JP7376471B2 - ハンチントン病を処置するための化合物 - Google Patents
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
(式中、R1、R2、W1、W2、W3、W4、W5およびW6は、本明細書で定義されている)
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための1つまたは複数の治療剤との組合せ製品における、式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
(式中、
W1、W2、W3、W4、W5およびW6は、独立して、C-Ra、C-RbまたはNであり、
W1、W5およびW6の1、2または3つがNである場合、W2、W3およびW4はC-RaまたはC-Rbであり、
W2、W3およびW4の1、2または3つがNである場合、W1、W5およびW6はC-RaまたはC-Rbであり、
R1は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノまたはヘテロアリールであり、
ヘテロシクリルの各例は、1、2または3個のR3置換基で置換されていてもよく、追加の1個のR4置換基で置換されていてもよく
あるいは、ヘテロシクリルの各例は、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく、
R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アミノまたは(ヘテロアリール)(C1-8アルキル)アミノであり、
アリールおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR6置換基で置換されていてもよく、追加の1個のR7置換基で置換されていてもよく、
Rbは、各例で、水素、ハロゲンまたはC1-8アルキルから独立して選択され、
R3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノまたは(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから独立して選択され、
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-8アルキルであり、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR5置換基で置換されていてもよく、
R6は、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、シアノ-C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルキル)アミノまたはC1-8アルキル-チオから独立して選択され、
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-8アルコキシである)
本明細書の別の態様は、式(I.1)の化合物、またはその形態を含む式(I)の化合物を含む。
(式中、
W1、W2、W3、W4、W5およびW6は、独立して、C-Ra、C-RbまたはNであり、
W1、W5およびW6の1、2または3つがNである場合、W2、W3およびW4はC-RaまたはC-Rbであり、
W2、W3およびW4の1、2または3つがNである場合、W1、W5およびW6はC-RaまたはC-Rbであり、
であり、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR3置換基で置換されていてもよく、追加の1個のR4置換基で置換されていてもよく、
あるいは、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく、
R2は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アミノまたは(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり、
アリールおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR6置換基で置換されていてもよく、追加の1個のR7置換基で置換されていてもよく、
Raは、各例で、水素またはC1-8アルキルから独立して選択され、
Rbは、各例で、水素またはハロゲンから独立して選択され、
R4は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-8アルキルであり、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR5置換基で置換されていてもよく、
R6は、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、シアノ-C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルキル)アミノまたはC1-8アルキル-チオから独立して選択され、
R7は、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-8アルコキシである)
別の態様は、W1がNであり、W4がC-Rbであり、W2、W3、W5およびW6がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W2がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W2がNであり、W4がC-Rbであり、W1、W3、W5およびW6がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W3がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W3がNであり、W4がC-Rbであり、W1、W2、W5およびW6がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W4がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W4がNであり、W1、W2、W3、W5およびW6が、独立して、C-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W5がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W5がNであり、W4がC-Rbであり、W1、W2、W3およびW6がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W6がNであり、W4がC-Rbであり、W1、W2、W3およびW5がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノ、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノまたはヘテロアリールである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1がアリールまたはヘテロアリールである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1がアリールである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1がヘテロアリールである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-アミノまたは(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1がヘテロシクリルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1がヘテロシクリル-アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、Rbが水素またはハロゲンである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、ヘテロシクリル-C1-8アルキルまたはヘテロアリール-C1-8アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、ヒドロキシ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキルまたはヘテロアリール-C1-8アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1-8アルキル、シアノ-C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルコキシまたはC1-8アルコキシ-C1 8アルキル-アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R7が、C3-14シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール-C1-8アルコキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W1およびW5がNであり、W4がC-Rbであり、W2、W3およびW6がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W1およびW6がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W1およびW6がNであり、W4がC-RbおよびW2であり、W3およびW5がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W2およびW3がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W2およびW3がNであり、W4がC-Rbであり、W1、W5およびW6がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W2およびW4がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W2およびW4がNであり、W1、W3、W5およびW6が、独立して、C-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W3およびW4がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W3およびW4がNであり、W1、W2、W5およびW6が、独立して、C-Raである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W5およびW6がNであり、W4がC-Rbであり、W1、W2およびW3がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W5およびW6がNであり、W2がC-Rbであり、W1、W3およびW4がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W5およびW6がNであり、W3がC-Rbであり、W1、W2およびW4がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W1、W5およびW6がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W1、W5およびW6がNであり、W4がC-Rbであり、W2およびW3がC-Raである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、W2、W3およびW4がNである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、W2、W3およびW4がNであり、W1、W5およびW6が、独立して、C-Raである、式(I)の化合物を含む。
ヘテロシクリルの各例が、R3およびR4置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1がアゼチジン-3-イル-アミノ、ピロリジン-3-イル-アミノ、ピペリジン-4-イル-アミノ、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノ、(3-exo)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノまたは(1R,5S)-9-メチル-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナ-3-イル-アミノから選択されるヘテロシクリル-アミノであり、ヘテロシクリルの各例が、R3およびR4置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり、ヘテロシクリルがピペリジニルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、(ピロリジン-3-イル)(メチル)アミノまたは(ピペリジン-4-イル)(メチル)アミノから選択される(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノであり、ヘテロシクリルの各例が、R3およびR4置換基で置換されていてもよい、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R3が、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノまたは(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピルまたはハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、トリハロ-プロピルまたはジハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、ヒドロキシ-メチル、ヒドロキシ-エチル、ジヒドロキシ-プロピル、ヒドロキシ-ブチルまたはジヒドロキシ-ブチルから選択されるヒドロキシ-C1-8アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるC1-8アルコキシである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、トリハロ-メトキシ、ジハロ-メトキシ、ハロ-メトキシ、トリハロ-エトキシ、ジハロ-エトキシ、ハロ-エトキシ、トリハロ-プロポキシ、ジハロ-プロポキシまたはハロ-プロポキシから選択されるハロ-C1-8アルコキシであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、メトキシ-カルボニル-アミノ、エトキシ-カルボニル-アミノ、プロポキシ-カルボニル-アミノ、イソプロポキシ-カルボニル-アミノ、tert-ブトキシ-カルボニル-アミノから選択されるC1-8アルコキシ-カルボニル-アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-チオまたはヘテロアリール-C1-8アルキルから独立して選択される、式(I)の化合物を含む。
一態様は、R2が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アミノ、(ヘテロアリール)(C1-8アルキル)アミノまたは(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アミノまたは(ヘテロアリール)(C1-8アルキル)アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2がヘテロアリールである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2がヘテロアリール-アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、(ヘテロアリール)(C1-8アルキル)アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R2が、(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルから選択されるC1-8アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、トリハロ-メチル、ジハロ-メチル、ハロ-メチル、トリハロ-エチル、ジハロ-エチル、ハロ-エチル、トリハロ-プロピル、ジハロ-プロピルまたはハロ-プロピルから選択されるハロ-C1-8アルキルであり、ハロが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R7が、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである、式(I)の化合物を含む。
一態様は、Rbが水素またはC1-8アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、Rがハロである、式(I)の化合物を含む。
