средств.
В аспекте предлагаемого в изобретении применения или способа, соединения формулы (I) или их формы, используемые в комбинации с одним или более дополнительными лекарственными средствами, могут быть введены субъекту или приведены в контакт с клеткой (клетками) субъекта или пациента до, одновременно или после введения субъекту или пациенту дополнительного средства (дополнительных средств) или приведения дополнительного средства (дополнительных средств) в контакт с клетками. Соединение (соединения) формулы (I) или его (их) форма (формы) и дополнительное средство (дополнительные средства) могут быть введены субъекту или приведены в контакт с клеткой в одной композиции или в различных композициях. В конкретном аспекте, соединение (соединения) формулы (I) или его (их) форма (формы) применяют в комбинации с генной терапией для ингибирования экспрессии НТТ (используя, например, вирусные векторы для доставки) или в комбинации с введением другого синтетического ингибитора НТТ. В другом конкретном аспекте, соединение (соединения) формулы (I) или его (их) форма (формы) применяют в комбинации с заместительной клеточной терапией с использованием диф
- 54 045009 ференцированных немутантных стволовых клеток НТТ. В другом конкретном аспекте, соединение (соединения) формулы (I) или его (их) форма (формы) применяют в комбинации с заместительной клеточной терапией с использованием дифференцированных стволовых клеток НТТ.
В одном аспекте, в изобретении предлагается применение соединений формулы (I) или их форм в комбинации со стандартными терапиями поддерживающего лечения, в том числе с паллиативным лечением.
Аспект настоящего изобретения включает применение соединения формулы (I) или его формы при приготовлении набора, включающего соединение формулы (I) или его форму и инструкции по введению эффективного количества соединения формулы (I) или его формы и эффективного количества одного или более лекарственных средств при комбинированной терапии для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD). В соответствии с применением по настоящему изобретению, были идентифицированы соединения, которые могут применяться при селективном лечении или облегчении болезни Гентингтона (HD), и было предложено применение этих соединений для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).
Другой аспект применения по настоящему изобретению относится к применению соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его формы.
Другой аспект применения по настоящему изобретению относится к способу применения соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения.
Другой аспект применения по настоящему изобретению относится к способу применения соединения формулы (I) или его формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту эффективного количества соединения.
Другой аспект применения по настоящему изобретению относится к применению соединения формулы (I) или его формы в производстве лекарственного препарата для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающего введение субъекту эффективного количества лекарственного препарата.
Другой аспект применения по настоящему изобретению относится к применению соединения формулы (I) или его формы при приготовлении набора, включающего соединение формулы (I) или его форму и инструкции по введению соединения для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
С одной стороны, в случае каждого из таких аспектов, субъект не подвергался до этого лечению. С другой стороны, в случае каждого из таких аспектов, субъект уже подвергался до этого лечению.
Используемый в настоящем изобретении термин лечение относится к (i) предотвращению возникновения заболевания, нарушения или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к возникновению заболевания, нарушения или состояния, но у которого еще не было диагностировано наличие заболевания, нарушения и/или состояния; (ii) к торможению заболевания, нарушения или состояния, то есть купированию их развития; и/или (iii) к облегчению заболевания, нарушения или состояния, то есть к достижению ремиссии заболевания, нарушения и/или состояния.
Используемый в настоящем изобретении термин субъект относится к животному или любому живому организму, обладающему чувственным восприятием и способностью осуществлять сознательные движения, и которому необходимо наличие кислорода и натуральной пищи. Неограничивающие примеры включают представителей из рода людей, приматов, лошадей, свиней, жвачных животных, мышей, крыс, собак и кошек. В конкретных аспектах, субъектом является млекопитающее или теплокровное позвоночное животное. В других аспектах, субъектом является человек. Используемый в настоящем изобретении термин пациент может применяться взаимозаменяемо с термином субъект и человек.
Используемые в настоящем изобретении термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество означают количество соединения формулы (I) или его формы, композиции или лекарственного препарата, которое позволяет достигать целевой концентрации в плазме, которая является эффективной при описанном в изобретении лечении или облегчении болезни Гентингтона (HD), и в результате чего продуцируется требуемый терапевтический, улучшающий, ингибирующий или профилактический эффект у субъекта, нуждающегося в этом. В одном аспекте, эффективное количество может представлять собой количество, требуемое для лечения болезни Гентингтона (HD) у субъекта или пациента, более конкретно, у человека.
В другом аспекте, наблюдаемые в отношении соединения формулы (I) или его формы зависимости биологического эффекта от концентрации указывают на целевую концентрацию в плазме в диапазоне от приблизительно 0,001 мкг/мл до приблизительно 50 мкг/мл, от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 20 мкг/мл, от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, или от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 5 мкг/мл. Для достижения таких концентраций в плазме, описанные в изо
- 55 045009 бретении соединения могут быть введены в дозах, которые изменяются в диапазоне, таком как, например, без ограничения, от 0,1 нг до 10000 мг.
В одном аспекте, доза, вводимая для достижения эффективной целевой концентрации в плазме, может быть введена с учетом специфических факторов субъекта или пациента, где дозы, вводимые с учетом массы тела субъекта или пациента могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 3500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 3000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 2500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 2000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 1500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 250 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 200 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 150 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 3500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 3000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 2500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 2000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 1500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 250 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 200 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 150 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 3500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 3000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 2500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 2000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 250 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 200 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 150 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки.
Эффективные количества для данного субъекта могут быть определены путем проведения обычного эксперимента, который хорошо известен клиницисту или лечащему врачу, с учетом факторов, относящихся к субъекту. Дозировка и введение могут быть скорректированы для обеспечения достаточных уровней действующего средства (действующих средств) или для поддержания требуемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают генетический скрининг, тяжесть болезненного состояния, статус прогрессирования заболевания, общее состояние здоровья субъекта, этническую принадлежность, возраст, массу тела, пол, режим питания, время дня и частоту введения, комбинацию (комбинации) лекарственного средства, реакцию на лекарственное средство, опыт применения других методов лечения и переносимость/ответ на проводимую терапии.
Доза, вводимая для достижения эффективной целевой концентрации в плазме, может быть введена перорально один раз в сутки (один раз в течение приблизительно 24 ч; то есть q.d.), два раза в сутки (один раз в течение приблизительно 12 ч, то есть b.i.d. или q.12h), три раза в сутки (один раз в течение приблизительно 8 ч, то есть t.i.d. или q.8h), или четыре раза в сутки (один раз в течение приблизительно 6 ч, то есть q.d.s., q.i.d. или q.6h).
В конкретных аспектах, доза, вводимая для достижения эффективной целевой концентрации в
- 56 045009 плазме, может быть введена в форме разовой дозе, разделенной на части дозы и в форме продолжительного дозирования в случае пациента или субъекта, имеющего массу тела в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 200 кг (эта доза может быть скорректирована для пациентов или субъектов с массой тела выше или ниже этого диапазона, в частности, для детей с массой тела ниже 40 кг). Ожидается, что обычный взрослый субъект имеет среднюю массу тела в диапазоне приблизительно 70 кг. Фармацевтические композиции пролонгированного действия могут быть введены один раз каждые 2, 3 или 4 дня, один раз в неделю или один раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости выведения конкретной лекарственной формы.
Описанные в изобретении соединения и композиции могут быть введены субъекту любым известным способом. Неограничивающие примеры включают пероральный, окулярный, ректальный, буккальный, местный, назальный, сублингвальный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный (болюс и инфузию), интрацеребральный и ингаляционный способы введения.
В другом аспекте, вводимая доза может быть скорректирована с учетом описанной в изобретении лекарственной формы, приготовленной для введения, до приблизительно 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 или 4000 мг/сутки.
Для любого соединения, эффективное количество может быть изначально оценено либо путем проведения исследований на клеточных культурах, либо на соответствующих экспериментальных моделях на животных, таких как экспериментальные модели на мышах, морских свинках, шимпанзе, мартышках или тамаринах. Соответствующие экспериментальные модели на животных могут быть также использованы для определения подходящего диапазона концентраций и способов введения. Эта информация затем может быть использована для определения подходящих доз и способов введения для людей. Терапевтическая эффективность и токсичность могут быть определены стандартными фармацевтическими методами на культурах клеток или на экспериментальных животных, например, величина ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции) и LD50 (летальная доза для 50% популяции). Соотношение доз, характеризующих терапевтические и токсические эффекты, представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен как отношение LD50/ED50. В конкретных аспектах, эффективное количество является таким количеством, при котором достигается высокая величина терапевтического индекса. В дополнительных конкретных аспектах, величина дозы находится в диапазоне циркулирующих в крови концентраций, которая включает величину ED50 при небольшой токсичностью или при ее отсутствии. Величина дозы может изменяться в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы, восприимчивости пациента и способа введения.
В одном аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования количества НТТ (белка гентингтина), включающие контактирование клеток человека с соединением формулы (I) или его формой. В конкретном аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования количества НТТ, включающие контактирование клеток человека с соединением формулы (I) или его формой, которое модулирует экспрессию НТТ. Клетки человека могут быть подвергнуты контактированию с соединением формулы (I) или его формой in vitro или in vivo, например, в организме не принадлежащего к человеческому роду животного или в организме человека. В конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека. В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD), вызванной CAG-повтором в гене Htt, приводящим к потере экспрессии и/или функции НТТ. В другом аспекте, клетки человека взяты у человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом аспекте, клетки человека находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В одном аспекте, соединение представляет собой форму соединения формулы (I).
В конкретном аспекте, в изобретении предлагается способ усиления ингибирования мутантного НТТ, транскрибированного из гена Htt, включающий контактирование клеток человека с соединением формулы (I) или его формой. Клетки человека могут быть подвергнуты контактированию с соединением формулы (I) или его формой in vitro или in vivo, например, в организме не принадлежащего к человеческому роду животного или в организме человека. В конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека. В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD), вызванной CAG-повтором в гене Htt, приводящим к потере экспрессии и/или функции немутантного нормального НТТ. В другом аспекте, клетки человека взяты у человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом аспекте, клетки человека находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В одном аспекте, соединение представляет собой форму соединения формулы (I).
В другом аспекте, в изобретении предлагается способ модулирования ингибирования мутантного НТТТ, транскрибированного из гена Htt, включающий введение не принадлежащему к человеческому роду животному в экспериментальной модели болезни Гентингтона (HD) на животном соединения фор
- 57 045009 мулы (I) или его формы. В конкретном аспекте, в изобретении предлагается способ модулирования ингибирования мутантного НТТТ, транскрибированного из гена Htt, включающий введение не принадлежащему к человеческому роду животному в экспериментальной модели болезни Гентингтона (HD) на животном соединения формулы (I) или его формы. В конкретном аспекте, соединение представляет собой форму соединения формулы (I).
В другом аспекте, в изобретении предлагается способ снижения количества мутантного НТТ, включающий контактирование клеток человека с соединением формулы (I) или его формой. В конкретном аспекте, в изобретении предлагается способ снижения количества мутантного НТТ, включающий контактирование клеток человека с соединением формулы (I), которое ингибирует транскрипцию мутантного НТТ (мРНК гентингтина) из гена Htt. В другом конкретном аспекте, в изобретении предлагается способ снижения количества НТТ, включающий контактирование клеток человека с соединением формулы (I), которое ингибирует экспрессию мутантного НТТ, транскрибированного из гена Htt. Клетки человека могут быть подвергнуты контактированию с соединением формулы (I) или его формой in vitro или in vivo, например, в организме не принадлежащего человеческому роду животного или в организме человека. В конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека. В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD), вызванной CAGповтором в гене Htt, приводящим к потере экспрессии и/или функции НТТ. В другом аспекте, клетки человека взяты у человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом аспекте, клетки человека находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В одном аспекте, соединение представляет собой форму соединения формулы (I).
В конкретных аспектах, лечение или облегчение болезни Гентингтона (HD) с помощью соединения формулы (I) или его формы (в отдельности или в комбинации с дополнительным лекарственным средством) позволяет достигать терапевтического эффекта и/или положительного эффекта. В конкретном аспекте, лечение болезни Гентингтона (HD) с помощью соединения формулы (I) или его формы (в отдельности или в комбинации с дополнительным лекарственным средством) позволяет достигать одного, двух или более из следующих эффектов: (i) снижает или облегчает тяжесть болезни Гентингтона (HD); (ii) задерживает начало проявления болезни Гентингтона (HD); (iii) тормозит прогрессирование болезни Гентингтона (HD); (iv) уменьшает частоту госпитализаций субъекта; (v) уменьшает продолжительность госпитализаций субъекта; (vi) увеличивает продолжительность жизни субъекта; (vii) повышает качество жизни субъекта; (viii) снижает число симптомов, ассоциированных с болезнью Гентингтона (HD); (ix) снижает или облегчает тяжесть симптома (симптомов), ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD); (х) снижает продолжительность проявления симптома, ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD); (xi) предотвращает повторное проявление симптома, ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD); (xii) тормозит развитие или начало проявления симптома болезни Гентингтона; и/или (xiii) тормозит прогрессирование симптома, ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD).
Метаболиты.
В объем настоящего изобретения также входит применение продуктов in vivo метаболизма описанных в изобретении соединений. Такие продукты могут образовываться, например, в результате протекания окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и других подобных реакций вводимого соединения, главным образом, в результате протекания ферментативных процессов. Соответственно, изобретение включает применение соединений, полученных способом, включающим контактирование описанного в изобретении соединения с тканью млекопитающего или с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для образования продукта его метаболизма.
Такие продукты обычно идентифицируют путем приготовления меченного радиоактивным изотопом (например, 14С или 3Н) изотополога описанного в изобретении соединения, путем введения меченного радиоактивным изотопом соединения в поддающейся обнаружению дозе (например, более чем приблизительно 0,5 мг/кг) млекопитающему, такому как крыса, мышь, морская свинка, собака, обезьяна или человек, путем обеспечения достаточного времени для протекания метаболизма (обычно от приблизительно 30 с до приблизительно 30 ч) и путем идентификации продуктов метаболического превращения из мочи, желчи, крови или других биологических образцы. Продукты превращения могут быть легко выделены, поскольку они являются мечеными радиоактивными изотопами в результате обогащения изотопами (другие продукты превращения можно выделить с помощью антител, способных связывать выжившие в метаболите эпитопы). Структуры метаболитов определяют обычным методом, например, методом масс-спектрометрии или методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Как правило, анализ метаболитов может быть проведен таким же способом, как и обычные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Продукты превращения, при условии, что они не обнаруживаются in vivo в результате иных причин, применяют в диагностических исследованиях для определения терапевтических доз описанных в изобретении соединений, даже если они не обладают собственной биологической активностью.
- 58 045009
Фармацевтические композиции.
Аспекты настоящего изобретения включают применение соединения формулы (I) или его формы в фармацевтической композиции для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающее введение эффективного количества соединения формулы (I) или его формы в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Аспект настоящего изобретения включает применение фармацевтической композиции соединения формулы (I) или его формы при приготовлении набора, включающего фармацевтическую композицию соединения формулы (I) или его формы и инструкции по введению соединения для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
Используемый в настоящем изобретении термин композиция обозначает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, в результате комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена с достижением физиологически совместимой величины рН в диапазоне от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 11. В конкретных аспектах, фармацевтическую композицию приготавливают с достижением величины рН от приблизительно рН 3 до приблизительно рН 7. В других аспектах, фармацевтическую композицию приготавливают с достижением величины рН от приблизительно рН 5 до приблизительно рН 8.
Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к вспомогательному веществу для введения лекарственного средства, такого как описанные в изобретении соединения. Термин относится к любому фармацевтическому вспомогательному веществу, которое может быть введено без проявления чрезмерной токсичности. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, отчасти, исходя из вводимой конкретной композиции, а также с учетом конкретного способа введения и/или конкретной лекарственной формы. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают носители, растворители, стабилизаторы, адъюванты, разбавитель, и другие подобные вещества. Соответственно, существует большое разнообразие подходящих рецептур фармацевтических композиций для описанных в изобретении соединений (смотрите, например, руководство Remington's Pharmaceutical Sciences).
Подходящие вспомогательные вещества могут представлять собой молекулы-носители, которые включают крупные, медленно метаболизирующиеся макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот и инактивированные антитела.
Другие примеры вспомогательных веществ включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, хелатообразующие вещества, такие как EDTA, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза (например, гидроксипропилметил-целлюлоза, также известный как HPMC), стеариновая кислота, жидкости, такие как масла, вода, физиологический раствор, глицерин и этанол, увлажняющие средства или эмульгаторы, рН буферирующие вещества и другие подобные вещества. Липосомы также подпадают под определение фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для описанного в изобретении предполагаемого применения. Подходящие формы для перорального введения включают твердые вещества, жидкие растворы, эмульсии и суспензии, в то время как подходящие ингаляционные формы для ингаляционного введения включают жидкости и порошки. Альтернативные формы включают сиропы, кремы, мази, таблетки и лиофилизированные твердые вещества, которые могут быть ресуспендированы в физиологически совместимом растворителе перед введением.
Для перорального введения могут быть приготовлены, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, неводные растворы, диспергируемые порошки и гранулы (в том числе микронизированные частицы или наночастицы), эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть приготовлены любым известным методом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, включающих подсластители, ароматизаторы, окрашивающие вещества и консерванты, для того чтобы получить препарат с приятным вкусом и запахом.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, подходящие для использования в таблетках, включают, например, инертные разбавители, такие как целлюлозы, карбонат кальция или натрия, лактозу, фосфат кальция или натрия, разрыхлители, такие как кроскармеллоза натрия, поперечно сшитый повидон, кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие вещества, такие как повидон, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или на них может быть нанесено покрытие известными методами, включая микроинкапсулирование, для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, в результате чего обеспечивается пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, может быть использован материал, обеспечивающий задержку во времени высвобождения действующего вещества, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, сам по себе
- 59 045009 или вместе с воском.
Формы для перорального введения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с целлюлозами, лактозой, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с неводной или масляной средой, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
В других аспектах, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме суспензий, включающих соединение формулы (I) или его форму в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для приготовления суспензии. В еще других аспектах, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме диспергируемых порошков и гранул, подходящих для приготовления суспензии путем добавления одного или более вспомогательных веществ.
Вспомогательные вещества, подходящие для приготовления суспензий, включают суспендирующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропил- метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь, аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации оксида алкилена с жирной кислотой (например, полиоксиэтилен стеарат), продукт конденсации оксида этилена с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации оксида этилена с неполным эфиром, образованным жирной кислотой и гекситоловым ангидридом (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат), и загустители, такие как карбомер, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как уксусная кислота, метил и/или н-пропил п-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Описанные в изобретении фармацевтические композиции могут также находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или смесь этих масел. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры жирных кислот, гекситоловые ангидриды, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров с оксидом этилена, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, сорбит или сахароза. Такие формы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор или окрашивающее вещество.
Кроме того, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная эмульсия или масляная суспензия. Такая эмульсия или суспензия может быть приготовлена известными методами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые уже были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,2-пропандиоле. Стерильный инъекционный препарат может быть также приготовлен в форме лиофилизированного порошка. В качестве приемлемых сред и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут быть использованы стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое нераздражающее нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых лекарственных форм могут быть также использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Описанные в изобретении соединения могут быть практически нерастворимыми в воде и умеренно растворимыми в большинстве фармацевтически приемлемых протонных растворителях и растительных маслах, но, как правило, они растворимы в жирных кислотах со средней длиной цепи (например, в каприловой и каприновой кислотах) или триглицеридах и в эфирах пропиленгликоля с жирными кислотами со средней длиной цепи. Поэтому, в изобретение включены соединения, которые были модифицированы путем замещения или введения химических или биохимических фрагментов, которые делают их более пригодными для доставки в организм (например, повышая их растворимость, биологическую активность, улучшая вкусовые качества, снижая побочные реакции, и так далее), например, путем этерификации, гликозилирования, пегилирования и так далее.
В конкретных аспектах, описанное в изобретении соединение готовят для перорального введения в форме композиции на основе липида, применяемой для соединений с низкой растворимостью. Композиции на основе липида могут, как правило, повышать пероральную биодоступность таких соединений. Соответственно, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут включать эффективное количество соединения формулы (I) или его формы вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, выбранным из жирных кислот со средней длиной цепи или
- 60 045009 их эфиров с пропиленгликолем (например, эфиров пропиленгликоля со съедобными жирными кислотами, такими как каприловая и каприновая жирные кислоты) и с фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, такими как полисорбат 20 или 80 (также называемый Tween® 20 или Tween® 80, соответственно) или гидрированное касторовое масло полиоксил 40.
В других аспектах, биодоступность низкорастворимых соединений может быть повышена путем оптимизации размера частиц, в том числе путем приготовления наночастиц или наносуспензий с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Формы соединения, присутствующие в таких препаратах, включают аморфные, частично аморфные, частично кристаллические или кристаллические формы.
В альтернативных аспектах, фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более усилителей растворимости в воде, таких как циклодекстрин. Неограничивающие примеры циклодекстрина включают гидроксипропильные, гидроксиэтильные, глюкозильные, мальтозильные и мальтотриозильные производные α-, β- и γ-циклодекстрина, и гидроксипропил-в-циклодекстрин (НРВС). В конкретных аспектах, фармацевтическая композиция дополнительно включает НРВС в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, или от приблизительно 2,5% до приблизительно 10%. Количество используемого усилителя растворимости может зависеть от количества соединения в композиции.
Получение соединений
Общие методы синтеза.
Описанные в изобретении общие методы получения описанных в изобретении соединений формулы (I) или их форм представляют собой стандартные хорошо известные методы синтеза. Многие из исходных материалов производятся промышленностью или, если они коммерчески недоступны, то они могут быть получены описанными ниже методами с использованием методик, известных специалистам в данной области. Представленные в изобретении схемы синтеза включают несколько стадий реакции, каждую из которых осуществляют самостоятельно и могут проводить с любой предшествующей или последующей стадией или без них. Другими словами, каждая из отдельных стадий реакции представленных в изобретении схем синтеза рассматривается отдельно.
Схема А.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C3_10циклоалкильные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме А ниже.
Соединение А1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другой подобный заместитель; W2 и W3 представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение А2 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным амином в присутствии подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как деканол или другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение А1 превращают в соединение А2 путем проведения реакции кросс-сочетания с первичным амином в присутствии подходящего катализатора (такого как RuPhos Pd G2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как трет-бутоксид натрия и другое подобное основание) в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение А2 превращают в соединение A3 путем последовательного проведения реакций диазотирования/циклизации при обработке с помощью соответствующего реагента (такого как нитрит натрия и другой подобный реагент) в соответствующем растворителе (таком как уксусная кислота и другой подобный растворитель). Соединение A3 превращают в соединение А4 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение A3 превращают в соединение А4 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как XPhos и другой подобный лиганд) и основания (такого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Любые защитные группы на R1 и R2 удаляют при обработке соответствующим реагентом (таким как HCl в диоксане диоксан для Boc защитной группы и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель).
Схема В.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C3_10циклоалкильные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольце- 61 045009 вые системы, могут быть получены, как показано на схеме В ниже. о
Соединение В1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение В2 путем проведения последовательных реакций нуклеофильного замещения/циклизации при обработке с помощью гидразина (R1NH2NH2) и подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как метанол и другой подобный растворитель). Соединение B2 превращают в соединение B3 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение В2 превращают в соединение B3 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого ка CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение B3 превращают в соединение В4 путем обработки активированным трифлатом (таким как Tf2O или Tf2NPh и другой подобный трифлат) в присутствии подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан и другой подобный растворитель). Соединение В4 превращают в соединение В5 путем проведения реакции гидрирования с использованием соответствующего источника водорода (такого как формиат аммония и другой подобный источник водорода) в присутствии подходящего катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) в подходящем растворителе (таком как тетрагидрофуран и другой подобный растворитель). Любые защитные группы на R1 и R2 удаляют при обработке соответствующим реагентом (таким как HCl в диоксане для Boc защитной группы и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель).
Схема С.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C3-10цuклоалкuльные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме С ниже.
Соединение С1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение С2 путем проведения реакции сочетания Соногаширы с TMS-защищенным ацетиленом в присутствии подходящего катализатора (такого как Pd(PPh3)2Cl2 и другой подобный катализатор и CuI и другой подобный катализатор) и подходящего основания (такого как Et3N и другое подходящее основание) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил и другой подобный растворитель). Соединение С2 превращают в соединение C3 путем нагревания в подходящем растворителе (таком как DMF и другой подобный растворитель) в присутствии подходящего основания (такого как K2CO3 и другое подобное основание). Соединение C3 превращают в соединение С4 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероа
- 62 045009 рилбороновой кислотой (или пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение C3 превращают в соединение С4 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение С4 превращают в соединение С5 (где X3 представляет собой йод, бром и другой подобный заместитель) путем галогенирования с помощью подходящего реагента (такого как NIS и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как DMF и другой подобный растворитель). Соединение С5 превращают в соединение С6 путем проведения реакции сочетания Сузуки с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным аминосодержащим циклоалкил/циклоалкенил пинаколовым эфиром бороновой кислоты в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение С5 превращают в соединение С6 путем проведения реакции сочетания Негиши с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным галогенидом аминосодержащего циклоалкилцинка в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). После обработки с помощью реагента для удаления защиты, который соответствует используемой защитной группе (такого как HCl в диоксане для Boc защитной группы и другой подобный реагент), соединение С6 превращают в соединение С7. В случаях, когда в кольце, содержащем аминогруппу с основными свойствами, существует ненасыщенность, соединение может быть превращено в полностью насыщенный аналог в атмосфере H2 в подходящем растворителе (таком как метанол и другой подобный растворитель) и в присутствии катализатора (такого как 10% Pd/C и другой подобный катализатор).
Схема D.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C3-10циклоалкильные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме D ниже.
Соединение D1 (где X1, X2 и X3 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение D2 путем проведения реакции сочетания Сузуки с винилпинаколовым эфиром бороновой кислоты в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение D2 превращают в соединение D3 путем нагревания с первичным амином (R1NH2) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил и другой подобный растворитель). Соединение D3 превращают в соединение D4 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арилили гетероарилбороновой кислотой (или пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение D3 превращают в соединение D4 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4диоксан и другой подобный растворитель). Соединение D4 превращают в соединение D5 путем обработки с помощью соответствующего окислителя (такого как диоксид марганца и другой подобный окислитель) в подходящем растворителе (таком как толуол и другой подобный растворитель). Любые защитные группы на R1 и R2 удаляют при обработке соответствующим реагентом (таким как HCl в диоксане для Boc защитной группы и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как диоксан и
- 63 045009 другой подобный растворитель).
Схема Е.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой C3-10циклоалкильные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме Е ниже.
Соединение Е1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение Е2 путем последовательного проведения реакций конденсации/циклизации в присутствии подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил и другой подобный растворитель). Соединение Е2 превращают в соединение E3 путем TIPS защиты гидроксильной группы путем использования соответствующего реагента (такого как TIPSCl или TIPSOTf и другой подобный реагент) в присутствии подходящего основания (такого как имидазол и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как DMF и другой подобный растворитель). Соединение E3 превращают в соединение Е4 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение E3 превращают в соединение Е4 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение Е4 превращают в соединение Е5 путем проведения гидролиза метилового эфира в присутствии подходящего основания (такого как водный раствор NaOH и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как метанол и другой подобный растворитель), затем декарбоксилирования полученной карбоновой кислоты при нагревании в соответствующем растворителе (таком как DMSO и другой подобный растворитель). Соединение Е5 превращают в соединение Е6 путем обработки с помощью активированного трифлата (такого как Tf2O или Tf2NPh и другой подобный трифлат) в присутствии подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан и другой подобный растворитель). Соединение Е6 превращают в соединение Е7 путем проведения реакции сочетания Сузуки с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным аминосодержащим циклоалкил/циклоалкенил пинаколовым эфиром бороновой кислоты в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение Е6 превращают в соединение Е7 путем проведения реакции сочетания Негиши с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным галогенидом амино-содержащего циклоалкилцинка в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В случаях, когда в кольце, содержащем аминогруппу с основными свойствами, существует ненасыщенность, соединение может быть превращено в полностью насыщенный аналог в атмосфере H2 в подходящем растворителе (таком как метанол и другой подобный растворитель) и в присутствии катализатора (такого как 10% Pd/C и другой подобный катализатор). Любые защитные группы на R1 и R2 удаляют при обработке соответствующим реагентом (таким как HCl в диоксане для Boc защитной группы и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель).
