EA045014B1

EA045014B1 - Гетероарильные соединения для лечения болезни гентингтона

Info

Publication number: EA045014B1
Application number: EA202092899
Authority: EA
Inventors: Наньцзин ЧЖАН; Суреш Бабу; Скотт Дж. Барраза; Анурадха Бхаттачария; Гуанмин ЧЭНЬ; Гари Митчелл Карп; Эндрю Дж. Кэссик; Энтони Р. Мадзотти; Йоунг-Чоон Моон; Яна Нарасимхан; Надя Сидоренко; Энтони Турпофф; Мэттью Дж. Уолл; Умин Янь
Original assignee: ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date: 2018-06-27
Filing date: 2019-06-25
Publication date: 2023-10-26

Description

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, их формам и к способам применения таких соединений или их форм, используемых для лечения или облегчения болезни Гентингтона. В частности, другой аспект настоящего изобретения относится к замещенным соединениям бензотиазола, их формам и способам применения таких соединений, их форм, используемых для лечения или облегчения болезни Гентингтона.

Уровень техники

Болезнь Гентингтона (HD) представляет собой прогрессирующее, аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание мозга, имеющее симптомы, характеризующиеся непроизвольными движениями, когнитивным нарушением и психическим нарушением. Смерть, обычно вызываемая пневмонией или ишемической болезнью сердца, происходит, как правило, через 13-15 лет после появления симптомов. Распространенность болезни Гентингтона (HD) составляет от трех до семи случаев на 100000 населения Западной Европы. В Северной Америке, по оценке 30000 людей имеют болезнь Гентингтона, при этом еще 200000 людей подвергаются риску наследования заболевания от пораженного этим заболеванием родителя. Заболевание вызывается непрерывным ростом числа тринуклеотидных CAG-повторов в мутантном гентингтине, белке, закодированном геном Htt, что приводит к продукции HTT (Htt белка) с увеличенным количеством удлинений полиглутаминовых (polyQ) остатков, также известных как последовательность CAG-повторов. В настоящее время не существует синтетических препаратов, воздействующих на истинную причину заболевания, что обуславливает высокую неудовлетворенную потребность в лекарственных препаратах, которые могли бы применяться для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD). Следовательно, все еще остается необходимость в выявлении и разработке синтетических соединений для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).

Полное содержание всех цитируемых в изобретении документов включено в настоящее изобретение путем ссылки на эти документы.

Сущность изобретения

Аспект настоящего изобретения включает конкретные замещенные соединения бензотиазола или их солевые формы.

Аспект настоящего изобретения включает способ лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы.

Аспект настоящего изобретения включает способ применения замещенного соединения бензотиазолаили его солевой формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества указанного соединения или его солевой формы.

Аспект настоящего изобретения включает способ применения замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы в производстве лекарственного средства для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом.

Аспект настоящего изобретения включает способ применения замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы в комбинированном продукте с одним или более терапевтическими средствами для лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом.

Подробное описание изобретения

Аспект настоящего изобретения относится к конкретным соединениям бензотиазола или к их солевым формам.

Аспекты изобретения

Аспект соединение по изобретению или его солевая формы (где цифра 1 на номере соединения ζ#¹) указывает, что было выделена солевая форма) включает соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:___________________________________________________________

Соединение	Название
1	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-( 1,2,3,6-тетрагидро-пир идин-4-ил)-1,3бензотиазол
2	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол
3	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1 -метил-1,2,3,6-тетра-гидропир ид ин4-ил)-1,3 -бензотиазол
4¹	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-( 1,2,3,6-тетрагидро-пир идин-4-ил)-1,3бензотиазол
5¹	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол

6¹	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин- 4-ил)-1,3 -бензотиазол
7	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперазин-1 -ил)-1,3 -бензотиазол
8¹	Т4-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин
9	6-(2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
10¹	2-(2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-6-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
И¹	N-мeτил-2-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(πиπepидин-4-ил)-l,3бензотиазол-6-амин
12¹	N-мeτил-6-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(πиπepидин-4-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-амин
13¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридин-2-амин
14¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-К-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-амин
15¹	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)[1,3]-тиазоло[4,5- Ь]пиридин-2-амин
16	N-мeτил-6-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(2,2,6,6-τeτpaметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-амин
17	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-]Ч-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридин-2-амин
18¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидро-пир ид ин-4ил)-1,3 -бензотиазол
19¹	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридин
20	N-мeτил-6-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(2,2,6,6-τeτpaметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
21	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-]Ч-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
22¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол
23	4-фтор-Т4-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
24	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-фтор-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
25¹	N-мeτил-5-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(2,2,6,6-τeτpaметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин
26¹	N-мeτил-5-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(πиπepидин-4-ил)[ 1,3 ]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин
27¹	N-мeτил-6-(2-мeτил-2H-индaзoл-5-ил)-N-(πиπepидин-4-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин
28¹	N, N-диметил-1 -[6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3 -бензо-тиазол-2- ил] пипер идин-4-амин

- 2 045014

29¹	1 - [6-(2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-1,3 -бензотиазол-2-ил] -пиперидин-4амин
30¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-Х-метил-Х-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
31	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6- тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
32	Х-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Х-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
33	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
34¹	6-(1Н-индазол-5-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)- 1,3 -бензотиазол-2-амин
35¹	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2- амин
36¹	5-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-Х-метил-Х-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-Ь] пиридин-2-амин
37	4-фтор-М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
38¹	N-метил-6-(2-метил-2Н-инд азол-5 - ил )-N-( пиррол ид и н-3 -ил)-1,3бензотиазол-2-амин
39	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-фтор-Х-метил-Х(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензо-тиазол-2-амин
40¹	Х-метил-6-(2-метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
41¹	2-(4-фторпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-1,3бензотиазол
42¹	2-(азепан-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензо-тиазол
43¹	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)[1,3]-тиазоло[4,5- Ь]пиридин
44¹	6- [4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]- 2-метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
45¹	6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин

- 3 045014

46¹	6- [4-φτορ-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]- 2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
47¹	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
48	Т\Г-метил-6-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
49¹	2-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-пир ид ин-4ил)-1,3 -бензотиазол
50¹	2-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол
51¹	N-мeτил-6-[2-мeτил-7-(τpиφτopмeτил)-2H-инд азол-5-ил]-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
52	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)1,3-бензотиазол
53¹	6- [4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]- 2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин
54	6-(7-этил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
55¹	6-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-Т4-метил-Ь1-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
56	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил)- 1,3-бензотиазол
57¹	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
58¹	6-(2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-2-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
59¹	6-(2,7-диметил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперидин-4-ил) [1,3]тиазоло[4,5 -с] пиридин
60¹	6- [2-метил-7-(трифторметил)-2Н-индазол-5 -ил] -2-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин
61¹	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридин
62¹	2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3бензотиазол-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрил

- 4 045014

63¹	N-мeτил-6-(2-мeτилимидaзo[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
64	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4ил)окси] -1,3 -бензотиазол
65¹	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2-метил-1,2,3,6-тетра-гидропир ид ин4-ил)-1,3 -бензотиазол
66¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(2-метил-пиперидин-4ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
67¹	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(6-метил-1,2,3,6-тетра-гидропир ид ин4-ил)-1,3 -бензотиазол
68¹	6-(2,7-диметил-2Н-инд азол-5 -ил)-2- [(2,2,6,6-тетраметил-пиперид ин-4ил)окси] -1,3 -бензотиазол
70¹	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-1,3бензоксазол
71¹	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-фтор-2-(1,2,3,6тетрагидропир идин-4-ил)- 1,3-бензотиазол
72¹	4-фтор-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетра-гидропир идин-4ил)-1,3 -бензотиазол
73¹	4-фтор-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
74¹	2-метил-5 - [2-(пиперидин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-6-ил]-2Ниндазол-7-карбонитрил
75¹	6-(7-этил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридин
76¹	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперид ин-4-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридин
77¹	6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин
78¹	5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[4,3Ь]пиридин
79¹	5 - [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2-метил-2Нпиразоло[4,3-Ь]пиридин

- 5 045014

80¹	6-(7-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
81¹	Н-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Н-(2-метилпиперидин-4-ил)1,3 -бензотиазол-2-амин
82	6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
83	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперид ин-4-ил)-1,3бензотиазол
84¹	2-метил-5 - [2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2Н-индазол-7карбонитрил
85	6-(7 -этил-2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-2-(пиперид ин-4-ил)-1,3бензотиазол
86	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
87	Н-метил-6-(2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
88	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
89	Н-метил-6-(2-метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
90	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
91	5-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3бензотиазол-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил
92	6- [4-фтор-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
93¹	6-(8-этил-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
94¹	6-(2,4-диметил-1 Н-бензимид азол-6-ил)-2-(пиперид ин-4-ил)-1,3бензотиазол
95¹	6-(2-метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол

- 6 045014

96	N-мeτил-6-[2-мeτил-8-(τpиφτopмeτил)имидaзo[l,2-a]-πиpидин-6-ил]К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
97¹	2-метил-6- [2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -имид азо[ 1,2Ь]пиридазин
98¹	6-(2,7-диметил-2Н-инд азол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1,3 -бензотиазол
99¹	6-(2,7-диметил-2Н-инд азол-5 -ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
100¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидро-пир ид ин-4ил)-1,3 -бензотиазол-4-ол
101	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-7-фтор-М-метил-КГ-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
102¹	5 - [4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензо-тиазол-6-ил] 2-метил-2Н-инд азол-7-карбонитрил
ЮЗ¹	1 - { 5 - [4-фтор-2-(пиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метил-2Ниндазол-7-ил } метанамин
104¹	5 - [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрил
105	N-мeτил-6-(2-мeτилимидaзo[l,2-a]πиpимидин-6-ил)-N-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
106	6- [2-( 1 -этилпиперидин-4-ил)-4-фтор-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
107	6- [4-фтор-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
108	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-КГметил-1,3 -бензотиазол-2-амин
109¹	2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-с1]-пиримидин-5-ил]- 2Н-индазол-7-карбонитрил
ИО¹	5 -(2,7-диметил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперидин-4-ил) [1,3]тиазоло[5,4-с!]пиримидин
111¹	6-(8-фтор-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
112	2-метил-6- [2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -1,3 -бензоксазол

- 7 045014

ИЗ¹	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)1,3-бензотиазол
114¹	6-(2,8-диметилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
115¹	2-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-1,3бензотиазол
116	М-метил-6-[2-метил-8-(трифторметил)имидазо[1,2-а]-пиридин-6-ил]N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[ 1,3] -тиазоло[4,5 -с] пир ид ин-2амин
117	2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } -2Н-индазол-7-карбонитрил
118	3-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-Х-(2,2,6,6- тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-6-амин
119¹	2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]- [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил }-5-(1 Н-пиразол-4-ил)-фенол
120	6-[4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
121	6- [2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-4-фтор-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
122	5-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-d] пиримид ин-2-амин
123	2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5 -ил } -2Н-индазол-7карбонитрил
124	5-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6- тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-d] пиримид ин-2-амин
125	6- [2-(4,7-д иазаспиро[2,5 ] окт-7-ил)-4-фтор-1,3 -бензо-тиазол-6-ил] -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
126	4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол
127	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-метил-М(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензо-тиазол-2-амин

- 8 045014

128	5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин
129	N-мeτил-5-(2-мeτилимидaзo[l,2-a]πиpидин-6-ил)-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]-пиридин-2-амин
130¹	2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
131	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразин-2-амин
132¹	6- [2-(3,5 -д иметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
133¹	6-{4-фтор-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
134	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-4-ол
135¹	6-{2-[(2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
136	М-метил-6-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
137¹	2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]- [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
138¹	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3бензотиазол-6-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
139¹	2,8-диметил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]имидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
140	2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь]пиразин-6-ил } -2Н-инд азол-7-карбонитрил
141	N-мeτил-6-(2-мeτилимидaзo[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-]Ч-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] -пиразин-2-амин
142¹	2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]- [1,3]тиазоло[5,4-0]пиримидин-5-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
143	1 -[6-(2,8-диметилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3бензотиазол-2-ил] пипер идин-4-ол

- 9 045014

144¹	6-{ 4-фтор-2-[(2К)-2-метилпиперид ин-4-ил] -1,3-бензо-тиазол-6-ил }-2- метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
145¹	6- [4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензо-тиазол-6-ил] 8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
146¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-Мметил-1,3 -бензотиазол-2-амин
147	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
148	2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)амино] [1,3 ]тиазоло[5,4-Ь] пиридин-5 -ил } -2Н-индазол-7карбонитрил
149¹	2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]- [1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
150	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин
151¹	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
152¹	4-фтор-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин- 4-ил)-1,3 -бензотиазол
153¹	4-хлор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-( 1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-1,3 -бензотиазол
154¹	5-[4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]- 2-метил-2Н-инд азол-7-карбонитрил
155¹	Х-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-Х-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
156	2-метил-6- [2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -имид азо[ 1,2а]пиримидин
157	3-(8-фтор-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридазин-6-амин
158	2-метил-5-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридазин-3 -ил } -2Н-инд азол-7-карбонитрил
161¹	6-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]-пиразин-2-амин

- 10 045014

162	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)^-метил^-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]-пиразин-2-амин
163	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил } имидазо[ 1,2-а]-пиридин-8карбонитрил
164¹	4-фтор-М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-[(28)-2метилпиперид ин-4-ил] -1,3 -бензотиазол-2-амин
165¹	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-метил-Н[(2 8)-2-метилпиперид ин-4-ил] -1,3 -бензотиазол-2-амин
166¹	6-[4-фтор-2-(октагидроиндолизин-7-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
167¹	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-М,2диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин
168¹	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-Н N,2- триметилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-8-амин
169	2-метил-6- [2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -имид азо[ 1,2а]пиразин
170	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино][1,3]тиазоло[5,4-(1]пиримидин-5-ил}имидазо[1,2-а]-пиридин-8карбонитрил
171	5-(8-фтор-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-d] -пиримидин-2-амин
172¹	6-(7-циано-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-( 1,2,3,6-тетра-гидропир ид ин4-ил)-1,3 -бензотиазол-4-карбонитрил
173¹	2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
174¹	6-(8-фтор-2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1 ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразин
175¹	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-Мметил-1,3 -бензотиазол-2-амин
176¹	Т4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-М-метил-6-(2-метил-2Н-инд азол-5ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин

- 11 045014

177	5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил-Х-(2,2,6,6те^гграметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]-пиридин-2-амин
178	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}имидазо[1,2-а]-пиридин-8карбонитрил
179	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } имидазо[ 1,2-а] -пиридин-8карбонитрил
180	6-(8-фтор-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[(2,2,6,6- тетраметилпиперид ин-4-ил)окси] [1,3 ]тиазоло- [4,5 -Ь] пиразин
181	2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)- окси][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил}имидазо[1,2-а]-пиридин-8карбонитрил
182¹	6-(2-метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперазин-1 ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразин
183	5-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-d] -пиримидин-2-амин
184	5-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6τeτpaмeτилπиπepидин-4-ил)[l,3]τиaзoлo[5,4-d]-πиpимидин-2-aмин
185¹	4-фтор-М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
186¹	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-метил-М(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
187¹	8-(бензилокси)-6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензо-тиазол-6-ил]- 2-метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин
188¹	6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-8-амин
189¹	6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[ 1,2-Ь]пиридазин-8-ол
190¹	2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3бензотиазол
191¹	4-фтор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол

- 12 045014

192¹	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(2,8-диметил-имидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-метил-1,3-бензо-тиазол-2-амин
193¹	2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло-[5,4d] пиримидин-5 -ил } -2Н-индазол-7-карбонитрил
194¹	6-[2-(1-азабицикло[2,2.2]окт-4-ил)-4-фтор-1,3-бензо-тиазол-6-ил]-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
195¹	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-8феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин
196¹	2-метил-6-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло-[5,4d]πиpимидин-5-ил}имидaзo[l,2-a]πиpидин-8-κapбoниτpил
197	5-(7-метокси-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-d] -пиримидин-2-амин
198¹	2-метил-6-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло-[4,5с]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
199¹	6- { 2- [(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1] окт-3 -иламино] [ 1,3 ]-тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрил
200	4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-метил- М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
201¹	6-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амин
202¹	4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-метил- N-(пипер идин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амин
203¹	6- {2-[(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил(метил)амино]- [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8карбонитрил
204¹	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[4,5с]пиридин-2-амин
205¹	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Ниндазол-5 -ил)-М-метил [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
206¹	5 - { 2- [(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1] окт-3 -ил(метил)амино]- [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } -2-метил-2Н-инд азол-7-карбонитрил

- 13 045014

207¹	6- {2-[(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил(метил)амино]- [1,3]тиазоло[5,4-0]пиримидин-5-ил{-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин8-карбонитрил
208¹	5 - { 2- [(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1] окт-3 -ил(метил)амино][1,3 ]тиазоло[5,4-б]пиримидин-5 -ил } -2-метил-2Н-инд азол-7 карбонитрил
209¹	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-К-метил-6-(2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
210¹	6- [4-фтор-2-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
211¹	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Ниндазол-5 -ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амин
212¹	Т4-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-2-амин
213¹	5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил
214¹	2-метил-5 - { 2-[метил(пиперид ин-4-ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло- [4,5с]пиридин-6-ил } -2Н-инд азол-7-карбонитрил
215¹	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М(пиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амин
216¹	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
217¹	Т4-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[5,4d] пиримидин-2-амин
218¹	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2Ниндазол-5-ил)-М-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]-пиримидин-2-амин
219¹	6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоновая кислота
220¹	метил { 6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2- метилимидазо[1,2-Ь]пир ид азин-8-ил {ацетат
221¹	{ 6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил {уксусная кислота

- 14 045014

222	2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]- [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил} имидазо[ 1,2-а]пиридин-8карбонитрил
223¹	6- {2-[(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -илокси] [ 1,3 ]-тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрил
224¹	6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксамид
225	6-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-фтор-К-метил-К(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин
226¹	6- { 4-фтор-2-[метил(пиперид ин-4-ил)амино] -1,3 -бензо-тиазол-6-ил } -2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
227¹	Ь1-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил]-5-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло-[5,4d] пиримидин-2-амин
228¹	6-{2-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил(метил)- амино] [1,3 ]тиазоло[5,4^]пиримидин-5 -ил } -2-метилимидазо- [1,2- а]пиридин-8-карбонитрил
229¹	2-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-6,8диметилимидазо[1,2-а]пиразин
230¹	6- [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрил
231¹	6- { 4-фтор-2-[метил(пиперид ин-4-ил)амино] -1,3 -бензо-тиазол-6-ил } -2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрил
232¹	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
233	2-метил-5-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } -2Н-индазол-7-карбонитрил
234	6-(8-фтор-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
235¹	6- {2-[(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил(метил)амино]-4-фтор-1,3бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-карбонитрил
236¹	6- {2-[(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил(метил)амино]-4-фтор-1,3бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-карбоксамид

- 15 045014

237¹	Т4-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-1М-метил-6-(2-метил- 2Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-1,3-бензо-тиазол-2-амин
238	2-метил-5-(2-{метил[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3ил] амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид ин-6-ил)-2Н-индазол-7карбонитрил
239	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-[(3-экзо)8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил][1,3]-тиазоло[4,5-с]пиридин-2амин
240	2-метил-6-(2-{метил[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло-[3,2,1]окт-3ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-8карбонитрил
241	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-[(3-экзо)-8-метил-8азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пирид ин-2-амин
242	6-{2-[этил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]-тиазоло[5,4- <1]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрил
243	N-эτил-5-(8-φτop-2-мeτилимидaзo[l,2-a]πиpидин-6-ил)-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-с!]-пиримидин-2-амин
244	2-метил-5-(2-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил] амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-6-ил)-2Н-индазол-7карбонитрил
245	2-метил-6-(2-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3- ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8карбонитрил
246	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-[(3-экзо)-8-метил-8- азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
247	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-[(3-экзо)-8-метил-8азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил] [1,3 ]тиазоло- [4,5 -с]пирид ин-2-амин
248¹	N-(aзeτидин-3-ил)-6-(2,8-димeτилимидaзo[l,2-b]πиpидaзин-6-ил)-4φτορ-Ν-метил-1,3 -бензотиазол-2-амин
249¹	5 - [4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2метилпиразоло[ 1,5 -а] пиримидин
250¹	4-фтор-М-метил-6-(2-метилпиразоло[1,5-a]πиpимидин-5-ил)-N(πиπepидин-4-ил)-l ,3-бензотиазол-2-амин

- 16 045014

251¹	6- {2-[9-азабицикло[3,3,1 ]нон-3 -ил(метил)амино] [ 1,3]-тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрил
252¹	5-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил
253¹	N-(9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил)-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5 -ил)- N-метил [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
254	5-{2-[(1,5 -диметил-8-азаб ицикло[3,2,1] окт-3 -ил)(метил)- амино] [1,3 ]тиазоло[5,4-0]пиримидин-5 -ил } -2-метил-2Н-инд азол-7 карбонитрил
255	6-(2-{[(lR)-l,5 -диметил-8-азабицикло[3,2,1 ] окт-3 -ил] (метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-0]пиримидин-5-ил)-2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
256¹	6-{2-[(lR,5 8)-9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил(метил)амино]- [1,3]тиазоло[5,4-0]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин8-карбонитрил
257¹	Т4-[(1^58)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[5,4d] пиримидин-2-амин
258¹	4-фтор-М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-[(28,48)2-метилпиперидин-4-ил]-1,3-бензотиазол-2-амин
259¹	4-φτop-N-мeτил-6-(2-мeτилимидaзo[l,2-b]πиpидaзин-6-ил)-N-[(2S,4R)- 2-метилпиперидин-4-ил]-1,3-бензотиазол-2-амин
260¹	N-(9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил)-М-метил-6-(2-метил-имидазо[ 1,2а]пиридин-6-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин
261¹	N-(9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил)-6-(2,8-д иметилимидазо- [1,2а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин
262¹	Т4-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-М-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
263¹	N-(9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил)-6-(2,7-д иметил-2Н-индазол-5 -ил)-Мметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин
264¹	N-(9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил)-6-(7-метокси-2-метил-2Н-инд азол-5 ил)-№-метил [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин

- 17 045014

265	5-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-Т4-метил-Т4-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-(1]-пиримидин-2-амин
266¹	2-метил-6-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)- амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } имидазо[ 1,2-а] -пиридин-8карбонитрил
267¹	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-(1,2,2,6,6- пентаметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-2-амин
268¹	2-метил-5 - { 2-[( 1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)- амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } -2Н-индазол-7-карбонитрил
269¹	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(1,2,2,6,6-пента- метилпиперидин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
270	2-метил-6- { 2-[метил(9-метил-9-азабицикло[3,3,1] нон-3 - ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]-пиридин-8карбонитрил
271	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Ы-метил-М-(9-метил9-азабицикло[3,3,1 ] нон-3 -ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин
272	2-метил-5 - { 2-[метил(9-метил-9-азабицикло[3,3,1] нон-3 ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-6-ил } -2Н-индазол-7карбонитрил
273	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-метил-Т4-(9-метил-9- азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амин
274¹	2- { 2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] -пиразин-6ил } -5 -(1 Н-пиразолил)фенол
275	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-с1]пиримидин-5-ил}-1,3-бензоксазол-4карбонитрил
276¹	6- { 2- [(3 -экзо)-8-азабицикло[3,2,1] окт-3 -ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метилимидазо-[1,2- а]пиридин-8-карбонитрил
277¹	М-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2- метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Т4-метил[1,3]тиазоло-[5,4- Ь]пиридин-2-амин

- 18 045014

278¹	5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)- амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метил-2Н-индазол-7карбонитрил
279¹	6- { 2- [(3 -экзо)-9-азабицикло[3,3,1 ] нон-3 -ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метилимидазо-[1,2- а]пиридин-8-карбонитрил
280¹	К-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло-[5,4- Ь]пиридин-2-амин
281¹	5 - { 2- [(3 -экзо)-9-азабицикло[3,3,1 ] нон-3 -ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метил-2Н-индазол-7карбонитрил
282¹	2- { 6-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3 ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
283¹	2- { 6- [метил( 1 -метилпиперидин-4-ил)амино] [1,3] -тиазоло- [4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
284	N-[(l R, 3 s, 5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1 ]октан-3-ил]-5-(8-фтор2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил [ 1,3 ]тиазоло[5,4d] пиримидин-2-амин
285	6-(2-( [(lR,Зs,5S)-l,5-димeτил-8-aзaбициκлo[3,2,l]oκτaн-3ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-6-ил)-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
286¹	N-[(l R,Зs,5S)-l,5-димeτил-8-aзaбициκлo[3,2,l]oκτaн-3-ил]-6-(8-φτop2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил [ 1,3 ]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин
287	5-(2-[ [(1 R,Зs,5S)-l,5-димeτил-8-aзaбициκлo[3,2,l]oκτaн-3- ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-6-ил)-2-метил-2Н- индазол-7-карбонитрил
288¹	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-КГ-(пиперидин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразин-2-амин
289	М-[(1Д)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(7-фтор-2метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-2амин

- 19 045014

290	6-(2-{[(lR)-l,5 -диметил-8-азабицикло[3,2,1 ] октан-3 -ил] (метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4-<1]пиримидин-5-ил)-2-метил-1,3- бензоксазол-4-карбонитрил
291	6-(2-{[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[5,4-Ь] пиридин-5 -ил)-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
292	К-[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил [ 1,3 ]тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-амин
293	5-(2-{[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3- ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[5,4-Ь] пиридин-5 -ил)-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрил
294	К-[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(7-фтор2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил[1,3]-тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2амин
295¹	N-(9-азабицикло[3,3,1] нонан-3 -ил)-5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5ил)^-метил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин
296¹	6-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
297¹	6-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
298	К-[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(7-фтор2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил[1,3]-тиазоло[4,5-с]пиридин-2амин
299	К-[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(2,8диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин
300	К-[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-К-метил-6(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)[1,3]-тиазоло[4,5-с]пиридин-2амин
301¹	6-(2-{[(1К,38,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-6-ил)-2-метил-1,3бензоксазол-4-карбонитрил

- 20 045014

302¹	К-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-Т4-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
303	6-(2-{[(lR,3r,5S)-l,5 -диэтил-8-азабицикло [3,2,1 ] октан-3 ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[5,4-d] пиримид ин-5 -ил)-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
304	К-[(1К,Зг,58)-1,5-диэтил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-[ 1,3 ]тиазоло[5,4d] пиримидин-2-амин
305	К-метил-6-(3-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
306¹	6- {4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3 -бензотиазол-6-ил } -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
307¹	4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2- [(пипер идин-4ил)окси] -1,3 -бензотиазол
308¹	К-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)-К-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-2-амин
309	2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]- [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил } имидазо[ 1,2-а]пиридин-8карбонитрил
310	6-(8-фтор-2-метилимид азо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[(2,2,6,6- тетраметилпиперид ин-4-ил)окси] [1,3 ]тиазоло- [4,5 -с]пиридин
311	2-метил-5-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]- [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил } -2Н-индазол-7-карбонитрил
312	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2- [(2,2,6,6-тетра- метилпиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин
313¹	2-метил-6-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-6ил } имидазо[ 1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
314¹	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[(пиперидин-4ил)окси] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин
315¹	2-метил-5-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-6ил}-2Н-индазол-7-карбонитрил
316¹	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2- [(пипер ид ин-4-ил)окси] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин

- 21 045014

317¹	6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
318¹	5-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил- 2Н-индазол-7-карбонитрил
319¹	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-фтор-2-[(пиперидин-4ил)окси] -1,3 -бензотиазол
320	6- {4-фтор-2-[( 1 -метилпиперидин-4-ил)окси]-1,3 -бензо-тиазол-6-ил } - 2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
321	6- { 2- [(1 -этилпиперидин-4-ил)окси]-4-фтор-1,3 -бензо-тиазол-6-ил } - 2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
322	М-[(1И,35,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(6,8диметилимидазо[ 1,2-а] пиразин-2-ил)-М-метил-[ 1,3 ]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин
323	М-[(1И,35,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(1,3диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-М-метил-[1,3]тиазоло[5,4d] пиримидин-2-амин
324¹	6-(2-{[(ЗК,4К)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4-б]пиримидин-5-ил)-2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-8-карбонитрил
325¹	6-(2-{[(ЗК,4К)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил](метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-6-ил)-2-метил-имидазо[ 1,2а]пиридин-8-карбонитрил
326¹	М-[(1И,28,38,58)-2-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-ил]6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К- метил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин
327¹	5 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2- { 6- [метил(пиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридазин-3 -ил } фенол
328¹	3 - [2,5 -дифтор-4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил] -N-метил-N-f пи пер ид и н-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-6-амин
329	5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)-2- { 6- [метил(пиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридазин-3 -ил} фенол
330	5 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2- { 6- [метил( 1 -метилпиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридазин-3 -ил } фенол

- 22 045014

ззг	3 - [2,5 -дифтор-4-(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)фенил] -КГ-метил-М(пиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид азин-6-амин
332	5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)-2- { 6- [метил( 1 -метилпиперидин-4ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } фенол
333	2-{6-[(ЗR,5S)-3,5-димeτилπиπepaзин-l-ил][l,3]τиaзoлo-[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
334¹	2- [6-(пиперазин-1 -ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил]-5 -(1Нпиразол-4-ил)фенол
335¹	5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-2- [6-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир идин-2-ил] фенол
336¹	2-(6- {[(3R,4 8)-4-фтор-1 -метилпирролид ин-3 -ил] амино } - [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
337¹	5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6- тетрагидропир ид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-ил] -фенол
338¹	2-[6-(2,6-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
339¹	2- [6-(7-метил-1,7-диазаспиро[3,5 ] нонан-1 -ил) [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
340¹	2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)[1,3]-тиазоло[4,5- с]пиридазин-3 -ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
341¹	2-[6-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3ил] -5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)фенол
342¹	2-(6- {[(3 S,4 8)-4-фтор-1 -метилпирролидин-3 -ил] амино } [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
343	2- { 6- [метил( 1 -метилазетид ин-3 -ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
344¹	2-{6-[(ЗaS,7aR)-oκτaгидpo-lH-πиppoлo[3,2-c]πиpидин-l- ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
345¹	2-(6- { метил [(18,48)-4-(метиламино)циклогексил] амино } - [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
346¹	2-(6-{[(ЗR,4S)-4-φτopπиppoлидин-3-ил](мeτил)aминo}- [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол

- 23 045014

347¹	2-{6-[(ЗaS,7aR)-5-мeτилoκτaгидpo-lH-πиppoлo[3,2-c]-πиpидин-lил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
348¹	2-(6- { метил [(ЗК)-пипер идин-3 -ил] амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
349¹	2-(6-{метил[(38)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
350¹	2-(6- { метил [3 -(метиламино)циклобутил] амино } [ 1,3 ] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
351¹	2-(6- {[(1 г,4г)-4-(д иметиламино)циклогексил] (метил)- амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
352¹	2-(6- { метил [(3 S)-1 -метилпиперид ин-3 -ил] амино } [ 1,3 ]-тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
353¹	2- { 6- [(азетидин-3 -ил)(метил)амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридазин-3 ил} -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
354¹	2- [6-( 1,7-д иазаспиро[3,5 ] нонан-1 -ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридазин-3 ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
355¹	2- { 6- [(3,3 -д иметилпиперидин-4-ил)(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
356¹	2- { 6- [(2-азаспиро[3,3 ]гептан-6-ил)(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
357	2-{6-[(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол
358	2-(6- {[(3R,4 S)-3 -фтор пипер идин-4-ил](метил)амино }-[1,3]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
359¹	5 - { 2- [(2R,4r,6 S)-2,6-д иметилпиперид ин-4-ил] -4-фтор-1,3-бензотиазол6-ил}-2,7-диметил[1,3]оксазоло[5,4-Ь]пиридин
360¹	2- { 6- [метил( 1,3,3 -триметилпиперид ин-4-ил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
361¹	2-(6- { метил [(1 s,3 s)-3 -(метиламино)циклобутил] амино } [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
362¹	2-{6-[(ЗаК7а8)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1- ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол

- 24 045014

363¹	2-[6-( 1,6-д иазаспиро[3 Д ] нонан-1-ил) [ 1Д ]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
364¹	2-(6- {[(1 s, 3 s)-3 -(диметиламино)циклобутил] (метил)- амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
365¹	2-(6- {[(3R,4R)-3 -фторпиперид ин-4-ил] (метил)амино }[1,3]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
366	2- {6- [(1 -метилпиперид ин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин- 3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
367¹	5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-2- { 6- [(пирролидин-3 -ил)амино] [ 1,3 ]-тиазол о[4,5 с]пиридазин-3 -ил } фенол
368¹	2-[6-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3- ил] -5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)фенол
369¹	2- { 6- [(3 aR,7aS)-6-мeτилoκτaгидpo-1 Н-пирроло[2,3 -с] -пиридин-1 ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
370¹	2- [6-(6-метил-1,6-диазаспиро[3,5 ] нонан-1 -ил) [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
371¹	2-(6-{[(28,48)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил](метил)- амино} [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил)-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
372¹	2-(6- {[(2 S,4 8)-2-(гидроксиметил)-1 -метилпиперид ин-4-ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4ил)фенол
373	2- { 6- [(1 -метилпирролид ин-3 -ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин- 3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
374	2- {6-[метил(пирролидин-3 -ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3 ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
375	2- { 6- [метил( 1 -метилпирролидин-3 -ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло-[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
376¹	2-(6- { метил [(1 г,3 г)-3 -(метиламино)циклобутил]амино } [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
377	5 - { 2- [(1,2-д иметилпиперидин-4-ил)(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил
378	N-( 1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол- 5 -ил)- N-метил [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амин

- 25 045014

379	6- { 2- [(1,2-д иметилпиперидин-4-ил)(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрил
380¹	N-(l ,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(8-фтор-2-метилимидазо-[ 1,2а]пиридин-6-ил)-Т4-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-2-амин
381	2-(6- {[(3 S,48)-4-фторпирролид ин-3 -ил] (метил)амино } [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
382	2-(6-{ [(3 8,48)-4-фтор-1 -метилпирролидин-3-ил](метил)- амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
383	2- { 6- [(1 -циклопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
384	2-(6- {[ 1 -(2-фторэтил)пиперид ин-4-ил] (метил)амино } [ 1,3 ] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
385	5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(6-метил-2,6-диазаспиро- [3,3 ] гептан2-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3 -ил]фенол
386¹	2-{6-[(18,6К)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
387	5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)-2- { 6- [метил(пирролидин-3 -ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридазин-3 -ил } фенол
388¹	2- { 6-[( 1 S,6R)-3 -метил-3,8-диазаб ицикло[4,2,0]октан-8- ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
389¹	2-{6-[(1К,68)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
390¹	2-{6-[(1К,68)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8- ил] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
391	5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)-2- { 6- [метил( 1 -метил-пирролидин-3 ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридазин-3 -ил } фенол
392	5 -(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(7-метил-2,7-д иаза-спиро[3,5 ] нонан2-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3 -ил]-фенол
393	2- { 6- [метил( 1 -пропилпиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло- [4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол
394¹	2-(6-{метил[(28,48)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
395¹	2-(6-{ [(2S,4S)-1,2-д иметилпиперидин-4-ил] (метил)амино } [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
396¹	2-(6- { метил [(2R,4 8)-2-метилпиперид ин-4-ил] амино } [ 1,3 ] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенол
397¹	2-(6-{[(2К,48)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}- [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол
398	2- { 6- [(азепан-4-ил)(метил)амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с]-пир ид азин-3 -ил } - 5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)фенол и
399	2-(6- {[ 1 -(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил](метил)амино } [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенол.

-26045014

Другой аспект соединения по изобретению или его формы представляет собой соль соединения, выбранная из группы, состоящей из следующих солей соединений:______________________

Соедине ние	Название
4	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-( 1,2,3,6-тетрагидро-пир идин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид
5	2-(2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазола гидрохлорид
6	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)- 1,3-бензотиазола гидрохлорид
8	Т4-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол2-амина гидрохлорид
10	2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид
И	М-метил-2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол6-амина гидрохлорид
12	М-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5- Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид
13	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-Н-метил-Н-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридин-2-амина гидрохлорид
14	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5- Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид
15 18 19 22 25 26 27 28 29	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-[1,3]-тиазоло[4,5- Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид 6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид 2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4- ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридина гидрохлорид 6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид М-метил-5-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид М-метил-5-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[5,4- Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид М-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амина гидрохлорид N, N-диметил-1 -[6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензо-тиазол-2- ил] пиперидин-4-амина гидрохлорид 1 -[6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3 -бензотиазол-2-ил]-пиперидин-4-амина гидрохлорид
30	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амина гидрохлорид
34	6-(1Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид

- 27 045014

35	6-(2-метил-2Н-индазол-5 -nn)-N-(пипер ид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
36	5-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-Х-метил-Х-(пиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид
38 40 41 42 43 44 45 46 47 49 50 51 53 55 57 58 59 60	Х-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Ь1-(пирролидин-3-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид Х-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид 2-(4-фторпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-1,3 -бензотиазола гидрохлорид 2-(азепан-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензо-тиазола гидрохлорид 2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)[1,3]-тиазоло[4,5Ь]пиридина гидрохлорид 6-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензо-тиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид 6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2Ь]пиридазина гидрохлорид 6-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид 6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид 2-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид 2-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид Х-метил-6-[2-метил-7-(трифторметил)-2Н-индазол-5-ил]-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид 6-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропир идин-4-ил)-1,3 -бензо-тиазол-6-ил]-2,8 диметилимидазо[1,2-а]пиразина гидрохлорид 6-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-Х-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид 6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-Х-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид 6-(2-метил-2Н-индазол-5 -ил)-2-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазола гидрохлорид 6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5с]пиридина гидрохлорид 6-[2-метил-7-(трифторметил)-2Н-индазол-5-ил]-2-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридина гидрохлорид
61	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиридина гидрохлорид
62	2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3бензотиазол-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид

- 28 045014

63	М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
65	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)- 1,3-бензотиазола гидрохлорид
66	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(2-метил-пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид
67	6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(6-метил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)- 1,3-бензотиазола гидрохлорид
68	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил)окси]-1,3-бензотиазола гидрохлорид
70	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метил-1,3бензоксазола гидрохлорид
71	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пир ид ин-6-ил)-4-фтор-2-(1,2,3,6- тетрагидропир идин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид
72	4-фтор-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетра-гидропир ид ин-4-ил)- 1,3-бензотиазола гидрохлорид
73	4-фтор-6-(2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазола гидрохлорид
74	2-метил-5 - [2-(пиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с] -пиридин-6-ил] -2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид
75	6-(7-этил-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперид ин-4-ил)- [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридина гидрохлорид
76	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-(пиперидин-4-ил)- [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридина гидрохлорид
77	6-(2-метилимид азо[ 1,2-а] пирид ин-6-ил)-2-(пиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридина гидрохлорид
78	5 -[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -1 Н-пиразоло[4,3 Ь]пиридина гидрохлорид
79	5 -[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метил-2Нпиразоло[4,3-Ь]пир идина гидрохлорид
80	6-(7-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид

- 29 045014

81	№метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Ь1-(2-метил-пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид
84	2-метил-5 - [2-(пиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2Н-индазол-7карбонитрила гидрохлорид
93	6-(8-этил-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
94	6-(2,4-диметил-1 Н-бензимид азол-6-ил)-2-(пиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазола гидрохлорид
95	6-(2-метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазола дигидрохлорид
97	2-метил-6- [2-(пиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -имидазо[ 1,2- Ь]пиридазина гидрохлорид
98	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид
99	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид
100	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-1,3бензотиазол-4-ола гидробромид
102	5-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензо-тиазол-6-ил]-2метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
103	1 - { 5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2Ниндазол-7-ил } метанамина дигидрохлорид
104	5 -[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метил-2Н-индазол-7 карбонитрила гидрохлорид
109	2-метил-5 - [2-(пиперид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[5,4-<1]-пиримидин-5 -ил]-2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид
110	5-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[5,4- <1]пиримидина гидрохлорид
111	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
ИЗ	6-(8-фтор-2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид

- 30 045014

114	6-(2,8-диметилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид
115	2-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид
119	2- { 6- [метил(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)амино] -[1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид
130	2- { 2- [метил(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)амино] -[1,3 ]тиазоло[4,5 - Ь]пиразин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола гидрохлорид
132	6-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-1,3 -бензо-тиазол-6-ил]-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
133	6-{4-фтор-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]-пиридазина гидрохлорид
135	6- { 2- [(2,6-д иметилпиперид ин-4-ил)окси] -4-фтор-1,3 -бензотиазол-6-ил }-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
137	2- { 2- [метил(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)амино] -[1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-фенола гидрохлорид
138	2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3бензотиазол-6-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
139	2,8-диметил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо[ 1,2- Ь]пиридазина гидрохлорид
142	2- { 2- [метил(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)амино] -[1,3 ]тиазоло[5,4- <1]пиримидин-5-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола гидрохлорид
144	6-{4-фтор-2-[(2К)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3-бензо-тиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
145	6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8- метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]-пиридазина гидрохлорид
146	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,2-диметил-пиперидин-4-ил)-М-метил- 1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
149	2- { 2- [метил(2,2,6,6-тетраметилпиперид ин-4-ил)амино] -[1,3 ]тиазоло[5,4- Ь]пирид ин-5 -ил} -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-фенола гидрохлорид
151	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид

- 31 045014

152	4-фтор-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)- 1,3-бензотиазола гидрохлорид
153	4-хлор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид
154	5-[4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
155	Х-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-Х-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид
161	6-[2,3-дифтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-М-метил-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло [4,5 -Ь] -пиразин-2-амина гидрохлорид
164	4-фтор-М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-[(28)-2метилпиперид ин-4-ил] -1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
165	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-метил-М-[(28)-2метилпиперид ин-4-ил] -1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
166	6-[4-фтор-2-(октагидроиндолизин-7-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
167	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-Х,2диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид
168	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -N,N,2триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид
172	6-(7-циано-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)- 1,3-бензотиазол-4-карбонитрила гидрохлорид
173	2-метил-6-[2-(пиперазин-1 -ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-Ь]-пиразин-6-ил]имидазо[ 1,2а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
174	6-(8-фтор-2-метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1 ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразина гидрохлорид
175	6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,6-диметил-пиперидин-4-ил)-М-метил- 1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
176	18Г-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-М-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид
182	6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперазин-1ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразина гидрохлорид

- 32 045014

185	4-фтор-Н-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-Н-(пиперидин-4ил)-1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
186	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-К-метил-Н- (пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
187	8-(бензилокси)-6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензо-тиазол-6-ил]-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
188	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2- Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид
189	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2- Ь]пиридазин-8-ола гидрохлорид
190	2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид
191	4-фтор-6-(4-фтор-3 -метоксифенил)-2-(пиперид ин-4-ил)-1,3 -бензотиазола гидрохлорид
192	Т4-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(2,8-диметилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-метил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
193	2-метил-5 - { 2- [метил(пиперид ин-4-ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло- [5,4-d] пиримид ин5 -ил } -2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
194	6-[2-(1-азабицикло[2,2.2]окт-4-ил)-4-фтор-1,3-бензо-тиазол-6-ил]-2,8- диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
195	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-8феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
196	2-мeτил-6-{2-[мeτил(πиπepидин-4-ил)aминo][l,3]τиaзoлo-[5,4-d]πиpимидин5-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
198	2-метил-6- { 2- [метил(пиперид ин-4-ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло- [4,5 -с] пиридин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
199	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
201	6-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-амино]-1,3- бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-амина гидрохлорид
202	4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-метил-М(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид

- 33 045014

203	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
204	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло-[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид
205	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-2-амина гидрохлорид
206	5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
207	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[5,4<1]пиримидин-5-ил}-2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
208	5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[5,4- <1]пиримидин-5-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбони1рила гидрохлорид
209	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-К-метил-6-(2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
210	6-[4-фтор-2-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
211	N-[(3-a кзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амина гидрохлорид
212	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)[ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]-пиридин-2-амина гидрохлорид
213	5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
214	2-метил-5 - { 2- [метил(пиперид ин-4-ил)амино] [ 1,3 ]тиазоло- [4,5 -с] пиридин-6ил}-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
215	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-КГ-метил-КГ-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амина гидрохлорид
216	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амина гидрохлорид
217	К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло-[5,4-с1]пиримидин-2-амина гидрохлорид

- 34 045014

218	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5ил)-М-метил[1,3]тиазоло[5,4-с1]-пиримидин-2-амина гидрохлорид
219	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2- Ь]пиридазин-8-карбоновой кислоты гидрохлорид
220	метил { 6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил]-2- метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}ацетата гидрохлорид
221	{6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2- Ь]пиридазин-8-ил}уксусной кислоты гидрохлорид
223	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илокси]-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин- 6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
224	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2- Ь]пиридазин-8-карбоксамида трифторацетат
226	6-{4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензо-тиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
227	Х-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[5,4-с1]пиримидин-2-амина гидрохлорид
228	6-{2-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[5,4<1]пиримидин-5-ил}-2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
229	2-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-6,8диметилимидазо[1,2-а]пиразина гидрохлорид
230	6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилимид азо[ 1,2- Ь]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид
231	6-{4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензо-тиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид
232	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(2,2,6,6-тетра-метилпиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пиридин-2-амина гидрохлорид
235	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино]-4-фтор-1,3бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид

- 35 045014

236	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино]-4-фтор-1,3бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксамида гидрохлорид
237	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор^-метил-6-(2-метил-2Нпиразоло[4,3-Ь]пиридин-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
248	Н-(азетидин-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-6-ил)-4-фтор-Нметил-1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
249	5 -[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3 -бензотиазол-6-ил] -2-метилпиразоло[ 1,5 а]пиримидина гидрохлорид
250	4-фтор-М-метил-6-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-5-ил)-М-(пиперидин4-ил)-,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид
251	6- {2- [9-азабицикло[3,3,1 ] нон-3 -ил(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
252	5 - { 2- [9-азабицикло[3,3,1 ] нон-3 -ил(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
253	М-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Мметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид
256	6-{2-[(1К,58)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4- <1]пиримидин-5-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
257	N-[( 1R,5 8)-9-азабицикло[3,3,1 ]нон-3 -ил] -5-(8-фтор-2-метилимидазо[ 1,2а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[5,4-с1]пиримидин-2-амина гидрохлорид
258	4-фтор-М-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-М-[(28,48)-2метилпиперид ин-4-ил] -1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
259	4-φτop-N-мeτил-6-(2-мeτилимидaзo[l,2-b]πиpидaзин-6-ил)-N-[(2S,4R)-2метилпиперид ин-4-ил] -1,3 -бензотиазол-2-амина гидрохлорид
260	М-(9-азабицикло[3,3,1 ]нон-3 -ил)-М-метил-6-(2-метил-имидазо[ 1,2а]пиридин-6-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид
261	Щ9-азаби цикло[3,3,1] нон-3 -ил)-6-(2,8-д иметилимидазо- [ 1,2-а] пиридин-6ил)-М-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид

- 36 045014

262	^(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-Т4-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амина гидрохлорид
263	N-19-азаби цикло[3,3,1] нон-3 -ил)-6-(2,7-д и метил-2Н-и ндазол-5-ил )-N метил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид
264	^(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-метокси-2-метил-2Н-индазол-5-ил)^метил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид
266	2-метил-6- { 2- [(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-амино] [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]-пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
267	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Т4-(1,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридин-2-амина гидрохлорид
268	2-метил-5-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-амино][1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
269	6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Т4-(1,2,2,6,6-пента-метилпиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-амина гидрохлорид
274	2- { 2- [метил(пиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] -пиразин-6-ил } -5(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид
276	6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-5-ил}-2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
277	^[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[5,4-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид
278	5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[5,4- Ь]пиридин-5-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
279	6-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)-амино][1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-5-ил}-2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
280	^[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1 ]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло-[5,4-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид
281	5 - { 2- [(3 -экзо)-9-азабицикло[3,3,1] нон-3 -ил(метил)-амино] [1,3 ]тиазоло[5,4- Ь]пиридин-5-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид
282	2- { 6- [метил(пиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]-пир ид азин-3 -ил } -5 (1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид

- 37 045014

283	2- { 6- [метил( 1 -метилпиперидин-4-ил)амино] [1,3 ]тиазоло-[4,5 -с] пир ид азин-3 ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид
286	К-[(1К,35,58)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2амина гидрохлорид
288	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-М-метил-М-(пиперидин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -Ь] пиразин-2-амина гидрохлорид
295	К-(9-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ил)-5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид
296	6-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразин-2-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло [4,5 -с] -пиридин-2-амина гидрохлорид
297	6-(1,3-диметилпирроло[1,2-а]пиразин-7-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло [4,5 -с] -пиридин-2-амина гидрохлорид
301	6-(2- {[(1R, 3 s, 5 S)-1,5 -диметил-8-азабицикло[3,2,1 ]октан-3 - ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-6-ил)-2-метил-1,3 -бензоксазол- 4-карбонитрила трифторацетат
302	К-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло [4,5 -с] -пиридин-2-амин гидрохлорида
306	6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид
307	4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3бензотиазола гидрохлорид
308	Х-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-М-(2,2,6,6тетраметилпиперид ин-4-ил) [ 1,3 ]тиазоло [4,5 -с] пирид ин-2-амина гидрохлорид
313	2-метил-6-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
314	6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[(пиперидин-4ил)окси] [1,3]тиазоло[4,5-с]пиридина гидрохлорид

- 38 045014

315	2-метил-5 - { 2- [(пиперид ин-4-ил)окси] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]-пирид ин-6-ил } -2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид
316	6-(7-фтор-2-метил-2Н-инд азол-5 -ил)-2-[(пиперид ин-4-ил)окси] [1,3 ]тиазоло[4,5 -с]пиридина гидрохлорид
317	6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид
318	5 - { 4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3 -бензотиазол-6-ил } -2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид
319	6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-фтор-2-[(пиперидин-4ил)окси]-1,3-бензотиазола гидрохлорид
324	6-(2-{[(ЗК,4К)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4-с1]пиримидин-5-ил)-2-метилимидазо[1,2- а]пиридин-8-карбонитрила дигидрохлорид
325	6-(2-{[(ЗК,4К)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-6-ил)-2-метилимидазо[ 1,2- а]пиридин-8-карбонитрила дигидрохлорид
326	Т4-[(1К,28,38,58)-2-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло-[3,2,1]октан-3-ил]-6-(8фтор-2-метилимидазо[1,2-а]-пиридин-6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амина дигидрохлорид
327	5 -(1Н-имидазол-1 -ил)-2- { 6- [метил(пиперидин-4-ил)амино]- [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}фенола формиат
328	3 -[2,5 -дифтор-4-( 1 Н-пиразол-4-ил)фенил] - М-метил-N-(пипер идин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-6-амина формиат
331	3-[2,5-дифтор-4-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-М-метил-М-(пиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-6-амина формиат
334	2-[6-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола формиат
335	5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-2- [6-( 1,2,3,6-тетрагидропир ид ин-4-ил) [1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридин-2-ил]фенола гидрохлорид
336	2-(6- {[(ЗК,48)-4-фтор-1 -метилпирролидин-3 -ил]амино} -[ 1,3 ]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола формиат
337	5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил) [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пирид ин-2-ил] фенола гидрохлорид

- 39 045014

338	2-[6-(2,6-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
339	2-[6-(7-метил-1,7-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]-тиазоло[4,5-с]пиридазин- 3 -ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
340	2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)[1,3]-тиазоло[4,5-с]пиридазин- 3 -ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
341	2-[6-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)фенола формиат
342	2-(6- {[(3 S,4 8)-4-фтор-1 -метилпирролидин-3 -ил] амино } - [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола формиат
344	2-{6-[(ЗaS,7aR)-oκτaгидpo-lH-πиppoлo[3,2-c]πиpидин-l-ил][l,3]τиaзoлo[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
345	2-(6-{метил[(18,48)-4-(метиламино)циклогексил]амино}-[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола дигидрохлорид
346	2-(6- {[(ЗК,48)-4-фтор пирролидин-3 -ил](метил)амино} -[ 1,3 ]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола формиат
347	2-{6-[(3aS,7 aR)-5 -метилоктагидро-1 Н-пирроло[3,2-с] -пиридин-1 ил] [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид азин-3 -ил} -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
348	2-(6- { метил [(3R)-nnnep ид ин-3 -ил] амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид азин-3 ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
349	2-(6- { метил [(3 8)-пипер идин-3 -ил] амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3 ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
350	2-(6- {метил [3 -(метиламино)циклобутил] амино} [ 1,3 ] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дитрифторацетат
351	2-(6- {[(1 г,4г)-4-(д иметиламино)циклогексил] (метил)-амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
352	2-(6- { метил [(3 S)-1 -метилпипер идин-3 -ил]амино] [ 1,3 ]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
353	2-{6-[(азетидин-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3-ил}-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
354	2-[6-(1,7-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид

- 40 045014

355	2- { 6- [(3,3 -д иметилпиперид ин-4-ил)(метил)амино] [ 1,3 ]-тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
356	2- { 6- [(2-азаспиро[3,3 ]гептан-6-ил)(метил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол- дигидрохлорид
359	5 - { 2- [(2R, 4г, 6 S)-2,6-д иметилпиперид ин-4-ил] -4-фтор-1,3 -бензотиазол-6-ил } - 2,7-диметил[1,3]оксазоло[5,4-Ь]-пиридина гидрохлорид
360	2- { 6- [метил( 1,3,3 -триметилпиперид ин-4-ил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
361	2-(6- { метил [(1 s,3 s)-3 -(метиламино)циклобутил] амино } - [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола дигидрохлорид
362	2-{6-[(ЗаК,7а8)-октагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
363	2-[6-(1,6-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
364	2-(6- {[(1 s, 3 s)-3 -(диметиламино)циклобутил] (метил)-амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
365	2-(6-{[(ЗК,4К)-3-фторпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола формиат
367	5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-2- { 6- [(пирролидин-3 -ил)амино] [1,3] -тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил}фенола формиат
368	2-[6-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5(3 -фтор-1 Н-пиразол-4-ил)фенола формиат
369	2- { 6- [(3 аК,7а8)-6-метилоктагидро-1 Н-пирроло[2,3 -с] -пиридин-1 ил] [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид азин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
370	2-[6-(6-метил-1,6-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]-тиазоло[4,5-с]пиридазин- 3 -ил] -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
371	2-(6-{[(28,48)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил](метил)- амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид азин-3 -ил)-5-(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид
372	2-(6- {[(2 S,4 8)-2-(гидроксиметил)-1 -метилпиперид ин-4- ил] (метил)амино } [ 1,3 ]тиазоло[4,5 -с] пир ид азин-3 -ил)-5 -(1 Н-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид

- 41 045014

376	2-(6- { метил [(1 г,3 г)-3 -(метиламино)циклобутил]амино } - [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола дигидрохлорид
380	N-( 1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(8-фтор-2-метил-имидазо[ 1,2-а]пиридин- 6-ил)-М-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридин-2-амина трифторацетат
386	2-{6-[(18,6К)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил]-[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3 -ил } -5 -(1 Н-пиразол-4-ил)-фенола трифторацетат
388	2-{6-[(18,6К)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат
389	2-{6-[(1К,68)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат
390	2-{6-[(1К,68)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат
394	2-(6-{метил[(28,48)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]-тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат
395	2-(6- {[(2 S,4 S)-1,2-д иметилпиперид ин-4-ил] (метил)амино }-[1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола трифторацетат
396	2-(6- { метил [(2R,4 8)-2-метилпиперид ин-4-ил] амино } - [ 1,3 ]тиазоло[4,5 с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола трифторацетат и
397	2-(6-{[(2К,48)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)-фенола трифторацетат.