式(I)の化合物の一態様は、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)または式(In)から選択される化合物、またはそれらの形態を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物塩、またはその形態もしくは組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための、1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「C1-8アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に1~8個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、n-プロピル(プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる)、イソプロピル、n-ブチル(ブチルまたはブタニルとも呼ばれる)、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる)、n-ヘキシル(ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる)、n-ヘプチル(ヘプチルまたはヘプタニルとも呼ばれる)、n-オクチルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C1-8アルキルは、C1-6アルキル、C1-4アルキルなどを含むが、それらに限定されない。C1-8アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「C2-8アルキニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に2~8個の炭素原子、および、そこに1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C2-8アルキニルは、C2-6アルキニル、C2-4アルキニルなどを含むが、それらに限定されない。C2-8アルキニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-O-C1-8アルキル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルコキシ-カルボニル」という用語は、式-C(O)-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルコキシ-カルボニル-C2-8アルケニル」という用語は、式-C2-8アルケニル-C(O)-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ」という用語は、式-NH-C(O)-O-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-ヘテルアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルケニル」という用語は、式-C2-8アルケニル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルケニル」という用語は、式-C2-8アルケニル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ」という用語は、式-N[C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)2]2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-アミノ-C2-8アルキニル」という用語は、式-C2-8アルキニル-NH-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(C1-8アルキル)2-アミノ-C2-8アルキニル」という用語は、式-C2-8アルキニル-N(C1-8アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-カルボニル」という用語は、式-C(O)-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-カルボニル-アミノ」という用語は、式-NH-C(O)-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C1-8アルキル-チオ」という用語は、式-S-C1-8アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ-C2-8アルケニル」という用語は、式-C2-8アルケニル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-NH2)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-NH2)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アミノ-C2-8アルキニル」という用語は、式-C2-8アルキニル-NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル」という用語は、式-C(O)-O-C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-アリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(アリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-アリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(アリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-アリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-アミノ」という用語は、式-NH-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-アミノ-カルボニル」という用語は、式-C(O)-NH-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-O-SO2-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ベンゾキシ-カルボニル」という用語は、式-C(O)-O-CH2-フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C3-14シクロアルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「C3-14シクロアルキル-オキシ」という用語は、式-O-C3-14シクロアルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「アリール-オキシ」という用語は、式-O-アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、ハロゲン原子ラジカルを指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用されている「ハロ-C1-8アルキル」という用語は、C1-8アルキルが、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される式-C1-8アルキル-ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ハロ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-ハロのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ハロ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ハロ)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ハロ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-ハロ)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-ヘテロアリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロアリール)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロアリール-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-ヘテロアリール)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロアリール-アミノ」という用語は、式-NH-ヘテロアリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロシクリル-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-アミノ」という用語は、式-NH-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヘテロシクリル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(ヘテロシクリル)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-NH-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-カルボニル-オキシ」という用語は、式-O-C(O)-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヘテロシクリル-オキシ」という用語は、式-O-ヘテロシクリルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ」という用語は、式-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-O-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-8アルキル」という用語は、C1-8アルキルが、利用できる価数により可能であれば、部分的に、または完全に、1個または複数のヒドロキシラジカルで置換される式-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル」という用語は、式-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ」という用語は、式-O-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル-OH)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-NH-C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル-アミノ」という用語は、式-NH-C1-8アルキル-N(C1-8アルキル,C1-8アルキル-OH)のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「[(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ」という用語は、式-N(C1-8アルキル)[C1-8アルキル-N(C1-8アルキル)(C1-8アルキル-OH)]のラジカルを指す。
本明細書で使用されている「など」という用語は、本明細書で示される化学用語の定義に関して、当業者により予想できる化学構造における変形が、以下に限定されないが、異性体(鎖、分岐または位置構造異性体を含む)、環系の水和(単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む)、および利用できる価数により可能であれば、安定な化合物を生じる他の変形すべてを含むことを意味する。
本明細書の目的に関して、式(I)の化合物、またはその形態に対する1つまたは複数の置換基可変要素は、式(I)の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ/または置換されてもよい。
本明細書で使用されている「の各例」または「存在する場合、各例では」という用語は、例えば、「...C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-4アルキル、アリール、アリール-C1-4アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル-C1-4アルキル」という語句に先行して使用される場合、それぞれが単体で、または置換基として存在すればC3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環系を指すよう意図されている。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式(I)の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
本明細書で使用されている「単離される」という用語は、合成プロセスから(例えば、反応混合物から)、または、本明細書に記載されている、もしくは当業者に周知の単離もしくは精製プロセス(例えば、クロマトグラフィー、再結晶化)に従って、天然供給源もしくはその組合せから、本明細書に記載されている、または当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で、単離および/もしくは精製した後における、式(I)の化合物、もしくはその形態の物理的状態を意味する。
本明細書で使用されている「保護される」という用語は、式(I)の化合物、またはその形態における官能基が、化合物に反応を施した際に、保護された部位での望ましくない副反応を除外するように修飾された形態を意味する。適切な保護基は、当業者、ならびに標準的なテキストブック、例えば、T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkの参照により把握される。そのような官能基は、ヒドロキシ、フェノール、アミノおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシまたはフェノールに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジル、置換ベンジル、メチル、メトキシメタノールなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。ある例では、保護基は、ポリマー樹脂、例えばWang樹脂または塩化2-クロロトリチル樹脂でもあり得る。保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されている標準的技術に従って、加えても除去してもよい。本明細書に記載されている化合物のそのような保護誘導体は、それ自体は薬理学的活性を所有しないことがあるが、これらは、対象に投与され、その後体内で代謝されて、薬理学的に活性な、本明細書に記載されている化合物を形成できることも当業者により認識される。そのような誘導体は、したがって、「プロドラッグ」として記載されていることがある。本明細書に記載されている化合物のすべてのプロドラッグは、本明細書に記載されている使用の範囲内に含まれる。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、1つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」という用語は、哺乳動物における使用に関して、安全かつ有効な(すなわち、非毒性で生理学的に許容できる)、また、生物学的活性を所有する本明細書に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩も有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば媒体中、例として塩が沈殿する媒体中、または水性媒体中で、式(I)の化合物、またはその形態と、一定量、例えば対応量の酸または塩基を反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
さらに、塩基性の医薬品化合物から医薬として有用な塩の形成に、一般的に適していると考えられる酸は、例えば、P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH、S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19、P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217、Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、またThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)で論じられている。これらの開示は、それらを参照することにより本明細書に組み込む。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式(I)の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式(I)の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式(I)の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式(I)の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式(I)の化合物、またはその形態は、90%以上の量、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約50/50、約60/40、約70/30または約80/20の比の混合物を含む。
さらに、本明細書は、幾何学および位置異性体すべてを含む。例えば、式(I)の化合物、またはその形態が、二重結合または縮合環を組み込む場合、cis-およびtrans-形態の両方、ならびに混合物は、本説明の範囲内に含まれる。ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的な差異に基づいて、当業者に公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により、個々のジアステレオ異性体に分離され得る。鏡像異性体は、キラルHPLCカラム、または当業者に公知の他のクロマトグラフィー法を使用することにより分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラル助剤、例としてキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物)との反応、ジアステレオ異性体の分離、および個々のジアステレオ異性体の対応する純粋鏡像異性体への変換(例えば、加水分解)により、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換することによっても分離できる。また、式(I)の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であり得、本明細書の一部と考えられる。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