- 64 045009
Схема F.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой ^-щциклоалкильные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме F ниже.
Соединение F1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение F2 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с метил 2-гидроксиацетатом в присутствии подходящего основания (такого как NaH и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как THF и другой подобный растворитель). Соединение F2 превращают в соединение F3 путем проведения реакции циклизации при обработке соответствующим основанием (таким как NaOMe и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как THF и другой подобный растворитель). Соединение F3 превращают в соединение F4 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение F3 превращают в соединение F4 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение F4 превращают в соединение F5 путем последовательного проведения реакций гидролиза/декарбоксилирования в присутствии подходящего основания (такого как водный раствор NaOH и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как DMSO и другой подобный растворитель). Соединение F5 превращают в соединение F6 путем обработки с помощью активированного трифлата (такого как Tf2O или Tf2NPh и другой подобный трифлат) в присутствии подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан и другой подобный растворитель). Соединение F6 превращают в соединение F7 путем проведения реакции сочетания Сузуки с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным аминосодержащим циклоалкил/циклоалкенил пинаколовым эфиром бороновой кислоты в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение F6 превращают в соединение F7 путем проведения реакции сочетания Негиши с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным галогенидом амино-содержащего циклоалкилцинка в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В случаях, когда в кольце, содержащем аминогруппу с основными свойствами, существует ненасыщенность, соединение может быть превращено в полностью насыщенный аналог в атмосфере H2 в подходящем растворителе (таком как метанол и другой подобный растворитель) и в присутствии катализатора (такого как 10% Pd/C и другой подобный катализатор). Любые защитные группы на R1 и R2 удаляют при обработке соответствующим реагентом (таким как HCl в диоксане для Boc защитной группы и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель).
- 65 045009
Схема G.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой С3-10циклоалкильные или гетероциклильные кольцевые системы, и R2 представляет собой фенильные, гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме F ниже.
(RO)2B-R2
14^^2,^2 ·4ΐ,£
Ri
G4
Соединение G1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение G2 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным амином в присутствии подходящего основания (такого как Et3N и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как деканол и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение G1 превращают в соединение G2 путем проведения реакции кросс-сочетания с первичным амином в присутствии подходящего катализатора (такого как RuPhos Pd G2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как трет-бутоксид натрия и другое подобное основание) в соответствующем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение G2 превращают в соединение G3 (где R3 представляет собой Н, Me, Et и другой подобный заместитель) путем проведения реакции циклизации с использованием соответствующего реагента (такого как триэтилортоформиат и другой подобный реагент) в присутствии соответствующего катализатора (такого как HCl и другой подобный катализатор). Соединение G3 превращают в соединение G4 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение G3 превращают в соединение G4 путем проведения реакции сочетания Стилла с арилили гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Любые защитные группы на R1 и R2 удаляют при обработке соответствующим реагентом (таким как HCl в диоксане для Boc защитной группы и другой подобный реагент) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель).
Схема Н.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, R2 представляют собой водород, фтор, хлор, гидрокси, метокси, арил или гетероарил, и R3 представляет собой моноциклические или бициклические гетероциклильные или гетероарильные кольцевые системы, могут быть получены, как показано на схеме Н ниже.
- 66 045009
Соединение H1 (где X1, X2 и X3 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W2 и W3, представляют собой независимо СН или N) превращают в соединение Н2 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с бензолсульфинатом натрия в подходящем растворителе (таком как THF, DMSO и другой подобный растворитель). Соединения Н2 превращают в соединение H3 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным амином в присутствии подходящего основания (такого как K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение Н2 превращают в соединение H3 путем проведения реакции кросс-сочетания с первичным амином в присутствии подходящего катализатора (такого как RuPhos Pd G2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как третбутоксид натрия и другое подобное основание) в соответствующем растворителе, таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение H3 превращают в соединение Н4 путем обработки с помощью азида натрия в соответствующем растворителе (таком как DMSO и другой подобный растворитель). Соединение Н4 превращают в соединение Н5 путем проведения реакции восстановления при обработке с помощью соответствующего реагента (такого как металлический цинк и другой подобный реагент) в присутствии соответствующей кислоты (такой как уксусная кислота и другая подобная кислота) в соответствующем растворителе (таком как CH2Cl2 и другой подобный растворитель). Соединение Н5 превращают в соединение Н6 путем последовательного проведения реакций диазотирования/циклизации при обработке с помощью соответствующего реагента (такого как нитрит натрия и другой подобный реагент) в соответствующем растворителе (таком как уксусная кислота и другой подобный растворитель). Соединение Н6 превращают в соединение Н8 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) Н7 (где Х4 представляет собой бром, хлор и другой подобный заместитель; R2 представляют собой водород, фтор, хлор, гидрокси, метокси, арил или гетероарил; и Р представляет собой защитную группу, такую как MOM и другая подобная защитная группа) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение Н8 превращают в соединение Н9 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение Н8 превращают в соединение Н9 путем проведения реакции сочетания Стилла с арил- или гетероарилстаннаном в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как X-Phos и другой подобный лиганд) и основания (так ого как CsF и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение Н8 превращают в соединение Н9 путем обработки с помощью пинаколатодибора и основания (такого как KOAc и другое подобное основание) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) в соответствующем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель), затем добавления арил- или гетероарилгалогенида в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение Н8 превращают в соединение Н9 путем проведения реакции сочетания Бухвальда-Хартвига с гетероарилом или амином в присутствии катализатора (такого как Pd2(dba)3 и другой подобный катализатор), лиганда (такого как tBuX-Phos и другой подобный лиганд) и основания (такого как K3PO4 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение Н9 превращают в соединение H10 при обработке в условиях, подходящих для удаления защитных групп (таких как HCl в диоксане для MOM защитной группы) в подходящем растворителе (таком как диоксан и другой подобный растворитель).
Конкретные примеры синтезов.
С целью более подробного описания и облегчения понимания настоящего изобретения, далее приводятся неограничивающие примеры для более полной иллюстрации объема описанных в изобретении соединений, и эти примеры не следует толковать в качестве конкретных ограничений объема изобретения. Считается, что варианты описанных в изобретении соединений, которые являются известными на данный момент или которые могут быть синтезированы позже, и которые являются очевидными для специалистов в данной области, входят в объем соединений, описанных в изобретении и заявленных далее в формуле изобретения. Эти примеры иллюстрируют получение конкретных соединений. Для специалистов в данной области является очевидным, что методы, описанные в этих примерах, представляют описанные специалистами в данной области методы, которые хорошо зарекомендовали себя при применении в органическом синтезе, и как таковые, представляют собой предпочтительные способы их применения на практике. Однако следует иметь в виду, что, в свете настоящего изобретения, для специалистов в данной области является очевидным, что в раскрытые конкретные способы могут быть внесены многие изменения, и при этом будет достигнут аналогичный или подобный результат без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.
- 67 045009
Если не указано иное, то, за исключением далее приведенных примеров синтезированных соединений, все используемые в описании и формуле изобретения числа, с помощью которых представлены количества ингредиентов, условия реакции, данные эксперимента и так далее, следует воспринимать как модифицируемые термином приблизительно. Соответственно, все такие числа представляют собой приблизительные величины, которые могут изменяться в зависимости от требуемых свойств, которые стремятся достигнуть путем проведения реакции или в результате изменения экспериментальных условий. Следовательно, в пределах ожидаемого диапазона воспроизводимости эксперимента, термин приблизительно в применении к полученным данным относится к диапазону представленных данных, который может изменяться в зависимости от среднего квадратического отклонение среднего значения. Кроме того, для предоставленных экспериментальных данных, полученные величины могут быть округлены в большую или меньшую сторону с целью единообразия предоставления данных без потери значимых цифр. По меньшей мере, но не с точки зрения попытки ограничения применения теории эквивалентов для определения объема формулы изобретения, каждый числовой параметр следует толковать с учетом количества значащих цифр и методов округления, используемых специалистами в данной области.
Несмотря на то что числовые диапазоны и параметры, определяющие объем настоящего изобретения, представляют собой приблизительные величины, тем не менее, числовые значения, представленные в приведенных ниже примерах, указаны с максимально возможной точностью. Однако любое числовое значение по своей сути содержит определенные ошибки, являющиеся в обязательном порядке результатом стандартного отклонения, обнаруженного при проведении соответствующих испытательных измерениях.
Примеры соединений
Если не указано иное, то на протяжении всех разделов описания настоящего изобретения и формулы изобретения следующие условные сокращенные обозначения имеют следующие значения.
У словные сокращенные обозначения | Значение |
Δ | нагревание (в химии) или делеция (в биологии) |
АсОН или НО Ас | уксусная кислота |
Ас2О | уксусный ангидрид |
Аг | аргон |
ACN или CH3CN или MeCN | ацетонитрил |
атм | атмосфера (атмосфер) |
ВВг3 | трибромид бора |
ВпОН | бензиловый спирт |
Вос | третбутоксикарбонил |
Вос2О | дитретбутилдикарбонат |
B2pin2 | бис(пинаколато)дибор |
- 68 045009
BuOH | и-бутанол |
(РВи)зР HBF4 | тритретбутилфосфония тетрафторборат |
°C | градусы Цельсия |
Celite® или Celite | диатомовая земля (целит) |
(COC1)2 | оксалилхлорид |
CsCl | хлорид цезия |
Cs2CO3 | карбонат цезия |
CsF | фторид цезия |
Cui | йодид меди(1) |
д/ч/час/часов /мин/с | день(д)/час(ч, час или часов)/минута(мин)/ секунда(с) |
DAST | (диэтиламино)серы трифторид |
DCM или CH2C12 | дихлорметан |
DIEA или DIPEA | N, N-диизопропилэтиламин |
DMA | диметилацетамид |
DMAP | 4-(диметиламино)пиридин |
DME | 1,2-диметоксиэтан |
DMF | диметилформамид |
DMSO | диметилсульфоксид |
Etl | йодэтан |
Et3N | триэтиламин |
EtOAc | этилацетат |
EtOH | этанол |
Et2O | диэтиловый эфир |
H2 | водород |
HCl | хлористоводородная кислота |
H2SO4 | серная кислота |
HCOOH | муравьиная кислота |
K2CO3 | карбонат калия |
KOAc | ацетат калия |
KOtBu | третбутоксид калия |
KOH | гидроксид калия |
KSCN | тиоцианат калия |
LAH | алюмогидрид лития |
- 69 045009
LC/MS, LCMS или LC-MS | жидкостная хроматография с масс-спектрометрией |
LDA | диизопропиламин лития |
LiOH | гидроксид лития |
MeOH | метанол |
Mel | йодметан |
MgSO4 | сульфат магния |
MOM | метоксиметил |
MOMC1 | хлорметилметиловый эфир |
MS | масс-спектроскопия |
NBS | N-бромсукцинимид |
NCS | N-хлорсукцинимид |
NH4C1 | хлорид аммония |
NH4OAc | ацетат аммония |
NH4OH | гидроксид аммония или водный раствор аммиака |
NH2OHHCI | гидрохлорид гидроксиламина |
NaBH4 | боргидрид натрия |
Na2CO3 | карбонат натрия |
NaH | гидрид натрия |
NaHCO3 | бикарбонат натрия |
NaH | гидрид натрия |
NaOAc | ацетат натрия |
NaOH | гидроксид натрия |
NaOMe | метоксид натрия |
Na2SO4 | сульфат натрия |
n2 | азот |
NH4CI | хлорид аммония |
NMP | N- метилпирролидон |
ЯМР | ядерный магнитный резонанс |
NOESY | спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера |
Pd | палладий |
Pd/C | палладий на угле |
Pd2(dba)3 или Pd2dba3 | трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0) |
- 70 045009
Pd(dppf)C12 или Pd(dppf)Cl2CH2C12 | [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлор-палладий(П), комплекс с дихлорметаном |
Pd(PPh3)4 или Pd(Ph3P)4 | тетракис(трифеиилфосфии)палладий(0) |
Pd(PPh3)2Cl2, PdCl2(PPh3)2 или PdCl2(Ph3P)2 | бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид |
PhMe | толуол |
Psi | давление в фунтах на квадратный дюйм |
Pt2O | оксид платины(1У) |
PyBOP | (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат |
PyBroP® | бромтрипирролидинофосфония гексафторфосфат |
RT | время удерживания |
RuPhos Pd G2 | хлор(2-дициклогексилфосфино-2', 6 '-диизопропокси-1, Гбифенил)[2-(2 '-амино-1,1 '-бифенил)]-паллад ий(П) |
SOC12 | тионилхлорид |
SO2C12 | сульфурилхлорид |
TEA, Et3N or NEt3 | триэтиламин |
TFA | трифторуксусная кислота |
Tf2NPh | М-фенил-бис(трифторметансульфонимид) или Ι,Ι,Ι-τρπφτορ-Νфенил-К-[(трифторметил)сульфонил]-метансульфонамид или Ν, Νбис(трифторметил-сульфонил)анилин или N-фенилтрифторметансульфонимид |
Tf2O | трифторметансульфоновый ангидрид |
THF | тетрагидрофуран |
THP | тетрагидропиранил |
TIPS | триизопропилсилан |
TIPSC1 | триизопропилсилилхлорид |
TIPSOTf | триизопропилсилила трифторметансульфонат или трифторметансульфоновой кислоты триизопропил-силиловый эфир или триизопропилсилилтрифлат |
TLC | тонкослойная хроматография |
TMEDA | тетраметилэтилендиамин |
TMS | триметилсилан |
TMSC1 | триметилхлорсилан или триметилсилилхлорид |
t-Bu | третбутил |
UPLC | сверхпроизводительная жидкостная хроматография |
- 71 045009
Пример 1.
Получение соединения 11.
Вос
Стадия 1. К суспензии 3,6-дихлорпиридазин-4-амина (1,48 г, 9,02 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли одной порцией ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 10 ммоль), затем добавляли несколько кристаллов DMAP. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Наблюдалось почти полное превращение, сопровождаемое образованием ди-Вос материала. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-20% EtOAc) с получением трет-бутил N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)карбамата (1,71 г, 72%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К смеси трет-бутил N-(3,6-дихлорпиридазин-4-ил)карбамата (1,71 г, 6,47 ммоль), CuI (75 мг, 0,39 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (140 мг, 0,20 ммоль) в CH3CN (25 мл) в атмосфере аргона добавляли Et3N (4,50 мл, 32,3 ммоль), затем этинил(триметил)силан (1,10 мл, 7,78 ммоль). Смесь нагревали в атмосфере аргона в течение 1 ч, после чего методом UPLC не обнаруживалось присутствие исходного материала. Растворитель концентрировали, и остаток обрабатывали с помощью EtOAc. Твердое вещество фильтровали, тщательно промывали с помощью EtOAc и отбрасывали. Маточный раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (020% EtOAc), с получением трет-бутил N-[6-хлор-3-(2-триметилсилилэтинил)пиридазин-4-ил]kарбамата (1,12 г, 53%) в виде масла, которое отверждалось при стоянии.
Стадия 3. К раствору трет-бутил N-[6-хлор-3-(2-триметилсилилэтинил)пиридазин-4-ил]kарбамата (1,1 г, 3,4 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли порошок K2CO3 (1,00 г, 7,24 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc.
- 72 045009
После сушки органической фазы над Na2SO4 и концентрирования растворителя, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc), с получением трет-бутил 3-хлорпирроло[3,2-с]пиридазин-5-карбоксилата (0,600 г, 70%) в виде белого твердого вещества. MS m/z 254,3 [М+Н]+.
Стадия 4. 1-Бром-4-йод-2-метоксибензол (50 г, 160 ммоль) суспендировали в дихлорметане (75 мл) при -10°С. Добавляли через стеклянную трубку 1 N BBr3 в CH2Cl2 (250 мл, 250 ммоль) в течение 30 мин, при этом внутренняя температура оставалась ниже 0°С на протяжении всей операции добавления. После добавления, смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане. Добавляли порциями 10% водный раствор Na2CO3 (250 мл). Смесь затем распределяли между H2O и дихлорметаном. Слой дихлорметана сушили над MgSO4 и затем фильтровали. 2-Бром-5-йодфенол (46 г, 96%) получали из фильтрата в виде розовато-белого твердого вещества.
1H ЯМР (ацетон-d6) δ: 9,24 (уш.с, 1Н), 7,38 (д, J=2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5 Гц, 2 Гц, 1Н).
Стадия 5. 2-Бром-5-йодфенол (54,9 г, 184 ммоль) растворяли в DMF (240 мл) при 0°С. Затем добавляли по каплям 2,5 М третпентоксид натрия в THF (90 мл, 230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин после завершения операции добавления. Добавляли по каплям хлорметилметиловый эфир (18 мл, 225 ммоль) в течение 30 мин. Смесь подогревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Смесь разбавляли с помощью H2O (1500 мл) и экстрагировали в EtOAc (2x400 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью H2O (300 мл), и затем солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт пропускали через слой силикагеля с использованием CH2Cl2 в гексанах (0-10%) с получением 1-бром-4-йод-2-(метоксиметокси)бензола (61 г, 97%) в виде прозрачной жидкости.
1H ЯМР (ацетон-d6) δ: 7,56 (д, J=2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,50 (с, 3H).
Стадия 6. 1-Бром-4-йод-2-(метоксиметокси)бензол (49 г, 143 ммоль), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (48,4 г, 174 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)дихлорметан (3,1 г, 3,6 ммоль), диоксан (500 мл) и водный раствор 1N K2CO3 (350 мл, 350 ммоль) нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем распределяли между H2O и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексанах, 20-50%), затем растирание с гексанами, давали 4-(4-бром-3(метоксиметокси)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол (40,4 г, 77%) в виде желтоватобелого твердого вещества.
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ: 8,22 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,5 Гц, 2 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=9,5 Гц, 2,5 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 4,01 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 2,12,23 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 2Н), 1,7-1,8 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 2Н).
Стадия 7. Ацетат калия (22 г, 224 ммоль) загружали в сухом виде при 180°С в течение 2 ч, и затем колбу заполняли аргоном. Добавляли 4-(4-бром-3-(метоксиметокси)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)-1Н-пиразол (20 г, 54,5 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-дихлорметан (1,22 г, 1,47 ммоль), бис(пинаколато)дибор (20,8 г, 81,9 ммоль), и осушенный толуол (200 мл). Эту смесь нагревали при 110°С в течение 2 дней. Смесь фильтровали через целит, элюируя эфиром. Фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в эфире и снова фильтровали через целит для удаления твердых примесей. Очистка хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексанах, 20-50%) давала неочищенный продукт (12 г), который практически не содержал протодеборированного побочного продукта. Неочищенный продукт растворяли в эфире (100 мл) и промывали водным раствором NaHCO3 (2x1,5 L) и солевым раствором, затем сушили над MgSO4, и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением чистого продукта (7,05 г, 32%) в виде стеклообразного твердого вещества.
1H ЯМР (500 MHz, ацетон-d6): δ 8,24 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=10 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,25 (с, 2Н), 4,01 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 1Н), 3,52 (с, 3H), 2,15-2,2 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 2Н), 1,7-1,8 (м, 1H), 1,6-1,68 (м, 2Н), 1,35 (с, 12Н).
Стадия 8. Смесь трет-бутил 3-хлорпирроло[3,2-с]пиридазин-5-карбоксилата (150 мг, 0,59 ммоль), 4[3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетра-гидропиран-2илпиразола (0,300 г, 0,724 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (25 мг, 0,033 ммоль) и K2CO3 (250 мг, 1,81 ммоль) в колбе вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли в смесь 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл) и нагревали при 90°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, и продукт экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 раза). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (70-100% EtOAc), с получением трет-бутил 3-[2(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-5карбоксилата (0,15 г, 0,297 ммоль, 100 мас.%, 50,2%) в виде белого твердого вещества.
MS m/z 506,6 [М+Н]+; 1H ЯМР (ацетон^) δ: 8,67 (с, 1H), 8,30 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=4,1 Гц,
- 73 045009
1Н), 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=l,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,08 (дд, J=3,8, 0,9 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=9,8, 2,5 Гц, 1H), 5,40 (с, 2Н), 3,98-4,06 (м, 1Н), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 2,17-2,26 (м, 1H), 2,03-2,09 (м, 2Н), 1,81 (с, 1H), 1,74 (с, 9Н), 1,57-1,68 (м, 2Н).
Стадия 9. Смесь трет-бутил 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-5-карбоксилата (140 мг, 0,28 ммоль) в дифениловом эфире (1,6 мл) нагревали при 200°С в течение 15 мин и контролировали протекание реакции методом UPLC. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и происходило образование осадка. Смесь затем разбавляли пентаном. Твердое вещество фильтровали и промывали дополнительным количеством пентана. После сушки, 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол4-ил)фенил]-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин (110 мг, 0,27 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл) и добавляли Nйодсукцинимид (68 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, и из раствора осаждали продукт. Реакционную смесь разбавляли водой, и твердое вещество фильтровали и промывали водой и сушили. 7-Йод-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2илпиразол-4-ил)фенил]-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин (140 мг, 97%) получали в виде желтоватокоричневого твердого вещества. MS m/z 532,4 [М+Н]+.
Стадия 10. 7-Йод-3-[2-(метоксиметокси)-4-( 1 -тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-5Нпирроло[3,2-с]пиридазин (140 мг, 0,26 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (2 мл) и добавляли ди-третбутилдикарбонат (80 мг, 0,37 ммоль), затем несколько кристаллов DMAP. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и контролировали протекание реакции методом UPLC до тех пор, пока не обнаруживали полное расходование исходного материала (20 мин). Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-100% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил 7-йод-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-5-карбоксилата (122 мг, 71%) в виде бледно-желтой пены.
MS m/z 632,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (ацетон-d6) δ: 8,66 (с, 1H), 8,31 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,03 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=9,8, 2,5 Гц, 1H), 5,41 (с, 2Н), 3,98-4,06 (м, 1H), 3,69-3,80 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 2,14-2,28 (м, 1H), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,77-1,84 (м, 1H), 1,75 (с, 9Н), 1,60-1,69 (м, 2Н).
Стадия 11. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее трет-бутил 7-йод-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2с]пиридазин-5-карбоксилат (122 мг, 0,19 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (75 мг, 0,24 ммоль), Pd(PPh3)4 (25 мг, 0,022 ммоль) и K2CO3 (80 мг, 0,58 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с диафрагмой, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (3 X). Добавляли 1,4-диоксан (1,2 мл) воду (0,3 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл), и затем экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (60-100% EtOAc), с получением трет-бутил 7-(1-третбутоксикарбонил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-3-[2-(метокси-метокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]пирроло-[3,2-с]пиридазин-5-карбоксилата (38 мг, 29%) и трет-бутил 4-[3-[2(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-7-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (25 мг, 22%).
Стадия 12. К трет-бутил 7-(1-трет-бутоксикарбонил-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-3-[2(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-5карбоксилату (38 мг, 0,055 ммоль) добавляли 4N HCl в диоксане (1 мл, 4,0 ммоль), затем МеОН (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 8 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в Et2O. Полученное твердое вещество фильтровали, тщательно промывали избытком Et2O и сушили в токе азота с получением 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-1-ий-4ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорида (15 мг, 71%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
MS m/z 359,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,26 (уш.с, 1H), 9,49 (с, 2Н), 8,60 (с, 1H), 8,50 (уш.с, 1H), 8,20 (с, 2Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (тд, J=4,3, 1,9 Гц, 2Н), 6,97-7,16 (м, 1H), 3,81-4,00 (м, 2Н), 3,35-3,55 (м, 2н), 2,77-2,97 (м, 2Н); 1Н не обнаруживался (NH или ОН).
Используя методику, описанную для примера 1 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
- 74 045009
Соединение | Данные |
20 | MS m/z 415,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 7,77 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,73-3,79 (м, J=6,6 Гц, 1Н), 3,57-3,63 (м, J=5,0 Гц, 1Н), 1,71 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 4 Н не обнаруживались (3 NH и ОН). |
27 | MS m/z 385,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,60 (с, 1Н), 8,42-8,49 (м, J=2,5 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,54 (дд, J=6,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,43 (дд, J=7,3, 4,1 Гц, 1Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 2,87 (д, J=18,0 Гц, 1Н), 2,42-2,52 (м, 1Н), 2,37-2,42 (м, 1Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,03-2,16 (м, 1Н); 4 Н не обнаруживались (3 NH и ОН). |
28 | MS m/z 401,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,62 (с, 1Н), 8,50 (с, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,11-4,15 (м, 2Н), 4,06 (дд, J=12,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,97 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 3,93 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 3,39 (дд, J=18,6, 8,2 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=18,3, 1,6 Гц, 1Н); 4 Н не обнаруживались (3 NH и ОН). |
Пример 2.
Получение соединения 30.
Стадия 1. Раствор трет-бутил 7-[5-трет-бутоксикарбонил-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-7-ил]-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-9-карбоксилата (полученного в соответствии с методом, описанным в примере 1, стадия 11) (100 мг, 0,14 ммоль) в МеОН (2 мл) и EtOAc (0,2 мл) гидрировали над катализатором 10% Pd/C (20 мг, 0,02 ммоль, 10 мас.%) в 10% Pd(OH)2/C (20 мг, 0,014 ммоль, 10 мас.%) в шейкерном аппарате для гидрирования фирмы Parr при давлении 0,345 МПа H2 в течение 72 ч. Катализаторы фильтровали и промывали с помощью МеОН. Маточный раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-10% МеОН), с получением трет-бутил 7-[5-трет-бутоксикарбонил-3-[2-(метокси-метокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4ил)фенил]пирроло-[3,2-с]пиридазин-7-ил]-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилата (46 мг, 46%) в виде бледно-желтой пены. MS m/z 631,4 [М+Н]+.
Стадия 2. К трет-бутил 7-[5-трет-бутоксикарбонил-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2илпиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-7-ил]-3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нонан-9-карбоксилату (46 мг, 0,063 ммоль) добавляли 4N HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль), затем МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Летучие компоненты затем удаляли при пониженном давлении, остаток затем растирали с Et2O, и твердое вещество фильтровали и сушили в токе азота с получением 2-[7-(3-окса-9-азониябицикло[3,3,1]нонан-7-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(Ш-пиразол4-ил)фенола гидрохлорида (16 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества. Стереохимию определяли на основе данных, полученных методом NOESY.
