JP6659841B2 - 脊髄性筋萎縮症を処置するための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、SMN2遺伝子スプライシング調節剤である化合物を含む医薬組成物、その製造、及び脊髄性筋萎縮症(SMA)を処置、進行遅延、又は寛解するためのその使用を提供する。更に、本発明の医薬組成物は、場合により、細胞保護剤を含んでいてもよい。本発明は、更に、脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置又は寛解において使用するためのSMN2遺伝子スプライシング調節剤及び細胞保護剤の併用に関する。
(式中、A、R1、R2、及びR3は、本明細書に記載されるとおりである)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。
脊髄性筋萎縮症(SMA)は、その最も広い意味において、筋力低下及び筋萎縮を引き起こす脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロン喪失を特徴とする遺伝性及び後天性の中枢神経系(CNS)疾患の集団を描写する。SMAの最も一般的な形態は、生存運動ニューロン(SMN)遺伝子における突然変異によって引き起こされ、そして、乳児から成人まで罹患する重篤度の広い範囲にわたり現れる(非特許文献1)。
(a)0型SMA(子宮内SMA)は、この疾患の最も重篤な形態であり、そして、出生前に始まる。通常、0型SMAの最初の症状は、妊娠30〜36週目に最初に観察され得る胎児の運動減少である。出生後、これら新生児はほとんど運動せず、そして、嚥下及び呼吸が困難である。
(b)1型SMA(新生児型SMA又はWerdnig-Hoffmann病)は、0〜6ヶ月に症状を呈する。このSMA形態も非常に重篤である。患者は座る能力を獲得することはなく、そして、換気補助がなければ最初の2年間以内に通常死亡する。
(c)2型SMA(中間型SMA)の発症年齢は7〜18ヶ月である。患者は、支持されずに座る能力を獲得するが、独力で立ったり歩いたりすることはない。この群における予後は、呼吸器合併症の程度に大きく依存する。
(d)3型SMA(若年性SMA又はKugelberg-Welander病)は、一般的に、18ヶ月以降に診断される。3型SMAの個体は、その疾患経過中のある時点では独力で歩くことができるが、多くの場合、若年期又は成人期中に車椅子に束縛されるようになる。
(e)4型SMA(成人発症SMA)。脱力は、通常、青年期後期に舌、手、又は足において始まり、次いで、身体の他の領域に進行する。成人SMAの経過ははるかに遅く、そして、平均余命にほとんど又は全く影響を有さない。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好適な方法及び材料について以下に記載する。
より具体的には、用語「SMAを処置する」とは、以下の有益な効果のうちの1つ以上を意味する:(i)筋力の喪失の低減;(ii)筋力の増大;(iii)筋萎縮の低減;(iv)運動機能の喪失の低減;(v)運動ニューロンの増加;(vii)運動ニューロンの喪失の低減;(viii)SMN欠失運動ニューロンの変性からの保護;(ix)運動機能の増大;(x)肺機能の増大;及び/又は(xi)肺機能の喪失の低減。
更に詳細には、用語「SMAを処置する」とは、ヒトの乳児又はヒトの幼児が独力で起き上がる、ヒトの乳児、ヒトの幼児、ヒトの小児、又はヒトの成人が独力で立ち上がる、独力で歩く、独力で走る、独力で呼吸する、独力で寝返りを打つ、又は独力で嚥下する機能的能力又は機能的能力の保持を指す。
詳細には、本発明は、式(I)
(式中、
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R3は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
Aは、N−ヘテロシクロアルキル又はNR12R13であり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、そして、場合により、R14から選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R12は、1個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、場合により、R14から選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R13は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R14は、独立して、水素、C1−7−アルキル、アミノ、アミノ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は2個のR14は一緒に、C1−7−アルキレンを形成し;
ただし、Aが窒素環原子を1個だけ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1個のR14置換基がアミノ又はアミノ−C1−7−アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物であって、
経口水溶液、又は経口水溶液の構成に適した乾燥粉末である医薬組成物に関する。
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R3は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
Aは、1又は2個の窒素環原子を含むN−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、場合により、R14から選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R14は、独立して、水素、C1−7−アルキル、アミノ、アミノ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は2個のR14は一緒に、C1−7−アルキレンを形成し;
ただし、Aが窒素環原子を1個だけ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1個のR14置換基がアミノ又はアミノ−C1−7−アルキルである。
(式中、
Xは、N又はCHであり;
R4は、水素、C1−7−アルキル、若しくは−(CH2)m−NR9R10であり;
R5は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R6は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R7は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R8は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R9及びR10は、独立して、水素、C1−7−アルキル、及びC3−8−シクロアルキルから選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、若しくはC3−8−シクロアルキルであり;
nは、0、1、若しくは2であり;
mは、0、1、2、若しくは3であるか;
又は、R4及びR5は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R4及びR7は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R5及びR6は一緒に、C2−7−アルキレンを形成するか;
又は、R5及びR7は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R5及びR9は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R7及びR8は一緒に、C2−7−アルキレンを形成するか;
又は、R7及びR9は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R9及びR10は一緒に、C2−7−アルキレンを形成し;
ただし、XがCHである場合、R4は−(CH2)m−NR9R10であり;そして、
ただし、XがNでありかつR4が−(CH2)m−NR9R10である場合、mは2又は3である)
である。
(式中、R4、R5、R6、R7、R8及びR13は、本明細書に定義されるとおりであり、R11は、水素又はC1−7−アルキルである)
の群から選択される。
の群から選択される。
である。
である。
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
からなる群から選択される。
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
からなる群から選択される。
上に定義された式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
a)80℃〜200℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応(具体的には、Yがフルオロである場合);又は
b)20℃〜100℃の温度で加熱することによる、パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)若しくはビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd(dba)2)の存在下におけるBuchwald-Hartwigアミノ化反応;