「アイソトポログ」という用語は、本明細書に記載されている同位体濃縮された化合物を指し、1個または複数の原子が、自然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で挙げられているものと同一である。本明細書に記載されている化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、35Clおよび36Clを含み、これらのそれぞれも、この説明の範囲内である。
式(I)の化合物、ならびに、式(I)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にHDを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、HDを防止、処置または寛解するのに使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを防止するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、もしくはその形態、または組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物塩、またはその形態もしくは組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるHDを処置または寛解するための式(I)の化合物塩、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、HDに対する活性を有する式(I)の化合物、またはその形態のin vitroまたはin vivoでの使用を含む。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、HDを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式(I)の化合物、またはその形態の併用療法における使用を含む。
本明細書の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を、HDが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、HDを処置するために使用され得る1つもしくは複数の公知の薬物、または1つもしくは複数の公知の治療法と組み合わせて含む併用療法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための、1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書で提供される使用または方法のある態様では、1つまたは複数の追加の作用剤と組み合わせて使用される式(I)の化合物、またはその形態は、対象もしくは患者に投与するステップ、または、細胞と追加の作用剤を接触させるステップの前に、それと同時にまたは後で、対象に投与してもよいし、または、対象もしくは患者の細胞と接触させてもよい。式(I)の化合物またはその形態、および追加の作用剤は、単一の組成物または別の組成物で対象に投与してもよいし、または細胞と接触させてもよい。特定の態様では、式(I)の化合物またはその形態は、HTT発現を阻害する(例えば、ウイルス送達ベクターを使用する)遺伝子治療と、または、別の小分子HTT阻害剤の投与と組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式(I)の化合物またはその形態は、分化した非変異HTT幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。別の特定の態様では、式(I)の化合物またはその形態は、分化したHTT幹細胞を使用する細胞の置き換えと組み合わせて使用される。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式(I)の化合物、またはその形態、および有効量の式(I)の化合物、またはその形態を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式(I)の化合物、またはその形態、および有効量の式(I)の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよい、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式(I)の化合物、またはその形態、および有効量の式(I)の化合物、またはその形態を投与するための指導を含み、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の治療剤との組合せ製品として対象に投与するための指導を含んでもよく、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の治療剤との組合せ製品として、ケア支持療法の標準との併用療法において、対象に投与するための指導を含んでもよく、ケア支持療法の標準が緩和的ケアである、使用を含む。
本明細書で使用されている「防止すること」という用語は、疾患、障害および/または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および/または状態を有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生しないようにすることを指す。
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、既に疾患、障害および/または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の進展を阻害すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および/または状態の発現を停止することを指す。
本明細書で使用されている「寛解すること」という用語は、既に疾患、障害および/または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の症状を軽減すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および/または状態の退縮を引き起こすことを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
別の態様では、式(I)の化合物、またはその形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ0.001μg/mL~およそ50μg/mL、およそ0.01μg/mL~およそ20μg/mL、およそ0.05μg/mL~およそ10μg/mLまたはおよそ0.1μg/mL~およそ5μg/mLに及ぶ標的血漿中濃度を指し示す。そのような血漿中濃度を達成するために、本明細書に記載されている化合物は、例えば、1.0ng~10.000mgで変化する用量で投与され得るが、それに限定されない。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび注射)、脳内および肺経路の投与を含む。
ある化合物では、有効量は、最初に、細胞培養アッセイまたは関連性がある動物モデル、例えばマウス、モルモット、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルで評価され得る。関連性がある動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用され得る。そのような情報は、次いで、ヒトにおける有用な用量および投与経路を判定するために使用され得る。治療効能および毒性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順、例えば、ED50(集団の50%において治療的に有効な用量)およびLD50(集団の50%において致死的な用量)により判定され得る。治療効果と毒性効果との間の用量比が治療指数であり、比LD50/ED50として表現できる。ある態様では、有効量は、高い治療指数が達成されるようにする。さらなる詳細な態様では、投与量は、毒性がほとんどない、またはないED50を含む循環濃度の範囲内である。投与量は、用いられる剤形、患者の感受性および投与経路に応じて、この範囲内で変化することがある。
別の態様では、式(I)の化合物、またはその形態を、HDに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Htt遺伝子から転写される変異HTTの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式(I)の化合物、またはその形態を、HDに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Htt遺伝子から転写される変異HTTの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式(I)の化合物の形態である。
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のin vivo代謝産物の使用である。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
そのような生成物は、典型的には、本明細書に記載されている化合物の放射性標識されたアイソトポログ(例えば、14Cまたは3H)を調製すること、放射性標識された化合物を、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトに投与すること、代謝が発生するのに十分な時間(典型的には約30秒~約30時間)をもたせること、および、尿、胆汁、血液または他の生体試料からの代謝変換生成物を同定することにより、同定される。変換生成物は、同位体濃縮されることによって「放射性標識されている」ので、容易に単離される(代謝産物に残存する抗原決定基に結合することが可能な抗体の使用により単離されるものもある)。代謝産物構造は、従来の手法で、例えば、MSまたはNMR分析により判定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じようになされる。変換生成物は、in vivoで特に見出されない限り、それ自体が生物学的活性を所有していないとしても、本明細書に記載されている化合物の治療投薬に対する診断アッセイに有用である。
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にHDを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、HDを防止、処置または寛解するための1つまたは複数の医薬組成物として使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式(I)の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用であって、キットは、式(I)の化合物、またはその形態の医薬組成物、および医薬組成物を投与するための指導を含む、使用を含む。
医薬組成物は、約pH3~約pH11に及ぶ生理学的に適合可能なpHを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、pH約3~pH約7のpHを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、pH約5~pH約8のpHを達成するように製剤化される。
「医薬として許容できる賦形剤」という用語は、医薬品、例えば本明細書に記載されている化合物を投与するための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしで投与され得る任意の医薬品賦形剤を指す。医薬として許容できる賦形剤は、投与される特定の組成物により、ならびに、特定の投与様式および/または剤形により、ある程度決定できる。医薬として許容できる賦形剤の非限定的な例は、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などを含み、したがって、本明細書に記載されている本化合物に適切な医薬組成物の製剤は、幅広く存在する(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい)。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式(I)の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、1つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
本明細書に記載されている医薬組成物は、水中油エマルションの形態でもあり得る。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズレシチン、脂肪酸に由来するエステルまたは部分エステル、ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含む。エマルションは、甘味剤および香味剤も含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースと製剤化され得る。そのような製剤は、鎮痛剤、防腐剤、香味剤または着色剤も含有し得る。
本明細書に記載されている化合物は、水中に実質的に不溶性であり得、大半の医薬として許容できるプロトン性溶媒および植物油中で難溶性であり得るが、一般的に、中鎖脂肪酸(例えば、カプリル酸およびカプリン酸)またはトリグリセリド中で、また、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中で可溶性である。したがって、例えばエステル化、グリコシル化、PEG化により、化合物を送達により適しているようにする(例えば、溶解度、生物活性、嗜好性の向上、副作用の低下)、化学もしくは生化学部分の置換または付加により修飾されている化合物が本明細書で想定される。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
化合物の調製
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式(I)の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
R1およびR2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式(I)の化合物は、以下のスキームBに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式(I)の化合物は、以下のスキームDに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、単環式または二環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系である式(I)の化合物は、以下のスキームEに記載されているように調製され得る。
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲およびパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
MS m/z 442.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.69-1.01 (m, 16 H).
MS m/z 357.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.05 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 10.28 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.85 (br s, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.68 (s, 6H).
MS m/z 411.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
MS m/z 413.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 - 1.79 (m, 2H), 1.47 - 1.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), NHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 375.3 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.22 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.99 - 3.06 (m, 2H), 2.87 - 2.93 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.67 - 1.81 (m, 4H), NHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 216.2, 218.2, 220.2 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.26 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).