Аспект настоящего изобретения включает способ лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ лечения или облегчения болезни Г ентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соли замещенного соединения бензотиазола.

Аспект настоящего изобретения включает применение замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соли замещенного соединения бензотиазола для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.

Аспект настоящего изобретения включает применение замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы в производстве лекарственного средства для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.

Аспект настоящего изобретения включает применение замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в фармацевтической композиции для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.

Определения химических терминов

Если конкретно не указано иное, то химические термины, применяемые на протяжении всего изложения настоящего изобретения, являются общепринятыми для любого обычного специалиста в данной области и имеют следующие указанные значения.

Используемый в настоящем изобретении термин C₁_₆алkил обычно относится к насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от одного до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи, включающим, но этим не ограничивая, метил, этил, н-пропил (также называемый пропилом или пропанилом), изопропил, н-бутил (также называемый бутилом или бутанилом), изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил (также называемый пентилом или пентанилом), н-гексил (также называемый гексилом или гексанилом), и другие подобные алкилы. В конкретных аспектах, C₁_₆алкил включает, но этим не ограничивая, C₁_₄алкил, C₁_₂алкил и другие подобные алкилы. C₁_₆αлкильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин C₂_₈алкенил обычно относится к частично ненасыщенным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи и одну или более двойных связей углерод-углерод, включающим, но этим не огра- 42 045014 ничивая, этенил (также называемый винилом), аллил, пропенил и другие подобные алкенилы. В конкретных аспектах, С₂-₈алкенил включает, но этим не ограничивая, С₂-₆алкенил, C_2-4алкенил и другие подобные алкенилы. С₂_₈алкенильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин С₂_₈алкинил обычно относится к частично ненасыщенным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи и одну или более тройных связей углерод-углерод, включающим, но этим не ограничивая, этинил, пропинил, бутинил и другие подобные алкинилы. В конкретных аспектах, C₂.₈алкинил включает, но этим не ограничивая, С₂_₆алкинил, C₂.4алкинил и другие подобные алкинилы. C₂.₈αлкинильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин С^алкокси обычно относится к насыщенным углеводородным радикалам, имеющим от одного до восьми углеродных атомов в линейной или разветвленной цепи, формулы: -О-С^алкил, включающим, но этим не ограничивая, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, вторбутокси, трет-бутокси, н-пентокси, н-гексокси и другие подобные алкокси. В конкретных аспектах, С_1-6алкокси включает, но этим не ограничивая, С1.₄алкокси, С₁.₂алкокси и другие подобные алкокси. С^алкоксильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин С₃_₁₀циклоалкил обычно относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому углеводородному радикалу, включающему, но этим не ограничивая, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклооктил, 1Н-инданил, инденил, тетрагидронафталенил и другие подобные циклоалкилы. В конкретных аспектах, С₃-₁₀циклоалкил включает, но этим не ограничивая, С₃_₈циклоалкил, С_5-8циклоалкил и другие подобные циклоалкилы. С₃_₁₀циклоалкильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин арил обычно относится к радикалу с моноциклической, бициклической или полициклической ароматической кольцевой структуре из углеродных атомов, включающему, но этим не ограничивая, фенил, нафтил, антраценил, флуоренил, азуленил, фенантренил и другие подобные арилы. Арильный радикал необязательно замещен с помощью описанных в изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин гетероарил обычно относится к радикалу с моноциклической, бициклической или полициклической ароматической кольцевой структуре из углеродных атомов, в которой один или более углеродных атомов в кольце были заменены, когда это не нарушает стабильности структуры, на один или более гетероатомов, таких как атом О, S или N, включающему, но этим не ограничивая, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, 1,3-тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетраазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил, индазолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоимидазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,3-бензоксазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,3-диазинил, 1,2-диазинил, 1,2-диазолил, 1,4-диазанафталенил, акридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, фуро[3,2-с]пиридинил, фуро[2,3-с]пиридинил, 6Н-тиено[2,3-Ь]пирролил, тиено[3,2-с]пиридинил, тиено[2,3-d]-пиримидинил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3с]пиридинил, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридинил, пирроло[1,2-а]пиразинил, пирроло[1,2-Ь]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, пиразоло-[1,5-а]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 3Н-имидазо[4,5Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, имидазо[1,2-с]пиримидинил, имидазо[1,2-Ь]пиридазинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, имидазо-[2,1-b]-[1,3]тиазолил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил и другие подобные гетероарилы. Гетероарильный радикал необязательно замещен на кольцевом атоме углерода или азота с помощью описанных в настоящем изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

В конкретных аспектах, номенклатура для гетероарильного радикала может различаться, как, например, в неограничивающих примерах, в которых фуранил может также называться фурилом, тиенил может также называться тиофенилом, пиридинил может также называться пиридилом, бензотиенил может также называться бензотиофенилом, и 1,3-бензоксазолил может также называться 1,3бензооксазолилом.

В других конкретных аспектах, термин для гетероарильного радикала может также включать другие региоизомеры, как, например, в неограничивающих примерах, в которых термин пирролил может также включать 2Н-пирролил, 3Н-пирролил и другие подобные пирролилы, термин пиразолил может также включать 1Н-пиразолил и другие подобные пиразолилы, термин имидазолил может также включать 1Н-имидазолил и другие подобные имидазолилы, термин триазолил может также включать 1H1,2,3-триазолил и другие подобные триазолилы, термин оксадиазолил может также включать 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил и другие подобные оксадиазолилы, термин тетраазолил может также включать 1Н-тетраазолил, 2Н-тетраазолил и другие подобные тетраазолилы, термин индолил может так- 43 045014 же включать Ш-индолил и другие подобные индолилы, термин индазолил может также включать 1Hиндазолил, 2H-индазолил и другие подобные индазолилы, термин бензоимидазолил может также включать Ш-бензоимидазолил и термин пуринил может также включать 9Н-пуринил и другие подобные пуринилы.

Используемый в настоящем изобретении термин гетероциклил обычно относится к радикалу с насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой структуре из углеродных атомов, в которой один или более углеродных атомов в кольце были заменены, когда это не нарушает стабильности структуры, на один или более гетероатомов, таких как атом O, S или N, включающему, но этим не ограничивая, оксиранил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, триазолинил, триазолидинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тетразолинил, тетразолидинил, пиранил, дигидро-2H-пиранил, тиопиранил, 1,3диоксанил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,4-диазепанил, 1,3-бензодиоксолил, 1,4-бензодиоксанил, 2,3-дигидро-1,4бензодиоксинил, гексагидропирроло[3,4-b]-пиррол-(1 Н)-ил, (3aS,6aS)-гексагидропирроло[3,4-b]-пиррол(1Н)-ил, (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-(1H)-ил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-(2H)-ил, (3aS,6aS)-гексагидропирроло-[3,4-b]пиррол-(2H)-ил, (3aR,6aR)-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-(2H)ил, гексагидропирроло[3,4-c]пиррол--(1H)-ил, (3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-(1H)-ил, (3aR,6aR)-гексагидропирроло[3,4-c]пиррол-(1H)-ил, окта-гидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридинил, октагидро6Н-пирроло-[3,4-Ь]пиридинил, (4aR,7aR)-октагидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридинил, (4aS,7aS)-октагидро6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридинил, гексагидро-пирроло[1,2-a]пиразин-(1H)-ил, (7R,8aS)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-(1H)-ил, (8aS)-гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-(1H)-ил, (8aR)-гексагидропирроло-[1,2a]пиразин-(1H)-ил, (8aS)-октагидро-пирроло[1,2-a]пиразин-(1H)-ил, (8aR)-октагидро-пирроло[1,2a]пиразин-(1H)-ил, гексагидропирроло[1,2-a]пиразин-(2H)-он, октагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразинил, 3 аза-бицикло[3,1,0]гексил, (1R,5S)-3-азабицикло[3,1,0]гексил, 8-азабицикло[3,2,1]октил, (1R,5S)-8азабицикло[3,2,1]октил, 8-азабицикло[3,2,1]окт-2-енил, (1R,5S)-8-азабицикло[3,2,1]-окт-2-енил, 9азабицикло[3,3,1]нонил, (1R,5S)-9-азабицикло-[3,3,1]нонил, 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептил, (1S,4S)-2,5диаза-бицикло[2,2,1]гептил, 2,5-диазабицикло[2,2.2]-октил, 3,8-диаза-бицикло[3,2,1]октил, (1R,5S)-3,8диазабицикло-[3,2,1]октил, 1,4-диазабицикло[3,2,2]нонил, азаспиро[3,3]гептил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептил, 2,7-диазаспиро[3,5]нонил, 5,8-диазаспиро-[3,5]-нонил, 2,7-диазаспиро[4,4]нонил, 6,9диазаспиро[4,5]децил и другие подобные гетероциклилы. Гетероциклильный необязательно замещен на кольцевом атоме углерода или азота с помощью описанных в настоящем изобретении заместителей, когда это допустимо с точки зрения валентности.

В конкретных аспектах, номенклатура для гетероциклильного радикала может различаться, как, например, в неограничивающих примерах, в которых 1,3-бензодиоксолил может также называться бензо[d][1,3]диоксолилом, и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил может также называться 2,3дигидробензо[b] [ 1,4]диоксинилом.

Используемый в настоящем изобретении термин C₁.₆алкокси-C₁.₆алкил относится к радикалу формулы -C₁.₆αлkuл-O-C₁.₆αлкил.

Используемый в настоящем изобретении термин C₁.₆алкокси-карбонил относится к радикалу формулы -C(O)-O-C₁.₆алкил.

Используемый в настоящем изобретении термин Cl.₆алкокси-карбонил-C₁.₆алкил относится к радикалу формулы -C₁.₆алкил-C(O)-O-C₁.₆αлкил.

Используемый в настоящем изобретении термин Cl.₆алкокси-карбонил-амино относится к радикалу формулы -NH-C(O)-O-C₁.₆алкил.

Используемый в настоящем изобретении термин Cl.₆алкил-амино относится к радикалу формулы -NH-C₁.₆αлкил.

Используемый в настоящем изобретении термин (C₁.₆алкил)2-амино относится к радикалу формулы -N(C₁.₆αлкил)₂.

Используемый в настоящем изобретении термин C₁.₆алкил-карбонил относится к радикалу формулы -C(O)-C₁.₆алкил.

Используемый в настоящем изобретении термин C₁.₆алкил-карбонил-амино относится к радикалу формулы -NH-C(O)-C₁.₆αлкил.

Используемый в настоящем изобретении термин амино-C₁.₆алкил относится к радикалу формулы -Cl.₆αлkuл-NH₂.

Используемый в настоящем изобретении термин амино-карбонил относится к радикалу формулы -C(O)-NH2.

Используемый в настоящем изобретении термин арил-C₁.₆aлкокси относится к радикалу формулы -O-C₁.₆алкил-арил.

Используемый в настоящем изобретении термин арил-окси относится к радикалу формулы -Oарил.

- 44 045014

Используемый в настоящем изобретении термин арил-C₁.₆алкил относится к радикалу формулы

-С1_-балкил-арил.

Используемый в настоящем изобретении термин бензокси-карбонил относится к радикалу формулы -C(O)-O-CH₂-фенил.

Используемый в настоящем изобретении термин галоген обычно относится к радикалу атома галогена, включающего фтор, хлор, бром и йод.

Используемый в настоящем изобретении термин галоген-C₁.₆алкокси относится к радикалу формулы -O-C₁.₆αлкuл-гαлоген, где C₁.₆алкил частично или полностью замещен с помощью одного или более атомов галогена, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин галоген-C₁.6алкил относится к радикалу формулы -C₁.6алкил-галоген, где C₁.6αлкил частично или полностью замещен с помощью одного или более атомов галогена, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин карбоксил относится к радикалу формулы -COOH, -C(O)OH или -CO2H.

Используемый в настоящем изобретении термин C₁.₆алкил-карбоксил относится к радикалу формулы -C₁.₆алкил-COOH, -C₁.₆αлкил-C(O)OH или -C₁.₆алкил-CO₂H.

Используемый в настоящем изобретении термин гидрокси относится к радикалу формулы -OH.

Используемый в настоящем изобретении термин гидрокси-C₁.₆алкокси-C₁.₆алкил относится к радикалу формулы -C₁.₆алкил-O-C₁.₆алкил-OH.

Используемый в настоящем изобретении термин гидрокси-C₁.₆алкил относится к радикалу формулы -C₁.6алкил-OH, где C₁.₆αлкил частично или полностью замещен с помощью одного или более гидроксильных радикалов, когда это допустимо с точки зрения валентности.

Используемый в настоящем изобретении термин заместитель означает позиционные переменные на атомах ядра молекулы, которые подвергают замещению в обозначенном положении атома, заменяя один или более водородов на обозначенном атоме, при условии, что не превышается нормальная валентность обозначенного атома, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения. Комбинации заместителей и/или переменных является допустимыми только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Для обычного специалиста в данной области должно быть очевидным предположение, что любой углерод, а также и гетероатом, с описанными или показанными в изобретении валентностями, которые оказываются ненасыщенными, имеют достаточное число атомов водорода для насыщения описанных или показанных валентностей. В конкретных случаях, один или более заместителей, имеющих двойную связь (например, оксо или =O) в качестве точки присоединения, могут быть описаны, показаны или перечислены в изобретении в рамках группы заместителей, где в структуре может быть показана только одинарная связь в качестве точки присоединения к ядру структуры. Для обычного специалиста в данной области является очевидным, что несмотря на то, что показана только одинарная связь, тем не менее, для этих заместителей предполагается и наличие двойной связи.

Используемый в настоящем изобретении термин и другие подобные, применительно к приведенным в изобретении определениям химических терминов, означает, что вариации в химических структурах, наличие которых может ожидать любой специалист в данной области, включают, без ограничения, изомеры (в том числе изомеры цепи, разветвляющиеся изомеры или позиционные структурные изомеры), степень гидрирования кольцевых систем (в том числе насыщенность или частичную ненасыщенность моноциклических, бициклических или полициклических кольцевых структур) и все другие вариации, когда это допустимо с точки зрения валентности, которые приводят к образованию стабильного соединения.

Используемые в настоящем изобретении термины независимо выбирают или каждую выбирают относятся к функциональным переменным в перечне заместителей, которые могут появляться более чем один раз в структуре формулы (I) или формулы (II), и характер замещения при каждом появлении не зависит от характера замещения при любом другом появлении. Кроме того, следует иметь в виду, что использование переменного заместителя, относящегося к общему классу, в любой формуле или структуре для описанного в изобретении соединения включает замену заместителя, относящегося к общему классу, на виды заместителей, которые входят в конкретный класс, например, арил может быть заменен на фенил или нафталенил и другие подобные группы, и что полученное соединение должно входить в объем описанных в изобретении соединений.

Предполагается, что используемые в настоящем изобретении термины в каждом конкретном случае или в каждом конкретном случае присутствия при их применении перед такой фразой, как ...Cз.₁₄циклоалкил, Cз.₁₄циклоалкил-С₁.₄алкил, арил, арил-С_1-4алкил, гетероарил, гетероарил-С^алкил, гетероциклил и гетероциклил-С^алкил относятся к Cз.₁₀циклоалкильным, арильным, гетероарильным и гетероциклильным кольцевым системам, когда каждая из них присутствует либо в отдельности, либо в качестве заместителя.

Используемый в настоящем изобретении термин необязательно замещенный означает необязательное замещение с помощью указанных переменных заместителей, групп, радикалов или фрагментов.

- 45 045014

Формы соединения

В описанных в изобретении конкретных аспектах, форма замещенного соединения бензотиазола представляет собой фармацевтически приемлемую форму.

В описанных в изобретении конкретных аспектах, замещенное соединение бензотиазола или его форму выделяют для применения.

Используемый в настоящем изобретении термин выделенное обозначает физическое состояние соединения формулы (I) или формулы (II) или его формы после выделения и/или очистки из процесса синтеза (например, из реакционной смеси) или природного источника или их комбинации путем применения процесса выделения или очистки, или процессов, описанных в изобретении, или процессов, которые хорошо известны специалистам (например, хроматографии, перекристаллизации и других подобных процессов) с достаточной чистотой для характеризации соединения стандартными аналитическими методами, описанными в изобретении или хорошо известными специалистам.

Используемый в изобретении термин фармацевтически приемлемая соль (соли) обозначает соли описанных в изобретении соединений, которые являются безопасными и эффективными (т.е. нетоксичными, физиологически приемлемыми) для применения у млекопитающих и которые обладают биологической активностью, хотя могут также применяться и другие соли. Соли соединений формулы (I) или формулы (II) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (I) или формулы (II) или его формы с определенным количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, в такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Фармацевтически приемлемые соли включают одну или несколько солей групп с кислотными или основными свойствами, присутствующих в описанных в изобретении соединениях. Конкретные аспекты солей присоединения кислоты включают, но этим не ограничивая, ацетатные, аскорбатные, бензоатные, бензолсульфонатные, бисульфатные, битартратные, боратные, бромидные, бутиратные, хлоридные, цитратные, камфоратные, камфорсульфонатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, гентизинатные, глюконатные, глюкаронатные, глутаматные, йодидные, изоникотинатные, лактатные, малеатные, метансульфонатные, нафталинсульфонатные, нитратные, оксалатные, памоатные, пантотенатные, фосфатные, пропионатные, сахаратные, салицилатные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, толуолсульфонатные (также называемые тозилатными), трифторацетатные соли и другие подобные соли. Некоторые конкретные аспекты солей присоединения кислоты включают хлорид, бромид или дихлорид.

Кроме того, кислоты, которые обычно считают подходящими для образования фармацевтически приемлемых солей из фармацевтических соединений с основными свойствами, подробно описаны, например, в публикациях P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и на сайте Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США в руководстве The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.). Полное содержание этих публикаций включено в настоящее изобретение путем ссылок на них.

Подходящие соли присоединения оснований включают, но этим не ограничивая, соли алюминия, аммония, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

Предполагается, что все эти соли присоединения кислот и соли присоединения оснований входят в объем описанных в изобретении фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, применительно к этому изобретению, все эти соли присоединения кислот и соли присоединения оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.

Описанные в изобретении соединения могут включать один или более хиральных центров, и как таковые могут существовать в форме рацемических смесей (R/S) или в форме практически чистых энантиомеров и диастереомеров. Соединения могут также существовать в форме практически чистых (R) или (S) энантиомеров (когда присутствует один хиральный центр). В одном конкретном аспекте, описанные в изобретении соединения являются (S) изомерами и могут существовать в форме энантиомерно чистых композиций, практически включающих только (S) изомер. В одном конкретном аспекте, описанные в изобретении соединения являются (R) изомерами и могут существовать в форме энантиомерно чистых композиций, практически включающих только (R) изомер. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что, когда присутствует более чем один хиральный центр, описанные в изобретении соединения могут также существовать в форме (R, R), (R, S), (c,R) или (c,S) изомера, как это определяется в соответствии с номенклатурой ИЮПАК (IUPAC).

Используемый в настоящем изобретении термин практически чистые относится к соединениям, включающим практически единственный изомер в количестве большем чем или равном 90%, в количестве большем чем или равном 92%, в количестве большем чем или равном 95%, в количестве большем чем или равном 98%, в количестве большем чем или равном 99%, или в количестве равном 100% индивидуального изомера.

В одном аспекте изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) или его форма представля- 46 045014 ет собой практически чистую (S) энантиомерную форму, присутствующую в количестве большем чем или равном 90%, в количестве большем чем или равном 92%, в количестве большем чем или равном

95%, в количестве большем чем или равном 98%, в количестве большем чем или равном 99%, или в количестве равном 100%.

В одном аспекте изобретения, соединение формулы (I) или формулы (II) или его форма представляет собой практически чистую (R) энантиомерную форму, присутствующую в количестве большем чем или равном 90%, в количестве большем чем или равном 92%, в количестве большем чем или равном 95%, в количестве большем чем или равном 98%, в количестве большем чем или равном 99%, или в количестве равном 100%.

Используемый в изобретении термин рацемат обозначает любую смесь изомерных форм, которые не являются энантиомерно чистыми, в том числе смеси, например, без ограничения, при соотношении приблизительно 50/50, приблизительно 60/40, приблизительно 70/30, или приблизительно 80/20.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы (I) или формулы (II) или его форма включает двойную связь или конденсированное кольцо, то как цис-, так и транс-формы, а также их смеси, входят в объем изобретения. Диастереомерные смеси могут быть разделены на входящие в них индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены на хиральной HPLC колонке или другими хроматографическими методами, известных специалистам в данной области. Энантиомеры могут быть также разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате проведения реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) или формулы (II) могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы), и их рассматривают в качестве части этого изобретения.

Предполагается, что все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и другие подобные изомеры) соединений по настоящему изобретению (в том числе изомеры солей, сольватов, эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и эфиров пролекарств), такие как изомеры, которые могут существовать вследствие асимметрических атомов углерода на различных заместителях, в том числе энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствии асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, входят в объем этого изобретения, равно как и позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). Индивидуальные стереоизомеры описанных в изобретении соединений могут, например, практически не содержать других изомеров, или они могут присутствовать в рацемической смеси, как описано выше.

Термин изотополог относится к изотопно-обогащенным описанным в изобретении соединениям, которые являются идентичными перечисленным в изобретении соединениям, за исключением того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в описанные в изобретении соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁵Cl и ³⁶Cl, соответственно, каждый из которых также входит в объем этого изобретения.

Конкретные изотопно-обогащенные описанные в изобретении соединения (например, соединения, меченные с помощью ³H и ¹⁴C) применяют в исследованиях по распределению соединения и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий (т.е. ³H) и углерод-14 (т.е. ¹⁴C) являются особенно предпочтительными вследствие легкости их приготовления и возможности обнаружения. Кроме того, замещение с помощью более тяжелых изотопов, таких как дейтерий (т.е. ²H), может давать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью (например, повышением in vivo периода полувыведения или снижением необходимого уровня дозы), и, поэтому, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах.

Применение соединений

В соответствии с предполагаемым объемом настоящего изобретения, аспекты настоящего изобретения включают соединения, которые были идентифицированы и которые продемонстрировали возможность их применения для селективного лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) и которые были предложены для применения с целью лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).

Аспект настоящего изобретения включает способ для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы.

Аспект настоящего изобретения включает способ лечения болезни Гентингтона (HD) у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы.

Аспект настоящего изобретения включает способ облегчения болезни Гентингтона (HD) у субъекта,

- 47 045014 нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соли замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.

Аспект настоящего изобретения включает применение замещенного соединения бензотиазола или его солевой формы в производстве лекарственного препарата для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта.

Используемый в настоящем изобретении термин лечение относится к торможению прогрессирования заболевания, нарушения или состояния у субъекта, у которого уже проявились симптомы заболевания, нарушения или состояния, то есть, к купированию развития заболевания, нарушения и/или состояния, от которых уже страдает субъект.

Используемый в настоящем изобретении термин облегчение относится к ослаблению симптомов заболевания, нарушения или состояния у субъекта, у которого уже проявились симптомы заболевания, нарушения и/или состояния, то есть, к достижению ремиссии заболевания, нарушения и/или состояния, от которых уже страдает субъект.

Используемый в настоящем изобретении термин субъект относится к животному или любому живому организму, обладающему чувственным восприятием и способностью осуществлять сознательные движения, и которому необходимо наличие кислорода и натуральной пищи. Неограничивающие примеры включают представителей из рода людей, приматов, лошадей, свиней, жвачных животных, мышей, крыс, собак и кошек. В конкретных аспектах, субъектом является млекопитающее или теплокровное позвоночное животное. В других аспектах, субъектом является человек. Используемый в настоящем изобретении термин пациент может применяться взаимозаменяемо с термином субъект и человек.

Используемые в настоящем изобретении термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество означают количество соединения или его солевой формы, или лекарственного средства, которое позволяет достигать целевой концентрации в плазме, которая является эффективной при описанном в изобретении лечении или облегчении болезни Гентингтона (HD), и в результате чего продуцируется требуемый терапевтический, улучшающий, ингибирующий или профилактический эффект у субъекта, нуждающегося в этом. В одном аспекте, эффективное количество может представлять собой количество, требуемое для лечения болезни Гентингтона (HD) у субъекта или пациента, более конкретно, у человека.

В другом аспекте, наблюдаемые в отношении соединения или его солевой формы зависимости биологического эффекта от концентрации указывают на целевую концентрацию в плазме в диапазоне от приблизительно 0,001 мкг/мл до приблизительно 50 мкг/мл, от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 20 мкг/мл, от приблизительно 0,05 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл, или от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 5 мкг/мл. Для достижения таких концентраций в плазме, описанные в изобретении соединения могут быть введены в дозах, которые изменяются в диапазоне, таком как, например, без ограничения, от 1,0 нг до 10000 мг.

В одном аспекте, доза, вводимая для достижения эффективной целевой концентрации в плазме, может быть введена с учетом специфических факторов субъекта или пациента, где дозы, вводимые с учетом массы тела субъекта или пациента могут находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 3500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 3000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 2500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 2000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 1500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 250 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 200 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 150 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,001 мг/кг/сутки до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 3500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 3000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 2500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 2000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 1500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки

- 48 045014 до приблизительно 500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 250 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 200 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 150 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 0,1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 3500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 3000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 2500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 2000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1000 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 500 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 250 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 200 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 150 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 75 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 5 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 1 мг/кг/сутки, или от приблизительно 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 0,5 мг/кг/сутки.

Эффективные количества для данного субъекта могут быть определены путем проведения обычного эксперимента, который хорошо известен клиницисту или лечащему врачу, с учетом факторов, относящихся к субъекту. Дозировка и введение могут быть скорректированы для обеспечения достаточных уровней действующего средства (действующих средств) или для поддержания требуемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают генетический скрининг, тяжесть болезненного состояния, статус прогрессирования заболевания, общее состояние здоровья субъекта, этническую принадлежность, возраст, массу тела, пол, режим питания, время дня и частоту введения, комбинацию (комбинации) лекарственного средства, реакцию на лекарственное средство, опыт применения других методов лечения и переносимость/ответ на проводимую терапии.

Доза, вводимая для достижения эффективной целевой концентрации в плазме, может быть введена перорально один раз в сутки (один раз в течение приблизительно 24 часов; то есть, q.d.), два раза в сутки (один раз в течение приблизительно 12 часов, то есть, b.i.d. или q.12h), три раза в сутки (один раз в течение приблизительно 8 часов, то есть, t.i.d. или q.8h), или четыре раза в сутки (один раз в течение приблизительно 6 часов, то есть, q.d.s., q.i.d. или q.6h).

В конкретных аспектах, доза, вводимая для достижения эффективной целевой концентрации в плазме, может быть введена в форме разовой дозе, разделенной на части дозы и в форме продолжительного дозирования в случае пациента или субъекта, имеющего массу тела в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 200 кг (эта доза может быть скорректирована для пациентов или субъектов с массой тела выше или ниже этого диапазона, в частности, для детей с массой тела ниже 40 кг). Ожидается, что обычный взрослый субъект имеет среднюю массу тела в диапазоне приблизительно 70 кг. Фармацевтические композиции пролонгированного действия могут быть введены один раз каждые 2, 3 или 4 дня, один раз в неделю или один раз в две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости выведения конкретной лекарственной формы.

Описанные в изобретении соединения и композиции могут быть введены субъекту любым известным способом. Неограничивающие примеры включают пероральный, окулярный, ректальный, буккальный, местный, назальный, сублингвальный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный (болюс и инфузию), интрацеребральный и ингаляционный способы введения.

В другом аспекте, вводимая доза может быть скорректирована с учетом описанной в изобретении лекарственной формы, приготовленной для введения, до приблизительно 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 или 4000 мг/сутки.

Для любого соединения, эффективное количество может быть изначально оценено либо путем проведения исследований на клеточных культурах, либо на соответствующих экспериментальных моделях на животных, таких как экспериментальные модели на мышах, морских свинках, шимпанзе, мартышках или тамаринах. Соответствующие экспериментальные модели на животных могут быть также использованы для определения подходящего диапазона концентраций и способов введения. Эта информация затем может быть использована для определения подходящих доз и способов введения для людей. Терапевтическая эффективность и токсичность могут быть определены стандартными фармацевтическими методами на культурах клеток или на экспериментальных животных, например, величина ED₅₀ (терапев

- 49 045014 тически эффективная доза для 50% популяции) и LD₅₀ (летальная доза для 50% популяции). Соотношение доз, характеризующих терапевтические и токсические эффекты, представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен как отношение LD₅₀/ED₅₀. В конкретных аспектах, эффективное количество является таким количеством, при котором достигается высокая величина терапевтического индекса. В дополнительных конкретных аспектах, величина дозы находится в диапазоне циркулирующих в крови концентраций, которая включает величину ED₅₀ при небольшой токсичностью или при ее отсутствии. Величина дозы может изменяться в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы, восприимчивости пациента и способа введения.

В одном аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования количества HTT (белка гентингтина), включающие контактирование клеток человека с соединением формулы (I) или формулы (II) или его формой. В конкретном аспекте, в изобретении предлагаются способы модулирования количества HTT, включающие контактирование клеток человека с соединением формулы (I) или формулы (II) или его формой, которое модулирует экспрессию HTT. Клетки человека могут быть подвергнуты контактированию с замещенным соединением бензотиазола или его солевой формой in vitro или in vivo, например, в организме не принадлежащего к человеческому роду животного или в организме человека. В конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека. В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD), вызванной CAG-повтором в гене Htt, приводящим к потере экспрессии и/или функции HTT. В другом аспекте, клетки человека взяты у человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом аспекте, клетки человека находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В одном аспекте, соединение представляет собой солевую форму замещенного соединения бензотиазола.

В конкретном аспекте, в изобретении предлагается способ усиления ингибирования мутантного HTT, транскрибированного из гена Htt, включающий контактирование клеток человека с соединением по изобретению или его солевой формой. Клетки человека могут быть подвергнуты контактированию с соединением по изобретению или его солевой формой in vitro или in vivo, например, в организме не принадлежащего к человеческому роду животного или в организме человека. В конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека. В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом конкретном аспекте, клетки человека взяты у человека или находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD), вызванной CAG-повтором в гене Htt, приводящим к потере экспрессии и/или функции немутантного нормального HTT. В другом аспекте, клетки человека взяты у человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В другом аспекте, клетки человека находятся в организме человека, страдающего болезнью Гентингтона (HD). В одном аспекте, соединение по изобретению представляет собой солевую форму соединения.

В конкретных аспектах, лечение или облегчение болезни Гентингтона (HD) с помощью замещенного соединения бензотиазола по изобретению или его солевой формы (в отдельности или в комбинации с дополнительным лекарственным средством) позволяет достигать терапевтического эффекта и/или положительного эффекта. В конкретном аспекте, лечение болезни Гентингтона (HD) с помощью соединения по изобретению или его солевой формы (в отдельности или в комбинации с дополнительным лекарственным средством) позволяет достигать одного, двух или более из следующих эффектов: (i) снижает или облегчает тяжесть болезни Гентингтона (HD); (ii) задерживает начало проявления болезни Гентингтона (HD); (iii) тормозит прогрессирование болезни Гентингтона (HD); (iv) уменьшает частоту госпитализаций субъекта; (v) уменьшает продолжительность госпитализаций субъекта; (vi) увеличивает продолжительность жизни субъекта; (vii) повышает качество жизни субъекта; (viii) снижает число симптомов, ассоциированных с болезнью Гентингтона (HD); (ix) снижает или облегчает тяжесть симптома (симптомов), ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD); (x) снижает продолжительность проявления симптома, ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD); (xi) предотвращает повторное проявление симптома, ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD); (xii) тормозит развитие или начало проявления симптома болезни Гентингтона; и/или (xiii) тормозит прогрессирование симптома, ассоциированного с болезнью Гентингтона (HD).

Фармацевтические композиции

В соответствии с предполагаемым объемом настоящего изобретения, аспекты настоящего изобретения включают соединения, которые были идентифицированы и которые продемонстрировали возможность их применения для селективного предотвращения, лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD) и которые были предложены для применения в форме одной или более фармацевтических композиций для предотвращения, лечения или облегчения болезни Гентингтона (HD).

Аспект настоящего изобретения включает применение соединения по изобретению или его солевой формы при приготовлении фармацевтической композиции для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающего введение субъекту эффективного количества соединения по изобретению или его солевой формы в смеси с одним или более фармацевтически приемле- 50 045014 мыми вспомогательными веществами.

Используемый в настоящем изобретении термин композиция обозначает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, в результате комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена с достижением физиологически совместимой величины pH в диапазоне от приблизительно pH 3 до приблизительно pH 11. В конкретных аспектах, фармацевтическую композицию приготавливают с достижением величины pH от приблизительно pH 3 до приблизительно pH 7. В других аспектах, фармацевтическую композицию приготавливают с достижением величины pH от приблизительно pH 5 до приблизительно pH 8.

Термин фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к вспомогательному веществу для введения лекарственного средства, такого как описанные в изобретении соединения. Термин относится к любому фармацевтическому вспомогательному веществу, которое может быть введено без проявления чрезмерной токсичности. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут быть выбраны, отчасти, исходя из вводимой конкретной композиции, а также с учетом конкретного способа введения и/или конкретной лекарственной формы. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают носители, растворители, стабилизаторы, адъюванты, разбавитель, и другие подобные вещества. Соответственно, существует большое разнообразие подходящих рецептур фармацевтических композиций для описанных в изобретении соединений (смотрите, например, руководство Remington's Pharmaceutical Sciences).

Подходящие вспомогательные вещества могут представлять собой молекулы-носители, которые включают крупные, медленно метаболизирующиеся макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, сополимеры аминокислот и инактивированные антитела. Другие примеры вспомогательных веществ включают антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, хелатообразующие вещества, такие как EDTA, углеводы, такие как декстрин, гидроксиалкилцеллюлоза, гидроксиалкилметилцеллюлоза (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, also known as HPMC), стеариновая кислота, жидкости, такие как масла, вода, физиологический раствор, глицерин и этанол, увлажняющие средства или эмульгаторы, pH буферирующие вещества и другие подобные вещества. Липосомы также подпадают под определение фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для описанного в изобретении предполагаемого применения. Подходящие формы для перорального введения включают твердые вещества, жидкие растворы, эмульсии и суспензии, в то время как подходящие ингаляционные формы для ингаляционного введения включают жидкости и порошки. Альтернативные формы включают сиропы, кремы, мази, таблетки и лиофилизированные твердые вещества, которые могут быть ресуспендированы в физиологически совместимом растворителе перед введением.

Для перорального введения могут быть приготовлены, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные или масляные суспензии, неводные растворы, диспергируемые порошки и гранулы (в том числе микронизированные частицы или наночастицы), эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть приготовлены любым известным методом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или более веществ, включающих подсластители, ароматизаторы, окрашивающие вещества и консерванты, для того чтобы получить препарат с приятным вкусом и запахом.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, подходящие для использования в таблетках, включают, например, инертные разбавители, такие как целлюлозы, карбонат кальция или натрия, лактозу, фосфат кальция или натрия, разрыхлители, такие как кроскармеллоза натрия, поперечно сшитый повидон, кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующие вещества, такие как повидон, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или на них может быть нанесено покрытие известными методами, включая микроинкапсулирование, для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, в результате чего обеспечивается пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, может быть использован материал, обеспечивающий задержку во времени высвобождения действующего вещества, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, сам по себе или вместе с воском.

Формы для перорального введения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с целлюлозами, лактозой, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с неводной или масляной средой, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

В других аспектах, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме суспензий, включающих соединение формулы (I) или его форму в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для приготовления сус- 51 045014 пензии. В еще других аспектах, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме диспергируемых порошков и гранул, подходящих для приготовления суспензии путем добавления одного или более вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества, подходящие для приготовления суспензий, включают суспендирующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропил- метилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь, аравийская камедь, диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации оксида алкилена с жирной кислотой (например, полиоксиэтилен стеарат), продукт конденсации оксида этилена с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации оксида этилена с неполным эфиром, образованным жирной кислотой и гекситоловым ангидридом (например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат), и загустители, такие как карбомер, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или более консервантов, таких как уксусная кислота, метил и/или н-пропил п-гидроксибензоат, одно или более окрашивающих веществ, один или более ароматизаторов, и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Описанные в изобретении фармацевтические композиции могут также находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как оливковое масло или арахисовое масло, минеральное масло, такое как жидкий парафин, или смесь этих масел. Подходящие эмульгаторы включают природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, эфиры или неполные эфиры жирных кислот, гекситоловые ангидриды, такие как сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации этих неполных эфиров с оксидом этилена, такие как полиоксиэтилен сорбитан моноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы. Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей, таких как глицерин, сорбит или сахароза. Такие формы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор или окрашивающее вещество.

Кроме того, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная инъекционная водная эмульсия или масляная суспензия. Такая эмульсия или суспензия может быть приготовлена известными методами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, которые уже были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,2-пропандиоле. Стерильный инъекционный препарат может быть также приготовлен в форме лиофилизированного порошка. В качестве приемлемых сред и растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут быть использованы стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое нераздражающее нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых лекарственных форм могут быть также использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Описанные в изобретении соединения могут быть практически нерастворимыми в воде и умеренно растворимыми в большинстве фармацевтически приемлемых протонных растворителях и растительных маслах, но, как правило, они растворимы в жирных кислотах со средней длиной цепи (например, в каприловой и каприновой кислотах) или триглицеридах и в эфирах пропиленгликоля с жирными кислотами со средней длиной цепи. Поэтому, в изобретение включены соединения, которые были модифицированы путем замещения или введения химических или биохимических фрагментов, которые делают их более пригодными для доставки в организм (например, повышая их растворимость, биологическую активность, улучшая вкусовые качества, снижая побочные реакции, и так далее), например, путем этерификации, гликозилирования, пегилирования, и так далее.

В конкретных аспектах, описанное в изобретении соединение готовят для перорального введения в форме композиции на основе липида, применяемой для соединений с низкой растворимостью. Композиции на основе липида могут, как правило, повышать пероральную биодоступность таких соединений. Соответственно, описанные в изобретении фармацевтические композиции могут включать эффективное количество соединения по изобретению или его солевой формы вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, выбранным из жирных кислот со средней длиной цепи или их эфиров с пропиленгликолем (например, эфиров пропиленгликоля со съедобными жирными кислотами, такими как каприловая и каприновая жирные кислоты) и с фармацевтически приемлемыми поверхностно-активными веществами, такими как полисорбат 20 или 80 (также называемый Tween® 20 или Tween® 80, соответственно) или гидрированное касторовое масло полиоксил 40.

В других аспектах, биодоступность низкорастворимых соединений может быть повышена путем оптимизации размера частиц, в том числе путем приготовления наночастиц или наносуспензий с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Формы соединения, присутствующие в таких препаратах, включают аморфные, частично аморфные, частично кристаллические или кристаллические формы.

- 52 045014

В альтернативных аспектах, фармацевтическая композиция может дополнительно включать один или более усилителей растворимости в воде, таких как циклодекстрин. Неограничивающие примеры циклодекстрина включают гидроксипропильные, гидроксиэтильные, глюкозильные, мальтозильные и мальтотриозильные производные α-, β- и γ-циклодекстрина, и гидроксипропил-Р-циклодекстрин (НРВС). В конкретных аспектах, фармацевтическая композиция дополнительно включает НРВС в диапазоне от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, от приблизительно 1% до приблизительно 15%, или от приблизительно 2,5% до приблизительно 10%. Количество используемого усилителя растворимости мо жет зависеть от количества соединения в композиции.

Получение соединений

Общие методы синтеза

Описанные в изобретении общие методы получения описанных в изобретении соединений по изобретению, представленные соединениями формулы (I) или формулы (II)

(I) (II) или их солевых форм представляют собой стандартные хорошо известные методы синтеза. Многие из исходных материалов производятся промышленностью или, если они коммерчески недоступны, то они могут быть получены описанными ниже методами с использованием методик, известных специалистам в данной области. Представленные в изобретении схемы синтеза включают несколько стадий реакции, каждую из которых осуществляют самостоятельно и могут проводить с любой предшествующей или последующей стадией или без них. Другими словами, каждая из отдельных стадий реакции представленных в изобретении схем синтеза рассматривается отдельно.

Схема A.

Соединения формулы (I) или формулы (II), где R₁ и R₂ независимо выбирают из C₃_₁₀циклоалкильных, гетероциклильных, фенильных или гетероарильных кольцевых систем, могут быть получены, как показано на схеме A ниже.

Соединение A1 (где X₁ и X3 представляют собой независимо бром, хлор, фтор и другие подобные заместители; W1, W₂, и W3 представляют собой независимо C-R_a или N, где Ra может представлять собой функциональные заместители для дальнейшей дериватизации с помощью методов, хорошо известных обычному специалисту в данной области) превращают в соединение A2 путем реакции с этилксантогенатом калия в подходящем растворителе (таком как DMF и другой подобный растворитель) при повышенной температуре (такой как 130°C), которое затем взаимодействует с сульфурилхлоридом с образованием соединения A3 (X₂=Cl). В качестве варианта, соединение A1 подвергают реакции с Fmoc-NCS с обра

- 53 045014 зованием соединения A4, которое затем подвергают реакции удаления защиты с помощью амина (такого как пиперидин и другой подобный амин) с получением соединение A5. В качестве варианта, соединение A1 подвергают реакции с KNCS в присутствии CuSO₄ в подходящем растворителе (таком как MeOH и другой подобный растворитель) с образованием соединения A5. Соединение A5 затем превращают в A3 (X₂=Cl, Br) путем проведения реакции Зандмейера с использованием алкилнитрита (такого как третбутилнитрит и другой подобный алкилнитрит) и галогенида меди(П) в подходящем растворителе (таком как ацетонитрил и другой подобный растворитель). Соединение A3 превращают в A6 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным или вторичным амином или спиртом в присутствии подходящего основания (такого как NaH, K2CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как DMF и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение A2 может быть подвергнуто реакции с йодметаном с образованием соединения A9, которое может быть окислено с помощью окислителя, такого как шСРВА с образованием соединения A10. Соединение A10 превращают в A6 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным или вторичным амином или спиртом в присутствии подходящего основания (такого как NaH, K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как DMF и другой подобный растворитель). Соединение A6 превращают в соединение A7 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение A6 превращают в соединение А8 путем проведения реакции сочетания с B₂Pin₂ в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как KOAc и друг7ое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4диоксан и другой подобный растворитель). Соединение А8 подвергают далее реакции сочетания с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель) с образованием соединения A7.

Схема B.

Соединения формулы (II), где R1 и R2 независимо выбирают из C₃.₁₀циклоалкильных, гетероциклильных, фенильных или гетероарильных кольцевых систем, могут быть получены, как показано на схеме B ниже.

Соединение B1 (где X1 и X₂ представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W1, W₂, и W₃ представляют собой независимо C-R_a или N, где Ra может представлять собой функциональные заместители для дальнейшей дериватизации с помощью методов, хорошо известных обычному специалисту в данной области) превращают в B2 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение B2 превращают в соединение B3 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным или вторичным амином в присутствии подходящего основания (такого как K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как DMF другой подобный растворитель), или путем проведения реакции сочетания Хартвига-Бухвальда в присутствии катализатора (такого как Pd₂(dba)₃/RuPhos и другой подобный катализатор) и основания (такого как t-BuONa и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель).

- 54 045014

Схема C.

Соединения формулы (I) или формулы (II), где R1 и R2 независимо выбирают из ^-^циклоалкильных, гетероциклильных, фенильных или гетероарильных кольцевых систем, могут быть получены, как показано на схеме C ниже.

Соединение C1 (где X1 и X2 представляют собой независимо бром, хлор и другие подобные заместители; W1, W2, и W₃ представляют собой независимо C-R_a или N, где Ra может представлять собой функциональные заместители для дальнейшей дериватизации с помощью методов, хорошо известных обычному специалисту в данной области) превращают в соединение C2 путем проведения реакции сочетания Сузуки с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным аминосодержащим циклоалкил/циклоалкенил пинаколовым эфиром бороновой кислоты (где Y представляют собой водород или необязательно защищенную алкильную группу, и Р представляет собой защитную группу, такую как Boc и другую подобную защитную группу) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение C1 превращают в соединение C2 путем проведения реакции сочетания Негиши с необязательно замещенным и соответствующим образом защищенным аминосодержащим галогенидом циклоалкилцинка в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение C2 превращают в соединение C3 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В результате обработки с помощью реагента для удаления защитной группы, соответствующего защитной группе (такого как HCl в диоксане для Boc защитной группы), соединение C3 превращают в соединение C4. Соединение C4 превращают в соединение C5 путем проведения реакции восстановительного аминирования с подходящим альдегидом и восстановителем (таким как NaBH(OAc)₃и другой подобный восстановитель) в подходящем растворителе (таком как 1,2-дихлорэтан и другой подобный растворитель). В качестве варианта, соединение C4 превращают в соединение C5 путем проведения реакции алкилирования с алкилгалогенидом (таким как 2-йодпропан и другой подобный алкилгалогенид) в присутствии соответствующего основания (такого как K₂CO₃ и другое подобное основание). В случаях, когда в кольце, содержащем аминогруппу с основными свойствами, присутствует ненасыщенность, соединение может быть превращено в полностью насыщенный аналог в атмосфере H₂ в подходящем растворителе (таком как метанол и другой подобный растворитель) и в присутствии катализатора (такого как 10% Pd/C и другой подобный катализатор).

- 55 045014

Схема D.

Соединения формулы (II), где R1 и R2 независимо выбирают из С_3-10циклоалкильных, гетероциклильных, фенильных или гетероарильных кольцевых систем, могут быть получены, как показано на схеме D ниже.

Соединение D1 может быть превращено в соединение D4 и D5 с использованием условий, описанных в схеме C, где стадии 1 и 2 исключены.

Схема E.

Соединения формулы (I) или формулы (II), где R₁ и R₂ независимо выбирают из Cз_-1oциклоαлкильных, гетероциклильных, фенильных или гетероарильных кольцевых систем, могут быть получены, как показано на схеме E ниже.

Соединение E1 (где X1 и X₃ представляют собой независимо бром, хлор, фтор и другой подобный заместитель; W1, W2, и W₃ представляют собой независимо C-Ra или N, где Ra может представлять собой функциональные заместители для дальнейшей дериватизации с помощью методов, хорошо известных обычному специалисту в данной области) превращают в соединение E2 путем реакции с необязательно замещенной и соответствующим образом замещенной аминосодержащей циклоалкил/циклоалкенил карбоновой кислотой (где Y представляют собой водород или необязательно замещенную алкильную группу, P представляют собой защитную группу, такую как Boc и другая подобная защитная группа, и R представляют собой H, галоген или необязательно замещенную алкильную группу) в присутствии активирующего реагента (такого как оксалилхлорид и другой подобный реагент) и основания (такого как водный раствор пиридина и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как дихлорметан и другой подобный растворитель). Соединение E2 может быть подвергнуто обработке с помощью реагента Лавессона в присутствии основания (такого как Cs₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как толуол и другой подобный растворитель) с получением соединения E3. Соединение E3 превращают в compound E4 путем проведения реакции сочетания с B₂Pin₂ в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как KOAc и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). Соединение E4 затем подвергают реакции сочетания с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K₂CO3 и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель) с получением соединения E5. В качестве варианта,

- 56 045014 соединение E3 превращают в соединение E5 путем проведения реакции сочетания Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой (или с пинаколовым эфиром бороновой кислоты) в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K2CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель). В результате обработки с помощью реагента для удаления защитной группы, соответствующего защитной группе (такого как HCl в диоксане для Boc защитной группы), соединение E5 превращают в соединение E6. Соединение E6 превращают в соединение E7 путем проведения реакции восстановительного аминирования с подходящим альдегидом и восстановителем (таким как NaBH(OAc)₃и другой подобный восстановитель) в подходящем растворителе (таком как 1,2-дихлорэтан и другой подобный растворитель).

Схема F.

Соединения формулы (I) или формулы (II), где R1 и R2 независимо выбирают из Cз_-1oциклоалкильных, гетероциклильных, фенильных или гетероарильных кольцевых систем, могут быть получены, как показано на схеме F ниже.