のいずれかで、式(VI)の化合物を化合物M−Aと反応させて、式(I)の化合物を得る(式中、Aは、本明細書に定義されるとおりであり、Mは、水素、ナトリウム、又はカリウム、具体的には水素であり、そして、Mは、Aの窒素原子を介してAに結合している)。
一実施態様では、本発明は、上に定義された式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩を製造するプロセスであって、溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、又はジメチルホルムアミド(DMF))中、
a)80℃〜200℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応(具体的には、Yがフルオロである場合);又は
b)20℃〜100℃の温度で加熱することによる、パラジウム触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)若しくはビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(Pd(dba)2)の存在下におけるBuchwald-Hartwigアミノ化反応;
のいずれかで、式(VI)の化合物を化合物M−Aと反応させることを含み、A、Y、R1、R2、及びR3が、本明細書に定義されるとおりであり、Mが、水素、ナトリウム、又はカリウム、具体的には水素であり、そして、Mが、Aの窒素原子を介してAに結合しているプロセスに関する。
上記のとおり、式(I)の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、有用な薬理学的特性を有し、そして、SMN1及び/又はSMN2の遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN1及び/又はSMN2のエクソン7の包入を強化し、それによって、それを必要としているヒト対象におけるSMNタンパク質の発現を増加させることが判明した。
細胞保護剤(例えば、オレソキシム)及びSMN2遺伝子スプライシング調節剤(例えば、式(I)の化合物)は、脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置に対する補完的なアプローチである。併用処置としての細胞保護剤とSMN2遺伝子スプライシング調節剤との共投与(co-administration)が、全ての種類のSMA患者に更なる利益を与えることを示唆する裏付けとなるエビデンスが存在する。付加される利益の程度は、SMAマウスモデルにおける併用処置の研究を通して定量され得る。
本発明の式(I)の化合物は、高い水溶解度を有することが見出された。SMA患者の全ての年齢群で嚥下に障害があるため、溶液の投与が好ましいことが見出された。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと;
・ 場合により、甘味剤、具体的にはスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も具体的にはスクラロースと;
・ 場合により、香料、具体的にはイチゴ香料又はバニラ香料と
を含む。
・ 1〜10重量%の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 5〜15重量%のバッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 40〜70重量%の希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 1〜4重量%の酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 0.5〜2重量%の安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 0.5〜2重量%の滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 1〜8重量%の保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと;
・ 0〜3重量%の甘味剤、具体的にはスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も具体的にはスクラロースと;
・ 0〜20重量%の香料、具体的にはイチゴ香料又はバニラ香料と
を含み、
成分の総量は100重量%を超えない。
・ 2〜6重量%の7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 9〜13重量%の酒石酸塩バッファ系と;
・ 45〜55重量%の第1の希釈剤としてのマンニトール及び8〜10重量%の第2の希釈剤としてのイソマルトと;
・ 1〜3重量%の酸化防止剤としてのアスコルビン酸と;
・ 0.5〜2重量%の安定剤としてのエデト酸二ナトリウムと;
・ 0.5〜2重量%の滑沢剤としてのPEG6000と;
・ 1〜7重量%の保存剤としての安息香酸ナトリウムと;
・ 1.5〜2重量%の甘味剤としてのスクラロースと;
・ 13〜17重量%のイチゴ香料と
を含み、
成分の総量は100重量%を超えない。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む粉末ブレンドと;
・ 構成用溶媒としての水と
を含むキットに関する。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 構成用ビヒクルとしての粉末ブレンドと;
・ 場合により、構成用溶媒としての水と
を含むキットに関する。
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと
を含む粉末ブレンドに関する。
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと
を含む粉末ブレンドに関する。
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと;
・ 場合により、甘味剤、具体的にはスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も具体的にはスクラロースと;
・ 場合により、香料、具体的にはイチゴ香料又はバニラ香料と
を含む粉末ブレンドに関する。
・ 4〜15重量%のバッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 40〜70重量%の希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 1〜4重量%の酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 0.2〜2重量%の安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 0.5〜2重量%の滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 1〜8重量%の保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと;
・ 0〜3重量%の甘味剤、具体的にはスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も具体的にはスクラロースと;
・ 0〜20重量%の香料、具体的にはイチゴ香料又はバニラ香料と
を含み、
成分の総量が100重量%を超えない粉末ブレンドに関する。
・ 9〜13重量%の酒石酸塩バッファ系又は酒石酸と;
・ 45〜55重量%の第1の希釈剤としてのマンニトール及び8〜10重量%の第2の希釈剤としてのイソマルトと;
・ 1〜3重量%の酸化防止剤としてのアスコルビン酸と;
・ 0.3〜0.9重量%の安定剤としてのエデト酸二ナトリウムと;
・ 0.5〜2重量%の滑沢剤としてのPEG6000と;
・ 3〜7重量%の保存剤としての安息香酸ナトリウムと;
・ 0.8〜2.0重量%の甘味剤としてのスクラロースと;
・ 7.5〜19重量%のイチゴ香料と
を含み、
成分の総量が100重量%を超えない粉末ブレンドに関する。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ バッファ系、具体的には、クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩、より具体的にはリンゴ酸塩又は酒石酸塩、最も具体的には酒石酸塩から選択されるバッファ系;或いは酸性化剤としてバッファ系の対応する酸のみ、具体的には酒石酸と;
・ 希釈剤、具体的にはマンニトール又はマンニトールとイソマルトとの混合物、より具体的にはマンニトールと;
・ 酸化防止剤、具体的にはアスコルビン酸と;
・ 安定剤、具体的にはエデト酸二ナトリウムと;
・ 滑沢剤、具体的にはPEG6000と;
・ 保存剤、具体的にはソルビン酸又は安息香酸ナトリウム、最も具体的には安息香酸ナトリウムと;
・ 場合により、甘味剤、具体的にはスクラロース又はサッカリンナトリウム、最も具体的にはスクラロースと;
・ 場合により、香料、具体的にはイチゴ香料又はバニラ香料と;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含む。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む粉末ブレンドと;
・ 構成用溶媒としての水と;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含むキットに関する。
・ 式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 構成用ビヒクルとしての粉末ブレンドと;
・ 場合により、構成用溶媒としての水と;