MS m/z 403,4 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол^) δ: 8,53 (с, 1Н), 8,46 (с, 2Н), 8,26 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,96 (дд, J=12,6, 1,9 Гц, 2Н), 3,90 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 3,85 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 2Н), 3,66-3,78 (м, 1H), 2,82 (ддд, J=14,5, 9,4, 6,0 Гц, 2Н), 2,51 (ддд, J=14,5, 11,4, 3,2 Гц, 2Н); 4Н не обнаруживались (3 NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 2 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
- 75 045009
Соединение | Данные |
12 | MS m/z 361,3 [М+Н]+ |
29 | MS m/z 387,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,53 (с, 1Н), 8,49 (с, 2Н), 8,20 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 4,20-4,27 (м, 2Н), 3,74-3,84 (м, 1Н), 3,66-3,71 (м, 2Н), 2,33-2,41 (м, J=2,5 Гц, ЗН), 2,25-2,32 (м, ЗН); 4 Н не обнаруживались (3 NH и ОН). |
31 | MS m/z 417,5 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (D2O) δ: 8,15 (с, 1Н), 7,89 (с, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,81-6,92 (м, 1Н), 3,603,70 (м, 1Н), 2,01 (дд, J=14,2, 2,8 Гц, 2Н), 1,70 (т, J=14,2 2Н), 1,54 (с, 6Н), 1,40 (с, 6Н); 4 Н не обнаруживались (3 NH и ОН). |
Пример 3.
Получение соединения 43.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее трет-бутил 7-йод-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2с]пиридазин-5-карбоксилат (43 мг, 0,07 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (15 мг, 0,08 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6,3 мг, 0,007 ммоль), S-Phos (5,7 мг, 0,014 ммоль) и Cs2CO3 (45 мг, 0,14 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли DME (3 мл), и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (40-80% EtOAc), с получением трет-бутил 7-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1H-пиразол-4-ил)фенил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-5-карбоксилата (18 мг, 38%) в виде коричневатого твердого вещества. MS m/z 690,4 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору трет-бутил 7-(4-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1-ил)-3-[2(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4-ил)фенил]пирроло[3,2-с]пиридазин-5карбоксилата (18 мг, 0,026 ммоль) в CH2Cl2 (0,5 мл) плюс 1 капля МеОН добавляли 4М HCl в 1,4диоксане (0,03 мл, 0,12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН) с получением 2-(7пиперазин-1-ил-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола (5 мг, 53%) в виде оранжевого твердого вещества.
MS m/z 362,0 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол^) δ: 8,45 (с, 1H), 8,15 (уш.с, 2Н), 7,80 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,69-3,76 (м, 4Н), 3,50-3,56 (м, 4Н); 4 Н не об-
наруживались (3 NH и ОН). Пример 4. Получение соединения 8. 4-%/=w-n'thp Д-o' Д-2 t _ , N.. Br ° О Т —-—- fl N NT стадия 1 н н | ТНР fl yx | стадия 2 тг 3// H step 3 ,NH CXTAh N-4 H x |
- 76 045009
Стадия 1. Смесь 2-бром-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина (50 мг, 0,25 ммоль), 4-[3-метокси-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразола (107 мг, 0,28 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(П) (19 мг, 0,025 ммоль) продували аргоном. Добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и водный раствор 2 М K2CO3 (0,35 мл, 0,7 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (50-100% EtOAc), с получением 2-[2-метокси-4-(1тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразина (76 мг, 80%) в виде желтой пены.
MS m/z 376,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,67 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,06 (с, 1Н), 7,82-7,88 (м, 1Н), 7,71-7,76 (м, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,32-7,38 (м, 1Н), 6,63-6,69 (м, 1Н), 5,41-5,46 (м, 1Н), 3,94-4,00 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,63-3,71 (м, 1Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 1,52-1,60 (м, 2Н).
Стадия 2. Смесь 2-[2-метокси-4-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4-ил)фенил]-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразина (76 мг, 0,20 ммоль), (2,2,6,6-тетраметил-1,3-дигидропиридин-4-ил) трифтор-метансульфоната (120 мг, 0,42 ммоль), водного раствора 1 М K3PO4 (0,1 мл, 0,1 ммоль), XPhos (18 мг, 0,04 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (19 мг, 0,02 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) нагревали в атмосфере аргона при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/EtOAc (0-10% МеОН) с получением 5-[2-метокси-4-(1тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметил-1,3-Дигидропиридин-4-ил)пирроло[3,2Ь]пиридина (40 мг, 39%) в виде оранжевой пены.
MS m/z 513,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,73 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,81 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=3,7 Гц, 1H), 6,06 (т, J=1,5 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=9,1, 3,3 Гц, 1H), 4,02-4,05 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,63-3,73 (м, 1H), 2,56 (д, J=1,4 Гц, 2Н), 2,00-2,16 (м, 3H), 1,54-1,71 (м, 3H), 1,29 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н).
Стадия 3. Раствор 2-[2-метокси-4-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4-ил)фенил]-5-(2,2,6,6тетраметил-1,3-дигидропиридин-4-ил)пирроло[2,3-Ь]пиразина (40 мг, 0,08 ммоль) и NaSEt (85 мг, 0,8 ммоль) в NMP (2 мл) нагревали до 180°С с использованием микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью CH2Cl2 (10 мл). Осадок фильтровали методом вакуумной фильтрации. Фильтрат концентрировали и использовали без дополнительной очистки.
Смесь неочищенного 5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметил-1,3дигидропиридин-4-ил)пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]фенола (0,039 г, 0,08 ммоль) и 4 М HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Образовавшийся осадок собирали методом вакуумной фильтрации и споласкивали с помощью CH2Cl2 (10 мл) с получением 5-(1Hпиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметил-1,3-дигидропиридин-4-ил)пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил]фенола гидрохлорида (7 мг, 43%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 415,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,15-9,25 (м, 2Н), 8,16-8,20 (м, 1H), 8,13-8,16 (м, 2Н), 8,08-8,12 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 2Н), 6,92-6,97 (м, 1H), 6,40-6,46 (м, 1H), 3,02-3,06 (м, 2Н), 1,63 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
Пример 5.
Получение соединения 10.
Стадия 1. К смеси 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина (4,2 г, 27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2,5-дихлорпиразин (4,0 г, 27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и осадок собирали методом ваку
- 77 045009 умной фильтрации с получением 5-хлор-Щ2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиразин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества (3,1 г, 43%).
MS m/z 269,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,02 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,09 (дд, J=7,7, 3,7 Гц, 1H), 1,77 (дд, J=12,4, 3,7 Гц, 2Н), 1,16 (с, 6Н), 1,03 (с, 6Н), 0,95-0,99 (м, 2Н).
Стадия 2. К суспензии 5-хлор-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразин-2-амина (0,7 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (0,5 г, 3 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, образовывался желтый осадок. Осадок собирали методом вакуумной фильтрации с получением 3-бром-5-хлор-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразин-2-амина (0,7 г, 80%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 347,2, 349,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,19 (с, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 1,90-1,96 (м, 2Н), 1,72-1,76 (м, 2Н), 1,39-1,45 (м, 12Н).
Стадия 3. Смесь 3-бром-5-хлор-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразин-2-αмина (1,4 г, 4,0 ммоль), CuI (0,05 г, 0,3 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (0,17 г, 0,24 ммоль) продували аргоном. Добавляли последовательно THF (20 мл), Et3N (2,2 мл, 16 ммоль) и этинил(триметил)силан (0,8 мл, 6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-10% МеОН), с получением 5-хлор-N-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)-3-(2-три-метилсилилэтинил)пиразин-2-амина (1,42 г, 97%) в виде темно-желтого твердого вещества.
MS m/z 365,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO4) δ: 8,19 (с, 1H), 4,32-4,37 (м, 1H), 1,98-2,03 (м, 2Н), 1,631,67 (м, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,40 (с, 6Н), 0,26 (с, 9Н).
Стадия 4. К раствору 5-хлор-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-амина (1,42 г, 3,89 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор 1 М TBAF в THF (12 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-10% МеОН) с получением 2-хлор-5-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)пирроло[2,3-b]пиразина (450 мг, 56%) в виде темно-красного масла.
MS m/z 293,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO4) δ: 8,36 (с, 1Н), 8,16-8,19 (м, 1Н), 6,64-6,68 (м, 1Н), 5,075,12 (м, 1Н), 1,72-1,81 (м, 4Н), 1,26 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н).
Стадия 5. Смесь 2-хлор-5-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пирроло[2,3-Ь]пиразина (50 мг, 0,1708 ммоль), 4-[3-(метокси-метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1тетрагидропиран-2-илпиразола (85 мг, 0,2052 ммоль), PdCl2(dppf) (13 мг, 0,01741 ммоль) продували аргоном. Добавляли водный раствор 2 N K2CO3 (0,5 мл, 1 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл), и реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли с помощью CH2Cl2, и затем фильтровали через колонку для разделения фаз, и затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH/CH2Cl2 (0-10% МеОН) с получением 2-[2-(метоксиметокси)-4-(1тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-5-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пирроло[2,3-Ь]пиразина (55 мг, 59%) в виде темно-коричневого масла, загрязненного ~20% 2-хлор-5-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)пирроло[2,3-Ь]пиразина. MS m/z 545,5 [М+Н]+.
Стадия 6. К раствору 2-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетра-гидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-5(2,2,6,6-тетрαметил-4-пиперидил)пирроло[2,3-Ь]пиразина (55 мг, 0,10 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли 4N HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Желтое твердое вещество, которое осаждалось, собирали методом вакуумной фильтрации, споласкивали с помощью CH2Cl2 и сушили с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(5-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил)фенола гидрохлорида (18 мг, 23%).
MS m/z 417,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO4) δ: 9,10 (с, 1Н), 8,06-8,19 (м, 4Н), 7,20-7,27 (м, 2Н), 6,816,85 (м, 1Н), 5,20-5,24 (м, 1H), 2,33-2,45 (м, 2Н), 2,12-2,17 (м, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,50 (с, 6Н).
Используя методику, описанную для примера 5 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
16 | MS m/z 437,2 [М+ЩД^ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,82 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 8,11 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=11,3, 6,3 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=11,3, 6,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 5,34-5,46 (м, 1Н), 2,49 (т, J=13,9 Гц, 2Н), 2,29 (дд, J=13,9, 3,8 Гц, 2Н), 1,70 (с, 6Н), 1,58 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (2 NH). |
- 78 045009
Пример 6.
Получение соединения 23.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 4-бром-3,6-дихлорпиридазин (0,227 г, 1,0 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (75,0 мг, 0,1 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (0,171 мл, 1,0 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли диоксан (6 мл) и 2N водный раствор K2CO3 (1,5 мл, 3,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc) с получением 3,6-дихлор4-винил-пиридазина (0,145 г, 82%).
Стадия 2. Смесь 3,6-дихлор-4-винилпиридазина (0,34 г, 1,94 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-амина (0,72 мл, 4,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), и полученный раствор нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc), с получением 3-хлор-7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазина (0,29 г, 62%). MS m/z 295,4 [М+Н]+.
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазин (0,15 г, 0,5 ммоль), 4-(3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1H-пиразол (0,32 мг, 0,76 ммоль, полученный в примере 1, стадия 7), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль) и Na2CO3 (160 мг, 1,5 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и воду (1,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Hпиразол-4-ил)фенил)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазина (0,145 мг, 52%) в виде оранжевого твердого вещества. MS m/z 547,3 [М+Н]+.
Стадия 4. 3-(2-(Метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-7(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазин (20 мг, 0,037 ммоль) растворяли в 1 мл метанола, затем добавляли 4 N HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и затем растирали со смесью 20% МеОН/эфир. Осадок фильтровали и сушили с получением 5-(1H-пиразол-4ил)-2-(7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло-[2,3-с]пиридазин-3-ил)фенола гидрохлорида (10 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 419,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол^) δ: 8,17 (с, 2Н), 8,07 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,49-4,58 (м, 1H), 3,94 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 3,42 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 2Н), 2,12 (дд, J=13,9, 3,5 Гц, 2Н), 2,00 (т, J=13,9 Гц, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,55 (с, 6Н); 3Н не обнаруживались (1 ОН и 2 NH).
Используя методику, описанную для примера 6 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
- 79 045009
Соединение | Данные |
32 | MS m/z 439,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 8,23 (с, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,69-7,76 (м, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 4,55-4,67 (м, 1Н), 4,01-4,07 (м, 2Н), 3,44 (уш.с, 2Н), 2,12-2,19 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,57 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (2 ΝΗ). |
36 | MS m/z 409,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 8,17 (с, 2Н), 7,89 (д, J=l,9 |
Гц, 1Н), 7,66-7,74 (м, 1Н), 7,55-7,61 (м, 1Н), 4,48-4,58 (м, 1Н), 4,21-4,26 (м, 2Н), 3,99 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 3,39-3,43 (м, 2Н), 2,22-2,31 (м, 6Н), 2,082,16 (м, 2Н); 2 Н не обнаруживались (2 NH). |
Пример 7.
Получение соединения 26.
Стадия 1. Смесь 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3-с]пиридазина (0,28 г, 0,49 ммоль, полученного в примере 6, стадия 3) и диоксида марганца (0,28 г, 3,21 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 125°С в герметизированной пробирке в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через небольшой слой целита и концентрировали. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазина (0,2 г, 71%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. MS m/z 545,4 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазина (0,2 г, 0,36 ммоль) в 1,4диоксане (4 мл) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, растирали со смесью 20% МеОН/эфир, и осадок фильтровали и сушили с получением 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3-ил)фенола гидрохлорида (120 мг, 78%) в виде оранжевого твердого вещества.
MS m/z 417,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 8,84 (с, 1H), 8,68 (д, J=3,5 Гц, 1H), 8,39 (уш.с, 2Н), 7,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,14 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 5,42-5,58 (м, 1Н), 2,53 (т, J=13,6 Гц, 2Н), 2,42 (дд, J=13,6, 3,2 Гц, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3Н не обнаруживались (1 ОН и 2 NH).
Используя методику, описанную для примера 7 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
176 | MS m/z 418,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 8,64 (с, 1Н), 8,09-8,19 (м, 1Н), 8,02-8,06 (м, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,70-7,76 (м, 2Н), 6,79 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 5,47-5,60 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 2Н), 2,37 (уш.д, J=13,7 Гц, 2Н), 1,74 (с, 6Н), 1,60 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
- 80 045009
Пример 8.
Получение соединения 17.
Стадия 1. К раствору метил 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата (2,05 г, 9,9 ммоль) в CH3CN (26 мл) добавляли по каплям раствор метил 2-сульфанилацетата (0,90 мл, 10,0 ммоль) в CH3CN (8,5 мл) при 0°С. После завершения операции добавления, добавляли по каплям Et3N (1,40 мл, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Через 15 мин, добавляли дополнительную порцию Et3N (1,40 мл, 10,0 ммоль), и смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали. Смесь подкисляли с помощью 4N HCl до рН ® 3, и ярко-желтый раствор становился бесцветным и образовывался белый осадок. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением метил 3-хлор-7-гидрокситиено[3,2с]пиридазин-6-карбоксилата (2,26 г, 93,1% выход) в виде белого твердого вещества. MS m/z 245,1 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору метил 3-хлор-7-гидрокситиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилата (2,26 г, 9,24 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли имидазол (1,0 г, 15 ммоль) и TIPSCl (2,25 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали до 50°С в течение 24 ч. После завершения нагревания, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли водой, и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/CH2Cl2 (0-5% EtOAc), с получением метил 3-хлор-7триизопропилсилилокситиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилата (2,04 г, 55,1% выход) в виде желтоватобелого твердого вещества.
Стадия 3. Смесь метил 3-хлор-7-триизопропилсилилокси-тиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилата (800 мг, 1,9 ммоль), 4-[3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1тетрагидропиран-2-ил-пиразола (полученного в примере 1, стадия 7, 1,00 г, 2,4 ммоль), комплекса [1,1'бис(дифенил-фосфино)ферроцен] дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (85 мг, 0,10 ммоль) и K2CO3 (830 мг, 6,0 ммоль) в колбе вакуумировали и заполняли N2 (эту операцию повторяли 3 раза), добавляли 1,4диоксан (7 мл) и воду (1,8 мл), и смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и подкисляли с помощью 4N HCl. Продукт экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 X). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный метил 7-гидрокси-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]тиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилат непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. Полученный выше неочищенный метил 7-гидрокси-3-[2-(метоксиметокси)-4-(1тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-тиено[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилат смешивали с 5 N NaOH (3 мл, 15 ммоль) и МеОН (15 мл) и нагревали при 95°С до тех пор, пока полностью не завершался гидролиз (6 ч). После завершения гидролиза, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно подкисляли с помощью 4N HCl до рН 3-4. Промежуточную карбоновую кислоту экстрагировали с помощью CH2Cl2/МеОН. Органическую фазу сушили над Na2SO4. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в DMSO (10 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 60 мин, после чего обнаруживалось завершение реакции декарбоксилирования промежуточной акетокислоты. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли водой, и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, и растворитель удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-5% МеОН), с получением 3-[2-(метокси-метокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4-ил)фенил]тиено[3,2с]пиридазин-7-ола (0,64 г, 76% выход) в виде желтого твердого вещества. MS m/z 439,4 [М+Н]+.
- 81 045009
Стадия 5. К раствору 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетра-гидропиран-2-илпиразол-4ил)фенил]тиено[3,2-с]пиридазин-7-ола (204 мг, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (2,5 мл) добавляли DIPEA (0,16 мл, 0,92 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (0,09 мл, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем разбавляли водой, и продукты экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую фазу сушили над Na2SO4, летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/EtOAc (0-5% МеОН) с получением [3-[2(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4-ил)фенил]тиено[3,2-с]пиридазин-7ил]трифторметан-сульфоната (0,13 г, 48% выход) в виде белой пены. MS m/z 571,3 [М+Н]+.
Стадия 6. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее [3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]тиено[3,2-с]пиридазин-7ил]трифторметансульфонат (127 мг, 0,22 ммоль), 2,2,6,6-тетраметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3-дигидропиридин (64 мг, 0,24 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (18 мг, 0,02 ммоль) и K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли диоксан (1,2 мл) и воду (0,8 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН (с 2,5% NH4OH)/CH2Cl2 (0-10% MeOH/NH4OH) с получением 3-(2(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-7-(2,2,6,6-тетраметил1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазина (55,6 мг, 45% выход) в виде коричневатой пены. MS m/z 560,5 [М+Н]+.
Стадия 7. К 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6тетраметил-1,3-дигидропиридин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазину (13,8 мг, 0,025 ммоль) добавляли 4N HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) и МеОН (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем в течение ~2 ч при 50°С. Летучие компоненты затем удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с Et2O, и твердое вещество фильтровали и сушили с получением 5(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,3-дигидропиридин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорида (7 мг, 60% выход) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 432,4 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол^) δ: 9,37 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,22 (с, 2Н), 7,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 3,56-3,77 (м, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 8 выше, могут быть получены дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
15 | MS m/z 376,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,41 (уш.с, 2Н), 9,38 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 8,11 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,58-7,68 (м, 1Н), |
7,40 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,37-7,39 (м, 1Н), 3,84-4,03 (м, 2Н), 3,41-3,51 (м, 2Н), 2,87-3,02 (м, 2Н); 1Н не обнаруживался (NH или ОН). | |
18 | MS m/z 402,3 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,47 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,36 (с, 2Н), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,59 (dt, J=6,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 4,57 (дд, J=6,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,45 (дд, J=6,6, 5,0 Гц, 1Н), 3,38-3,46 (м, 1Н), 2,84-3,01 (м, 1Н), 2,40-2,53 (м, 2Н), 2,24-2,37 (м, 1Н), 2,06-2,19 (м, 1Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
25 | MS m/z 418,4 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,51 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,43 (с, 2Н), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,44-7,47 (м, 1Н), 7,41 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 4,16 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 4,12 (дд, J=12,6, 1,9 Гц, 1Н), 4,07 (дд, J=12,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,39-3,48 (м, 1Н), 3,18 (дд, J=18,3, 1,9 Гц, 1Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
- 82 045009
Пример 9.
Получение соединения 24.
Стадия 1. Раствор 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-7(2,2,6,6-тетраметил-1,3-Дигидро-пиридин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазина (50 мг, 0,089 ммоль, из примера 8, стадия 6) в МеОН (3 мл) гидрировали в шейкерном аппарате для гидрирования фирмы Parr над Pt2O (100 мг, 0,44 ммоль) в течение 72 ч при давлении 0,345 МПа H2. Катализатор затем фильтровали и промывали с помощью МеОН. Маточный раствор концентрировали, и остаток, неочищенный 3-[2(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетра-метил-4пиперидил)тиено[3,2-с]пиридазин, непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Раствор неочищенного 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиено[3,2-с]пиридазина, полученного на стадии 1 выше, в МеОН (1 мл) обрабатывали с помощью 4N HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем в течение ~2 ч при 50°С. Летучие компоненты затем удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с Et2O, и твердое вещество фильтровали и промывали с помощью Et2O. Неочищенный продукт очищали методом препаративной HPLC, используя полярный растворитель (20-65% CH3CN/H2O). После концентрирования требуемых фракций и обработки остатка с помощью 4N HCl в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль), получали 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(7(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил)фенола дигидрохлорид (2,4 мг, 6% выход) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 434,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,32 (уш.с) 1H), 9,30 (с, 1H), 8,19 (с, 2Н), 8,15 (уш.с, 1H), 8,12 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,27-7,36 (м, 2Н), 3,91-4,00 (м, 1H), 2,18 (дд, J=12,3, 2,5 Гц, 2Н), 1,89-2,07 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,50 (с, 6Н); 1H не обнаруживался (NH или ОН).
Пример 10.
Получение соединения 98.
Стадия 1. Метил 3,6-дихлорпиридазин-4-карбоксилат (500 мг, 2,42 ммоль), дигидрохлорид (2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)-гидразина (590 мг, 2,84 ммоль) и DIPEA (1,3 мл, 7,26 ммоль) смешивали в МеОН (2 мл) и нагревали до 70°С в течение ночи. Анализ методом UPLC показывал 2 пика с требуемой массой в приблизительном отношении 2:3. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30%), с получением 5хлор-2-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ола (230 мг, 31%) в виде темнофиолетового твердого вещества и 5-хлор-1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3ола (200 мг, 13,4%) в виде коричневато-оранжевого твердого вещества.
MS m/z 310,8 [M+H]+; Ή ЯМР (метанол^) δ: 7,84 (с, 1H), 5,24 (тт, J=12,3, 3,8 Гц, 1H), 2,30 (дд, J=14,2, 12,3 Гц, 2Н), 2,05 (дд, J=14,2, 3,8 Гц, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН).
Стадия 2. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 5-хлор-1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ол (500 мг, 1,61 ммоль), трии
- 83 045009 зопропил-[3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]силан (775 мг, 1,78 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (121 мг, 0,16 ммоль) и K2CO3 (451 мг, 3,23 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH/CH2Cl2 (0-30% МеОН) с получением 5-[2(метоксиметокси)-4-триизопропил-силилоксифенил]-1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4с]пиридазин-3-ола (200 мг, 21%) в виде коричневатого твердого вещества. MS m/z 584,4 [М+Н]+.
Стадия 3. К суспензии 5-[2-(метоксиметокси)-4-триизопропил-силилоксифенил]-1-(2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ола (200 мг, 0,34 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилин (247 мг, 0,69 ммоль) и Et3N (0,15 мл, 1,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением [5-[2-(метоксиметокси)-4триизопропилсилилокси-фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3ил]трифторметансульфоната (236 мг, 96%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. MS m/z 716,6 [М+Н]+.
Стадия 4. К смеси [5-[2-(метоксиметокси)-4-триизопропил-силилокси-фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметил4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ил]трифторметансульфоната (236 мг, 0,33 ммоль), dppf (38 мг, 0,066 ммоль), [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (49 мг, 0,066 ммоль) и формиата аммония (104 мг, 1,65 ммоль) в осушенном THF (4 мл) добавляли Et3N (0,23 мл, 1,65 ммоль). Смесь продували аргоном и затем нагревали при 60°С в течение 6 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (015% МеОН) с получением триизопропил-[3-(метоксиметокси)-4-[1-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенокси]силана (170 мг, 91%) в виде серого твердого вещества.
MS m/z 568,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 8,45 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,74 (тт, J=12,6, 3,8 Гц, 1H), 5,22 (с, 2Н), 3,42 (с, 3H), 2,062,33 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н), 1,35 (спт, J=7,6 Гц, 3H), 1,19 (д, J=7,6 Гц, 18Н); 1 Н не обнаруживался (NH).
Стадия 5. К раствору триизопропил-[3-(метоксиметокси)-4-[1-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-фенокси]силана (273 мг, 0,48 ммоль) в THF (4 мл) добавляли 1,0 М TBAF в THF (0,53 ммоль, 0,53 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН) с получением З(метоксиметокси)-4-[1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола (101 мг, 51%) в виде прозрачного твердого вещества. MS m/z 412,4 [М+Н]+.
Стадия 6. К суспензии 3-(метоксиметокси)-4-[1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4с]пиридазин-5-ил]фенола (101 мг, 0,25 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилин (133 мг, 0,37 ммоль) и Et3N (0,104 мл, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Анализ методом UPLC показывал полное превращение. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (20-100% EtOAc) с получением [3-(метоксиметокси)-4-[1(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенил]трифторметансульфоната (121 мг, 91%) в виде прозрачного твердого вещества.
MS m/z 544,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 8,53 (с, 1Н), 8,38 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 5,79 (тт, J=12,6, 3,8 Гц, 1H), 5,31 (с, 2Н), 3,44 (с, 3H), 2,39 (т, J=13,6 Гц, 2Н), 2,28 (дд, J=13,6, 3,8 Гц, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 1,50 (с, 6Н); 1 Н не обнаруживался (NH).
Стадия 7. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее [3-(метоксиметокси)-4-[1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенил]трифторметансульфонат (51 мг, 0,094 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиразол (23 мг, 0,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладий(П) (7 мг, 0,009 ммоль) и K2CO3 (26 мг, 0,19 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (1 мл) и воду (0,25 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали
- 84 045009 колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/СН2С12 (0-30% МеОН) с получением 5-[2-(метоксиметокси)-4-(1-метилпиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазина (40 мг, 89%) в виде оранжевого твердого вещества. MS m/z 476,5 [М+Н]+.
Стадия 8. К раствору 5-[2-(метоксиметокси)-4-(1-метил-пиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметил4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазина (40 мг, 0,084 ммоль) в 1 мл CH2Cl2 с 2 каплями МеОН добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (42 мкл, 0,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч до тех пор, пока анализ методом UPLC не показывал полного расходования исходного материала. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в Et2O, и осадок собирали фильтрацией, твердое вещество дополнительно промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 5-(1-метилпиразол-4ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]фенола дигидрохлорида (32 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 432,5 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол^) δ: 9,11 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,74 (тт, J=12,6, 4,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 2,52 (т, J=13,8 Гц, 2Н), 2,44 (дд, J=13,8, 4,0 Гц, 2Н), 1,76 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н); 2Н не обнаруживались (NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 10 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
21 | MS m/z 362,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,12 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,42 (с, 2Н), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 5,52 (тг, J=10,4, 4,4 Гц, 1Н), 3,67-3,72 (м, 2Н), 3,43 (тд, J=12,3, 3,2 Гц, 2Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 2,46-2,55 (м, 2Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
102 | MS m/z 435,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-cU) δ: 8,84 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 5,78 (тг, J=12,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,51 (т, J=13,7 Гц, 2Н), 2,40 (дд, J=13,7, 3,4 Гц, 2Н), 1,76 (с, 6Н), 1,60 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
148 | MS m/z 450,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,81 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,77-7,86 (м, 2Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 6,91-7,00 (м, 1Н), 5,56-5,72 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,42 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 2,28 (дд, J=13,4, 2,8 Гц, 2Н), 1,65 (с, 6Н), 1,50 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
161 | MS m/z 436,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-cU) δ: 8,81 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,86-8,07 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 1Н), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,61-5,74 (м, 1Н), 1,98-2,18 (м, 4Н), 1,48 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н), 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
Пример 11.