MS m/z 376.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 9.14 - 9.22 (br, 1H), 8.96 - 9.05 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 4H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.20 (ddd, J = 5.8, 2.4, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 9.2, 6.5, 2.2 Hz, 1H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 11.28 (br s, 1H), 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
ステップD:メチル2-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)アセテート(15g、51mmol)を、0℃にてMeOH(200mL)およびNH4Cl(55g、1.03mol)の混合物中で懸濁した。亜鉛粉末(16.8g、257mmol)を一度に添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いでCeliteを通して濾過した。濾液を濃縮し、次いでEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、メチル2-(2-アミノ-4-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)アセテート(12.6g、94%)を白色固体として得た。MS m/z 262.0、264.0[M+H]+。
ステップF:1-アミノ-6-ブロモ-4-フルオロ-インドリン-2-オン(9.0g、37mmol)を、0℃にてCH2Cl2(500mL)中で懸濁した。Pb(OAc)4(22.8g、51.4mmol)を、混合物に一度に添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。MeOH(50mL)を混合物に添加し、混合物は、シリカゲルパッドを通して溶出した。濾液を濃縮し、CH2Cl2中0~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、7-ブロモ-5-フルオロ-シンノリン-3-オール(3.5g、39%)を黄色粉末として得た。MS m/z 241.1、243.1[M-H]-。
MS m/z 377.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.84 (br, 1H), 8.58 (br, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.16 - 2.30 (m, 4H).
ステップHまたはIで使用するためのボロン酸またはボロン(bornic)酸等価物は、以下の手順で調製した。
ステップA:3-オキソペンタン二酸(20.5g、140mmol)およびアセトアルデヒド(15.7mL、279mmol)をH2O(50mL)中で懸濁した。混合物を、強力な撹拌棒で、室温にて10分撹拌した。混合物を次いで氷浴中で冷却した。ベンジルアミン(15.3mL、140mmol)を滴下添加した。混合物は濃厚になった。撹拌を室温にて5日間続けた。6N HCl水溶液を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を次いでK2CO3水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で3回洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10~20%EtOAc)による精製で、6.6g(17%の合計収率)のrac-(2R,6R)-1-ベンジル-2,6-ジメチルピペリジン-4-オンおよび(2S,6R)-1-ベンジル-2,6-ジメチルピペリジン-4-オンの混合物を得た。これらの2つの成分は、一方を他方に相互変換するのが容易である。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.37 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
酢酸カリウム(1.8g、18mmol)をAr下で180℃にて30分乾燥させ、次いで室温に冷却した。固体に、rac-(2S,6R)-1-ベンジル-2,6-ジメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.5g、4.3mmol、例36に従って調製した)、Pd(dppf)Cl2(146mg、0.175mmol)、dppf(110mg、0.19mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.2g、4.7mmol)および1,4-ジオキサン(14.5mL)を添加した。混合物を80℃にて15時間加熱した。反応混合物を次いでEtOAc中で希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、800mLの希NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテルに溶解し、Celiteを通して濾過して、褐色不溶性不純物を除去した。濾液を濃縮して、(2S,6R)-1-ベンジル-2,6-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(1.43g、80%純粋、81%収率)を黒色粗油状物として得た。
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.79 (m, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (br s, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (m, 6H).
1H NMR (アセトン-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (br s, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (m, 6H).
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 8.86 - 8.93 (br, 1H), 8.54 - 8.63 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 12.10, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 2H).
MS m/z 359.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 11.08 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
1H NMR (クロロホルム-d ) δ: 7.53 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.52 - 1.58 (m, 6H), 1.30 - 1.38 (m, 6H), 1.04 - 1.08 (m, 6H), 0.88 - 0.94 (m, 9H).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 2.64 - 2.70 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), NHプロトンは観察されなかった。
化合物44の調製
ステップB:6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-アミン(3.5g、24mmol)を、100mL高圧フラスコ中でエタノール(40mL)、トリエチルアミン(8.7mL、62mmol)およびクロロアセトン(4mL、49mmol)と合わせた。フラスコを封止し、ブラストシールドの後ろで、150℃にて45分加熱した。混合物を濃縮し、CH2Cl2中30~80%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(2.2g、49%)を得た。MS m/z 182.3、184.3[M+H]+。
ステップF:tert-ブチル4-[3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-オキシド-1,2,4-ベンゾトリアジン-1-イウム-7-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(69mg、0.15mmol)を、1,4-ジオキサン(1mL、4mmol)中の4N HCl中で懸濁した。揮発性物質を30分後除去した。残留物を、CH2Cl2と1M K2CO3水溶液との間で分配した。有機層を濃縮した。残留物を、CH2Cl2中0~10%MeOH(2N NH3)で溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)ベンゾ[e][1,2,4]トリアジンを得た。
MS m/z 360.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
ステップB:3-クロロ-7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ベンゾ[e][1,2,4]トリアジン-1-オキシド(200mg、0.54mmol)を、N-Boc-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(250mg、0.80mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン複合体(40mg、0.05mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)および1M K2CO3水溶液(1.5mL、1.5mmol)と合わせた。混合物を80℃にて2時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中10~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、tert-ブチル4-[7-(2,7-ジメチルインダゾール-5-イル)-1-オキシド-1,2,4-ベンゾトリアジン-1-イウム-3-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(200mg、78%)を得た。MS m/z 473.1[M+H]+。
MS m/z 359.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.00 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 378.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
化合物57の調製
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 406.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.22 (br s, 3H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.70 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 2H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
MS m/z 379.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.36 - 9.39 (m, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.04 - 2.18 (m, 4H).
MS m/z 392.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.22 (br, 1H), 8.95 (br, 1H), 8.77 - 8.80 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06 - 2.20 (m, 4H).
MS m/z 406.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 10.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS m/z 358.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.69 -2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H).
化合物55の調製
MS m/z 374.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 - 9.40 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 11.5, 1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (br s, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
MS m/z 342.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.95 (s, 2H).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.54 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 4.36 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.25 - 4.34 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.90 - 3.15 (br s, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5 Hz, 4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
MS m/z 412.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.59 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), NHプロトンは観察されなかった。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.50 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).
ステップB:エチル3-((4-ブロモフェニル)アミノ)-3-オキソプロパノエート(6.23g、22.1mmol)を、0℃にてTHF(60mL)およびMeOH(15mL)に溶解した。2N NaOH水溶液(15mL、30mmol)を混合物に滴下添加した。混合物を0℃にて1時間撹拌し、その際に過剰な試薬を6N HCl水溶液(7.5mL)でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、H2O中で懸濁した。固体材料を真空濾過により収集し、乾燥させて、3-((4-ブロモフェニル)アミノ)-3-オキソプロパン酸(5.7g、100%)を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.63 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), CO2Hプロトンは観察されなかった。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.17 - 8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.27 (m, 5H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.85-3.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
MS m/z 357.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.11 - 9.23 (br s, 1H), 8.95 - 9.10 (br s, 1H), 8.38 - 8.53 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.20 - 2.38 (m, 4H).
化合物7の調製
MS m/z 344.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, J = 9.0 Hz), 7.69 (d, J = 9.0 Hz), 7.60 (d, J = 8.5 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.19 - 3.22 (m, 4H), 2.88 - 2.91 (m, 4H), NHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 378.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.82 (s, 1H), 9.35 - 9.42 (br s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.25 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.77 (br s, 1H), 3.87 - 3.92 (br s, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
MS m/z 380.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.69 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.00 - 2.18 (m, 2H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
MS m/z 408.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.2, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.55 (m, 5H), 2.16 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS m/z 310.2, 312.2 [M-tBu+H]+. 1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 3.49 (tt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 2H) 1.95 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
MS m/z 490.5 [M+MeOH+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: ppm 8.84 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.45 (tt, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.16 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.0, 2H), 1.52 (s, 12H), 1.42 (s, 9H).
MS m/z 488.5 [M+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.87 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.37 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.49 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.16 (br d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
MS m/z 388.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 5 H), 2.63 (s, 3 H), 2.21 - 2.47 (m, 4 H).