・ オレソキシムと;
・ 油、具体的には、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、綿実油、ヒマシ油、ナッツ油、菜種油、コーン油、アーモンド油、ヒマワリ油、又はこれらの組み合わせ、最も具体的にはゴマ油と;
・ 乳化及び/又は親油性可溶化剤、具体的にはグリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、オレイン酸、又はこれらの組み合わせと;
・ 場合により、極性界面活性剤、具体的には、7未満のHLB値を有する界面活性剤、より具体的にはポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))、又はこれらの組み合わせと
を含むキットに関する。
ACN:アセトニトリル; CH2Cl2:ジクロロメタン(DCM); DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン; DMA:ジメチルアセトアミド; TEA:トリエチルアミン; RT:室温; B2(pin)2:ビス(ピナコラト)ジボロン; Pd(dppf)Cl2:(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド; PPTS:p−トルエンスルホン酸ピリジニウム。
7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−アミノ−5−フルオロピリジン(11.20g、0.10mol)及びマロン酸ジメチル(57.0mL、0.50mol)の混合物を230℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、そして、ACNで洗浄(3×)して、暗色の固体として7−フルオロ−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14g)を得、これを次の工程でそのまま使用した。MS m/z 181.3 [M+H]+。
ジオキサン(50mL)中の6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(900mg、5.37mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.36g、5.37mmol、1.0当量)、KOAc(1.05g、10.7mmol)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(393mg、0.54mmol)の混合物を脱気し、そして、N2下95℃で加熱した。15時間後、混合物をEtOAcで希釈し、celiteで濾過し、そして、減圧下で濃縮して、2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得、これを次の工程でそのまま使用した。
ACN(36mL)中の2−クロロ−7−フルオロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(750mg、3.78mmol)の溶液に、2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.17g、4.53mmol、Eq:1.2)、Pd(Ph3P)4(218mg、0.189mmol、0.05当量)、及びK2CO3水溶液(3.78mL、7.55mmol、2.0当量)を添加した。混合物を脱気し、そして、アルゴン下、105℃で一晩加熱した。反応物をRTに冷却し、そして、濾過した。沈殿物をEt2O、次いで水で洗浄し、減圧中で乾燥させて、薄茶色の固体として7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 250mg(22%)を得た。MS m/z 296.1 [M+H]+。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封フラスコ中、3,6−ジクロロ−4−メチルピリダジン(27g、161mmol)をアンモニア水(25%、300mL)に懸濁させた。反応混合物を110℃で48時間加熱した(1時間後に溶液になった)。室温に冷却した後、反応物をCH2Cl2に注ぎ、そして、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧下で濃縮して、22.4gの6−クロロ−4−メチル−ピリダジン−3−アミン及び6−クロロ−5−メチル−ピリダジン−3−アミンを位置異性体の混合物として得、これらを次の工程でそのまま使用した。
ACN(36mL)中の2−クロロ−7−フルオロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(750mg、3.78mmol、本明細書に上記)の溶液に、2,8−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.24g、4.53mmol、1.2当量)、Pd(Ph3P)4(218mg、0.189mmol、0.05当量)、及びK2CO3水溶液(3.78mL、7.55mmol、2.0当量)を添加した。混合物を脱気し、そして、アルゴン下、100℃で6時間加熱した。反応物をRTに冷却し、そして、濾過した。沈殿物をEt2O、次いで水で洗浄し、減圧中で乾燥させて、薄茶色の固体として2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 700mg(60%)を得た。MS m/z 310.1 [M+H]+。
7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−アミン(3.3g、26.2mmol)及びマロン酸ジメチル(15.0mL、0.13mol、5.0当量)の混合物を210℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、そして、ACNで洗浄(3×)して、暗色の固体として7−フルオロ−2−ヒドロキシ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2.3g)を得、これを次の工程でそのまま使用した。MS m/z 195.1 [M+H]+。
ACN(80mL)中の2−クロロ−7−フルオロ−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2.2g、10.3mmol)の溶液に、2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(3.22g、12.4mmol、1.2当量、本明細書に上記)、Pd(Ph3P)4(1.20g、1.03mmol、0.1当量)、及びK2CO3水溶液(10.3mL、20.7mmol、2.0当量)を添加した。混合物を脱気し、そして、アルゴン下、100℃で6時間加熱した。反応物をRTに冷却し、そして、濾過した。沈殿物をEt2O、次いで水で洗浄し、減圧中で乾燥させて、薄茶色の固体として7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 1.80g(56%)を得た。MS m/z 310.1 [M+H]+。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
ACN(50mL)中の2−クロロ−7−フルオロ−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.98g、4.61mmol、本明細書に上記)の溶液に、2,8−ジメチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.51g、5.53mmol、1.2当量、本明細書に上記)、Pd(Ph3P)4(0.32g、0.277mmol、0.06当量)、及びK2CO3水溶液(4.61mL、9.22mmol、2.0当量)を添加した。混合物を脱気し、そして、アルゴン下、100℃で6時間加熱した。反応物をRTに冷却し、そして、濾過した。沈殿物をEt2O及び水で洗浄し、次いで、減圧中で乾燥させて、薄茶色の固体として2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 0.89g(60%)を得た。MS m/z 324.4 [M+H]+。
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;35mg、0.119mmol)及び1−メチルピペラジン(47.5mg、0.474mmol、4当量)をDMSO(1mL)中、120℃で一晩撹拌した。LC-MSは、全て変換されたことを示した。高減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→9/1)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(25mg、56%)を得た。MS m/z 376.3 [M+H+]。
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;125mg、0.426mmol)及び(R)−オクタヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン(160mg、1.27mmol、3当量)をDMSO(5mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=98/2→95/5)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(65mg、38%)を得た。MS m/z 402.5 [M+H+]。