Соединение F1 (где X1 и X₃ представляют собой независимо бром, хлор, фтор и другой подобный заместитель; W1, W2, и W₃ представляют собой независимо C-R_a или N, где R_a может представлять собой функциональные заместители для дальнейшей дериватизации с помощью методов, хорошо известных обычному специалисту в данной области) превращают в соединение F2 путем проведения реакции сочетания с B₂Pin₂ в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl₂ и другой подобный катализатор) и основания (такого как KOAc и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4диоксан и другой подобный растворитель), которое затем подвергают реакции сочетания с арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом в присутствии катализатора (такого как Pd(dppf)Cl2 и другой подобный катализатор) и основания (такого как водный раствор K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как 1,4-диоксан и другой подобный растворитель) с получением соединения F3. Соединение F3 превращают в соединение F4 путем реакции с этилксантогенатом калия в подходящем растворителе (таком как DMF другой подобный растворитель) при повышенной температуре (такой как 130°C), которое затем подвергают взаимодействию с йодметаном с получением соединения F5. Окисление соединения F5 с помощью оксона дает соединение F6. Соединение F6 превращают в соединение F7 путем проведения реакции нуклеофильного замещения с первичным или вторичным амином в присутствии подходящего основания (такого как K₂CO₃ и другое подобное основание) в подходящем растворителе (таком как DMF другой подобный растворитель).

Конкретные примеры синтезов

С целью более подробного описания и облегчения понимания настоящего изобретения, далее приводятся неограничивающие примеры для более полной иллюстрации объема описанных в изобретении соединений, и эти примеры не следует толковать в качестве конкретных ограничений объема изобретения. Считается, что варианты описанных в изобретении соединений, которые являются известными на данный момент или которые могут быть синтезированы позже, и которые являются очевидными для специалистов в данной области, входят в объем соединений, описанных в изобретении и заявленных далее в формуле изобретения. Эти примеры иллюстрируют получение конкретных соединений. Для специалистов в данной области является очевидным, что методы, описанные в этих примерах, представляют описанные специалистами в данной области методы, которые хорошо зарекомендовали себя при применении в органическом синтезе, и как таковые, представляют собой предпочтительные способы их применения на практике. Однако следует иметь в виду, что, в свете настоящего изобретения, для специалистов в данной области является очевидным, что в раскрытые конкретные способы могут быть внесены многие изменения, и при этом будет достигнут аналогичный или подобный результат без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Если не указано иное, то, за исключением далее приведенных примеров синтезированных соединений, все используемые в описании и формуле изобретения числа, с помощью которых представлены количества ингредиентов, условия реакции, данные эксперимента и так далее, следует воспринимать как модифицируемые термином приблизительно. Соответственно, все такие числа представляют собой приблизительные величины, которые могут изменяться в зависимости от требуемых свойств, которые

- 57 045014 стремятся достигнуть путем проведения реакции или в результате изменения экспериментальных условий. Следовательно, в пределах ожидаемого диапазона воспроизводимости эксперимента, термин приблизительно в применении к полученным данным относится к диапазону представленных данных, который может изменяться в зависимости от среднего квадратического отклонение среднего значения. Кроме того, для предоставленных экспериментальных данных, полученные величины могут быть округлены в большую или меньшую сторону с целью единообразия предоставления данных без потери значимых цифр. По меньшей мере, но не с точки зрения попытки ограничения применения теории эквивалентов для определения объема формулы изобретения, каждый числовой параметр следует толковать с учетом количества значащих цифр и методов округления, используемых специалистами в данной области.

Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, определяющие объем настоящего изобретения, представляют собой приблизительные величины, тем не менее, числовые значения, представленные в приведенных ниже примерах, указаны с максимально возможной точностью. Однако любое числовое значение по своей сути содержит определенные ошибки, являющиеся в обязательном порядке результатом стандартного отклонения, обнаруженного при проведении соответствующих испытательных измерениях.

Примеры соединений

Если не указано иное, то на протяжении всех разделов описания настоящего изобретения и формулы изобретения следующие условные сокращенные обозначения имеют следующие значения.

У словные сокращенные обозначения	Значение
Δ	нагревание (в химии) или деления (в биологии)
АсОН или НО Ас	уксусная кислота
Ас₂О	уксусный ангидрид
Ag₂SO4	сульфат серебра
Аг	аргон
ACN или CH₃CN	ацетонитрил
atm	атмосфера (атмосфер)
BBr₃	трибромид бора
BnNHMe	бензилметиламин
BnOH	бензиловый спирт
Вос	третбутоксикарбонил
Boc₂O	дитретбутилдикарбонат
B₂pin₂	бис(пинаколато)дибор
BPin	4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксабороланил
Br₂	бром
Реактив Берджесса	метил Н-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат
nBuLi или BuLi	н-бутиллитий
t-BuNH₂	третбутиламин
BuOH	н-бутанол
t-BuONa	ретбутоксид натрия

- 58 045014

(t-Bu)₃P hbf₄	тритретбутилфосфония тетрафторборат
°C	градусы Цельсия
Cbz-Cl	бензилхлорформиат
CDI	1,1-карбонилдиимидазол или N, N’-карбонил-диимидазол
Celite® или Celite	диатомовая земля (целит)
(COC1)₂	оксалилхлорид
CO(OMe)₂	диметилкарбонат
CPME	циклопропилметиловый эфир
cs₂	дисульфид углерода
Cs₂CO₃	карбонат цезия
Cui	йодид меди(1)
CuBr₂	бромид меди(П)
CuCl₂	хлорид меди(П)
CuSO₄	сульфат меди(П)
д/ч/час/часов /мин/с	день(д)/час(ч, час или часов)/минута(мин)/ секунда(с)
DAST	(диэтиламино)серы трифторид
DCE	1,2-дихлорэтан
DCM или CH₂C1₂	дихлорметан
DDQ	2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон
DIAD	диизопропил азодикарбоксилат
DIEA или DIPEA	N, N-диизопропилэтиламин
DMA	диметилацетамид
DMAP	4-(диметиламино)пиридин
DME	1,2-диметоксиэтан
DMF	диметилформамид
DMSO	д иметил су л ьф оксид
EDC или EDCI	М-(3-диметиламинопропил)-М'-этилкарбодиимида гидрохлорид
Etl	йодэтан
EtOAc	этилацетат
EtOH	этанол

- 59 045014

Et₂O	диэтиловый эфир
Fmoc-NCS	2-(9Н-флуорен-9-илокси)ацетил изотиоцианат
H₂	водород
HC1	хлористоводородная кислота
H₂SO₄	серная кислота
HATU	1 - [бис(д иметиламино)метилен] -1 Η-1,2,3 -триазоло[4,5 -
	Ь]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат
iPrl	2-йодпропан, изопропилйодид
K₂CO₃	карбонат калия
KOAc	ацетат калия
KOtBu	третбутоксид калия
KOH	гидроксид калия
KSCN	тиоцианат калия
Реагент Лавессона	2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан,
	2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-фосфетан 2,4-дисульфид
LAH	алюмогидрид лития
LC/MS, LCMS или	жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
LC-MS
LDA	диизопропиламин лития
LHMDS	лития бис(триметилсилил)амид или лития гексаметилдисилазид
LiOH	гидроксид лития
MeOH	метанол
Mel	йодметан
MeSO₃H	метансульфоновая кислота
Me-THF	2-метилтетрагидрофуран
MgSO₄	сульфат магния
MS	масс-спектроскопия
NBS	N-бромсукцинимид
NCS	N-хлорсукцинимид
NF SI	N-фторбензолсульфонимид
NH₄C1	хлорид аммония

- 60 045014

NH₄OAc	ацетат аммония
NaBH₄	боргидрид натрия
NaBH(OAc)₃	триацетоксиборгидрид натрия
NaH	гидрид натрия
NaHCO₃	бикарбонат натрия
NaHMDS	бис(триметилсилил)амид натрия или гексаметилдисилазид натрия
NaH	гидрид натрия
NaOAc	ацетат натрия
NaOH	гидроксид натрия
NaOMe	метоксид натрия
Na₂SO₄	сульфат натрия
n₂	азот
nh₄ci	хлорид аммония
NMP	N-метилпирролидон
NMR	ядерный магнитный резонанс
Pb(OAc)₄	ацетат свинца(1У) или тетраацетат свинца
Pd	палладий
Pd/C	палладий на угле
Pd(dba)₂	бис(дибензилиденацетон)палладий
Pd₂(dba)₃ или Pd₂dba₃	трис(дибензилнденацетон)дипалладий(0)
PdCl₂(PhCN)₂	транс-бис(бензонитрил)дихлорпалладий(П)
Pd(dppf)Cl₂ или Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂	комплекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном
Pd(OAc)₂	ацетат палладия(П)
Pd(OH)₂	гидроксид палладия
Pd(PPh₃)₄ или Pd(Ph₃P)₄	тетракис(трифенилфосфии)иалладий(0)
Pd(PPh₃)₂Cl₂, PdCl₂(PPh₃)₂ или PdCl₂(Ph₃P)₂	бис(трифенилфосфин)палладия(П) дихлорид

- 61 045014

PHBu₃BF₄ или tBu₃PHBF₄	тритретбутилфосфония тетрафторборат
Phi	йодбензол
PhI(OTFA)₂	[бис(трифторацетокси)йод]бензол
PhMe	толуол
Ph-N(Tf)₂ или PhN(Tf)₂	N-фенилтрифлимид, также называемый N-фенилбис(трифторметансульфонимид)
POC1₃	фосфорилхлорид или оксихлорид фосфора(У)
PPh₃	трифенил фосф ин
p₂s₅	пентасульфид фосфора
PhMe	толуол
Psi	давление в фунтах на квадратный дюйм
RT	время удерживания
RuPhos	2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизо-пропоксибифенил
SOC1₂	тионилхлорид
SO₂C1₂	сульфурилхлорид
S-Phos, SPhos или Sphos	2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил
S-Phos-Pd G₂	хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1 '-бифенил)(2'амино-1,1 '-бифенил-2-ил)- палладий(П)
T₃P	пропилфосфоновый ангидрид
TEA, Et₃N или NEt₃	триэтиламин
Ti(OiPr)₄	изопропоксид титана(1У)
Tf₂O	трифторметансульфоновый ангидрид
TFA	трифторуксусная кислота
THF	тетрагидрофуран
TIPS	триизопропилсилан
TLC	тонкослойная хроматография
TMEDA	тетраметилэтилендиамин
TMS	триметилсилан
TMSC1	триметилхлорсилан или триметилсилил хлорид
t-Bu	третбутил
TsOH, p-TsOH или pTSA	тозиловая кислота или п-толуолсульфоновая кислота
X-Phos	2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-бифенил
ZnCN	цианид цинка

Промежуточное соединение 1.

Бензил (1R,5S,8S)-8-(метиламино)-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат

Стадия 1. трет-Бутил (1R,5S,8S)-3-азабицикло[3,2,1]октан-8-ил)карбамат (500 мг, 2,21 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2,5 мл) и Et₃N (0,36 мл, 2,58 ммоль) при 0°C. Добавляли по каплям бензилхлорформиат

- 62 045014 (0,36 мл, 2,44 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осажденный гидрохлорид триэтиламмония отфильтровывали. Фильтрат очищали хроматографией на силикагеле (10-20% EtOAc в CH₂Cl₂), получая бензил (1R,5S,8S)-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)3-азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат (718 мг, 90%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,30-7,45 (м, 5H), 5,86 (уш.с, 1H), 5,08-5,18 (м, 2H), 3,90-3,96 (м, 2H), 3,61 (м, 1H), 3,09 (д, J=12 Гц, 1H), 2,97 (д, J=12 Гц, 1H), 2,22-2,27 (м, 2H), 1,86-1,89 (м, 2H), 1,43-1,49 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).

Стадия 2. Бензил (1R,5S,8S)-8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-азαбицикло[3,2,1]октαн-3карбоксилат (716 мг, 1,99 ммоль), THF (12 мл), и NaH (60% масляная суспензия, 160 мг, 4 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли MeI (375 мкл, 6 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°C в течение 6 часов. Эту смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (10-20% EtOAc в CH₂Cl₂) давала бензил (1R,5S,8S)-8-((трет-бутоксикарбонил)-(метил)амино)-3азабицикло[3,2,1]октан-3-карбоксилат (546 мг, 73%) в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,30-7,45 (м, 5H), 5,10-5,16 (м, 2H), 3,92-3,97 (м, 2H), 3,78 (с, 1H), 3,13 (д, J=12 Гц, 1H), 3,02 (д, J=12 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,42-2,46 (м, 2H), 1,78-1,83 (м, 2H), 1,53-1,59 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).

Стадия 3. Бензил (1R,5S,8S)-8-((трет-бутоксикарбонил)-(метил)амино)-3-азαбициkло[3,2,1]октан-3карбоксилат (510 мг, 1,36 ммоль) перемешивали в 4N HCl в диоксане (2 мл, 8 ммоль) при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли эфиром и фильтровали с получением бензил (1R,5S,8s)-8-(метиламино)-3-αзαбициkло[3,2,1]октαн-3-кαрбоксилатα гидрохлорида (374 мг, 88%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (метанол-d₄) δ: 7,31-7,41 (м, 5H), 5,11-5,20 (м, 2H), 4,04 (дд, J=13 Гц, 3 Гц, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,11 (д, J=13 Гц, 1H), 3,01 (д, J=13 Гц, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,46-2,54 (м, 2H), 1,82-1,86 (м, 2H), 1,61-1,69 (м, 2H).

Промежуточное соединение 2.

N-Этил-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина дигидрохлорид

2. HCI

Pd(OH)₂, Pd/C HCI

Н₂, EtOH, 50 psi, 2 дня

Стадия 1. 2,2,6,6-Тетраметилпиперидин-4-амин (1 г, 6,4 ммоль), бензил (2,5-диоксопирролидин-1ил)карбонат (1,82 г, 7,3 ммоль), NaHCO₃ (1M in H₂O, 14 мл, 14 ммоль) и ацетон (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Продукт, который был очень хорошо растворимым в воде, экстрагировали из реакционной смеси этилацетатом. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Концентрат обрабатывали с помощью HCl в эфире и фильтровали с получением бензил (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамата гидрохлорида (1,93 г, 92%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метαнол-d₄) δ: 7,30-7,42 (м, 5H), 5,11 (с, 2H), 4,0-4,06 (м, 1H), 2,08 (дд, J=14 Гц, 3,5 Гц, 2H), 1,54 (уш.с, 6H), 1,47 (м, 2H), 1,41 (с, 6H).

Стадия 2. Бензил (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамата гидрохлорид (1,9 г, 5,8 ммоль), THF (19 мл) и суспензию 60% NaH (1,9 г, 48 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли EtI (1,5 мл, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Эту смесь распределяли между EtOAc и H₂O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку хроматографией на силикагеле (5-10% MeOH в CH₂Cl₂, с модификатором 0,1% NH₄OH). Продукт растворяли в эфире и фильтровали для удаления примесей в форме частиц. Фильтрат концентрировали с получением бензил этил(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)карбамата (701 мг, 38%) в виде прозрачного масла.

Ή ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,30-7,50 (м, 5H), 5,15 (с, 2H), 4,48 (м, 1H), 3,25 (кв, J=7 Гц, 2H), 1,53-1,59 (м, 2H), 1,38 (т, J=12 Гц, 2H), 1,21 (br 2, 6H), 1,13 (т, J=7 Гц, 3H), 1,10 (с, 6H).

Стадия 3. Бензил этил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)карбамат (700 мг, 2,2 ммоль), этанол (12 мл), 20% Pd(OH)₂ на угле (100 мг) и 10% Pd/C (100 мг) гидрировали при давлении водорода 0,345 МПа в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит®. Фильтрат концентрировали и затем об

- 63 045014 рабатывали раствором HCl в эфире. Образовавшиеся осадки фильтровали и промывали эфиром с получением N-этил-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина дигидрохлорида (525 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.

' H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,48 (с, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,12 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,26 (дд, J=14 Гц, 3,5 Гц, 2H), 1,67 (т, J=13 Гц, 2H), 1,51 (с, 12H), 1,35 (т, J=7 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 3.

(1R,3S,5S)-N, 1,5-Триметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина дигидрохлорид

Стадия 1. Гексан-2,5-дион (10,8 мл, 92,1 ммоль) и 3-оксопентандионовую кислоту (26 г, 178 ммоль) растворяли в H₂O (75 мл) при 0°C. Добавляли по каплям раствор KOH (23,2 г, 414 ммоль) в H₂O (15 мл), затем раствор NaOAc (9 г, 109,7 ммоль) и NH4C1 (15 г, 280,4 ммоль) в H2O (135 мл). Добавляли водный раствор 50% по массе KOH (8 мл) для доведения величины pH до 9. Добавляли дополнительное количество H2O (60 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 50% по массе H2SO4 (120 мл) до тех пор, пока величина pH не достигала 2, что приводило к выделению CO2. Эту смесь затем промывали с помощью CH₂Cl₂ (2x300 мл). Водный слой подщелачивали с помощью твердого KOH. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (5x300 мл). Слой EtOAc снова промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая неочищенный амин. Его обрабатывали с помощью раствора дигидрата щавелевой кислоты (5,4 г) в 600 мл эфира. Твердое вещество отфильтровывали, промывали с эфиром, затем EtOH, затем снова эфиром с получением полуоксалата (1R,5S)-1,5-диметил-8азабицикло[3,2,1]октан-3-она (6,085 г, 27,2%) в виде желтовато-белого твердого вещества.

1H ЯМР (D2O) δ: 2,79 (д, J=12,5 Гц, 2H), 2,59 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,98-2,06 (м, 4H), 1,50 (с, 6H).

Стадия 2. (1R,5S)-1,5-Диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-она полуоксалат (500 мг) распределяли между разбавленным водным раствором NaOH и CH₂Cl₂. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением свободного основания (1R,5S)-1,5-диметил-8азабицикло[3,2,1]октан-3-она (330 мг, 2,15 ммоль) в виде прозрачной светло-оранжевой жидкости. Эту жидкость растворяли в изопропоксиде титана (2,15 мл, 7,25 ммоль) и бензилметиламина (0,42 мл, 3,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь охлаждали до 0°C. Добавляли MeOH (8,4 мл), затем одной порцией NaBH4 (195 мг, 5,15 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Добавляли 50% раствор (по массе) KOH (0,8 мл), и смесь затем разбавляли в CH₂Cl₂ и фильтровали через целит. Использовали CH₂Cl₂/MeOH для промывки продукт в слое целита. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (9/1/0,1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) давала (1R,3S,5S)-N-бензил-N,1,5-триметил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-амин (413 мг, 74%).

' H ЯМР (метанол-^) δ: 7,25-7,40 (м, 5H), 3,61 (с, 2H), 2,92 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,55-1,70 (м, 4H), 1,48 (т, J=12 Гц, 2H), 1,29 (с, 6H).

Стадия 3. (1R,3S,5S)-N-Бензил-N,1,5-триметил-8-азабицикло-[3,2,1]октан-3-амин (395 мг, 1,53 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл). Добавляли Pd/C (10%, 100 мг) и Pd(OH)₂ (20% на угле, 100 мг), и смесь гидрировали при давлении водорода 0,345 МПа в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Концентрат растирали с раствором HCl в эфире, и полученные твердые вещества фильтровали и промывали эфиром с получением (1R,3s,5S)N,1,5-триметил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-амина дигидрохлорида (281 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

' H ЯМР (метанол-d₄) δ: 3,66 (м, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,31 (дд, J=14 Гц, 5,5 Гц, 2H), 2,10-2,20 (м, 2H), 1,97-2,07 (м, 2H), 1,94 (т, J=13 Гц, 2H), 1,58 (с, 6H).

Промежуточное соединение 3a (1R,3r,5S)-1,5-диэтил-N-метил-8-азабицикло [3,2,1] октан-3 -амин

Промежуточное соединение 3a получали таким же методом, как промежуточное соединение 3.

' H ЯМР (метанол-d₄) δ: 3,64 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,36 (дд, J=13,5, 4,5 Гц, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,85-2,0 (м, 8H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 6H).

- 64 045014

Промежуточное соединение 4.

8-(Бензилокси)-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин

Смесь 8-бром-6-хлор-2-метил-имидазо[1,2-Ь]пиридазина (100 мг, 0,41 ммоль, 1,0 экв.), бензилового спирта (89 мг, 0,085 мл, 0,81 ммоль, 2,0 экв.) и Cs₂CO₃ (400 мг, 1,2 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (1,0 мл) перемешивали при 88°C в течение ночи, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле этилацетатом в CH₂Cl₂ (градиент 010%) с получением 8-бензилокси-6-хлор-2-метил-имидазо[1,2-Ь]пиридазина (81 мг, 73% ).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,62 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,36-7,44 (м, 3H), 6,41 (с, 1H), 5,39 (с, 2H), 2,48 (д, J=0,6 Гц, 3H).

Используя описанные выше методики, могут быть получены дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Структура	Название и данные
ОМе VOMe Ή Ji, .Μ-/ Cr N	6-Хлор-М-(2,4-диметоксибензил)-2-метилимидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8амин Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,49 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,46 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,11 (уш.с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,41 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 2,41 (д, J=0,9 Гц, ЗН).
ОМе Αύ_C\|A_n-^N-/	6-Хлор-8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,61 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 2,47 (д, J=0,6 Гц, ЗН).
%Н	6-Хлор-Х,2-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин Ή ЯМР (CDCh) δ: 7,50 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 5,90-6,04 (м, 2Н), 3,03 (д, J=5,0 Гц, ЗН), 2,42 (д, J=0,6 Гц, ЗН).
	б-Хлор-N, М,2-триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин Ή ЯМР (CDCI3) δ: 7,49 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 3,50 (с, 6Н), 2,42 (д, J=0,6 Гц, ЗН)

Промежуточное соединение 5.

Метил 2-(6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)ацетат

К раствору 6-хлор-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (50 мг, 0,28 ммоль, 1,0 экв.) в THF (1,2 мл), охлажденному до -45°C, добавляли LDA (2,0 М) (0,17 мл, 0,33 ммоль, 1,2 экв.), и смесь перемешивали при -45°C в течение 30 минут, затем добавляли диметилкарбонат (38 мг, 0,035 мл, 0,41 ммоль, 1,5 экв.). Через 30 минут, температуру повышали до 0°C, и смесь перемешивали в течение 2 часов, затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl. Смесь экстрагировали этилацетатом, затем сушили и испаряли. Остаток очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-5%) с получением метил 2-(6-хлор-2-метил-имидазо[1,2-Ь]-пиридазин-8-ил)ацетата (48 мг, 0,20 ммоль, 0,73 экв, 73%).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,63 (д, J=0,6 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,00 (д, J=0,6 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 2,42 (с, 3H). Промежуточное соединение 6.

6-Хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрил

Стадия 1. Смесь этил 3-амино-6-хлорпиридазин-4-карбоксилата (360 мг, 1,8 ммоль, 1,0 экв.) и хлорацетона (3,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 48 часов, затем охлаждали, разбавляли эфиром и фильтровали. Твердое вещество растворяли в метаноле и очищали на колонке C18 с получением 6-хлор2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоновой кислоты (150 мг, 40%).

- 65 045014

1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,36 (уш.с, 1H), 8,24 (д, J=7,6 Гц, 1H), 2,64 (с, 3H).

Стадия 2. К раствору 6-хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-карбоновой кислоты (150 мг, 0,71 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (4,0 мл) добавляли HATU (560 мг, 1,4 ммоль, 2,0 экв.). Через 10 минут, добавляли трет-бутиламин (78 мг, 0,11 мл, 1,1 ммоль, 1,5 экв.), затем DIPEA (280 мг, 0,37 мл, 2,1 ммоль, 3,0 экв.). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего анализ методом LC/MS показывал полное завершение реакции. Водный раствор отделяли, затем очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 2-20%) с получением N-трет-бутил-6-хлор-2-метилимидазо[1,2Ъ]пиридазин-8-карбоксамида (111 мг, 59%).

1H ЯМР (CDC13) δ: 9,82-9,95 (уш.с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,76 (д, J=0,6 Гц, 1H), 2,52 (д, J=0,6 Гц, 3H), 1,56 (с, 9H).

Стадия 3. Смесь N-трет-бутил-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ъ]-пиридазин-8-карбоксамида (102 мг, 0,382 ммоль, 0,54 экв.) и POCl₃ (0,80 мл, 8,5 ммоль, 12 экв.) в толуоле (2,0 мл) перемешивали при 110°C в течение 48 часов и охлаждали, и фильтровали. Твердое вещество собирали в виде чистого 6-хлор-2метилимидазо[1,2-Ъ]-пиридазин-8-карбонитрила (110 мг, 81%).

1H ЯМР (CDC13) δ: 7,88 (с, 1H), 7,36 (с, 1H), 2,60 (д, J=0,6 Гц, 3H).

Промежуточное соединение 7.

рац (3R,4R)-3-Фтор-N,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-амин

Стадия 1. В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-он (2,60 г, 16,78 ммоль), который периодически продували азотом. Добавляли THF (10 мл), и перемешиваемую реакционную смесь охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям LHMDS (1 mol/L) в THF (17,7 мл, 17,7 ммоль) в течение 5 минут. Раствор перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К перемешиваемому раствору добавляли порциями N-фторбензолсульфон-имид (6,13 г, 19,45 ммоль) при -78°C в течение 5 минут. Перемешивание продолжали в течение 4 часов при -78°C, затем реакционную смесь медленно подогревали до 23°C в течение 16 часов. Добавляли метанол (20 мл), и реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с помощью дихлорметана в метаноле (градиент 0-10%) с получением белого твердого вещества (1,26 г, 43%).

MS m/z 174,3 [M+H]+; 1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 4,77 (д, J=0,9 Гц, 1H), 2,60 (д, J=12,5 Гц, 1H), 2,42 (дд, J=12,8, 4,6 Гц, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,15 (д, J=3,4 Гц, 3H).

Стадия 2. В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли 3-фтор-2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-он (601,4 мг, 3,47 ммоль), затем метанол (15 мл) и метиламин (33 мас.% в этаноле) (6 мл, 48,2 ммоль). Этот раствор перемешивали при 23°C в течение 45 минут. К этому раствору добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (3,01 г, 14,2 ммоль) при комнатной температуре, и раствор перемешивали в течение 3 часов. Температуру повышали до 40°C, и добавляли еще одну порцию триацетоксиборгидрида натрия (4,0 экв, 13,8 ммоль), затем перемешивали еще 3 часа при 40°C. Добавляли третью порцию триацетоксиборгидрида натрия (4,0 экв, 13,8 ммоль) при перемешивании при 40°C, и реакционную смесь продолжали перемешивать при 40°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток распределяли между смесью дихлорметан/метанол (9/1) и раствором гидроксида натрия (1,0 N водный раствор). Слои разделяли, и водный слой последовательно экстрагировали один раз смесью дихлорметан/метанол (9/1) и затем два раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением светложелтовато-коричневого твердого вещества в коричневой жидкости, которая полностью отверждалась после стояния в течение 2-3 недель (519,3 мг, 79%).

MS m/z 189,3 [M+H]⁺; 1H ЯМР (метанол-б₄) δ: 4,42 (дд, J=50,7, 1,2 Гц, 1H), 3,01 (дддд, J=30,2, 12,5, 4,3, 1,5 Гц, 1H), 2,48 (с, 3H), 1,70 (дд, J=12,8, 4,3 Гц, 1H), 1,36 (т, J=12,7 Гц, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,23 (д, J=1,8 Гц, 3H), 1,20 (д, J=2,4 Гц, 3H), 1,19 (с, 3H), NH протоны не обнаруживались.

Промежуточное соединение 8.

Рац (1S,2R,3R,5R)-2-фтор-N,1,5-триметил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-амин

- 66 045014

Стадия 1. В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли 1,5-диметил-8азабицикло[3,2,1]октан-3-она 1/₂ оксалат (491 мг, 2,87 ммоль, 1,0 экв.) и THF (5 мл), смесь охлаждали до 78°C. Добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в THF, 11 мл, 11,0 ммоль, 3,83 экв.), и затем суспензию подогревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Суспензию охлаждали до 78°C, и затем добавляли порциями N-фторбензолсульфонимид (1,98 г, 6,27 ммоль, 2,18 экв.). После завершения добавления, реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем твердое вещество растирали с CH₂Cl₂/MeOH (1:1). Суспензию фильтровали, и оранжевый фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 0-40% MeOH в CH₂Cl₂ с получением загрязненного примесями рацемического 4-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-она (491,3 мг, 57% по массе). MS m/z 172,3 [M+H]⁺.

Стадия 2. В высушенный в сушильном шкафу флакон добавляли загрязненный примесями рацемический 4-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-он (373 мг, 2,18 ммоль, 1,0 экв.), затем изопропоксид титана(IV) (3,4 мл, 11 ммоль, 5,2 экв.) и N-метил-1-фенилметиламин (0,71 мл, 5,5 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли метанол (10 мл), затем боргидрид натрия (802 мг, 20,7 ммоль, 9,53 экв.). Перемешивание продолжали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали водным раствором гидроксида натрия (0,2 N, 35 мл). Реакционную смесь затем разбавляли с помощью CH₂Cl₂/MeOH (9:1) и фильтровали через целит для разрушения эмульсий. Затем слои разделяли, и водный слой два раза экстрагировали смесью CH₂Cl₂/MeOH (9:1). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с помощью 0-15% MeOH в CH₂Cl₂, с получением рац (1S,3S,4S,5R)-N-бензил-4-фтор-N,1,5-триметил-8-азабицикло-[3,2,1]октан-3амина (40,5 мг, 7%).

MS m/z 277,4 [M+H]⁺; 1H ЯМР (метанол^) δ: 7,23-7,42 (м, 5H), 4,60 (дд, J=50,7, 2,4 Гц, 1H), 3,78 (д, J=13,1 Гц, 1H), 3,70 (д, J=13,4 Гц, 1H), 2,85 (дддд, J=36,0, 10,1, 8,2, 2,4 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 1,77 (уш.д, J=9,2 Гц, 2H), 1,65-1,71 (м, 2H), 1,56-1,64 (м, 2H), 1,33 (д, J=2,4 Гц, 6H); 1 NH не обнаруживался.

Стадия 3. Рац (1S,3S,4S,5R)-N-бензил-4-фтор-N,1,5-триметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амин (40,5 мг, 0,147 ммоль, 1,0 экв.), гидроксид палладия (20% по массе на угле)(19,4 мг, 0,0276 в ммоль, 0,19 экв.) и этанол (5 мл) смешивали и перемешивали в атмосфере водорода при 0,44 Мпа в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и споласкивали с помощью EtOH. Фильтрат концентрировали с получением рац (1S,3S,4S,5R)-4-фтор-N,1,5-триметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-амина (23,3 мг, 85%).

MS m/z 187,3 [M+H]⁺; 1H ЯМР (метанол^) δ: 4,40 (дд, J=50,7, 3,1 Гц, 1H), 2,93 (дддд, J=30,5, 12,2, 6,1, 3,1 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,77 (дд, J=13,0, 6,0 Гц, 1H), 1,62-1,71 (м, 2H), 1,53-1,61 (м, 2H), 1,27-1,32 (м, 1H), 1,24 (с, 3H), 1,19 (с, 3H); 2 NH не обнаруживались.

Промежуточное соединение 9.

(±) 2,4-тран трет-бутил 2-[[трет-бутил(диметил)силил]окси-метил]-4-(метиламино)пиперидин-1карбоксилат

Стадия 1. (±) 1-(трет-бутил) 2-метил (11)-4-оксопиперидин-1,2-дикарбоксилат (10 г, 38,9 ммоль) растворяли в MeOH (50 мл). Добавляли N-метилбензиламин (8 мл, 62 ммоль), затем уксусную кислоту (1 мл, 17,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После охлаждения смеси до 0°C, добавляли одной порцией NaBH₃CN (3,7 г, 59 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (20-50% EtOAc в гексанах) давала (±)1-(трет-бутил) 2метил (цис)-4-(бензил(метил)амино)пиперидин-1,2-дикарбоксилат (A) (3,96 г, 28%) в виде второго наивысшего основного компонента на пластинке для тонкослойной хроматографии (TLC) (при визуализации путем окрашивания йодом), и (±) 1-(трет-бутил) 2-метил (транс)-4-(бензил(метил)амино)пиперидин-1,2дикарбоксилат (B) (2,49 г, 18%) в виде низшего основного нефонового компонента на пластинке для TLC.

A: 1H ЯМР (метанол^) δ: 7,20-7,40 (м, 5H), 4,49 (м, 1H), 3,70-3,85 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,35-3,50 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,45-2,60 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,93-2,00 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 1H), 1,47 (с, 9H).

B: 1H ЯМР (метанол^) 1:1 смесь ротамеров 5: 7,33 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,23-7,29 (м, 1H), 4,89-4,99 (м,

- 67 045014

1H), 4,03-4,09 (м, 1H), 3,67-3,72 (м, 3H), 3,63 (с, 2H), 2,84-3,05 (м, 1H), 2,39-2,50 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,701,92 (м, 2H), 1,51-1,57 (м, 1H), 1,46 (уш.д, 9H).

Стадия 2. (±) 2,4-транс О1-трет-бутил О²-метил 4-[бензил(метил)амино]пиперидин-1,2дикарбоксилат (2,49 г, 6,87 ммоль) растворяли в безводном THF (45 мл) в высушенной в сушильном шкафу круглодонной колбе объемом 100 мл. Добавляли высушенную в сушильном шкафу покрытую тефлоном магнитную мешалку. Колбу снабжали крышкой с диафрагмой, и свободное пространство продували сухим N2. Колбу затем погружали в ледяную баню, и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям 1,0 М раствор LiAlH₄ в THF (6,3 мл, 6,3 ммоль, 0,92 экв.) в атмосфере N₂ при комнатной температуре, и реакционную смесь (прозрачный раствор) перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем разбавляли безводным Et₂O (20 мл) и гасили методом Физера при интенсивном перемешивании при 0°C, при продувке N2. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали через целит (слой 45x15 мм), и целит промывали смесью 1:1 Et₂O/EtOAc (150 мл). Прозрачный бесцветный фильтрат концентрировали на роторном испарителе, затем при высоком вакууме (0,3 мм.рт.ст., комнатная температура) с получением неочищенного (±) 2,4-транс трет-бутил 4-[бензил(метил)амино]-2-(гидроксиметил)пиперидин-1карбоксилата (2,22 г, 97% выход) в виде прозрачного светло-янтарного текучего масла.

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,34-7,27 (м, 4H), 7,26-7,21 (м, 1H), 4,49 (д, J=50,4 Гц, 1H), 4,13 (д, J=56,5 Гц, 1H), 3,73 (т, J=10,0 Гц, 1H), 3,63-3,48 (м, 3H), 2,95-2,77 (м, 1H), 2,71 (т, J=11,8 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,89 (д, J=13,1 Гц, 1H), 1,81 (д, J=10,5 Гц, 1H), 1,65 (тд, J=12,8, 6,2 Гц, 1H), 1,52-1,40 (м, 10H); OH протон не обнаруживался.

Стадия 3. В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали раствор (±) 2,4-транс трет-бутил 4[бензил(метил)амино]-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,22 г, 6,64 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл), покрытую тефлоном магнитную мешалку и кристаллический имидазол (0,610 г, 8,96 ммоль, 1,35 экв.). После полного растворения имидазола, в раствор добавляли трет-бутил-дифенилхлорсилан (1,90 мл, 7,33 ммоль, 1,10 экв.), что приводило к образованию осадка в течении ~5 минут. Реакционную смесь осторожно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После чего, реакционную смесь разбавляли с помощью CH₂Cl₂ (30 мл), переносили в делительную воронку объемом 125 мл и промывали водой (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Органическую фазу затем сушили над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и прозрачный бесцветный фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением вязкого прозрачного бесцветного масла. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле на системе ISCO: картридж с силикагелем 80-g (приведенный в равновесие с CH2Cl2), CH2Cl2 изократическое элюирование (10 минут), затем CH2Cl2/EtOAc градиентное элюирование (1:0-1:9 в течение 40 минут, 60 мл/мин), фракции 50 мл. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали на роторном испарителе и затем сушили под высоким вакуумом (0,3 мм.рт.ст., комнатная температура, в течение ночи) с получением (±) 2,4-транс трет-бутил 4[бензил(метил)амино]-2-[[трет-бутил(дифенил)силил]оксиметил]пиперидин-1-карбоксилата (2,76 г, 73% выход) в виде прозрачного бесцветного вязкого масла.

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,66 (д, J=7,0 Гц, 4H), 7,45-7,36 (м, 6H), 7,36-7,26 (м, 4H), 7,26-7,20 (м, 1H), 4,744,36 (м, 1H), 4,24-3,93 (м, 1H), 3,73-3,45 (м, 4H), 2,88-2,59 (м, 2H), 2,32-2,05 (м, 4H), 1,86-1,68 (м, 1H), 1,68-1,54 (м, 1H), 1,53-1,37 (м, 10H), 1,06 (с, 9H).

Стадия 4. (±) 2,4-транс трет-бутил 4-[бензил(метил)амино]-2-[[трет-бутил(дифенил)силил]оксиметил]пиперидин-1-карбоксилат (2,35 г, 4,10 ммоль) растворяли в MeOH (30 мл) в бомбовом реакторе объемом 100 мл фирмы Parr. Через раствор барботировали аргоном в течение 5 минут, затем добавляли 20% Pd(OH)₂/C (0,30 г, 0,43 ммоль, 0,10 экв.). Бомбовый реактор устанавливали на шейкере фирмы Parr, продували H₂ (5x0,14 МПа), затем загружали водород до конечного давления H₂ 0,345 МПа. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 50 часов. Реакционную смесь затем фильтровали через слой 45x20 мм целита, и слой целита промывали с помощью MeOH (200 мл). Прозрачный бесцветный фильтрат концентрировали на роторном испарителе с получением прозрачного очень светло-янтарного масла. Неочищенный продукт очищали на дистилляторе Kugelrohr (260°C, 0,8 мм.рт.ст.) с получением требуемого (±) 2,4-транс трет-бутил 2-[[трет-бутил(диметил)силил]-оксиметил]4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,22 г, 83% выход) в виде прозрачного бесцветного вязкого масла.

1H ЯМР (CDCl₃) δ 7,70-7,60 (м, 4H), 7,47-7,34 (м, 6H), 4,63-4,31 (м, 1H), 4,20-3,87 (м, 1H), 3,73-3,59 (м, 2H), 2,70 (уш.с, 1H), 2,56 (уш.с, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,20 (уш.с, 1H), 1,83 (уш.с, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,311,19 (м, 2H), 1,05 (с, 9H).

- 68 045014

Пример 1.

Получение соединения 186.

90°С, 3 ч

Стадия 1. Смесь 4-бром-2,6-дифторанилина (4,16 г, 20,0 ммоль, 1,00 экв.) и этоксикарботиоилсульфанила калия (7,69 г, 48,0 ммоль, 2,40 экв.) в DMF (25 мл) перемешивали при 130°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1 N раствором HCl (150 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой, и сушили. Полученный материал суспендировали в CH₂Cl₂ (25 мл) и медленно добавляли SO₂Cl₂(27,5 г, 16,5 мл, 200 ммоль, 10,0 экв.), и перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Медленно добавляли воду при 0°C для остановки реакции. Полученный осадок собирали фильтрацией и очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 2-10%) с получением 6-бром-2-хлор-4-фтор1,3-бензотиазола (5,08 г, 95,3%). MS m/z 266,1, 268,0, 270,0 [M+H]+.

Стадия 2. Смесь 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (88 мг, 0,41 ммоль, 1,1 экв.), 6-бром-2хлор-4-фтор-1,3-бензотиазола (100 мг, 0,38 ммоль, 1,0 экв.) и Cs₂CO₃ (240 мг, 0,75 ммоль, 2,0 экв.) в ацетонитриле (1,0 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 2-10%) с получением трет-бутил 4-[(6-бром-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)метиламино]пиперидин-1-карбоксилата (94 мг, 56%). MS m/z 388,2, 390,0 [M+H]⁺.

Стадия 3. Смесь трет-бутил 4-[(6-бром-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)метиламино]пиперидин-1карбоксилата (94 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), B₂Pin₂ (81 мг, 0,32 ммоль, 1,5 экв.), PdCl₂(dppf) (16 мг, 0,021 ммоль, 0,10 экв.) и KOAc (63 мг, 0,63 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (2,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 часов в атмосфере Ar, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 3-50%) с получением трет-бутил 4-[[4-фтор-6(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]метиламино]-пиперидин-1карбоксилата (96 мг, 92%). MS m/z 492,1 [M+H]+.

Стадия 4. Смесь трет-бутил 4-[[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]метиламино]-пиперидин-1-карбоксилата (48 мг, 0,1 ммоль, 1,1 экв.), 6-хлор-2,8диметилимидазо[1,2-b]пиридазина (16 мг, 0,088 ммоль, 1,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (4,1 мг, 0,0044 ммоль, 0,05 экв.), (t-Bu)₃P HBF4 (2,6 мг, 0,0088 ммоль, 0,1 экв.) 2,0 М водного раствора K2CO3 (0,13 мл, 0,26 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 3 часов в атмосфере Ar, затем охлаждали и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, солевым раствором, и органический слой сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом в дихлорметане (градиент 10-100%) с получением трет-бутил 4-[[6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3бензотиазол-2-ил]метиламино]пиперидин-1-карбоксилата (12 мг, 27%). MS m/z 511,4 [M+H]+.

Стадия 5. К раствору трет-бутил 4-[[6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3бензотиазол-2-ил]метиламино]-пиперидин-1-карбоксилата в CH₂Cl₂ (1,0 мл) добавляли TFA (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем органические летучие компоненты удаляли в токе азота. Остаток очищали хроматографией на C18 с получением 6-(2,8диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-(4-пиперидил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорида (24 мг) после обработки с помощью HCl в эфире.

MS m/z 411,4 [M+H]+; ¹H ЯМР (метанол-^) δ: 8,41 (с, 1H), 8,31 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,95-8,01 (м, 1H), 4,67-4,77 (м, 1H), 3,57-3,64 (м, 2H), 3,24-3,31 (м, 2H), 3,23 (с, 3H), 2,80 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,67 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,09-2,29 (м, 4H).

Используя методику, описанную для примера 1 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 69 045014

Соединение	Данные
132	MS m/z 411,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,59-9,70 (м, 1Н), 9,22-9,34 (м, IH), 8,51 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,21 (уш.с, 1Н), 7,96 (дд, J=12,3, 1,6 Гц, IH), 4,20-4,32 (м, 2Н), 3,50 (уш.с, 2Н), 3,31 (дд, J=13,6, 11,7 Гц, 2Н), 2,70 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
164	MS m/z 411,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,23 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,76-7,81 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 4,60-4,67 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 1Н), 3,28-3,39 (м, 1Н), 3,09-3,17 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 1,98-2,05 (м, ЗН), 1,79-1,89 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,3 Гц, ЗН).
165	MS m/z 425,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,23 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=12,l, 1,7 Гц, 1Н), 4,57-4,68 (м, 1Н), 3,43-3,48 (м, 1Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 3,10-3,17 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,65 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,52 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 1,96-2,09 (м, ЗН), 1,77-1,87 (м, 1Н), 1,30 (д, J=6,3 Гц, ЗН).
185	MS m/z 397,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,27-8,34 (м, ЗН), 8,21 (с, 1Н), 7,88 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 4,51 (уш.с, 1Н), 3,42-3,52 (м, 2Н), 3,10-3,20 (м, 5Н), 2,53 (с, ЗН), 2,01-2,22 (м, 4Н).
192	MS m/z 437,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,29 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,85 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,60-4,72 (м, 1Н), 4,05 (уш.с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,51-2,59 (м, 5Н), 2,04-2,17 (м, 4Н), 1,90-1,98 (м, 2Н).
202	MS m/z 427,2 [М+ЩДЩЯМР (метанол^) δ: 8,28 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,55-4,64 (м, 1Н), 4,24 (с, ЗН), 3,46 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,14 (тд, J=12,9, 3,2 Гц, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,49 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 1,97-2,15 (м, 4Н).
209	MS m/z 423,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,25 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,23 (с, 2Н), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,06 (уш.с, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 2,47 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,13-2,25 (м, 2Н), 2,08 (уш.с, 4Н), 1,86-1,95 (м, 2Н).
225	MS m/z 410,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,66 (д, J=l,6 Гц, IH), 7,55 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 7,35 (дд, J=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,18-4,35 (м,1Н), 3,30 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,86 (тд, J=12,l, 2,8 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 2,41 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,83-1,94 (м, 4Н).

- 70 045014

226	MS m/z 421,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,18 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,417,47 (м,1Н), 4,44-4,54 (м, 1Н), 3,37-3,45 (м, 2Н), 3,04-3,11 (м, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,45 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 1,94-2,09 (м, 4Н).
231	MS m/z 422,4 [М+Н]⁺; Л ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,80-8,84 (м, 1Н), 8,418,43 (м, 1Н), 8,38-8,40 (м, 1Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 4,70-4,77 (м, 1Н), 3,563,63(м, 2Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,13-2,27 (м, 4Н).
235	MS m/z 448,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,81-9,09 (м, 1Н), 8,46 (уш.с, 2Н), 7,98 (уш.с, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,23 (уш.с, 2Н), 3,20 (уш.с, ЗН), 2,71 (уш.с, ЗН), 1,92-2,44 (м, 8Н).
236	MS m/z 466,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,67 (с, 1Н), 8,31-8,34 (м, 1Н), 8,24-8,27 (м, 1Н), 7,86-7,92 (м, 1Н), 4,84-4,95 (м, 1Н), 4,07-4,14 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,55 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 2,14 (уш.с, 6Н), 1,92-1,99 (м, 2Н).
237	MS m/z 423,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,43 (с, ЗН), 4,24 (уш.с, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,39 (уш.с, 2Н), 2,26 (с, 4Н), 2,08 (д, J=10,7 Гц, 2Н).
248	MS m/z 383,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,43 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,26 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=11,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,24 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,62-4,72 (м, 2Н), 4,39-4,51 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 2,79 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,60-2,71 (м, ЗН).
250	MS m/z 397,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,72 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,85-7,91 (м, 1Н), 7,41 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,45-4,56 (м, 1Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 3,10 (с, 5Н), 2,39 (с, ЗН), 2,002,14 (м, 4Н).
258	MS m/z 411,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,25-8,32 (м, ЗН), 8,20 (с, 1Н), 7,86 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,54 (уш.с, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,33 -3,42 (м, 1Н), 3,07-3,16 (м, 4Н), 2,52 (с, ЗН), 1,99-2,11 (м, ЗН), 1,88 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,3 Гц, ЗН).
259	MS m/z 411,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,26-8,32 (м, ЗН), 8,21 (с, 1Н), 7,86 (дд, J=12,0, 0,9 Гц, 1Н), 4,54 (уш.с, 1Н), 3,89 (уш.с, 1Н), 3,37 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 3,30 (уш.с, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,26 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,89 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 1,47 (д, J=6,9 Гц, ЗН).

Пример 2.

Получение соединения 20.

К₂СО₃. диоксан

Стадия 1. Смесь 6-бром-2-хлор-1,3-бензотиазола (600 мг, 2,4 ммоль, 1,0 экв.), N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амина (490 мг, 0,54 мл, 2,9 ммоль, 1,2 экв.) и K₂CO₃ (1000 мг, 7,2 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (6,0 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи и охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 6-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)-1,3-бензотиазол-2-амина, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 2. Смесь 6-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-1,3-бензотиазол-2-амина (60 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.), (2-метилиндазол-5-ил)бороновой кислоты (36 мг, 0,20 ммоль, 1,3 экв.), Pd₂(dba)₃

- 71 045014 (7,3 мг, 0,0078 ммоль, 0,050 экв.), (t-Bu)₃P HBF₄ (4,6 мг, 0,016 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO₃ (2,0 М водный раствор) (0,24 мл, 0,47 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа и охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали на щелочном оксиде алюминия этилацетатом в гексанах (градиент 10-100%) с получением N-метил-6-(2-метилиндазол-5-ил)-N-(2,2,6,6тетраметил-4-пиперидил)-1,3-бензотиазол-2-амина (57 мг, 84%).

MS m/z 434,4 [M+H]+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,85 (с, 1H), 7,78 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,73-7,75 (м, 1H), 7,68 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 4,20-4,34 (м, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 1,74 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2H), 1,36 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,27-1,33 (м, 6H), 1,10-1,21 (м, 6H).

Используя методику, описанную для примера 2 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:_________________________

Соединение	Данные
7 8 21 23 24 28 29	Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,36 (с, 1Н), 8,10 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,63-7,68 (м, 1Н), 7,59 (ддд, J=10,8, 8,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,47-3,54 (м, 4Н), 2,79-2,86 (м, 4Н). MS m/z 378,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,27 (уш.с, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,28 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,67-7,83 (м, ЗН), 7,61 (дд, J=9,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,57 (уш.с, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,42 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 3,043,22 (м, 5Н), 2,15-2,30 (м, 2Н), 2,01 (д, J=11,7 Гц, 2Н). MS m/z 448,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,87 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,57-7,64 (м, 2Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,35-1,50 (м, 8Н), 1,24 (уш.с, 6Н). MS m/z 452,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,26 (дд, J=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,29 (уш.с, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 1,75 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,43-1,54 (м, 2Н), 1,31-1,37 (м, 6Н), 1,21 (д, J=4,l Гц, 6Н). MS m/z 466,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,93 (с, 1Н), 7,65 (дд, J=6,3, 1,3 Гц, 2Н), 7,31-7,38 (м, 2Н), 4,25-4,37 (м, 4Н), 3,17 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,42-1,52 (м, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 1,21-1,28 (м, 6Н). MS m/z 392,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,23-9,93 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,13 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,62 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,56-7,60 (м, IH), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,18 (с, 5Н), 3,21 (т, J=12,0 Гц, ЗН), 2,70 (уш.с, 6Н), 2,09 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,68 (д, J=8,2 Гц, 2Н). MS m/z 364,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,39 (с, IH), 8,28 (уш.с, ЗН), 8,17 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,64-7,69 (м, 2Н), 7,59 (дд, J=9,l, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 4,14 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,27-3,42 (м, ЗН), 2,08 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 1,67 (дд, J=11,8, 3,6 Гц, 2Н).
33	MS m/z 448,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,11 (д, J=0,9 Гц, IH), 7,78 (д, J=l,9 Гц, IH), 7,61 (д, J=8,2 Гц, IH), 7,48 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, IH), 7,38 (д, J=0,6 Гц, IH), 7,23 (дд, J=l,6, 0,9 Гц, IH), 4,29-4,44 (м, IH), 3,13 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,46 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 1,39 (д, J=2,5 Гц, 6Н), 1,24 (уш.с, 6Н).

- 72 045014

34	MS m/z 420,4 [M+H]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,41 (д, J=9,8 Гц, 1H), 8,38 (д, J=10,7 Гц, 1H), 8,02-8,18 (м, 2H), 7,96 (с, 1Н), 7,50-7,69 (м, 4Н), 4,60 (уш.с, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,05 (т, J=12,5 Гц, 2Н), 1,81 (д, J=11,7 Гц, 2Н), 1,37-1,55 (м, 12Н).
35	MS m/z 364,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,25-10,81 (м, 1Н), 9,09 (уш.с, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,66-7,72 (м, 2Н), 7,57 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1Н), 4,28 (уш.с, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,32-3,44 (м, 2Н), 3,04 (уш.с, 2Н), 2,22 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 1,79-1,96 (м, 2Н).
38	MS m/z 364,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,02 (уш.с, 1Н), 9,71 (уш.с, 1Н), 8,44 (уш.с, 1Н), 8,25 (уш.с, 1Н), 7,99 (уш.с, 1Н), 7,56-7,78 (м, 4Н), 5,10 (уш.с, 1Н), 4,20 (уш.с, ЗН), 3,13-3,60 (м, 7Н), 2,33 (уш.с, 1Н), 2,18 (уш.с, 1Н).
51	MS m/z 502,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,82-8,90 (м, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,23 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,84-7,91 (м, 1Н), 7,67 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,56-4,70 (м, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 1,90-1,96 (м, 4Н), 1,52 (с, 6Н), 1,44 (с, 6Н).
54	MS m/z 462,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,33 (с, 1Н), 8,09-8,13 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 4,394,55 (м, IH), 4,18 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,94-3,01 (м, 2Н), 1,68-1,83 (м, 4Н), 1,34-1,44 (м, 9Н), 1,30 (уш.с, 6Н).
55	MS m/z 448,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,81-8,90 (м, 1Н), 8,63-8,70 (м, 1Н), 8,31-8,43 (м, 2Н), 8,09-8,17 (м, 1Н), 7,86-7,95 (м, 1Н), 7,79-7,85 (м, 1Н), 7,52-7,60 (м, 1Н), 4,59-4,73 (м, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,84-1,98 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,44 (с, 6Н).
57	MS m/z 452,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,87-8,95 (м, 1Н), 8,49-8,53 (м, 1Н), 8,17-8,19 (м, 1Н), 7,81-7,84 (м, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,39-7,45 (м, 1Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 1,86-1,99 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н).
62	MS m/z 459,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,81-8,88 (м, IH), 8,65 (с, IH), 8,38 (с, IH), 8,26 (с, 2Н), 7,81-7,89 (м, 1Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,527,56 (м, 1Н), 4,58-4,68 (м, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН), 1,88-1,96 (м, 4Н), 1,52 (с, 6Н), 1,44 (с, 6Н).