Получение соединения 22.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 5-хлор-1-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ол (186 мг, 0,60 ммоль), 4-[3(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2илпиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 298,5 мг, 0,72 ммоль), [1,1'
- 85 045009 бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (45 мг, 0,06 ммоль) и K2CO3 (252 мг, 1,80 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН) с получением 5-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1 H-пиразоло [3,4с]пиридазин-3-ола (229 мг, 68%) в виде темно-желтого твердого вещества. MS m/z 562,5 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору 5-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетра-гидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-1(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ола (229 мг, 0,41 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилин (294 мг, 0,82 ммоль) и Et3N (0,17 мл, 1,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-25% МеОН), с получением 5-(2(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-1-(2,2,6,6тетраметилnиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]nиридазин-3-ила трифторметансульфоната (166 мг, 59%) в виде прозрачного твердого вещества.
MS m/z 694,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (ацетон-dg) δ: 8,50 (с, 1H), 8,17 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 5,73 (тт, J=12,3, 4,0 Гц, 1Н), 5,34 (дд, J=9,8, 2,5 Гц, 1H), 5,27 (с, 2Н), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,30 (с, 3H), 2,15-2,27 (м, 4Н), 1,60-1,68 (м, 2Н), 1,54 (с, 6Н), 1,45-1,52 (м, 4Н), 1,37 (с, 6Н), 1 Н не обнаруживался (NH).
Стадия 3. К раствору 5-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиnеридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазин-3-ила трифторметансульфоната (166 мг, 0,24 ммоль), Pd(OAc)2 (11 мг, 0,048 ммоль), dppf (27 мг, 0,048 ммоль) и Et3N (0,17 мл, 1,2 ммоль) в осушенном THF (0,5 мл) добавляли формиат аммония (77 мг, 1,2 ммоль). Смесь продували аргоном и нагревали при 60°С в течение 2,5 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (020% МеОН), с получением 5-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазина (115 мг, 88%) в виде прозрачной пены. MS m/z 546,5 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору 5-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-1-(2,2,6,6-тетра-метил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазина (115 мг, 0,21 ммоль) в 1 мл CH2Cl2 с 1 каплей МеОН добавляли 4N HCl в диоксане (0,11 мл, 0,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осаждающееся желтое твердое вещество собирали методом вакуумной фильтрации, споласкивали с помощью CH2Cl2, Et2O и сушили с получением 5(1H-пиразол-4-ил)-2-(1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил)фенола гидрохлорида (78 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 418,5 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,20 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,62 (с, 2Н), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,75 (тг, J=12,0, 4,1 Гц, 1Н), 2,53 (т, J=14,2 Гц, 2Н), 2,46 (дд, J=14,2, 4,1 Гц, 2Н), 1,76 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 11 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:_________________
Соединение | Данные |
165 | MS m/z 429,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,61 (д, J=4,6 Гц, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,79 (уш.д, J=4,9 Гц, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 5,61-5,75 (м, 1Н), 1,94-2,16 (м, 4Н), 1,45 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
- 86 045009
166 | MS m/z 429,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,31 (уш.с, 1Н), 9,01-9,10 (м, 2Н), 8,92 (уш.д, J=3,l Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,17-8,31 (м, 2Н), 7,56 (уш.с, 2Н), 5,71-5,88 (м, 1Н), 2,49-2,60 (м, 2Н), 2,35-2,48 (м, 2Н), 1,77 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
167 | MS m/z 430,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЕ) δ: 9,19 (с, 1Н), 9,16 (уш.с, 2Н), 8,93 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,17 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,35-7,50 (м, 2Н), 5,76-5,89 (м, 1Н), 2,49-2,56 (м, 2Н), 2,42 (уш.дд, J=13,6, 3,2 Гц, 2Н), 1,77 (с, 6Н), 1,61 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
169 | MS m/z 432,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-Щ) δ: 8,83 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,93-8,05 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,35-7,54 (м, 2Н),6,65-6,78 (м, 1Н), 5,545,83 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,12-2,46 (м, 4Н), 1,61 (уш.с, 6Н), 1,44 (уш.с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ΝΗ и ОН). |
174 | MS m/z 419,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-Щ) δ: 8,77-8,95 (м, 1Н), 8,38 (уш.с, 1Н), 8,01-8,14 (м, 1Н), 7,97 (с, 2Н), 7,55-7,78 (м, 2Н), 5,58-5,73 (м, 1Н), 1,94-2,22 (м, 4Н), 1,46 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ΝΗ и ОН). |
Пример 12.
Получение соединения 19.
Стадия 1. 3,6-Дибромпиразин-2-карбальдегид (340 мг, 1,28 ммоль) и бензил 4-гидразинопиперидин1-карбоксилата дигидрохлорид (412 мг, 1,28 ммоль) смешивали в DMF (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-30% EtOAc), с получением бензил 4-[(2Е)-2-[(3,6-дибромпиразин-2-ил)метилен]гидразино]пиперидин-1карбоксилата (550 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 496,0, 498,0, 500,0 [М+Н]+; 1H ЯМР (ацетон^) δ: 8,27-8,33 (м, 1H), 8,17 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,36-7,45 (м, 4Н), 7,29-7,36 (м, 1H), 5,14 (с, 2Н), 4,05-4,15 (м, 2Н), 3,64-3,74 (м, 1H), 2,08-2,10 (м, 2Н), 2,01-2,05 (м, 2Н), 1,49-1,64 (м, 2Н).
Стадия 2. Раствор бензил 4-[(2Е)-2-[(3,6-дибромпиразин-2-ил)метилен]гидразино]пиперидин-1карбоксилата (550 мг, 1,11 ммоль) в CH3CN (2 мл) нагревали при воздействии микроволнового излучения при 200°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/CH2Cl2 (0-60% EtOAc), с получением бензил 4-(5-бром-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (78 мг, 16%). MS m/z 416,0, 418,0 [М+Н]+.
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее бензил 4-(5-бромпиразоло[3,4-Ь]пиразин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (78 мг, 0,19 ммоль), 4-[3(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2илпиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 93 мг, 0,23 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (14 мг, 0,019 ммоль) и K2CO3 (78 мг, 0,56 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с
- 87 045009 градиентом EtOAc/CH2Cl2 (0-60% EtOAc), с получением бензил 4-(5-(2-(метоксиметокси)-4-(1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-1 H-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-1 -ил)пиперидин-1 карбоксилата (69 мг, 59%) в виде коричневатого твердого вещества. MS m/z 624,3 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору бензил 4-[5-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4ил)фенил]пиразоло[3,4-Ь]пиразин-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (69 мг, 0,11 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли 10% Pd/C (10 мг), и реакционную смесь гидрировали при давлении 0,1 МПа H2 в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН). 5-[2(Метоксиметокси)-4-( 1 -тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-1 -(4-пиперидил)пиразоло[3,4Ь]пиразин (15 мг, 28%) получали в виде белого твердого вещества. MS m/z 490,4 [М+Н]+.
Стадия 5. К раствору 5-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-1-(4пиперидил)пиразоло[3,4-Ь]пиразина (15 мг, 0,031 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл, с одной каплей МеОН) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (15 мкл, 0,06 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок собирали фильтрацией, промывали с помощью Et2O (3 X) и сушили с получением 2-[1 -(4-пиперидил)пиразоло[3,4-Ь]πиразин-5-ил]-5-(1 H-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорида (8 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 362,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,68 (уш.с, 1H), 10,09 (уш.с, 1H), 9,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,95 (уш.с, 1Н), 8,68 (уш.с, 1Н), 8,56 (с, 1H), 8,14 (уш.с, 1H), 8,05 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 5,18-5,28 (м, 1H), 3,58-3,66 (м, 1H), 3,42-3,53 (м, 1H), 3,17-3,39 (м, 2Н), 2,76-2,88 (м, 1Н), 2,34-2,45 (м, 1H), 2,14-2,31 (м, 2Н).
Пример 13.
Получение соединения 80.
стадия 4
Стадия 1. К суспензии 3,6-дихлорпиридазин-4-амина (2,0 г, 12,2 ммоль) в 1-деканоле (3,5 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амин (2,3 мл, 1,1 экв) и N, N-диизопропил-этиламин (3 мл, 1,4 экв) в 60 мл пробирке с завинчивающейся крышкой. Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 72 ч, после чего частично отвержденную реакционную смесь переносили в круглодонную колбу с помощью метанола. Органические компоненты концентрировали с получением вязкого масла, которое споласкивали гексанами для удаления 1-деканола (это может приводить к отверждению). Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН (с 2,5% NH4OH)/CH2Cl2 (530% MeOH/NH4OH). Первое элюируемое соединение представляло собой непрореагировавший исходный материал 3,6-дихлорпиридазин-4-амин. Затем элюировалась смесь 6-χλορ-Ν3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,4-диамина и 6-хлор-N3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3,5-диамина (они элюировались одновременно), затем элюировался N3,N6-6uc(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,4,6-триамин. Колоночная хроматография обычно позволяет получать 50-60% выход 6-хлор-N3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,4-диамина и 6-хлорN3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,5-диамина (при отношении 2:1). Смесь 6-χλορ-Ν3(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,4-диамина и 6-хлор-N3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3,5-диамина (2,7 г, 77%), полученную после хроматографии, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. К раствору смеси 6-хлор-N3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиридазин-3,4-диамина и 6хлор-N3-(2,2,6,6-тетра-метил-4-пиперидил)пиридазин-3,5-диамина (2,7 г, 9,5 ммоль) в АсОН (8 мл) добавляли порциями NaNO2 (1,3 г, 19 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем медленного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия до достижения рН ~ 7. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (1,22 г, 43%) в виде корич
- 88 045009 неватого твердого вещества:
MS m/z 295,8 [М+Н]+; 1Н ЯМР (500 MHz, метанол-d4) δ: 8,56 (с, 1H), 5,76 (тт, J=12,6, 4,1 Гц, 1Н), 2,30 (дд, J=12,6, 4,1 Гц, 2Н), 2,23 (т, J=12,6 Гц, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н).
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетра-метил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (1,11 г, 3,77 ммоль), триизопропил(3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)силан (1,81 г, 4,15 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (138 мг, 0,19 ммоль) и K2CO3 (1,56 г, 11,31 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (18 мл) и воду (4 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 6(2-(метоксиметокси)-4-((триизопропилсилил)окси)-фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (1,67 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. К раствору 6-(2-(метоксиметокси)-4-((триизо-пропилсилил)окси)фенил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (1,67 г, 2,94 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 1,0 М TBAF в THF (3,1 мл, 3,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до тех пор, пока анализ методом TLC не показывал полное расходование исходного материала. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (10-80% EtOAc), с получением 3-(метоксиметокси)-4-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенола (985 мг, 81%) в виде желтовато-коричневого масла. К раствору 3(метоксиметокси)-4-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил)фенола (985 мг, 2,39 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли N,N-бис(трифторметилсульфонил)-анилин (1,71 г, 4,78 ммоль) в Et3N (1,0 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч до тех пор, пока анализ методом UPLC не показывал полное превращение. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-60% EtOAc), с получением 3-(метоксиметокси)-4-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенила трифторметансульфоната (20 мг, 71%).
MS m/z 545,6 [М+Н]+; 1H ЯМР (ацетон^) δ: 8,68 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 5,67 (тт, J=11,2, 5,4 Гц, 1H), 5,31 (с, 2Н), 3,35 (с, 3H), 2,04-2,27 (м, 4Н), 1,36 (с, 6Н), 1,16 (с, 6Н), 1H не обнаруживался (NH).
Стадия 5. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее [3-(метоксиметокси)-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-фенил] трифторметансульфонат (50 мг, 0,092 ммоль), трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиррол-1-карбоксилат (32 мг, 0,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (7 мг, 0,009 ммоль) и K2CO3 (26 мг, 0,18 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4диоксан (18 мл) и воду (4 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением трет-бутил 3-[3-(метоксиметокси)-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенил]пиррол-1-карбоксилата (40 мг, 78%) в виде оранжевого твердого вещества. MS m/z 562,3 [М+Н]+.
Стадия 6. К раствору трет-бутил 3-[3-(метоксиметокси)-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-фенил]пиррол-1-карбоксилата (40 мг, 0,071 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) с 2 каплями МеОН добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (36 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч до тех пор, пока анализ методом UPLC не показывал полное расходование исходного материала. Растворители удаляли при пониженном давлении, и продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОн/CH2Cl2 (с 2,5% NH4OH) (5-30% MeOH/NH4OH), с получением 5-(1Hпиррол-3-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенола (22 мг, 74%) в виде оранжевого твердого вещества.
MS m/z 418,5 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,00 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,18 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=2,8, 1,9 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=2,8, 1,6 Гц, 1H), 5,89 (тт, J=10,4, 5,5 Гц, 1H), 2,47-2,68 (м, 4Н), 1,72 (с, 6Н), 1,57 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 13 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
- 89 045009
Соединение | Данные |
37 | MS m/z 460,6 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,15 (с, 1Н), 8,20 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 1Н), 5,99 (тг, J=10,4, 4,7 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 2,64-2,74 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
38 | MS m/z 445,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,17 (с, 1Н), 8,97-9,06 (м, 1Н), 8,15 (уш.с, 1Н), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,29 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,80-6,96 (м, 2Н), 5,93 (тг, J=12,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,53-2,67 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,53 (с, 6Н); 1Н не обнаруживался (NH). |
39 | MS m/z 433,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,08 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,31 (дд, J=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,97 (тг, J=12,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 2,56-2,76 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
46 | MS m/z 447,6 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,97 (тг, J=10,l, 6,3 Гц, 1Н), 4,30 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55-2,76 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 1,55 (т, J=7,3 Гц, ЗН), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
47 | MS m/z 461,6 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,03 (с, 1Н), 8,11 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,82 (тг, J=12,3, 4,6 Гц, 1Н), 4,19 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,23-2,45 (м, 4Н), 1,95 (секст, J=7,3 Гц, 2Н), 1,54 (с, 6Н), 1,38 (с, 6Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, ЗН), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
48 | MS m/z 419,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,15 (с, 1Н), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,45-7,57 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 5,97 (тг, J=12,l, 4,7 Гц, 1Н), 2,59-2,76 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н), 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
50 | MS m/z 433,5 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-04) δ: 9,19 (с, 1Н), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,95-8,06 (м, 1Н), 7,21-7,37 (м, 2Н), 6,72-6,81 (м, 1Н), 5,99 (тг, J=11,3, 5,5 Гц, 1Н), 4,11 (с, ЗН), 2,59-2,76 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
51 | MS m/z 433,5 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,20 (с, 1Н), 8,14 (дд, |
- 90 045009
J=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 5,98 (тг, J=10,7, 5,7 Гц, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 2,59-2,78 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,66 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). | |
65 | MS m/z 430,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,29 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,54 (с, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 2,52-2,68 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ΝΗ и ОН). |
66 | MS m/z 430,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,82 (д, J= 6,9 Гц, 2Н), 8,38 (д, J= 6,9 Гц, 2Н), 8,24 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,56-7,65 (м, 2Н), 5,88-6,02 (м, 1Н), 2,53-2,63 (м, 4Н), 1,68 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
69 | MS m/z 436,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,17 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,97 (тг, J=11,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,61-2,74 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
71 | MS m/z 469,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=59,9 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 5,97 (тг, J=10,l, 6,3 Гц, 1Н), 2,56-2,73 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
77 | MS m/z 460,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,22 (с, 1Н), 8,40 (д, J= 6,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J= 6,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, J= 0,9 Гц, 1Н), 7,60-7,65 (м, 2Н), 5,97-6,02 (м, 1Н), 4,31 (с, ЗН), 2,62-2,78 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
93 | MS m/z 446,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,17 (с, 1Н), 8,24 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (уш.с, 1Н), 5,89-6,05 (м, 1Н), 2,58-2,76 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (NH и 2 ОН). |
Пример 14.
Получение соединения 67.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее [3-(метоксиметокси)-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-фенил] трифторметансульфонат (полученный в примере 13, стадия 4, 60 мг, 0,11 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (35 мг, 0,14 ммоль), комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(И)-дихлорида с дихлорметаном (5 мг, 0,006 ммоль) и ацетат калия (33 мг, 0,33 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (1 мл), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 90 мин, после чего анализ методом UPLC показывал полное
- 91 045009 превращение в борилированный продукт. Неочищенный продукт охлаждали до комнатной температуры и непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. К неочищенному 6-(2-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазину (~0,11 ммоль) добавляли 6-бромпиридин-3-ол (25 мг, 0,14 ммоль), комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(Н)дихлорида с дихлорметаном (9 мг, 0,011 ммоль) и водный раствор 2 М K2CO3 (141 мкл, 0,282 ммоль). Смесь продували аргоном в течение 5 мин, затем нагревали до 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-[3-(метоксиметокси)-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенил]пиридин-3-ола (37,5 мг, 68%) в виде светлокоричневого твердого вещества. MS m/z 490,3 [М+Н]+.
Стадия 3. 6-[3-(метоксиметокси)-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил]пиридин-3-ол (37,5 мг, 0,077 ммоль) растворяли в 1 мл метанола, затем добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл, 2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, растирали со смесью 20% МеОН/эфир, и полученный осадок фильтровали с получением 6-[3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенил]пиридин-3-ола дигидрохлорида (31 мг, 78%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
MS m/z 446,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,23 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=9,1, 2,8 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 2Н), 5,95-6,04 (м, 1Н), 2,62-2,77 (м, 4Н), 1,75 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (NH и 2 ОН).
Используя методику, описанную для примера 14 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:________________
Соединение | Данные |
60 | MS m/z 431,3 [M+H]+;XH ЯМР (метанол-с14) δ: 9,23 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,24 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,79-8,00 (м, 2Н), 5,956,02 (м, 1Н), 2,55-2,75 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
61 | MS m/z 430,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 9,25 (с, 1Н), 8,91 (д, J= 5,4 Гц, 1Н), 8,76 (т, J= 7,6 Гц, 1Н), 8,51 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 8,42 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 8,13 (т, J= 6,5 Гц, 1Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 6,00 (м, 1Н), 2,59-2,79 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,66 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
68 | MS m/z 447,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 9,15 (с, 1Н), 8,47 (с, 2Н), 8,13-8,19 (м, 1Н), 7,98-8,02 (м, 2Н), 5,92-6,04 (м, 1Н), 2,65-2,74 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (ΝΗ и 2 ОН). |
73 | MS m/z 444,6 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,23 (с, 1Н), 8,75 (д, J= 6,3 Гц, 1Н), 8,32-8,37 (м, 2Н), 8,26 (дд, J= 6,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 5,98-6,02 (м, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,64-2,75 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
74 | MS m/z 498,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,82 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,03 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,89-6,05 (м, 1Н), 2,57-2,79 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
75 | MS m/z 431,5 [Μ+Η]+;Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,42 (д, J= 1,3 Гц, 1Н), |
- 92 045009
9,21 (с, 1Н), 8,97-9,03 (м, 1Н), 8,35 (дд, J= 6,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,31 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,99 (дд, J= 8,2, 1,9 Гц, 1Н), 5,98-6,02 (м, 1Н), 2,632,76 (м, 4Η), 1,79 (с, 6Η), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ΝΗ и ОН). | |
76 | MS m/z 431,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,96 (дд, J= 2,4, 1,1 Гц, 1Н), 9,57 (дд, J= 6,0, 0,9 Гц, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,71 (дд, J= 5,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 5,98-6,02 (м, 1Н), 2,57-2,78 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
78 | MS m/z 431,4 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,24 (с, 1Н), 9,20 (с, ЗН), 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 5,68 (тг, J=12,5, 3,4 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=12,5, 3,4 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 1,36 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
79 | MS m/z 447,5 [М+Н]+, Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,12 (с, 1Н), 8,64 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,74-5,90 (м, 1Н), 2,27-2,44 (м, 4Н), 1,52 (с, 6Н), 1,36 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 ОН и NH). |
84 | MS m/z 473,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,19 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,18-7,36 (м, 2Н), 6,75 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 5,67 (тг, J=12,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,09 (с, 6Н), 2,20 (дд, J=12,5, 3,9 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 1,28-1,42 (м, 6Н), 1,18 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
85 | MS m/z 470,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,19 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,72 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,01 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,41-7,45 (м, 2Н), 5,69 (тг, J=12,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,22 (дд, J=12,2, 3,7 Гц, 2Н), 2,13 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 1,37 (с, 6Н), 1,20 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
86 | MS m/z 486,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,13 (с, 1Н), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,24-7,42 (м, 2Н), 6,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, J=7,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,64-5,82 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 1Н), 2,08-2,33 (м, 4Н), 1,42 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н), 0,98-1,07 (м, 2Н), 0,83-0,95 (м, 2Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
88 | MS m/z 469,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,69 (уш.с, 2Н), 9,18 (с, 1Н), 8,45 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,18 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,44 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,09 |
- 93 045009
(дд, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 5,68 (тг, J=13,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=12,5, 3,7 Гц, 2Н), 2,11 (т, 1=12,5 Гц, 2Н), 1,36 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н). | |
89 | MS m/z 435,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 8,94-9,13 (м, 1Н), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=2,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=l,9 Гц, 2Н), 7,38 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 5,76-5,96 (м, 1Н), 2,42-2,58 (м, 4Н), 1,63 (с, 6Н), 1,48 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
90 | MS m/z 469,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) d: 11,64 (уш.с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,67 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,12-8,24 (м, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,51 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=7,l, 1,9 Гц, 1Н), 5,75 (тг, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,17-2,36 (м, 4Н), 1,44 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н). |
91 | MS m/z 419,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,64 (уш.с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,30 (уш.с, 1Н), 7,08 (уш.с, 1Н), 5,67 (тг, J=12,2, 3,7 Гц, 1Н), 2,20 (дд, J=12,2, 3,7 Гц, 2Н), 2,10 (т, 1=12,2 Гц, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
95 | MS m/z 419,5 [М+Н]+, ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,10 (с, 1Н), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,01-8,03 (м, 1Н), 7,61-7,63 (м, 1Н), 7,30 (дд, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,86-6,89 (м, 1Н), 5,92-6,03 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
96 | MS m/z 436,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,16 (с, 1Н), 8,16-8,29 (м, 1Н), 7,96-8,07, (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 5,84-6,06 (м, 1Н), 2,67 (д, J=4,4 Гц, 4Н), 1,77 (с, 6Н), 1,62 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН hNH). |
99 | MS m/z 445,1 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,50 (уш.с, 2Н), 9,12 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,19-7,40 (м, 2Н), 6,81 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 5,60-5,77 (м, 1Н), 2,20 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 1,36 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н). |
100 | MS m/z 473,1 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,17 (с, 1Н), 8,08-8,22 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,37 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 6,87 (дд, J=5,l, 1,6 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 5,67 (тг, J=12,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,10 (с, 6Н), 2,20 (дд, J=12,2, 3,7 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
101 | MS m/z 448,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,13 (с, 1Н), 8,71 (д, J=2,4 |
- 94 045009
Гц, 1Н), 8,55 (д, J=5,l Гц, 1Н), 8,19 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=7,l, 5,1 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,69 (тг, J=12,2, 4,2 Гц, 1Н), 2,21 (дд, J=12,2, 4,2 Гц, 2Н), 2,12 (т, J=12,2 Гц, 2Н), 1,36 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). | |
103 | MS m/z 496,7[М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,14 (с, 1Н), 8,62 (д, J= 2,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,17 (д, J= 8,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,797,84 (м, 2Н), 7,71 (д, J= 6,4 Гц, 1Н), 7,21-7,58 (м, 1Н), 5,69-5,72 (м, 1Н), 2,13-2,27 (м, 4Н), 1,40 (с, 6Н), 1,23 (с, 6Н); 1 Н не обнаруживался (NH или ОН)). |
104 | MS m/z 459,8[М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,13 (с, 1Н), 8,15 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, J= 5,2 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 2Н), 6,81 (дд, J= 5,2, 1,2 Гц, 1Н), 6,72(с, 1Н), 6,58-6,62 (м, 1Н), 5,63-5,72 (м, 1Н), 2,83 (д, J= 4,8 Гц, ЗН), 2,17-2,22 (м, 2Н), 2,06-2,14 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н). |
106 | MS m/z 437,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (мeτaнoл-d4) δ: 9,10 (с, 1Н), 8,09 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 5,93-6,01 (м, 1Н), 2,65-2,70 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (1 ОН или 2 NH). |
107 | MS m/z 436,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,58 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,21 (д, J=9,9 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=10,2, 3,2 Гц, 2Н), 5,90-6,04 (м, 1Н), 2,61-2,75 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (1 ОН или 1 NH). |
108 | MS m/z 433,6 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,41-9,58 (м, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,23-8,37 (м, 1Н), 8,8 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,86-7,91 (м, 1Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 5,83-5,95 (м, 1Н), 2,56-2,65 (м, 2Н), 2,46-2,56 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 1,66 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н); 1Н не обнаруживался (NH или ОН). |
109 | MS m/z 444,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,17 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,18(д, J=10,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,34-7,38 (м, 1Н), 5,65-5,83 (м, IH), 2,11-2,34 (м, 4Η), 1,41 (с, 6Η), 1,24 (с, 6Н); 3 Η не обнаруживались (2 NH и ОН). |
ПО | MS m/z 461,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,16 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,23 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,68-7,74 (м, 2Н), 5,95-6,02 (м, 1Н), 2,65-2,71 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
111 | MS m/z 420,2 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,10 (с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,17 (д, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,71(д, J= 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, |
- 95 045009
J= 8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J= 0,8 Гц, 1H), 5,68-5,71 (м, 1H), 2,11-2,25 (м, 4H), 1,38 (с, 6Н), 1,21 (с, 6Н). | |
112 | MS m/z 420,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,13 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,15 (д, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J= 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J= 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 5,66-5,69 (м, IH), 2,06-2,23 (м, 4Η), 1,36 (с, 6Н), 1,19 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 ΝΗ и ОН). |
113 | MS m/z 461,2 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,14 (с, IH), 8,89 (д, J= 1,2 Гц, IH), 8,17 (д, J= 8,4 Гц, IH), 7,91 (д, J= 1,6 Гц, IH), 7,80 (дд, J= 8,0, 1,6 Гц, IH), 7,51 (д, J= 0,8 Гц, IH), 5,64-5,71 (м, IH), 3,99 (с, ЗН), 2,072,22 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
114 | MS m/z 496,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-04) δ: 9,15 (с, 1Н), 8,32 (д, J= 5,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,63-7,78 (м, 1Н), 7,57 (дд, J= 5,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,32 (д, J= 0,9 Гц, 1Н), 5,99 (тг, J= 10,9, 5,4 Гц, 1Н), 2,63-2,75 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
115 | MS m/z 419,1 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,27 (с, IH), 11,59 (м, IH), 9,13 (д, J= 8,0 Гц, IH), 8,07 (д, J= 8,0 Гц, IH), 7,10-7,76 (м, 2Н), 7,40-7,53 (м, 2Н), 5,61-5,70 (м, 1Н), 2,06-2,22 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н); 1 Н не обнаруживался (NH или ОН). |
116 | MS m/z 437,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-04) δ: 9,53 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=l,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 5,87-6,00 (м, 1Н), 2,57 (д, J=7,6 Гц, 4Н), 1,70 (с, 6Н), 1,55 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
118 | MS m/z 469,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-04) δ: 9,22 (с, 1Н), 8,52 (д, J= 6,1 Гц, 1Н), 8,33-8,38 (м, 1Н), 7,83 (д, J= 3,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J= 6,1 Гц, 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,13 (д, J= 3,4 Гц, 1Н), 5,96 -6,05 (м, 1Н), 2,642,76 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
119 | MS m/z 461,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-04) δ: 9,24 (с, 1Н), 8,70 (д, J= 6,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 8,04 (дд, J= 8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, J= 6,7 Гц, 1Н), 6,00 (тг, J= 11,0, 5,5 Гц, 1Н), 4,33 (с, ЗН), 2,61-2,77 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
- 96 045009
120 | MS m/z 420,5 [M+H]+; ’Η ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,19-9,22 (м, 1H), 9,129,15 (м, IH), 8,91-8,95 (м, 1H), 8,14 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=14,2, 8,4 Гц, 2H), 5,94-6,02 (м, 1Н), 2,64-2,71 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