ステップHで使用するハロゲン化物は、以下の手順に従って調製した。
ステップA:乾燥THF(1mL)中のエチル3-アミノ-6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(4.0g、19.9mmol)に、0℃にてLiAlH4(2.42g、64mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃にて30分撹拌した。過剰な試薬を水(1mL)で慎重にクエンチし、次いで15%NaOH水溶液(1mL)を添加した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、(3-アミノ-6-クロロピリダジン-4-イル)メタノール(1.0g、32%)を得た。MS m/z 160.1、162.1[M+H]+。
ステップA:6-クロロピリダジン-3-アミン(50g、388mmol)およびNaHCO3(65g、775mmol)をMeOH(500mL)中で合わせた。混合物に、0℃にてBr2(30mL、580mmol)を滴下添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒体積の2分の1を減圧下で除去した。残りは氷水中に注いだ。形成された固体を収集し、乾燥させて、4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(80g、99%)を得た。MS m/z 207.9[M+H]+。
ステップB:4-ブロモ-6-クロロピリダジン-3-アミン(20g、97mmol)、Na2CO3(10.2g、97mmol)および1-ブロモプロパン-2-オン(9.7mL、116mmol)を、イソプロピルアルコール(200mL)中に添加した。反応容器を脱気し、次いで窒素を3回入れた。混合物を90℃にて16時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~20%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(8.1g、34%)を得た。MS m/z 245.9、247.9[M+H]+。
ステップC:8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200mg、0.82mmol)を、DMF(3mL)中のトリエチルボラン(THF中1M、2mL、2mmol)、K2CO3(283mg、2.05mmol)およびPd(PPh3)4(92mg、0.08mmol)と合わせた。反応容器を脱気し、次いで窒素を3回入れた。混合物を100℃にて5時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(80mg、50%)を得た。MS m/z 196.0、198.0[M+H]+。
1,4-ジオキサン(12mL)および水(3mL)中の8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.2g、4.9mmol)、シクロプロピルボロン酸(843mg、9.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(359mg、0.49mmol)およびNa2CO3(1.56g、14.7mmol)の混合物を、N2下で90℃にて48時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(405mg、40%)を得た。MS m/z 208.0、210.0[M+H]+。
8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.2g、4.9mmol)を、DMF(20mL)中のZn(CN)2(850mg、7.3mmol)およびPd(PPh3)4(570mg、0.49mmol)と合わせた。反応容器を脱気し、次いで窒素を3回入れた。混合物を、μ波照射下で100℃にて1時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル(0.5g、53%)を得た。MS m/z 193.0、195.0[M+H]+。
ステップA:2,4-ジブロモ-6-メチルアニリン(3.8g、14.5mmol)を、トルエン(40mL)中のKOAc(1.56g、15.9mmol)および無水酢酸(5.5mL、58mmol)と合わせた。混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、N-(2,4-ジブロモ-6-メチルフェニル)アセトアミド(3.9g、82%)を得た。MS m/z 305.9、308.0[M+H]+。
ステップB:N-(2,4-ジブロモ-6-メチルフェニル)アセトアミド(4.0g、13mmol)を、トルエン(40mL)中ローソン試薬(10.6g、26mmol)と合わせた。混合物を110℃にて16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、N-(2,4-ジブロモ-6-メチルフェニル)エタンチオアミド(3.9g、93%)を得た。MS m/z 322.9、324.9[M+H]+。
ステップA:AcOH(3mL)中の6-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン-2-アミン(187mg、1mmol)、鉄粉(56mg、10mmol)を100℃にて16時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物にNaOH水溶液(2N)を、pH>9まで添加した。混合物は、Celiteを通して濾過した。濾液をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、5-クロロ-2,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを得、これをさらなる精製なしで使用した(154mg粗製物、85%粗製物)。MS m/z 182.0、184.0[M+H]+。
(例29-7)5-クロロ-2,7-ジメチルオキサゾロ[5,4-b]ピリジン
ステップA:H2SO4(15mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルニコチノニトリル(3g、16mmol)の溶液を80℃にて4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水(100mL)中に注いだ。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄して、2,6-ジクロロ-4-メチルニコチンアミド(3.2g、91%)を黄色固体として得た。MS m/z 204.9、206.9[M+H]+。
ステップC:トルエン(50mL)中の2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-アミン(3g、17mmol)の溶液に、KOAc(2g、20.4mmol)およびAc2O(6.9g、68mmol)を添加した。混合物を70℃にて48時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水(100mL)中に注いだ。水を、EtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中25%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、N-(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(842mg、22%)を黄色固体として得た。MS m/z 219.0、221.0[M+H]+。
(例29-8)5-クロロ-2,7-ジメチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン
N-(2,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(1.6g、7.3mmol)を、トルエン(20mL)中のローソン試薬(5.93g、14.7mmol)と合わせた。混合物を110℃にて16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、5-クロロ-2,7-ジメチルチアゾロ[5,4-b]ピリジン(500mg、34.4%収率)を得た。MS m/z 199.0、201.0[M+H]+。
ステップA:2,6-ジメチルピリジン-4-オール(3g、24.3mmol)を、濃HNO3(11mL)に少しずつ添加した。濃H2SO4(16mL)を次いでゆっくり添加しながら、温度を20℃未満で維持した。混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を次いで氷上にゆっくり注ぎ、K2CO3で中和した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、CH2Cl2中10~20%MeOHで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、2,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-4-オールを白色固体(3.69g、90%)として得た。MS m/z 169.1[M+H]+。
ステップB:MeOH(16mL)中の2,6-ジメチル-3-ニトロピリジン-4-オール(1.68g、10mmol)および10%Pd/C(106mg、0.1mmol)の混合物を、H2下で16時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過して、3-アミノ-2,6-ジメチルピリジン-4-オールを白色固体(1.3g、95%)として得た。MS m/z 139.0[M+H]+。
ステップC:EtOH(10mL)中の3-アミノ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(1.38g、10mmol)の溶液に、室温にて臭化シアン(1.16g、11mmol)を添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。沈殿物を形成し、濾取した。固体材料を乾燥させて、4,6-ジメチルオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-アミンを白色固体(1.2g、75%)として得た。MS m/z 164.1[M+H]+。
(例29-10)2-ブロモ-4,6-ジメチルチアゾロ[4,5-c]ピリジン
ステップA:4-クロロ-2,6-ジメチル-3-ニトロピリジン(4.7g、25mmol)を、AcOH(40mL)中のFe粉末(4.24mg、75mmol)と合わせた。混合物を70℃にて2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~80%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-アミン(4.0g、99%)を得た。MS m/z 157.2、159.2[M+H]+。
ステップC:N-(4,6-ジメチルチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(4.5g、16mmol)を、H2O(10mL)およびMeOH(30mL)中のNaOH(1.27g、32mmol)と合わせた。混合物を、μ波照射下で100℃にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中0~60%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、4,6-ジメチルチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-アミン(2.7g、95%)を得た。MS m/z 180.0[M+H]+。
(例29-11)5-クロロ-2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
ステップA:6-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(40g、282mmol)を、MeOH(400mL)中のAcOH(32mL)と合わせた。溶液にBr2(26mL、507mmol)を0℃にて滴下添加した。混合物を室温にて16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残った試薬は、NaHSO3水溶液を添加することによりクエンチした。水溶液を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~20%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン-3-アミン(60g、97%)を得た。MS m/z 220.9、222.9[M+H]+。
ステップC:7-ブロモ-5-クロロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(3.7g、16mmol)を、DMF(40mL)中のK2CO3(4.4g、32mmol)およびヨードメタン(2.7g、19mmol)と合わせた。混合物を室温にて1時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~20%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、7-ブロモ-5-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1.5g、38%)を得た。MS m/z 245.9、247.9[M+H]+。
7-ブロモ-5-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(250mg、1.0mmol)を、CH3CN(5mL)中のMeOH(0.2mL、5mmol)およびK2CO3(296.7mg、2.15mmol)と合わせた。混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~25%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、(190mg、80%)を得た。MS m/z 198.0、200.0[M+H]+。
(例29-13)5-クロロ-7-エチル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン
7-ブロモ-5-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(200mg、0.8mmol)を、DMF(3mL)中のトリエチルボラン(THF中1M、1.95mL、1.95mmol)、K2CO3(441.6g、3.2mmol)およびPd(PPh3)4(30mg、0.04mmol)と合わせた。反応混合物を脱気し、次いで窒素を3回入れた。混合物を100℃にて5時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、5-クロロ-7-エチル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(72mg、45%)を得た。MS m/z 196.0、198.0[M+H]+。
ステップA:酢酸(1mL)中の2,6-ジメチルピリジン-4-アミン(0.5g、4.07mmol)および臭素(0.21mL、4.07mmol)の混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物を20%水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で処理し、30mL CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、熱ヘプタン中で懸濁した。固体材料を収集し、乾燥させて、3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-アミン(0.43g、52%)を得た。MS m/z 201.1、203.1[M+H]+。
ステップB:THF(4mL)中の3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-アミン(400mg、2mmol)およびイソチオシアン酸ベンゾイル(296μL、2.2mmol)の混合物を、45℃にて2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、石油エーテル中17%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、N-((3-ブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-イル)カルバモチオイル)ベンズアミドを薄黄色固体(363mg、50%)として得た。MS m/z 364.0、366.0[M+H]+。