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;200mg、0.647mmol)及び(S)−オクタヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン(286mg、2.26mmol、3.5当量)をDMSO(5mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=98/2→95/5)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(115mg、43%)を得た。MS m/z 416.3 [M+H+]。
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;200mg、0.647mmol)、DIPEA(0.113mL、0.67mmol、1当量)、及び(R)−オクタヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン(245mg、1.95mmol、3.0当量)をDMSO(2.5mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=98/2→95/5)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(132mg、49%)を得た。MS m/z 416.3 [M+H+]。
7−[(8aS)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;90mg、0.291mmol)、DIPEA(0.05mL、0.29mmol、1当量)、及び(S)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(81mg、0.58mmol、2.0当量)をDMSO(2.5mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(55mg、44%)を得た。MS m/z 430.3 [M+H+]。
7−[(8aR)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;90mg、0.291mmol)、DIPEA(0.05mL、0.29mmol、1当量)、及び(R)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(81mg、0.58mmol、2.0当量)をDMSO(2.5mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(50mg、40%)を得た。MS m/z 430.4 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;50mg、0.162mmol)及びシス−2,6−ジメチルピペラジン(74mg、0.647mmol、4.0当量)をDMSO(1.5mL)中、110℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(32mg、49%)を得た。MS m/z 404.4 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;33mg、0.107mmol)及び(S)−2−メチルピペラジン(43mg、0.427mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、120℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(18mg、43%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;85mg、0.275mmol)及び(R)−2−メチルピペラジン(110mg、1.10mmol、4.0当量)をDMSO(5mL)中、120℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(35mg、33%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;33mg、0.107mmol)及び1,4−ジアゼパン(32mg、0.320mmol、3.0当量)をDMSO(2mL)中、120℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(20mg、48%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)及び(S)−2−メチルピペラジン(68mg、0.677mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、110℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(40mg、63%)を得た。MS m/z 376.2 [M+H+]。
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)及び(R)−2−メチルピペラジン(68mg、0.677mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、110℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(48mg、75%)を得た。MS m/z 376.3 [M+H+]。
7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)及び1,4−ジアゼパン(68mg、0.677mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、110℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(41mg、65%)を得た。MS m/z 376.2 [M+H+]。
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)及びシス−2,6−ジメチルピペラジン(77mg、0.677mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、110℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(41mg、62%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)及び(S)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(85mg、0.677mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(36mg、53%)を得た。MS m/z 402.3 [M+H+]。
7−[(8aS)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)及び(S)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(95mg、0.677mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(45mg、64%)を得た。MS m/z 416.3 [M+H+]。
7−[(8aR)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;100mg、0.339mmol)及び(R)−8a−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(190mg、1.35mmol、4.0当量)をDMSO(4mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(45mg、64%)を得た。MS m/z 416.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
マイクロ波反応装置において、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;45mg、0.145mmol)、(R)−1,3’−ビピロリジンジヒドロクロリド(62mg、0.291mmol、2.0当量)、及びDIPEA(0.20mL、1.16mmol、8当量)をNMP(3mL)中、220℃で1時間撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=98/2→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(25mg、40%)を得た。MS m/z 430.3 [M+H+]。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;50mg、0.169mmol)、DIPEA(0.24mL、1.35mmol、8当量)、及び4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンジヒドロクロリド(62.7mg、0.339mmol、2.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で2日間撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(22mg、33%)を得た。MS m/z 388.3 [M+H+]。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;50mg、0.162mmol)、DIPEA(0.22mL、1.29mmol、4当量)、及び4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンジヒドロクロリド(32mg、0.320mmol、3.0当量)をDMSO(2mL)中、130℃で48時間撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=98/2→95/5)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(12mg、18%)を得た。MS m/z 402.3 [M+H+]。