121 | MS m/z 451,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,09 (с, 1Н), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,77-7,89 (м, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 5,91-6,02 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,59-2,70 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
122 | MS m/z 465,6 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,04 (с, 1Н), 8,10-8,08 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 2Н), 5,74-5,88 (м, 1Н), 4,20 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 2,24-2,41 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,50 (т, J=7,5 Гц, ЗН), 1,40 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
123 | MS m/z 474,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,21 (с, 1Н), 8,38 (д, J= 6,1 Гц, 1Н), 8,31 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,77 (д, J= 6,4 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 5,99 (тг, J= 10,7, 5,6 Гц, 1Н), 4,65 (кв, J= 6,9 Гц, 2Н), 2,63-2,75 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 1,59 (т, J= 7,0 Гц, ЗН); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
124 | MS m/z 475,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,23 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,36 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,63-7,74 (м, ЗН), 5,98-6,02 (м, 1Н), 4,71-4,79 (кв, J= 7,2 Гц, 2Н), 2,59-2,79 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н), 1,54 (т, J= 7,2 Гц, ЗН); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
125 | MS m/z 470,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,17 (с, 1Н), 9,01 (д, J= 7,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, J= 4,9 Гц, 2Н), 8,23 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J= 7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J= 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,50 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 5,98 (ддд, J= 16,3, 10,2, 6,4 Гц, 1Н), 2,60-2,76 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
126 | MS m/z 470,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,21 (с, 1Н), 9,14 (д, J= 7,0 Гц, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,27-8,35 (м, 2Н), 7,97 (дд, J= 7,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,64 (м, 2Н), 6,00 (тг, J= 10,9, 5,5 Гц, 1Н), 2,64 -2,75 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
127 | MS m/z 467,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-Щ) δ: 9,12 (с, 1Н), 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,07-8,11 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,28-7,44 (м, 2Н), 5,89-6,05 (м, 1Н), 3,90-3,96 (м, ЗН), 2,63-2,71 (м, 4Н), 1,76-1,80 (с, 6Н), 1,59-1,66 (с, 6Н); 1Н не обнаруживался (ΝΗ или ОН). |
- 97 045009
128 | MS m/z 447,5 [M+H]+; ’Н ЯМР (метанол-04) δ: 9,17 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,22 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J= 1,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J= 8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 5,99 (тт, J= 10,9, 5,5 Гц, 1H), 2,61-2,77 (м, 4H), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
129 | MS m/z 453,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,08 (с, 1Н), 8,01-8,11 (м, 2Н), 7,30-7,41 (м, 2Н), 5,86-5,99 (м, 1Н), 2,56-2,63 (м, 4Н), 1,71 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 ΝΗ и ОН). |
130 | MS m/z 451,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-04) δ: 9,00-9,11 (м, 1Н), 8,078,07 (м, 1Н), 8,07-8,08 (м, 1Н), 8,04-8,10 s, 1Н), 7,97 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93-7,99 (с, 1Н), 7,22-7,29 (м, 2Н), 5,67-5,94 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 2,282,42 (м, 4Н), 1,53 (с, 6Н), 1,37 (с, 6Н); 1 Н не обнаруживался (NH или ОН). |
131 | MS m/z 449,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,06 (с, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,39 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 5,90-6,01 (м, 1Н), 4,05 (с, ЗН), 2,62-2,74 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
132 | MS m/z 458,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,06-9,15 (м, 1Н), 8,118,23 (м, 1Н), 7,98-8,07 (м, 1Н), 7,41-7,49 (м, 2Н), 5,78-5,93 (м, 1Н), 4,094,18 (м, ЗН), 2,39-2,53 (м, 4Н), 1,56 (с, 6Н), 1,44 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ΝΗ и ОН). |
133 | MS m/z 450,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 9,20 (с, 1Н), 8,28 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 5,94-6,05 (м, 1Н), 2,61-2,73 (м, 4Н), 2,61 (с, ЗН), 1,79 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
134 | MS m/z 437,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 9,16 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,25 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (с, 2Н), 5,87-5,97 (м, 1Н), 2,49-2,58 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,51 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
135 | MS m/z 488,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,15 (с, 1Н), 8,21 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,57 (д, J= 12,2 Гц, 1Н), 7,46 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 5,95-6,02 (м, 1Н), 2,63-2,76 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
137 | MS m/z 497,4, 499,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,40 (д, J=l,4 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,92-6,01 (м, 1Н), 2,64-2,70 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3 |
- 98 045009
Н не обнаруживались (2 NH и ОН). | |
138 | MS m/z 434,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,17 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,15 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,52-7,57 (м, 2Н), 5,92-6,03 (м, 1Н), 4,22-4,26 (м, ЗН), 2,66-2,71 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
139 | MS m/z 487,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,09 (с, 1Н), 8,10 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 5,93 (с, 1Н), 2,40-2,53 (м, 4Н), 1,571,66 (м, 6Н), 1,42-1,50 (м, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
142 | MS m/z 470,3 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,12-9,15 (м, ЗН), 8,21 (д, J=8,l Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=l,7 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 5,83-5,95 (м, 1Н), 2,23-2,69 (м, 4Н), 1,63 (с, 6Н), 1,49 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
145 | MS m/z 471,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,65 (уш.с, 1Н), 9,23 (уш.с, 1Н), 9,09 (уш.с, 1Н), 8,71 (уш.с, 1Н), 8,23 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,457,64 (м, 2Η), 7,37 (уш.с, 1Η), 5,92 (уш.с, 1Н), 2,56-2,72 (м, 4Н), 1,67 (с, 6Н), 1,55 (с, 6Н); 1Н не обнаруживался (NH или ОН). |
146 | MS m/z 471,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,89 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,59 (д, J= 0,9 Гц, 1Н), 8,36 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (дд, J= 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 6,00 (тг, J= 10,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,62-2,76 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
147 | MS m/z 471,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,48 (д, J= 8,9 Гц, 1Н), 8,23 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 8,14 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J= 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 5,99 (тг, J= 10,8, 5,5 Гц, 1Н), 2,612,76 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
150 | MS m/z 450,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,51 (уш.с, 2Н), 9,27 (д, J= 12,8 Гц, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,23 (д, J= 13,4 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,12 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J= 7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 5,92 (тг, J= 12,3, 3,9 Гц, 1Н), 2,72 (с, ЗН), 2,52-2,66 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,54 (с, 6Н). |
151 | MS m/z 434,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (мeτaнoл-d4) δ: 9,09-9,13 (м, 1Н), 8,14 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 5,91-6,05 (м, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 2,65-2,70 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
- 99 045009
152 | MS m/z 471,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,56 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,37 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,777,86 (м, 2Н), 5,83-5,91 (м, 1Н), 2,42 (д, J=2,9 Гц, 4Н), 1,57 (с, 6Н), 1,42 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
153 | MS m/z 451,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,14 (с, 1Н), 8,24 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=l,5 Гц, 2Н), 5,82-5,90 (м, 1Н), 2,73 (с, ЗН), 2,35-2,44 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
154 | MS m/z 468,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (1:1 CDC13: метанол-сЦ) δ: 8,88 (с, 1Н), 7,95 (д, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, J= 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J= 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 5,66-5,77 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,26-2,34 (м, 4Н), 1,47 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
158 | MS m/z 434,5 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 8,89 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26-7,34 (м, ЗН), 5,76 (тг, J=12,5, 4,0 Гц, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,47 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 2,39 (дд, J= 13,1, 4,0 Гц, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,47 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
159 | MS m/z 462,6 [M+HlYH ЯМР (метанол-сЦ) d: 9,16 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,92-8,46 (м, ЗН), 5,89-6,08 (м, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 2,54-2,79 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
160 | MS m/z 470,2 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,23-8,28 (м, 2Н), 8,14 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,2 Гц, ЗН), 5,94-6,03 (м, 1Н), 2,63-2,71 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н); 1,63 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
162 | MS m/z 470,4 [М+Щ^Н ЯМР (метанол-04) δ: 9,25-9,29 (м, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,427,47 (м, 2Н), 5,80-5,85 (м, 1Н), 2,34-2,42 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
Пример 15.
Получение соединения 70.
Стадия 1. Смесь имидазола (0,1 г, 1,47 ммоль), 1-бром-4-йод-2-метоксибензола (0,5 г, 1,6 ммоль), 2(2-пиридил)-бензимидазола (58,0 мг, 0,3 ммоль), карбоната цезия (1,2 г, 3,66 ммоль), йодида меди(I) (56 мг 0,29 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали с помощью EtOAc и концентрировали. Неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексан (080% EtOAc), с получением 1-(4-бром-3-метоксифенил)-1H-имидазола (0,25 г, 62%).
MS m/z 253,3, 255,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол^) δ: 8,19 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,62 (т, J=1,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,14-7,17 (м, 1H), 7,08 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H).
Стадия 2. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 1-(4-бром-3-метоксифенил)-1H-имидазол (127,0 мг, 0,5 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диокса-боролан (254,0 мг, 1,0 ммоль), комплекс 1,1'
- 100 045009 бис(дифенил-фосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (38,0 мг, 0,05 ммоль) и ацетат калия (200,0 мг, 2,0 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли диоксан (1 мл), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 90 мин, после чего анализ методом UPLC показывал полное превращение в борилированный продукт. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры и непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 3. К неочищенной смеси из описанной выше реакции добавляли комплекс 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)-дихлорида с дихлорметаном (38,0 мг, 0,05 ммоль) и 6-хлор3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 100,0 мг, 0,34 ммоль). Пробирку закрывали резиновой пробкой с мембраной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли водный раствор 2,0 М K2CO3 (0,75 мл, 1,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-(4-(1Hимидазол-1-ил)-2-метоксифенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]Ίриазоло[4,5с]пиридазина (85 мг, 39%). MS m/z 433,3 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору 6-(4-(1H-имидазол-1-ил)-2-метокси-фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (50 мг, 0,115 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли 1 М BBr3 в CH2Cl2 (0,6 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли метанол (3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/СН2С12 (с 2,5% NH4OH) (0-30% МеОН/NH4OH) с получением 5-(1H-имидазол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенола (33 мг, 70%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 419,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол^) δ: 9,08 (с, 1H), 8,25 (т, J=1,3 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (т, J=1,3 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,19 (т, J=0,9 Гц, 1H), 5,72-5,87 (м, 1Н), 2,24-2,40 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н); 2Н не обнаруживались (ОН и NH).
Используя методику, описанную для примера 15 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:______________
Соединение | Данные |
63 | MS m/z 420,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,20 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,75-5,91 (м, 1Н), 2,30-2,47 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н), 1,40 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
64 | MS m/z 420,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,17 (с, 1Н), 9,12 (с, 2Н), 8,30 (д, .1=9,1 Гц, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 5,93-6,03 (м, 1Н), 2,67 (с, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и ΝΗ). |
72 | MS m/z 420,4 [М+Н]+; ХНЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,63 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 5,77-5,87 (м, 1Н), 2,28-2,39 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,36 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (ОН и NH). |
143 | MS m/z 437,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,05 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), |
- 101 045009
9,14 (д, J= 11,0 Гц, 1Н), 8,22 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, J= 12,8 Гц, 1Н), 8,13 (т, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J= 8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J= 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J= 2,4 Гц, 1Н), 5,92 (тг, J= 12,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,02-4,16 (м, 1Н), 2,52-2,66 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,53 (с, 6Н). | |
144 | MS m/z 433,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,50 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,33 (д, J= 9,5 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,44 (уш.с, 2Н), 5,93-6,05 (м, 1Н), 2,62-2,78 (м, 4Н), 2,45-2,54 (м, ЗН), 1,80 (с, 6Н), 1,67 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
149 | MS m/z 447,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,19 (с, 1Н), 8,34 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, J= 1,2 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 5,95-6,05 (м, 1Н), 2,67-2,75 (м, 4Н), 2,66 (с, ЗН), 2,43 (д, J= 1,2 Гц, ЗН), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
155 | MS m/z 433,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,28 (д, J= 9,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,27 (секст, J= 2,1 Гц, 2Н), 6,52-6,55 (м, 1Н), 5,99 (spt, J= 5,5 Гц, 1Н), 2,64-2,75 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 1,79 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
156 | MS m/z 433,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,70 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,92-9,04 (м, IH), 8,33 (с, 1Η), 8,16 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,61-7,64 (м, 1Н), 7,54 (д, J= 2,1 Гц, IH), 7,46 (дд, J= 8,5, 2,1 Гц, IH), 5,89-5,97 (м, IH), 2,53-2,67 (м, 4Η), 2,40 (с, ЗН), 1,65 (с, 6Н), 1,52 (с, 6Н). |
157 | MS m/z 433,6 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,14 (с, 1Н), 8,23 (д, J= 2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,44 (дд, J= 10,7, 2,1 Гц, 1Н), 6,42 (д, J= 2,4 Гц, 1Н), 5,97 (тг, J= 10,4, 5,8 Гц, 1Н), 2,64-2,75 (м, 4Н), 2,41 (с, ЗН), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
Пример 16.
Получение соединения 52.
Стадия 1. Смесь 3,6-дихлорпиридазин-4-амина (1,0 г, 6,0 ммоль), 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4амина (1,0 г, 6,1 ммоль) и DIPEA (1,6 мл, 9,1 ммоль) в деканоле (10 мл) нагревали при 150°С в течение 7 дней. Растворитель удаляли путем продувания воздуха, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МоОН/СН2С12 (2,5% NH4OH) (0-30% МеОН/NH4OH), с получением смеси 6хлор-N3-(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил)пиридазин-3,5-диамина и 6-хлор-N3-(1,2,2,6,6-пентаметил-4пиперидил)пиридазин-3,4-диамина (0,85 г, 47%) в виде коричневого твердого вещества, которую использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. К раствору 6-хлор-N3-(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил)пиридазин-3,4-диамин, приготовленного выше (0,85 г, 2,9 ммоль, ~59% чистоты), в АсОН (4 мл) добавляли NaNO2 (0,50 г, 1,21 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали путем медленного добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия до достижения рН -7. Водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 6-хлор-3
- 102 045009 (1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (375 г, 43%) в виде желтоватокоричневого твердого вещества. MS m/z 309,1 [М+Н]+.
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее [6-хлор-3-(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (72 мг, 0,23 ммоль), 4-[3(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2илпиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 116 мг, 0,28 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (17 мг, 0,023 ммоль) и K2CO3 (65 мг, 0,47 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазина (75 мг, 57%). MS m/z 561,4 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору 6-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-3(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (61 мг, 0,11 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (0,14 мл, 0,54 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Образовавшийся за это время осадок собирали фильтрацией, промывали с помощью CH2Cl2 (3 X) и сушили с получением 2-[3-(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорида (41 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 433,3 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-б4) δ: 9,13 (с, 1Н), 8,52 (с, 2Н), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,95 (тт, J=12,9, 3,5 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 2,95 (т, J=14,2 Гц, 2Н), 2,77 (дд, J=14,2, 3,5 Гц, 2Н), 1,76 (с, 6Н), 1,70 (с, 6Н); 2Н не обнаруживались (NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 16 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
56 | MS m/z 391,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,09 (с, 1Н), 8,37 (уш.с, 2Н), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,70-5,90 (м, 1Н), 3,57-3,64 (м, 2Н), 2,70 (уш.с, 4Н), 1,68 (с, ЗН), 1,58 (с, ЗН); 3 Н не обнаруживались (ОН и 2 NH). |
57 | MS m/z 417,6 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,09 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 8,08 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 5,80-5,92 (м, 1Н), 2,76 (дд, J=13,6, 12,6 Гц, 2Н), 2,61-2,66 (м, 2Н), 2,50 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 2,17 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 1,64 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (ОН и 2 NH). |
Пример 17.
Получение соединения 7.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 75 мг, 0,25 ммоль), 4-(3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 150 мг, 0,36 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (25 мг, 0,029 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (4 мл) и водный раствор 2,0 М K2CO3 (0,3 мл, 0,60 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0
- 103 045009
20% МеОН), с получением 6-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-nиразол-4ил)фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (125 мг, 90%) в виде желтого твердого вещества. MS m/z 547,4 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору 6-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-nиразол-4ил)фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (125 мг, 0,23 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли 4N HCl в диоксане (3 мл, 12 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок желтое твердое вещество собирали методом вакуумной фильтрации, промывали с помощью CH2Cl2 и Et2O и сушили с получением 5-(1Нпиразол-4-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенола дигидрохлорида (95 мг, 91%).
MS m/z 419,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,34 (с, 2Н), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=l,9 Гц, 1H), 5,97 (тт, J=11,0, 5,4 Гц, 1H), 2,62-2,74 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 3Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Пример 18.
Получение соединения 34.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 50 мг, 0,17 ммоль), 1-[3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]пиразол (61 мг, 0,20 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (13 мг, 0,17 ммоль) и K2CO3 (71 мг, 0,51 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли диоксан (4 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 6-(2-метокси-4-пиразол-1-ил-фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (55 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества. MS m/z 433,5 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору 6-(2-метокси-4-пиразол-1-ил-фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (55 мг, 0,13 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли 1 М BBr3 в CH2Cl2 (0,64 мл, 0,64 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего анализ методом UPLC показывал полное расходование исходного материала. Реакцию останавливали с помощью МеОН (10 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (2,5% NH4OH) (0-30% МеОН/NH4OH), с получением 5-пиразол-1-ил-2-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола (38 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 419,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,18 (с, 1H), 8,97-9,07 (м, 1H), 8,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,19 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,11-8,17 (м, 1H), 7,81 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=2,4, 1,7 Гц, 1H), 5,93 (тт, J=12,3, 4,1 Гц, 1H), 2,52-2,65 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,53 (с, 6Н).
Пример 19.
Получение соединения 14.
- 104 045009
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 1,4-дибром-2,5-дифторбензол (3,2 г, 12 ммоль), 1-тетрагидропиран-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2Диоксаборолан-2-ил)пиразол (2,95 г, 10,6 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (430 мг, 0,50 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (50 мл) и водный раствор 2,0 М K2CO3 (15 мл, 30 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc), с получением 4-(4-бром-2,5дифторфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразола (1,51 г, 42%) в виде коричневого масла. MS m/z 343,0, 345,0 [М+Н]+.
Стадия 2. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (200 мг, 0,23 ммоль), 4-(4-бром-2,5-дифторфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразол (1,51 г, 4,40 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (2,90 г, 11,4 ммоль) и KOAc (1,73 г, 17,6 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (22 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (5-50% EtOAc) с получением 4-[2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2илпиразола (1,54 г, 89%) в виде коричневатого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,09 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,47 (дд, J=10,7, 4,7 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=9,5, 5,7 Гц, 1Н), 5,38-5,51 (м, 1H), 4,01-4,16 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 2,05-2,20 (м, 3H), 1,66-1,79 (м, 3H), 1,39 (с, 12Н).
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу пробирку снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетра-метил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 75 мг, 0,25 ммоль), 4-[2,5-дифтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1тетрагидропиран-2-илпиразол (199 мг, 0,51 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (25 мг, 0,029 ммоль). Пробирку закрывали завинчивающейся резиновой пробкой и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (1 мл) и водный раствор 2,0 М K2CO3 (0,3 мл, 0,6 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-[2,5дифтор-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (96 мг, 72%) в виде коричневого твердого вещества. MS m/z 523,4 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору 6-[2,5-дифтор-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)-триазоло[4,5-с]пиридазина (96 мг, 0,18 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли 4N HCl в диоксане (2 мл, 8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшее в осадок желтое твердое вещество собирали методом вакуумной фильтрации, споласкивали с помощью CH2Cl2 и Et2O и сушили с получением 6-(2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-3(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина дигидрохлорида.
MS m/z 439,5 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,56 (д, J=15,8 Гц, 1H), 8,97 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=12,9 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,70-7,91 (м, 1H), 5,93 (тт, J=12,9, 4,1 Гц, 1H), 2,59-2,67 (м, 4Н), 1,67 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н), 2 Н не обнаруживались (2 NH).
Используя методику, описанную для примера 19 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
13 | MS m/z 439,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,64 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 8,95 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,92-7,99 (м, IH), 5,93 (тг, J=12,3, 3,8 Гц, 1Н), 2,58-2,65 (м, 4Н), 1,67 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (2 NH). |
58 | MS m/z 435,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 9,02 (с, 1Н), 8,79 (с, 2Н), |
7,61 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 5,97 (тг, J=11,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,60-2,77 (м, 4Н), 1,79 (с, 6Н), 1,66 (с, 6Н); 4 Н не обнаруживались (2 NH и 2 ОН). |
- 105 045009
Пример 20.
Получение соединения 53.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 1-бром-4-хлор-2-фтор-5-метоксибензол (100 мг, 0,42 ммоль), (4-метоксифенил)бороновую кислоту (69,8 мг, 0,46 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (17,1 мг, 0,021 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (1,0 мл) и водный раствор 1 М K2CO3 (0,5 мл, 0,5 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-10% EtOAc), с получением 1-хлор-5-фтор-2-метокси-4-(4-метоксифенил)бензола (89,2 мг, 80%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
MS m/z 267,8 [М+Н]+; 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,39 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,79 (с, 3H).
Стадия 2. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 1-хлор-5-фтор-2-метокси-4-(4-метоксифенил)бензол (56 мг, 0,21 ммоль), бис(пинаколато)дибор (66,6 мг, 0,26 ммоль), ацетат калия (61,8 мг, 0,63 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,Г-бифенил)-[2-(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (8,3 мг, 0,011 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (1,4 мл), и реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 64 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный раствор 1 М K2CO3 (0,7 мл, 0,7 ммоль), затем 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 40,9 мг, 0,14 ммоль), и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида с дихлорметаном (8,6 мг, 0,011 ммоль). Смесь продували аргоном и нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-[5-фтор-2метокси-4-(4-метоксифенил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (28,5 мг, 29%). MS m/z 491,5 [М+Н]+.
Стадия 3. 6-[5-фтор-2-метокси-4-(4-метоксифенил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (28,5 мг, 0,058 ммоль) смешивали с дихлорметаном (2 мл) и 1N BBr3 в дихлорметане (0,6 мл, 0,6 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли метанол (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали с МеОН (3x2 мл) и сушили под вакуумом с получением 6-фтор-4-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]nиридазин-6-ил)-[1,1'бифенил]-3,4'-диола гидробромида в виде желтовато-белого твердого вещества (11,3 мг, 36%).
MS m/z 463,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,22 (с, 1H), 9,75 (с, 1H), 9,20 (с, 1Н), 8,95 (д, J=12,0 Гц, 1H), 8,11 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,94 (тт, J=12,3, 4,1 Гц, 1H), 2,59 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,54 (д, J=10,1 Гц, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 1,52 (с, 6Н).
Используя методику, описанную для примера 20 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
- 106 045009
Соединение | Данные |
33 | MS m/z 437,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,13-10,31 (м, 1Н), 9,559,70 (м, IH), 8,82 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,32-8,42 (м, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 7,70 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 5,91 (тг, J=12,3, 3,8 Гц, 1Н), 2,56-2,70 (м, 4Н), 1,67 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н). |
55 | MS m/z 478,2 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,03 (д, J= 12,0 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,22 (д, J= 6,6 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,70 (dt, J= 6,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,99 (тт, J= 11,3, 5,4 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3 Н), 2,63-2,71 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
59 | MS m/z 437,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (мeτaнoл-d4) δ: 8,75 (с, 1Н), 8,06 (с, 2Н), 7,04-7,18 (м, 2Н), 5,99 (тг, J= 12,0, 4,7 Гц, 1Н), 2,62-2,74 (м, 4Н), 1,78 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
62 | MS m/z 451,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,51 (уш.с, 2Н), 9,48 (д, J= 12,3 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,31 (д, J= 12,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, J= 1,9 Гц, 1Н), 8,03 (д, J= 12,3 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,35 (д, J= 6,9 Гц, 1Н), 5,91 (тг, J= 12,6, 4,1 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,59 (д, J= 12,9 Гц, 2Н), 2,50-2,54 (м, 2Н), 1,67 (с, 6Н), 1,55 (с, 6Н). |
87 | MS m/z 448,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,26 (с, 1Н), 8,96-9,03 (м, 2Н), 8,44 (дд, J=6,9, 1,3 Гц, 2Н), 8,21 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 6,01 (тг, J=10,7, 5,5 Гц, 1Н), 2,63-2,73 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
Пример 21.
Получение соединения 35.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 4-бром-5-фтор-2-метокси-анилин (1,0 г, 4,5 ммоль), 1-тетрагидропиран-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (1,6 г, 5,5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (340 мг, 0,45 ммоль) и K2CO3 (1,9 г, 14 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (20 мл) и воду (2 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-60% EtOAc), с получением 5-фтор-2-метокси-4-(1-тетрагидропиран-2илпиразол-4-ил)анилина (1,25 г, 94%) в виде бесцветного масла. MS m/z 292,3 [М+Н]+
Стадия 2. К хорошо перемешиваемой суспензии 5-фтор-2-метокси-4-(1-тетрагидропиран-2илпиразол-4-ил)анилина (1,25 г, 4,29 ммоль) в THF (40 мл) а токе азота последовательно добавляли CsI (1,67 г, 6,44 ммоль), I2 (1,09 г, 4,29 ммоль), CuI (0,41 г, 2,15 ммоль) и tBuONO (1,33 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 65-70°С в течение 6 ч. После охлаждения на ледяной бане, твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат разбавляли дихлорметаном (500 мл), промывали
- 107 045009
30% водным раствором гидроксида аммония (150 мл), тиосульфатом натрия (300 мл), солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-80% EtOAc), с получением 4-(2-фтор4-йод-5-метоксифенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразола (0,92 г, 53%) в виде коричневатого твердого вещества. MS m/z 403,1 [М+Н]+
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 4-(2-фтор-4-йод-5-метокси-фенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразол (0,92 г, 2,23 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (171 мг, 0,23 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2диоксаборолан (1,17 г, 4,57 ммоль) и KOAc (0,68 г, 6,85 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (10 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc), с получением 4-(2-фтор-5-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1H-пиразола (0,745 г, 81%) в виде прозрачного масла. MS m/z 403,3 [М+Н]+.
Стадия 4. Высушенную в сушильном шкафу пробирку снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетра-метил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 98 мг, 0,33 ммоль), 4-(2-фтор-5-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1-(тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол (267 мг, 0,66 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (50 мг, 0,066 ммоль) и K2CO3 (276 мг, 2,0 ммоль). Пробирку закрывали закручивающейся резиновой крышкой, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-25% МеОН), с получением 6-(5-фтор-2-метокси-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (150 мг, 42%) в виде коричневатого твердого вещества. MS m/z 535,4 [М+Н]+.
Стадия 5. 6-(5-Фтор-2-метокси-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин (80 мг, 0,15 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали с помощью 1N BBr3 в дихлорметане (0,74 мл, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли метанол (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в МеОН, полученное твердое вещество фильтровали, промывали с помощью Et2O и сушили под вакуумом с получением 4-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенола дигидробромида (33 мг, 41%) в виде оранжевого твердого вещества.