- 73 045014

63	MS m/z 434,1 [M+H]⁺; ЩЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,23-9,26 (м, 1H), 9,04-9,11 (м, 1H), 8,23-8,29 (м, 2H), 8,03-8,08 (м, 2H), 7,96-8,00 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 4,57-4,72 (m, 1H), 3,07 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 1,95-2,03 (м, 2H), 1,86-1,93 (м, 2H), 1,52 (с, 6H), 1,47 (с, 6H).
64	MS m/z 421,2 [M+H]⁺; Щ ЯМР (метанол^) δ: 8,26 (с, 1Η), 8,04 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,63-7,76 (м, 4H), 5,59-5,69 (м, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 2,30 (дд, J=12,3, 3,5 Гц, 2Н), 1,51 (уш.с, 2Н), 1,40 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
68	MS m/z 435,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,94 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,78 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 5,69-5,81 (м, 1Н), 4,48 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,54 (дд, J=13,7, 3,9 Гц, 2Н), 1,96 (дд, J=13,4, 10,9 Гц, 2Н), 1,63-1,69 (м, 6Н), 1,56-1,62 (м, 6Н).
80	MS m/z 474,3 [М+Н]⁺; ^ХН ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,77-8,84 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,79-7,87 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 4,55-4,66 (м, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 2,40-2,44 (м, 1Н), 1,89-1,95 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н), 0,98-1,18 (м, 4Н).
81	MS m/z 392,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09-9,25 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,60 (дд, J=8,5, 5,0 Гц, 2Н), 4,54 (уш.с, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,38 (д, 1=10,4 Гц, 2Н), 3,05-3,17 (м, 4Н), 2,15 (дд, J=12,5, 3,6 Гц, 1Н), 1,90-2,02 (м, ЗН), 1,32 (д, J=6,3 Гц, ЗН).
91	MS m/z 477,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,10 (с, 1Н), 8,06 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J=10,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,35-4,50 (уш.с, 1Н), 4,34 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 1,84 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,45-1,60 (м, 2Н), 1,42 (уш.с, 6Н), 1,30 (уш.с, 6Н).
93	MS m/z 462,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,10 (с, 1Н), 8,99 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,09-8,20 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,61-4,74 (м, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 3,01 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,53 (с, ЗН), 1,96-2,05 (м, 2Н), 1,87-1,94 (м, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н), 1,36 (т, J=7,6 Гц, ЗН).
96	MS m/z 502,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09-9,12 (м, 1Н), 8,19-8,22 (м, 1Н), 7,92-7,95 (м, 1Н), 7,84-7,87 (м, 1Н), 7,63-7,67 (м, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 4,26-4,33 (м, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,60-1,65 (м, 2Н), 1,43-1,50 (м, 2Н), 1,24 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н).

- 74 045014

111	MS m/z 452,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,92-9,08 (м, 2Н), 8,25 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,00-8,18 (м, ЗН), 7,71 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,56-4,75 (м, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 1,86-2,03 (м, 4Н), 1,52 (с, 6Н), 1,45 (с, 6Н).
127	Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,37-9,48 (м, 1Н), 8,47 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,39 (уш.с, 2Н), 8,20-8,31 (м, 1Н), 7,95 (дд, J=12,3, 1,6 Гц, 1Н), 4,55-4,83 (м, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 2,04-2,13 (м, 2Н), 1,89 (д, J=10,1 Гц, 2Н), 1,49-1,56 (м, 12Н).
138	MS m/z 459,8 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,20 (с, 1Н), 8,75-8,84 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,79-7,87 (м, 1Н), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,59-4,70 (м, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 1,87-1,98 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н).
146	MS m/z 420,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,40 (уш.с, 1Н), 9,24 (д, J=9,l Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,56-4,77 (м, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,34 (д, J=ll,7 Гц, 1Н), 3,22-3,29 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,18 (дд, J=12,0, 4,1 Гц, 1Н), 2,10 (т, J=12,9 Гц, 1Н), 1,95 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 1,85 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 1,47 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН).
155	MS m/z 406,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,46 (уш.с, 1Н), 9,30 (уш.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,73-7,78 (м, 1Н), 7,67-7,73 (м, 2Н), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,69 (уш.с, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,25 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,08-2,25 (м, 2Н), 1,96 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 1,86 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 1,48 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН).
175	MS m/z 420,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,20-9,62 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 8,23-8,29 (м, 1Н), 7,66-7,82 (м, ЗН), 7,40 (с, 1Н), 4,48-4,90 (м, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,34-3,88 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,80-2,43 (м, 4Н), 1,30-1,53 (м, 6Н).
176	MS m/z 406,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,15-9,63 (м, 2Н), 8,42 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,22-8,29 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,63-7,79 (м, ЗН), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,54-4,83 (м, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,37-3,89 (м, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 1,77-2,41 (м, 4Н), 1,31-1,49 (м, 6Н).

Пример 3.

Получение соединения 37.

PdCI₂dppf, К₂СО₃диоксан

Стадия 1. Смесь 6-бром-2-хлор-4-фтор-1,3-бензотиазола (530 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.), N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амина (410 мг, 0,45 мл, 2,4 ммоль, 1,2 экв.) и K2CO3 (840 мг, 6,0 ммоль, 3,0 экв.) в ацетонитриле (5,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов и охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением 6-бром-4-фтор-N-метил-N(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-1,3-бензотиазол-2-амина (840 мг, 100%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Смесь 6-бром-4-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-1,3-бензотиазол-2амина (78 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)

- 75 045014

1,3,2-диоксаборолана (54 мг, 0,21 ммоль, 1,1 экв.), комплекса PdCl₂dppf с дихлорметаном (16 мг, 0,019 ммоль, 0,10 экв.) и KOAc (58 мг, 0,58 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 4 часов. Анализ методом LC/MS показывал полное превращение в пинаколборонат. К смеси добавляли 6-хлор-2-метил-имuдазо[1,2-Ь]пuридазин (26 мг, 0,16 ммоль, 0,80 экв.) и комплекс PdCl₂dppf с дихлорметаном (16 мг, 0,019 ммоль, 0,10 экв.), затем K₂CO₃ (2,0 М водный раствор) (0,29 мл, 0,58 ммоль, 3,0 экв.). Смесь нагревали при 90°C в течение ночи и охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали на щелочном оксиде алюминия этилацетатом в гексанах (градиент 10-100%) с получением 4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-1,3бензотиазол-2-амина (40 мг, 45%).

MS m/z 453,4 [M+H]+; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,59 (дд, J=11,8, 1,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,19-4,49 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 1,76 (дд, J=12,3, 3,2 Гц, 2H), 1,40-1,70 (м, 2H), 1,29-1,39 (м, 6H), 1,18-1,28 (м, 6H).

Используя методику, описанную для примера 3 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
39	MS m/z 466,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,10 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,24 (дд, J=11,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,22-4,44 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,40-1,52 (м, 2Н), 1,35-1,41 (м, 6Н), 1,21-1,30 (м, 6Н).
40	MS m/z 435,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,72 (уш.с, 1Н), 8,32-8,82 (м, 5Η), 8,08 (уш.с, 1Η), 7,66 (уш.с, 1Н), 4,71 (уш.с, 1Н), 3,09 (уш.с, ЗН), 2,55 (уш.с, ЗН), 2,16 (уш.с, 2Н), 1,81 (уш.с, 2Н), 1,53 (уш.с, 12Н).
48	MS m/z 436,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,39 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,34-4,53 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,49 (уш.с, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,27 (уш.с, 6Н).
200	MS m/z 483,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,00 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=11,8, 1,7 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 3,51 (с, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,52 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,86 (дд, J=12,3, 2,8 Гц, 2Н), 1,22-1,72 (м, 14Н).

Пример 4.

Получение соединения 47.

Стадия 1. Смесь 2,6-дихлор-4-фтор-1,3-бензотиазола (3,54 г, 15,9 ммоль, 1,00 экв, полученного в соответствии с примером 1 стадия 1 из 4-хлор-2,6-дифторанилина), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил

1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (5,91 г, 19,1 ммоль, 1,20 экв.), PdCl₂(dppf) (1,2 г, 1,59 ммоль, 0,1 экв.) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (24 мл, 47,8 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (50 мл) нагревали при 90°C в течение 2 часов и охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом и гексанами (3-20%) с получением трет-бутил 4-(6

- 76 045014 хлор-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (5,58 г, 94,9%).

1H ЯМР (CDCI3) δ: 7,63 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=9,8, 1,9 Гц, 1H), 6,72 (уш.с, 1H), 4,21 (д, J=2,5 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,5 Гц, 2H), 2,84 (дд, J=4,3, 2,7 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H).

Стадия 2. Смесь трет-бутил 4-(6-хлор-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1карбоксилата (4,0 г, 10,8 ммоль, 1,0 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,5 г, 21,7 ммоль, 2,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,5 г, 0,542 ммоль, 0,05 экв.), X-Phos (1,06 г, 2,17 ммоль, 0,2 экв.) и KOAc (3,23 г, 32,5 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (100 мл) нагревали при 110°C в течение ночи и охлаждали, разбавляли этилацетатом, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле с получением трет-бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (5,1 г, 100%).

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,09 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=10,7, 0,6 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,21 (уш.с, 4H), 3,68 (уш.с, 2H), 2,86 (д, J=1,6 Гц, 2H), 1,52 (с, 9H), 1,39 (с, 12H).

Стадия 3. Смесь трет-бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,2 ммоль, 1,0 экв.), 5% Pd/C (0,5 г, 0,2 ммоль, 0,1 экв.) и 10% Pd(OH)₂/C (0,5 г, 0,4 ммоль, 0,2 экв.) в MeOH (200 мл) и CH₂Cl₂ (20 мл) гидрировали в течение ночи при давлении водорода 0,414 МПа. Смесь затем фильтровали через целит и очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 5-20%) с получением трет-бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (0,75 г, 75%).

1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,12 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,19-4,34 (м, 2H), 3,28-3,38 (м, 1H), 2,86-2,99 (м, 2H), 2,15-2,25 (м, 2H), 1,81-1,94 (м, 2H), 1,50 (с, 9H), 1,39 (с, 12H).

Стадия 4. трет-Бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3-бензотиазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилат (520 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.) смешивали с 6-хлор-2,8-диметил-имидазо[1,2b]пиридазином (204 мг, 1,1 ммоль, 1,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (52 мг, 0,056 ммоль, 0,05 экв.) и (t-Bu)₃P HBF₄ (33 мг, 0,11 ммоль, 0,1 экв.). Сосуд продували N2. В сосуд добавляли диоксан (7,0 мл) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (3,5 мл, 7,0 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа, затем охлаждали и распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой концентрировали и проводили хроматографию на силикагеле, элюируя с помощью 30-100% EtOAc в CH₂Cl₂, с получением требуемого трет-бутил 4-[6-(2,8диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 92%). MS m/z 482,2 [M+H]+.

Стадия 5. трет-Бутил 4-[6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]-пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 4,0 М HCl в 1,4-диоксане (3 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут, затем разбавляли с помощью Et₂O (10 мл) и фильтровали. Твердое вещество распределяли между CH₂Cl₂ и водным раствором K2CO3 (1М). Органический слой затем отделяли и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% MeOH (2 N NH₃) в CH₂Cl₂. Очищенный материал растворяли в 1,25 М HCl в MeOH (3 мл), затем удаляли летучие компоненты с получением 6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4фтор-2-(пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазол гидрохлорида (340 мг, 72%).

MS m/z 382,3 [M+H]⁺. 1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=11,9, 1,9 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,66 (д, J=1,3 Гц, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,44 (м, 2H), 3,09 (тд, J=12,6, 3,2 Гц, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,38 (м, 2H), 2,09 (м, 2H).

Используя методику, описанную для примера 4 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 77 045014

Соединение	Данные
78	MS m/z 354,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с^) δ: 8,42 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,05 (дд, J=9,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,91-7,97 (м, 2Н), 3,453,55 (м, ЗН), 3,12-3,22 (м, 2Н), 2,34-2,41 (м, 2Н), 2,06-2,16 (м, 2Н).
79	MS m/z 368,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с^) δ: 8,73-8,84 (м, 2Н), 8,60 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=9,l Гц, 1Н), 8,04 (дд, J=11,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,44 (с, ЗН), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,61 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 3,28-3,35 (м, 2Н), 2,462,55 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н).
126	MS m/z 385,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,04 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=11,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=12,3, 1,3 Гц, 1Н), 4,31 (с, ЗН), 3,32-3,42 (м, ЗН), 2,91 (тд, J=12,0, 2,5 Гц, 2Н), 2,30 (дд, J=13,1, 2,4 Гц, 2Н), 1,96-2,04 (м, 2Н).
151	MS m/z 398,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с^) δ: 8,73 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,13 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 4,40 (с, ЗН), 3,63-3,72 (м, 1Н), 3,60 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 3,28 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,50 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н).
152	MS m/z 385,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с^) δ: 8,93 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,10-8,18 (м, 2Н), 8,03 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=11,5, 1,7 Гц, 1Н), 3,42-3,56 (м, ЗН), 3,14 (тд, J=12,6, 2,8 Гц, 2Н), 2,50 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,35 (дд, J=14,5, 2,8 Гц, 2Н), 2,05-2,15 (м, 2Н).
167	MS m/z 397,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,61 (уш.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,04 (д, J=ll,7 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,59 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,24 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,50 (д, J=13,9 Гц, 2Н), 2,18-2,30 (м, 2Н).

- 78 045014

168	MS m/z 411,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,60 (уш.с, 1Н), 8,15 (уш.с, 1Н), 8,00 (д, J=ll,3 Гц, 1Н), 7,14 (уш.с, 1Н), 3,52-3,60 (м, ЗН), 3,46 (с, 6Н), 3,20-3,26 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,40-2,50 (м, 2Н), 2,23 (уш.с, 2Н).
187	MS m/z 474,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,72 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J=11,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,67 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 2Н), 7,46-7,54 (м, ЗН), 5,69 (с, 2Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,58 3,63 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 2,61 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,45-2,53 (м, 2Н), 2,20-2,30 (м, 2Н).
191	MS m/z 361,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,08 (с, 1Н), 7,55-7,61 (м, 1Н), 7,38-7,43 (м, 1Н), 7,18-7,28 (м, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,55-3,65 (м, ЗН), 3,23-3,30 (м, 2Н), 2,43-2,51 (м, 2Н), 2,16-2,27 (м, 2Н).
195	MS m/z 460,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,41 (дд, J=4,l, 0,9 Гц, 2Н), 7,92 (дд, J=11,7, 0,9 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (м, 2Н), 7,44-7,54 (м, ЗН), 7,33 (с, 1Н), 3,53-3,67 (м, ЗН), 3,20-3,24 (м, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 2,40-2,46 (м, 2Н), 2,14-2,25 (м, 2Н).
219	MS m/z 412,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,69 (с, 1Н), 8,57 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,94-8,02 (м, 1Н), 3,44-3,52 (м, 1Н), 3,373,44 (м, 2Н), 3,04-3,11 (м, 2Н), 2,52 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,26-2,34 (м, 2Н), 2,00-2,10 (м, 2Н).
220	MS m/z 440,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,54 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,27 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,94-8,00 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 3,48 -3,56 (м, 1Н), 3,40-3,45 (м, 2Н), 3,13-3,18 (м, 2Н), 2,54 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,31-2,38 (м, 2Н), 2,04-2,15 (м, 2Н).
221	MS m/z 426,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,66 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,06-8,14 (м, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,54-3,61 (м, 2Н), 3,22-3,29 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,44-2,51 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 2Н).
230	MS m/z 393,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄) δ: 8,85 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,97-8,04 (м, 1Н), 3,51-3,59 (м, 1Н), 3,42-3,50 (м, 2Н), 3,113,17 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,33-2,40 (м, 2Н), 2,06-2,17 (м, 2Н).
249	MS m/z 368,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,88 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,11-8,17 (м, 1Н), 7,61 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,55-3,69 (м, ЗН), 3,23-3,31 (м, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,45-2,52 (м, 2Н), 2,18-2,28 (м, 2Н).

Пример 5.

Получение соединения 201.

Смесь 6-[8-[(2,4-диметоксифенил)метиламино]-2-метил-имидазо-[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]-4-фтор-Мметил-М-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)-1,3-бензотиазол-2-амина (10 мг, 0,016 ммоль, 1,0 экв, полученного в соответствии с методикой в примере 3) и триизопропилсилана (0,2 мл) в CH2CI2 (1,0 мл) и TFA (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь затем концентрировали и очищали на колонке С18 с получением 6-(8-амино-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-М-79045014 метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиnеридил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорида (5,0 мг, 61%) после обработки с помощью HCl в MeOH.

MS m/z 468,4 [M+H]+. ¹H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,23 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,75-7,83 (м, 1H), 7,25 (с, 1H), 4,98-5,08 (м, 1H), 3,19 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,01-2,13 (м, 4H), 1,68 (с, 6H), 1,57 (с, 6H).

Используя методику, описанную для примера 5 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
188	MS m/z 383,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-сГ) δ: 8,34 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=11,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 3,41-3,54 (м, ЗН), 3,09-3,17 (м, 2Н), 2,49 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,35 (дд, J=14,3, 2,4 Гц, 2Н), 2,09 (д, J=12,0 Гц, 2Н).
189	MS m/z 384,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-сС) δ: 8,41 (уш.с, 1Н), 8,07 (уш.с, 1Н), 7,79-7,89 (м, 1Н), 7,30 (уш.с, 1Н), 3,43-3,57 (м, ЗН), 3,15 (тд, J=12,5, 2,5 Гц, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,32-2,39 (м, 2Н), 2,05-2,17 (м, 2Н).

Пример 6.

Получение соединения 224.

К раствору 6- [2-( 1 -трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-карбоновой кислоты (17 мг, 0,033 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (0,5 мл) добавляли TEA (20 мг, 0,028 мл, 0,20 ммоль, 6,0 экв.), через 10 минут добавляли хлорид аммония (5,4 мг, 0,10 ммоль, 3,0 экв.), затем 1-пропанфосфоновый ангидрид (50 мас.%) в DMF (63 мг, 0,10 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, затем подщелачивали водным раствором K2CO3, фильтровали, и твердое вещество собирали и затем очищали на C18 с получением 6-[4-фтор-2-(4-пиперидил)1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[ 1,2-b]-пиридазин-8-карбоксамид-2,2,2-трифторуксусной кислоты (10,0 мг, 57%).

MS m/z 411,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,50 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,94 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,43-3,55 (м, 3H), 3,10-3,18 (м, 2H), 2,51(с, 3H), 2,32-2,40 (м, 2H), 2,05-2,15 (м, 2H).

Пример 7.

Получение соединения 44.

Стадия 1. Смесь трет-бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]-3,6-дuгuдро-2H-пирuдuн-1-карбоксилата (полученного в примере 4 стадия 2, 66 мг, 0,14 ммоль, 1,2 экв.), 6-хлор-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (20 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (5,5 мг, 0,0060 ммоль, 0,05 экв.), (t-Bu)₃P HBF4 (3,5 мг, 0,012 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (0,18 мл, 0,36 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором, и затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-8%) с получением трет-бутил 4-[4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-b]-пиридазин-6-ил)1,3-бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (59 мг, 100%). MS m/z 466,2 [M+H]⁺.

Стадия 2. К суспензии трет-бутил 4-[4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (15 мг, 0,032 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (0,2 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли эфиром и фильтровали с получением 4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2b]пиридазин-6-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридuн-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорида (12 мг, 85%).

MS m/z 366,3 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,70 (уш.с, 1H), 9,61 (уш.с, 1H), 8,80 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,49 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,30 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=12,0, 1,3 Гц, 1H), 6,94 (уш.с, 1H), 3,90 (уш.с, 2H), 3,37 (д, J=4,4 Гц, 2H), 2,95 (уш.с, 2H), 2,54 (с, 3H).

- 80 045014

Используя методику, описанную для примера 7 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:_________________________

Соединение Данные

MS m/z 347,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,41 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,62-7,73 (м, 2Н), 6,83 (уш.с, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,49 (уш.с, 2Н), 2,96 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,59 (уш.с, 2Н).

MS m/z 361,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09 (уш.с, 2Н), 8,43 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,86 (дд, 18

J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,81 (уш.с, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,91 (уш.с, 2Н), 3,40 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2,92 (уш.с, 2Н), 2,58 (с, ЗН).

MS m/z 380,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,57 (уш.с, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,22 (уш.с, 1Н), 8,03 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 6,86 (уш.с, 1Н), 46

3,82 (уш.с, 2Н), 3,24-3,35 (м, 2Н), 2,87 (уш.с, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН).

MS m/z 380,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,57 (уш.с, 2Н), 9,43 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,05 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 6,88 (уш.с, 1Н), 3,89 (уш.с, 2Н), 3,37 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН).

MS m/z 379,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,56 (уш.с, 2Н), 9,20 (с, 1Н), 8,36 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 71

J=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 3,88-3,92 (м, 2Н), 3,24-3,33 (м, 2Н), 2,87 (уш.с, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 2,48 (д, J=0,9 Гц, ЗН).

MS m/z 365,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,22-9,35 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 8,25 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,71 (дд, J=12,3, 1,6 Гц, 1Н), 72

7,59-7,67 (м, 2Н), 6,78 (уш.с, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,78-3,85 (м, 2Н), 3,253,33 (м, 2Н), 2,87 (уш.с, 2Н).

MS m/z 390,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,37-8,42 (м, 1Н), 8,238,28 (м, 1Н), 8,05-8,08 (м, 1Н), 7,97-8,00 (м, 1Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 6,71102

6,76 (м, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,86-3,93 (м, 2Н), 3,41-3,46 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н).

MS m/z 396,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,72 (д, J=l,6 Гц, 1Н),

8,31 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J=11,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,96 (с,

145

1Н), 4,40 (с, ЗН), 4,04 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 3,58 (т, J=6,l Гц, 2Н), 3,15 (д, J=l,9 Гц, 2Н), 2,64 (д, J=0,6 Гц, ЗН).

- 81 045014

Пример 8.

Получение соединения 65 и соединения 67.

Стадия 1. Смесь 6-бромбензо[d]тиазола (2,12 г), 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-2Н-индазола (1,2 экв.), PdCl₂dppf (0,1 экв.) и K₂CO₃ (2,5 экв.) в диоксане и воде нагревали при 100°C в течение 16 часов в атмосфере N2, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с получением 6-(2-метил-2H-индазол-5uл)бензо[d]-тиазола (1,3 г, 48%). MS m/z 266,1, 268,1 [M+H]+.

Стадия 2. К раствору 6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]-тиазола (700 мг) в THF при -78°C медленно добавляли раствор n-BuLi (3,0 экв.) в гексанах. Через 30 минут добавляли раствор трет-бутил 2метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (2,0 экв.) в THF, и температуру медленно повышали до комнатной температуры в течение 16 часов. Смесь обрабатывали с помощью насыщенного водного раствора NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением третбутил 4-гидрокси-2-метил-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилата (0,56 г, 43%). MS m/z 479,2 [M+H]⁺.

Стадия 3. Смесь трет-бутил 4-гидрокси-2-метил-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,56 г) и реактива Берджесса (2,0 экв.) в THF перемешивали при 90°C в течение 48 часов, затем охлаждали, разбавляли ледяной водой и подщелачивали концентрированным раствором гидроксида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной флэшхроматографией на силикагеле с получением смеси трет-бутил 6-метил-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5uл)бензо[d]тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и трет-бутил 2-метил-4-(6-(2-метил2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (410 мг, 76%). MS m/z 461,2 [M+H]⁺.

Стадия 4. Смесь трет-бутил 6-метил-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-3,6дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата и трет-бутил 2-метил-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5uл)бензо[d]тиазол-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (300 мг) перемешивали в 4,0 N HCl в диоксане в течение 16 часов, затем концентрировали, и остаток очищали методом хиральной препаративной HPLC и C18 препаративной HPLC с получением 2-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазола гидрохлорида (21 мг);

MS m/z 361,1 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,81-9,93 (м, 1H), 9,25-9,38 (м, 1H), 8,45 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,02-8,12 (м, 2H), 7,87 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,64-7,74 (м, 2H), 6,74 (уш.с, 1H), 4,20 (уш.с, 3H), 3,443,54 (м, 1H), 3,20-3,33 (м, 1H), 2,93 (уш.с, 2H), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H);

и 2-(2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазола гидрохлорида (11 мг).

MS m/z 361,2 [M+H]⁺; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,73-9,83 (м, 1H), 9,46-9,56 (м, 1H), 8,44 (д, J=1,9 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,83-7,90 (м, 1H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,65-7,69 (м, 1H), 6,80 (уш.с, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,89 (уш.с, 2H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,11 (д, J=14,8 Гц, 1H), 2,60-2,69 (м, 1H), 1,44 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Используя методику, описанную для примера 8 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 82 045014

Соединение	Данные
56	MS m/z 361,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,42 (с, 1Н), 8,38 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,99 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (м, IH), 7,63-7,68 (м, 1Η), 6,97 (τ, J=6,l Гц, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,16 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 3,08-3,13 (м, 2Н), 3,01-3,07 (м, 2Н), 2,64 (д, J=4,1 Гц, 2Н).

Пример 9.

Получение соединения 45.

F

Pd/C Pd(OH)₂/c H_2| MeOH

Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-[4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (полученного в соответствии с примером 7 стадия 1, 48 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (30 мл) добавляли 10% Pd/C (40 мг, 0,038 ммоль, 0,36 экв.) и 10% Pd(OH)₂/C (30 мг, 0,021 ммоль, 0,21 экв.), затем одну каплю 1N HCl. Смесь встряхивали в атмосфере H₂ при давлении водорода 0,345 МПа в шейкерном аппарате для гидрирования фирмы Parr в течение 16 часов. Анализ методом LC/MS указывал на полное завершение реакции. Смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-6%) с получением трет-бутил 4-[4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-1 карбоксилата (39 мг, 81%). MS m/z 468,1 [M+H]+.

Стадия 2. К суспензии трет-бутил 4-[4-фтор-6-(2-метил-имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (15 мг, 0,032 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (0,2 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (1,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли эфиром и фильтровали с получением 4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(4пиперидил)-1,3-бензотиазола гидрохлорида (25 мг, 74%).

MS m/z 368,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,33 (уш.с, 1H), 9,20 (уш.с, 1H), 8,82 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,56 (д, J=9,5 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,40 (д, J=9,8 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=11,8, 1,1 Гц, 1H), 3,57-3,65 (м, 1H), 3,33-3,42 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,31 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,06-2,17 (м, 2H).

Используя методику, описанную для примера 9 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
2	MS m/z 349,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,16 (с, 2Н), 7,87-7,94 (м, 2Н), 7,73 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=3,5 Гц, 2Н), 4,14 (с, ЗН), 3,413,50 (м, ЗН), 3,13 (тд, J=12,5, 2,7 Гц, 2Н), 2,34 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,07 (д, J=12,0 Гц, 2Н).

- 83 045014

22	MS m/z 363,1 [M+H]⁺; ЩЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,93-9,11 (м, 1H), 8,72-8,90 (м, 1H), 8,41 (д, J=l,6 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,86 (c, 1H), 7,83 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,52 (с, 1H), 3,39 (д, J=12,6 Гц, 2H), 3,03-3,14 (м, 2H), 2,58 (с, ЗН), 2,29 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,05 (д, >11,ЗГц, 2Н).
42	MS m/z 363,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,37 (уш.с, 1Н), 9,22 (уш.с, 1Н), 8,40-8,45 (м, 2Η), 8,05 (с, 1Η), 8,00 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,68-7,72 (м, 1Н), 7,63-7,67 (м, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,50-3,58 (м, 1Н), 3,33 (уш.с, 1Н), 3,10-3,27 (м, ЗН), 2,41 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 2,242,33 (м, 2Н), 1,89-2,05 (м, ЗН).
52	MS m/z 405,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,29 (с, 1Н), 8,26-8,27 (м, 1Н), 7,99-8,03 (м, 2Н), 7,82-7,86 (м, 1Н), 7,69-7,74 (м, 2Н), 4,26 (с, ЗН), 3,69-3,81 (м, 1Н), 2,11-2,21 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
58	MS m/z 363,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,94-9,71 (м, 2Н), 8,43 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,68-7,73 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,50-3,59 (м, 1Н), 3,02-3,12 (м, 1Н), 2,51 (уш.с, 2Н), 2,23-2,36 (м, 2Н), 2,05 (дд, J=12,8, 3,3 Гц, 1Н), 1,88 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 1,35 (д, J=6,3 Гц, ЗН).
66	MS m/z 406,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,74-8,99 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,60 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,43-4,58 (м, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,083,17 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,00-2,12 (м, 1Н), 1,85-1,98 (м, ЗН), 1,29 (д, J=6,3 Гц, ЗН).
70	MS m/z 368,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,65-8,78 (м, 1Н), 8,39-8,53 (м, IH), 8,29 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,04 (т, J=l,l Гц, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н), 7,69 (д, J=l,3 Гц, 2Н), 3,45-3,53 (м, 1Н), 3,32-3,38 (м, 2Н), 2,97-3,08 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,20-2,28 (м, 2Н), 1,91-2,02 (м, 2Н).
73	MS m/z 367,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,96-9,07 (м, IH), 8,69-8,83 (м, IH), 8,45 (с, IH), 8,31 (д, J=l,6 Гц, IH), 8,09-8,13 (м, IH), 7,76 (дд, J=12,3, 1,6 Гц, IH), 7,70-7,73 (м, IH), 7,68 (д, J=l,9 Гц, IH), 4,21 (с, ЗН), 3,53-3,60 (м, 1Н), 3,38-3,43 (м, 2Н), 3,03-3,15 (м, 2Н), 2,27-2,35 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 2Н).

- 84 045014

82	MS m/z 349,2 [M+H]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,91 (с, IH), 8,41 (д, J=l,3 Гц, IH), 8,03 (д, J=8,5 Гц, IH), 7,81 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, IH), 7,71 (с, IH), 7,58-7,63 (м, IH), 7,52-7,57 (м, IH), 3,25 (уш.с, IH), 3,08 (д, J=12,3 Гц, 2H), 2,68 (т, J=11,3 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,07 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 1,72 (дд, 1=12,0, 3,5 Гц, 2Н).
83	MS m/z 367,1 [М+Н]⁺; ^ХНЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,55 (уш.с, 1Н), 8,42 (уш.с, 1Н), 7,99 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (уш.с, 1Н), 7,84 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 4,23 (уш.с, ЗН), 3,22 (уш.с, 1Н), 3,05 (д, J=10,l Гц, 2Н), 2,64 (т, J=11,0 Гц, 2Н), 2,04 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=10,4 Гц, 2Н).
84	MS m/z 374,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,71 (с, 2Н), 8,53 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=l,6 Гц, 2Н), 8,33 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 3,50-3,58 (м, 1Н), 3,42 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 3,05-3,17 (м, 2Н), 2,31 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 1,95-2,06 (м, 2Н).
85	MS m/z 377,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,38 (уш.с, 2Н), 7,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=18,6 Гц, 2Н), 7,42 (уш.с, 1Н), 4,20 (уш.с, ЗН), 3,20 (уш.с, 1Н), 2,94-3,10 (м, 4Н), 2,62 (т, J=10,4 Гц, 2Н), 2,03 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 1,67 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 1,37 (уш.с, ЗН).
94	MS m/z 363,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 15,14-15,48 (м, 2Н), 9,39 (уш.с, 1Н), 9,28 (уш.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,06 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,79-7,93 (м, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 3,54 (т, J=11,2 Гц, 1Н), 3,33-3,41 (м, 2Н), 3,08 (кв, J=11,6 Гц, 2Н), 2,86 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,29 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 2,042,18 (м, 2Н).
95	MS m/z 349,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 15,18 (уш.с, 2Н), 9,23 (уш.с, 1Н), 9,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,02-8,13 (м, 2Н), 7,817,95 (м, ЗН), 3,48-3,60 (м, 1Н), 3,38 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,29 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 2,00-2,17 (м, 2Н).
97	MS m/z 350,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,19-9,28 (м, IH), 9,08-9,18 (м, IH), 8,96 (с, IH), 8,59 (д, J=9,5 Гц, IH), 8,54 (с, IH), 8,45 (д, J=9,8 Гц, IH), 8,28 (д, J=8,8 Гц, IH), 8,19 (д, J=8,5 Гц, IH), 3,58 (т, J=11,2 Гц, IH), 3,33-3,43 (м, 2Η), 3,02-3,13 (м, 2Η), 2,57 (с, ЗН), 2,26-2,34 (м, 2Н), 2,032,15 (м, 2Н).

- 85 045014

103	MS m/z 396,3 [M+H]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄) δ: 8,23 (с, 1Н), 7,95 (дд, J=13,9, 1,3 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,43-7,49 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,13 (с, ЗН), 3,36-3,47 (м, ЗН), 3,03-3,11 (м, 2Н), 2,23-2,34 (м, 2Н), 1,97-2,11 (м, 2Н).
104	MS m/z 392,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,53 (с, 1Н), 8,37 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,63-7,67 (м, 1Н), 4,33 (с, ЗН), 3,57-3,66 (м, ЗН), 3,23-3,31 (м, 2Н), 2,44-2,52 (м, 2Н), 2,172,28 (м, 2Н).
112	MS m/z 350,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,46 (с, 1Н), 8,00-8,08 (м, 2Н), 7,82-7,88 (м, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 3,00-3,08 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,60-2,64 (м, 2Н), 2,02-2,08 (м, 2Н), 1,62-1,74 (м, 2Н).
ИЗ	MS m/z 367,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^₄) δ: 9,02 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,26 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 8,13-8,18 (м, 2Н), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 3,58-3,67 (м, 2Н), 3,27-3,25 (м, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,43-2,52 (м, 2Н), 2,14-2,25 (м, 2Н).
114	MS m/z 363,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,18 (с, 1Н), 8,84 (уш.с, 1Н), 8,61 (д, J=10,l Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 3,35-3,43 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 3,05-3,16 (м, 2Η), 2,65 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,31 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,962,08 (м, 2Н).
115	MS m/z 377,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,51 (д, J=10,l Гц, 1Н), 9,35 (уш.с, 1Н), 8,44 (д, J=9,5 Гц, 2Н), 8,07 (с, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64-7,74 (м, 2Н), 4,21 (с, ЗН), 3,63-3,73 (м, 1Н), 3,22 (уш.с, 2Н), 2,23 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 2,16 (д, J=13,2 Гц, 1Н), 1,94-2,10 (м, 2Н), 1,45 (д, J=3,2 Гц, 6Н).
139	MS m/z 364,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,18 (уш.с, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,43 (уш.с, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н), 8,22-8,27 (м, 1Н), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,54-3,61 (м, 1Н), 3,34-3,43 (м, 2Н), 3,02-3,14 (м, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,24-2,35 (м, 2Н), 2,03-2,15 (м, 2Н).
144	MS m/z 382,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^₄) δ: 8,57 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,35 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 3,46-3,51 (м, 1Н), 3,31-3,38 (м, 2Н), 3,11-3,16 (м, 2Н), 2,55 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,34-2,41 (м, 2Н), 1,962,08 (м, 1Н), 1,32 (д, J=6,6 Гц, ЗН).

- 86 045014

MS m/z 350,2 [M+H]⁺; Ή ЯМР (мeτaнoл-d₄) δ: 9,12 (д, J=2,2 Гц, 1H),

8,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,82-7,87 (м, 156

1H), 7,67 (с, 1H), 3,35-3,41 (м, 1H), 3,20-3,27 (м, 2H), 2,81-2,89 (м, 2Н),

2,49 (с, ЗН), 2,18-2,27 (м, 2Н), 1,85-1,97 (м, 2Н).

MS m/z 408,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (мeτaнoл-d₄) δ: 8,55 (д, J=l,3 Гц, 1Н),

8,31 (д, J=0,9 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=11,7, 1,3 Гц, 1Н), 3,72-3,88 166 (м, 1Н), 3,50-3,65 (м, 2Н), 3,23-3,49 (м, 2Н), 2,96-3,15 (м, 2Н), 2,54 (с,

ЗН), 2,19-2,33 (м, 2Н), 2,05-2,17 (м, ЗН), 1,94-2,04 (м, 2Н).

MS m/z 350,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (мeτaнoл-d₄) δ: 8,96-9,00 (м, 2Н), 8,62 (д,

J=l,6 Гц, 1Н), 8,09-8,14 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 3,36-3,45 (м, 169

1Н), 3,29-3,32 (м, 2Н), 2,91-2,99 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,24-2,32 (м, 2Н),

1,92-2,04 (м, 2Н).

MS m/z 377,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,95-9,71 (м, 2Н), 8,42-8,46 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 190

7,69-7,73 (м, 1Н), 7,64-7,68 (м, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,48-3,85 (м, 2Н), 3,34 (уш.с, 1Н), 2,18-2,35 (м, 2Н), 1,77-2,14 (м, 2Н), 1,31-1,50 (м, 6Н).

Пример 10.

Получение соединения 106.

К смеси 4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(4-пиперидил)-1,3-бензотиазола гидрохлорида (полученного в соответствии с примером 9 стадия 2, 100 мг, 0,25 ммоль, 1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (5,0 мл) добавляли NEt₃ (25 мг, 0,035 мл, 0,25 ммоль, 1,0 экв.), затем ацетальдегид (0,36 мл, 2,5 ммоль, 10 экв.), затем NaBH(OAc)₃ (160 мг, 0,74 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего анализ методом LC/MS показывал полное превращение. Смесь обрабатывали с помощью водного раствора K₂CO₃ и затем экстрагировали этилацетатом, сушили и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле метанолом в CH₂Cl₂ (градиент 3-20%) с получением 2-(1-этил-4пиперидил)-4-фтор-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,3-бензотиазола (80 мг, 82%).

MS m/z 396,2 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,26 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,80-7,86 (м, 2H), 7,47 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,51 (д, J=5,4 Гц, 3H), 3,28 (уш.с, 1H), 3,18 (д, J=10,1 Гц, 2H), 2,50-2,65 (м, 2H), 2,01-2,41 (м, 6H), 1,14-1,25 (м, 3H).

Используя методику, описанную для примера 10 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 87 045014

Соединение	Данные
3	MS m/z 361,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,28 (с, 2Н), 8,01-8,08 (м, 2Н), 7,83-7,88 (м, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 6,76-6,81 (м, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 3,964,19 (м, 2Н), 3,47-3,79 (м, 2Н), 3,13-3,25 (м, 2Н), 3,07 (с, ЗН).
6	MS m/z 361,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,00-11,13 (м, IH), 8,57 (с, IH), 8,52 (с, IH), 8,26 (д, J=l,3 Гц, IH), 7,95-8,05 (м, 2Н), 7,75 (д, J=9,l Гц, 1Н), 7,70 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 6,34 (уш.с, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,95-4,02 (м, 1Н), 3,74-3,83 (м, 1Н), 3,58-3,66 (м, 1Н), 3,23-3,35 (м, 1Н), 2,93-3,05 (м, 1Н), 2,87 (м, 4Н).
9	MS m/z 363,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,23-8,33 (м, 2Н), 7,988,07 (м, 2Н), 7,85 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,66-7,76 (м, 2Н), 4,26 (с, ЗН), 3,72 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,47-3,58 (м, 1Н), 3,25 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,51 (уш.с, 2Н), 2,13-2,28 (м, 2Н).
10	MS m/z 363,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,97-9,35 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,82-7,91 (м, ЗН), 7,62 (д, J=9,l Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,09 (с, ЗН), 3,32-3,48 (м, 2Н), 2,99 (уш.с, 2Н), 2,79-2,88 (м, 1Н), 2,71 (с, ЗН), 1,91-2,03 (м, 2Н), 1,71-1,85 (м, 2Н).
92	MS m/z 382,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,27 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,82-7,88 (м, 2Н), 7,48 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,11-3,38 (м, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,10-2,53 (м, 9Н).
107	MS m/z 396,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,25 (д, J=l,6 Гц, IH), 7,82 (дд, J=11,3, 1,6 Гц, IH), 7,80 (д, J=0,9 Гц, IH), 7,30 (д, J=0,9 Гц, IH), 3,20-3,31 (м, IH), 2,75 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,56 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 2,44 (уш.с, ЗН), 2,04-2,40 (м, 8Н).
108	MS m/z 420,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,93 (с, IH), 7,88 (т, J=l, 1 Гц, IH), 7,67 (д, J=0,9 Гц, IH), 7,60 (д, J=0,9 Гц, 2Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 4,374,58 (м, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,19-3,34 (м, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,71 (с, ЗН), 2,55 (уш.с, 5Н), 2,22-2,45 (м, 1Н), 1,96 (д, J=10,4 Гц, ЗН), 1,37 (уш.с, ЗН).
330	MS m/z [М+Н]⁺ 422,1; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,76 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,23-7,19 (м, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 3,33 (м, 1Н), 3,14 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,44-2,40 (м, 2Н), 2,11-2,04 (м, 2Н), 1,97-1,95 (м, 2Н), ОН протон не обнаруживался.

- 88 045014

332	MS m/z [M+H]⁺ 440,2; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 13,79 (с, 1H), 12,69 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 3,353,31 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 3,05 (д, J=12 Гц, 2Н), 2,36-2,32 (м, 5Н), 2,011,93 (м, 2Н), 1,83-1,81 (м, 2Н).
336	MS m/z [М+Н]⁺ 412,0; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,76 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=6,8Hz, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,64-5,51 (м, 1Н), 5,15 (уш.с, 1Н), 4,30-3,54 (м, 4Н), 3,01 (с, ЗН), 2 NH и ОН протоны не обнаруживались.
339	MS m/z [М+Н]⁺ 434,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,45 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,l Гц, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 3,49 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 3,09 (кв, J=11,6, 11,1 Гц, 2Н), 2,842,70 (м, 5Н), 2,49-2,46 (м, 2Н), 2,24 (д, J=12,7 Гц, 2Н), NH протон не обнаруживался.
340	MS m/z [М+Н]⁺ 434,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,42-11,05 (м, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,83-7,76 (м, 1Н), 7,32-7,25 (м, 2Н), 4,00-3,81 (м, 2Н), 3,75-3,56 (м, 4Н), 3,27-3,06 (м, 2Н), 2,82 (д, J=4,5 Гц, ЗН), 2,35-1,98 (м, 4Н), 1 NH не обнаруживался.
342	MS m/z [М+Н]⁺ 412,2; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,74 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,10 (с, 2Н), 7,85 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 5,10 (д, J=53,2 Гц, 1Н), 4,63-4,41 (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 2,95-2,74 (м, 2Н), 2,41 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), NH протон не обнаруживался.
343	MS m/z [М+Н]⁺ 494,3; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2:1 смесь ротамеров δ: 11,08 (уш.с, 0,ЗН), 10,93 (уш.с, 0,7Н), 9,09 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 5,58 (bs, 0,ЗН), 5,12 (с, 0,7Н), 4,70-4,59 (м, 1Н), 4,52-4,36 (м, ЗН), 4,32-4,22 (м, 1Н), 3,45 (с, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 2,96-2,91 (м, ЗН).
347	MS m/z [М+Н]⁺ 434,3; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,50 (уш.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,90-7,75 (м, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 4,61-4,04 (м, 1Н), 4,023,53 (м, ЗН), 3,49-3,23 (м, 2Н), 3,26-2,84 (м, 1Н), 2,77 (с, 6Н), 2,12 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 1,97-1,76 (м, 1Н), NH протон не обнаруживался.

- 89 045014

351	MS m/z [M+H]⁺ 450,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,29 (уш.с, IH), 9,11 (с, IH), 8,14 (с, 2H), 7,72 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,61 (уш.с, 1Н), 3,33-3,07 (м, 4Н), 2,69 (д, J=4,0 Гц, 6Н), 2,22 (д, J=9,7 Гц, 2Н), 1,99-1,90 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1 NH протон не обнаруживался.
352	MS m/z [М+Н]⁺ 422,4; ^ХН ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,11 (с, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,81 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,33-7,25 (м, 2Н), 5,02 (уш.с, 1Н), 3,52-3,33 (м, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,99-2,88 (м, 1Н), 2,79 (с, ЗН), 2,06-1,86 (м, 4Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
360	MS m/z [М+Н]⁺ 450,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,06 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (с, 2Н), 5,03-4,90 (м, 1Н), 3,47 (д, J=16,l Гц, 1Н), 3,33-3,08 (м, 6Н), 2,75 (с, ЗН), 2,47-2,38 (м, 1Н), 1,98 (д, J=16,1 Гц, 1Н), 1,29 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), NH протон не обнаруживался.
364	MS m/z [М+Н]⁺ 422,3; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,40 (уш.с, IH), 9,04 (с, IH), 8,15 (с, 2Н), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (м, 2Н), 4,80 (уш.с, 1Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,38 (с, ЗН), 2,78 (кв, J=9,4 Гц, 2Н), 2,69 (д, J=4,8 Гц, 6Н), 2,69-2,63 (м, 2Н), 1 NH протон не обнаруживался.
366	MS m/z [М+Н]⁺ 408,0; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,83 (с, IH), 8,29 (уш.с, IH), 8,01 (уш.с, IH), 7,86 (д, J=8,8 Гц, IH), 7,28-7,22 (м, 2Н), 3,89 (уш.с, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 2,80-2,68 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,12-1,94 (м, ЗН), 1,631,50 (м, 2Н), 2 NH и ОН протоны не обнаруживались.
369	MS m/z [М+Н]⁺ 434,4; ^ХН ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1:1 смесь ротамеров δ: 11,19-10,61 (м, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,317,26 (м, 2Н), 4,79-4,48 (м, 1Н), 3,86-3,59 (м, ЗН), 3,36-3,28 (м, 1Н), 3,203,09 (м, 1Н), 3,08-2,95 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, ЗН), 2,72-2,59 (м, 1Н), 2,442,23 (м, 2Н), 2,21-2,03 (м, 1Н), 1,96 (д, J=14,9 Гц, 1Н).
370	MS m/z [М+Н]⁺ 434,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,07 (с, IH), 9,05 (с, IH), 8,16 (с, 2Н), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,29-4,16 (м, 2Н), 3,93 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 3,61 (дд, J=10,5 Гц, 1Н), 3,31 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 3,06-2,91 (м, 2Н), 2,81 (д, J=4,3 Гц, ЗН), 2,45-2,33 (м, 2Н), 2,16 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, IH), NH протон не обнаруживался.

- 90 045014

372	MS m/z [M+H]⁺ 452,3; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 1:1 смесь ротамеров δ: 9,08 (с, 0,5Н), 9,07 (с, 0,5Н), 8,30 (с, 2Н), 7,77 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 5,41 (уш.с, 0,5Н), 4,22 (уш.с, 0,5Н), 4,15-3,89 (м, 2Н), 3,83-3,68 (м, 2Н), 3,60-3,32 (м, 4Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,01 (с, 1,5Н), 2,72-2,15 (м, ЗН), 2,15-2,07 (м, 1Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
373	MS m/z [М+Н]⁺ 393,9; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,82 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 4,50 (уш.с, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 2,77-2,55 (м, ЗН), 2,37-2,29 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,80-1,66 (м, 1Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
375	MS m/z [М+Н]⁺ 408,1; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н), 8,00 (уш.с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,91-2,81 (м, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,36-2,14 (м, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 1,93-1,82 (м, 1Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
382	MS m/z [М+Н]⁺ 426,0; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,88 (с, 1Н), 8,12 (с, 2Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,35-7,19 (м, 2Н), 5,53-5,30 (м, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 3,04 (м, 1Н), 2,98-2,73 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), NH не обнаруживался.
383	MS m/z [М+Н]⁺ 448,0; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,93 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,252,90 (м, 5Н), 2,45-2,22 (м, 1Н), 2,10-1,60 (м, 6Н), 1,00-0,20 (м, 4Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
384	MS m/z [М+Н]⁺ 453,9; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н), 8,01 (уш.с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 4,61 (д, J=47,2 Гц, 2Н), 3,35-2,65 (м, 8Н), 2,44-2,15 (м, 2Н), 2,06-1,72 (м, 4Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
385	MS m/z [М+Н]⁺ 424,2; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,8, 6,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 4,37 (с, 4Н), 3,56 (с, 4Н), 2,21 (с, ЗН), NH протон не обнаруживался.

- 91 045014

388	MS m/z [M+H]⁺ 420,3; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,75 (с, 1Η), 8,01 (с, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 5,03-4,95 (м, 1Н), 4,43-4,36 (м, 1Н), 4,37-4,26 (м, 1Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 3,73-3,60 (м, 1Н), 3,42-3,33 (м, 1Н), 3,10 (д, J=18,5 Гц, 1Н), 3,02 (с, ЗН), 2,97 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 2,662,53 (м, 1Н), 2,27-2,15 (м, 1Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
390	MS m/z [М+Н]⁺ 420,3; Ή ЯМР (метанол-бД δ: 8,67 (уш.с, 1Н), 8,00 (с, 2Н), 7,72 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 5,03-4,93 (м, 1Н), 4,43-4,26 (м, 2Н), 3,82 (уш.с, 1Н), 3,76-3,66 (м, 1Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,12 (уш.с, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 3,00 (уш.с, 1Н), 2,59 (уш.с, 1Н), 2,28-2,17 (м, 1Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.
391	MS m/z [М+Н]⁺ 426,0; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,82 (с, 1Н), 8,25-8,19 (м, 2Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 3,00-2,88 (м, 2Н), 2,75-2,67 (м, 1Н), 2,44-2,24 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,991,87 (м, 1Н), NH протон не обнаруживался.
392	MS m/z [М+Н]⁺ 451,9; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,96 (с, 1Н), 8,26 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 4,14 (д, J=30,8 Гц, 4Н), 3,40 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 3,00 (т, J=12,0 Гц, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,25 (д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,92 (т, J=12,0 Гц, 2Н), NH или ОН протон не обнаруживался.
393	MS m/z [М+Н]⁺ 450,0; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,23 (м, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,98 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 2,27 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,04 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 1,95-1,82 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,50-1,39 (м, 2Н), 0,86 (т, J=7,2 Гц, ЗН), NH и ОН протоны не обнаруживались.
395	MS m/z [М+Н]⁺ 436,4; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,79 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,87 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 4,80 (уш.с, 1Н), 3,75-3,68 (м, 2Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,98 (с, ЗН), 2,34-2,22 (м, ЗН), 2,192,07 (м, 1Н), 1,48 (д, J=6,4 Гц, ЗН), NH и ОН протоны не обнаруживались.
397 399	MS m/z [М+Н]⁺ 436,4; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,80 (с, 1Н), 8,12-8,00 (м, 2Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,57-3,46 (м, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 3,23-3,12 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,30 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 1,60 (д, J=6,9 Гц, ЗН), NH и ОН протоны не обнаруживались. MS m/z [М+Н]⁺ 451,9; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 14,50-13,45 (уш.с, 1Н), 13,01 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,46-7,98 (уш.с, 2Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 4,43 (с, 1Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,01 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,43 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,14 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 1,96-1,83 (м, 2Н), 1,79-1,70 (м, 2Н), NH протон не обнаруживался.

- 92 045014

Пример 11.

Получение соединения 12.