ステップD:MeOH(45mL)および水(15mL)中のN-(4,6-ジメチルチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(2g、7.1mmol)およびNaOH(1.42g、36mmol)の混合物を、封管中で85℃にて24時間撹拌した。混合物を、EtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、CH2Cl2中50~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、4,6-ジメチルチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミンを薄黄色固体(0.88g、70%)として得た。MS m/z 180.1[M+H]+。
ステップA:乾燥した三口丸底フラスコに、不活性雰囲気下で、-78℃にて無水THF(20mL)を入れた。n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、26.1mL、65.3mmol)を滴下添加し、続いて無水アセトニトリル(4mL、65.3mmol)を添加した。内部温度を、添加プロセス全体の間、-70℃未満で維持した。-78℃にて30分撹拌した後で、無水THF(20mL)中の8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(2.0g、8.2mmol、例43に従って調製した)の溶液を滴下添加した。混合物を-78℃にて2時間撹拌した。過剰な試薬を、飽和NH4Cl水溶液で慎重にクエンチした。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、2-(6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)アセトニトリル(1.2g、71%)を得た。MS m/z 207.1、209.1[M+H]+。
ステップC:乾燥THF(5mL)中のメチル2-(6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)アセテート(500mg、2.1mmol)に、LiAlH4(183mg、5.2mmol)を、0℃にて少しずつ添加した。混合物を0℃にて20分撹拌した。反応を水(1mL)、続いて15%NaOH水溶液(1mL)で慎重にクエンチした。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、2-(6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)エタン-1-オール(144mg、33%)を得た。MS m/z 212.1、214.1[M+H]+。
8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(500mg、2.0mmol、例43に従って調製した)を、NMP(5mL)中のK2CO3(550mg、4.0mmol)および1H-イミダゾール(250mg、0.36mmol)と合わせた。混合物を120℃にて16時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~30%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-8-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(228mg、48%)を得た。MS m/z 234.0、236.0[M+H]+。
(例29-17)6-クロロ-2-メチル-8-フェノキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1.0g、4.0mmol)を、NMP(10mL)中のK2CO3(1.1g、8mmol)およびフェノール(0.6g、6.0mmol)と合わせた。混合物を60℃にて16時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中0~30%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-2-メチル-8-フェノキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(560mg、53%)を得た。MS m/z 260.0、262.0[M+H]+。
ステップA:8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(500mg、2.05mmol、例43に従って調製した)を、1,4-ジオキサン(10mL)およびH2O(2mL)中のビニルボロン酸ピナコールエステル(0.43mL、2.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg、0.21mmol)およびK2CO3(850mg、6.15mmol)と合わせた。混合物を、N2下で90℃にて2時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中10~20%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-2-メチル-8-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(300mg、77%)を得た。MS m/z 208.0、210.0[M+H]+。
ステップB:6-クロロ-2-メチル-8-(プロパ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(250mg、1.21mmol)を、EtOAc(10mL)中のPtO2(30mg、0.13mmol)と合わせた。混合物を、H2雰囲気下で、室温にて3時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、濾液を減圧下で除去した。残留物を、石油エーテル中20~35%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-8-イソプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200mg、80%)を得た。MS m/z 210.0、212.0[M+H]+。
8-ブロモ-6-クロロ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1g、4.1mmol、例43に従って調製した)を、乾燥THF(30mL)中のプロピルマグネシウム臭化物(660mg、4.5mmol)および2,4-ペンタンジオン酸鉄(III)(140mg、0.4mmol)と合わせた。混合物を、N2下で50℃にて1時間撹拌した。混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中20~30%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6-クロロ-2-メチル-8-プロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(230mg、27%)を得た。MS m/z 210.0、212.0[M+H]+。
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.92 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.91 - 4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
MS m/z 462.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.96 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 2.99 - 3.08 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.81 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.37 (m, 4H), 2.14 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H).
MS m/z 448.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.68 - 3.83 (m, 5H), 3.46 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 - 2.63 (m, 4H), HClプロトンは観察されなかった。
MS m/z 487.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 3H), 3.29 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (五重線, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.45 (m, 4H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
MS m/z 490.3 [M+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.07 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.72 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.47 (m, 9H).
MS m/z 418.3 [M+H]+; 1H NMR (クロロホルム-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.83 (ABq, J = 126.7, 9.6 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.57 (s, 1H).
MS m/z 408.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.40 (m, 6H), 2.70 (s, 3H). NHおよびOHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 250.1 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.61 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), OHプロトンは観察されなかった。
MS m/z 347.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.29 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.92-3.11 (m, 2H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.87 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), NH2プロトンは観察されなかった。
MS m/z 402.3 [M+H-tBu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.45 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 9H).
MS m/z 377.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.66 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.27 - 2.50 (m, 4H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
ステップD:tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(4-ヨード-2,6-ジメチル-3-ピリジル)カルバメート(489mg、1.1mmol)、NaOH水溶液(1M、4.0mL)、MeOH(4.0mL)を合わせ、70℃にて7時間撹拌した。混合物を、CH2Cl2とH2Oとの間で分配した。水性層をMeOH/CH2Cl2(1:9)で2回抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中0~100%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、tert-ブチルN-(4-ヨード-2,6-ジメチル-3-ピリジル)カルバメート(278mg、73%)を得た。MS m/z 349.1 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H), 6.00 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.50 - 3.61 (m, 3H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 2.34 (m, 4H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
MS m/z 310.2 [M+H-CO2-t-Bu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H, A), 8.82 (s, 1H, B), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H, A), 8.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H, B), 7.61 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H, A), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, B), 4.34 (apt d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.17 (apt qt, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 2.94 (apt br tt, J = 13.1, 2.8 Hz, 4H), 1.99 - 2.06 (m, 4H), 1.93 (apt五重線 J = 11.6, 4.0 Hz, 4H), 1.51 (apt d, J = 1.8 Hz, 18H).
MS m/z 291.3 [M+H-t-Bu]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.03 - 4.21 (m, 2H), 3.06 (tt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.86 - 1.93 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
MS m/z 310.3 [M+H-t-Bu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.44 (m, 2H), 3.19 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (br t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
MS m/z 377.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.46 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 3.58 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), NHおよびHClプロトンは観察されなかった。
化合物116の調製
MS m/z 377.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 12.5, 9.5 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 - 2.28 (m, 4H), NHプロトンは観察されなかった
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H).