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;40mg、0.135mmol)、DIPEA(0.19mL、1.08mmol、8当量)、及び(R)−1,3’−ビピロリジンジヒドロクロリド(58mg、0.271mmol、2.0当量)をDMSO(4mL)中で撹拌し、そして、マイクロ波中220℃で40分間加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=98/2→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(30mg、53%)を得た。MS m/z 416.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;40mg、0.129mmol)及び2,2−ジメチルピペラジン(59mg、0.517mmol、4.0当量)をDMSO(1.6mL)中、130℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→9/1)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(29mg、55%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;40mg、0.135mmol)及び2,2−ジメチルピペラジン(62mg、0.542mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、130℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(26mg、49%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体4;50mg、0.155mmol)及び(S)−2−メチルピペラジン(62mg、0.619mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(45mg、72%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体4;50mg、0.155mmol)及び(R)−2−メチルピペラジン(62mg、0.619mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(40mg、70%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体4;50mg、0.155mmol)及びシス−2,6−ジメチルピペラジン(70mg、0.619mmol、4.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(26mg、40%)を得た。MS m/z 418.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体4;50mg、0.155mmol)及び2,2−メチルピペラジン(35mg、0.309mmol、2.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(36mg、56%)を得た。MS m/z 418.3 [M+H+]。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体4;50mg、0.155mmol)、DIPEA(0.21mL、1.24mmol、8当量)、及び4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンジヒドロクロリド(57mg、0.309mmol、2.0当量)をDMSO(2mL)中、125℃で2日間撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(17mg、26%)を得た。MS m/z 416.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;50mg、0.162mmol)、TEA(0.18mL、1.29mmol、8当量)、及び(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド(90mg、0.485mmol、3.0当量)をDMSO(2mL)中、140℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→9/1)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(20mg、30%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−フルオロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体2;50mg、0.162mmol)、DIPEA(0.22mL、1.29mmol、8当量)、及び(S)−1,3’−ビピロリジンジヒドロクロリド(103mg、0.485mmol、3.0当量)をNMP(2mL)中140℃で一晩撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→9/1)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(22mg、32%)を得た。MS m/z 430.3 [M+H+]。
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;75mg、0.254mmol)、TEA(0.28mL、2.03mmol、8当量)、及び(S)−1,3’−ビピロリジンジヒドロクロリド(162mg、0.762mmol、3.0当量)をNMP(4mL)中で撹拌し、そして、マイクロ波中220℃で1時間加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(12mg、11%)を得た。MS m/z 416.2 [M+H+]。
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;75mg、0.254mmol)、TEA(0.28mL、2.03mmol、8当量)、及び(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド(143mg、0.762mmol、3.0当量)をDMSO(3mL)中で撹拌し、そして、140℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(10mg、10%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体3;250mg、0.808mmol)及び(S)−2−メチルピペラジン(405mg、4.04mmol、5.0当量)をDMSO(6mL)中で撹拌し、そして、130℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→85/15)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(135mg、43%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体3;250mg、0.808mmol)及び(R)−2−メチルピペラジン(405mg、4.04mmol、5.0当量)をDMSO(6mL)中で撹拌し、そして、130℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→85/15)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(100mg、32%)を得た。MS m/z 390.3 [M+H+]。
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体3;250mg、0.808mmol)及び(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(461mg、4.04mmol、5.0当量)をDMSO(6mL)中で撹拌し、そして、130℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→85/15)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(101mg、31%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体3;250mg、0.808mmol)及び2,2−ジメチルピペラジン(461mg、4.04mmol、5.0当量)をDMSO(6mL)中で撹拌し、そして、130℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→85/15)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(120mg、36%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体3;125mg、0.404mmol)、K2CO3(223mg、1.62mmol、4当量)、及び4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンジヒドロクロリド(112mg、0.606mmol、1.5当量)をDMA(2mL)中で撹拌し、そして、130℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(75mg、46%)を得た。MS m/z 402.2 [M+H+]。