Стадия 1. Смесь 3,5-дибромпиридин-2-амина (2,5 г, 9,92 ммоль, 1,00 экв.) и этоксикарботиоилсульфанила калия (3,8 г, 24 ммоль, 2,4 экв.) в DMF (12 мл) перемешивали при 130°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью 1 N HCl (75 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой, и сушили. Полученный материал суспендировали в дихлорметане (15 мл), и медленно добавляли SO₂Cl₂ (14 г, 8,5 мл, 100 ммоль, 10 экв.). Через 2 часа медленно добавляли воду при 0°C для остановки реакции. Полученный осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 6-бром-2хлортиазоло[4,5-0]пиридина (1,7 г, 69%).

Ή ЯМР (CDCl₃) δ: 8,79 (уш.с, 1H), 8,33 (с, 1H).

Стадия 2. Смесь 6-бром-2-хлортиазоло[4,5-b]пиридина (250 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил 4(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (260 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (200 мг, 0,26 мл, 1,5 ммоль, 1,5 экв.) в DMSO (2,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Анализ методом LC/MS указывал на завершение реакции. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, и затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 5-15%) с получением трет-бутил 4-[(6бромтиазоло[4,5-b]nиридин-2-ил)метил-амино]-пиnеридин-1-карбоксилата (280 мг, 65%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,41 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,42-4,74 (м, 1H), 4,15-4,41 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,75-2,93 (м, 2H), 1,82 (д, J=1,6 Гц, 2H), 1,63-1,77 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).

Стадия 3. Смесь трет-бутил 4-[(6-бромтиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метиламино]пиперидин-1карбоксилата (75 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.), (2-метилиндазол-5-ил)бороновой кислоты (37 мг, 0,21 ммоль, 1,2 экв.), Pd₂(dba)₃ (16 мг, 0,018 ммоль, 0,10 экв.), (t-Bu)₃P HBF4 (10 мг, 0,035 ммоль, 0,20 экв.) и K₂CO₃(2,0 М водный раствор) (0,26 мл, 0,53 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 часа и затем разбавляли этилацетатом, и промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом в дихлорметане (градиент 0-20%) с получением третбутил 4-[метил-[6-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло-[4,5-Ь]пиридин-2-ил]амино]пиперидин-1-карбоксилата. MS m/z 479,4 [M+H]+.

Стадия 4. К раствору трет-бутил 4-[метил-[6-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2ил]амино]пиперидин-1-карбоксилата (30 мг, 0,063 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (0,25 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (1,0 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем разбавляли эфиром, фильтровали и сушили с получением N-метил-6-(2-метилиндазол-5-ил)-N-(4пиперидил)тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорида.

MS m/z 379,3 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,05-9,18 (м, 2H), 9,03 (уш.с, 1H), 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,13 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,75 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,1, 1,9 Гц, 1H), 4,21 (с, 3H), 3,43 (д, J=12,3 Гц, 2H), 3,19 (м, 6H), 2,17-2,28 (м, 2H), 1,97 (д, J=12,6 Гц, 2H).

Используя методику, описанную для примера 11 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 93 045014

Соединение	Данные
	MS m/z 393,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,12-9,28 (м, 2Н), 9,08 (с,
13	1Н), 8,70 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,95 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,21 (уш.с, 4Н), 3,39-3,46 (м, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 3,12 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,15-2,30 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н). MS m/z 379,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,34-10,44 (м, 1Н), 9,06-
1 4	9,22 (м, 2Η), 9,01 (с, 1Η), 8,63 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,93 (д,
	J=0,9 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,21 (уш.с, 4Н), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,09 (д, J=10,7 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,14-2,24 (м, 2Н), 1,84-1,95 (м, 2Н). MS m/z 365,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,47 (уш.с, 1Н), 9,09-9,28
15	(м, 2Н), 9,02 (уш.с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,20 (уш.с, 4Н), 3,31-3,38 (м, 2Н), 3,08 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 2,18 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 1,90 (д, J=9,8 Гц, 2Н). MS m/z 435,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=l,6, 0,9 Гц, 1Н), 7,79-7,83 (м, 1Н),
16	7,56 (дд, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,46-4,76 (м, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 3,16 (с, ЗН), 1,84 (дд, J=12,3, 3,5 Гц, 2Н), 1,46-1,56 (м, 2Н), 1,41 (уш.с, 6Н), 1,27 (уш.с, 6Н).
	MS m/z 449,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,12 (д,
17	J=2,2 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,68 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 4,42 4,80 (м, IH), 4,28 (с, ЗН), 3,12-3,19 (м, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,6, 3,5 Гц, 2Н), 1,47 (д, J=18,6 Гц, 2Н), 1,36-1,43 (уш.с, 6Н), 1,26 (уш.с, 6Н).

Пример 12.

Получение соединения 101.

Стадия 1. К раствору трет-бутил N-(6-хлор-5-фтор-3-пиридил)карбамата (500 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) и TMEDA (710 мг, 0,93 мл, 6,1 ммоль, 3,0 экв.) в Et₂O (10 мл) при -78°C добавляли по каплям BuLi (1,6 М в гексане) (3,8 мл, 6,1 ммоль, 3,0 экв.) при поддержании температуры ниже -60°C. Раствор становился пурпурным. После завершения добавления, температуру повышали до -20°C, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 90 минут, и образовывалась мутная смесь. Смесь снова охлаждали до -78°C, добавляли по каплям C₂Br₂F₄ (1700 мг, 0,77 мл, 6,4 ммоль, 3,1 экв.), и температуру медленно повышали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакцию останавливали путем добавления 1N HCl (5,0 мл) и ледяной воды. Смесь разбавляли эфиром, промывали водой, бикарбонатом натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали с получением твердого трет-бутил N(4-бром-6-хлор-5-фтор-3-пиридил)карбамата (660 мг, 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. К раствору трет-бутил N-(4-бром-6-хлор-5-фтор-3-пиридил)карбамата (660 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (10,0 мл) добавляли TFA (5,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали, и обрабатывали этилацетатом. Смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, и сушили и концентрировали с получением 4-бром-6хлор-5-фторпиридин-3-амина, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. Смесь 4-бром-6-хлор-5-фторпиридин-3-амина (108 мг, 0,479 ммоль, 1,00 экв.) и 2-(9Hфлуорен-9-илокси)ацетилизотио-цианата (148 мг, 0,527 ммоль, 1,10 экв.) в ацетоне (1,0 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи и охлаждали, и обрабатывали эфиром и фильтровали с получением 9H- 94 045014 флуорен-9-илметил N-(6-хлор-7-фтортиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил)карбамата в виде твердого вещества.

MS m/z 426,2, 428,3 [M+H]+.

Стадия 4. К суспензии 9H-флуорен-9-илметил N-(6-хлор-7-фтор-тиазоло[4,5-c]пиридин-2ил)карбамата (210 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (7,0 мл) добавляли пиперидин (427 мг, 0,5 мл, 4,9 ммоль, 10 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Анализ методом LC/MS показывал завершение реакции. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором NH4Cl и солевым раствором, сушили и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-10%) с получением 6-хлор-7-фтортиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина (100 мг, 100%)

1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,52 (с, 1H).

Стадия 5. К суспензии 6-хлор-7-фтортиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина (100 мг, 0,49 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (3,0 мл) добавляли трет-бутилнитрит (110 мг, 0,13 мл, 0,98 ммоль, 2,0 экв.), затем бромид меди (120 мг, 0,54 ммоль, 1,1 экв.). Твердое вещество медленно растворяли, и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали раствором NH4Cl и солевым раствор, и затем сушили и концентрировали. Остаток очищали этилацетатом в гексанах с получением 2-бром-6хлор-7-фтор-тиазоло[4,5-c]пиридина с почти количественным выходом.

¹H ЯМР (CDCl3) δ: 8,82 (д, J=0,9 Гц, 1H).

Стадия 6. Смесь 2-бром-6-хлор-7-фтортиазоло[4,5-c]пиридина (32 мг, 0,12 ммоль, 1,0 экв.), N,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-амина дигидрохлорида (32 мг, 0,13 ммоль, 1,1 экв.) и Cs₂CO₃ (160 мг, 0,48 ммоль, 4,0 экв.) в ацетонитриле (0,5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, фильтровали и испаряли с получением 6-хлор-7фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина (45 мг, 110%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,32 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,21-4,46 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 1,71 (дд, J=12,6, 3,5 Гц, 2H), 1,33-1,43 (м, 2H), 1,29 (с, 6H), 1,15 (с, 6H).

Стадия 7. Смесь 6-хлор-7-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиазоло[4,5-c]пиридин2-амина (39 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.), 2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)индазола (45 мг, 0,16 ммоль, 1,5 экв.), комплекса PdCl₂dppf с DCM (9,0 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв.) и водного раствора K2CO3 (2,0 М, 0,16 мл, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) нагревали при 100°C в течение ночи, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на щелочном оксиде алюминия этилацетатом в гексанах (градиент 10-100%), затем метанолом в дихлорметане (градиент 0-10%) с получением 6-(2,7диметилиндазол-5-ил)-7-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2амина (7,0 мг, 14%).

MS m/z 467,4 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,75 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,29 (уш.с, 4H), 3,16 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 1,89 (д, J=11,7 Гц, 2H), 1,50-1,85 (м, 14H).

Пример 13.

Получение соединения 19.

Стадия 1. Смесь 6-бром-2-хлортиазоло[4,5-b]пиридина (500 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.), (2метилиндазол-5-ил)бороновой кислоты (390 мг, 2,2 ммоль, 1,1 экв.), Pd(PPh₃)₄ (230 мг, 0,20 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (3,0 мл, 6,0 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (8,0 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Смесь затем обрабатывали водой, подкисляли с помощью HCl и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и эфиром, и затем сушили с получением 6-бром-2-(2метилиндазол-5-ил)тиазоло[4,5-b]пиридина (100 мг, 14%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. Смесь 6-бром-2-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло[4,5-b]пиридина (100 мг, 0,29 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1карбоксилата (110 мг, 0,35 ммоль, 1,2 экв.), (t-Bu)₃P HBF4 (8,5 мг, 0,029 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (0,43 мл, 0,87 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, затем охлаждали, разбавляли водой и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и эфиром. Твердое вещество обрабатывали с помощью TFA, концентрировали и очищали на C18 ISCO и затем очищали препаративной HPLC с получением 2-(2-метилиндазол-5-ил)-6-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)тиазоло-[4,5-b]пиридина гидрохлорида (22 мг, 20%) после обработки с помощью HCl в эфире.

MS m/z 348,3 [M+H]+; 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,30 (уш.с, 2H), 8,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,68 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,55 (д, J=11,7 Гц, 2H), 7,96 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,39 (уш.с, 1H), 4,17 (с, 3H),

- 95 045014

3,74 (уш.с, 2H), 3,23-3,36 (м, 2H), 2,75 (уш.с, 2H).

Используя методику, описанную для примера 13 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
335	MS m/z [М+Н]⁺ 376,2; Ή ЯМР (метанол^Д δ: 9,15-9,28 (м, 1Н), 8,218,29 (м, 1Н), 8,09-8,17 (м, 1Н), 7,80-7,88 (м, 2Н), 7,23-7,35 (м, 2Н), 6,756,86 (м, 1Н), 3,94 (уш.с, 2Н), 3,51 (уш.с, 2Н), 3,0 (уш.с, 2Н), 2 ΝΗ и ОН протоны не обнаруживались.
337	MS m/z [М+Н]⁺ 432,3; Ή ЯМР (метанол^Д δ: 9,22 (с, 1Н), 8,33 (д, J =0,8 Гц, 1Н), 8,09-8,20 (м, 1Н), 7,96-8,06 (м, 2Н), 7,27-7,35 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 2,92 (д, J =1,2 Гц, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,58-1,63 (м, 6Н), 2 ΝΗ и ОН протоны не обнаруживались.

Пример 14.

Получение соединения 43.

Стадия

1. Смесь 2-(2-метилиндазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиазоло[4,5b]пиридина гидрохлорида (31 мг, 0,081 ммоль, 1,0 экв, полученного в примере 13), Boc₂O (36 мг, 0,16 ммоль, 2,0 экв.) и NEt₃ (25 мг, 0,034 мл, 0,24 ммоль, 3,0 экв.) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней. Смесь затем разбавляли с помощью CH2Cl2, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного третбутил 4-[2-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (32 мг, 89%). MS m/z 448,4 [M+H]+.

Стадия 2. Смесь трет-бутил 4-[2-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло-[4,5-Ь]пиридин-6-ил]-3,6-дигидро2H-пиридин-1-карбоксилата (32 мг, 0,071 ммоль, 1,0 экв.), 10% Pd/C (30 мг, 0,028 ммоль, 0,39 экв.), 10% Pd(OH)₂/C (30 мг, 0,021 ммоль, 0,30 экв.) и 2 капель 1 N HCl в MeOH (25 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 16 часов при давлении H₂ из баллона. Анализ методом LC/MS указывал на завершение реакции. Реакционную смесь обрабатывали целитом и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали, и продукт очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-6%) с получением трет-бутил 4-[2-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло[4,5-Ь]пиридин-6-ил]пиперидин-1-карбоксилата (10 мг, 31%). MS m/z 450,4 [M+H]⁺.

Стадия 3. К раствору трет-бутил 4-[2-(2-метилиндазол-5-ил)тиазоло[4,5-Ь]пиридин-6ил]пиперидин-1-карбоксилата (10 мг, 0,022 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (0,2 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (1,0 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли эфиром и фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили с получением 2-(2-метилиндазол-5ил)-6-(4-пиперидил)тиазоло[4,5-Ь]пиридина гидрохлорида (4,0 мг, 47%).

MS m/z 350,2 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,38 (уш.с, 1H), 9,22 (уш.с, 1H), 8,98-9,08 (м, 3H), 8,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,21 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,66 (с, 3H), 3,84 (д, J=11,7 Гц, 2H),

3,41-3,57 (м, 3H), 2,48 (уш.с, 2H), 2,31-2,43 (м, 2H).

Используя методику, описанную для примера 14 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
61	MS m/z 365,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,10-9,47 (м, 4Н), 8,29-8,59 (м, 2Н), 3,62 (уш.с, 1Н), 3,32-3,45 (м, 2Н), 3,00-3,15 (м, 2Н), 2,76 (уш.с, ЗН), 2,58 (уш.с, ЗН), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,03-2,20 (м, 2Н).

- 96 045014

Пример 15.

Получение соединения 49.

К₂СО₃/ диоксан

Стадия 1. Смесь 2,6-дихлор-1,3-бензотиазола (200 мг, 0,98 ммоль, 1,0 экв.), 2,7-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индазола (320 мг, 1,2 ммоль, 1,2 экв.), аддукта PdCl₂dppf и дихлорметана (81 мг, 0,098 ммоль, 0,10 экв.) и K₂CO₃ (2,0 М водный раствор) (1,5 мл, 2,9 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (4,0 мл) перемешивали при 90°C в течение 12 часов. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили и затем концентрировали. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом в дихлорметане (градиент 0-25%) с получением 6-хлор-2-(2,7диметилиндазол-5-ил)-1,3-бензотиазола (200 мг, 65%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,28 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82-7,86 (м, 1H), 7,47 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 4,31 (с, 3H), 2,74 (с, 3H).

Стадия 2. Смесь 6-хлор-2-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-1,3-бензотиазола (100 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1 -карбоксилата (120 мг, 0,38 ммоль, 1,2 экв.), Pd₂(dba)₃ (15 мг, 0,016 ммоль, 0,05 экв.), (t-Bu)₃P HBF4 (9,3 мг, 0,032 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (0,48 мл, 0,96 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 часов, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-5%) с получением трет-бутил 4-[2-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-1,3бензотиазол-6-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (131 мг, 89%). MS m/z 461,4 [M+H]+.

Стадия 3. К суспензии трет-бутил 4-[2-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-3,6дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (20 мг, 0,043 ммоль, 1,0 экв.) в диоксане (0,25 мл) добавляли HCl (4 М в диоксане) (1,0 мл, 4,0 ммоль, 92 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем разбавляли эфиром, и фильтровали. Твердый осадок на фильтре промывали эфиром и сушили с получением 2-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорида (14 мг, 81%).

MS m/z 361,3 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,31 (уш.с, 2H), 8,46 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,27 (уш.с, 1H), 4,15 (с, 3H), 3,72 (уш.с, 2H), 3,27 (уш.с, 2H), 2,73 (уш.с, 2H), 2,53 (с, 3H).

Используя методику, описанную для примера 15 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
4	MS m/z 347,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,01-9,29 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97-8,03 (м, 2Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,7, 1,4 Гц, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,78 (уш.с, 2Н), 3,33-3,43 (м, 2Н), 2,78 (уш.с, 2Н).

Пример 16.

Получение соединения 50.

Стадия 1. Смесь трет-бутил 4-[2-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоксилата (65 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв, полученного в примере 15 стадия 2), 10% Pd/C (50 мг, 0,047 ммоль, 0,33 экв.) и 10% Pd(OH)₂/C (50 мг, 0,036 ммоль, 0,25 экв.) в MeOH (50 мл) и одной капли 1N HCl встряхивали в течение 4 часов при 0,414 МПа с использованием шейкерного аппарата для гидрирования фирмы Parr. Смесь фильтровали через целит, концентрировали, и остаток очищали на силикагеле метанолом в дихлорметане (градиент 0-10%) с получением трет-бутил 4-[2-(2,7-диметилиндазол-5- 97 045014 ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилата (22 мг, 34%). MS m/z 463,4 [M+H]+.

Стадия 2. Применяя методику примера 15 стадия 3 к трет-бутил 4-[2-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-1,3бензотиазол-6-ил]пиперидин-1-карбоксилату (22 мг, 0,048 ммоль, 1,0 экв.), получали 2-(2,7диметилиндазол-5-ил)-6-(4-пиперидил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид (14 мг, 74%).

MS m/z 363,3 [M+H]+; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,98-9,18 (м, 2H), 8,45 (с, 1H), 8,24 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,84-7,96 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,34 (дд, J=8,4, 1,4 Гц, 1H), 4,15 (с, 3H), 3,25-3,37 (м, 2H), 2,84-3,04 (м, 3H), 2,52 (с, 3H), 1,85-1,99 (м, 4H).

Используя методику, описанную для примера 16 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:___________________

Соединение	Данные
5	MS m/z 349,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,86-9,44 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,95-8,02 (м, ЗН), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,40-3,55 (м, 2Н), 2,96-3,09 (м, ЗН), 1,93-2,06 (м, 4Н).

Пример 17.

Получение соединения 11.

Стадия 1. Смесь 6-бром-2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо-[d]тиазола (160 мг, полученного в соответствии с примером 15 стадия 1), трет-бутил 4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (2,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,1 экв.), RuPhos (0,2 экв.) и t-BuONa (2,5 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 70°C в атмосфере азота в течение 16 часов, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом и гексанами (градиент 10-100%) с получением трет-бутил 4-(метил(2-(2-метил-2H-индазол5-ил)бензо[d]тиазол-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 21,5%). MS m/z 478,1 [M+H]⁺.

Стадия 2. Применяя методику примера 15 стадия 3 к трет-бутил 4-(метил(2-(2-метил-2H-индазол-5ил)бензо[d]тиазол-6-ил)амино)-пunеридин-1-карбоксилату, (60 мг) получали N-метил-2-(2-метил-2Hиндазол-5-ил)-N-(пиπеридин-4-ил)бензо[d]тиазол-6-амина гидрохлорид (24 мг, 50%).

MS m/z 378,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,89-9,01 (м, 1H), 8,67-8,80 (м, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,94-7,98 (м, 1H), 7,87-7,93 (м, 1H), 7,64-7,75 (м, 2H), 7,23-7,35 (м, 1H), 4,22 (с, 3H), 4,04-4,15 (м, 1H), 3,37 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,98-3,09 (м, 2H), 2,90 (с, 3H), 1,95-2,07 (м, 2H), 1,83-1,93 (м, 2H).

Пример 18.

Получение соединения 120.

Стадия 1. В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали 4-бром-2,6-дифторанилин (2,5 г, 12 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,40 г, 13 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (300 мг, 0,364 ммоль) и KOAc (3,50 г, 36 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N₂ (3X). Добавляли безводный DMSO (15 мл), и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждали и разбавляли с помощью EtOAc (100 мл) и NaHCO₃ (100 мл). Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле этилацетатом и гексанами (0-10% градиент) с получением белого твердого вещества (1,8 г, 59%). MS m/z 256,1 [M+H]⁺.

Стадия 2. В круглодонную колбу объемом 100 мл загружали 6-хлор-2,8-диметилимидазо[1,2b]nиридазин (0,62 г, 3,41 ммоль), боронатный эфир, полученный как описано выше (1,05 г, 4,12 ммоль), Pd₂(dba)₃ (313 мг, 0,342 ммоль), tBu₃PHBF₄ (200 мг, 0,682 ммоль) и K2CO3 (1,42 г, 10,3 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали и продували с помощью N₂ N₂ (3X). Добавляли диоксан (18 мл) и H₂O (6 мл), и реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1,5 часов, затем охлаждали и разбавляли с помощью

- 98 045014

CH2C12 (30 мл) и H2O (15 мл). Органический слой отделяли, и водный слой затем экстрагировали с помощью CH2C12 (2X). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали путем растирания с CH₃CN с получением требуемого промежуточного соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (630 мг, 67%). MS m/z 275,3 [M+H]+.

Стадия 3. Во флакон объемом 20 мл загружали 4-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2,6дифторанилин (0,415 г, 1,51 ммоль) и калиевую соль этилксантогеновой кислоты (0,606 г, 3,63 ммоль) и добавляли 2,5 мл безводного DMF. Полученную коричневую суспензию нагревали при 130°C в течение 2 часов, затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли 9 мл 1N HCl. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. Твердый осадок на фильтре промывали с помощью H₂O, собирали и сушили с получением требуемого промежуточного соединения в виде коричневого твердого вещества (460 мг, 92%). MS m/z 331,1 [M+H]⁺.

Стадия 4. К смеси 6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-тиола (0,46 г, 1,39 ммоль) в 5,5 мл безводного DMF добавляли K2CO3 (0,462 г, 3,34 ммоль), затем с помощью шприца по каплям MeI (0,166 мл, 2,65 ммоль). Коричневую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Полученный осадок фильтровали, промывали с помощью H2O и сушили с получением требуемого желтовато-коричневого твердого вещества (320 мг, 67%). MS m/z 345,0 [M+H]⁺.

Стадия 5. К суспензии полученного выше промежуточного соединения (0,317 г, 0,920 ммоль) в MeOH (6,8 мл) добавляли с помощью шприца по каплям оксон (1,77 г, 2,85 ммоль) в H₂O (6,8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем фильтровали через фазовый сепаратор, затем промывали с помощью H₂O. Твердое вещество сушили с получением смеси сульфона и сульфоксида при соотношении 22:70 (330 мг, 95%). MS m/z 361,1, 377,1 [M+H]⁺.

Стадия 6. Смесь сульфона и сульфоксида (50 мг, 0,13 ммоль) и пиперизина (17 мг, 0,20 ммоль) в 0,17 мл безводного DMSO обрабатывали с помощью DIPEA (0,046 мл, 0,26 ммоль) и нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли с помощью EtOAc и H2O. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (2X). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с помощью дихлорметана и метанола (градиент 0-15%). Требуемые фракции объединяли и концентрировали, и остаток обрабатывали с помощью HCl в Et2O с получением требуемого продукта в виде желтого твердого вещества (28 мг, 49%).

MS m/z 383,1 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,25-9,44 (м, 2H), 8,49 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,21-8,34 (м, 1H), 7,99-8,15 (м, 1H), 7,88-7,97 (м, 1H), 3,85-3,95 (м, 4H), 3,30 (уш.с, 4H), 2,68 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).

Используя методику, описанную для примера 18 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:___________________

Соединение	Данные
121	MS m/z 397,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,92 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=11,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 3,85 (уш.с, 2Н), 3,78 (уш.с, 2Н), 3,11-3,18 (м, 2Н), 2,94-3,01 (м, 2Н), 2,63 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,46 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 2,01-2,09 (м, ЗН).
125	MS m/z 409,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 7,92 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=12,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=5,0 Гц, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,09-3,14 (м, 2Н), 2,63 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 0,76 (уш.с, 2Н), 0,68-0,73 (м, 2Н).
133	MS m/z 454,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,15-9,23 (м, 1Н), 8,58 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,50-8,56 (м, 1Н), 8,28-8,36 (м, 1Н), 8,08-8,16 (м, 1Н), 8,01-8,06 (м, IH), 5,63-5,72 (м, 1Η), 2,69 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,40 (дд, J=13,2, 4,1 Гц, 2Н), 1,93 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 1,52 (с, 12Н).
135	Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,06-9,17 (м, 1Н), 8,73-8,85 (м, 1Н), 8,57 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,24-8,36 (м, 1Н), 8,06-8,16 (м, 1Н), 7,98-8,05 (м, 1Н), 5,46-5,56 (м, 1Н), 3,41-3,52 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,42 -2,47 (м, 2Н), 1,66-1,77 (м, 2Н), 1,34 (д, J=6,6 Гц, 6Н).
143	Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,42 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,33-8,39 (м, 1Н), 8,16-8,25 (м, 1Н), 7,84-7,96 (м, 1Н), 3,87-3,95 (м, 2Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 3,41-3,52 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,84-1,93 (м, 2Н), 1,46-1,57 (м, 2Н).

- 99 045014

Пример 19.

Получение соединения 210.

Стадия 1. К раствору 1-трет-бутоксикарбонил-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (240 мг, 0,99 ммоль, 1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (8,0 мл) добавляли пиридин (320 мг, 0,32 мл, 3,9 ммоль, 4,0 экв.), (COCl)₂(130 мг, 0,088 мл, 0,99 ммоль, 1,0 экв.), затем 2 капли DMF. После выдержки в течение 1 часа при комнатной температуре, добавляли 4-бром-2,6-дифторанилин (210 мг, 0,99 ммоль, 1,0 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляли CH₂Cl₂ и промывали водой и солевым раствором. Органические слои сушили, испаряли и очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 5-50%) с получением трет-бутил 4-[(4-бром-2,6-дифторфенил)карбамоил]-4метилпиперидин-1-карбоксилата (350 мг, 82%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,43 (с, 1H), 7,11 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,65-3,81 (м, 2H), 3,14-3,22 (м, 2H), 2,09 (д, J=13,9 Гц, 2H), 1,46-1,52 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,32 (с, 3H).

Стадия 2. Смесь трет-бутил 4-[(4-бром-2,6-дифторфенил)карбамоил]-4-метилпиперидин-1карбоксилата (350 мг, 0,81 ммоль, 1,0 экв.), реагента Лавессона (200 мг, 0,48 ммоль, 0,60 экв.), Cs₂CO₃(660 мг, 2,0 ммоль, 2,5 экв.) в толуоле (4,0 мл) и диоксане (2,0 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия и фильтровали. Фильтрат сушили, концентрировали, и остаток очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 5-35%) с получением трет-бутил 4-(6-бром-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-4метилпиперидин-1-карбоксилата (79 мг, 23%).

1H ЯМР (CDCla) δ: 7,81 (дд, J=1,6, 0,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=9,8, 1,6 Гц, 1H), 3,68-3,76 (м, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,29-2,37 (м, 2H), 1,81 (с, 2H), 1,49 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).

Стадия 3. Смесь трет-бутил 4-(6-бром-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)-4-метилпиперидин-1карбоксилата (79 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.), B₂Pin₂ (71 мг, 0,28 ммоль, 1,5 экв.), аддукта PdCl₂dppf с дихлорметаном (15 мг, 0,018 ммоль, 0,10 экв.) и KOAc (55 мг, 0,55 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,8 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, затем охлаждали, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (5 to 50% градиент) с получением трет-бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 68%).

1H ЯМР (CDCla) δ: 8,11 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=10,9, 0,8 Гц, 1H), 3,68-3,78 (м, 2H), 3,34 (с, 2H), 2,31-2,41 (м, 2H), 1,82 (с, 2H), 1,50 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,39 (с, 12H).

Стадия 4. Смесь трет-бутил 4-[4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3бензотиазол-2-ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (60 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), 6-хлор-2,8диметилимидазо[1,2-b]пиридазина (23 мг, 0,13 ммоль, 1,0 экв.), SPhos-Pd G2 (9,3 мг, 0,013 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (2,0 М водный раствор) (0,19 мл, 0,38 ммоль, 3,0 экв.) в диоксане (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой сушили и испаряли. Остаток очищали на силикагеле этилацетатом и дихлорметаном (градиент 10-100%) с получением трет-бутил 4-[6-(2,8диметилимидазо[ 1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]-4-метилпиперидин-1 -карбоксилата (35 мг, 56%). MS m/z 496,4 [M+H]+.

Стадия 5. К трет-бутил 4-[6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]-пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2ил]-4-метилпиперидин-1-карбоксилату (35 мг, 0,071 ммоль, 1,0 экв.) добавляли TFA (1,0 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, после чего органические летучие компоненты удаляли в токе азота. Остаток очищали на колонке C18 с получением 6-(2,8-диметил-имидазо[1,2b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-2-(4-метил-4-пиперидил)-1,3-бензотиазола гидрохлорида (28 мг, 92%) после обработки с помощью HCl.

MS m/z 396,5 [M+H]+; 1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,14-8,22 (м, 2H), 7,93 (дд, J=11,3, 1,3 Гц, 1H), 3,20-3,27 (м, 2H), 3,08-3,15 (м, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,49 (д, J=0,6 Гц, 3H), 2,42-2,48 (м, 2H), 1,92-1,98 (м, 2H), 1,44 (с, 3H).

Используя методику, описанную для примера 19 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 100 045014

Соединение	Данные
194	MS m/z 408,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-йД δ: 8,70 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,35 (дд, J=6,0, 0,9 Гц, 2Н), 8,13 (дд, J=11,5, 1,4 Гц, 1Н), 3,58-3,66 (м, 6Н), 2,82 (д, J=l,3 Гц, ЗН), 2,68 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,49-2,56 (м, 6Н).

Пример 20.

Получение соединения 41.

Стадия 1. К раствору трет-бутил 4-гидрокси-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2ил)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, полученного в соответствии с методикой в примере 8 стадия 2) в дихлорметане при 0°C добавляли DAST (2,0 экв.), и температуру повышали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом натрия и испаряли. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил 4-фтор-4-(6(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (450 мг, 89%). MS m/z 467,1 [M+H]+.

Стадия 2. трет-Бутил 4-фтор-4-(6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пиперидин-1карбоксилат (450 мг) обрабатывали с помощью 4,0 N HCl в диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли большим количеством эфира и фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили с получением 2-(4-фторпиnеридин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5ил)бензо[б]тиазола гидрохлорида (0,38 г, 98%).

MS m/z 367,1 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,37 (уш.с, 2H), 8,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,64-7,74 (м, 2H), 4,20 (с, 3H), 3,39-3,46 (м, 2H), 3,15-3,28 (м, 2H), 2,54-2,69 (м, 2H), 2,38-2,47 (м, 2H).

Пример 21.

Получение соединения 229.

Стадия 1. К раствору 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбоновой кислоты (2,29 г, 10,0 ммоль, 1,00 экв.) в CH₂Cl₂ (100 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (3,19 г, 3,26 мл, 40,0 ммоль, 4,00 экв.), затем (COCl)₂ (1360 мг, 0,934 мл, 10,5 ммоль, 1,05 экв.) и DMF (73 мг, 0,078 мл, 3 ммоль, 0,1 экв.). Через 1 час, добавляли 4-бром-2,6-дифторанилин (2,29 г, 11,0 ммоль, 1,10 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь затем промывали водой и солевым раствором, и сушили и очищали на силикагеле этилацетатом в гексанах (градиент 5-50%) с получением трет-бутил 4-[(4-бром-2,6-дифторфенил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 48%). MS m/z 417,2, 419,2 [MH]-.

Стадия 2. Суспензию пентасульфида фосфора (270 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.) в пиридине (4,0 мл) перемешивали при 85°C в течение 30 минут с получением прозрачного раствора, к которому добавляли трет-бутил 4-[(4-бром-2,6-дифторфенил)карбамоил]пиперидин-1-карбоксилат (500 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при 85°C в течение ночи, и охлаждали, выливали в смесь насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и воды (1:1), перемешивали в течение 2 часов и затем фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили, затем очищали на силикагеле этилацетатом и дихлорметаном (градиент 0-10%). Требуемые фракции объединяли и испаряли. К остатку добавляли DMF (1,0 мл), и смесь нагревали с Cs₂CO₃ (390 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.) при 100°C в течение 16 часов. Водный раствор отделяли, затем очищали этилацетатом и дихлорметаном (градиент 0-30%) с получением трет-бутил 4-(6бром-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (118 мг, 24%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 7,81 (дд, J=1,7, 0,8 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1H), 4,19-4,32 (м, 2H), 3,263,35 (м, 1H), 2,85-2,98 (м, 2H), 2,14-2,22 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

Стадия 3. Смесь трет-бутил 4-(6-бром-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата (118 мг, 0,284 ммоль, 1,00 экв.), трибутил(1-этоксивинил)олова (212 мг, 0,198 мл, 0,568 ммоль, 2,00 экв.), TEA (86,7 мг, 0,119 мл, 0,852 ммоль, 3,00 экв.) и аддукта PdCl₂dppf с дихлорметаном (23,4 мг, 0,0284 ммоль,

- 101 045014

0,100 экв.) в толуоле (2,0 мл) нагревали при 110°C в течение ночи, охлаждали и затем очищали на щелочном оксиде алюминия этилацетатом и гексанами (градиент 0-25%) с получением трет-бутил 4-[6-(1этоксивинил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-1-карбоксилата (57 мг, 49%).

1H ЯМР (ацетон^) δ: 8,15 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=12,3, 1,3 Гц, 1H), 4,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,41 (д, J=2,8 Гц, 1H), 4,15-4,28 (м, 2H), 4,00 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,35-3,46 (м, 1H), 2,90-3,11 (м, 2H), 2,15-2,23 (м, 2H), 1,75-1,87 (м, 2H), 1,48 (с, 9H), 1,45 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 4. К раствору трет-бутил 4-[6-(1-этоксивинил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин- 1карбоксилата (57 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в THF (1,0 мл) и воде (0,3 мл) добавляли NBS (25 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли этилацетатом, промывали водой, раствором NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали, и затем очищали на силикагеле этилацетатом и дихлорметаном (градиент 0-20%) с получением трет-бутил 4-[6-(2-бромацетил)-4-фтор-1,3 -бензотиазол-2-ил]пиперидин-1 -карбоксилата (62 мг, 97%).

1H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,35 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=10,7, 1,6 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,21-4,35 (м, 2H), 3,30-3,43 (м, 1H), 2,87-3,01 (м, 2H), 2,16-2,28 (м, 2H), 1,82-1,95 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

Стадия 5. Смесь трет-бутил 4-[6-(2-бромацетил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-1карбоксилата (62 мг, 0,14 ммоль, 1,0 экв.), 3,5-диметилпиразин-2-амина (20 мг, 0,16 ммоль, 1,2 экв.) и DIPEA (18 мг, 0,024 мл, 0,14 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (0,5 мл) нагревали при 90°C в течение 2 часов. Водный раствор отделяли, затем очищали этилацетатом в дихлорметане (градиент 0-100%) с получением трет-бутил 4-[6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилата (38 мг, 58%). MS m/z 482,3 [M+H]+.

Стадия 6. трет-Бутил 4-[6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилат (38 мг, 0,079 ммоль, 1,0 экв.) обрабатывали с помощью TFA (0,5 мл), затем концентрировали и очищали на колонке C18 с получением 6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-4фтор-2-(4-пиперидил)-1,3-бензотиазола гидрохлорида (26 мг, 79%) после обработки с помощью HCl.

MS m/z 382,3 [M+H]⁺; 1H ЯМР (метанол-0₄) δ: 8,76 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,44 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,857,91 (м, 1H), 3,36-3,49 (м, 3H), 3,04-3,11 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,46 (с, 3H), 2,25-2,33 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 2H).

Пример 22.

Получение соединения 98.

Стадия 1. Смесь 4-бром-2-метоксианилина (1 г, 4,94 ммоль), KSCN (1,46 г, 14,85 ммоль) и CuSO₄(1,19 г, 7,42 ммоль) в 50 мл MeOH нагревали до 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, концентрировали и затем очищали на ISCO, элюируя с помощью EtOAc/гексаны (градиент 10-70%), с получением 6-бром-4-метокси-1,3-бензотиазол-2амина (1,1 г, 86%) в виде темно-коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии (~ 85% чистоты).

Стадия 2. К раствору 6-бром-4-метокси-1,3-бензотиазол-2-амина (1,1 г, 4,2 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляли CuCl₂ (1,1 г, 8,5 ммоль) и изоамилнитрит (1,2 мл, 8,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали на ISCO, элюируя с градиентом EtOAc/гексаны (градиент 0-40%), с получением 6бром-2-хлор-4-метокси-1,3-бензотиазола (675 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.

MS m/z 279,9 [M+H]⁺; 1H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,84 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H).

Стадия 3. В круглодонную колбу добавляли 6-бром-2-хлор-4-метокси-1,3-бензотиазол (298 мг, 1,07 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1 карбоксилат (331 мг, 1,07 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (80 мг, 0,1 ммоль) и K₂CO₃ (448 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью N₂ в течение 15 минут и добавляли диоксан (10 мл) и воду (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 3 часов. Анализ методом UPLC показывал присутствие 90% требуемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли

- 102 045014 между EtOAc и водой. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали на ISCO с использованием силикагеля, элюируя с помощью EtOAc/гексаны (градиент 0% - 20%), с получением трет-бутил 4-(6-бром-4-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоксилата (388 мг, 85,3%).

MS m/z 425,2, 427,2 [M+H]+; 1H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,79 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,72-6,82 (м, 1H), 4,12-4,24 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 2,80-2,84 (м, 2H), 2,75-2,79 (м, 2H), 1,50 (с, 9H).

Стадия 4. В круглодонную колбу добавляли трет-бутил 4-(6-бром-4-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил)3,6-дигидро-2H-nиридин-1-карбоксилат (70 мг, 0,16 ммоль), 2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)индазол (54 мг, 0,19 ммоль), PddppfCl₂ (12 мг, 0,016 ммоль) и K2CO3 (69 мг, 0,49 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью N₂ в течение 15 минут и добавляли диоксан (10 мл) и воду (2,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали на ISCO с использованием силикагеля, элюируя с помощью EtOAc/гексаны (0% - 100%), с получением трет-бутил 4-[6-(2,7диметилиндазол-5-uл)-4-метокси-1,3-бензотиазол-2-uл]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (80 мг, 99%). MS m/z 491,3 [M+H]⁺.

Стадия 5. трет-Бутил 4-[6-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-4-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро2H-пиридин-1-карбоксилат (12 мг, 0,025 ммоль) растворяли в 0,5 мл MeOH и добавляли HCl (4 М) в 1,4диоксане (0,012 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока анализ методом UPLC не показывал полного расходования исходного материала. Реакционную смесь концентрировали, растирали в Et₂O, и полученный осадок фильтровали с получением 6(2,7-диметuл-2H-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазола гидрохлорида (8 мг, 76,6%) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z 391,5 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,94-9,14 (м, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,96 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,42-7,55 (м, 1H), 7,31-7,39 (м, 1H), 6,67-6,80 (м, 1H), 4,21 (с, 3H), 4,08 (с, 3H), 3,833,91 (м, 2H), 3,33-3,42 (м, 2H), 2,86-3,00 (м, 2H), 2,59 (с, 3H).

Используя методику, описанную для примера 22 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:_______________________

Соединение	Данные
153	MS m/z 399,8 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆): δ: 9,11-9,32 (м, 1Н), 8,58 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=13,1, 1,4 Гц, 1Н), 6,72-6,95 (м, 1Н), 4,24 (с, ЗН), 3,773,86 (м, 2Н), 3,28-3,43 (м, 2Н), 2,89-3,02 (м, 2Н).
154	MS m/z 406,9 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆): δ: 9,16-9,27 (м, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,57 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 6,81-6,94 (м, 1Н), 4,29 (с, ЗН), 3,88-4,00 (м, 2Н), 3,34-3,47 (м, 2Н), 2,83-3,01 (м, 2Н).

Пример 23.

Получение соединения 99.

трет-Бутил 4-[6-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-4-метокси-1,3-бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоксилат (46 мг, 0,09 ммоль, полученный в примере 23, стадия 4) растворяли в 5 мл MeOH. Добавляли 10 мг Pd/C, и реакционную смесь гидрировали при давлении 0,483 МПа H2 в шейкерном аппарате для гидрирования фирмы Parr в течение 48 часов, затем фильтровали и концентрировали с получением неочищенного трет-бутил 4-[6-(2,7-диметилиндазол-5-ил)-4-метокси-1,3-бензотиазол-2ил]пиперидин-1-карбоксилата (30 мг). Растворяли его в 0,5 мл MeOH и добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (30 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа до тех пор, пока анализ методом UPLC не показывал полного расходования исходного материала. Реакционную смесь затем концентрировали, растирали в Et₂O, и осадок фильтровали с получением 6-(2,7-диметил-2Hиндазол-5-ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазола гидрохлорида (11 мг, 46,0%) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z 393,5 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,88-8,99 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,77-7,89 (м, 1H), 7,427,55 (м, 1H), 7,31-7,39 (м, 1H), 6,67-6,80 (м, 1H), 4,27 (с, 3H), 4,18 (с, 3H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,25-3,34 (м,

- 103 045014

2H), 3,15-3,20 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,41-2. 48 (м, 2H), 2,18 -2,24 (м, 2H).

Пример 24.

Получение соединения 100.

6-(2,7-Диметилиндазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол (40 мг, 0,10 ммоль) растворяли в 2 мл CH₂Cl₂ и добавляли по каплям BBr₃ (1,0 М) в CH₂Cl₂ (0,51 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов до тех пор, пока анализ методом UPLC не показывал полного расходования исходного материала. Реакционную смесь гасили с помощью MeOH, концентрировали досуха, растирали в CH₂Cl₂, и осадок фильтровали и сушили с получением 6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-4-ола гидробромида (41 мг, 87,5%) в виде оранжевого твердого вещества.

MS m/z 377,5 [M+H]+; 1H ЯМР (DMSO-d₆): δ 8,84-9,00 (м, 1H), 8,29-8,46 (м, 1H), 7,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,14-7,26 (м, 1H), 6,64-6,78 (м, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,85-3,94 (м, 2H), 3,36-3,46 (м, 2H), 2,83-3,00 (м, 2H), 2,57 (с, 3H).

Пример 25.

Получение соединения 134.

он он

6-(2,7-Диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензо[d]тиазол-4-ол (30 мг, 0,07 ммоль) растворяли в 5 мл MeOH. Добавляли приблизительно 10 мг Pd/C, и реакционную смесь гидрировали при давлении 0,483 МПа H₂ в шейкерном аппарате для гидрирования фирмы Parr в течение 48 часов. Реакционную смесь затем фильтровали и концентрировали с получением требуемого продукта (~30 мг, ~ 80% чистоты по данным 1H ЯМР). Продукт очищали на ISCO с использованием силикагеля, элюируя CH₂Cl₂/MeOH (градиент 0% - 30%), содержащим NH4OH (2,5%), с получением 6-(2,7-диметил2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)бензо[d]тиазол-4-ола (14 мг, 56,4%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

MS m/z 379,5 [M+H]⁺; 1H ЯМР (метанол^) δ: 8,42 (уш.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,74-7,78 (м, 1H), 7,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,40 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,38-7,39 (м, 1H), 7,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 4,26 (с, 3H), 3,52-3,60 (м, 3H), 3,27 (тд, J=12,5, 3,0 Гц, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,45 (дд, J=14,8, 3,8 Гц, 2H), 2,22 (тдд, J=14,8, 12,5, 3,0 Гц, 2H).

Пример 26.

Получение соединения 172.

CN CN

трет-Бутил 4-[4-хлор-6-(7-циано-2-метилиндазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2Hпиридин-1-карбоксилат (40 мг, 0,08 ммоль, полученный в примере 23), ZnCN (9,5 мг, 0,08 ммоль), Pd₂dba₃ (4 мг, 0,004 ммоль) и X-Phos (3,8 мг, 0,008 ммоль) смешивали вместе в осушенном DMF (1,2 мл) при воздействии микроволнового излучения в пробирке и нагревали в течение 30 минут до 120°C с использованием микроволнового излучения. Смесь выливали в водный раствор NaHCO₃, и осадок фильтровали и сушили с получением трет-бутил 4-[4-циано-6-(7-циано-2-метил-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилата (33 мг, 84,1%) в виде темно-зеленовато-серого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в 0,5 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали с помощью раствора 4М HCl в 1,4-диоксане (6 мкл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили с получением 6-(7-циано-2-метил-индазол-5-ил)-2(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-карбонитрила гидрохлорида (3,7 мг, 71%) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z 397,5 [M+H]⁺; ¹H ЯМР (метанолА) δ: 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (уш.с, 1H), 6,96-6,99 (м, 1H), 4,34 (с, 3H), 4,05 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 2H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,13-3,18 (м, 2H).

- 104 045014

Пример 27.

Получение соединения 86.

F

Стадия 1. Смесь 4,6-дихлорпиридин-3-амина (10 г, 61,35 ммоль), O-этил карбонодитиоата калия (14,8 г, 92,3 ммоль) и NMP (60 мл) перемешивали при 150°C в течение 6 часов. Анализ методом LC/MS показывал исчезновение исходного дихлорида. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (10 мл) и затем воду (500 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали водой, сушили и непосредственно использовали на следующей стадии. LC-MS m/z 203,2, 205,2 [M+H]+, RT 1,10 мин.

Стадия 2. Полученный выше материал обрабатывали с помощью сульфурилдихлорида (50 мл) при 50°C в течение ночи, и затем добавляли его к перемешиваемой смеси лед-NaHCOз/CH₂Cl₂ (~ 1 л). Осадок удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат в гексанах, 0-40%) с получением 2,6-дихлортиазоло[4,5-c]пиридина (3,62 г, 28,8% за 2 стадии). LC-MS m/z 205,1, 207,1, 209,1 [M+H]+, RT 1,27 мин.

Стадия 3. Смесь 2,6-дихлортиазоло[4,5-c]пиридина (3,62 г, 17,7 ммоль), N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амина дигидрохлорида (4,51 г, 18,5 ммоль), Cs₂CO₃ (25,9 г, 79,5 ммоль) и ацетонитрила (35 мл) перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали хроматографии (силикагель, MeOH в CH₂Cl₂ 0-20%) с получением 6-хлор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина (4,92 г, 82,2%) в виде желтовато-белого порошка.

LC-MS m/z 339,2, 341,3 [M+H]+, RT 0,99 мин; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,54 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=0,6 Гц, 1H), 4,42 (уш.с, 1H), 3,09 (с, 3H), 1,79 (дд, J=12,6, 3,5 Гц, 2H), 1,43-1,56 (м, 2H), 1,38 (с, 6H), 1,26 (уш.с, 6H).

Стадия 4. К смеси 6-хлор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2амина (0,169 г, 0,50 ммоль), 7-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-индазола (0,166 г, 0,60 ммоль), PdCl₂(dppf) (0,042 г, 0,050 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) в атмосфере аргона добавляли K2CO3 (0,63 мл, 1,3 ммоль, 2,0 М). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов и охлаждали, и разбавляли этилацетатом. Осадок удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, MeOH в CH₂Cl₂, 0-20%) с получением, после растирания с этиловым эфиром, 6-(7-фтор-2-метилиндазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4nиперидил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина (180 мг, 79,8%).

LC-MS m/z 453,4 [M+H]+, RT 0,88 мин; 1H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,98 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=12,8, 1,4 Гц, 1H), 4,55 (уш.с, 1H), 4,27 (с, 3H), 3,14 (с, 3H), 1,02-1,89 (м, 16H).

Используя методику, описанную для примера 27 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 105 045014

Соединение	Данные
27	MS m/z 378,9 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄): δ: 8,78 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,92 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 4,10-4,30 (уш.с, 1Н), 4,36 (с, ЗН), 3,61-3,68 (м, 2Н), 3,24-3,30 (м, 5Н), 2,24-2,33 (м, 2Н), 2,17-2,21 (м, 2Н).
30	MS m/z 393,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄): δ: 8,76 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 4,60-4,80 (уш.с, 1Н), 4,34 (с, ЗН), 3,61-3,68 (м, 2Н), 3,23-3,33 (м, 5Н), 2,72 (с, ЗН), 2,17-2,31 (м, 4Н).
31	MS m/z 449,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄): δ: 8,72 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 4,60 (уш.с, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,01-2,06 (м, 2Н), 1,90-2,00 (м, 2Н), 1,69 (с, 6Н), 1,48 (с, 6Н).
32	MS m/z 435,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄): δ: 8,71 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,94 (дд, J=9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,58 (уш.с, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 1,80-1,84 (м, 2Н), 1,601,65 (м, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
87	LC-MS m/z 435,4 [М+Н]⁺, RT 0,75 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,78-8,87 (м, 2Н), 7,92 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,67 (дд, J=9,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=9,l Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 4,43 (уш.с, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,81 (дд, J=12,6, 3,5 Гц, 2Н), 1,14-1,64 (м, 14Н).
88	LC-MS m/z 449,5 [М+Н]⁺, RT 0,80 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,85 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,52 (т, J=l,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,40-4,92 (м, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,50 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,80-1,92 (м, 2Н), 1,28-1,78 (м, 14Н).

- 106 045014

89	LC-MS m/z 436,4 [M+H]⁺, RT 0,84 мин; ЩЯМР (CDC1₃) δ: 8,86 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,60 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=9,5, 0,6 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 3,14 (с, ЗН), 2,53 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,27-1,71 (м, 14Н).
90	LC-MS m/z 450,4 [М+Н]⁺, RT 0,85 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,87 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 4,78 (уш.с, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,72 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,54 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,83-1,91 (м, 2Н), 1,41-1,81 (м, 14Н).
105	LC-MS m/z 436,4 [М+Н]⁺, RT 0,76 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 9,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 9,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,52 (уш.с, 1Н), 3,12-3,16 (м, ЗН), 2,53 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 1,83 (уш.дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,23-1,76 (м, 14Н).
116	LC-MS m/z 503,3 [М+Н]⁺, RT 0,96 мин; ^ХНЯМР (CDC1₃) δ: 8,89 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,47 (уш.с, 1Н), 4,31 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 1,83 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,21-1,69 (м, 14Н).
117	LC-MS m/z 460,4 [М+Н]⁺, RT 0,93 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,88 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,00 (д, J=0,6 Гц, 2Н), 4,48 (уш.с, 1Н), 4,32 (с, ЗН), 3,12-3,16 (с, ЗН), 1,83 (уш.дд, J=12,l, 3,0 Гц, 2Н), 1,18-1,73 (м, 14Н).
136	LC-MS m/z 436,3 [М+Н]+, RT 0,92 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 9,09-9,11 (м, 1Н), 8,84 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,11 (дд, J=9,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,91-7,93 (м, 1Н), 7,66 (д, J=9,l Гц, 1Н), 4,41 (уш.с, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 1,79 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,19-1,52 (м, 14Н).
147	LC-MS m/z 453,2 [М+Н]⁺, RT 0,85 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,08 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,89 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=12,8, 1,4 Гц, 1Н), 4,37 (уш.с, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 1,41-1,80 (м, 4Н), 1,01-1,38 (м, 12Н).
179	LC-MS m/z 460,2 [М+Н]⁺, RT 0,94 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,48 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,48-8,53 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Н), 4,39 (уш.с, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,33-2,46 (м, ЗН), 0,90-1,80 (м, 16Н).