1H NMR (アセトン-d4) δ: 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
1H NMR (アセトン-d4) δ: 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.10 - 3.15 (m, 1H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (tt, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.00 - 3.05 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H), NHプロトンは観察されなかった。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 12Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (br s, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
MS m/z 420.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H).
以下のin vitro生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
例1で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ELISAに基づくMSD電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Meso Scale Discovery(MSD)96ウェルまたは384ウェルプレートは、PBS中1μg/mL(ウェル当たり30μL)の濃度で、MW1(伸張したポリグルタミン)またはMAB2166モノクローナル抗体(捕捉のため)で、4℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、300μL洗浄緩衝液(PBS中0.05%Tween-20)で3回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて4~5時間ブロックし(100μLブロッキング緩衝液、PBS中5%BSA)、次いで洗浄緩衝液で3回洗浄した。
Claims (10)
- 式(Ig1)、式(Ii1)または式(Im1)の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
(式中、
R1は、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル-アミノであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(1H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、(3aS,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-(2H)-イル、ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、(3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-(1H)-イル、オクタヒドロ-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジニル、オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aR,7aR)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジニル、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(2H)-オン、ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(7R,8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、ヘキサヒドロ-1H-シクロブタ[1.2-c:1,4-c’]ジピロール-(3H)-イル、(8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、(8aR)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-(1H)-イル、オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル、9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,4-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル,3,6-ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、アザスピロ[3.3]ヘプチル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8-ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカニルまたは6,9-ジアザスピロ[4.5]デシルからなる群より選択され、
ヘテロシクリルの各例が、1、2または3個のR3置換基で置換されていてもよく、追加の1個のR4置換基で置換されていてもよく、
あるいは、ヘテロシクリルの各例が、1、2、3または4個のR3置換基で置換されていてもよく、
R2は、チエニル、1H-イミダゾリル、1,3-チアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、1H-インドリル、2H-インドリル、1H-インダゾリル、2H-インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、1H-ベンゾイミダゾリル、1,3-ベンゾチアゾリル、1,3-ベンゾオキサゾリル、9H-プリニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、フロ[2,3-c]ピリジニル、チエノ[3,2-c]ピリジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[1,2-a]ピリミジニル、ピロロ[1,2-a]ピラジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジニル、[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジニル、[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニルまたはキノキサリニルからなる群より選択されるヘテロアリールであり、
ヘテロアリールの各例が、1、2または3個のR6置換基で置換されていてもよく、追加の1個のR7置換基で置換されていてもよく、
Raが、各例で、水素またはC1-8アルキルから独立して選択され、
Rbが、各例で、水素またはハロゲンから独立して選択され、
R3が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-カルボニル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-カルボニル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、アミノ-C1-8アルキル-アミノ、C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル-アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル]2-アミノ、(C1-8アルキル-アミノ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、[(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル](C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノ、C1-8アルキル-カルボニル-アミノ、C1-8アルコキシ-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル-アミノ、(ヒドロキシ-C1-8アルキル)2-アミノまたは(ヒドロキシ-C1-8アルキル)(C1-8アルキル)アミノから独立して選択され、
R4が、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-C1-8アルキル、C3-14シクロアルキル-アミノ、アリール-C1-8アルキル、アリール-C1-8アルコキシ-カルボニル、アリール-スルホニルオキシ-C1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-8アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-8アルキルであり、C3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、1、2または3個のR5置換基で置換されていてもよく、
R5が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、ヒドロキシ-C1-8アルキル、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルキル、C1-8アルキル-チオまたはヘテロアリール-C1-8アルキルから独立して選択され、
R6が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、シアノ-C1-8アルキル、ハロ-C1-8アルキル、ヒドロキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ-C1-8アルコキシ、(C1-8アルキル)2-アミノ-C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルコキシ-C1-8アルコキシ、アミノ、C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルキル)2-アミノ、C1-8アルコキシ-C1-8アルキル-アミノ、(C1-8アルコキシ-C1-8アルキル、C1-8アルキル)アミノまたはC1-8アルキル-チオから独立して選択され、
R7が、C3-14シクロアルキル、C3-14シクロアルキル-オキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール-C1-8アルコキシである) - 化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、二塩酸塩、二臭化水素酸塩、ジトリフルオロアセテート、二ギ酸塩、三塩酸塩、三臭化水素酸塩、トリトリフルオロアセテートまたは三ギ酸塩から選択される化合物塩である、請求項1に記載の化合物。
- 2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン
6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノロン
3-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
4-メチル-6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キノリン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)キノリン
2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-N-メチル-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
N-メチル-6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-N-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-4-イル)キノリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
6-[2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-2-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン
3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
2-メチル-5-[7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン-3-イル]-2H-インダゾール-7-カルボニトリル
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
3-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)キノリン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン
5-フルオロ-7-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
5-[8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-6-イル]-2-メチル-2H-インダゾール-7-カルボニトリル
8-フルオロ-6-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
5-フルオロ-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン-3-アミン
3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キノリン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキノリン
8-フルオロ-6-(7-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
8-フルオロ-6-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
3-(7-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
8-フルオロ-6-[8-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-[8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン-6-イル]-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
7-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
5-フルオロ-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(8-エトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
5-フルオロ-7-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,4-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
5-フルオロ-7-(4-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-1,2,4-ベンゾトリアジン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
2-{4-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}エタノール
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-イル]シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロシンノリン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)シンノリン
1-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(2S,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]-5-フルオロシンノリン
1-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン
(3R)-1-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]-5-フルオロシンノリン
5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル
5-フルオロ-7-(2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)シンノリン
7-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチル-2H-インダゾール-7-カルボニトリル
7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
{6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}メタノール
6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル
5-フルオロ-7-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキノキサリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)シンノリン
7-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
{6-[3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}メタノール
6-[3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル
7-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,4-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,4-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン
2-{4-[7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オール
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[(2S,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル]シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(2R,6R)-1-エチル-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]-5-フルオロシンノリン
7-(2,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
2-{4-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
5-フルオロ-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-(アゼパン-4-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-[(2S,6S)-2,6-ジエチルピペリジン-4-イル]-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-[(2S,6S)-2,6-ジエチル-1-メチルピペリジン-4-イル]-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,7-ジメチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,7-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,7-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(4,6-ジメチル[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(4,6-ジメチル[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
2-({6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン
3-({6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}オキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
5-フルオロ-7-{2-メチル-8-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-{2-メチル-8-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-{8-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロポキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピロリジン-3-イル)シンノリン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)シンノリン
3-{1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(4,6-ジメチル[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,7-ジメチル[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(4,6-ジメチル[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-{8-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロポキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,7-ジメチル[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)シンノリン
7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)シンノリン
2-{(2S,6S)-4-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル}エタン-1-オール
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
3-{4-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン
3-{1-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イル}-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-{1-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[(2R,6S)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル]シンノリン
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(7-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン
8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(2R,6S)-1-エチル-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]-5-フルオロシンノリン
3-[(1R,3r,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[(2R,6S)-1-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]シンノリン
5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
7-(7-エチル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(7-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)シンノリン
7-(7-エチル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