MS m/z 437,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,51 (уш.с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,92-9,03 (м, 1H), 8,078,16 (м, 2Н), 8,03 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,93 (тт, J=12,3, 4,8 Гц, 1H), 2,53-2,63 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,52 (с, 6Н); 1H не обнаруживался (NH или ОН).
Используя методику, описанную для примера 21 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
83 | MS m/z 453,9 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанолД4) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,63 (с, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 5,98 (тг, J=12,0, 4,5 Гц, 1Н), 2,61-2,79 (м, 4Н), 1,80 (с, 6Н), 1,66 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
- 108 045009
Пример 22.
Получение соединения 54.
Стадия 1. (4-Хлор-2-фтор-3-метоксифенил)бороновую кислоту (200 мг, 0,98 ммоль) смешивали с 4бром-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразолом (271 мг, 1,17 ммоль) и комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (80,0 мг, 0,098 ммоль), затем добавляли 1,4диоксан (2,0 мл) и водный раствор 1 М K2CO3 (1,0 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь затем распределяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-20% EtOAc в гексанах, с получением 4-(4-хлор-2-фтор-3-метокси-фенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразола (165,7 мг, 54%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
MS m/z 311,0 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=8,5, 7,3 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 5,37 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 4,02 (д, J=9,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,67 (тд, J=11,2, 2,8 Гц, 1H), 2,08-2,18 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 1H), 1,60-1,72 (м, 2Н), 1,57 (д, J=2,5 Гц, 1Н).
Стадия 2. 4-(4-Хлор-2-фтор-3-метокси-фенил)-1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол (48,0 мг, 0,15 ммоль) смешивали с бис(пинаколато)дибором (49,0 мг, 0,19 ммоль), ацетатом калия (45,5 мг, 0,46 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'бифенил)]палладием(П) (5,6 мг, 0,008 ммоль) и 1,4-диоксаном (1,0 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли водный раствор 1 М K2CO3 (0,5 мл, 0,5 ммоль), 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 30,0 мг, 0,102 ммоль) и комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (4,2 мг, 0,008 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь затем распределяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-30% МеОН в CH2Cl2, с получением 6-[3-фтор-2-метокси-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)-триазоло[4,5-с]пиридазина (10,6 мг, 20%). MS m/z 535,5 [М+Н]+.
Стадия 3. 6-[3-Фтор-2-метокси-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)-триазоло[4,5-с]пиридазин (11 мг, 0,02 ммоль) смешивали с дихлорметаном (0,5 мл) и 1 N BBr3 в дихлорметане (0,10 мл, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли метанол (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-30% МеОН в CH2Cl2, и затем дополнительно очищали хроматографией на силикагеле С18 с обращенной фазой, элюируя с помощью 10-100% MeCN в H2O, с получением 2-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорида (1,1 мг, 11%).
MS m/z 437,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,11 (с, 1H), 8,19 (уш.с, 1H), 8,10 (уш.с, 1H), 7,90 (дд, J=8,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,2, 6,9 Гц, 1H), 5,88-5,95 (м, 1H), 2,52-2,63 (м, 4Н), 1,71 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН).
- 109 045009
Пример 23.
Получение соединения 81.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетра-метил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 85 мг, 0,29 ммоль), (7-метокси-6-хинолил)бороновую кислоту (70 мг, 0,35 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (22 мг, 0,029 ммоль), и K2CO3 (811 мг, 0,58 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли диоксан (2 мл) и воду (0,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 7-метокси-6-(3-(2,2,6,6тетрαметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)хинолона (110 мг, 91%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. MS m/z 418,4 [М+Н]+.
Стадия 2. 7-Метокси-6-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил)хинолон (110 мг, 0,26 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (2 мл), и добавляли по каплям 1N BBr3 в дихлорметане (1,3 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли метанол (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали в Et2O, и полученный осадок собирали методом вакуумной фильтрации, промывали с помощью CH2Cl2, Et2O и сушили с получением 6-(3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)хинолин-7-ола гидробромида (97 мг, 76%) в виде оранжевого твердого вещества.
MS m/z 404,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 9,21-9,25 (м, 2Н), 9,11 (дд, J=5,7, 1,3 Гц, 1H), 9,03 (с, 1H), 7,94 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 6,00-6,08 (м, 1H), 2,60-2,80 (м, 4Н), 1,81 (с, 6Н), 1,66 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН).
Пример 24.
Получение соединения 97.
стадия 3
Стадия 1. К раствору 5-бром-6-метокси-2-метил-1Н-бензо-[б]имидазола (360 мг, 1,5 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (90 мг, 2,25 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем добавляли SEMCl (400 мкл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и смесь гасили ледяной водой (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (2-5% МеОН), с получением смеси 5-бром-6-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо-[б]имидазола и (5метокси-2-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)-метил)-1 Н-бензо[d]имидазол-6-ил)бромония в виде коричневого масла (416 мг, 75%). MS m/z 371 [М+Н]+.
Стадия 2. Смесь 5-бром-6-метокси-2-метил-1-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-1Нбензо[d]имидазол и (5-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)бромоний (370 мг, 1 ммоль), B2(pin)2 (280 мг, 1,1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,1 ммоль) и KOAc (196 мг, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенной смеси 6-метокси-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-бензо[d]имидαзола и 2-(5-метокси-2-метил
- 110 045009
-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 H-6eH3o[d] -имидазол-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-1-ия, которую использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Описанную выше неочищенную смесь 6-метокси-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-бензо [d]имидазола и 2-(5-метокси-2-метил1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]-имидазол-6-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-1-ия (150 мг, 0,51 ммоль), 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 13, стадия 2, 147 мг, 0,5 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,1 ммоль) и K2CO3 (178 мг, 1,3 ммоль) в 1,4-диоксан-Н2О (4 мл, 3/1, по объему) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом CH2Cl2/MeOH (0-5% МеОН), с получением смеси 6-(6метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]-имидазол-5-ил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазинα и 6-(5-метокси-2-метил-1-((2(триметил-силил)этокси)-метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина в виде коричневого масла (220 мг, 79%). MS m/z 551 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору смеси 6-(6-метокси-2-метил-1-((2-(три-метилсилил)этокси)метил)-1Hбензо[d]имидазол-5-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина и 6(5-метокси-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазинα (220 мг, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли TFA (912 мг, 8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного 6-(6-метокси-2-метил-1H-бензо[d]-имидазол-5-ил)-3(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (151 мг, 90%). MS m/z 421 [М+Н]+.
Стадия 5. К раствору 6-(6-метокси-2-метил-1H-бензо[d]-имидазол-5-ил)-3-(2,2,6,6тетрaметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триaзоло[4,5-с]пиридaзина (150 мг, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 1,0М BBr3 в CH2Cl2 (3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили с помощью МеОН (5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (с 2,5% NH4OH), фильтровали, концентрировали и очищали препаративной HPLC с получением 2-метил-5-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-1Hбензо[d]имидазол-6-ола в виде желтого твердого вещества (30 мг, 21%).
MS m/z 407,3 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ 9,00 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 5,83-5,79 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,39 -2,24 (м, 4Н), 2,18 (с, 1H), 1,50 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н); 2Н не обнаруживались (NH и ОН).
Пример 25.
Получение соединения 92.
Стадия 1. 5-Метокси-2-нитроанилин (7,2 г, 43 ммоль) и NBS (7,5 г, 43 ммоль) растворяли в ацетонитриле (70 мл) и охлаждали до 0°С. Затем в смесь добавляли по каплям TFA (3,2 мл, 43 ммоль). Удаляли ледяную баню, и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл), и величину рН доводили до 8 путем добавления 2,5 М NaOH. Образовавшийся осадок перекристаллизовывали из метанола с получением 4-бром-5-метокси-2-нитроанилина в виде желтого твердого вещества (9,65 г, 82%). MS m/z 247, 249 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору 4-бром-5-метокси-2-нитроанилина (4,92 г, 20 ммоль) т TEA (5,6 мл, 40 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли TFAA (5,6 мл, 40 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (4-10% EtOAc), с получением N-(4-бром-5-метокси-2-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамида в виде желтого твердого вещества (4,5 г, 66%). MS m/z 343,345 [М+Н]+.
Стадия 3. К раствору N-(4-бром-5-метокси-2-нитрофенил)-2,2,2-трифторацетамида (3,42 г, 10 ммоль) и Cs2CO3 (9,78 г, 3 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли MeI (3,8 мл, 25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли 1 М NaOH (10 мл), и реакционную смесь переме
- 111 045009 шивали в течение еще 1 ч. Смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали с получением 4-бром-5-метокси-N-метил-2-нитроанилина в виде желтого масла без дополнительной очистки (2,34 г, 90%). MS m/z 261,263 [М+Н]+.
Стадия 4. Смесь 4-бром-5-метокси-N-метил-2-нитроанилина (2,0 г, 7,7 ммоль) и Fe (4,3 г, 77 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь разбавляли с помощью МеОН (100 мл). Фильтрат концентрировали и затем распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 5бром-6-метокси-1-метил-1H-бензо[d]имидазола, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (1,63 г, 88%).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,81 (с, 3H).
Стадия 5. Смесь 5-бром-6-метокси-1-метил-1H-бензо[d]-имидазола (240 мг, 1 ммоль), B2(pin)2 (280 мг, 1,1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (73 мг, 0,1 ммоль) и KOAc (196 мг, 2 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор фильтровали через целит и концентрировали с получением неочищенного 6-метоkCи-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоkсаборолан-2-ил)-1Hбензо[d]имидазола без очистки для следующей стадии. MS m/z 289 [М+Н]+.
Стадия 6. Смесь описанного выше неочищенного 6-метокси-1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1H-бензо-[d]имидазола, 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (полученного в примере 13, стадия 2, 200 мг, 0,68 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (50 мг, 0,068 ммоль) и K2CO3 (188 мг, 1,36 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-5% МеОН), с получением 6-(6-метокси1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазина в виде коричневого масла (228 мг, 80%). MS m/z 421 [М+Н]+.
Стадия 7. К раствору 6-(6-метокси-1-метил-1H-бензо[d]-имидазол-5-ил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (100 мг, 0,24 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 1 М BBr3 в CH2Cl2 (3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали с помощью МеОН (5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (с 2,5% NH4OH), фильтровали и концентрировали, и очищали препаративной TLC, элюируя с помощью CH2Cl/30%МеОН (с 2,5% NH4OH), с получением 1-метил-5-(3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-1H-бензо[d]-имидазол-6-ола в виде желтого твердого вещества (48 мг, 50%).
MS m/z 407,1 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 8,95 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,92 (с, 1Н), 7,41 (с, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 5,74 (тт, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,10-2,39 (м, 4Н), 1,48 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Пример 26.
Получение соединения 94.
стадия 3
Стадия 1. К раствору 5-бром-6-метокси-1H-индазола (250 мг, 1,1 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 60% NaH в минеральном масле (66 мг, 1,65 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем добавляли SEMCl (300 мкл, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили ледяной водой (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл х 2). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-3% МеОН), с получением смеси 5-бром-6-метокси-1-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-1Н-индазола и 5-бром-6-метокси-2-((2(три-метилсилил)этокси)метил)-2Н-индазола в виде коричневого масла (315 мг, 80%). MS m/z 357, 359 [М+Н]+.
Стадия 2. Смесь 5-бром-6-метоkси-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1H-индазола и 5-бром-6метокси-2-((2-(триметил-силил)этокси)метил)-2Н-индазола (300 мг, 0,84 ммоль), B2(pin)2 (235 мг, 0,924 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (61 мг, 0,084 ммоль) и KOAc (165 мг, 1,68 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенной смеси 6метоkси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этоkси)метил)-1H- 112 045009 индазола и 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-индазола, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS m/z 405 [М+Н]+.
Стадия 3. Смесь 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазола и 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-индазола, 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (полученного в примере 13, стадия 2, 170 мг, 0,58 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (42 мг, 0,058 ммоль) и K2CO3 (199 мг, 1,45 ммоль) в 1,4-диоксан-Н2О (4 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-3% МеОН), с получением смеси 6-(6-метокси-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-индазол-5-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина и 6-(6-метокси-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-индазол-5-ил)3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина в виде коричневого масла (217 мг, 70%). MS m/z 537 [М+Н]+.
Стадия 4. В раствор 6-(6-метокси-1-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)-1Н-индазол-5-ил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил) -3H-[1,2,3] триазоло [4,5 -с]пиридазина и 6-(6-метокси-2-((2(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-индазол-5-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (217 мг, 0,4 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли TFA (912 мг, 8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенной соли трифторуксусной кислоты 6-(6-метокси-1H-индазол-5-ил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (150 мг, 90%). MS m/z 407 [М+Н]+.
Стадия 5. К раствору 6-(6-метокси-1H-индазол-5-ил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (150 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 1 М BBr3 в CH2Cl2 (3 мл, 3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали с помощью МеОН (5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (с 2,5% NH4OH), фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной TLC, элюируя с помощью CH2Cl/30% МеОН (с 2,5% NH4OH), с получением 5-(3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-1H-индазол-6-ола в виде желтого твердого вещества (70 мг, 48%).
MS m/z 393,8 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,79 (уш.с, 1H), 11,00 (уш.с, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,58-5,87 (м, 1H), 2,17-2,35 (м, 4Н), 1,43 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н); 1Н не обнаруживался (NH).
Пример 27.
Получение соединения 82.
Стадия 1. Смесь 6-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден1-она (1,04 г, 3,6 ммоль), 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазина (полученного в примере 13, стадия 2, 882 мг, 3 ммоль), Pd (dppf)Cl2 (220 мг, 0,3 ммоль) и K2CO3 (828 мг, 6 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 3 ч. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-5% МеОН), с получением 6-метокси-5-(3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она в виде оранжево-желтого твердого вещества (1 г, 79%).
MS m/z 421 [М+Н]+; 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,75 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,40 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,85-5,67 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,26-3,13 (м, 2Н), 2,88-2,72 (м, 2Н), 2,28 (д, J=7,3 Гц, 4Н), 1,27 (д, J=21,2 Гц, 12Н).
Стадия 2. Смесь 6-метокси-5-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (210 мг, 0,5 ммоль), NH2OH-HCl (69 мг, 1 ммоль) и Et3N (0,17 мл, 1,25 ммоль) в EtOH (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлажда
- 113 045009 ли до комнатной температуры. Осадок собирали фильтрацией, промывали с помощью Et2O и сушили с получением оксима 6-метокси-5-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она в виде белого твердого вещества (174 мг, 80%). MS m/z 436 [М+Н]+.
Стадия 3. К раствору оксима 6-метокси-5-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она (66 мг, 0,15 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 1 М BBr3 в CH2Cl2 (2 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили с помощью МеОН (5 мл) и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (с 2,5% NH4OH), фильтровали, концентрировали и затем очищали препаративной HPLC с получением оксима 6-гидрокси-5-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-она в виде желтого твердого вещества (33 мг, 52%).
MS m/z 421,9 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-db) δ: 10,93-11,19 (м, 2Н), 9,02 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 5,67 (тт, J=12,3, 3,4 Гц, 1H), 2,91-3,08 (м, 2Н), 2,74-2,91 (м, 2Н), 2,20 (дд, J=12,1, 3,3 Гц, 2Н), 2,11 (т, J=12,3 Гц, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,18 (с, 6Н); 1Н не обнаруживался (NH или ОН).
Пример 28.
Получение соединения 42.
Стадия 1. Смесь 6-хлор-1H-(2,2,6,6-тетраметил-4-nиперидил)пиридазин-3,4-диамина (полученного в примере 13, стадия 1, 200 мг, 0,35 ммоль) в триэтилортоформиате (8 мл) и водном растворе 4N HCl (1 капля) перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли с помощью МеОН с получением прозрачного раствора и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН (2,5% NH4OH)/CH2Cl2 (0-20% MeOH/NH4OH), с получением 3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазина (144 мг, 70%) в виде прозрачного масла, которое отверждалось под высоким вакуумом. MS m/z 294,5 [М+Н]+.
Стадия 2. К суспензии 3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазина (95 мг, 0,32 ммоль) в CHCl3 (0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (178 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 48 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью МеОН (с 2,5% NH4OH)/CH2Cl2 (0-10% MeOH/NH4OH), с получением 6-бром-3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазина (80 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. К раствору 6-бром-3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазина (25 мг, 0,07 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли 8 М метиламина в МеОН (63 мкл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не достигали полного превращения исходного материала. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН (с 2,5% NH4OH)/CH2Cl2 (0-30% MeOH/NH4OH), с получением 3-хлор-N-метил-7(2,2,6,6-тетра-метил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин-6-амина (20 мг, 65%) в виде прозрачного твердого вещества. MS m/z 323,2 [М+Н]+.
Стадия 4. Смесь 3-хлор-N-метил-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин-6амина (20 мг, 0,062 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (3,3 мг, 0,004 ммоль) и 4-[3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1тетрагидропиран-2-илпиразола (полученного в примере 1, стадия 7, 32 мг, 0,077 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли раствор карбоната калия (15 мг, 0,11 ммоль) в воде (0,2 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через небольшой слой целита (промывая с помощью 20% МеОН/СН2С12). Органический раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью МеОН/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-N-метил-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5с]пиридазин-6-амина (17 мг, 68%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/z 575,4 [М+Н]+.
Стадия 5. К 3-[2-(метоксиметокси)-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)фенил]-N-метил-7
- 114 045009 (2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин-6-амину (17 мг, 0,03 ммоль) добавляли 4N HCl в диоксане (1 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и затем фильтровали для сбора осадка твердого вещества. Твердое вещество дополнительно промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 2-[6-(метиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин-3ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорида в виде желтого твердого вещества (12,6 мг, 60%).
MS m/z 447,9 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 8,79 (с, 1Н), 8,50-8,62 (м, 2Н), 7,44-7,55 (м, 2Н), 7,40 (с, 1H), 5,26-5,41 (м, 1Н), 3,85 (с, 3H), 2,50-2,64 (м, 2Н), 2,32-2,49 (м, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 4Н не обнаруживались (3 NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 28 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
9 | MS m/z 434,4 [М+Н]+, ’Н ЯМР (метанол-с14) δ: 8,15 (уш.с, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 4,96-5,07 (м, 1Н), 2,71 (т, 1=13,6 Гц, 2Н), 2,18 (дд, 1=13,6, 3,5 Гц, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 1,58 (с, 6Н); 4 Н не обнаруживались (2 ОН и 2 NH). |
40 | MS m/z 448,2 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-с14) δ : 9,13 (с, 1Н), 8,26 (с, 2Н), 7,55 (д, J= 8,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, J= 1,3 Гц, 1Н), 7,31 (д, J= 1,3 Гц, 1Н), 5,40-5,51 (м, 1Н), 4,79 (с, ЗН), 2,54-2,70 (м, 4Н), 1,73 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
49 | MS m/z 461,9 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-с14) δ : 8,78 (с, 1Н), 8,28-8,36 (м, 2Н), 7,34-7,50 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 5,25-5,41 (м, 1Н), 4,11-4,15 (кв, J= 6,0 Гц, 2Н), 2,51-2,65 (м, 2Н), 2,33-2,49 (м, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н), 1,38-1,41 (т, J= 6,0 Гц, ЗН); 4 Н не обнаруживались (3 NH и ОН). |
Пример 29.
Получение соединения 3.
Стадия 1. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин (полученный в примере 29, стадия 1, 60 мг, 0,15 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (25 мг, 0,015 ммоль) и 4-[3(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2илпиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 75 мг, 0,15 ммоль) и Na2CO3 (46 мг, 0,45 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (3 мл) и воду (0,4 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-20% МеОН), с получением 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-Ш-пиразол-4-ил)фенил)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазина (60 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества. MS m/z 546,2 [М+Н]+.
Стадия 2. 3-(2-(Метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-7(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин (35 мг, 0,05 ммоль) растворяли в 1 мл метанола. Добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (500 мкл, 2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, растирали со смесью 20% МеОН/эфир, и осадок фильтровали и сушили с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(7-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил)фенола (25 мг, 86%).
MS m/z 418,1 [М+Н]+, 1Н ЯМР (метанол-64) δ: 9,19 (с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,15 (с, 2Н), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,39-5,58 (м, 1H), 2,68 (т, J=13,9 Гц, 2Н), 2,48 (дд, J=13,9, 3,5 Гц, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (ОН и 2 NH).
Используя методику, описанную для примера 29 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакцион- 115 045009 ных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
4 | MS m/z 438,3 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 9,29 (с, 1Н), 8,74 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 7,84-7,95 (м, 2Н), 5,44-5,65 (м, 1Н), 2,73 (т, J=13,9 Гц, 2Н), 2,51 (дд, J=13,9, 3,2 Гц, 2Н), 1,74 (с, 6Н), 1,65 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (2 NH). |
Пример 30.
Получение соединения 5.
Стадия 1. Смесь 6-хлор-1H-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пиридазин-3,4-диамина (полученного в примере 13, стадия 1, 180 мг, 0,63 ммоль) в триэтилортоацетате (4 мл) и НСООН (0,2 мл) перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и осадок собирали фильтрацией и сушили под вакуумом с получением 3-хлор-7-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазина (112 мг, 56%). MS m/z 308,2 [М+Н]+.
Стадия 2. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 3-хлор-6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин (50 мг, 0,14 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (25 мг, 0,015 ммоль), 4-[3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2-илпиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 75 мг, 0,15 ммоль) и Na2CO3 (46 мг, 0,45 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4диоксан (1 мл) и воду (0,25 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 0-20% МеОН), с получением 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-6-метил-7(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазина (60 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества. MS m/z 560,5 [М+Н]+.
Стадия 3. К раствору 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазина (45 мг, 0,05 ммоль) в 1 мл метанола добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (500 мкл, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток растирали в смеси 20% МеОН/эфир, и осадок фильтровали и сушили с получением 2-(6-метил-7-(2,2,6,6тетраметилпиnеридин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорида (30 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 432,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 8,74 (с, 1H), 8,31-8,44 (м, 2Н), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1H), 5,05-5,20 (м, 1Н), 3,02 (с, 3H), 2,96 (т, J=13,6 Гц, 2Н), 2,30-2,40 (м, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 3 Н не обнаруживались (ОН и 2 NH).
Используя методику, описанную для примера 30 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:
Соединение | Данные |
6 | MS m/z 452,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-с14) δ: 8,65 (с, 1Н), 8,38 (д, J=1,6 Гц, 2Н), 7,90 (дд, J=11,3, 6,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=10,7, 6,0 Гц, 1Н), 5,095,22 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 3,02 (т, 1=13,6 Гц, 2Н), 2,37 (дд, J=13,6, 3,8 Гц, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,63 (с, 6Н); 2 Н не обнаруживались (2 NH). |
- 116 045009
Пример 31.
Получение соединения 1.
Стадия 1. К раствору 3,6-дибромпиразин-2-амина (504 мг, 2 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-амина (0,35 мл, 2 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли DIEA (0,38 мл, 2 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 180°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН (2,5% NH4OH)/CH2Cl2 (0-30% MeOH/NH4OH), с получением 5-бром-№-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)пиразин-2,3-диамина (0,35 г, 54%). MS m/z 328,0, 330,0 [М+Н]+.
Стадия 2. 5-Бром-N2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиразин-2,3-диамин (0,18 мг, 0,54 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (0,36 мл), и полученный раствор нагревали до 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали с получением неочищенного 5-бром-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Hимидазо[4,5-Ь]пиразина (0,18 г, 97%). MS m/z 338,1, 340,1 [М+Н]+.
Стадия 3. Высушенную в сушильном шкафу колбу снабжали магнитной мешалкой и загружали в нее 5-бром-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин (50 мг, 0,15 ммоль), 4-(3(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1H-пиразол (полученный в примере 1, стадия 7, 62 мг, 0,15 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (25 мг, 0,015 ммоль) и Na2CO3 (46 мг, 0,45 ммоль). Колбу закрывали резиновой пробкой с мембранной, и затем вакуумировали и заполняли аргоном (эту операцию повторяли суммарно 3 раза). Добавляли 1,4-диоксан (3 мл), воду (0,4 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 X). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 0-20% МеОН), с получением 5-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-Ш-имидазо[4,5-Ь]пиразuна (60 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества. MS m/z 546,4 [М+Н]+.
Стадия 4. 5-(2-(Метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1 (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-Ь]пиразин (30 мг, 0,05 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл), затем добавляли 4N HCl в 1,4-диоксане (500 мкл, 2 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, растирали со смесью 20% МеОН/эфир, и осадок фильтровали и сушили с получением 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-(1-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-Ь]пиразин-5-ил)фенола гидрохлорида (22 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 418,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 9,29 (с, 1H), 8,96-9,07 (м, 1H), 8,32 (с, 2Н), 8,08-8,15 (м, 1H), 7,21-7,39 (м, 2Н), 5,29-5,44 (м, 1H), 2,59-2,72 (м, 2Н), 2,39-2,49 (м, 2Н), 1,70 (с, 6Н), 1,59 (с, 6Н); 3Н не обнаруживались (ОН и 2 NH).
Используя методику, описанную для примера 31 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:___________________
Соединение | Данные |
2 | MS m/z 438,4 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,33 (с, 1Н), 9,09 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 7,97 (дд, 1=11,7, 6,3 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=12,0, 6,3 Гц, 1Н), 5,39-5,49 (м, 1Н), 2,67 (т, J=13,9 Гц, 2Н), 2,46 (дд, J=13,9, 3,5 Гц, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,61 (с, 6Н). 2 Н не обнаруживались (2 NH). |
- 117 045009
Пример 32.
Получение соединения 140.
Стадия 1. К раствору 5-бром-2-хлор-пиридин-3-ола (5 г, 23,9 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли гидрид натрия (1,2 г, 30 ммоль, 60 мас.% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли MOMCl (2,2 мл, 29,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение еще одного часа. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-25% EtOAc), с получением 5-бром-2-хлор-3-(метоксиметокси)пиридина (4,8 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,30 (с, 2Н), 3,55 (с, 3H).
Стадия 2. Смесь 5-бром-2-хлор-3-(метоксиметокси)пиридина (1 г, 3,96 ммоль), 1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетрa-метил-1,3,2-диоксaборолaн-2-ил)-1H-пирaзолa (1,5 г, 5,40 ммоль), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) с дихлорметаном (0,33 г, 0,40 ммоль) и ацетата калия (1,3 г, 13 ммоль) продували аргоном. Добавляли 1,4-диоксан (12 мл) и воду (3 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали с помощью МеОН. Органические слои концентрировали, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc), с получением 2-хлор-3-(метоксиметокси)-5-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4-ил)пиридина (1,2 г, 93%).
MS m/z 324,2 [M+H]+, 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,42 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,32 (с, 2Н), 4,08-4,16 (м, 1H), 3,74 (тд, J=11,2, 2,8 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 2,032,18 (м, 3H), 1,61-1,78 (м, 3H).
Стадия 3. Во флакон для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения добавляли 2-хлор-3-(метоксиметокси)-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)пиридин (110 мг, 0,34 ммоль), трибутил(трибутилстаннил)станнан (410 мг, 0,71 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40 мг, 0,03 ммоль) и хлорид лития (90 мг, 2,0 ммоль). Смесь продували аргоном. Добавляли 1,4-диоксан (2 мл), и реакционную смесь нагревали с использованием микроволнового излучения в течение 1,5 ч при 150°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали с помощью МеОН. Органические слои концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (0-50% EtOAc), с получением 3-(метоксиметокси)-5(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-(трибутилстаннил)пиридина (106 мг, 55%).