- 107 045014

198	LC-MS m/z 404,2 [M+H]⁺, RT 0,84 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,69 (с, IH), 9,00 (уш.с, 2Н), 8,84 (уш.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 4,48 (уш.с, 1Н), 3,33-3,46 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,092,24 (м, 2Н), 1,86-1,99 (м, 2Н), 1,34-1,70 (м, 2Н).
199	LC-MS m/z 416,2 [М+Н]⁺, RT 0,84 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,68 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 9,16-9,33 (м, 2Н), 8,96 (уш.д, J=6,6 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 4,18-4,34 (м, 1Н), 4,05 (уш.с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,21 (уш.д, J=13,6 Гц, 2Н), 1,94-2,08 (м, 4Н), 1,89 (уш.т, 1=1,0Гц, 2Н).
203	LC-MS m/z 430,2 [М+Н]⁺, RT 0,89 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,60-9,73 (м, 2Н), 9,11 (уш.с, 1Н), 8,73-8,86 (м, 2Н), 8,61 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 4,65 (уш.с, 1Н), 4,11 (уш.с, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,37 (уш.т, J=11,5 Гц, 2Н), 1,93-2,16 (м, 4Н), 1,81-1,92 (м, 2Н).
204	LC-MS m/z 423,2 [М+Н]⁺, RT 0,80 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,52 (уш.д, J=9,8 Гц, 1Н), 9,34-9,47 (м, 1Н), 9,01 (уш.д, J=10,7 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,37 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 4,65 (уш.с, 1Н), 4,11 (уш.с, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,47-2,53 (с, ЗН, перекрывается пиком DMSO-d6), 2,34 (уш.т, J=ll,5 Гц, 2Н), 1,94-2,12 (м, 4Н), 1,80-1,91 (м, 2Н).
205	LC-MS m/z 423,2 [М+Н]⁺, RT 0,87 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,82 (уш.д, J=8,8 Гц, 1Н), 9,19 (уш.с, 1Н), 8,80-8,91 (м, 2Н), 8,73 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,29 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=12,9, 1,3 Гц, 1Н), 4,57-4,84 (м, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 4,02-4,20 (м, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,43 (уш.т, J=11,7 Гц, 2Н), 1,78-2,13 (м, 6Н).
206	LC-MS m/z 430,2 [М+Н]⁺, RT 0,90 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,63 (уш.д, J=8,8 Гц, 1Н), 9,08 (уш.д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,78 (с, 2Н), 8,71 (с, 1Н), 8,56 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 4,66 (уш.с, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 4,12 (уш.с, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 2,37 (уш.т, J=ll,5 Гц, 2Н), 1,93-2,14 (м, 4Н), 1,80-1,94 (м, 2Н).
211	LC-MS m/z 409,2 [М+Н]⁺, RT 0,83 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,87-9,23 (м, 2Н), 8,70-8,87 (м, 2Н), 8,63-8,69 (м, 1Н), 8,61 (уш.с, 1Н), 8,24 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 4,19-4,32 (м, 4Н), 4,06 (уш.с, 2Н), 2,16-2,28 (м, 2Н), 1,79-2,10 (м, 6Н).

- 108 045014

212	LC-MS m/z 409,3 [M+H]⁺, RT 0,78 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,44 (с, IH), 9,13-9,31 (м, 2Η), 8,90 (уш.д, J=6,6 Гц, IH), 8,75 (с, IH), 8,54 (с, IH), 8,41 (д, J=l,0 Гц, IH), 8,23 (с, IH), 4,16-4,31 (м, IH), 3,95-4,16 (м, 2Н), 2,47-2,53 (с, ЗН, перекрывается пиком DMSO-d6), 2,13-2,29 (м, 2Н), 1,77-2,09 (м, 6Н).
213	LC-MS m/z 416,2 [М+Н]⁺, RT 0,87 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,01-9,21 (м, 2Н), 8,94 (уш.с, 1Н), 8,69-8,85 (м, ЗН), 8,62 (с, 1Н), 8,54 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 4,19-4,38 (м, 4Н), 4,06 (уш.с, 2Н), 2,15-2,29 (м, 2Н), 1,79-2,09 (м, 6Н).
214	LC-MS m/z 404,2 [М+Н]⁺, RT 0,88 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,99 (уш.с, 2Н), 8,79-8,82 (м, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,58 (д, J=l,0 Гц, 1Н), 4,48 (уш.с, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 3,33-3,45 (м, 2Н), 3,02-3,18 (м, 5Н), 2,08-2,24 (м, 2Н), 1,87-1,99 (м, 2Н).
215	LC-MS m/z 397,3 [М+Н]⁺, RT 0,77 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,46 (с, 1Н), 9,24-9,35 (м, 1Н), 9,13-9,22 (м, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,45 (уш.д, J=12,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 4,47 (уш.с, 1Н), 3,32-3,43 (м, 2Н), 3,09 (с, 5Н), 2,52 (с, ЗН), 2,13-2,32 (м, 2Н), 1,84-2,00 (м, 2Н).
216	LC-MS m/z 397,3 [М+Н]⁺, RT 0,84 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,98-9,20 (м, J=12,9 Гц, 2H), 8,79 (с, IH), 8,76 (с, IH), 8,67 (д, J=2,5 Гц, IH), 8,28 (д, J=0,9 Гц, IH), 7,77 (дд, J=13,2, 0,9 Гц, IH), 4,45 (уш.с, IH), 4,24 (с, ЗН), 3,33-3,49 (м, 2Н), 3,01-3,21 (м, 5Н), 2,08-2,28 (м, 2Н), 1,85-2,02 (м, 2Н).
222	LC-MS 446,4 m/z [М+Н]⁺, RT 0,91 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,50 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,52 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,42-8,46 (м, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,35-8,41 (м, 1Н), 8,40 (уш.с, 1Н), 7,96 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,22 (уш.с, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,95 (уш.с, 2Н), 0,97-1,41 (м, 14Н).
223	LC-MS m/z 417,3 [М+Н]⁺, RT 0,90 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,70 (с, 1Н), 9,51 (уш.д, J=9,8 Гц, 1Н), 9,23-9,45 (м, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 5,44-5,61 (м, 1Н), 4,13 (уш.с, 2Н), 2,422,48 (м, 5Н), 1,95-2,18 (м, 6Н).

- 109 045014

232	LC-MS m/z 439,3 [M+H]⁺, RT 0,87 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,12 (уш.д, J=11,7 Гц, IH), 8,81 (уш.с, IH), 8,72 (с, IH), 8,62 (уш.д, J=2,2 Гц, IH), 8,55 (с, IH), 8,23 (д, J=0,6 Гц, IH), 8,15 (уш.д, J=13,9 Гц, IH), 7,75 (д, J=13,6 Гц, IH), 4,35 (уш.с, IH), 4,23 (с, 3H), 2,18 (уш.дд, J=13,2, 3,2 Гц, 2H), 1,59 (уш.т, J=12,6 Гц, 2H), 1,39-1,53 (м, 12Н).
233	LC-MS m/z 446,3 [M+H]⁺, RT 0,89 мин; ^XH ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,93 (уш.с, IH), 8,77 (д, J=l,3 Гц, IH), 8,65-8,74 (м, 2Н), 8,48-8,63 (м, ЗН), 7,99 (уш.с, 1Н), 4,23-4,43 (м, 4Н), 2,07-2,30 (м, 2Н), 1,22-1,79 (м, 14Н).
234	LC-MS m/z 439,3 [М+Н]⁺, RT 0,81 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09 (с, 2Н), 8,67 (с, 1Н), 8,51-8,64 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,97-8,23 (м, 1Н), 7,847,96 (м, 1Н), 7,74 (уш.д, J=12,9 Гц, 1Н), 4,32 (уш.с, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,07-2,23 (м, 2Н), 1,23-1,73 (м, 14Н).
238	LC-MS m/z 444,4 [М+Н]⁺, RT 0,91 мин; ^ХНЯМР (CDC1₃) δ: 8,86 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,99 (д, J=l,0 Гц, 1Н), 4,64 (уш.с, 1Н), 4,31 (с, ЗН), 3,49 (уш.с, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,48 (уш.с, ЗН), 2,17-2,33 (м, 2Н), 1,42-2,11 (м, 6Н).
239	LC-MS m/z 437,4 [М+Н]⁺, RT 0,89 мин; ^ХНЯМР (CDC1₃) δ: 8,82 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 4,83 (уш.с, 1Н), 3,61 (уш.с, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,59 (уш.с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,32(уш.с, 2Н), 1,43-2,21 (м, 6Н).
240	LC-MS m/z 444,5 [М+Н]⁺, RT 0,91 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 9,02 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,59 (уш.с, 1Н), 3,45 (уш.с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,45 (уш.с, ЗН), 2,14-2,35 (м, 2Н), 1,66-2,03 (м, 6Н).
241	LC-MS m/z 437,5 [М+Н]⁺, RT 0,88 мин; ^ХНЯМР (CDC1₃) δ: 8,85 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=12,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,63 (уш.с, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,49 (уш.с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,48 (уш.с, ЗН), 2,10-2,30 (м, 2Н), 1,53-2,08 (м, 6Н).
244	LC-MS m/z 430,5 [М+Н]⁺, RT 0,90 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,76 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,68 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,38 (уш.д, J=l,0 Гц, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 4,03-4,24 (м, 1Н), 3,23-3,61 (м, 5Н), 2,30-2,45 (м, 2Н), 1,94-2,19 (м, ЗН), 1,64-1,89 (м, ЗН).

- 110 045014

245	LC-MS m/z 430,4 [M+H]⁺, RT 0,90 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,50 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,60 (уш.д, J=5,4 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,97 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 4,14-4,33 (м, 1Н), 3,83 (уш.с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,58-2,71 (м, 2Н), 2,36-2,45 (м, ЗН), 2,13-2,28 (м, ЗН), 1,84-2,07 (м, ЗН).
246	LC-MS m/z 421,0 [М-Н]’, RT 0,86 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,67 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,39-8,50 (м, 2Н), 8,22 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=13,6, 1,3 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,78 (уш.с, 1Н), 3,27-3,36 (м, 5Н), 2,53-2,72 (м, 2Н), 2,08-2,34 (м, ЗН), 1,75-2,06 (м, ЗН).
247	LC-MS m/z 421,3 [М-Н]', RT 0,82 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,08 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,59 (уш.д, J=5,7 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,88-7,90 (м, 1Н), 7,74 (дд, J=12,8, 1,4 Гц, 1Н), 4,15-4,33 (м, 1Н), 3,85 (уш.с, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,64 (уш.с, 2Н), 2,31-2,43 (м, ЗН), 2,12-2,31 (м, ЗН), 1,87-2,10 (м, ЗН).
251	LC-MS m/z 444,4 [М+Н]⁺, RT 0,86 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,71 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 9,65 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 9,01 (уш.д, J=10,7 Гц, 1Н), 8,81 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,61 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 5,30 (уш.с, 1Н), 3,75 (уш.с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,47-2,53 (м, 2Н, перекрывается пиком DMSO-d6), 2,46 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,72-2,15 (м, 8Н).
252	LC-MS m/z 444,4 [М+Н]⁺, RT 0,87 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,58 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 8,90-9,00 (м, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,78 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,58 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 5,27 (уш.с, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 3,76 (уш.с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,40-2,48 (м, 2Н), 1,72-2,14 (м, 8Н).
253	LC-MS m/z 437,4 [М+Н]⁺, RT 0,83 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,82 (уш.д, J=10,4 Гц, 1Н), 9,08 (уш.д, J=10,4 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,68 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=13,2, 1,3 Гц, 1Н), 5,29 (уш.с, 1Н), 4,24 (с, ЗН), 3,75 (уш.с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,51-2,58 (м, 2Н), 1,68-2,19 (м, 8Н).
260	LC-MS m/z 419,4 [М+Н]⁺, RT 0,73 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,76 (уш.д, J=11,3 Гц, 1Н), 9,59 (дд, J=l,6, 0,9 Гц, 1Н), 9,04 (уш.с, 1Н), 8,84 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=9,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,00 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 4,92 (уш.с, 1Н), 3,75 (уш.с, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,52 (д, J=l,3 Гц, ЗН), 2,44-2,48 (м, 2Н), 1,75-2,15 (м, 8Н).

- 111 045014

261	LC-MS m/z 433,5 [M+H]⁺, RT 0,75 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,85 (уш.д, J=ll,3 Гц, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,09 (уш.д, J=9,5 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,32 (уш.с, 1Н), 3,74 (уш.с, 2Н), 3,12 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,51-2,57 (м, J=0,9 Гц, 5Н), 1,74-2,15 (м, 8Н).
262	LC-MS m/z 419,5 [М+Н]⁺, RT 0,76 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,71 (уш.д, J=10,7 Гц, 1Н), 9,00 (уш.д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,76 (уш.с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,37-8,45 (м, 1Н), 7,87 (дд, J=9,l, 1,3 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=9,l Гц, 1Н), 5,27 (уш.с, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,76 (уш.с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,47-2,53 (м, 2Н, перекрывается пиком DMSO-d6), 1,68-2,16 (м, 8Н).
263	LC-MS m/z 433,5 [М+Н]⁺, RT 0,79 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,10 (уш.д, J=10,7 Гц, 1Н), 9,29 (уш.д, J=10,7 Гц, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,27 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 5,37 (уш.с, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,74 (уш.с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,54-2,66 (м, 5Н), 1,75-2,19 (м, 8Н).
264	LC-MS m/z 449,5 [М+Н]⁺, RT 0,77 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,66 (уш.д, J=12,0 Гц, 1Н), 8,97 (уш.д, J=11,7 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,82 (уш.с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,95 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 5,30 (уш.с, 1Н), 4,18 (с, ЗН), 3,95-4,11 (м, ЗН), 3,77 (уш.с, 2Н), 3,15 (с, ЗН), 2,47-2,53 (м, 2Н, перекрывается пиком DMSO-d6), 1,76-2,16 (м, 8Н).
266	LC-MS m/z 460,5 [М+Н]⁺, RT 0,81 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,29 (уш.д, J=5,0 Гц, 1Н), 9,68 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,99 (уш.д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,69-8,77 (м, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,13 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,264,45 (м, 1Н), 2,69 (д, J=5,4 Гц, ЗН), 2,47 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,22 (дд, J=13,2, 3,5 Гц, 2Н), 2,06 (уш.т, J=12,8 Гц, 2Н), 1,55 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н).
267	LC-MS m/z 453,5 [М+Н]⁺, RT 0,70 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,42 (уш.д, J=5,0 Гц, 1Н), 9,48 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 9,09 (уш.д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,53-8,63 (м, 1Н), 8,43-8,51 (м, 1Н), 8,17-8,37 (м, 1Н), 4,26-4,47 (м, 1Н), 2,68 (д, J=5,0 Гц, ЗН), 2,53 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,22 (дд, J=13,6, 3,5 Гц, 2Н), 2,03-2,15 (м, 2Н), 1,55 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н).
268	LC-MS m/z 460,6 [М+Н]⁺, RT 0,82 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,21 (уш.д, J=5,0 Гц, 1Н), 9,18 (уш.с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,75-8,79 (м, 2Н), 8,68 (с, 1Н), 8,53 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 4,37 (уш.с, 1Н), 4,24-4,33 (м, ЗН), 2,70 (д, J=5,0 Гц, ЗН), 2,24 (уш.дд, J=13,4, 3,3 Гц, 2Н), 2,00-2,12 (м, 2Н), 1,54 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н).

- 112 045014

269	LC-MS m/z 453,5; [M+H]⁺, RT 0,78 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,31 (уш.д, J=4,7 Гц, IH), 9,40 (уш.с, IH), 8,71-8,79 (м, ЗН), 8,28 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=12,9, 1,6 Гц, 1Н), 4,39 (уш.с, 1Н), 4,25 (с, ЗН), 2,70 (д, J=5,0 Гц, ЗН), 2,24 (дд, J=13,6, 3,5 Гц, 2Н), 2,00-2,19 (м, 2Н), 1,55 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н).
270	LC-MS m/z 458,5 [М+Н]⁺, RT 0,82 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,49 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,46-8,55 (м, 2Н), 7,96 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,04 (уш.с, 1Н), 3,32 (уш.с, 5Н), 3,08 (с, ЗН), 2,95 (уш.с, 2Н), 2,40 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,44-2,32 (м, 8Н).
271	LC-MS m/z 451,5 [М+Н]⁺, RT 0,71 мин; Ή ЯМР (CDC1₃₎ δ: 8,82 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 5,31 (уш.с, 1Н), 3,27 (уш.с, 2Н), 3,13-3,22 (м, ЗН), 2,75 (уш.с, ЗН), 2,50 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 2,03-2,33 (м, 4Н), 1,45-1,97 (м, 6Н).
272	LC-MS m/z 458,5 [М+Н]⁺, RT 0,83 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,87 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,36-8,49 (м, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,00 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 5,26 (уш.с, 1Н), 4,32 (с, ЗН), 3,26 (уш.с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,74 (уш.с, ЗН), 2,03-2,34 (м, 4Н), 1,46-1,97 (м, 6Н).
273	LC-MS m/z 451,5 [М+Н]⁺, RT 0,80 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,86 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=12,9, 1,3 Гц, 1Н), 5,19 (уш.с, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,09-3,26 (м, 5Н), 2,70 (уш.с, ЗН), 2,02-2,28 (м, 4Н), 1,62-1,95 (м, 6Н).
285	MS m/z [М+Н]⁺ 458,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,49 (д, J =1,6 Гц, IH), 8,73 (д, J =0,6 Гц, IH), 8,52 (д, J =1,6 Гц, IH), 8,49 (д, J =0,6 Гц, IH), 7,96 (д, J =0,9 Гц, IH), 4,41 (уш.с, IH), 3,25-3,39 (м, IH), 2,97-3,11 (м, ЗН), 2,372,45 (м, ЗН), 1,46-1,87 (м, 8Н), 1,21 (с, 6Н).
286	MS m/z [М+Н]⁺ 451,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,05-10,14 (м, 1Н), 9,449,50 (м, 1Н), 9,15-9,24 (м, 1Н), 8,81-8,87 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,45 (уш.д, J =12,0 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 4,57-4,85 (м, 1Н), 3,12-3,19 (м, ЗН), 2,512,53 (м, ЗН), 2,27-2,36 (м, 2Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 1,83-1,97 (м, 4Н), 1,48 (с, 6Н).
287	MS m/z [М+Н]⁺ 458,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,77 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 8,74 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,59 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 8,55 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 4,31-4,52 (м, 1Н), 4,24-4,28 (м, ЗН), 2,95-3,10 (м, ЗН), 1,48-1,86 (м, 8Н), 1,20 (с, 6Н), ΝΗ протон не обнаруживался.

- 113 045014

296	MS m/z [M+H]⁺ 450,5; ЩЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,43-9,58 (м, 1H), 8,80 (д, J =0,63 Гц, ЗН), 8,54-8,61 (м, 1Н), 8,41-8,49 (м, 1Н), 4,61-4,88 (м, 1Н), 3,03-3,19 (м, ЗН), 2,81-2,99 (м, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,06-2,18 (м, 2Н), 1,821,92 (м, 2Н), 1,44-1,60 (м, 12Н).
297	MS m/z [М+Н]⁺ 449,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,38-9,53 (м, 1Н), 8,71-8,87 (м, 2Η), 8,57 (с, 1Η), 8,34-8,48 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 4,61-4,81 (м, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН), 2,44 (д, J =0,95 Гц, ЗН), 2,03-2,16 (м, 2Н), 1,831,95 (м, 2Н), 1,48-1,57 (м, 12Н).
298	MS m/z [М+Н]⁺ 451,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,72 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 8,55 (д, J =2,84 Гц, 1Н), 8,49 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,24 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J =13,87, 1,26 Гц, 1Н), 4,32-4,54 (м, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,50-1,88 (м, 8Н), 1,22 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался.
299	MS m/z [М+Н]⁺ 447,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,98-9,03 (м, 1Н), 8,72 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 4,41 (уш.с, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН),2,34 (д, J =1,00 Гц, ЗН), 1,47-1,82 (м, 8Н), 1,18 (с, 6Н), ΝΗ протон не обнаруживался.
300	MS m/z [М+Н]⁺ 433,5; Ή ЯМР (MHz, DMSO-d₆) δ: 9,17 (дд, J =1,89, 0,95 Гц, 1Н), 8,73 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,42 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 7,85 (дд, J =9,46, 1,89 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,50 (д, J =9,46 Гц, 1Н), 4,37 (уш.с, 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,27-2,41 (м, ЗН), 1,44-1,85 (м, 8Н),1,18 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался.
301	MS m/z [М+Н]⁺ 459,4; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,77 (с, 1Н), 8,48 (д, J =1,00 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,29-8,38 (м, 1Н), 4,90-5,04 (м, 1Н), 3,16 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,01-2,41 (м, 8Н), 1,57 (с, 6Н), ΝΗ протон не обнаруживался.
302	MS m/z [М+Н]⁺ 441,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,36 (уш.д, J =12,30 Гц, 1Н), 8,62-8,81 (м, 2Η), 8,48 (уш.с, 1Η), 8,32 (уш.д, J =11,98 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 4,55-4,83 (м, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,45 (уш.д, J =1,26 Гц, ЗН), 2,012,15 (м, 2Н), 1,81-1,95 (м, 2Н), 1,51 (д, J =10,40 Гц, 12Н).
305	MS m/z [М+Н]⁺ 441,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,63 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,35 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 6,90 (д, J =1,26 Гц, 1Н), 4,23-4,51 (м, IH), 3,05 (с, ЗН), 2,44 (д, J =1,26 Гц, ЗН), 1,40-1,72 (м, 4Н), 1,27 (уш.с, 6Н), 1,12 (уш.с, 6Н), NH протон не обнаруживался.

- 114 045014

308	MS m/z [M+H]⁺ 442,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,45 (уш.д, J =12,30 Гц, 1H), 8,79-8,98 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,40 (уш.д, J =11,35 Гц, 1Н), 4,604,80 (м, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,01-2,19 (м, 2Н), 1,81-1,94 (м, 2Н), 1,52 (уш.д, J =6,62 Гц, 12Н).
322	MS m/z [М+Н]⁺ 448,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,69 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 4,27-4,50 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 1,43-1,80 (м, 8Н), 1,18 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался.
325	MS m/z [М+Н]⁺ 478,2; Ή ЯМР (метанол-бД δ: 9,70 (д, J =1,5 Гц, 1Н), 9,10 (д, J =1,5 Гц, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,26 (д, J =1,2 Гц, 1Н), 5,37-5,51 (м, 1Н), 5,05 (д, J =48,5 Гц, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,49 (т, J =13,4 Гц, 1Н), 2,10 (дд, J =13,4, 3,7 Гц, 1Н), 1,75 (д, J =0,9 Гц, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,59 (д, J =2,1 Гц, ЗН); 1 ΝΗ не обнаруживался.
326	MS m/z [М+Н]⁺ 469,2; Ή ЯМР (метанол-бД δ: 9,30 (д, J =0,9 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,49 (дд, J =11,3, 0,9 Гц, 1Н), 8,19 (д, J =0,6 Гц, 1Н), 5,17-5,30 (м, 1Н), 5,02-5,14 (м, 1Н), 3,31 (д, J =1,5 Гц, ЗН), 2,64 (д, J =0,6 Гц, ЗН), 2,50 (уш.т, J =13,3 Гц, 1Н), 2,33-2,42 (м, 2Н), 2,15 (уш.дд, J =13,6, 5,6 Гц, 2Н), 2,05 (с, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН); 1ΝΗ не обнаруживался.
377	MS m/z [М+Н]⁺ 432,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,77 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 4,00-4,16 (м, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 2,84-2,95 (м, 1Н), 1,97-2,27 (м, 5Н), 1,79-1,95 (м, 1Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 1,49-1,63 (м, 1Н), 1,06 (д, J =6,1 Гц, ЗН).
378	MS m/z [М+Н]⁺ 425,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,72 (с, 1Н), 8,54 (д, J =1,8 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,80 (д, J =13,7 Гц, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,96-4,14 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,84-2,93 (м, 1Н), 2,09-2,24 (м, 4Н), 1,972,08 (м, 1Н), 1,80-1,93 (м, 1Н), 1,65-1,76 (м, 2Н), 1,48-1,62 (м, 1Н), 1,05 (д, J =6,1 Гц, ЗН).
379	MS m/z [М+Н]⁺ 432,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,50 (д, J =1,5 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,53 (д, J =1,5 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 3,98-4,21 (м, 1Н), 3,07 (с, ЗН), 2,84-2,99 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 1,47-2,31 (м, 9Н), 1,08 (уш.д, J =5,2 Гц, ЗН).
380	MS m/z [М+Н]⁺ 425,4; Ή ЯМР (метанол-бД δ: 9,21 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,37-8,45 (м, 2Н), 8,10 (уш.с, 1Н), 4,63-4,74 (м, 1Н), 3,66-3,75 (м, 1Н), 3,23-3,61 (м, 2Н), 3,14-3,22 (м, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,00-2,37 (м, 4Н), 1,48 (д, J =6,1 Гц, ЗН).

- 115 045014

Пример 28.

Получение соединения 137.

Вг

О Me ВВг₃, СН₂С1₂,

Br

ОН

Br PinB

ОМОМ третпентоксид натрия

N

ΤΗΡ

-10°С дог», 16 ч

Pd(dppf)CI₂-CH₂CI₂,диоксан, 2М К₂СО₃, 90 “С, 2 ч

DMF, THF, MOM-CI, rt, 16 ч

Стадия 1. 1-Бром-4-йод-2-метоксибензол (50 г, 160 ммоль) суспендировали в дихлорметане (75 мл) при -10°C. Добавляли через трубочку трибромид бора (250 мл, 250 ммоль, 1М в CH₂Cl₂,) в течение 30 минут, при этом внутренняя температура оставалась ниже 0°C на протяжении всей операции добавления. После добавления, смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли порциями 10% водный раствор Na₂CO₃(250 мл). Смесь затем распределяли между H2O и дихлорметаном. Слой дихлорметана сушили над MgSO₄ и затем фильтровали. 2-Бром-5-йодфенол (46 г, 96%) получали из фильтрата в виде розоватобелого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 9,24 (уш.с, 1H), 7,38 (д, J=2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5 Гц, 2 Гц, 1H).

Стадия 2. 2-Бром-5-йодфенол (54,9 г, 184 ммоль), растворяли в DMF (240 мл) при 0°C. Затем добавляли по каплям третпентоксид натрия (2,5 М в THF, 90 мл, 230 ммоль). После завершения операции добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Добавляли по каплям хлорметилметиловый эфир (18 мл, 225 ммоль) в течение 30 минут. Смесь подогревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 часов. Смесь разбавляли 1,5 л H₂O и экстрагировали в EtOAc (2x400 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (300 мл) и затем солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали через слой силикагеля, используя CH₂Cl₂ в гексанах (0-10%), с получением 1бром-4-йод-2-(метоксиметокси)бензола (61 г, 97%) в виде прозрачной жидкости.

1H ЯМР (ацетон-Й6) δ: 7,56 (д, J=2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8 Гц, 2 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 3,50 (с, 3H).

Стадия 3. 1-Бром-4-йод-2-(метоксиметокси)бензол (49 г, 143 ммоль), 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (48,4 г, 174 ммоль), аддукт PdCl₂(dppf)дихлорметан (3,1 г, 3,6 ммоль), диоксан (500 мл) и водный раствор K2CO3 (350 мл, 350 ммоль, 1М) нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем распределяли между H₂O и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексанах, 20-50%), затем растирание с гексанами давали 4-(4-бром-3(метоксиметокси)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол (40,4 г, 77%) в виде желтоватобелого твердого вещества.

1H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 8,22 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=2 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,5 Гц, 2 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=9,5 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,38 (с, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 2,12,23 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 2H), 1,7-1,8 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 2H).

Стадия 4. Ацетат калия (22 г, 224 ммоль) осушали досуха при 180°C в течение 2 часов, и затем колбу заполняли аргоном. Добавляли 4-(4-бром-3-(метоксиметокси)фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)1H-пиразол (20 г, 54,5 ммоль), аддукт PdCl₂(dppf)-дихлорметан (1,22 г, 1,47 ммоль), бис(пинаколато)дибор (20,8 г, 81,9 ммоль) и осушенный толуол (200 мл). Эту смесь нагревали при 110°C в течение 2 дней. Смесь фильтровали через целит, элюируя эфиром. Фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в эфире и снова фильтровали через целит для удаления твердых примесей. Очистка хроматографией на силикагеле (EtOAc в гексанах, 20-50%) давала неочищенный продукт (12 г), который практически не содержал протодеборонированного побочного продукта. Неочищенный продукт растворяли в эфире (100 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃ (2x1,5 л), солевым раствором, сушили над MgSO₄ и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением чистого продукта (7,05

- 116 045014 г, 32%) в виде стеклообразного твердого вещества.

1H ЯМР (ацетон-06): δ: 8,24 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8 Гц, 1,5 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=10 Гц, 2,5 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,15-2,2 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 2H), 1,7-1,8 (м, 1H), 1,6-1,68 (м, 2H), 1,35 (с, 12H).

Стадия 5. К смеси 6-хлор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)тиαзоло[4,5-c]пиридин-2амина (169 мг, 0,50 ммоль), 3-[3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]-1-тетрагидропиран-2-ил-пиразола (249 мг, 0,60 ммоль), PdCl₂(dppf) (50 мг, 0,06 ммоль) в 1,4диоксане (2,0 мл) в атмосфере аргона добавляли K2CO3 (0,63 мл, 1,3 ммоль, 2,0 М). Смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов, охлаждали и затем разбавляли с помощью EtOAc. Осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и проводили хроматографию (MeOH в CH₂Cl₂, 0-20%) с получением продукта, который обрабатывали с помощью HCl (5 мл, 3 М в CPME) при комнатной температуре в течение ночи. Осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 2-[2-[метил-(2,2,6,6-тетраметил-4пиперидил)aмино]тиaзоло[4,5-c]πиридин-6-ил]-5-(1H-пиразол-3-ил)фенола гидрохлорида (102 мг, 41%).

LC-MS 463,2 m/z [M+H]+, RT 0,95 мин; 1H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,50 (уш.д, J=11,3 Гц, 1H), 8,73-8,88 (м, 2H), 8,44 (уш.д, J=12,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 2H), 7,78 (уш.д, J=8,5 Гц, 1H), 7,21-7,31 (м, 2H), 4,65 (уш.с, 1H), 3,13 (с, 3H), 2,12 (уш.т, J=12,8 Гц, 2H), 1,83-1,94 (м, 2H), 1,42-1,60 (м, 12H).

Пример 29.

Получение соединения 128.

Стадия 1. Смесь 6-бромпиридин-3-амина (11,7 г, 67,6 ммоль), 1-хлорпирролидин-2,5-диона (9,93 г, 74,4 ммоль) и уксусной кислоты (70 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и остаток промывали водой и сушили с получением 6-бром-2-хлорпиридин3-амина (13,1 г, 93,4%). LC-MS m/z 207,1, 209,1 [M+H]+, RT: 1,12 мин.

Стадия 2. Смесь 6-бром-2-хлорпиридин-3-амина (13,1 г, 63,1 ммоль), калиевой соли этилксантогеновой кислоты (15,2 г, 94,8 ммоль) и NMP (60 мл) перемешивали при 150°C в течение 6 часов. Анализ методом LC/MS показывал исчезновение исходного пиридина. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли уксусную кислоту (10 мл), и затем разбавляли водой (500 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали водой, сушили и непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 3. Полученный выше материал обрабатывали с помощью сульфурилхлорида (20 мл, 247,9 ммоль) и нагревали при 50°C в течение ночи, и смесь затем добавляли к льду и NaHCO₃/CH₂Cl₂ (~0,5 л). Осадок удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, этилацетат в гексанах, 0-40%) с получением 5-бром-2-хлортиазоло[5,4-b]пиридина (3,94 г, 63,5%). LC-MS m/z 251,0 [M+H]⁺, RT: 1,44 мин.

Стадия 4. Смесь 6-бром-2-хлортиазоло[4,5-c]пиридинα (3,94 г, 15,8 ммоль), N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амина (2,82 г, 16,6 ммоль), Cs₂CO₃ (12,9 г, 39,6 ммоль) и ацетонитрила (32 мл) нагревали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь затем разбавляли этилацетатом и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали хроматографии (силикагель, MeOH в CH₂Cl₂ 020%) с получением 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-nиперидил)тиазоло[5,4-b]nиридин-2-амина (5,41 г, 89,4%) в виде желтовато-белого порошка. LC-MS m/z 383,2, 385,1 [M+H]+, RT: 1,02 мин.

Стадия 5. К смеси 5-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-πиπеридил)тиазоло[5,4-b]πиридин-2амина (95,8 мг, 0,25 ммоль), 7-фтор-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-индазола (82,8 мг, 0,30 ммоль) и PdCl₂(dppf) (21 мг, 0,025 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) в атмосфере аргона добавляли K₂CO₃ (0,31 мл, 0,62 ммоль, 2,0 М). Смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов и охлаждали, и разбавляли этилацетатом. Осадок удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали и проводили хроматографию (силикагель, MeOH в CH₂Cl₂, 0-20%) с получением, после растирания с этиловым эфиром, 5-(7-фтор-2-метил-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметил-4-nиперидил)тиазоло[5,4-b]nиридин-2

- 117 045014 амина (65 мг, 57,5%).

LC-MS m/z 453,3 [M+H]+, RT 1,04 мин; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,04 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,64-7,77 (м, 2H), 7,27 (с, 1H), 4,46 (уш.с, 1H), 4,26 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 1,82 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2H), 1,16-1,60 (м, 14H).

Используя методику, описанную для примера 29 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
25	MS m/z 435,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆): δ: 8,42 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,37 (уш.с, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,61-1,96 (м, 2Н), 1,47-1,53 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н).
26	MS m/z 378,9 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆): δ: 8,85-9,00 (м, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,99 (дд, J=9 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,40-4,48 (м, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 3,37-3,42 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,08-2,20 (м, 2Н), 1,901,95 (м, 2Н).
36	MS m/z 393,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆): δ: 8,97-9,12 (м, 2), 8,40 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 4,44-4,53 (м, 1Н), 4,20 (с, ЗН), 3,35-3,45 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,12-2,21 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 2Н).
129	LC-MS m/z 435,3 [М+Н]⁺, RT 0,82 мин; Ή ЯМР (CDC1₃) δ: 8,73-8,83 (м, 1Н), 7,75 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=9,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=9,l Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,52 (уш.с, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,47 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,82 (дд, J=12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,28-1,73 (м, 14Н).
148	LC-MS m/z 460,3 [М+Н]⁺, RT 1,04 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,79 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,59 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,43 (уш.с, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 0,99-1,80 (м, 16Н).
149	LC-MS m/z 463,3 [М+Н]⁺, RT 1,02 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,59 (уш.д, J=11,3 Гц, 1Н), 8,47 (уш.д, J=11,7 Гц, 1Н), 8,20 (с, 2Н), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13-7,27 (м, 2Н), 4,61 (уш.с, 1Н), 3,08 (с, ЗН), 2,12 (уш.т, J=12,9 Гц, 2Н), 1,85 (уш.дд, J=12,8, 3,0 Гц, 2Н), 1,42-1,65 (м, 12Н).
177	LC-MS m/z 453,2 [М+Н]⁺, RT 0,87 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,85-7,92 (м, 2Н), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=12,9, 1,3 Гц, 1Н), 4,36 (уш.с, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,36 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,62 (уш.дд, J=11,8, 3,0 Гц, 2Н), 1,47 (уш.т, J=12,l Гц, 2Н), 1,23 (с, 6Н), 1,09 (с, 6Н).

- 118 045014

178	LC-MS m/z 460,2 [M+H]⁺, RT 0,98 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,48 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=l,9 Гц, 1Н), 7,91-7,97 (м, 2Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,12-4,65 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,36-2,42 (м, ЗН), 0,95-1,78 (м, 16Н).
276	LC-MS m/z 430,4 [М+Н]⁺, RT 0,84 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,61 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 9,42 (уш.д, J=10,4 Гц, 1Н), 8,93-9,02 (м, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,67 (уш.с, 1Н), 4,12 (уш.с, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,45 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,28-2,37 (м, 2Н), 1,94-2,14 (м, 4Н), 1,82-1,91 (м, 2Н).
277	LC-MS m/z 423,4 [М+Н]⁺, RT 0,74 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,68 (уш.д, J=10,l Гц, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 9,11 (уш.д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,46 (уш.д, J=12,0 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,68 (уш.с, 1Н), 4,11 (уш.с, 2Н), 3,13 (с, ЗН), 2,51 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,342,43 (м, 2Н), 2,04-2,13 (м, 2Н), 1,92-2,01 (м, 2Н), 1,80-1,90 (м, 2Н).
278	LC-MS m/z 430,4 [М+Н]⁺, RT 0,89 мин; ^ХН ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,28 (уш.д, J=10,4 Гц, 1Н), 8,91 (уш.д, J=12,3 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,59 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,65 (уш.с, 1Н), 4,21-4,33 (м, ЗН), 4,12 (уш.с, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,22-2,34 (м, 2Н), 1,94-2,13 (м, 4Н), 1,79-1,92 (м, 2Н).
279	LC-MS m/z 444,4 [М+Н]⁺, RT 0,87 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,57-9,70 (м, 2Н), 8,97 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,08 (д, J=0,6 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,33 (уш.с, 1Н), 3,75 (уш.с, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,39-2,48 (м, 5Н), 1,72-2,13 (м, 8Н).
280	LC-MS m/z 437,5 [М+Н]⁺, RT 0,76 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,87 (уш.д, J=10,l Гц, 1Н), 9,48 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 9,11 (уш.д, J=10,7 Гц, 1Н), 8,49 (уш.д, J=12,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,34 (уш.с, 1Н), 3,74 (уш.с, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 2,512,58 (м, 5Н), 1,72-2,18 (м, 8Н).
281	LC-MS m/z 444,5 [М+Н]⁺, RT 0,92 мин; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,26 (уш.д, J=11,0 Гц, 1Н), 8,77-8,88 (м, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,60 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 5,29 (уш.с, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,77 (уш.с, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,33-2,45 (м, 2Н), 1,72-2,11 (м, 8Н).
291	MS m/z [М+Н]⁺ 458,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,47 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 8,53 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 7,89-8,00 (м, 2Н), 7,83 (д, J =8,51 Гц, 1Н), 4,264,60 (м, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,40 (д, J =0,63 Гц, ЗН), 1,47-1,87 (м, 8Н), 1,20 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался.
292	MS m/z [М+Н]⁺ 451,6; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,10 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 7,90-7,95 (м, IH), 7,89 (дд, J =3,15, 0,95 Гц, 1Н), 7,86 (д, J =8,51 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J =12,77, 1,42 Гц, IH), 4,58-4,76 (м, IH), 3,09 (с, ЗН), 2,37 (д, J =1,00 Гц, ЗН), 1,78-2,21 (м, 8Н), 1,43 (уш.с, 6Н), NH протон не обнаруживался.

- 119 045014

293	MS m/z [M+H]⁺ 458,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,78 (д, J =1,00 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,59 (д, J =1,58 Гц, 1H), 8,01 (д, J =8,51 Гц, 1H), 7,77-7,87 (м, J =8,51 Гц, 1H), 4,34-4,59 (м, 1H), 4,26 (с, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 1,45-1,96 (м, 8Н), 1,22 (уш.с, 6Н), NH протон не обнаруживался.
294	MS m/z [М+Н]⁺ 451,4; ^ХН ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,55 (д, J =2,52 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,95 (д, J =8,51 Гц, 1Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 4,50 (уш.с, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН), 1,55-2,06 (м, 8Н), 1,17-1,44 (м, 6Н), ΝΗ протон не обнаруживался.
295	MS m/z [М+Н]⁺ 437,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,47 (уш.д, J =11,03 Гц, 1Н), 8,91 (уш.д, J =11,67 Гц, 1Н), 8,55 (д, J =2,52 Гц, 1Н), 8,26 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 7,97 (д, J =8,51 Гц, 1Н), 7,83 (д, J =8,51 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J =13,56, 1,26 Гц, 1Н), 5,27 (уш.с, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,76 (уш.с, 2Н), 3,08 (с, ЗН), 2,39-2,47 (м, 2Н), 1,73-2,13 (м, 8Н).

Пример 30.

Получение соединения 59.

Boc-N

Zn, (CHjBr);

TMS-CI, DMA 25-55° C

Znl

Pd(dppf)CI₂CH2CI2,диоксан, 90^Q С, 2 ч

4N HCl /диоксан

в

Boc-N

90° С, 1 ч

Стадия 1. Порошок цинка (2,11 г, 32,3 ммоль) суспендировали диметилацетамиде (5,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. К суспензии цинка добавляли по каплям смесь 1,2дибромэтана (260 мкл, 3 ммоль) и TMSCl (365 мкл, 8,22 ммоль) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 45°C. После завершения операции добавления, реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 минут, после чего внутренняя температура падала до 30°C. К этой смеси добавляли раствор трет-бутил 4-йодпиперидин-1-карбоксилата (8,25 г, 26 ммоль) в DMA (13 мл) при такой скорости, чтобы внутренняя температура не поднималась выше 55°C. После завершения добавления, смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали в инертной атмосфере аргона через стеклянную вату с получением 20 мл ~ 1М раствора йодида (1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин4-ил)цинка(П) в DMA.

Стадия 2. Смесь 2-бром-6-хлортиазоло[4,5-c]пиридина (300 мг, 1,2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (50 мг, 0,06 ммоль) и диоксана (2,5 мл) перемешивали в атмосфере аргона, добавляя при этом 1,8 мл раствора йодида цинка, полученного на стадии 1. Смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем гасили водным раствором NH₄Cl, и смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в CH₂Cl₂), затем растирание со смесью 1:4 эфир/гексан давали трет-бутил 4(6-хлортиaзоло[4,5-c]пиридин-2-ил)пиперидин-1-кaрбоксилат (196 мг, 46%) в виде желтовато-белого твердого вещества. Анализ методом 1H ЯМР показывал наряду с требуемым промежуточным соединением присутствие 20 моль.% дес-бром побочного продукта 6-хлортиазоло[4,5-е]пиридина.

1H ЯМР (ацетон-d6): δ: 8,98 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 4,20 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,0 (уш.с, 2H), 2,18-2,23 (м, 2H), 1,78-1,86 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).

Стадия 3. Неочищенный трет-бутил 4-(6-хлортиазоло[4,5-е]пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 80% чистоты, 0,17 ммоль), 2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Ниндазол (60 мг, 0,22 ммоль), SPhos Pd G2 (10 мг, 0,014 ммоль), 2М K₂CO₃ (0,2 мл, 0,4 ммоль) и диоксан (0,6 мл) нагревали при 90°C в течение 15 часов. Смесь затем распределяли между EtOAc и H₂O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (20-50% ацетон в CH₂Cl₂), затем растирание в эфире давали трет-бутил 4-(6-(2,7диметил-2Н-индазол-5-ил)тиазоло[4,5-е]пиридин-2-ил)-пиперидин-1-карбоксилат (58 мг, 73%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Анализ методом UPLC показывал 80% чистоты с присутствием 20% 6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)тиазоло[4,5-е]пиридина. MS m/z 464,4 [M+H]+.

- 120 045014

Стадия 4. Неочищенный трет-бутил 4-(6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2ил)пиперидин-1-карбоксилат (58 мг, 80% чистоты, 0,12 ммоль) нагревали с 4N HCl в диоксане (1,0 мл, 1 ммоль) при 90°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли в эфире и фильтровали. Твердые вещества очищали C18 препаративной HPLC. Обработка собранных фракций концентрированной HCl, затем концентрирование под вакуумом давали названное соединение (29 мг, 60%) в виде чистого желтого твердого вещества.

MS m/z 364,3 [M+H]+; ¹H ЯМР (DMSO-d₆): δ: 9,31 (с, 1H), 8,80 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,57-3,63 (м, 1H), 3,39-3,43 (м, 2H), 3,05-3,13 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,30-2,36 (м, 2H), 2,00-2,11 (м, 2H).

Используя методику, описанную для примера 30 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
60	MS m/z 418,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,52 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 4,37 (с, ЗН), 3,75-3,83 (м, 1Н), 3,59-3,64 (м, 2Н), 3,25-3,30 (м, 2Н), 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,20-2,35 (м, 2Н).
74	MS m/z 375,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,32 (с, 1Н), 8,91 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,67 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 3,57- 3,64 (м, 1Н), 3,40-3,45 (м, 2Η), 3,05-3,12 (м, 2Η), 2,30-2,35 (м, 2Н), 2,03-2,08 (м, 2Н).
75	MS m/z 378,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,51 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,29 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 4,34 (с, ЗН), 3,76-3,85 (м, 1Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 3,25-3,32 (м, 2Н), 3,18 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,532,60 (м, 2Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 1,49 (т, J=7,5 Гц, ЗН).
76	MS m/z 368,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,31 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,62 (д, J=3 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,85 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,55-3,65 (м, 1Н), 3,38-3,43 (м, 2Н), 3,06-3,14 (м, 2Н), 2,30-2,36 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 2Н).
77	MS m/z 350,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,54 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,70 (дд, J=9,5 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,98 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 3,64-3,73 (м, 1Н), 3,57-3,62 (м, 2Н), 3,23-3,32 (м, 2Н), 2,62 (с, ЗН), 2,46-2,55 (м, 2Н), 2,18-2,30 (м, 2Н).
109	MS m/z 376,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,34 (с, 1Н), 9,23 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 4,33 (с, ЗН), 3,63-3,72 (м, 1Н), 3,60 (dt, J=13 Гц, 3,5 Гц, 2Н), 3,28 (тд, J=12,5 Гц, 3 Гц, 2Н), 2,482,55 (м, 2Н), 2,29-2,40 (м, 2Н).
110	MS m/z 365,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,40 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,62 (м, 1Н), 4,43 (с, ЗН), 3,65-3,72 (м, 1Н), 3,60 (dt, J=13 Гц, 3,5 Гц, 2Н), 3,28 (тд, J=12,5 Гц, 3 Гц, 2Н), 2,73 (с, ЗН), 2,48-2,55 (м, 2Н), 2,29-2,40 (м, 2Н).

- 121 045014

Пример 31.

Получение соединения 122.

Стадия 1. (9Н-Флуорен-9-ил)метилхлорформиат (2,0 г, 7,77 ммоль), тиоцианат калия (826 мг, 8,51 ммоль) и EtOAc (15 мл) перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь затем пропускали через силикагель с использованием EtOAc для удаления неорганических веществ. Фильтрат затем концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (1:1 гексаны/CH₂Cl₂) давала O-((9H-флуорен-9-ил)метил)карбонизотиоцианатидат (1,71 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (CDCl₃): δ: 7,81 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,47 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,37 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,50 (д, J=7,5 Гц, 2H), 4,30 (т, J=7,5 Гц, 1H).

Стадия 2. O-((9H-Флуорен-9-ил)метил)карбонизотиоцианатидат (562 мг, 2 ммоль), 2,4дихлорпиримидин-5-амин (328 мг, 2 ммоль) и ацетон (5 мл) нагревали при 60°C в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердые вещества промывали ацетоном с получением (9H-флуорен-9ил)метил (5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил)карбамата (716 мг, 88%) в виде желтого твердого веще ства.

1H ЯМР (DMSO-d₆): δ: 12,9 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,81 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,45 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,37 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,62 (д, J=7 Гц, 2H), 4,38 (т, J=7 Гц, 1H).

Стадия 3. (9Н-Флуорен-9-ил)метил (5-хлортиазоло[5,4-d]-пиримидин-2-ил)карбамат (650 мг, 1,56 ммоль) перемешивали в CH₂Cl₂ (25 мл) и пиперидине (2,5 мл, 25 ммоль) при комнатной температуре в течение 3 часов. После чего, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали с помощью CH₂Cl₂ с получением 5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина (211 мг, 72%) в виде желтовато-белого твердого вещества.

1H ЯМР (DMSO-d₆): δ: 8,55 (с, 1H), 8,30 (уш.с, 2H).

Стадия 4. 5-Хлортиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин (180 мг, 0,96 ммоль), ацетонитрил (6,6 мл), третбутилнитрит (0,25 мл, 2,1 ммоль) и CuBr₂ (252 мг, 1,14 ммоль) нагревали при 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (0-2% EtOAc в CH₂Cl₂) давала 2-бром-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин (211 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ацетон-d₆): δ: 9,29 (с, 1H).

Стадия 5. 2-Бром-5-хлортиазоло[5,4-d]пиримидин (180 мг, 0,72 ммоль), N,2,2,6,6пентаметилпиперидин-4-амин (204 мг, 0,84 ммоль), K2CO3 (490 мг, 3,54 ммоль) и ацетонитрил (3 мл) нагревали при 100°C в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляли эфиром и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом, повторно растворяли в эфире и затем фильтровали для удаления оранжевой твердой примеси. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Растирание в гексане давало 5-хлорN-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин (193 мг, 79%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ацетон-d₆): δ: 8,55 (с, 1H), 4,40-4,70 (уш.с, 1H), 3,18 (с, 3H), 1,75 (дд, J=12,5 Гц, 3,5 Гц, 2H), 1,58 (т, J=12,5 Гц, 2H), 1,31 (с, 6H), 1,16 (с, 6H).

Стадия 6. 5-Хлор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин (40 мг, 0,12 ммоль), 2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол (44 мг, 0,16 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 мг, 0,012 ммоль), диоксан (0,45 мл) и 2М K2CO3 (0,15 мл, 0,3 ммоль) нагревали при 90°C в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между H₂O и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (20% MeOH в CH₂Cl₂, затем 9/1/0,1 H₂Cl₂/MeOH/NH₄OH), после чего растирание в эфире давали названный продукт (34 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.

MS m/z 450,5 [M+H]+; 1H ЯМР (DMSO-d₆): δ: 8,82 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 4,304,70 (уш.с, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,45-1,75 (м, 4H), 1,29 (уш.с, 6H), 1,17 (уш.с, 6H).

Используя методику, описанную для примера 31 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем замены указанного промежуточного соединения на стадии 5, если оно присутствовало, соответствующего исходного материала, подходящих реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 122 045014

Соединение	Промежуточное соединение и данные
123	MS m/z 461,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,75 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 4,3-4,7 (уш.с, 1Н),4,28 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 1,4-1,8 (м, 4Н), 1,28 (уш.с, 6Н), 1,15 (уш.с, 6Н).
124	MS m/z 454,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,83 (с, 1Н), 8,62 (д, J=3 Гц, 1Н), 8,60 (д, J=1 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=8,5 Гц, 1Hz, 1Н), 4,3-4,7 (уш.с, 1H), 4,20 (с, ЗН), 3,10 (с, ЗН), 1,65 (м, 2Н), 1,47-1,53 (м, 2Н), 1,25 (уш.с, 6Н), 1,11 (уш.с, 6Н).
142	MS m/z 464,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^,) δ: 8,81 (с, 1Н), 8,57-8,65 (м, 2Н), 8,44-8,54 (м, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 4,98-5,17 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 2,052,17 (м, 4Н), 1,67 (с, 6Н), 1,58 ppm (с, 6Н).
170	MS m/z 461,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,69 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,57 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 4,1-4,7 (уш.с, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,63-1,67 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,25 (уш.с, 6Н), 1,11 (уш.с, 6Н).
171	MS m/z 454,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,33 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J=12 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 4,3-4,7 (уш.с, 1Н), 3,1 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 1,63-1,67 (м, 2Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,25 (уш.с, 6Н), 1,11 (уш.с, 6Н).
183	MS m/z 450,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,28 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 4,3-4,7 (уш.с, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 1,0-1,8 (м, 16 Н).
184	MS m/z 451,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,91 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 4,4-4,9 (уш.с, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,ΟΙ,8 (м, 16Н).
193	MS m/z 405,2 [М+Н]⁺; ^ХН ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,878,95 (м, 2Н), 8,86 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,75 (д, J=2 Гц, 1Н), 4,51 (уш.с, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 3,38-3,42 (м, 2Н), 3,08-3,17 (м, 5Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 1,95-1,99 (м, 2Н).
196	MS m/z 405,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,76 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,889,02 (м, 2Η), 8,87 (с, 1Η), 8,69(д, J =1,5 Гц, 1Н), 8,11 (1Н), 4,51 (уш.с, 1H), 3,39-3,43 (м, 2H), 3,10-3,18 (м, 5H), 3,27 (с, ЗН), 2,14-2,21 (м, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н).
197	MS m/z 466,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,84 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,35 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 4,3-4,7 (уш.с, 1Н), 4,17 (с, ЗН), 4,00 (с, ЗН), 3,11 (с, ЗН), 1,0-1,8 (м, 16Н).
207	Промежуточное соединение 3 MS m/z 431,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,81 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 9,62 (м, IH), 9,08, (μ, 1Η), 8,92 (с, 1Η), 8,76 (с, 1Η), 8,14 (с, 1Н), 4,68 (уш.с, 1Н), 4,13 (уш.с, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,31-2,39 (м, 2Н), 1,802,15 (м, 6Н).
208	Промежуточное соединение 3 MS m/z 431,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,40 (м, 1Н), 9,10 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,96 (м, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,75 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 4,70 (уш.с, 1Н), 4,33 (с, ЗН), 4,13 (уш.с, 2Н), 3,17 (с, ЗН), 2,30-2,36 (м, 2Н), 1,95-2,14 (м, 4Н), 1,83-1,92 (м, 2Н).