5-[5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン-3-イル]-2-メチル-2H-インダゾール-7-カルボニトリル
6-[5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
6-{5-フルオロ-3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン-7-イル}-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル
6-{5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン-7-イル}-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル
{6-[5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}メタノール
2-(4-{5-フルオロ-7-[8-(ヒドロキシメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]シンノリン-3-イル}ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール
(6-{5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン-7-イル}-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)メタノール
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
6-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-7-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
{6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アセトニトリル
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルアゼパン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルアゼパン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
2-{4-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]アゼパン-1-イル}エタン-1-オール
7-(5,7-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペリジン-4-イル)キノリン
6-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン
5-フルオロ-7-[8-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(2-メチル-8-フェノキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(4,6-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(4,6-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-7-(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)アゼパン-4-イル]シンノリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(2-メチル-8-フェノキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)シンノリン
6-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キナゾリン
6-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キナゾリン
(3S,4S)-4-[3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロシンノリン-7-イル]ピペリジン-3,4-ジオール
5-フルオロ-7-(2-メチル-8-プロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
{6-[3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アセトニトリル
2-{6-[3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}エタン-1-オール
2-{6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}エタン-1-オール
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
5-フルオロ-7-[2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(2-メチル-8-プロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)シンノリン
2-{4-[7-(4,6-ジメチル[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オール
7-(4,6-ジメチル[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[(1S,4S)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]シンノリン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-3-イル)シンノリン
3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-[2-メチル-8-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]シンノリン
(1R,5S,6s)-3-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]-N,N-ジメチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン
1-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]-N,N,4-トリメチルピペリジン-4-アミン
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン
5-(5-フルオロ-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル)-2,7-ジメチルオキサゾロ[5,4-b]ピリジン
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)シンノリンおよび
7-(4,6-ジメチルオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル)シンノリン
からなる群から選択される化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。 - 化合物の形態が、
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
6-(1-エチルピペリジン-4-イル)-2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン塩酸塩
6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
3-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
4-メチル-6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-6-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン塩酸塩
2-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン塩酸塩
6-[2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-2-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン塩酸塩
3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン二塩酸塩
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノキサリン塩酸塩
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン二塩酸塩
5-[8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン-6-イル]-2-メチル-2H-インダゾール-7-カルボニトリル二塩酸塩
8-フルオロ-6-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン二塩酸塩
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン二塩酸塩
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン二塩酸塩
6-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キナゾリン二塩酸塩
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-8-フルオロ-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
6-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロキノリン塩酸塩
8-フルオロ-6-(7-メトキシ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
8-フルオロ-6-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
8-フルオロ-6-(8-メトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
8-フルオロ-6-[8-(2-メトキシエトキシ)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
6-[8-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)キノリン-6-イル]-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン塩酸塩
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
5-フルオロ-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(8-エトキシ-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
5-フルオロ-7-[2-メチル-8-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(2,4-ジメチル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(2,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン塩酸塩
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン二塩酸塩
7-(2,7-ジメチル-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,2,4-ベンゾトリアジン二塩酸塩
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)イソキノリン塩酸塩
7-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペラジン-1-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-5-フルオロシンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-[(2S,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-4-イル]-5-フルオロシンノリン塩酸塩
5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
5-フルオロ-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボニトリル二塩酸塩
5-フルオロ-7-(2-メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
5-フルオロ-7-(2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
5-フルオロ-7-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
5-フルオロ-7-(6-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
3-[1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル]-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン二塩酸塩
5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(1,3-ジメチルピロロ[1,2-a]ピラジン-7-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
5-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチル-2H-インダゾール-7-カルボニトリル塩酸塩
5-フルオロ-7-(4-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(8-シクロプロピル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリンギ酸塩
5-フルオロ-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(2,4-ジメチル-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリンギ酸塩
7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン二塩酸塩
7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
2-{4-[7-(8-エチル-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}エタン-1-オール二塩酸塩
2-{4-[7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン-3-イル]ピペリジン-1-イル}-N,N-ジメチルエタン-1-アミン三塩酸塩
5-フルオロ-3-(8-フルオロ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(2,7-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリンギ酸塩
5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(2,7-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリンギ酸塩
2-({6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}オキシ)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン三塩酸塩
3-({6-[5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}オキシ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン三塩酸塩
5-フルオロ-7-{2-メチル-8-[2-(1H-ピラゾール-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
5-フルオロ-7-{2-メチル-8-[3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン三塩酸塩
5-フルオロ-7-{8-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロポキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン三塩酸塩
3-{1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン三塩酸塩
7-(5,7-ジメチルフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-{8-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)プロポキシ]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン三塩酸塩
5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)シンノリン塩酸塩
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
5-フルオロ-7-(7-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリンギ酸塩
8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キナゾリン塩酸塩
8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
5-フルオロ-3-(7-フルオロ-2-メチル-2H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロ-7-(7-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)シンノリンギ酸塩
5-[5-フルオロ-7-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン-3-イル]-2-メチル-2H-インダゾール-7-カルボニトリル塩酸塩
6-[5-フルオロ-3-(1-メチルピペリジン-4-イル)シンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル三塩酸塩
3-(2,7-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
6-{5-フルオロ-3-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン-7-イル}-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル三塩酸塩
6-{5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン-7-イル}-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-カルボニトリル三塩酸塩
2-(4-{5-フルオロ-7-[8-(ヒドロキシメチル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]シンノリン-3-イル}ピペリジン-1-イル)エタン-1-オール三塩酸塩
(6-{5-フルオロ-3-[1-(2-フルオロエチル)ピペリジン-4-イル]シンノリン-7-イル}-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)メタノール三塩酸塩
6-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン塩酸塩
3-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-7-(ピペリジン-4-イル)シンノリン塩酸塩
7-(5,7-ジメチル-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-6-(ピペリジン-4-イル)キノリン塩酸塩
6-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キノリン塩酸塩
5-フルオロ-7-[8-(1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリンギ酸塩
5-フルオロ-7-(2-メチル-8-フェノキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリンギ酸塩
7-(4,6-ジメチル[1,3]チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリンギ酸塩
6-(1-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キナゾリン塩酸塩
6-(1-エチルピペリジン-4-イル)-8-フルオロ-2-(7-フルオロ-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)キナゾリン塩酸塩
{6-[3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-5-フルオロシンノリン-7-イル]-2-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル}アセトニトリルギ酸塩
5-フルオロ-7-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-3-(ピペリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(ピペリジン-3-イル)シンノリン二塩酸塩
3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン三塩酸塩
3-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン三塩酸塩
3-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン二トリフルオロ酢酸塩
3-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン二トリフルオロ酢酸塩
3-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロシンノリン二トリフルオロ酢酸塩および
7-(2,8-ジメチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-5-フルオロ-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)シンノリン二塩酸塩からなる群から選択される化合物塩またはその形態であって、
化合物塩の形態が、その水和物、溶媒和物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - 有効量の請求項1、3または4のいずれか1項に記載の化合物またはその形態を含む、それを必要とする対象においてハンチントン病(HD)を処置または寛解するための医薬組成物。
- 化合物またはその形態の有効量が、0.001mg/kg/日~500mg/kg/日の範囲である、請求項5に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象においてハンチントン病(HD)を処置または寛解するための医薬の製造における、請求項1、3または4のいずれか1項に記載の化合物またはその形態の使用。
- 医薬における化合物またはその形態の有効量が、0.001mg/kg/日~500mg/kg/日の範囲である、請求項7に記載の使用。
- それを必要とする対象においてハンチントン病(HD)を処置または寛解するための医薬組成物の調製における、請求項1、3または4のいずれか1項に記載の化合物またはその形態の使用であって、医薬組成物が、1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した前記化合物またはその形態の有効量を含む、使用。
- 医薬組成物における化合物またはその形態の有効量が、0.001mg/kg/日~500mg/kg/日の範囲である、請求項9に記載の使用。
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