MS m/z 580,6 [М+Н]+, 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,58 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 5,38-5,45 (м, 1Н), 4,03 (уш.д, J=11,6 Гц, 1H), 3,93-4,07 (м, 1H), 3,66-3,77 (м, 1H), 3,63 (с, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,26-1,40 (м, 18Н), 1,11-1,18 (м, 6Н), 0,90 (т, J=7,3 Гц, 9Н).
Стадия 4. Во флакон для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения добавляли 3-(метоксиметокси)-5-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(трибутилстаннил)пиридин (0,11 г, 0,19 ммоль), 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин (300 мг, 0,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль) и 1,4диоксан (2 мл). Через смесь барботировали аргон и нагревали с использованием микроволнового излучения в течение 1,5 ч при 150°C. Растворитель удаляли, и неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя МеОН/CH2Cl2 (0-15% МеОН), с получением 6-(2-(метоксиметокси)-4-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)фенил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амина (0,04 г, 72%) с незначительными примесями. MS m/z 548,6 [М+Н]+. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. К раствору 6-(2-(метоксиметокси)-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-N-метил-N(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амина (0,02 г, 0,04 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли 4,0 М HCl в диоксане (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Раство
- 118 045009 ритель удаляли, и неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/СН2С12 (0-15% МеОН), с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)пиридин-3-ола (7 мг) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 420,5 [М+Н]+, 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,13-9,20 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (м, 2Н), 5,97 (dt, J=11,1, 5,5 Гц, 1Н), 2,65-2,75 (м, 4Н), 1,77-1,80 (м, 6Н), 1,64 (с, 6Н); 3H не обнаруживались (1 ОН и 2 NH).
Пример 33.
Получение соединения 136.
стадия 3
Стадия 1. 1-Тетрагидропиран-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (5,57 г, 20,0 ммоль), 5-бром-2-хлор-3-фторпиридин (4,01 г, 19,05 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (493,4 мг, 0,60 ммоль), 1,4-диоксан (20,0 мл) и водный раствор карбоната калия (2,0 М, 12,0 мл) смешивали, продували аргоном и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны 0-60% EtOAc), с получением 2-хлор-3-фтор-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол4-ил)пиридина (3,89 г, 73%). MS m/z 282,3 [М+Н]+.
Стадия 2. Хлорид никеля(П) (484,4 мг, 2,04 ммоль), трифенилфосфин (2,14 г, 8,14 ммоль) и N,Nдиметилформамид (11,0 мл) смешивали, дегазировали с помощью аргона, затем перемешивали при 50°С в течение 45 мин. Добавляли 2-хлор-3-фтор-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)пиридин (286,7 мг, 1,02 ммоль) и 3-хлор-7-(2,2,6,6,-тетраметил-4-пиперидил)-5,6-дигидропирроло-[2,3-с]пиридазин (300,0 мг, 1,02 ммоль), реакционную смесь дегазировали с помощью аргона и затем перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2, МеОН, солевым раствором и водным раствором гидроксида аммония (30%) (приблизительно 9:1:5:5). Водный слой два раза экстрагировали смесью CH2Cl2/MeOH (9:1), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН с 2,5% по объему с добавкой 30% водного раствора гидроксида аммония), с получением 3-[3-фтор-5-(1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]-7(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-5,6-дигидропирроло[2,3-с]пиридазина (735,0 мг, 19%). MS m/z 506,4 [М+Н]+.
Стадия 3. 3-[3-Фтор-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]-7-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)-5,6-дигидро-пирроло[2,3-с]пиридазин (413,7 мг, 0,82 ммоль) растворяли в метанольном растворе метоксида натрия (25 мас.%, 15,0 мл) и перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и H2O, водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток смешивали с диоксидом марганца (активированным, 3,56 г, 41,11 ммоль) в CH2Cl2 (6,0 мл) и перемешивали при 50°С в герметизированной пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и споласкивали минимальным количеством CH2Cl2. Фильтрат смешивали с диоксидом марганца (активированным, 3,7 г, 42,5 ммоль) и перемешивали при 60°С в герметизированной пробирке в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, споласкивали с помощью CH2Cl2/МеОН, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-100% МеОН с 2,5% по объему с добавкой 30% водного раствора гидроксида аммония), с получением 3-[3-метокси-5-(1тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пирроло[2,3с]пиридазина (47,3 мг, 11%). MS m/z 516,3 [М+Н]+.
Стадия 4. 3-[3-Метокси-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]-7-(2,2,6,6-тетраметил4-пиперидил)пирроло[2,3-с]пиридазин (47,3 мг, 0,09 ммоль) и трибромид бора (1,0 М в CH2Cl2, 2,0 мл, 2,0 ммоль) объединяли и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 ч.
- 119 045009
Реакционную смесь гасили с помощью МеОН и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке С18 с обращенной фазой, элюируя с градиентом 0-100% CH3CN в Н2О (добавка 0,1% по объему TFA), с получением 5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)пирроло[2,3-с]пиридазин
3-ил]пиридин-3-ола дигидрохлорида (33,6 мг, 75%).
MS m/z 418,4 [М+Н]+, 1H ЯМР (метанол^) δ: 9,53 (с, 1H), 8,79 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 8,67 (уш.с, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,20 (д, J=3,4 Гц, 1H), 5,57 (тт, J=13,1, 2,8 Гц, 1H), 2,61 (т, J=13,1 Гц, 2Н), 2,42 (дд, J=13,4, 2,7 Гц, 2Н), 1,74 (с, 6Н), 5,55 (с, 6Н), 3Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Пример 34.
Получение соединения 141.
Стадия 1. Гексагидрат хлорида никеля(П) (515,8 мг,
10,6 ммоль), трифенилфосфин (11,1 г, 42,3 ммоль) и N,N-диметил-формамид (52,5 мл) смешивали, дегазировали с помощью аргона и затем перемешивали при 50°С в течение 45 мин. Добавляли 2-хлор-3-фтор-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4ил)пиридин (1,49 г, 5,3 ммоль) и 6-хлор-N3-(2,2,6,6-тетраметuл-4-пuперидил)пирuдазин-3,4-дuамин (1,5 г, 5,3 ммоль), реакционную смесь дегазировали с помощью аргона и перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2, МеОН, солевым раствором и водным раствором гидроксида аммония (30%) (приблизительно 9:1:5:5). Водный слой два раза экстрагировали смесью CH2Cl2/MeOH (9:1), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке С18 с обращенной фазой, элюируя с помощью 0-100% CH3CN в H2O, с получением 6-[3-фтор-5-(1тетрагидропuран-2-uлnиразол-4-ил)-2-пирuдил]-N3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидuл)пиридазин-3,4диамина (540,0 мг, 21%). MS m/z 495,5 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-[3-Фтор-5-(1-тетрагuдропиран-2-илпuразол-4-ил)-2-пиридил]-N3-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)пиридазин-3,4-диамин (102,0 мг, 0,21 ммоль) растворяли в метанольном растворе метоксида натрия (25 мас.%, 4,0 мл) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и H2O, водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-100% МеОН с 2,5% по объему с добавкой 30% водного раствора гидроксида аммония), с получением 6-[3-метокси-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]N3-(2,2,6,6-тетраметил-4-nиперuдил)пирuдазuн-3,4-дuамuна (48,1 мг, 46%). MS m/z 507,4 [М+Н]+.
Стадия 3. 6-[3-Метокси-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]-N3-(2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)пиридазин-3,4-диамин (48,1 мг, 0,095 ммоль), N,N-диметилформамид (3,0 мл) и реагент Бредерека (0,2 мл, 0,99 ммоль) смешивали и перемешивали при 100°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток распределяли между солевым раствором и CH2Cl2, и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-[3-метокси-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2пиридил]-7-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазина (50,9 мг, 104%). MS m/z 517,3 [М+Н]+.
Стадия 4. 3-[3-Метокси-5-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-2-пиридил]-7-(2,2,6,6-тетраметил4-пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин (50,9 мг, 0,099 ммоль) и трибромид бора (1,0 М в CH2Cl2, 2,0 мл, 2,0 ммоль) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили в МеОН и концентрировали. Остаток очищали на колонке С18 с обращенной фазой, элюируя с помощью 0-100% CH3CN в Н2О (добавка 0,1% по объему TFA), и затем подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-100% МеОН (2,5% по объему добавки 30% водного раствора гидроксида аммония) в CH2Cl2 с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-4
- 120 045009 пиперидил)имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]пиридин-3-ола (12,3 мг, 25%).
MS m/z 419,4 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 9,28 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,52 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 5,50 (br t, J=12,7 Гц, 1H), 2,67 (br t, J=13,0 Гц, 2Н), 2,41 (уш.д, J=11,6 Гц, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н), 3Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Пример 35.
Получение соединения 117.
стадия 3
Стадия 1. 1-Тетрагидропиран-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (105,0 мг, 0,38 ммоль), 4,7-дибром-1H-бензотриазол (195,7 мг, 0,71 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (16,1 мг, 0,020 ммоль), 1,4-диоксан (2,0 мл) и водный раствор карбонат калия (1,0 М, 1,0 мл) смешивали и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc, H2O и АсОН, и водный слой один раз экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны 0-100% EtOAc), с получением 7-бром-4-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-1H-бензотриазола (67,6 мг, 51%). MS m/z 348,2 [М+Н]+.
Стадия 2. 7-Бром-4-(1-тетрагидропирαн-2-илпиразол-4-ил)-1H-бензотриазол (67,6 мг, 0,19 ммоль), карбонат цезия (238,5 мг, 0,73 ммоль), ацетонитрил (2,0 мл) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (70,0 мкл, 0,516 ммоль) смешивали и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток распределяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали один раз с помощью EtOAc, и объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом ЕЮАС/гексаны (0100% EtOAc), с получением 7-бром-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-(1-тетрагидропиран-2-ил-пиразол-4ил)-бензотриазола (26,4 мг, 29%). MS m/z 490,3 [M+Na]+.
Стадия 3. 7-Бром-1-[(4-метоксифенил)метил]-4-(1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4ил)бензотриазол (26,4 мг, 0,056 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2(2'-амино-1,Г-бифенил)]палладий(П) (4,8 мг, 0,0065 ммоль), бис(пинаколато)дибор (18,5 мг, 0,072 ммоль) и ацетат калия (высушенный при 250°С под вакуумом непосредственно перед использованием, 21,7 мг, 0,22 ммоль) и 1,4-диоксан (1,0 мл) смешивали, дегазировали с помощью аргона и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Добавляли 6-хлор-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (из примера 13, стадия 2, 16,6 мг, 0,0563 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)палладий(II) (4,1 мг, 0,006 ммоль) и водный раствор карбоната калия (1,0 М, 0,5 мл), раствор дегазировали с помощью аргона и затем перемешивали при 80°С в течение 64 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и H2O, и водный слой экстрагировали один раз с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-[3-[(4-метоксифенил)метил]-7-(1-тетрагидропиран-2-илпиразол-4-ил)-бензотриазол-4-ил]3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазина (9,2 мг, 25%). MS m/z 648,7 [М+Н]+.
Стадия 4. 6-[3-[(4-Метоксифенил)метил]-7-(1-тетрагидро-пиран-2-илпиразол-4-ил)бензотриазол-4ил]-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин (9,2 мг, 0,014 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (2,0 мл) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, и остаток подвергали хроматографии на колонке С18 с обращенной фазой, элюируя с помощью 0-100% CH3CN в H2O (добавка 0,1% по объему TFA), с получением 6-[7-(1H-пиразол-4-ил)-3Hбензотриазол-4-ил]-3-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)триазоло[4,5-с]пиридазин-2,2,2-трифторуксусной кислоты (1,7 мг, 21%).
MS m/z 444,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метαнол-d4) δ: 9,24 (уш.с, 1H), 8,64 (с, 2Н), 8,37-8,41 (м, 1H), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,03 (ддд, J=16,1, 10,8, 5,5 Гц, 1H), 2,66-2,74 (м, 4Н), 1,76-1,85 (м, 6Н), 1,61-1,70 (м, 6Н), 3 Н не обнаруживались (NH).
- 121 045009
Пример 36.
Получение соединения 105.
Стадия 1. К раствору метил 2-гидроксиацетата (218 мг, 2,37 ммоль) в THF (3 мл) добавляли NaH (93 мг, 2,33 ммоль, 60 мас.%) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, и полученную суспензию медленно добавляли к раствору метил 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата (500 мг, 2,37 ммоль) в THF (3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и разбавляли с помощью EtOAc и H2O. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (20-50% EtOAc), с получением метил 6-хлор-4-(2метокси-2-оксо-этокси)пиридазин-3-карбоксилата (284 мг, 46%) в виде белого твердого вещества. MS m/z 261,4 [М+Н]+.
Стадия 2. К раствору метил 6-хлор-4-(2-метокси-2-оксо-этокси)пиридазин-3-карбоксилата (284 мг, 1,09 ммоль) в THF (11,0 мл) добавляли по каплям метоксид натрия (0,22 мл, 1,2 ммоль, 5,4 моль/л в МеОН) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем гасили с помощью 1 М HCl. Смесь распределяли между H2O и EtOAc, и органические фазы собирали и промывали солевым раствором и концентрировали с получением метил 3-хлор-7гидроксифуро[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилата (230 мг, 92%) в виде желтовато-белого твердого вещества. MS m/z 229,2 [М+Н]+.
Стадия 3. Смесь комплекса 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида с дихлорметаном (18 мг, 0,022 ммоль), 4-(3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразола (118 мг, 0,29 ммоль), метил 3-хлор-7гидроксифуро[3,2-с]пиридазин-6-карбоксилата (50 мг, 0,22 ммоль) и водного раствора 2 М K2CO3 (0,22 мл, 0,44 ммоль) в диоксане (1 мл) подвергали барботированию аргоном в течение 10 мин, затем нагревали до 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывая с помощью МеОН. Органические слои концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (5-20% МеОН), с получением метил 7гидрокси-3 -(2-(метокси-метокси)-4-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-фуро[3,2с]пиридазин-6-карбоксилата (75 мг, 71%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS m/z 481,4 [М+Н]+.
Стадия 4. К раствору метил 7-гидрокси-3-(2-(метокси-метокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)1H-пиразол-4-ил)фенил)-фуро[3,2-с]пиридазин-6-kарбоkCилата (280 мг, 0,58 ммоль) в DMSO (7 мл) добавляли водный раствор 1М NaOH (1,5 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли DMF (7 мл), Cs2CO3 (360 мг, 1,1 ммоль) и 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-((трифторметил)-сульфонил)метансульфонамид (300 мг, 0,84 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между CH2Cl2 и H2O, и водный слой экстрагировали один раз с помощью CH2Cl2. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (20-60% EtOAc), с получением 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)1Н-пиразол-4-ил)фенил)фуро[3,2-с]пиридазин-7-ил трифторметансульфоната (43 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. MS m/z 555,2 [М+Н]+.
Стадия 5. Смесь 2,2,6,6-тетраметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (27 мг, 0,10 ммоль), комплекса 1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(И)дихлорида с дихлорметаном (7 мг, 0,0085 ммоль), 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)фуро[3,2-с]пиридазин-7-ил трифторметансульфоната (43 мг, 0,078 ммоль) и водного раствора 2 М K2CO3 (0,12 мл, 0,24 ммоль) в диоксане (0,5 мл) подвергали барботированию аргоном в течение 10 мин, затем нагревали до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, промывая с помощью МеОН. Органические слои собирали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH/CH2Cl2 (0-50% МеОН), с получением 3-(2-(метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фуро[3,2-с]пиридазина (7 мг, 16%) в виде желтой пленки. MS m/z 544,5 [М+Н]+.
- 122 045009
Стадия 6. 3-(2-(Метоксиметокси)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-7(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фуро[3,2-с]пиридазин (7 мг, 0,013 ммоль) растворяли в МеОН (0,5 мл). Добавляли HCl (0,3 мл, 1,2 ммоль, 4М в диоксане), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой, элюируя с помощью 0-100% MeCN/H2O (0,1% TFA). Продукт растворяли в HCl (2 мл, 1,25 М в МеОН) и концентрировали с получением 5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-(7-(2,2,6,6тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-фуро[3,2-с]пиридазин-3-ил)фенола гидрохлорида в виде желтой пленки (2,0 мг, 34%).
MS m/z 416,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол-d4) δ: 8,96 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,39 (уш.с, 2Н), 7,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 2,85 (с, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 1,60-1,66 (м, 6Н), 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН).
Пример 37.
Получение соединения 163.
Стадия 1. Смесь Pd2(dba)3 (4,3 мг, 0,0047 ммоль), (Ме)4трет-бутил XPhos (5,8 мг, 0,012 ммоль), толуола (0,6 мл) и 1,4-диоксана (0,15 мл) подвергали барботированию аргоном, затем нагревали до 120°С в течение 5 мин и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли безводный K3PO4 (41,0 мг, 0,19 ммоль), триазол (9,5 мг, 0,11 ммоль), и 3-(метоксиметокси)-4-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)фенил трифторметансульфонат (пример 13, стадия 4, 50,0 мг, 0,091 ммоль), и реакционную смесь подвергали барботированию аргоном и перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После завершения перемешивания, смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH//CH2Cl2 (030% МеОН), с получением 6-(2-(метоксиметокси)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина (30,0 мг, 71% выход) в виде светложелтого твердого вещества. MS m/z 464,4 [М+Н]+.
Стадия 2. 6-(2-(Метоксиметокси)-4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенил)-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин (30,0 мг, 0,065 ммоль) растворяли в метаноле (0,5 мл) и добавляли HCl в диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль, 4,0 моль/л). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH/N^OH/C^Ch (0-30% МеОН/2,5% NH4OH), с получением 2-(3-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенола (19,0 мг, 70% выход) в виде желтого твердого вещества.
MS m/z 420,5 [М+Н]+; 1H ЯМР (метанол^) δ: 9,09 (с, 1H), 8,19-8,25 (м, 1H), 7,98 (с, 2Н), 7,71-7,83 (м, 2Н), 5,74-5,94 (м, 1H), 2,31-2,41 (м, 4Н), 1,53 (с, 6Н), 1,37 (с, 6Н); 2Н не обнаруживались (NH и ОН).
Пример 38.
Получение соединения 171.
Стадия 1. К раствору 3,4,6-трихлорпиридазина (20,04 г, 106 ммоль) в смеси THF и DMSO (5:1, 200
- 123 045009 мл) добавляли бензолсульфинат натрия (18,6 г, 111,1 ммоль), и смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре. Полное превращение наблюдалось через 40 мин. После завершения реакции, реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4. Уменьшали объем растворителя путем испарения. Перекристаллизация из смеси EtOAc/гексаны давала 3,6-дихлор-4-(фенилсульфонил)пиридазин (28,5 г, 93% выход) в виде белого твердого вещества.
MS m/z 289,0 [М+Н]+; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,34 (с, 1H), 8,07-7,98 (м, 2Н), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,68-7,61 (м, 2Н).
Стадия 2. В круглодонную колбу добавляли 3,6-дихлор-4-(фенилсульфонил)пиридазин (1,0 г, 3,46 ммоль), (3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амин (1,3 г, 5,2 ммоль), K2CO3 (2,18 г, 15,6 ммоль) и диоксан (14,0 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, и растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного 6-хлор-N-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-4-(фенилсульфонил)пиридазин-3-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS m/z 427,2, 429,2 [М+Н]+; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,00-7,93 (м, 2Н), 7,77 (с, 1H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,64-7,61 (м, 2Н), 6,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,04-4,88 (м, 1H), 4,34 (д, J=50,0 Гц, 1H), 1,81-1,72 (м, 1H), 1,611,49 (м, 1H), 1,29 (с, 6Н), 1,22 (с, 6Н); 1H (NH) не обнаруживался.
Стадия 3. Неочищенную смесь со стадии 2 растворяли в диоксане (8 мл) и DMSO (2 мл). Добавляли NaN3 (400,0 мг, 6,15 ммоль), и смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали солевым раствором (4 раза) для удаления DMSO. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного 4-азидо-6-хлор-N-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)пиридазин-3-амина в виде темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS m/z 328,2, 330,2 [М+Н]+; 1Н ЯМР (CDCl3) δ: 6,88 (с, 1H), 4,90-4,69 (м, 2Н), 4,33 (д, J=50,0 Гц, 1Н), 1,73-1,63 (м, 1H), 1,46-1,35 (м, 1H), 1,23 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н); 1H (NH) не обнаруживался.
Стадия 4. Неочищенный продукт со стадия 3 растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и АсОН (2 мл), и смесь охлаждали при 0°С. Добавляли порциями кусочки цинковой сетки (640,0 мг, 9,8 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С. После завершения реакции, реакционную смесь гасили водным насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 6-хлор-N3-((3S,4S)-3фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,4-диамина (860,0 мг, 82% выход за 3 стадии).
MS m/z 302,2, 304,2 [М+Н]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 6,46 (с, 2Н), 6,41 (с, 1H), 6,02 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,76-4,62 (м, 1Н), 4,45 (д, J=55,0 Гц, 1H), 1,61-1,54 (м, 2Н), 1,23 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,09 (с, 3H); 1H (NH) не обнаруживался.
Стадия 5. Раствор 6-хлор-N3-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)пиридазин-3,4диамина (860 мг, 2,8 ммоль) в АсОН (6 мл) охлаждали до 0°С. Растворяли NaNO2 (280 мг, 4,0 ммоль) в воде (1 мл), и раствор медленно добавляли по каплям к реакционной смеси. Смесь затем постепенно подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции, растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-10% МеОН), с получением 6-хлор-3-((3S,4S)-3фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина бисгидрохлорида (450 мг, 50% выход).
MS m/z 313,1, 315,1 [М+Н]+; 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,87 (уш.с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,59 (уш.с, 1H), 6,31-6,16 (м, 1Н), 5,30 (д, J=45,0 Гц, 1H), 3,08 (т, J=13,6 Гц, 1H), 2,61-2,54 (м, 1H), 1,73 (с, 3H), 1,66 (с, 3H), 1,61 (с, 3H), 1,52 (с, 3H); дополнительные 2Н обусловлены бис HCl солью.
Стадия 6. Во флакон с завинчивающейся крышкой загружали 6-хлор-3-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин (200,0 мг, 0,64 ммоль), Pd(PPh3)4 (70,0 мг, 10 моль.%) и 2-(4-хлор-2-(метоксиметокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (270,0 мг, 0,90 ммоль). Флакон вакуумировали под вакуумом и продували аргоном, затем добавляли диоксан (2,2 мл) и водный раствор K2CO3 (2,0 М, 0,8 мл, 1,92 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакции, растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-15% МеОН), с получением 6-(4-хлор-2(метокси-метокси)фенил)-3-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазина (279,0 мг, 97%) в виде коричневатого твердого вещества. MS m/z 449,4, 451,4 [М+Н]+.
Стадия 7. В сухой флакон с завинчивающейся крышкой загружали 6-(4-хлор-2(метоксиметокси)фенил)-3-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин (40,0 мг, 0,9 ммоль), бис(пинаколато)дибор (30,0 мг, 0,12 ммоль), Pd X-Phos G3 (4,0 мг, 0,05 ммоль) и KOAc (18,0 мг, 0,18 ммоль). Флакон вакуумировали и заполняли аргоном. Цикл ар- 124 045009 гон/вакуумирование проводили по меньшей мере три раза, и затем во флакон добавляли диоксан (0,5 мл) при избыточном давлении Ar. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. 3-((3S,4S)-3Фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6-(2-(метокси-метокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин использовали на следующей стадии без выделения. MS m/z 541,4 [М+Н]+.
Стадия 8. К смеси со стадии 7 добавляли 2 М водный раствор K2CO3 (0,1 мл), Pd X-Phos G3 (4,0 мг, 0,05 ммоль) и 4-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он (20,0 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение 12 ч. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом МеОН/CH2Cl2 (0-30% МеОН), с получением 4-(4-(3-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-3-(метоkCиметокси)фенил)-1метилпиридин-2(1H)-она (35 мг, 75% выход). MS m/z 522,4 [М+Н]+.
Стадия 9. К раствору 4-(4-(3-((3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-3-(метоксиметокси)фенил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она (35,0 мг, 0,067 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и МеОН (100 мкл) добавляли 2,0 М HCl в Et2O (1,5 мл, 0,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Уменьшали объем растворителя путем испарения. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом MeOH/N^OH/C^C^ (0-30% MeOH/2,5%NH4OH), с получением 4-(4-(3-((3S,4S)-3-фтор2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил)-3-гидроксифенил)-1метилпиридин-2(1H)-она (16,0 мг, 50% выход) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
MS m/z 478,4 [М+Н]+; 1Н ЯМР (метанол-d4) δ: 9,19 (с, 1H), 8,23 (д, J=7,9 Гц, 1H), 8,00 (уш.д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,49-7,36 (м, 2Н), 7,15-7,04 (м, 2Н), 6,30-6,21 (м, 1H), 5,42 (д, J=50 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,55-3,45 (м, 1H), 2,80-2,69 (м, 1Н), 1,88 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,74 (с, 3H), 1,67 (с, 3H); 2Н не обнаруживались (NH и ОН).
Используя методику, описанную для примера 38 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходных материалов, реагентов и реакционных условий, получая соединения, выбранные из следующих соединений:_____________
Соединение | Данные |
164 | MS m/z 437,3 [М+Н]+; ’Н ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,74-10,49 (м, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,47 (уш.д, J=12,2 Гц, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 8,13-8,05 (м, 1Н), 7,32 (уш.с, 2Н), 6,32-6,16 (м, 1Н), 5,37 (д, J=45 Гц, 1Н), 3,09 (т, J=13,6 Гц, 1Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 1,79 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,68-1,61 (м, ЗН), 1,611,49 (м, ЗН); 1Н не обнаруживался (ОН). |
168 | MS m/z 437,3 [М+Н]+; ‘Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,19 (с, 1Н), 8,70 (с, 2Н), 8,16 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 6,22-6,10 (м, 1Н), 5,52 (дд, J=50,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,17-3,05 (м, 1Н), 2,73-2,62 (м, 1Н), 1,89-1,79 (м, 6Н), 1,75 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН); 3 Н не обнаруживались (ОН и 2 NH). |
170 | MS m/z 405,5 [М+Н]+; ’Н ЯМР (метанол-б4) δ: 9,00 (с, 1Н), 8,03 (уш.д, J=8,2 Гц, ЗН), 7,16-7,37 (м, 2Н), 5,44-5,61 (м, 1Н), 3,52-3,65 (м, 1Н), 3,13-3,19 (м, 2Н), 2,93 (уш.дд, J=9,2, 2,5 Гц, 2Н), 1,21 (с, 9Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
172 | MS m/z 479,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,22 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,68-7,55 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 6,36-6,15 (м, 1Н), 5,42 (д, J=55,0 Гц, 1Н), 3,72-3,65 (м, 1Н), 3,68 (с, 4Н), 2,75 (уш.д, J=12,2 Гц, 1Н), 1,88 (с, ЗН), 1,81(с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН); 2 Н не обнаруживались (NH и ОН). |
173 | MS m/z 455,4 [М+Н]+; Ή ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,69 (с, 1Н), 11,55 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (д, J=10 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (м, 2Н), 6,105,90 (м, 1Н), 5,95 (д, J=55 Гц, 1Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,19-2,25 (м, 1Н), 1,41 (с, ЗН), 1,34 (с, ЗН), 1,26 (м, ЗН), 1,14 (м, ЗН); 1Н не обнаруживался. |
175 | MS m/z 419,5 [М+Н]+; Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 9,00 (с, 1Н), 8,02 (уш.д, J=8,l Гц, ЗН), 7,24-7,30 (м, 2Н), 5,92-6,00 (м, 1Н), 4,30 (br t, J=8,0 Гц, 1Н), 2,98-3,06 (м, IH), 2,75 (уш.дд, J=8,6, 4,0 Гц, 1Н), 2,55-2,67 (м, ЗН), 1,99-2,11 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н); 3 Н не обнаруживались (2 NH и ОН). |
- 125 045009
Примеры исследования биологической активности.