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体3;125mg、0.404mmol)、K2CO3(223mg、1.62mmol、4当量)、及び(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド(113mg、0.606mmol、1.5当量)をDMA(2mL)中で撹拌し、そして、130℃で一晩加熱した。高減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に取り、そして、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、そして、Na2SO4で乾燥させ、そして、減圧中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/5→90/10)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(50mg、31%)を得た。MS m/z 404.3 [M+H+]。
7−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密封チューブ中、7−フルオロ−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体1;200mg、0.677mmol)、K2CO3(374mg、2.71mmol、4当量)、及び(R)−2−エチルピペラジンジヒドロクロリド(238mg、0.606mmol、1.5当量)をDMA(3mL)中、100℃で4日間撹拌した。高減圧下で溶媒を除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH=95/2→8/2)によって精製して、薄黄色の固体として標題生成物(168mg、64%)を得た。MS m/z 390.2 [M+H+]。
培養細胞におけるSMN2ミニ遺伝子mRNAスプライシングRT-qPCRアッセイ
本明細書を、より詳細に説明しその理解を支援するために、以下の非限定的な生物学的実施例を、本明細書の範囲をより十分に説明するために与え、そして、これはその範囲を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。現在公知であってもよいし当業者の技能の範囲内で将来的に開発されるものであってもよい本明細書のそのような改変物は、本明細書の及び本明細書の以下に特許請求されるものの範囲内であると考えられる。これら実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び/又はインビボにおける試験を記載し、そして、SMN2遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN2のエクソン7の含入を強化することによるSMAの処置についての化合物の有用性を実証する。式(I)の化合物は、SMN2遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN2のエクソン7の含入を強化し、そして、SMN2遺伝子から生成されるSMNタンパク質のレベルを増大させるので、それを必要としているヒト対象におけるSMAを処置するために使用することができる。これら実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び/又はインビボにおける試験を更に記載し、そして、SMN1遺伝子から転写されるmRNA中へのSMNIのエクソン7の包入の強化についての化合物の有用性を実証する。したがって、式(I)の化合物は、SMN1遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN1のエクソン7の包入も強化し、そして、SMN1遺伝子から生成されるSMNタンパク質のレベルも増大させる。
培養細胞におけるSMNタンパク質アッセイ
SMN HTRF(均一時間分解蛍光)アッセイを使用して、SMA患者の試験化合物で処理された線維芽細胞におけるSMNタンパク質のレベルを定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表3に列挙する。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(実施例20)のインビトロアッセイ
実施例20の化合物は、SMAを処置するための経口的に利用可能な低分子SMN2スプライシング調節剤である。実施例20の化合物は、選択的スプライシング反応のバランスをSMN2エクソン7の包入及び完全長mRNAの生成の方に完全にシフトさせることによって、培養患者細胞(SMA1型線維芽細胞)におけるヒトSMN2のmRNA前駆体の機能障害性のスプライシングを有効に補正することが見出された(図1A:FLについてはEC50 29±8nM、Δ7mRNAについては12±1nM)。実施例20の化合物の濃度を増加させながらSMN2ミニ遺伝子を発現している細胞を処理したところ、SMN2ミニ遺伝子完全長mRNAの量が用量依存的に増加した。EC1.5xは4.7±0.7nMであり、そして、最大誘導は20倍であった。ミニ遺伝子アッセイの結果は、実施例20の化合物が強力なSMN2スプライシング調節剤であることを確認している。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(実施例20)のインビボアッセイ
インビボにおいて、実施例20の化合物は、ヒトSMN2トランス遺伝子を保有している、重篤なSMNΔ7モデル及びより軽度のC/C-アレルモデルの脳及び筋肉においてSMNタンパク質を増加させる。成体C/C-アレルマウスをビヒクル又は実施例20の化合物で10日間処置し(毎日1、3、又は10mg/kg PO)、そして、3日齢(P3)SMNΔ7マウスをビヒクル又は実施例20の化合物で7日間処置した(毎日0.1、0.3、1、又は3mg/kg IP)。実施例20の化合物は、脳及び筋肉の組織においてSMNタンパク質のレベルを用量依存的に増加させ、成体C/C-アレルマウスでは10mg/kg、そして、新生仔SMNΔ7マウスでは1〜3mg/kgで2〜3倍増加の最大効果に達した(図2)。したがって、用量10mg/kgでのC/C-アレルマウスの筋肉において、到達したSMNレベルは、ヘテロ接合体マウスと差がなかった。SMNΔ7マウスでは、SMNタンパク質の増加は、脳及び筋肉のいずれにおいても部分的なものにすぎず、ヘテロ接合体マウスにおけるタンパク質のレベルの約43%(脳)及び55%(筋肉)に達した。これらデータは、実施例20の化合物が、SMAのトランスジェニックマウスモデルの脳及び筋肉の組織のいずれにおいてもSMNタンパク質を増加させることを実証している。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(実施例20)の転写プロファイリング解析
実施例20の化合物により選択的にスプライシングされる他の潜在的遺伝子を同定するために、転写プロファイリング解析を実施し、これによって、対照と比較して121nMの処置的に関連する濃度(EC90、EC50よりも10倍高い)において幾つかの遺伝子:STRN3、SLC25A17、及びGGCTのスプライシング事象も影響を受けることが明らかになった。STRN3、SLC25A17、及びGGCTの具体的な機能並びにこれらの調節異常の結果は、これまでのところ解明されていない。また、これら3つの遺伝子は、一貫して、この化合物の最大効果を説明するために使用される用量であるより高い用量(EC90よりも5倍高い)において影響を受けることが見出されている。遺伝子FoxM1及びMADDを含む11の遺伝子のスプライシング事象は、高用量では影響を受けたが、低用量では受けなかった。FoxM1及びMADDは、それぞれ、細胞周期の制御及びアポトーシスに関与しているものとして記載されている。SMN2スプライシング調節剤に関する最近の報告は、処置に応答してスプライシングが変化する39の候補事象が存在する別の分子NVS-SM1に比べて、実施例20の化合物が比較的特異的であることを示唆している[Palacino et al, Nat Chem Biol. 2015 Jul;11(7):511-7]。
オレソキシムを含む医薬組成物
オレソキシムを含む組成物の例は、米国特許出願公開第2010099652号に記載されている。オレソキシムは、固体状態で安定であり(25℃/60% RHで36ヶ月間超)、長期加速ストレス条件下で純度プロファイルの変化を示さない。オレソキシムは、生理学的pH範囲にわたって低い水性溶解度(5μg/mL未満)を有する。それは、様々な非水性溶媒に、自由に溶解できるか又は可溶性である。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む経口溶液
実施例20の化合物である7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンは、十分に高い薬物濃度を提供するために、pH4未満、具体的にはpH3.4のpHのバッファ系、例えば、クエン酸バッファ、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩のバッファ、より具体的には、リンゴ酸塩又は酒石酸塩のバッファ、最も具体的には酒石酸のバッファに原薬を溶解させることによって、経口水溶液として製剤化することができる。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの経口溶液を構成するためのビヒクルとしての粉末ブレンド