- 123 045014

217	Промежуточное соединение 3 MS m/z 424,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-сй) δ: 9,59 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,71 (д, J=11 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 5,01 (уш.с, 1Н), 4,25 (уш.с, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,32-2,39 (м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 4Н), 2,07-2,11 (м, 2Н).
218	Промежуточное соединение 3 MS m/z 424,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 8,86 (с, 1Н), 8,61 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,59 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=13 Гц, 1 Гц, 1Н), 4,97 (уш.с, 1Н), 4,32 (с, ЗН), 4,26 (уш.с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 2,32-2,41(м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 4Н), 2,07-2,11 (м, 2Н).
227	Промежуточное соединение 1 MS m/z 424,3[М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 9,59 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,71 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,49 (д, J=13 Гц, 2Н), 3,40 (дд, J=13 Гц, 3 Гц, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,01 (уш.с, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,16-2,22 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 2Н).
228	Промежуточное соединение 1 MS m/z 431,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄) δ: 9,96 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 9,37 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,27 (д, J=1 Гц, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,473,52 (м, 2Н), 3,38-3,43 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 3,02 (уш.с, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,18-2,24 (м, 2Н), 1,95-2,03 (м, 2Н).
242	Промежуточное соединение 2 MS m/z 475,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄) δ: 9,56 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,69 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,87 (с, IH), 4,5-4,7 (уш.с, 1Н), 3,66 (кв, J=7 Гц, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 1,93-1,98 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 2Н), 1,47 (с, 6Н), 1,25-1,40 (м, 9Н).
243	Промежуточное соединение 2 MS m/z 468,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 9,20 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,97 (дд, J=12 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2 Гц, IH), 4,5-4,7 (уш.с, 1Н), 3,66 (кв, J=7 Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,89-1,93 (м, 2Н), 1,69-1,79 (м, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,36 (т, J=7 Гц, ЗН), 1,31 (с, 6Н).
254	MS m/z 460,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,07 (д, J=l,5 Гц, IH), 8,84 (с, IH), 8,75 (с, IH), 8,74 (д, J=l,5 Гц, IH), 4,3-4,6 (уш.с, IH), 4,27 (с, ЗН), 3,07 (с, ЗН), 1,74-1,77 (м, 2Н), 1,50-1,66 (м, 6Н), 1,18 (с, 6Н).

- 124 045014

255 256 257 275 284 289 290 303 304

MS m/z 459,6 [M+H]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 9,48 (д, J=l,5 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,61 (д, J=l,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1 Гц, 1H), 4,5-4,7 (уш.с, 1H), 3,12 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,95-2,00 (м, 2Н), 1,70-1,81 (м, 6Н), 1,33 (с, 6Н). Промежуточное соединение 3 MS m/z 445,1 [М+Н]⁺; ^ХН ЯМР (метанол-сЦ) δ: 9,95 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 9,37 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 3,91 (уш.с, 2Н), 3,25 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,45-2,52 (м, 2Н), 2,05-2,25 (м, 7Н), 1,97 (м, 1Н). MS m/z 438,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,59 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,71 (д, J=11 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 5,64 (уш.с, 1Н), 3,91 (уш.с, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 2,45-2,53 (м, 2Н), 2,05-2,25 (м, 7Н), 1,97 (м, 1Н). MS m/z 462,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,87 (с, 1Н), 8,80 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 4,2-4,7 (уш.с, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 1,64-1,68 (м, 2Н), 1,47-1,54 (м, 2Н), 1,26 (с, 6Н), 1,12 (с, 6Н). MS m/z 452,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (мeτaнoл-d4) δ: 9,18 (д, J=1 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,94 (дд, J=12, 1 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1 Гц, 1Н), 4,55-4,75 (уш.с, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,02 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 6Н), 1,37 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался. MS m/z 452,3 [М+Н]⁺. Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 8,73 (с,1Н), 8,59 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=3 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=13, 1,5 Гц, 1Н), 4,55-4,75 (уш.с, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,14 (с, ЗН), 2,05 (м, 2Н), 1,79-1,87 (м, 6Н), 1,38 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался. MS m/z 460,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,88 (с,1Н), 8,81 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 4,3-4,7 (уш.с, 1Н), 3,09 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 1,91 (уш.с, 2Н), 1,53-1,70 (м, 6Н), 1,22 (с, 6Н), NH протон не обнаруживался. Промежуточное соединение За MS m/z 487,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,52 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,64 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 4,5-4,7 (уш.с, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 1,8-2,1 (м, 4Н), 1,6-1,8 (м, 8Н), 1,02 (т, J=7,5 Гц, 6Н), NH протон не обнаруживался. Промежуточное соединение За MS m/z 480,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,21 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,97 (дд, J=12, 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,12 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,7-1,9 (м, 8Н), 1,04 (т, J=7,5 Гц, 6Н), СН метиновый протон (уширенный) и NH протон не обнаруживался.

324

Промежуточное соединение 7 MS m/z 479,6 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-й₄) δ: 9,98 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 5,47 (дд, J =32,7, 12,8 Гц, 1Н), 5,03 (д, J =48,5 Гц, 1Н), 3,34 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,47 (т, J =13,7 Гц, 1Н), 2,09 (д, J =13,1 Гц, 1Н), 1,74 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,59 (д, J =1,8 Гц, ЗН), ΝΗ протон не обнаруживался.

- 125 045014

Пример 32.

Получение соединения 265.

ч

Стадия 1. 1-(1Н-пиррол-2-ил)этан-1-он (1,09 г, 10 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл) при -78°C. Добавляли с помощью шприца раствор Br₂ (0,62 мл, 12,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (12 мл). После завершения операции добавления, смесь выливали на лед. Двойной слой разделяли, и затем органический слой промывали водным раствором 1N NaOH для удаления дибромированного побочного продукта. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1-(4-бром1H-пиррол-2-ил)этан-1-она (1,42 г, 76%) в виде сероватого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 11,08 (уш.с, 1H), 7,19 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,02 (т, J=1,5 Гц, 1H), 2,36 (с, 3H).

Стадия 2. 1-(4-Бром-1H-пиррол-2-ил)этан-1-он (1,36 г, 7,23 ммоль) растворяли в DMF (15 мл) при 0°C. Добавляли NaH (60%, 316 мг, 7,9 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли по каплям хлорацетон (0,6 мл, 7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в гексанах) давала 1-(2-ацетил-4-бром-1H-пиррол-1-ил)пропан-2-он (1,2 г, 68%) в виде белого твердого вещества.

1H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,13 (д, J=2 Hz, 1H), 7,10 (д, J=2 Hz, 1H), 5,17 (с, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,18 (с, 3H).

Стадия 3. 1-(2-Ацетил-4-бром-1H-пиррол-1-ил)пропан-2-он (1,15 г, 4,71 ммоль), NH₄OAc (7,2 г, 93 ммоль) и HOAc (40 мл) нагревали при 120°C в течение 15 часов. Растворитель затем удаляли под вакуумом, и концентрат обрабатывали водным раствором NaOH и затем экстрагировали в EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (10-50% EtOAc в CH₂Cl₂) давала 7-бром-1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин (975 мг, 92%) в виде светло-желтовато-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (ацетон-d₆) δ: 7,86 (с, 1H), 7,63 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,84 (т, J=1 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

Стадия 4. 7-Бром-1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин (32 мг, 0,14 ммоль), KOAc (46 мг, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)дибор (46 мг, 0,18 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (8 мг, 0,016 ммоль) и диоксан (0,6 мл) нагревали при 90°C в течение 1 часа, затем охлаждали. Добавляли 5-хлор-N-метил-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[5,4-б]пиримидин-2-амин (40 мг, 0,12 ммоль, полученный в примере 32, Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (8 мг, 0,016 ммоль) и 2М K₂CO₃ (0,2 мл, 0,4 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 15 часов. Смесь распределяли между CH₂Cl₂ и H₂O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (5% MeOH в CH₂Cl₂, затем 9/1/0,1 CH₂Cl₂/ MeOH/NH₄OH), после чего растирание в эфире, давали названное соединение (16 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.

MS m/z 450,5 [M+H]+; 1H ЯМР (метанол^) δ: 8,68 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 4,2-4,4 (уш.с, 1H), 3,19 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 1,87-1,93 (м, 2H), 1,68-1,78 (м, 2H), 1,47 (уш.с, 6H), 1,35 (с, 6H).

Используя методику, описанную для примера 32 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
323	MS m/z 448,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,67 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,55-4,75 (уш.с, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,02 (м, 2Н), 1,75-1,85 (м, 6Н), 1,37 (с, 6Н), ΝΗ протон не обнаруживался.

- 126 045014

Пример 33.

Получение соединения 131.

Стадия 1. 3,5-Дибромпиразин-2-амин (1,0 г, 4 ммоль) растворяли в DMF (8,0 мл) и добавляли CS₂(0,5 мл, 8 ммоль, 2 экв.). Раствор охлаждали и перемешивали при 0°C, и к холодному раствору добавляли t-BuOK (1M раствор, 8 мл, 2 экв.) в THF. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C, и добавляли дополнительное количество CS2 (0,25 мл, 4 ммоль, 1 экв.) и tBuOK (4 мл, 1 экв.) в THF. Раствор перемешивали в течение еще одного часа, и анализ методом UPLC обнаруживал исчезновение SM. Добавляли MeI (1 мл, 4 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили ледяной водой. Полученный осадок фильтровали, промывали гексанами и сушили с получением 6-бром-2-(метилтио)тиазоло[4,5-b]пиразина (0,84 г, 81%). MS m/z 262,1, 264,1 [M+H]+.

Стадия 2. 6-Бром-2-(метилтио)тиазоло[4,5-b]пиразин (0,5 г, 1,9 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂, и раствор охлаждали до 0°C. К раствору добавляли mCPBA (0,95 г, 3,8 ммоль, 70% чистоты, 2 экв.). Раствор затем перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем медленно подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем гасили с помощью NaHCO₃, и смесь экстрагировали, используя CH₂Cl₂. Органический слой сушили и испаряли с получением смеси 6-бром-2-(метилсульфонил)тиазоло[4,5-]пиразина и 6-бром-2-(метил-сульфинил)тиазоло[4,5-b]пиразина (600 мг), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3. Полученную выше смесь 6-бром-2-(метилсульфонил)тиазоло[4,5-b]пиразина и 6-бром-2(метилсульфинил)тиазоло[4,5-b]пиразина (0,375 г, 1,28 ммоль) растворяли в THF (4 мл). К раствору добавляли N-2,2,6,6-пентаметuлпиперидин-4-амин (0,45 мл, 2,56 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакцию завершали, и смесь очищали на силикагеле, элюируя с помощью 0-30% MeOH в дихлорметане, с получением 6-бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[4,5b]пиразин-2-амина (0,34 г, 70%). MS m/z 384,1, 386,1 [M+H]⁺.

Стадия 4. 6-Бром-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[4,5-b]пиразин-2-амин смешивали с 2,7-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индазолом (50 мг, 0,13 ммоль), комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (10 мг, 0,013 ммоль), 1,4-диоксаном (2 мл) и водным раствором 1 М K2CO3 (0,4 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 8 часов в атмосфере Ar, затем охлаждали и распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и затем концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 10-100% EtOAc в гексанах, с получением 6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[4,5-b]пиразин2-амина (35 мг, 60%).

MS m/z 450,4 [M+H]+; ¹H ЯМР (метанол-d₄, 500 MHz): δ: 8,86 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,22 (д, J=0,6 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 5,04-5,15 (м, 1H), 4,27 (с, 3H), 3,23 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 2,01-2,16 (м, 4H), 1,67 (с, 6H), 1,56 ppm (с, 6H).

Используя методику, описанную для примера 33 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 127 045014

Соединение

Данные

130	MS m/z 464,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^Д: δ: 9,09 (с, 1Н), 8,36 (уш.с, 2Н), 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 4,99-5,19 (м, 1Н), 3,24 (с, ЗН), 2,00-2,15 (м, 4Н), 1,65 (с, 6Н), 1,55 (с, 6Н).
140	MS m/z 461,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^, 500ΜΗζ) δ: 8,84 (с, 1Н), 8,67 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,45-8,53 (м, 2Н), 4,89-4,97 (м, 1Н), 4,29 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 1,72-1,93 (м, 4Н), 1,45 (уш.с, 6Н), 1,34 (уш.с, 6Н).
141	MS m/z 437,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^, 500ΜΗζ): δ: 9,25 (с, 1Н), 8,12 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 7,94-8,02 (м, 2Н), 5,10-5,37 (м, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,06 (д, J=7,3 Гц, 4Н), 1,63 (с, 6Н), 1,52 (с, 6Н).
150	MS m/z 454,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^Д δ: 8,87 (с, 1Н), 8,40 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=12,9, 1,3 Гц, 1Н), 4,945,29 (м, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 2,07 (д, J=3,5 Гц, 4Н), 1,64 (с, 6Н), 1,52 (с, 6Н).
161	MS m/z 484,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с!Д δ: 8,80 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 8,34 (с, 2Н), 7,87 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 5,01-5,29 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,11 (м, 4Н), 1,66 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
162	MS m/z 451,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с!Д δ: 9,24 (с, 1Н), 7,95 (дд, J=2,7, 1,1 Гц, 2Н), 5,01-5,41 (м, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,68 (д, J=0,9 Гц, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,02-2,11 (м, 4Н), 1,65 (с, 6Н), 1,53 (с, 6Н).
163	MS m/z 461,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,55 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,61 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 4,69-5,20 (м, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,80-2,01 (м, 4Н), 1,47 (уш.с, 12Н).

- 128 045014

173	MS m/z 377,1 [M+H]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄) δ: 9,39 (д, J=l,6 Гц, IH), 8,89 (с, IH), 8,52 (д, J=l,6 Гц, IH), 7,87 (с, IH), 3,95 (уш.с, 4H), 3,223,27 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН).
174	MS m/z 370,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 9,41 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,55 (дд, J=11,3, 1,3 Гц, 1Н), 8,10-8,25 (м, 1Н), 4,07-4,24 (м, 4Н), 3,40-3,56 (м, 4Н), 2,64 (д, J=0,9 Гц, ЗН).
180	MS m/z 441,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 9,10 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,84 (с, 2Н), 5,85-5,95 (м, 1Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 1,87-2,01 (м, 2Н), 1,63 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
181	MS m/z 448,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-<1₄) δ: 9,48 (уш.с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 5,83-5,95 (м, 1Н), 2,53-2,62 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 1,84-2,00 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
182	MS m/z 353,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-сЕ) δ: 9,41 (с, 1Н), 8,75 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 4,16 (уш.с, 4Н), 3,473,55 (м, 4Н), 2,68 (д, J=0,9 Гц, ЗН).
274	MS m/z 408,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с^) δ: 8,95 (с, 1Н), 7,93-8,06 (м, 2Н), 7,89 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,914,09 (м, 1Н), 3,00 (уш.с, 2Н), 2,41 (уш.с, 5Н), 2,18 (д, J=12,3 Гц, 2Н), 1,74 (д, J=10,l Гц, 2Н).
282	MS m/z 408,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 9,07 (с, 1Н), 8,18 (с, 2Н), 7,73-7,77 (м, 1Н), 7,35-7,39 (м, 1Н), 7,29 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 4,975,06 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 2,14-2,37 (м, 6Н).
283	MS m/z 422,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-сЕ) δ: 8,67 (с, 1Н), 7,94-8,09 (м, 2Н), 7,83 (д, J=9,l Гц, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 4,88-4,92 (м, 1Н), 3,21 (уш.с, ЗН), 3,07-3,15 (м, 2Н), 2,42 (с, ЗН), 2,30-2,39 (м, 2Н), 2,01-2,12 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н).
118	MS m/z 450,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,53 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,82 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 5,29-5,43 (м, 1Н), 4,28 (с, ЗН), 3,24 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,05 (д, J=3,5 Гц, 4Н), 1,61 (с, 6Н), 1,49 (с, 6Н).
119 157 158	MS m/z 464,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 9,09 (с, 1Н), 8,32 (с, 2Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 5,28-5,41 (м, 1Н), 3,33 (уш.с, ЗН), 2,07-2,18 (м, 4Н), 1,65 (с, 6Н), 1,58 (с, 6Н). MS m/z 454,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,96 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,76-7,86 (м, 2Н), 5,08-5,44 (м, 1Н), 3,19-3,26 (м, ЗН), 2,47 (д, J=0,6 Гц, ЗН), 1,79-1,90 (м, 2Н), 1,62-1,74 (м, 2Н), 1,41 (уш.с, 6Н), 1,28 (уш.с, 6Н). MS m/z 461,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 8,68 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,55 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 5,03-5,31 (м, 1Н), 4,32 (с, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 2,09 (уш.с, 4Н), 1,64 (с, 6Н), 1,52 (с, 6Н).
288	MS m/z 394,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-с1₄) δ: 9,31 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 3,61 (д, J =15,3 Гц, 2Н), 3,27 (м, 6Н), 2,74 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 2,27 (тд, J =13,3, 11,1 Гц, 2Н), 2,17 (д, J =15,1 Гц, 2Н) , ΝΗ протон не обнаруживался.

- 129 045014

Пример 34.

Получение соединения 312.

Стадия 1. К раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ола (472 мг, 3,00 ммоль) в DMF (8,5 мл) добавляли NaH (150 мг, 3,75 ммоль, 60 мас.% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли 2-бром-6-хлортиазоло[4,5-c]пиридин (624 мг, 2,50 ммоль), и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли, и остаток подвергали хроматографии (MeOH в дихлорметане 0-20%) с получением 6-хлор-2-[(2,2,6,6-тетраметил-4-пиперидил)окси]тиазоло[4,5-е]пиридина (487 мг, 59,8%) в виде белого твердого вещества.

MS m/z 326,3, 328,2 [M+H]+, RT 0,94 мин; ¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 8,67-8,72 (м, 1H), 7,61-7,65 (м, 1H), 5,58-5,68 (м, 1H), 2,20-2,44 (м, 2H), 1,08-1,82 (м, 14H), NH протон не обнаруживался.

Стадия 2. Следуя методике для примера 28 стадия 4, получали 6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин.

MS m/z [M+H]⁺ 440,2; ¹H ЯМР (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,94 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,60 (д, J=1,00 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,26 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=13,56, 1,26 Гц, 1H), 5,54-5,68 (m, 1H), 4,22 (с, 3H), 2,15-2,35 (м, 2H), 1,02-1,70 (м, 14H), NH протон не обнаруживался.

Используя методику, описанную для примера 34 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

Соединение	Данные
306	MS m/z [М+Н]⁺ 398,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,95 (уш.д, J =1,00 Гц, 2Н), 8,57 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 8,13 (уш.с, 1Н), 8,02 (дд, J =11,98, 1,58 Гц, 1Н), 5,44-5,57 (м, 1Н), 3,08-3,39 (м, 4Н), 2,69 (с, ЗН), 2,24-2,34 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,03-2,16 (м, 2Н).
307	MS m/z [М+Н]⁺ 401,3; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,76 (уш.с, 2Н), 8,55 (д, J =2,84 Гц, 1Н), 8,16 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 7,92 (д, J =1,26 Гц, 1Н), 7,70 (дд, J =12,45, 1,73 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J =13,24, 1,26 Гц, 1Н), 5,43-5,51 (м, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,13-3,34 (м, 4Н), 2,23-2,35 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 2Н).
309	MS m/z [М+Н]⁺ 447,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,56 (д, J =1,89 Гц, IH), 8,97 (д, J =0,63 Гц, IH), 8,64 (с, IH), 8,54 (д, J =1,58 Гц, IH), 8,00 (д, J =0,95 Гц, IH), 5,56-5,68 (м, IH), 2,41 (с, ЗН), 2,06-2,36 (м, 2Н), 0,83-1,80 (м, 14Н), NH протон не обнаруживался.
310	MS m/z [М+Н]⁺ 440,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,15 (д, J =1,26 Гц, IH), 8,96 (д, J =0,63 Гц, IH), 8,58 (с, IH), 7,91-7,96 (м, IH), 7,76 (дд, J =12,77, 1,42 Гц, IH), 5,54-5,70 (м, IH), 2,36-2,40 (м, ЗН), 2,15-2,34 (м, 2Н), 1,041,70 (м, 14Н), NH протон не обнаруживался.
311	MS m/z [М+Н]⁺ 447,5; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,96 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,82 (д, J =1,00 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,60 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 5,54-5,67 (м, 1Н), 4,27 (с, ЗН),2,14-2,34 (м, 2Н), 1,02-1,70 (м, 14Н), ΝΗ протон не обнаруживался.
313	MS m/z [М+Н]⁺ 391,3; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,66 (д, J =1,58 Гц, IH), 9,10 (уш.с, 2Н), 9,02 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 8,68-8,75 (м, 2Н), 8,10 (д, J =1,00 Гц, 1Н), 5,43-5,53 (м, 1Н), 3,09-3,36 (м, 4Н), 2,45 (д, J =0,63 Гц, ЗН), 2,24-2,35 (м, 2Н), 2,04-2,19 (м, 2Н).

- 130 045014

314	MS m/z [M+H]⁺ 384,3; ΉЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,45 (с, 1H), 9,20 (д, J =1,00 Гц, 2H), 9,04 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 8,73 (д, J =1,00 Гц, 1Н), 8,35 (уш.д, J =11,66 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 5,43-5,52 (м, 1Н), 3,09-3,34 (м, 4Н), 2,50 (ЗН, перекрывается пиком DMSO-d6), 2,26-2,36 (м, 2Н), 2,03-2,18 (м, 2Н).
315	MS m/z [М+Н]⁺ 391,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,00 (д, J =0,95 Гц, 1Н), 8,95 (уш.с, 2Н), 8,83 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,73 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,61 (д, J =1,58 Гц, 1Н), 5,44-5,51 (м, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,12-3,34 (м, 4Н), 2,23-2,34 (м, 2Н), 2,02-2,15 (м, 2Н).
316	MS m/z [М+Н]⁺ 384,4; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,09 (уш.с, 2Н), 8,99 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,70 (д, J =0,63 Гц, 1Н), 8,63 (д, J =2,84 Гц, 1Н), 8,30 (д, J =1,26 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J =13,56, 1,26 Гц, 1Н), 5,43-5,52 (м, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,23-3,34 (м, 2Н), 3,11-3,22 (м, 2Н), 2,24-2,35 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 2Н).
317	MS m/z [М+Н]⁺ 408,3; 1Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,32 (с, 1Н), 8,83-9,02 (м, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,20 (д, J =1,2 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,78 (дд, J =12,1, 1,4 Гц, 1Н), 5,43-5,53 (м, 1Н), 3,11-3,34 (м, 4Н), 2,43 (с, ЗН), 2,22-2,34 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, 2Н).
318	MS m/z [М+Н]⁺ 408,4; 1Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,93 (уш.д, J =18,92 Гц, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,77 (уш.д, J =12,21 Гц, 1Н), 5,39-5,55 (м, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 3,10-3,33 (м, 4Н), 2,222,35 (м, 2Н), 2,00-2,15 (м, J =9,20 Гц, 2Н).
319	MS m/z [М+Н]⁺ 397,4; 1Н ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,01-9,24 (м, ЗН), 8,23 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,78 (уш.д, J =11,9 Гц, 1Н), 5,44-5,52 (м, 1Н), 3,09-3,33 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 2,22-2,35 (м, 2Н), 2,012,15 (м, 2Н).
320	MS m/z [М+Н]⁺ 412,2; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,43 (д, J =1,22 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92 (дд, J =12,21, 1,22 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 5,18-5,29 (м, 1Н), 2,56-2,62 (м, ЗН), 2,62-2,76 (м, 2Н), 2,31-2,44 (м, 5Н), 2,26 (с, ЗН), 2,06-2,17 (м, 2Н), 1,82-1,95 (м, 2Н).
321	MS m/z [М+Н]⁺ 426,2; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,43 (д, J =1,22 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,92 (дд, J =12,21, 1,22 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 5,18-5,29 (м, 1Н), 3,31 (м, 2Н, obscured by Н₂О signal), 2,62-2,76 (м, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,31-2,44 (м, 5Н), 2,26 (с, ЗН), 2,06-2,17 (м, 2Н), 1,82-1,95 (м, 2Н).

- 131 045014

Пример 35.

Получение соединения 359.

Стадия 1. 6-Бром-2-хлор-4-фторбензо[d]тиазол (800 мг, 3,0 ммоль), (2S,6R)-1-бензил-2,6-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (1,0 г, 2,75 ммоль, 90% чистоты), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (100 мг, 0,12 ммоль), диоксан (12 мл) и 2М водный раствор K2CO3 (6 мл, 12 ммоль) нагревали при 60°C в течение 15 часов. После охлаждения, реакционную смесь распределяли между H2O и CH₂Cl₂. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в гексанах) давала 2-((2S,6R)-1-бензил2,6-диметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-6-бром-4-фторбензо[d]тиазол (833 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (метанол-d₄) δ: 7,97 (с, 1H), 7,40-7,47 (м, 3H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,20-7,26 (м, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,00 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,90 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,50-3,54 (м, 1H), 3,05-3,11 (м, 1H), 2,80-2,86 (м, 1H), 2,48-2,55 (м, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7 Гц, 3H).

Стадия 2. Ацетат калия (1,25 г, 12,7 ммоль) сушили в токе аргона при 180°C в течение 15 минут и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2-((2S,6R)-1-бензил-2,6-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-6-бром-4-фторбензо[d]тиазол (900 мг, 2,09 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (100 мг, 0,12 ммоль), бис(пинаколато-дибор) (800 мг, 3,15 ммоль) и диоксан (7 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 15 часов, охлаждали и затем разбавляли в EtOAc, и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (1020% EtOAc в CH₂Cl₂), и затем продукт растворяли в эфире и фильтровали для удаления красных твердых примесей. Фильтрат концентрировали с получением 2-((2S,6R)-1-бензил-2,6-диметил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил)-4-фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазола (970 мг, 90% чистоты, 87% выход) в виде желтовато-коричневого масла.

1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,10 (с, 1H), 7,49 (д, J=11 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,227,27 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,03 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,91 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,46-3,53 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,52-2,57 (м, 1H), 1,39 (с, 12H), 1,35 (д, J=7 Гц, 3H), 1,27 (д, J=7 Гц, 3H).

Стадия 3. 2-((2S,6R)-1-Бензил-2,6-диметил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)-4-фтор-6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)бензо[d]тиазол (970 мг, 90% чистоты, 1,82 ммоль) суспендировали в MeOH (10 мл) при 0°C. Добавляли по каплям пероксид водорода (0,22 мл, 35%, 2,5 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. MeOH удаляли под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (20-30% EtOAc в CH₂Cl₂) давала 2-((2S,6R)-1-бензил-2,6-диметил1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-ол (492 мг, 70%) в виде светло-желтоватокоричневого твердого вещества.

1H ЯМР (метанол-d₄) δ:7,41-7,45 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,72 (д, J=12 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,01 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,90 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,45-3,51 (м, 1H), 3,04-3,09 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 2,45-2,53 (м, 1H), 1,32 (д, J=7 Гц, 3H), 1,27 (д, J=7 Гц, 3H), OH не обнаруживался.

Стадия 4. 2-((2S,6R)-1-Бензил-2,6-диметил-1,2,3,6-тетра-гидропиридин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол6-ол (490 мг, 1,26 ммоль), CH2Cl2 (5 мл), MeOH (5 мл) и 10% палладий на угле (240 мг) смешивали и гидрировали при давлении водорода 0,345 МПа в течение 15 часов. Смесь фильтровали через целит, используя MeOH/CH₂Cl₂ для промывки слоя фильтра. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка хро- 132 045014 матографией на силикагеле (95:5:0,5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) давала неочищенный 2-((2S,4r,6R)-1-бензил2,6-диметилпиnеридин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-ол (425 мг, приблизительно 5:1 цис-/транс-).

Стадия 5. Неочищенный 2-((2S,4r,6R)-1-бензил-2,6-диметилпиперидин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол6-ол (420 мг), K2CO3 (291 мг, 2,1 ммоль), N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилин (593 мг, 1,66 ммоль) и DMF (3,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь распределяли между H2O и EtOAc. Очистка на силикагеле (10-20% EtOAc в CH₂Cl₂) давала 2-((2S,4r,6R)-1-бензил-2,6диметилпиnеридин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-ила трифтор-метансульфонат (439 мг, 70% за 2 стадии) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (ацетон-dg) δ: 8,14 (с, 1H), 7,56 (д, J=13 Гц, 1H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,177,21 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,35-3,42 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 2H), 2,15-2,19 (м, 2H), 1,74 (кв, J=12 Гц, 2H), 1,13 (д, J=7 Гц, 6H).

Стадия 6. 2-((2S,4r,6R)-1-Бензил-2,6-диметилпиперидин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-ила трифторметансульфонат (100 мг, 0,2 ммоль), ацетат калия (70 мг, 0,71 ммоль), бис(пинаколатодибор) (61 мг, 0,24 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (15 мг, 0,018 ммоль) и диоксан (0,8 мл) нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат затем концентрировали под вакуумом. Продукт повторно растворяли в CH₂Cl₂ и фильтровали через целит для удаления черных нерастворимых материалов. Фильтрат концентрировали с получением 160 мг неочищенной бороновой кислоты. К этой бороновой кислоте добавляли 5-хлор-2,7-диметилоксазоло[5,4Ь]пиридин (87 мг, 0,2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (10 мг, 0,012 ммоль), диоксан (0,7 мл) и 2М водный раствор K2CO3 (0,35 мл, 0,7 ммоль). Эту смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем распределяли между CH₂Cl₂ и H2O. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка хроматографией на силикагеле (20-30% EtOAc в CH₂Cl₂), затем растирание в смеси эфир/гексаны давали 5-(2-((2S,4r,6R)-1-бензил-2,6-диметилnиперидин-4-ил)-4фторбензо[d]тиазол-6-ил)-2,7-диметилоксазоло-[5,4-b]пиридин (63 мг, 60%).

1H ЯМР (ацетон-dg) δ: 8,63 (с, 1H), 8,06 (д, J=12,5 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,31 (м, 2H), 7,19 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 3,32-3,40 (м, 1H), 2,80 (м, 2Н, перекрывался пиком HDO), 2,69 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 2,16-2,20 (м, 2H), 1,75 (кв, J=12 Гц, 2H), 1,14 (д, J=6 Гц, 6H).

Стадия 7. 5-(2-((2S,4r,6R)-1-Бензил-2,6-дuметилпиnеридин-4-ил)-4-фторбензо[d]тиазол-6-ил)-2,7диметилоксазоло[5,4-Ь]пиридин (61 мг, 0,12 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли Pd(OH)2 (20% Pd(OH)2 на C, 200 мг). Смесь гидрировали при давлении водорода 0,345 МПа в течение 3 часов, в процессе гидрирования образовывался HCl в результате каталитического восстановления дихлорметана. Смесь фильтровали через целит и споласкивали смесью CH₂Cl₂/MeOH. Фильтрат концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагеле (5-10% MeOH в CH₂Cl₂). Растирание со смесью 9:1 CH₂Cl₂/ MeOH давало названный продукт (28 мг, 49% выход) в виде желтоватобелого твердого вещества.

MS m/z 411,3 [M+H]+; 1H ЯМР (метанол-d₄) δ: 8,52 (с, 1H), 8,01 (д, J=12 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 1,85 (кв, J=13 Гц, 2H), 1,45 (д, J=6,5 Гц, 6H).

Пример 36.

Получение соединения 329.

Вос Вос

Вос

Стадия 1. Смесь трет-бутил 4-((3-бромтиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1карбоксилата (427 мг, 1 ммоль), полученного в соответствии с описанной в примере 34 методикой, исходя из 2-амино-6-бромпиридазина, 3-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенила 4-метил-бензолсульфоната (434 мг, 1 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (73 мг, 0,1 ммоль) и K₂CO₃ (345 мг, 2,5 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (4 мл) и воды (1 мл) перемешивали при 90°C в атмосфере N₂ в течение 2

- 133 045014 часов. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH в CH2Cl2, с получением требуемого соединения трет-бутил 4-((3-(2-(метоксиметокси)4-(тозилокси)-фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (393 мг,

60% выход). MS m/z: 656 [M+H]+.

Стадия 2. Смесь трет-бутил 4-((3-(2-(метоксиметокси)-4-(тозилокси)фенил)тиазоло[4,5c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)-пиперидин-1-карбоксилата (400 мг, 0,61 ммоль) и NaOH (122 мг, 3,05 ммоль) в EtOH (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 часа. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5%-10% MeOH в CH₂Cl₂, с получением требуемого соединения трет-бутил 4-((3-(4-гидрокси-2-(метоксиметокси)фенил)тиазоло[4,5c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (269 мг, 88% выход) в виде белого твердого вещества. MS m/z: 502 [M+H]⁺.

Стадия 3. К смеси трет-бутил 4-((3-(4-гидрокси-2-(метокси-метокси)фенил)тиазоло[4,5c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)-пиперидин-1-карбоксилата (269 мг, 0,54 ммоль) и Et₃N (227 мкл, 1,63 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли PhNTf₂ (289 мг, 0,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор концентрировали, и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH в CH₂Cl₂, с получением требуемого соединения трет-бутил 4-((3-(2-(метокси-метокси)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (214 мг, 65% выход) в виде белого твердого вещества. MS m/z: 634 [M+H]⁺.

Стадия 4. Смесь трет-бутил 4-((3-(2-(метоксиметокси)-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (214 мг, 0,34 ммоль), B₂(pin)₂ (104 мг, 0,41 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (25 мг, 0,034 ммоль) и KOAc (100 мг, 1,02 ммоль) в диоксане (3 мл) перемешивали при 95°C в атмосфере N2 в течение 2 часов с получением смеси, содержащей третбутил 4-((3-(2-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)тиазоло[4,5c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат, который использовали на следующей стадии без выделения из смеси. MS m/z: 612 [M+H]⁺.

Стадия 5. Смесь трет-бутил 4-((3-(2-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата, полученную на стадии 4 (1,3 мл смеси со стадии 4, 0,15 ммоль теоретически), 4-бром-3-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)1H-пиразол (37 мг, 0,15 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (11 мг, 0,015 ммоль) и K2CO3 (62 мг, 0,45 ммоль) в смеси 1,4диоксана (0,8 мл) и воды (0,2 мл) перемешивали при 95°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Раствор концентрировали, и остаток очищали препаративной HPLC с получением трет-бутил 4-((3-(4-(3 -фтор-1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-2-(метоксиметокси)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (58 мг, 70% выход). MS m/z: 654 [M+H]⁺.

Стадия 6. К раствору трет-бутил 4-((3-(4-(3-фтор-1-(тетра-гидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)2-(метоксиметокси)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (58 мг, 0,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли TFA (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрировали, и остаток подщелачивали избытком NH3 в MeOH. Летучие компоненты снова удаляли, и остаток очищали препаративной HPLC с получением 5-(3-фтор-Шпиразол-4-ил)-2-(6-(метил(пиперидин-4-ил)амино)тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)фенола (17 мг, 46% выход).

MS m/z: 426 [M+H]+; ¹H ЯМР (DMSO-d6) δ 8,94 (с, 1H), 8,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,16 (с, 3H), 3,06 (д, J=13,4 Гц, 2H), 2,95-2,86 (м, 1H), 2,69-2,55 (м, 2H), 1,82-1,64 (м, 4H), 2NH и OH протоны не обнаруживались.

Используя методику, описанную для примера 36 выше, получали дополнительные описанные в изобретении соединения путем соответствующей замены исходного материала, реагентов и условий реакции, получая соединения, выбранные из следующих соединений:

- 134 045014

Соединение	Данные
331	MS m/z 446,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,50 (уш.с, 1Н), 8,33-8,31 (м, 1Н), 7,97-7,92 (м, 2Н), 7,58 (дд, J=12,l, 6,2 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 3,47 (д, J=13,l Гц, 2Н), 3,32 (с, 1Н), 3,29-3,15 (м, ЗН), 3,05 (т, J=12,3 Гц, 2Н), 2,26-2,13 (м, 2Н), 2,10-1,99 (м, 2Н).
333	MS m/z 408,0 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 13,90 (с, 1Н), 13,02 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 4,90-4,05 (уш.с, 2Н), 2,89-2,72 (м, 4Н), 1,07 (д, J=5,6 Гц, 6Н), 1 NH протон не обнаруживался.
334	MS m/z 380,1; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 13,85 (с, 1Н), 13,02 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,31 (уш.с, 1Н), 8,01 (уш.с, 1Н), 7,89 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 2Η), 5,30-4,30 (уш.с, 1Η), 3,74 (с, 4Н), 3,02-2,88 (м, 4Н).
338	MS m/z 420,4; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,41 (с, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,76 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,10 (д, J=9,4 Гц, 2Н), 3,42-3,29 (м, 2Н), 3,03-2,90 (м, 2Н), 2,01-1,88 (м, 2Н), 1,82-1,71 (м, 2Н), 1 NH протон не обнаруживался.
341	MS m/z 438,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 13,75 (уш.с, 1Н), 12,74 (уш.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,29 (д, J=l,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (м, 2Η), 4,04 (с, 4Η), 2,83 (с, 4Н), 1,84 (с, 4Н).
344	MS m/z 420,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,16 (уш.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,92 (уш.с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,82 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,24 (м, 2Н), 4,46 (уш.с, 1Н), 3,79 (уш.с, 1Н), 3,64 (уш.с, 1Н), 3,39-3,19 (м, ЗН), 3,07-2,96 (м, 1Н), 2,77-2,68 (м, 1Н), 2,53-2,35 (м, 2Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 1,92 (уш.с, 1Н), 1 NH не обнаруживался.
345	MS m/z 436,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,11 (уш.с, 2Н), 9,05 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н), 7,77 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 4,56 (уш.с, 1Н), 3,20 (уш.с, ЗН), 3,05-2,93 (м, 1Н), 2,54 (т, J=5,4 Гц, ЗН), 2,21 (д, J=11,3 Гц, 2Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,82 (кв, J=11,2, 10,4 Гц, 2Н), 1,68-1,55 (м, 2Н), 1 NH не обнаруживался.
346	MS m/z 412,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,83 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,10 (уш.с, 2Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 5,56-5,35 (м, 1Н), 5,00 (уш.с, 1Н), 3,50-3,24 (м, 4Н), 3,22 (с, ЗН), 2 NH протоны не обнаруживались.

- 135045014

348	MS m/z 408,3 [M+H]⁺; ЩЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,78 (уш.с, IH), 9,31 (уш.с, IH), 9,11 (с, IH), 8,15 (с, 2H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, IH), 7,32 (с, IH), 7,29 (дд, J=8,2, 1,7 Гц, IH), 4,97 (уш.с, IH), 3,42-3,12 (м, 6H), 2,86 (kb, J=12,5, 12,1 Гц, IH), 2,14-1,78 (м, 4H), 1 NH протон не обнаруживался. MS m/z 408,3 [M+H]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,77 (с, IH), 9,12 (с, IH),
	8,16 (с, 2H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 1Н),
	4,97 (уш.с, 1Н), 3,41-3,17 (м, 6Н), 2,86 (кв, J=13,5, 13,0 Гц, 1Н), 2,07-1,80 (м, 4Н), NH и ОН протоны не обнаруживались. MS m/z 408,3; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2:1 смесь диастереомеров
	δ: 13,78 (уш.с, 0,7Н), 13,11 (уш.с, 0,ЗН), 9,04 (уш.с, 2Н), 8,96 (с, 1Н),
350	8,15 (с, 2Н), 7,88 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29-7,19 (м, 2Н), 5,24 (уш.с, 0,7Н), 4,71 (уш.с, 0,ЗН), 3,70 (с, 0,7Н), 3,56-3,45 (м, 0,ЗН), 3,28 (с, 2Н), 3,26 (с, 1Н), 2,89-2,75 (м, 1,7Н), 2,69-2,61 (м, 0,ЗН), 2,61-2,51 (м, 5Н). MS m/z 380,3; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2:1 смесь ротамеров δ: 9,28-8,97 (м, 2Н), 8,28 (уш.с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,86 (д, J=6,5 Гц, 1Н),
353	7,28 (с, 1Н), 5,37 (уш.с, 0,7Н), 5,21 (уш.с, 0,ЗН), 4,40 (уш.с, 2Н), 4,26 (уш.с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,22 (с, 1Н), 1 NH и ОН протоны не обнаруживались. MS m/z 420,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,36 (уш.с, IH), 9,05 (с, IH), 8,67 (уш.с, IH), 8,15 (с, 2Н), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м,
354	2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,41 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 2,94 (кв, J=11,6, 11,2 Гц, 2Н), 2,68 (уш.с, 2Н), 2,50-2,44 (м, 2Н), 2,19 (д, J=13,l Гц, 2Н), 1 NH протон не обнаруживался. MS m/z 436,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,51 (уш.с, IH), 9,10 (с, IH), 8,78 (уш.с, IH), 8,16 (с, 2Н), 7,80 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,35-7,26 (м,
355	2Н), 4,97 (уш.с, 1Н), 3,39-3,30 (м, 1Н), 3,31-3,12 (м, 4Н), 3,06 (с, 2Н), 2,45-2,28 (м, 1Н), 1,93 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 1,26 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН), 1 NH протон не обнаруживался.
	MS m/z 420,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,05 (с, IH), 8,27 (уш.с, 2Н), 8,14 (с, 2Н), 7,89-7,77 (м, 1Н), 7,33-7,23 (м, 2Н), 4,72 (уш.с, 1Н),
356
4,14-3,89 (м, 2Н), 3,43-3,06 (м, 5Н), 2,68-2,55 (м, 2Н), 2,49-2,27 (м, 2Н), 1 NH протон не обнаруживался.

- 136 045014

357	MS m/z 394,1 [M+H]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,82 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,14 (уш.с, 2H), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,21 (м, 2Н), 4,14 (уш.с, 1Н), 3,28-3,14 (м, 2Н), 3,00-2,84 (м, 2Н), 2,20-2,15 (м, 2Н), 1,75-1,56 (м, 2Н), 2 NH протоны не обнаруживались.
358	MS m/z 426,0; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,97 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,29-7,23 (м, 2Н), 4,96 (д, J=50,4 Гц, 1Н), 4,95-4,57 (уш.с, 1Н), 3,35-3,30 (м, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,20-3,05 (м, 2Н), 2,98-2,68 (м, 2Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 1,76-1,65 (м, 1Н), 1NH протон не обнаруживался.
361	MS m/z 408,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,67 (уш.с, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,77 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,07-4,23 (м, 1Н), 3,54-3,45 (м, 1Н), 3,41 (с, ЗН), 2,74 (кв, J=9,7, 9,2 Гц, 2Н), 2,69-2,59 (м, 2Н), 2,49-2,40 (м, ЗН), 1 NH протон не обнаруживался.
362	MS m/z 420,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,16 (уш.с, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 4,52 (уш.с, 1Н), 3,75 (уш.с, 1Н), 3,61 (уш.с, 1Н), 3,53 (уш.с, 2Н), 3,153,04 (м, 2Н), 2,68 (уш.с, 1Н), 2,21 (уш.с, 1Н), 2,16-2,03 (м, 2Н), 1,85 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 1 NH не обнаруживался.
363	MS m/z 420,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,79 (с, 1Н), 9,42 (д, J=9,8 Гц, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=l,4 Гц, 1Н), 7,28 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=7,7 Гц, 2Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,21-3,15 (м, 1Н), 2,96 (кв, J=11,7 Гц, 1Н), 2,76 (dt, J=11,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,37 (dt, J=11,3, 7,8 Гц, 1Н), 2,16 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1 NH протон не обнаруживался.
365	MS m/z 426,0; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,90 (с, 1Н), 8,29-8,04 (уш.с, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,89 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 4,80 (м, 2Н), 3,36-3,15 (м, 4Н), 3,00-2,91 (м, 1Н), 2,65-2,55 (м, 2Н), 1,91-1,79 (м, 2Н), NH протоны не обнаруживались.
367	MS m/z 380,1 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,87 (с,1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,15 (уш.с, 2Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 4,63 (с, 1Н), 3,41-3,31 (м, 2Н), 3,20-3,07 (м, ЗН), 2,25 (м, 1Н), 1,99 (м, 1Н), NH и ОН протоны не обнаруживались.

- 137 045014

368	MS m/z 410,3 [M+H]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,85 (с, 1H), 8,39 (с, 2H), 8,23 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 4,48-4,44 (м, 4Н), 4,22-3,95 (м, 4Н), 2 NH протоны не обнаруживались.
371	MS m/z 438,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,83 (уш.с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,78 (уш.д, J=10,l Гц, 1Н), 8,16 (с, 2Н), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 4,74 (уш.с, 1Н), 3,94 (дд, J=11,6, 8,3 Гц, 1Н), 3,77 (дд, J=11,6, 5,1 Гц, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,41-3,30 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 4Н), 2,42-2,24 (м, 2Н), 1,97 (д, J=12,6 Гц, 2Н), NH протон не обнаруживался.
374	MS m/z 394,1; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,98 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 5,23 (уш.с, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,40-3,22 (м, ЗН), 3,21 (с, ЗН), 2,40-2,28 (м, 1Н), 2,25-2,12 (м, 1Н), 2 NH и ОН протоны не обнаруживались.
376	MS m/z 408,5 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол^) δ: 9,05 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 5,41 (уш.с, 1Н), 3,98-3,84 (м, 1Н), 3,46 (уш.с, ЗН), 3,04 (dt, J=16,0, 8,2 Гц, 2Н), 2,82-2,74 (м, 2Н), 2,72 (с, ЗН), 2 NH и ОН протоны не обнаруживались.
381	MS m/z 411,9 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 5,33 (д, J=52,0 Гц, 1Н), 5,12-4,80 (уш.с, 1Н), 3,58-3,25 (м, 5Н), 3,15 (с, ЗН), NH и ОН протоны не обнаруживались.
386	MS m/z 406,3 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанолчЩ δ: 8,77 (уш.с, 1Н), 8,01 (с, 2Н), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,12 (м, 2Н), 5,03-4,96 (м, 1Н), 4,51-4,33 (м, 1Н), 4,11-3,92 (м, 2Н), 3,65-3,54 (м, 1Н), 3,47 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 3,183,03 (м, 2Н), 2,44-2,31 (м, 1Н), 2,14-2,01 (м, 1Н), 2NH и ОН протоны не обнаруживались.
387	MS m/z 411,9; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,94 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 5,50-4,80 (уш.с, 1Н), 3,35-2,95 (м, 5Н), 3,19 (с, ЗН), 2,27-2,14 (м, 1Н), 2,07-1,92 (м, 1Н), 1 NH протон не обнаруживался.

- 138 045014

389	MS m/z 406,2 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: 8,82 (с, 1Н), 8,02 (с, 2Н), 7,82 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,47-4,39 (м, 1Н), 4,09-3,97 (м, 2Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 3,48 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,273,23 (м, 1Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,45-2,34 (м, 1Н), 2,15-2,03 (м, 1Н), 2NH и ОН протоны не обнаруживались.
394	MS m/z 422,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-б₄) δ: δ: 8,79 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,81 (уш.с, 1Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 3,53-3,43 (м, 1Н), 3,32-3,27 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,27-2,12 (м, ЗН), 1,99 (кв, J=12,3 Гц, 1Н), 1,42 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 2NH и ОН протоны не обнаруживались.
396	MS m/z 422,4 [М+Н]⁺; Ή ЯМР (метанол-0₄) δ: δ: 8,83 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 4,91 (уш.с, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,52-3,39 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 2,37 (тд, J=12,9, 5,2 Гц, 1Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 2,03 (д, J=14,0 Гц, 1Н), 1,57 (д, J=7,1 Гц, ЗН), NH и ОН протоны не обнаруживались.
398	MS m/z 439,2; [М+Н]⁺; Ή ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,92 (с, 1Н), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 4,83 (уш.с, 1Н), 3,353,03 (м, 7Н), 2,24-1,76 (м, 6Н), 2NH и ОН протоны не обнаруживались.

Пример 37.

Получение соединения 328.

Стадия 1. Смесь 4-(4-бром-2,5-дифторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (1,0 г, 3,7 ммоль), 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,24 г, 4,4 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (267 мг, 0,37 ммоль) и K₂CO₃ (1,02 мг, 7,4 ммоль) в смеси диоксан-H₂O (12 мл, 9/3, по объему) перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 10%-20% EtOAc в петролейном эфире, с получением 4-(4-бром-2,5-дифторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола в виде светло-желтого твердого вещества (470 мг, 37% выход). MS m/z: 343, 345 [M+H]+.

Стадия 2. Смесь 4-(4-бром-2,5-дифторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразола (100 мг, 0,29 ммоль), B₂(Pin)₂ (89 мг, 0,35 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (22 мг, 0,03 ммоль) и KOAc (57 мг, 0,58 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали при 90°C в атмосфере N₂ в течение 2 часов. Полученный раствор использовали на следующей стадии без очистки. MS m/z: 309 [M+H]⁺.

Стадия 3. Реакционную смесь со стадии 2 и трет-бутил 4-((3-бромтиазоло[4,5-c]пиридазин-6ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (139 мг, 0,32 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (24 мг, 0,03 ммоль) и K₂CO₃(88 мг, 0,64 ммоль) в смеси диоксан-H₂O (5 мл, 9/3, по объему) перемешивали при 90°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Раствор концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 20%-30% EtOAc в петролейном эфире, с получением трет-бутил 4-((3-(2,5-дифтор-4-(1(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, 35% выход). MS m/z: 612 [M+H]⁺.

Стадия 4. трет-Бутил 4-((3-(2,5-дифтор-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-4ил)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)-(метил)амино)nиперидин-1-карбоксилат (80 мг, 0,13 ммоль) растворяли в TFA (1 мл). Через 15 минут, летучие компоненты удаляли. К полученному выше остатку добавляли NH₃-MeOH (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

- 139 045014 часа. Летучие компоненты затем снова удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной HPLC с получением 3-(2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-N-(пиперидин-4ил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-амина в виде белого твердого вещества (22 мг, 39% выход).

MS m/z: 428 [M+H]+; ¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,55 (с, 1H), 8,32 (с, 2H), 7,92-7,83 (м, 2H), 3,20-3,14 (м,

6H), 2,77-2,72 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 4H), 2NH протоны не обнаруживались.

Пример 38.

Получение соединения 327.

Стадия 1. Смесь трет-бутил 4-((3-(2-(метоксиметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (90 мг, 0,15 ммоль), полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 37, имидазола (20 мг, 0,3 ммоль) и на воздухе в течение 16 часов. Раствор концентрировали, и остаток очищали препаративной TLC, элюируя с помощью 7% MeOH в CH₂Cl₂, с получением трет-бутил 4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)-2(метоксиметокси)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (49 мг, 60% выход). MS m/z: 552 [M+H]⁺.

Стадия 2. К раствору трет-бутил 4-((3-(4-(1H-имидазол-1-ил)-2-(метоксиметокси)фенил)тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-ил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (49 мг, 0,09 ммоль) в CH₂Cl₂ (1 мл) добавляли TFA (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор концентрировали, и остаток подщелачивали избытком NH₃ в MeOH. Летучие компоненты удаляли, и остаток очищали препаративной HPLC с получением 5-(1H-имидазол-1-ил)-2-(6-(метил(пиперидин-4ил)амино)тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)фенола (15 мг, 42% выход).

MS m/z: 408,2 [M+H]+; ¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,02 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 3,27 (д, J=11,3 Гц, 3H), 3,16 (с, 3H), 2,99-2,87 (м, 2H), 2,031,79 (м, 4H), 1NH протон не обнаруживался.

Примеры исследования биологической активности

Приведенные далее примеры исследования биологической активности in vitro демонстрируют возможность применения соединений по настоящему изобретению для лечения болезни Гентингтона.

Для более подробного описания и облегчения понимании настоящего изобретения, далее приводятся неограничивающие примеры исследования биологической активности для более полной иллюстрации объема изобретения, и эти примеры не следует толковать как конкретно ограничивающие объем изобретения. Предполагается, что варианты настоящего изобретения, которые могут быть известны на данный момент или могут быть предложены позднее любым специалистом в данной области в рамках его компетенции, входят в объем настоящего изобретения и приведенных далее пунктов формулы изобретения.