Приведенные далее примеры исследования биологической активности in vitro демонстрируют возможность применения соединений по настоящему изобретению для лечения болезни Гентингтона.
Для более подробного описания и облегчения понимании настоящего изобретения, далее приводятся неограничивающие примеры исследования биологической активности для более полной иллюстрации объема изобретения, и эти примеры не следует толковать как конкретно ограничивающие объем изобретения. Предполагается, что варианты настоящего изобретения, которые могут быть известны на данный момент или могут быть предложены позднее любым специалистом в данной области в рамках его компетенции, входят в объем настоящего изобретения и приведенных далее пунктов формулы изобретения.
Соединения формулы (I) подвергали испытанию с использованием анализа фирмы Meso Scale Discovery (MSD), описанного в патентном документе International Application No. PCT/US2016/066042, зарегистрированном 11 декабря 2016 года, в котором испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США US 62/265652, зарегистрированной 10 декабря 2015 года, полное содержание которой включено в настоящее изобретение путем ссылки на нее.
Анализ эндогенного белка хантингтина, используемый в примере 1, был разработан с использованием платформы для электрохемилюминесцентного анализа фирмы MSD на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
Пример 1.
Анализ эндогенного белка хантингтина.
На 96-луночные или 384-луночные планшеты фирмы Meso Scale Discovery (MSD) наносили в течение ночи при 4°С слой моноклонального антитела MW1 (для распознания расширенного полиглутамина) или моноклонального антитела МАВ2166 (для захвата) в концентрации 1 мкг/мл в PBS (30 мкл на лунку). Затем планшеты промывали три раза с помощью 300 мкл промывочного буфера (0,05% Tween-20 в PBS) и блокировали (с помощью 100 мкл блокирующего буфера, 5% BSA в PBS) в течение 4-5 ч при комнатной температуре при ротационном встряхивании и затем промывали три раза с помощью промывочного буфера.
Образцы (25 мкл) переносили в планшет фирмы MSD, покрытый слоем антител, и инкубировали в течение ночи при 4°С. После удаления лизатов, планшет промывали три раза промывочным буфером, и добавляли в каждую лунку 25 мкл вторичных антител # 5656S (Cell signaling, кроличьи моноклональные антитела) (разведенных до 0,25 мкг/мл в 0,05% Tween-20 в блокирующем буфере) и инкубировали при встряхивании в течение 1 ч при комнатной температуре. После инкубации с вторичным антителом, лунки промывали промывочным буфером, после чего добавляли в каждую лунку 25 мкл козьего антитела против кроличьего SULFO TAG для вторичного детектирования (обязательный аспект системы MSD) (разбавленного до 0,25 мкг/мл в 0,05% Tween-20 в блокирующем буфере) и инкубировали при встряхивании в течение 1 ч при комнатной температуре.
После промывки три раза промывочным буфером, в каждую пустую лунку добавляли 150 мкл буфера для считывания Т с поверхностно-активным веществом (MSD), и планшет отображали на устройстве формирования изображения SI 6000 (MSD) в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, прилагаемыми для 96-луночных или 384-луночных планшетов. Полученные величины IC50 (мкМ) для испытуемых соединений представлены в табл. 1.
Как показано в табл. 1, испытуемые описанные в изобретении соединения имели следующие величины IC50, величина IC50 в диапазоне между > 3 мкМ и < 9 мкМ обозначена одной звездочкой (*), величина IC50 в диапазоне между > 1 мкМ и < 3 мкМ обозначена двумя звездочками (**), величина IC50 в диапазоне между > 0,5 мкМ и < 1 мкМ обозначена тремя звездочками (***), величина IC50 в диапазоне между > 0,1 мкМ и < 0,5 мкМ обозначена четырьмя звездочками (****) и величина IC50 < 0,1 мкМ обозначена пятью звездочками (*****).
- 126 045009
Таблица 1
Соединение | 1С50 | Соединение | IC50 | Соединение | IC50 | ||
1 | **** | 62 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 121 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
2 | **** | 63 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 122 | ** | ||
3 | 4ί 4ί | 64 | 4=4= | 123 | 4= | ||
4 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 65 | *** | 124 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
5 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 66 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 125 | **** | ||
6 | *** | 67 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 126 | **** | ||
7 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 68 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 127 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
8 | 4=4= | 69 | 4= 4= 4= 4= 4= | 128 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
9 | 4=4= | 70 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 129 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
10 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 71 | **** | 130 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
11 | ** | 72 | **** | 131 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
12 | **** | 73 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 132 | *** | ||
13 | **** | 74 | **** | 133 | **** | ||
14 | **** | 75 | **** | 134 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
15 | 4=4= | 76 | **** | 135 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
16 | **** | 77 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 136 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
17 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 78 | ** | 137 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
18 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 79 | *** | 138 | **** | ||
19 | ** | 80 | **** | 139 | **** | ||
20 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | 81 | ** | 140 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί | ||
21 | ** | 82 | **** | 141 | 4ί 4ί 4ί 4ί 4ί |
- 127 045009
22 | 4= 4= 4= 4= 4= | 83 | 4= 4= 4= 4= 4= | 142 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
23 | 4= 4= 4= 4= 4= | 84 | 4=4= | 143 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
24 | 4= 4= 4= 4= 4= | 85 | ** | 144 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
25 | 4= 4= 4= 4= 4= | 86 | 4=4= | 145 | 4=4= | ||
26 | 4= 4= 4= 4= 4= | 87 | **** | 146 | 4=4= | ||
27 | 4= 4= 4= 4= 4= | 88 | **** | 147 | 4=4= | ||
28 | ** | 89 | **** | 148 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
29 | 4= 4= 4= 4= 4= | 90 | **** | 149 | 4=4= | ||
30 | *** | 91 | ** | 150 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
31 | 4= 4= 4= 4= 4= | 92 | ** | 151 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
32 | **** | 93 | 4= 4= 4= 4= 4= | 152 | **** | ||
33 | 94 | 4=4=4= | 153 | 4= 4= 4= 4= 4= | |||
34 | **** | 95 | **** | 154 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
35 | 4= 4= 4= 4= 4= | 96 | 4= 4= 4= 4= 4= | 155 | 4= | ||
36 | **** | 97 | 4= 4= 4= 4= 4= | 156 | **** | ||
37 | 4= 4= 4= 4= 4= | 98 | 4= 4= 4= 4= 4= | 157 | **** | ||
38 | 4= 4= 4= 4= 4= | 99 | 4= 4= 4= 4= 4= | 158 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
39 | 4= 4= 4= 4= 4= | 100 | ** | 159 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
40 | 4= | 101 | *** | 160 | **** | ||
42 | **** | 102 | 4= 4= 4= 4= 4= | 161 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
43 | *** | 103 | **** | 162 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
46 | 4=4=4= | 104 | 4=4=4=4=4= | 163 | 4=4=4=4=4= | ||
47 | 4=4= | 105 | 4= 4= 4= 4= 4= | 164 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
48 | **** | 107 | 4= 4= 4= 4= 4= | 165 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
49 | ** | 108 | 4= 4= 4= 4= 4= | 166 | **** | ||
50 | **** | 109 | 4= 4= 4= 4= 4= | 167 | ** | ||
51 | **** | ПО | **** | 168 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
52 | *** | 111 | 4= 4= 4= 4= 4= | 169 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
53 | 4= 4= 4= 4= 4= | 112 | 4= 4= 4= 4= 4= | 170 | 4=4= | ||
54 | 4= 4= 4= 4= 4= | 113 | 4= 4= 4= 4= 4= | 171 | **** | ||
55 | **** | 114 | 4=4= | 172 | **** | ||
56 | **** | 115 | **** | 173 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
57 | 4= 4= 4= 4= 4= | 116 | 4= 4= 4= 4= 4= | 174 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
58 | **** | 117 | 4= | 175 | *** | ||
59 | 4= 4= 4= 4= 4= | 118 | ** | 176 | 4= 4= 4= 4= 4= | ||
60 | 4=4= | 119 | **** | ||||
61 | 4=4= | 120 | **** |
Независимо от того, был ли цитируемый в изобретении документ конкретно и индивидуально указан как включенный в изобретение путем ссылки на него или нет, все упомянутые в изобретении документы включены в изобретение путем ссылок на них в любом и во всех смыслах, в равной мере как если бы полное содержание каждой конкретной ссылки было полностью изложено в изобретении.
После ознакомления с полным описанием предмета изобретения, для обычных специалистов в данной области должно быть очевидным, что тот же самый результат может быть достигнут в широком диапазоне эквивалентов, при этом не влияя на объем предмета изобретения или на конкретные аспекты, описанные в изобретении. Предполагается, что прилагаемую формулу изобретения следует рассматривать как включающую все такие эквиваленты.
- 128 -
Claims (23)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I) (I) или его форма, где каждая пунктирная линия представляет необязательную химическую связь, когда это допустимо с точки зрения валентности;W1 выбирают из группы, состоящей из C-Ra, CH-Ra N, N-Rb, О и S, когда это допустимо с точки зрения валентности;W2 выбирают из группы, состоящей из C-Ra, CH-Ra и N, когда это допустимо с точки зрения валентности, иW3 выбирают из группы, состоящей из С и N, когда это допустимо с точки зрения валентности;где по меньшей мере один из W1, W2 или W3 представляет собой N или N-Rb;где когда W1 представляет собой S или О, W2 представляет собой C-Ra, и W3 представляет собой С;W4 и W5 представляют собой независимо C-Ra или N,Ra в каждом конкретном случае, независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, и С1-6алкил-амино;Rb представляет собой водород;R1 представляет собой гетероциклил, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и S, и где в каждом конкретном случае, С3-10циклоалкил и гетероциклил является незамещенным или замещенным с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3;R2 выбирают из группы, состоящей из фенила, гетероциклила и гетероарила, где гетероциклил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную 3-7-членную моноциклическую, 6-10-членную бициклическую или 13-16-членную полициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил, гетероциклил и гетероарил является незамещенным или замещенным с помощью одного, двух или трех заместителей R5, и незамещенным или замещенным с помощью одного дополнительного заместителя R6;R3 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С1-6алкил-амино;R5 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкила, и оксима;R6 выбирают из группы, состоящей из фенила и гетероарила, где гетероарил представляет собой 3-7-членную моноциклическую или 6-10-членную бициклическую кольцевую систему, имеющую 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О или S, и где, в каждом конкретном случае, фенил и гетероарил является незамещенным или замещенный с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R8;иR8 в каждом конкретном случае, независимо выбирают из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, С1-6алкила, дейтеро-С1-4алкила, галоген-С1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, амино, С1-6алкил-амино, (С1-6алкил)2-амино, и С3-10циклоалкила;где форму соединения выбирают из группы, состоящей из его солевой и стереоизомерной формы.
- 2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (Ibb1)- 129 045009 или его форма.
- 3. Соединение по п.1 или его форма, где R1 представляет собой гетероциклил, выбранный группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила, 1,2,5,6-тетрагидропиридинила, 1,2,3,6тетрагидропиридинила, 3-азабицикло[3,1,0]гексила, (1R,5S)-3-азабицикло[3,1,0]гексила, 8азабицикло[3,2,1]октила, (1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]октила, 8-азабицикло[3,2,1]-окт-2-енила, (1R,5S)-8азабицикло[3,2,1]-окт-2-енила, 9-азабицикло[3,3,1]нонила, 0(1R,5S)-9-азабицикло-[3,3,1]нонила, 3-окса9-азабицикло[3,3,1]нонила и 3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-енила, где гетероциклил является незамещенным или замещенным с помощью одного, двух, трех или четырех заместителей R3.
- 4. Соединение по п.1 или его форма, где R2 представляет собой фенил является незамещенным или замещенным с помощью одного, двух или трех заместителей R5 и незамещенным или замещенным с помощью одного дополнительного заместителя R6.
- 5. Соединение по п.1, где форма соединения представляет собой соль, выбранную из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, формиата, дигидрохлорида и дигидробромида.
- 6. Соединение или его форма, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-имидазо[4,5-b]пиразин-5ил]фенол;5-[2,5-дифтор-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-Ш-имидазо[4,5b]пиразин;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3ил]фенол;3-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин;2-[6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;3-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазин;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-2-ил]фенол;3-[2-гидрокси-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-6 -ол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-b]пиразин-2ил]фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3ил]фенол;2-[7-(пиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3 -ил]-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фенол;6-[2,3-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин;6-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенол;2-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2с]пиридазин-3 -ил]фенол;2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;2-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-5-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2с]пиридазин-3 -ил]фенол;2-[1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3с]пиридазин-3 -ил]фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенол;2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил]фенол;2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)-5Н-пирроло-[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;- 130 0450092-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-7-ил)-5Н-пирроло-[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3ил]фенол;3-[2,3-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-с]пиридазин;4-фтор-2-(1H-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1Н-пиразол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенол;4-фтор-5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;7-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-3-[2,3-ди-фтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-с]пиридазин;4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил} -1 -метилпиридин-2(1 Н)-он;4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]бифенил-3,4'диол;5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[6-метокси-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;2-[6-(метиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;2-[7-(пиперазин-1 -ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил] -5 -(1 H-пиразол-4-ил)фенол;5-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1-пропил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1H-пиразол-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенол;2-[6-(этиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил] -5 -(1Hпиразол-4-ил)фенол;5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;6-фтор-4-[3 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил] [1,1'бифенил]-3,4'-диол;2-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;4-{2-фтор-5-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил] -фенил} -1 -метилпиридин-2(1 H)-oh;2-[3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;2-{3-[(1R,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;2-(1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил] бензол-1,4-диол;3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(пиразин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;5-(пиридин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;- 131 0450092-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(Ш-1,2,4триазол-1 -ил)фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)фенол;5-(пиридин-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}пиридин-3 -ол;2-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}пиримидин-5-ол;5-[1-(2Н3)метил-1H-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1H-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенол;5-[1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H-1,2,3триазол-1-ил)фенол;5-(2-метилпиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]фенол;5-(пиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;5-(пиридазин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(пиримидин-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}пиридазин-3-ол;5-(1Н-пиррол-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]хинолин-7-ол;(3E)-3-(гидроксиимино)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил] -2,3-дигидро-1H-инден-5-ол;4-хлор-5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;1-циклопропил-4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]-фенил}пиридин-2(1H)-он;4-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(имидазо[1,5-а]пиридин-7-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(тиофен-3ил)фенол;5-(имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1H-имидазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенол;1-метил-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-1Hбензимидазол-6-ол;4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}пиридин-2(1 Н)-он;5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-1Н-индазол-6- 132 045009 ол;5-(фуран-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-2ил)фенол;2-метил-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-1Hбензимидазол-6-ол;5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил]фенол;5-(2-аминопиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(3-фторпиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-[1-(2Н3)метил-1H-пиразол-4-ил]-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил]фенол;5-[5-(дифторметокси)пиридин-2-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-[2-(метиламино)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фуро[3,2с]пиридазин-3 -ил]фенол;5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-5ил)фенол;5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил} -1 H-пиразол-3 -карбонитрил;2-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил} -1,3-тиазол-5 -кар бонитрил;5-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H-1,2,3триазол-4-ил)фенол;5-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1H-имидазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3,4тиадиазол-2-ил)фенол;6-[4-(1 Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензотриазол-7-ил] -3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин;5-(Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(2-метоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1,2-оксазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенол;5-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1-этил-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(2-этоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(6-этоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5- 133 045009 ([ 1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5([ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)фенол;5-(3-хлор-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетра-етилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}пиримидин-4(3Н)-он;5-(3-хлор-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(3-фтор-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(3-метокси-Ш-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил} -1 -метил- 1Н-пиразол-3-карбонитрил;5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,2,4тиадиазол-5-ил)фенол;5-(4-фтор-1H-бензотриазол-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил]пиридин-3-ол;5-(3-бром-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-[3(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]фенол;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]пиридин-3-ол;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3ил]пиридин-3-ол;5-(имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(4-фтор-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-ил)фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-5-ил)фенол;5-(3-фтор-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[ 1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил]фенол;5-(2,4-диметил-1H-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5([1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)фенол;5-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(4-фтор-2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5- 134 045009с]пиридазин-6-ил)фенол;5-(3-метил-Ш-пиразол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенол;5-(2-метил-1,3-оксазол-5-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенол;5-(4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенол;5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенол;5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин5-ил)фенол;5-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенол;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенол;2-{3-[(3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;5-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенол;5-(пиридин-3-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенол;5-(пиримидин-5-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенол;2-{3-[(3S,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;5-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2-[1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил]фенол;2-{3-[3-(трет-бутиламино)циклобутил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;4-(4-{3-[(3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]nиридазин-6ил} -3-гидрокси-фенил)-1 -метилпиридин-2(1 Н)-он;6-(4-{3-[(3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил}-3-гидрокси-фенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он;5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-{3-[(3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}фенол;2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенол;2-{3-[3-(трет-бутиламино)циклопентил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол; и2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-с]пиридазин-3-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенол;где форму соединения выбирают из группы, состоящей из его солевой и стереоизомерной формы.
- 7. Соль соединения по п.6 или его формы, выбранная из группы, состоящей из следующих солей соединений5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5ил]фенола гидрохлорид;5-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-имидазо[4,5b]пиразина гидрохлорид;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3ил]фенола гидрохлорид;3-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазина гидрохлорид;2-[6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо-[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;3-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-6-метил-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Нимидазо[4,5-с]пиридазина гидрохлорид;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенола гидрохлорид;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3b]пиразин-2-ил]фенола гидрохлорид;3-[2-гидрокси-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5с]пиридазин-6-ола гидрохлорид;- 135 0450095-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2ил]фенола гидрохлорид;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3ил]фенола гидрохлорид;2-[7-(пиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;6-[2,3-дифтор-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина гидрохлорид;6-[2,5-дифтор-4-(Ш-пиразол-4-ил)фенил]-3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина гидрохлорид;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид;2-[2,5-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-5-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[2,3Ь]пиразина гидрохлорид;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)тиено[3,2с]пиридазин-3 -ил]фенола гидрохлорид;2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;2-[1-(пиперидин-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиразин-5-ил]-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2с]пиридазин-3 -ил]фенола гидрохлорид;2-[1-(пиперидин-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-5-(Ш-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенола гидрохлорид;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,3с]пиридазин-3 -ил]фенола гидрохлорид;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]фенола гидрохлорид;2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)тиено[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола гидрохлорид;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил]фенола гидрохлорид;2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-2-ен-3-ил)-5Н-пирроло-[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола гидрохлорид;2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-6-ен-7-ил)-5Н-пирроло-[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол4-ил)фенола гидрохлорид;2-[7-(8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;2-[7-(3-окса-9-азабицикло[3,3,1]нон-7-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола гидрохлорид;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-5Н-пирроло[3,2-с]пиридазин-3ил]фенола гидрохлорид;3-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Нпирроло[2,3-с]пиридазина гидрохлорид;4-фтор-2-(Ш-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;4-фтор-5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидробромид;7-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-3-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-6,7-дигидро-5Нпирроло-[2,3-с]пиридазина гидрохлорид;4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]бифенил-3,4'диола гидробромид;5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидробромид;2-[6-метокси-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;2-[6-(метиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;2-[6-(этиламино)-7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3-ил] -5 -(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;2-[3-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;- 136 0450096-фтор-4-[3 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[ 1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил] [1,1'бифенил]-3,4'-диола гидробромид;2-фтор-3-(1H-пиразол-4-ил)-6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;4-{2-фтор-5-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]-фенил}-1-метилпиридин-2(1Н)-она гидрохлорид;2-[3-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола гидрохлорид;2-{3-[(1R,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;2-(1Н-пиразол-4-ил)-5-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил] бензол-1,4-диола дигидрохлорид;3-фтор-5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;5-(пиразин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорид;5-(пиридин-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорид;4-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H-1,2,4триазол-1-ил)фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)фенола гидрохлорид;5-(пиридин-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорид;5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорид;6-{3-гuдроксu-4-[3-(2,2,6,6-тетpаметuлпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]тpuазоло[4,5-с]пирuдазuн-6ил]фенил}пиридин-3 -ола дигидрохлорид;2-{3-гuдроксu-4-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5-с]пирuдазuн-6ил]фенил}пиримидин-5-ола дигидрохлорид;5-[1-(2Н3)метил-1H-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]фенола гидрохлорид;5-[1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H-1,2,3триазол-1-ил)фенола гидрохлорид;5-(2-метилпирuдuн-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-[2(трифторметил)пиридин-4-ил]фенола дигидрохлорид;5-(пиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола дигидрохлорид;5-(пиридазин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид;5-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;6-{3-гuдроксu-4-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5-с]пирuдазuн-6ил]фенил}пиридазин-3-ола гидрохлорид;6-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]хинолин-7-ола гидробромид;4-хлор-5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидробромид;4-фтор-5-(пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидробромид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(тиофен-3ил)фенола гидрохлорид;4-{3-гuдроксu-4-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5-с]пирuдазuн-6ил]фенил}пиридин-2(1 H)-она гидрохлорид;- 137 0450095-(фуран-3-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-2ил)фенола гидрохлорид;5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил]фенола дигидрохлорид;5-[1-(2Н3)метил-Ш-пиразол-4-ил]-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-Ш-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил]фенола дигидрохлорид;5-[5-(дифторметокси)пиридин-2-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола формиат;5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)фуро[3,2с]пиридазин-3 -ил]фенола гидрохлорид;5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3-тиазол-5ил)фенола гидрохлорид;5-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;4-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}-1Н-пиразол-3-карбонитрила гидрохлорид;2-{3-гuдроксu-4-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5-с]пирuдазuн-6ил]фенил} -1,3-тиазол-5 -карбонитрила гидрохлорид;5-(1,3-оксазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола формиат;5-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,3,4тиадиазол-2-ил)фенола гидрохлорид;6-[4-(1 H-пиразол-4-ил)-1 H-бензотриазол-7-ил] -3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазина трифторацетат;5-(Ш-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(2-метоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(1,2-оксазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенола гидрохлорид;5-(5-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(1-этил-5-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(2-этоксипиридин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(6-этоксипиримидин-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5([1,2,3]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)фенола гидрохлорид;5-(3-хлор-1-метил-Ш-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;6-{3-гидрокси-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил]фенил}пиримидин-4(3H)-она гидрохлорид;5-(3-хлор-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(3-фтор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(3-метокси-1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;4-{3-гuдроксu-4-[3-(2,2,6,6-тетраметилпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5-с]пирuдазuн-6ил]фенил} -1 -метил- 1H-пиразол-3-карбонитрила гидрохлорид;5-(5-метил-1,3-тuазол-2-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпuперuдuн-4-ил)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;- 138 0450092-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1,2,4тиадиазол-5-ил)фенола гидрохлорид;5-(4-фтор-1H-бензотриазол-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-с]пиридазин-3ил]пиридин-3-ола дигидрохлорид;5-(3-бром-1H-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(1-метил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-[3(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]фенола гидрохлорид;5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин6-ил]пиридин-3-ола гидрохлорид;5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[7-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-7Н-имидазо[4,5-с]пиридазин-3ил]пиридин-3-ола дигидрохлорид;5-(имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(4-фтор-1H-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил)фенола дигидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(3H[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин-6-ил)фенола дигидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(1H[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-5-ил)фенола дигидрохлорид;5-(2,4-дuметuл-1H-uмuдазол-1-uл)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;5-(2-метuл-1,3-тuазол-5-uл)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;5-(2-метuл-2Н-1,2,3-трuазол-4-uл)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5([1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)фенола гидрохлорид;5-(3-метuл-1,2,4-тuадuазол-5-uл)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-3H-[1,2,3]трuазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола гидрохлорид;5-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил]фенола дигидрохлорид;5-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенола дигидрохлорид;5-(4-метокси-1,3,5-триазин-2-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенола дигидрохлорид;5-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенола гидрохлорид;5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-(1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин5-ил)фенола гидрохлорид;5-(имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-2-(3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5с]пиридазин-6-ил)фенола гидрохлорид;2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(2Н-1,2,3триазол-2-ил)фенола гидрохлорид;2-{3-[(3S,4S)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;5-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенола гидрохлорид;5-(пиридин-3-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенола гидрохлорид;5-(пиримидин-5-ил)-2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5ил]фенола гидрохлорид;2-{3-[(3S,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;- 139 0450095-(1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2-[ 1 -(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1 Н-пиразоло[3,4с]пиридазин-5 -ил] фенола гидрохлорид;2-{3-[3-(трет-бутиламино)циклобутил]-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;4-(4-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил} -3 -гидроксифенил)-1 -метилпиридин-2( 1 Н)-она гидрохлорид;6-(4-{3-[(38,48)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6ил}-3-гидроксифенил)-3-метилпиримидин-4(ЗН)-она дигидрохлорид;2-[1-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридазин-5-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2ил)фенола гидрохлорид и2-{3-[3-(трет-бутиламино)циклопентил]-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;где форму соединения представляет собой стереоизомерная форма.
- 8. Способ лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его формы по любому из пп.1-7.
- 9. Способ по п.8, где эффективное количество соединения или его формы находится в диапазоне от 0,001 мг/кг/сутки до 500 мг/кг/сутки.
- 10. Применение соединения или его формы по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного препарата для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
- 11. Применение соединения или его формы по любому из пп.1-7 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в фармацевтической композиции для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта.
- 12. Применение по п.11, где эффективное количество соединения в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 0,1 нг до 10000 мг.
- 13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его форму по любому одному из пп.1-5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 14. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его форму по п.6 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 15. Фармацевтическая композиция, включающая соль соединения или его формы по п.7 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 16. Соединение, где соединение представляет собой 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)фенол.
- 17. Соединение, где соединение представляет собой соль соединения, где соль соединения представляет собой 2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-ЗН-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридазин-6-ил]-5-(2Н1,2,3-триазол-2-ил)фенола гидрохлорид.
- 18. Способ лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по п.16 или 17.
- 19. Способ по п.18, где эффективное количество соединения находится в диапазоне от 0,1 нг до 10000 мг.
- 20. Применение соединения по п.16 или 17 для получения лекарственного средства для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
- 21. Применение соединения по п.16 или 17 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в фармацевтической композиции для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта.
- 22. Применение по п.21, где эффективное количество соединения в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 0,1 нг до 10000 мг.
- 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.16 или 17 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2- 140 -
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/690,653 | 2018-06-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA045009B1 true EA045009B1 (ru) | 2023-10-26 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7421507B2 (ja) | ハンチントン病を処置するためのヘテロ環式およびヘテロアリール化合物 | |
JP7399869B2 (ja) | ハンチントン病を処置するための化合物 | |
EP3969446B1 (en) | Compounds for treating huntington's disease | |
KR102488323B1 (ko) | 헌팅턴병 치료 또는 개선을 위한 조성물 | |
RU2617405C2 (ru) | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения | |
CN112805280A (zh) | 用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物 | |
CN111065626A (zh) | 用于治疗亨廷顿氏舞蹈病的化合物 | |
JP2023522177A (ja) | ハンチントン病を処置するための化合物 | |
EA045009B1 (ru) | Гетероциклические и гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона | |
US20240132509A1 (en) | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease | |
EA046152B1 (ru) | Соединения для лечения болезни гентингтона | |
EA041957B1 (ru) | Соединения для лечения болезни гентингтона | |
EA045014B1 (ru) | Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона | |
EA043655B1 (ru) | Соединения для лечения болезни хантингтона |