表7は、7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを溶解させるのに好適であり、そして、2週間超の間安定なpH3.5の経口溶液を得るのに好適な溶媒の構成のための顆粒化粉末ブレンドを表す。該ブレンドは、水溶性滑沢剤としてのポリエチレングリコール6000、保存剤としての安息香酸ナトリウム、甘味剤としてのスクラロース、及び特に小児患者において使用するために味を改善する目的のイチゴ香料を含有する。
経口溶液を構成するための7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む粉末ブレンド
表8は、活性化合物を溶解させるために、実施例46で得られた構成されたビヒクル溶液を使用することによって構成された、7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む経口溶液を表す。ビヒクルは、2週間超の間安定なpH3.4の経口溶液を構成するのに好適である。水 80mLを共に含む表8の組成物は、それぞれ1mg/mL、3mg/mL、5mg/mLの7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む経口溶液を提供する。
経口溶液を構成するための7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの粉末ブレンド
表9は、水 90mLを共に含む経口溶液を構成するために使用され得る7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む粉末ブレンドを提供する。また、表9の組成物は、ビヒクル粉末ブレンド(実施例46と同様)から調製される溶媒から構成し、その後、APIを溶解させてもよい。
経口溶液を構成するための7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの粉末ブレンド
表10は、水 80mLを共に含む経口溶液を構成するために使用され得る7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む粉末ブレンドを提供する。また、表10の組成物は、ビヒクル粉末ブレンド(実施例46と同様)から調製される溶媒から構成し、その後、APIを溶解させてもよい。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの経口溶液の安定性
表11は、API純度(パーセント)として表される、7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの様々な溶液の安定性の比較を提供する。APIは、周囲温度、更に5℃において数週間にわたって顕著に分解することなく、試験した全ての経口溶液において安定であることが見出された。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン及びオレソキシムを含む油中水型エマルジョン
1つの組成物で実施例20の化合物をオレソキシムと共に併用投与するために、経口懸濁液の構成によって、実施例20の化合物の水性経口溶液をオレソキシムの油性溶液と合わせることができる。(例えば、実施例46における)オレソキシムの油性溶液を、構成された実施例20の化合物の溶液を収容している瓶に移すことができ、続いて、5〜20回、好ましくは10回、密閉された瓶を手で振盪することによってエマルジョンを形成させることができる。オレソキシムの油性溶液は、実施例20の化合物の溶液と合わせられたときに油性溶液中のオレソキシムの溶解度を増大させるための、及び、油性溶液からエマルジョンを形成することができるようにするための、乳化及び/又は親油性可溶化剤(例えば、グリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、又はオレイン酸)を含有し得る、ゴマ油中の溶液である。構成後により高い分散性及びより長い物理的安定性をエマルジョンに提供するために、場合により熱を印加しながらオレソキシムを溶解させる前に、油性溶媒に分散している乳化剤及び可溶化剤を、7未満のHLB値を有するより極性の高い界面活性剤、例えば、ポリソルベート80(Tween 80(商標))、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド(Labrasol(商標))と合わせてもよい。エマルジョンは、低HLBを有する親油性界面活性剤と高HLB値を有するより親水性の界面活性剤との間の選択された比に依存して、分散している内相として水相又は油相のいずれを有することもできる。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン及びオレソキシムを含む油性溶液
エマルジョンの代わりに、溶媒への溶解度を改善するために、ゴマ油及び親油性界面活性剤、例えば、グリセリルモノオレアート(Peceol(商標)、Inwitor 948(商標)、Capmul GMO(商標))、グリセリルモノリノレアート(Maisine 35-1(商標))、ソルビタンモノオレアート(Span 80(商標))、又はオレイン酸を含有する油性溶媒に両原薬を溶解させることによって、実施例20の化合物及びオレソキシムを共製剤化することができる。
ビヒクルの粉末ブレンド及びそれから構成される経口溶液の安定性
表16は、pH3.4の7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを含む経口溶液(例えば、0.25又は1.5mg/mL)の構成に適したビヒクルの乾式造粒された粉末ブレンドを提供する。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの粉末ブレンド及びそれから構成される経口溶液の安定性
表18の組成物8a、8b、8c、及び8dの乾式造粒された粉末ブレンドは、溶液の構成手順を簡略化するために、既にAPIを含む。組成物8a〜8dは、少ない粉末充填重量を示し、そして、顆粒特性を改善するために第2の希釈剤としてイソマルトを含有する。表19から分かるとおり、注射用水及び飲用水の両方で、溶液中最長1ヶ月間の優れた安定性を実証することができた。
Claims (28)
- 式(I)
(式中、
R1は、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2は、水素、シアノ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R3は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
Aは、N−ヘテロシクロアルキル又はNR12R13であり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、そして、場合により、R14から選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R12は、1個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、場合により、R14から選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R13は、水素、C1−7−アルキル、若しくはC3−8−シクロアルキルであり;
R14は、独立して、水素、C1−7−アルキル、アミノ、アミノ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は2個のR14は一緒に、C1−7−アルキレンを形成し;
ただし、Aが窒素環原子を1個だけ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1個のR14置換基がアミノ又はアミノ−C1−7−アルキルである)
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物であって、
経口水溶液、又は経口水溶液の構成に適した乾燥粉末である、医薬組成物。 - R1が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R2が、水素、シアノ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R3が、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
Aが、1又は2個の窒素環原子を含むN−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、場合により、R14から選択される1、2、3、又は4個の置換基で置換されており;
R14が、独立して、水素、C1−7−アルキル、アミノ、アミノ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は2個のR14が一緒に、C1−7−アルキレンを形成し;
ただし、Aが窒素環原子を1個だけ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1個のR14置換基がアミノ又はアミノ−C1−7−アルキルである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - Aが
(式中、
Xは、N又はCHであり;
R4は、水素、C1−7−アルキル、若しくは−(CH2)m−NR9R10であり;