Соединения по изобретению подвергали испытанию с использованием анализа фирмы Meso Scale Discovery (MSD), описанного в патентном документе International Application No. PCT/US2016/066042, зарегистрированном 11 декабря 2016 года, в котором испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США US 62/265652, зарегистрированной 10 декабря 2015 года, полное содержание которой включено в настоящее изобретение путем ссылки на нее.

Анализ эндогенного белка хантингтина, используемый в примере 1, был разработан с использованием платформы для электрохемилюминесцентного анализа фирмы MSD на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).

Пример 1.

Анализ эндогенного белка хантингтина.

На 96-луночные или 384-луночные планшеты фирмы Meso Scale Discovery (MSD) наносили в течение ночи при 4°C слой моноклонального антитела MW1 (для распознания расширенного полиглутамина) или моноклонального антитела MAB2166 (для захвата) в концентрации 1 мкг/мл в PBS (30 мкл на лунку). Затем планшеты промывали три раза с помощью 300 мкл промывочного буфера (0,05% Tween-20 в PBS) и блокировали (с помощью 100 мкл блокирующего буфера, 5% BSA в PBS) в течение 4-5 часов при комнатной температуре при ротационном встряхивании и затем промывали три раза с помощью промывочного буфера.

Образцы (25 мкл) переносили в планшет фирмы MSD, покрытый слоем антител, и инкубировали в течение ночи при 4°C. После удаления лизатов, планшет промывали три раза промывочным буфером, и добавляли в каждую лунку 25 мкл вторичных антител # 5656S (Cell signaling, кроличьи моноклональные антитела) (разведенных до 0,25 мкг/мл в 0,05% Tween-20 в блокирующем буфере) и инкубировали при встряхивании в течение 1 часа при комнатной температуре. После инкубации с вторичным антителом, лунки промывали промывочным буфером, после чего добавляли в каждую лунку 25 мкл козьего антите

- 140 045014 ла против кроличьего SULFO TAG для вторичного детектирования (обязательный аспект системы MSD) (разбавленного до 0,25 мкг/мл в 0,05% Tween-20 в блокирующем буфере) и инкубировали при встряхивании в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывки три раза промывочным буфером, в каждую пустую лунку добавляли 150 мкл буфера для считывания T с поверхностно-активным веществом (MSD), и планшет отображали на устройстве формирования изображения SI 6000 (MSD) в соответствии с инструкциями фирмы-производителя, прилагаемыми для 96-луночных или 384-луночных планшетов. Полученные величины IC₅₀ (мкМ) для испытуемых соединений представлены в табл. 1.

Как показано в табл. 1, испытуемые описанные в изобретении соединения имели следующие величины IC₅₀, величина IC₅₀ в диапазоне между > 3 мкМ и <9 мкМ обозначена одной звездочкой (*), величина IC₅₀ в диапазоне между > 1 мкМ и <3 мкМ обозначена двумя звездочками (**), величина IC₅₀ в диапазоне между > 0,5 мкМ и <1 мкМ обозначена тремя звездочками (***), величина IC₅₀ в диапазоне между > 0,1 мкМ и <0,5 мкМ обозначена четырьмя звездочками (****) и величина IC₅₀ <0,1 мкМ обозначена пятью звездочками (*****)

Таблица 1_________________________________

Соединение	1С₅₀	Соединение	1С₅₀	Соединение	1С₅₀
1	****	133	*****	266	****
2	****	134	****	267	****
3	***	135	*****	268	****
4	****	136	****	269	****
5	***	137	*	270	*****
6	**	138	*****	271	****
7	**	139	*****	272	****
8	****	140	*****	273	***

- 141 045014

9	**	141	*****	274	*****
10	**	142	****	275	*****
И	**	143	****	276	*****
12	**	144	*****	277	****
13	***	145	*****	278	*****
14	**	146	****	279	*****
15	**	147	*****	280	*****
16	***	148	*****	281	*****
17	****	149	****	282	*****
18	****	150	*****	283	***
19	* * * *	151	*****	284	*****
20	*****	152	*****	285	*****
21	****	153	**	286	*****
22	*****	154	**	287	*****
23	*****	155	****	288	****
24	*****	156	**	289	*****
25	****	157	*****	290	*****
26	***	158	****	291	*****
27	***	161	**	292	*****
28	**	162	*****	293	*****
29	**	163	*****	294	****
30	****	164	*****	295	****
31	*****	165	*****	296	*****
32	*****	166	*****	297	*****
33	*****	167	*****	298	*****
34	****	168	*****	299	*****
35	****	169	****	300	*****
36	****	170	*****	301	*****
37	*****	171	*****	303	*****
38	**	172	**	304	****
39	*****	173	**	305	***

- 142 045014

40	*****	174	**	306	*****
41	**	175	*****	307	*****
42	****	176	*****	308	**
43	****	177	*****	309	*****
44	*****	178	*****	310	*****
45	*****	179	*****	311	*****
46	*****	180	****	312	****
47	*****	181	****	313	****
48	****	182	***	314	****
49	****	183	*****	315	****
50	* * * *	184	**	316	* * * *
51	****	185	*****	317	*****
52	**	186	*****	318	*****
53	****	187	*****	319	*****
54	****	188	*****	320	*****
55	*****	189	****	321	*****
56	***	190	**	322	*****
57	*****	191	**	323	*****
58	***	192	*****	324	*****
59	****	193	*****	325	*****
60	****	194	*****	326	*****
61	*****	195	*****	327	****
62	*****	196	*****	328	****
63	****	197	****	329	*****
64	**	198	*****	332	*****
65	****	199	*****	334	****
66	*****	200	*****	335	**
67	**	201	****	336	**
68	**	202	*****	337	***
70	*****	203	*****	338	***
71	****	204	*****	339	*****

- 143 045014

72	****	205	*****	340	**
73	*****	206	*****	341	***
74	*****	207	*****	342	****
75	****	208	*****	343	****
76	****	209	*****	344	*****
77	****	210	***	345	****
78	***	211	*****	346	****
79	*****	212	*****	347	**
80	**	213	*****	348	****
81	****	214	*****	349	*****
82	* * * *	215	*****	350	* * * *
83	*****	216	****	351	**
84	*****	217	*****	352	*****
85	****	218	****	353	****
86	*****	219	**	354	*****
87	*****	220	*****	355	*****
88	*****	221	*****	356	****
89	***	222	*****	357	****
90	****	223	****	358	***
91	*****	224	*****	359	*****
92	*****	225	*****	361	****
93	****	226	*****	362	*****
94	*****	227	**	363	*****
95	****	228	***	364	**
96	****	229	*****	365	****
97	*****	230	*****	366	*****
98	****	231	*****	367	****
99	**	232	*****	368	****
100	***	233	*****	369	****
101	****	234	*****	370	*****
102	*****	235	*****	371	*****

- 144 045014

103	*****	236	*****	372	*****
104	*****	237	****	373	*****
105	****	238	*****	374	*****
106	*****	239	****	375	*****
107	*****	240	****	376	****
108	***	241	****	377	****
109	****	242	****	378	****
110	****	243	****	379	*****
111	*****	244	**	380	****
112	****	245	**	381	****
ИЗ	*****	246	**	382	****
114	*****	247	****	383	*****
115	***	248	****	384	*****
116	****	249	*****	385	*****
117	*****	250	****	386	*****
118	****	251	*****	387	*****
119	*****	252	*****	388	****
120	*****	253	*****	389	*****
121	*****	254	*****	390	*****
122	****	255	*****	391	*****
123	*****	256	*****	392	**
124	*****	257	*****	393	**
125	****	258	*****	394	*****
126	*****	259	*****	395	*****
127	*****	260	*****	396	*****
128	****	261	*****	397	*****
129	***	262	*****	398	*****
130	*****	263	*****	399	*****
131	*****	264	*****
132	*****	265	*****

Независимо от того, был ли цитируемый в изобретении документ конкретно и индивидуально указан как включенный в изобретение путем ссылки на него или нет, все упомянутые в изобретении документы включены в изобретение путем ссылок на них в любом и во всех смыслах, в равной мере как если бы полное содержание каждой конкретной ссылки было полностью изложено в изобретении.

После ознакомления с полным описанием предмета изобретения, для обычных специалистов в данной области должно быть очевидным, что тот же самый результат может быть достигнут в широком диапазоне эквивалентов, при этом не влияя на объем предмета изобретения или на конкретные аспекты, описанные в изобретении. Предполагается, что прилагаемую формулу изобретения следует рассматривать как включающую все такие эквиваленты.

- 145 -

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение или его солевая форма, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2-метuл-2H-uндазол-5-uл)-2-(1-метuл-1,2,3,6-тетрагuдропuрuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-uндазол-5-ил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагuдропирuдuн-4-ил)-1,3-бензотuазол;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперазин-1 -ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-b]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметилпuперuдuн-4-uл)[1,3]тuазоло[4,5b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол

4-фтор-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-4-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4b]пиридин-2-амин;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N,N-диметил-1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амин;

1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметилпuперuдuн-4-uл)[1,3]тuазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(1H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3-бензотиазол-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2,8-дuметилuмuдазо[1,2-a]пuрuдuн-6-uл)-4-фтор-N-метuл-N-(2,2,6,6-теmраметuлпuперuдuн-4ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

2-(4-фторпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(азепан-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-b]пиридин;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2b]пиридазин;

- 146 045014

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-имидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

N-метил-6-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-Ь]ииридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)1,3-бензотиазол-2-амин;

2-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-6-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

К-метил-6-[2-метил-7-(трифторметил)-2Н-индазол-5-ил]-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2а]пиразин;

6-(7-этил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(1,3-диметилиирроло[1,2-a]ииразин-7-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]ииридин;

6-[2-метил-7-(трифторметил)-2Н-индазол-5-ил] -2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-6-ил)-2-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]ииридин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2Н-индазол7-карбонитрил;

К-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-1,3-бензоксазол;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]ииридин-6-ил)-4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидроииридин-4-ил)-1,3бензотиазол;

4-фтор-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

4-фтор-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил]-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-этил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]ииридин;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин;

6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин;

6-(7-циклопропил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

К-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-этил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

К-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

К-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

5-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил-2H- 147 045014 индазол-7-карбонитрил;

6-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-(8-этuл-2-метuлuмuдазо[1,2-a]пuрuдuн-6-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2,4-диметил-1Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2-метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-6-[2-метил-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]nиридин-6-ил]-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо-[1,2-Ь]пиридазин;

6-(2,7-диметuл-2H-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетра-гидроnиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-ол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-7-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

5-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-2H-индазол-7карбонитрил;

1-{5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-ил}метанамин;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрил;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-2H-индазол-7-карбонитрил;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(nиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]nиримидин;

6-(8-фтор-2-метuлuмuдазо[1,2-a]пuрuдuн-6-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-1,3бензотиазол-2-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4 -ил) -1,3 -бензотиазол-6 -ил] -1,3 -бензоксазол;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-2-(nиnеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2,2-дuметuлпuперuдuн-4-uл)-6-(2-метuл-2H-uндазол-5-uл)-1,3-бензотuазол;

N-метил-6-[2-метил-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

3-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пuрuдазuн-6-амuн;

2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

6-[4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин;

6-[2-(1,4-диазепан-1 -ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил] -2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4d]пuрuмuдuн-2-амuн;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-[2-(4,7-диазаспиро[2,5]окт-7-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазин;

4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин;

N-метил-5-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-b]пиразин-6-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5b]пuразuн-2-амuн;

6-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазин;

- 148 045014

6-{4-фтор-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-ол;

6-{2-[(2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

N-метил-6-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}имидазо[1,2а] пиридин- 8 -кар бонитрил;

2,8-диметuл-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-имидазо[1,2-Ь]пuридазин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-b]пиразин-6-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

N-метuл-6-(2-метuлuмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-6-uл)-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

1-[6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-ол;

6-{4-фтор-2-[(2R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

4-фтор-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

4-хлор-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

5-[4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7карбонитрил;

N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо-[1,2-a]пиримидин;

3-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-амин;

2-метил-5-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-[2,3-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]1,3-бензотиазол-2-амин;

6-[4-фтор-2-(октагидроиндолизин-7-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пuперuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазол-6-uл]-N,2-дuметuлuмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-8-амuн;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-N,N,2-триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо-[1,2-a]пиразин;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-(7-циано-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4карбонитрил;

- 149 045014

2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-К-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-К-метил-1,3-бензотиазол-2-амин;

К-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-К-метил-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-b]ииридин-5ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин;

2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин;

5-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

5-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

4-фтор-К-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-К-метил-К-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

8-(бензилокси)-6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ол;

2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

4-фтор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(2,8-диметил-имидазо[1,2-b]ииридазин-6-ил)-4-фтор-Nметил-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2H-индазол-7карбонитрил;

6-[2-(1-азабицикло[2,2.2]окт-4-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-8-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил} имидазо[1,2а] пиридин- 8 -кар бонитрил;

5-(7-метокси-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-М-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил} имидазо[1,2а] пиридин- 8 -кар бонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-метил-К-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-5-ил}-2- 150 045014 метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-К-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-6ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-[4-фтор-2-(4-метилиииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]ииридазин;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-2-амин;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрил;

2-метил-5-{2-[метил(иииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2Н-индазол-7карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-метил-К-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-2-амин;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-2-амин;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-2-амин;

6-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-имидазо[1,2-Ь]ииридазин-8карбоновая кислота;

метил {6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}ацетат;

{6-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-8ил}уксусная кислота;

2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6ил}имидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илокси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

6-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-8карбоксамид;

6-(1,3-диметиллирроло[1,2-а]ииразин-7-ил)-4-фтор-К-метил-К-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6- {4-фтор-2-[метил(иииеридин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2-а]ииридин8-карбонитрил;

К-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил]-5-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-2-амин;

6-{2-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

2-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-6,8-диметилимидазо[1,2-а]ииразин;

6-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-8карбонитрил;

6- {4-фтор-2-[метил(иииеридин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2Ь]ииридазин-8-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2Ниндазол-7-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-8-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-8-карбоксамид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-К-метил-6-(2-метил-2Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-5-(2-{метил[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]-окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-6-ил)-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-метил-К-[(3-экзо)-8-метил-8азабицикло[3,2,1]окт-3-ил] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

2-метил-6-(2-{метил[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]-окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-6-ил)имидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3- 151 045014 ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-{2-[этил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

N-этил-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

2-метил-5-(2-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6ил)-2Н-индазол-7-карбонитрил;

2-метил-6-(2-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6ил)имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

N-(азетидин-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-1,3-бензотиазол2-амин;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-пиразоло[1,5-а]пиримидин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

5-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2-метил-2Hиндазол-7-карбонитрил;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин;

5-{2-[(1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-4]пиримидин-5-ил}2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(2-{[(1R)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин5-ил)-2-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-{2-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метuлимидазо-[1,2-a]пиридин-6-uл)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пuридин-6-uл)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин2-амин;

К-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,7-диметил-2Ы-индазол-5-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-метокси-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

5-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

2-метил-6-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2Hиндазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

2-метил-6-{2-[метил(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}2H-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3- 152 045014 ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}1,3-бензоксазол-4-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метил2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2метил-2H-индазол-7-карбонитрил;

2-{6-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло-[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-6-ил)-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридин-2-амин;

5-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-6-ил)-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрил;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5Ь]пиразин-2-амин;

N-[(1R)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[ 1,3]тиазоло[5,4-d] -пиримидин-2-амин;

6-(2-{[(1R)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]пиримидин-5-ил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбонитрил;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-5-ил)-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло-[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

5-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-5-ил)-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрил;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ил)-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-амин;

6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-6-ил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбонитрил;

N-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-(2-{[(1R,3r,5S)-1,5-диэтил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]пиримидин-5-ил)-2-метил-имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,3r,5S)-1,5-диэтил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло-[5,4-d]пиримидин-2-амин;

N-метил-6-(3-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4- 153 045014 ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

N-метuл-6-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин;

2-метил-5-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2Hиндазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5с]пиридин;

2-метил-6-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5с]пиридин;

2-метил-5-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)-окси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин;

6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8карбонитрил;

5-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

6-{4-фтор-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6- {2-[(1-этилпиперидин-4-ил)окси] -4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил} -2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

N-[(1R,3s,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N-[(1R,3s,5S)-1,5-диметuл-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(1,3-диметилпuрроло[1,2-a]пuразин-7ил)-N-метил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]пиримидин-5-ил)-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил)-2-метилимидазо-[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]-октан-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-{6-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3ил}фенол;

3-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-6-амин;

5-(3-фтор-1H-пиразол-4-uл)-2-{6-[метил(пиперидин-4-uл)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пuридазин-3ил}фенол;

5-(1H-имидазол-1-ил)-2-{6-[метuл(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пuридазин-3ил}фенол;

3-[2,5-дифтор-4-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-6-амин;

5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3-ил}фенол;

2-{6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-[6-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил]фенол;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-(Ш-пиразол-4-ил)-2-[6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-ил]фенол;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(7-метил-1,7-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

- 154 045014

2-[6-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{[(3S,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]αмино}[1,3]тиαзоло[4,5-c]пиридαзин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[метил(1-метилазетидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-{6-[(3aS,7aR)-октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(1s,4s)-4-(метиламино)циклогексил]амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(3aS,7aR)-5-метилоктαгидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил][1,3]тиαзоло[4,5-c]пиридαзин-3ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(3R)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6- {метил[(3 S)-пиперидин-3 -ил]амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3 -ил)-5-( 1 H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-(6-{[(1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(азетидин-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(1,7-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(3,3-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-{6-[(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-{2-[(2R,4r,6S)-2,6-диметилпиперидин-4-ил]-4-фтор-1,3-бензотиαзол-6-ил}-2,7диметил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин;

2-{6-[метил(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(1s,3s)-3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(1,6-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(18,38)-3-(диметиламино)циклобутил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-е]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6- {[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5 -(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1 -метилпиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3 -ил} -5-(1 H-пиразол-4ил)фенол;

5-(1H-пиразол-4-ил)-2-{6-[(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}фенол;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1H-пиразол-4ил)фенол;

2-{6-[(3aR,7aS)-6-метилоктагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(6-метил-1,6-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{[(2S,4S)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)5-(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-1-метилпиперидин-4-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1 -метилпирролидин-3 -ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-c] -пиридазин-3 -ил} -5-(1 H-пиразол-4ил)фенол;

2-{6-[метил(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4- 155 045014 ил)фенол;

2-{6-[метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[(1r,3r)-3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-{2-[(1,2-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридин-6-ил}-2-метил-2Hиндазол-7-карбонитрил;

N-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

6-{2-[(1,2-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-(6-{[(3 S,4S)-4-фторпирролидин-3-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5 -(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(3S,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)5-(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[1 -(2-фторэтил)пиперидин-4-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3 -ил)-5-( 1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-(3-фтор-Ш-пиразол-4-ил)-2-[6-(6-метил-2,6-диазаспиро-[3,3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3 -ил]фенол;

2-{6-[(1S,6R)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}фенол;

2-{6-[(1S,6R)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1R,6S)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-{6-[(1R,6S)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил( 1 -метилпирролидин-3-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3-ил}фенол;

5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро-[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3 -ил]фенол;

2-{6-[метил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[(2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(2S,4S)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(2R,4S)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(азепан-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил}-5-(3-фтор-1H-пиразол-4ил)фенол и

2-(6-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол.
2. Соединения по п.1, где соединение представляет собой соль соединения, выбранного из группы, состоящей из:

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

- 156 045014

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиридина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N,N-диметил-1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амина гидрохлорид;

1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(1H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-(4-фторпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(азепан-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2b]пиридазина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазина гидрохлорид;

2-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-6-[2-метил-7-(трифторметил)-2H-индазол-5-ил]-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2a]пиразина гидрохлорид;

6-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридина гидрохлорид;

6-[2-метил-7-(трифторметил)-2H-индазол-5-ил] -2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридина гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридина гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2H-индазол7-карбонитрила гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

- 157 045014

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметuл-2H-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-1,3-бензоксазола гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидроnиридин-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид;

4-фтор-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

4-фтор-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил]-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-этил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридина гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридина гидрохлорид;

6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридина гидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридина гидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридина гидрохлорид;

6-(7-циклопропил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-этил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2,4-диметил-1H-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2-метил-1 H-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола дигидрохлорид;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-имидазо[1,2-b]пиридазина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-ола гидробромид;

5-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-2H-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

1-{5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-ил}метанамина дигидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(nиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]nиримидина гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-2-(nиnеридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиразин-6-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазина гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]nuридазина гидрохлорид;

6-{2-[(2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}имидазо[1,2a] пиридин- 8 -кар бонитрила гидрохлорид;

2,8-диметил-6-[2-(nиnеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-имидазо[1,2-Ь]nиридазина гидрохлорид;

- 158 045014

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6- {4-фтор-2-[(211)-2-метилпиперидин-4-ил] -1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[ 1,2Ь]пиридазина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид;

4-фтор-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

4-хлор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

5-[4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2Н-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[2,3-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]-

1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(октагидроиндолизин-7-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метuлимuдазо[1,2-Ь]пирuдазuна гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-N,2-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-N,N,2-триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8амина гидрохлорид;

6-(7-циано-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4карбонитрила гидрохлорид;

2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-8карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амина гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

8-(бензилокси)-6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ола гидрохлорид;

2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

4-фтор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабuцuкло[3,2,1]окт-3-uл]-6-(2,8-дuметuл-uмuдазо[1,2-Ь]пирuдазuн-6-ил)-4-фтор-Nметил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2H-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

6-[2-(1-азабицикло[2,2.2]окт-4-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина гидрохлорид;

- 159 045014

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-8-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил} имидазо[1,2а] пиридин- 8 -кар бонитрила гидрохлорид;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил} имидазо[1,2-

a] пиридин- 8 -кар бонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-теΊpаметилиииеридин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид;

4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-6ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2Н-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-К-метил-К-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2амина гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,3,1]окт-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8карбоновой кислоты гидрохлорид;

метил {6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}ацетата гидрохлорид;

{6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}уксусной кислоты гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илокси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8карбоксамида трифторацетат;

6- {4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2-а]пиридин8-карбонитрила гидрохлорид;

К-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-d]-пиримидин-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

2-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-6,8-диметилимидазо[1,2-а]пиразина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]ииридазин-8- 160 045014 карбонитрила гидрохлорид;

6- {4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-карбоксамида гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-К-метил-6-(2-метил-2Н-ииразоло[4,3-Ь]ииридин-5ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-(азетидин-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-1,3-бензотиазол2-амина гидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(иииеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилииразоло[1,5a]пиримидинагидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-,3-бензотиазол-2амина гидрохлорид;

6-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

5-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

К-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метил-имидазо[1,2-a]ииридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]-пиримидин-2-амина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабuцuкло[3,3,1]нон-3-uл)-N-метuл-6-(2-метил-имuдазо[1,2-a]пирuдuн-6-ил)[1,3]тuазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабuцuкло[3,3,1]нон-3-uл)-6-(2,8-дuметuлимuдазо[1,2-a]пирuдuн-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

К-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-метокси-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-метuл-6-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпuперuдuн-4-ил)амuно]-[1,3]тuазоло[4,5-c]пирuдuн-6ил} имидазо [1,2-а] пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-(1,2,2,6,6-иентаметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[(1,2,2,6,6-иентаметилиииеридин-4-ил)амино]-[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2Ниндазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-(1,2,2,6,6-иента-метилиииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-b]пиразин-6-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2-метил2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

К-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино]-[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2- 161 045014 метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

2-{6-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

2-{6-[метил(1-метилиииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3-ил}-5-(1Н-ииразол-4ил)фенола гидрохлорид;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-дuметил-8-азабuцuкло[3,2,1]октан-3-uл]-6-(8-фтор-2-метилuмuдазо[1,2а]ииридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-аминагидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-метил-К-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5Ь]пиразин-2-амина гидрохлорид;

К-(9-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ил)-5-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(6,8-диметилимидазо[1,2-а]ииразин-2-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(1,3-диметилиирроло[1,2-а]ииразин-7-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-дuметuл-8-азабuцuкло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амuно}[1,3]тuазоло[4,5с]пиридин-6-ил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбонитрила трифторацетат;

К-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид;

4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3бензотиазолагидрохлорид;

К-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-метил-6-{2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}имидазо[1,2-а]ииридин-8карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5с]ииридина гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(иииеридин-4-ил)-окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридина гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(иииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-8карбонитрила гидрохлорид;

5-{4-фтор-2-[(иииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-4-фтор-2-[(иииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]ииримидин-5-ил)-2-метилимидазо-[1,2-a]ииридин-8-карбонитрила дигидрохлорид;

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-6-ил)-2-метилимидазо-[1,2-а]ииридин-8-карбонитрила дигидрохлорид;

N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-1,5-дuметил-8-азабuцuкло[3,2,1]-октан-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амина дигидрохлорид;

5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-{6-[метил(иииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3ил} фенола формиат;

3-[2,5-дифтор-4-(Ш-ииразол-4-ил)фенил]-К-метил-М-иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридазин-6-амина формиат;

3-[2,5-дифтор-4-(3-фтор-Ш-ииразол-4-ил)фенил]-К-метил-М-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридазин-6-амина формиат;

2-[6-(иииеразин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3-ил]-5-(1Н-ииразол-4-ил)фенола формиат;

5-(1Н-ииразол-4-ил)-2-[6-(1,2,3,6-тетрагидроииридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-ил]фенола гидрохлорид;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фтор-1-метилиирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]ииридазин-3-ил)-5-(1Hииразол-4-ил)фенола формиат;

5-(1Н-ииразол-4-ил)-2-[6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидроииридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-2-ил]фенола гидрохлорид;

2-[6-(2,6-диазасииро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-ииридазин-3-ил]-5-(1Н-ииразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(7-метил-1,7-диазасииро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-с]ииридазин-3-ил]-5-(1Н-ииразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

- 162 045014

2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(Ш-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-Ш-пиразол-4ил)фенола формиат;

2-(6-{[(3S,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола формиат;

2-{6-[(3aS,7aR)-октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(1s,4s)-4-(метиламино)циклогексил]амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола формиат;

2-{6-[(3aS,7aR)-5-метилоктагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(3R)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(3S)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол4-ил)фенола дитрифтор-ацетат;

2-(6-{[(1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(азетидин-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(1,7-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]-пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(3,3-дuметuлпuперuдuн-4-ил)(метил)амuно][1,3]тuазоло[4,5-c]пирuдазuн-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенола дигидрохлорид;

5-{2-[(2R,4r,6S)-2,6-диметилпиперидин-4-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,7диметил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридина гидрохлорид;

2-{6-[метил(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(1 s,3 s)-3-(метиламино)циклобутил]амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(1,6-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(1s,3s)-3-(диметиламино)циклобутил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6- {[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5 -(1Hпиразол-4-ил)фенола формиат;

5-(1H-пиразол-4-ил)-2-{6-[(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}фенола формиат;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]-пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1H-пиразол-4ил)фенола формиат;

2-{6-[(3aR,7aS)-6-метилоктагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(6-метил-1,6-диазаспиро[3,5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло-[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(2S,4S)-2-(гuдроксuметил)пuперuдuн-4-uл](метил)амuно}[1,3]тuазоло[4,5-c]пuрuдазuн-3-ил)5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(2S,4S)-2-(гидроксиметил)-1-метилпиперидин-4-ил]-(метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(1r,3r)-3-(метиламино)циклобутил]амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

N-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(8-фтор-2-метилимидазо-[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-аминатрифторацетат;

- 163 045014

2-{6-[(1S,6R)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(Ш-пиразол4-ил)фенола трифторацетат;

2-{6-[(1S,6R)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-{6-[(1R,6S)-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенола трифторацетат;

2-{6-[(1R,6S)-3-метил-3,8-диазабицикло[4,2,0]октан-8-ил]-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-(6-{метuл[(2S,4S)-2-метuлпuперuдuн-4-uл]амuно}[1,3]тuазоло[4,5-c]пuрuдазuн-3-uл)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-(6-{[(2S,4S)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}-[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-(6-{метил[(2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола трифторацетат и

2-(6-{[(2R,4S)-1,2-дuметuлпuперuдuн-4-uл](метuл)амuно}-[1,3]тuазоло[4,5-c]пuрuдазuн-3-uл)-5(1 H-пиразол-4-ил)фенола трифторацетат.
3. Соединение или его солевая форма по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2-метuл-2H-uндазол-5-uл)-2-(1-метuл-1,2,3,6-тетрагuдропuрuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метuл-2H-uндазол-5-uл)-6-(1-метuл-1,2,3,6-тетрагuдропuрuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазол;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперазин-1 -ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)-[1,3]тuазоло[4,5b]пиридин-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол2-амин;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-2-(пuперuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазол;

4-фтор-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-4-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4b]пиридин-2-амин;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N,N-диметил-1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амин;

1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)[1,3]тuазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(1H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

- 164 045014

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(nиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]nиридин-2-амин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]nиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)1,3-бензотиазол-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]nиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

2-(4-фторпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(азепан-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиридин;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

N-метил-6-(2-метил[1,2,4]триазоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)1,3-бензотиазол-2-амин;

2-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2,7-диметил-2Ы-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-6-[2-метил-7-(трифторметил)-2H-индазол-5-ил]-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2a]пиразин;

6-(7-этил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин;

6-[2-метил-7-(трифторметил)-2H-индазол-5-ил] -2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиридин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2H-индазол7-карбонитрил;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(2-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2Ы-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-1,3-бензоксазол;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3бензотиазол;

4-фтор-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидроnиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

4-фтор-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил]-2H-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-этил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(πиπеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]πиридин;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(nиnеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]nиридин;

6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1H-пиразоло[4,3-Ь]пиридин;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-пиразоло[4,3-Ь]пиридин;

6-(7-циклопропил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

- 165 045014

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-этил-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]nиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]nиридазин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

5-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрил;

6-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-(8-этил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-(2,4-диметил-1Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2-метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-6-[2-метил-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]nиридин-6-ил]-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-ол;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-7-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

5-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-2H-индазол-7карбонитрил;

1-{5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-ил}метанамин;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрил;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиримидин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-2H-индазол-7-карбонитрил;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4 -ил) -1,3 -бензотиазол-6 -ил] -1,3 -бензоксазол;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

2-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

N-метил-6-[2-метил-8-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]-N-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

3-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-Ί'еΊ'раметuлпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-6-амин;

2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

6-[4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин;

6-[2-(1,4-диазепан-1 -ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил] -2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-Ί'еΊ'раметuлпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4d]пиримидин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-[2-(4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазин;

- 166 045014

4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

5-(7-фтор-2-метuл-2H-uндазол-5-uл)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

N-метuл-5-(2-метuлuмuдазо[1,2-a]пuрuдuн-6-uл)-N-(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;

6-(2,7-диметuл-2H-индазол-5-ил)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметuлпиперидин-4-uл)[1,3]тиазоло[4,5Ь]пиразин-2-амин;

6-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-{4-фтор-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-ол;

6-{2-[(2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазин;

N-метuл-6-(2-метuл[1,2,4]триазоло[1,5-a]пuридин-6-uл)-N-(2,2,6,6-тетраметuлпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}имидазо[1,2a] пиридин- 8 -кар бонитрил;

2,8-диметuл-6-[2-(пиперидин-4-uл)-1,3-бензотиазол-6-uл]имидазо[1,2-Ь]пuридазин;

2-метuл-5-{2-[метuл(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)амuно][1,3]тuазоло[4,5-b]пuразuн-6-uл}2Н-индазол-7-карбонитрил;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

1-[6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-ол;

6-{4-фтор-2-[(2R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

4-фтор-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

4-хлор-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол: 5-[4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7карбонитрил;

N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо[1,2-a]пиримидин;

3-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-6-амин;

2-метил-5-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-[2,3-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]]пиридазин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амин;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3- 167 045014 бензотиазол-2-амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]1,3-бензотиазол-2-амин;

6-[4-фтор-2-(октагидроиндолизин-7-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-К,2-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-К,К,2-триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8амин;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо[1,2-а]пиразин;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-(7-циано-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4карбонитрил;

2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амин;

N-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин: 5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин;

2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин;

5-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

5-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

4-фтор-К-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амин;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-К-метил-К-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

8-(бензилокси)-6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ол;

2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол;

4-фтор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]nиридазин-6-ил)-4-фтор-Nметил-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2H-индазол-7карбонитрил;

6-[2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-4-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-8-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил} имидазо[1,2a] пиридин- 8 -кар бонитрил;

5-(7-метокси-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил} имидазо[1,2a] пиридин- 8 -кар бонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2- 168 045014 метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-b]nиридазин-6-ил)-N-метил-N-(nиnеридин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амин;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

6-[4-фтор-2-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрил;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2Н-индазол-7карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2амин;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-карбоновая кислота;

метил {6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}ацетат;

{6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8ил}уксусная кислота;

2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илокси][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8карбоксамид;

6-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7-ил)-4-фтор-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амин;

6- {4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2-a]пиридин8-карбонитрил;

N-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

6-{2-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

2-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8карбонитрил;

6- {4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2b]пиридазин-8-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2H- 169 045014 индазол-7-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидαзо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетрαметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксамид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-N-метил-6-(2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5ил)-1,3-бензотиазол-2-амин;

2-метил-5-(2-{метил[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-6-ил)-2H-индазол-7-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидαзо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-[(3-экзо)-8-метил-8азабицикло[3,2,1]окт-3-ил] [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

2-метил-6-(2-{метил[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-6-ил)имидaзо[1,2-а]пиридин-8-кaрбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-{2-[этил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-этил-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

2-метил-5-(2-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил)-2H-индазол-7-карбонитрил;

2-метил-6-(2-{[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил)имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-[(3-экзо)-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

N-(азетидин-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-1,3-бензотиазол2-амин;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амин;

6-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

5-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2-метил-2Hиндазол-7-карбонитрил;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

5-{2-[(1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-4]пиримидин-5-ил}2-метил-2H-индaзол-7-кaрбонитрил;

6-(2-{[(1R)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин5-ил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

6-{2-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амин;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-αмин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиαзоло[4,5-c]пиридин-2-αмин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-αмин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-метокси-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амин;

- 170 045014

5-(1,3-диметилиирроло[1,2-а]ииразин-7-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

2-метил-6-{2-[(1,2,2,6,6-иентаметилиииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-М-(1,2,2,6,6-иентаметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2Ниндазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-М-(1,2,2,6,6-иентаметилиииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин;

2-метил-6-{2-[метил(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6ил}имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-метил-5-{2-[метил(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил-К-(9-метил-9-азабицикло[3,3,1]нон-3ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-5-ил}1,3-бензоксазол-4-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2-метил2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

N-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-2-амин;

5-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-5-ил}-2-метил2Н-индазол-7-карбонитрил;

2-{6-[метил(иииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3-ил}-5-(1Н-ииразол-4-ил)фенол;

2-{6-[метил(1-метилиииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3-ил}-5-(1Н-ииразол-4ил)фенол;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2a]ииридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-2-амин;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окган-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-6-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амин;

5-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окган-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5с]ииридин-6-ил)-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5Ь]ииразин-2-амин;

N-[(1R)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-2-амин;

6-(2-{[(1R)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]ииримидин-5-ил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбонитрил;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окган-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4Ь]ииридин-5-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2а]ииридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-2-амин;

5-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окган-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4Ь]ииридин-5-ил)-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]ииридин-2-амин;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ил)-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[5,4Ь]ииридин-2-амин;

6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

- 171 045014

6-(1,3-диметилиирроло[1,2-а]ииразин-7-ил)-К-метил-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2а]пиридин-6-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-6-ил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбонитрил;

К-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-(2-{[(1R,3r,5S)-1,5-диэтил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]пиримидин-5-ил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,3r,5S)-1,5-диэтил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амин;

К-метил-6-(3-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-К-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин;

4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

П-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-П-(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-метил-6-{2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6ил}имидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин;

2-метил-5-{2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2Ниндазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5с]ииридин;

2-метил-6-{2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}имидазо[1,2-а]ииридин-8карбонитрил;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5с]ииридин;

2-метил-5-{2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-[(иииеридин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин;

6-{4-фтор-2-[(иииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-8карбонитрил;

5-{4-фтор-2-[(иииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил-2Н-индазол-7-карбонитрил;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-4-фтор-2-[(иииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол;

6-{4-фтор-2-[(1-метилиииеридин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]ииридазин;

6- {2-[(1-этилиииеридин-4-ил)окси] -4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил} -2,8-диметилимидазо[1,2Ь]ииридазин;

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин; и

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]ииримидин-5-ил)-2-метилимидазо[1,2-a]ииридин-8-карбонитрил.
4. Соединение или его солевая форма ио и.1, выбранное из грулиы, состоящей из:

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-5-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7ил)-N-метил[1,3]тиазоло[5,4-d]ииримидин-2-амин;

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилиииеридин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]ииридин6-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]ииридин-8-карбонитрил;

N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-а]ииридин-6-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5-с]ииридин-2-амин;

5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-{6-[метил(иииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3ил}фенол;

3-[2,5-дифтор-4-(1Н-ииразол-4-ил)фенил]-К-метил-К-(иииеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]ииридазин-6-амин;

5-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}фенол;

5-(1Н-имидазол-1-ил)-2-{6-[метил(1-метиллииеридин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]ииридазин-3- 172 045014 ил}фенол;

3-[2,5-дифтор-4-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-6-амин;

5-(3-фтор-Ш-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}фенол;

2-{6-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-[6-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил]фенол;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-ил]фенол;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(7-метил-1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-[6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{[(3S,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[метил(1-метилазетидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-{6-[(3aS,7aR)-октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(1s,4s)-4-(метиламино)циклогексил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(3aS,7aR)-5-метилоктагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(3R)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[(3S)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-(6-{[(1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-{6-[(азетидин-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(3,3-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-{6-[(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(3R,4S)-3-фторпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-{2-[(2R,4r,6S)-2,6-диметилпиперидин-4-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,7диметил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин;

2-{6-[метил(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(1s,3s)-3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(1,6-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(1s,3s)-3-(диметиламино)циклобутил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

- 173 045014

2-(6- {[(3R,4R)-3-фторпиперидин-4-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5 -(1Нпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1 -метилпиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил} -5 -(1 Н-пиразол-4ил)фенол;

5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-{6-[(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}фенол;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1Н-пиразол-4ил)фенол;

2-{6-[(3aR,7aS)-6-метилоктагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-[6-(6-метил-1,6-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{[(28,48)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)5-(1 H-пиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(28,48)-2-(гидроксиметил)-1-метилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1-метилпирролидин-3 -ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3 -ил} -5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;

2-{6-[метил(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[(1г,3г)-3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;

5-{2-[(1,2-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2-метил-2Ниндазол-7-карбонитрил;

К-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2Н-индазол-5-ил)-К-метил[1,3]тиазоло[4,5с]пиридин-2-амин;

6-{2-[(1,2-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрил;

К-(1,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Кметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин;

2-(6-{[(3 8,48)-4-фторпирролидин-3-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5 -(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(38,48)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[1 -(2-фторэтил)пиперидин-4-ил] (метил)амино} [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3 -ил)-5-( 1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(6-метил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3 -ил]фенол;

2-{6-[(18,6R)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3ил}фенол;

2-{6-[(18,6R)-3-метил-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(1R,68)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенол;

2-{6-[(1R,68)-3-метил-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-{6-[метил( 1 -метилпирролидин-3-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил}фенол;

5-(3-фтор-1Н-пиразол-4-ил)-2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3 -ил]фенол;

2-{6-[метил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол-4ил)фенол;

2-(6-{метил[(28,48)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{[(28,48)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенол;

2-(6-{метил[(2R,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

- 174 045014

2-(6-{[(2R,4S)-1,2-диметилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенол;

2-{6-[(азепан-4-ил)(метил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил} -5 -(З-фтор-1 Н-пиразол-4ил)фенол; и

2-(6-{[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(Шпиразол-4-ил)фенол.
5. Соединение по п.2, где соединение представляет собой соль соединения, выбранную из группы, состоящей из:

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-uндазол-5-ил)-6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагuдроnирuдuн-4-ил)-1,3-бензотuазола гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин гидрохлорид;

6-(2,7-дuметuл-2H-uндазол-5-uл)-2-(nunерuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазола гидрохлорид;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетрαметилπиπеридин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-метил-5-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N,N-диметил-1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амина гидрохлорид;

1-[6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-ил]пиперидин-4-амина гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(1H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

5-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(пирролидин-3-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-(4-фторпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(азепан-4-ил)-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2b]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин гидрохлорид;

2-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-6-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-6-[2-метил-7-(трифторметил)-2H-индазол-5-ил]-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2- 175 045014

а]пиразин гидрохлорид;

6-(1,3-дuметилпирроло[1,2-a]пиразuн-7-ил)-N-метuл-N-(2,2,6,6-тетраметилпuперuдuн-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-2-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-дuметил-2H-uндазол-5-uл)-2-(пuперuдuн-4-ил)[1,3]тuазоло[4,5-c]пирuдuн гидрохлорид;

6-[2-метил-7-(трифторметил)-2Н-индазол-5-ил]-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2H-индазол7-карбонитрила гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-uндазол-5-ил)-2-(2-метил-1,2,3,6-тетрагuдропирuдuн-4-ил)-1,3-бензотuазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(6-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-дuметил-2H-uндазол-5-uл)-2-[(2,2,6,6-тетраметuлпuперuдuн-4-uл)оксu]-1,3-бензотuазола гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-1,3-бензоксазол гидрохлорид;

6-(2,8-дuметилuмuдазо[1,2-a]пирuдuн-6-ил)-4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагuдропирuдuн-4-ил)-1,3бензотиазола гидрохлорид;

4-фтор-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

4-фтор-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил]-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-этил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин гидрохлорид;

6-(2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин гидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин гидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин гидрохлорид;

6-(7-циклопропил-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-этил-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2,4-диметил-1Н-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2-метил-1 H-бензимидазол-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол дигидрохлорид;

2-метил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо[1,2-b]пиридазин гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4-ол гидробромид;

5-[4-фтор-2-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метил-2H-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

1-{5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-ил}метанамина дигидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

2-метил-5-[2-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил]-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

5-(2,7-дuметил-2H-uндазол-5-uл)-2-(пuперuдuн-4-ил)[1,3]тuазоло[5,4-d]пирuмuдuне гидрохлорид;

- 176 045014

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]nиридин-6-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилnиnеридин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-uл)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

2-{6-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-b]пиразин-6-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-[2-(3,5-диметилпиперазин-1 -ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2b]пиридазин гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

6-{2-[(2,6-диметилпиперидин-4-ил)окси]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

2-метил-6-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}имидазо[1,2a] пиридин- 8 -кар бонитрила гидрохлорид;

2,8-диметил-6-[2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(2R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-{2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

4-фтор-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

4-хлор-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

5-[4-хлор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-2H-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

N-(2,2-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[2,3-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-2-амина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-[(2S)-2-метилпиперидин-4-ил]1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(октагидроиндолизин-7-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пuперuдuн-4-uл)-1,3-бензотuазол-6-uл]-N,2-дuметuлuмuдазо[1,2-Ь]пuрuдазuн-8-амuна гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бегоотиазол-6-ил]-N,N,2-триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8амина гидрохлорид;

6-(7-циано-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3-бензотиазол-4карбонитрила гидрохлорид;

2-метил-6-[2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразин-6-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-8карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразине гидрохлорид;

6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

- 177 045014

6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-2-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-Ь]пиразине гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амина гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

8-(бензилокси)-6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил] -2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ол гидрохлорид;

2-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-6-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

4-фтор-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабuцuкло[3,2,1]окт-3-uл]-6-(2,8-дuметилuмuдазо[1,2-Ь]nирuдазuн-6-ил)-4-фтор-Nметил-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2H-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

6-[2-(1-азабицикло[2,2,2]окт-4-ил)-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метил-8-феноксиимидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил} имидазо[1,2a] пиридин- 8 -кар бонитрила гидрохлорид;

2-метил-6- {2-[метил(пиперидин-4-ил)амино] [ 1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил} имидазо[1,2-

a] пиридин- 8 -кар бонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[метил(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилuмuдазо[1,2-Ь]nирuдазuн-8-амuна гидрохлорид;

4-фтор-6-(8-метокси-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2-метил2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метил-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабuцuкло[3,2,1]окт-3-uл]-4-фтор-N-метил-6-(2-метилuмuдазо[1,2-Ь]nирuдазuн-6ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(4-метилпиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-иламино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2-метил-2Hиндазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2H-индазол-7карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2амина гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина гидрохлорид;

- 178 045014

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоновαя кислота гидрохлорид;

метил {6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}ацетата гидрохлорид;

{6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}уксусная кислота гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илокси][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8карбоксамидатрифторацетат;

6- {4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2-a]пиридин8-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(8-анти)-3-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

2-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин гидрохлорид;

6-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8карбонитрила гидрохлорид;

6- {4-фтор-2-[метил(пиперидин-4-ил)амино]-1,3-бензотиазол-6-ил} -2-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-карбоксамид гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-4-фтор-N-метил-6-(2-метил-2H-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-5ил)-1,3-бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-(азетидин-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-фтор-N-метил-1,3-бензотиазол2-амина гидрохлорид;

5-[4-фтор-2-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-6-ил]-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидине гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензотиазол-2амина гидрохлорид;

6-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

5-{2-[9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2-метил-2Hиндазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-{2-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(1R,5S)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-амина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4S)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

4-фтор-N-метил-6-(2-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-N-[(2S,4R)-2-метилпиперидин-4-ил]-1,3бензотиазол-2-амина гидрохлорид;

N-(9-αзαбицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метилимидαзо[1,2-a]пиридин-6-ил)[1,3]тиαзоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-N-метил-6-(2-метил-2H-индазол-5-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(2,7-диметил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-6-(7-метокси-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

- 179 045014

2-метил-6-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6ил} имидазо [1,2-a] пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-метил-5-{2-[(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}-2Hиндазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-{2-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-b]пиразин-6-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метил2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила гидрохлорид;

N-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил]-5-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-Nметил[1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид;

5-{2-[(3-экзо)-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил(метил)амино][1,3]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-ил}-2-метил2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

2-{6-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола гидрохлорид;

2-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4ил)фенола гидрохлорид;

6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8карбонитрила гидрохлорид;

5-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2-метил-2H-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазола гидрохлорид; и

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[5,4d]пиримидин-5-ил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-8-карбонитрила дигидрохлорид.
6. Соединение по п.2, где соединение представляет собой соль соединения, выбранную из группы, состоящей из:

N-[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2,8-диметилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5Ь]пиразин-2-амина гидрохлорид;

N-(9-азабицикло[3,3,1]нонан-3-ил)-5-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-N метил[1,3]тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(6,8-диметилимидазо[1,2-a]пиразин-2-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(1,3-диметилпирроло[1,2-a]пиразин-7-ил)-N-метил-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-(2-{[(1R,3S,5S)-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-6-ил)-2-метил-1,3-бензоксазол-4-карбонитрила трифторацетат;

N-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

6-{4-фтор-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,8-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина гидрохлорид;

4-фтор-6-(7-фтор-2-метил-2H-индазол-5-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси]-1,3-бензотиазола гидрохлорид;

N-метил-6-(2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина гидрохлорид;

2-метил-6-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-6-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-8карбонитрила гидрохлорид;

6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5с]пиРидин гидрохлорид;

- 180 045014

2-метил-5-{2-[(пиперидин-4-ил)окси][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-6-ил}-2Н-индазол-7-карбонитрила гидрохлорид;

6-(2-{[(3R,4R)-3-фтор-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин6-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-8-карбонитрила дигидрохлорид;

N-[(1R,2S,3S,5S)-2-фтор-1,5-диметил-8-азабицикло[3,2,1]окmан-3-ил]-6-(8-фтор-2метилимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-N-метил[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-амина дигидрохлорид;

5-(1H-имидазол-1-ил)-2-{6-[метил(пиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил} фенола формиат;

3-[2,5-дифтор-4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-6-амина формиат;

3-[2,5-дифтор-4-(3-фтор-1H-пиразол-4-ил)фенил]-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридазин-6-амина формиат;

2-[6-(пиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола формиат;

5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридин-2-ил]фенола гидрохлорид;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола формиат;

5-(1H-пиразол-4-ил)-2-[6-(2,2,6,6-тетраметил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5c]пиридин-2-ил]фенола гидрохлорид;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(7-метил-1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(7-метил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1H-пиразол-4ил)фенола формиат;

2-(6-{[(3S,4S)-4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола формиат;

2-{6-[(3aS,7aR)-октагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(1s,4s)-4-(метиламино)циклогексил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола формиат;

2-{6-[(3aS,7aR)-5-метилоктагидро-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(3R)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(3S)-пиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол4-ил)фенола дитрифторацетат;

2-(6-{[(1r,4r)-4-(диметиламино)циклогексил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(3S)-1-метилпиперидин-3-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1H-пиразол4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(азетидин-3-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(1,7-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил]-5-(1H-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(3,3-диметилпиперидин-4-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)(метил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1H-пиразол4-ил)фенола дигидрохлорид;

5-{2-[(2R,4r,6S)-2,6-диметилпиперидин-4-ил]-4-фтор-1,3-бензотиазол-6-ил}-2,7диметил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин гидрохлорид;

2-{6-[метил(1,3,3-триметилпиперидин-4-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(1s,3s)-3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил)-5-(1Hпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-{6-[(3aR,7aS)-октагидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-c]пиридазин-3-ил}-5- 181 045014 (1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(1,6-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(18,38)-3-(диметиламино)циклобутил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5(1 Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6- {[(3R,4R)-3 -фторпиперидин-4-ил] (метил)амино} [ 1,3 ]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3 -ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола формиат;

5-(1Н-пиразол-4-ил)-2-{6-[(пирролидин-3-ил)амино][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}фенола формиат;

2-[6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(3-фтор-1Н-пиразол-4ил)фенола формиат;

2-{6-[(ЗаК,7а8)-6-метилоктагидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-1-ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3ил}-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-[6-(6-метил-1,6-диазаспиро[3.5]нонан-1-ил)[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил]-5-(1Н-пиразол-4ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(28,48)-2-(гидроксиметил)пиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{[(28,48)-2-(гидроксиметил)-1-метилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5с]пиридазин-3-ил)-5-(1Н-пиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

2-(6-{метил[(1г,Зг)-3-(метиламино)циклобутил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола дигидрохлорид;

N-(l,2-дим етилпиперидин-4-ил)-6-(8-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-Мметил[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридин-2-амин трифторацетат;

2-{6-[(18,6К)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол4-ил)фенола трифторацетат;

2-{6-[(18,6К)-3-метил-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-{6-[(1К,68)-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Н-пиразол4-ил)фенола трифторацетат;

2-{6-[(1К,68)-3-метил-3,8-диазабицикло[4.2.0]октан-8-ил][1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил}-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-(6-{метил[(28,48)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-(6-{[(2S,4S)-l,2-дим етилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола трифторацетат;

2-(6-{метил[(2К,48)-2-метилпиперидин-4-ил]амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола трифторацетат, и

2-(6-{[(2R,4S)-l,2-дим етилпиперидин-4-ил](метил)амино}[1,3]тиазоло[4,5-с]пиридазин-3-ил)-5-(1Нпиразол-4-ил)фенола трифторацетат.
7. Способ лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его солевой формы по любому из пп.1-6.
8. Способ по п.7, где эффективное количество соединения или его солевой формы находится в диапазоне от 0,001 мг/кг/сутки до 500 мг/кг/сутки.
9. Применение соединения или его солевой формы по любому из пп.1-6 для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
10. Применение по п.9, где количество соединения находится в диапазоне от 1,0 нг до 10000 мг.
11. Применение соединения или его солевой формы по любому из пп.1-6 при производстве лекарственного средства для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
12. Применение соединения или его солевой формы по любому из пп.1-6 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в фармацевтической композиции для лечения или облегчения болезни Гентингтона у субъекта, нуждающегося в этом.
13. Применение по п.12, где количество соединения или его солевой формы в фармацевтической композиции находится в диапазоне от 1,0 нг до 10000 мг.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2.

- 182 -