R5は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R6は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R7は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R8は、水素若しくはC1−7−アルキルであり;
R9及びR10は、独立して、水素、C1−7−アルキル、及びC3−8−シクロアルキルから選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、若しくはC3−8−シクロアルキルであり;
nは、0、1、若しくは2であり;
mは、0、1、2、若しくは3であるか;
又は、R4及びR5は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R4及びR7は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R5及びR6は一緒に、C2−7−アルキレンを形成するか;
又は、R5及びR7は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R5及びR9は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R7及びR8は一緒に、C2−7−アルキレンを形成するか;
又は、R7及びR9は一緒に、C1−7−アルキレンを形成するか;
又は、R9及びR10は一緒に、C2−7−アルキレンを形成し;
ただし、XがCHである場合、R4は−(CH2)m−NR9R10であり;そして、
ただし、XがNでありかつR4が−(CH2)m−NR9R10である場合、mは2又は3である)
である、
請求項1又は2のいずれかに記載の医薬組成物。 - Aが、
(式中、R4、R5、R6、R7、R8及びR13は、請求項1〜3のいずれかで定義されるとおりであり、R11は、水素又はC1−7−アルキルである)
の群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - Aが、
の群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物が、
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−8a−メチル−1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−ピロリジン−1−イルピロリジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−エチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物が、
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−7−[(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aS)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−9−メチル−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びこれらの薬学的に許容し得る塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記式(I)の化合物が、7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物が、7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記式(I)の化合物が、
又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。 - 前記経口水溶液がpH4未満のpHを有する、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- クエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩のバッファ系;或いは酒石酸を更に含む、請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- ラクトース、デンプン、加水分解デンプン、マルトデキストリン、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びこれらの組み合わせから選択される顆粒外充填剤を更に含む、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
- ラクトース、デンプン、加水分解デンプン、マルトデキストリン、微結晶セルロース、マンニトール、イソマルト、ソルビトール、スクロース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びこれらの組み合わせから選択される希釈剤を更に含む、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- ラクトース、デンプン、加水分解デンプン、微結晶セルロース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びこれらの組み合わせから選択される希釈剤を更に含む、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
- ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンE TPGS、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、エデト酸二ナトリウム、ブチルヒドロキシトルオール、リボフラビン、アスコルビン酸、及びこれらの組み合わせから選択される保存剤、安定剤、又は酸化防止剤を更に含む、請求項1〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
- ソルビン酸及び安息香酸ナトリウムから選択される保存剤を更に含む、請求項1〜16のいずれかに記載の医薬組成物。
- アスコルビン酸から選択される酸化防止剤を更に含む、請求項1〜17のいずれかに記載の医薬組成物。
- エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムから選択される安定剤を更に含む、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物。
- ポリ(エチレングリコール)から選択される滑沢剤を更に含む、請求項1〜19のいずれかに記載の医薬組成物。
- ・ 1〜10重量%の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 5〜15重量%のバッファ系或いはバッファ系の対応する酸のみと;
・ 40〜70重量%の希釈剤と;
・ 1〜4重量%の酸化防止剤と;
・ 0.5〜2重量%の安定剤と;
・ 0.5〜2重量%の滑沢剤と;
・ 1〜8重量%の保存剤と;
・ 0〜3重量%の甘味剤と;
・ 0〜20重量%の香料と;
を含み;
成分の総量が100重量%を超えない、
請求項1〜20のいずれかに記載の医薬組成物。 - ・ 1〜10重量%の7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン又はその薬学的に許容し得る塩と;
・ 5〜15重量%のクエン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩から選択されるバッファ系、或いは酒石酸のみと;
・ 40〜70重量%のマンニトール、又はマンニトールとイソマルトとの混合物から選択される希釈剤と;
・ 1〜4重量%のアスコルビン酸と;
・ 0.5〜2重量%のエデト酸二ナトリウムと;
・ 0.5〜2重量%のPEG6000と;
・ 1〜8重量%のソルビン酸又は安息香酸ナトリウムから選択される保存剤と;
・ 0〜3重量%のスクラロース又はサッカリンナトリウムから選択される甘味剤と;
・ 0〜20重量%のイチゴ香料又はバニラ香料から選択される香料と;
を含み;
成分の総量が100重量%を超えない、
請求項1〜21のいずれかに記載の医薬組成物。 - 経口水溶液である、請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口水溶液の構成に適した乾燥粉末である、請求項1〜22のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項24に記載の乾燥粉末と構成用溶媒としての水とを含む医薬組成物を調製するためのキット。
- 医薬組成物を調製するためのキットであって、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、構成用ビヒクルとしての粉末ブレンドとを含み、場合により、構成用溶媒としての水とを含む、キット。
- SMN1遺伝子における不活化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる及び/又はSMN1遺伝子の機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患の治療、予防、進行遅延、及び/又は寛解において使用するための、請求項1〜24のいずれかに記載の医薬組成物。
- SMN1遺伝子における不活化突然変異若しくは欠失によって引き起こされる及び/又はSMN1遺伝子の機能の喪失若しくは欠陥に関連する疾患を治療、予防、進行遅延、及び/又は寛解するための医薬を調製するための、請求項1〜24のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
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