KR20180080317A - 척수성 근위축증의 치료용 조성물 - Google Patents
척수성 근위축증의 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180080317A KR20180080317A KR1020187016504A KR20187016504A KR20180080317A KR 20180080317 A KR20180080317 A KR 20180080317A KR 1020187016504 A KR1020187016504 A KR 1020187016504A KR 20187016504 A KR20187016504 A KR 20187016504A KR 20180080317 A KR20180080317 A KR 20180080317A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyrimidin
- pyrido
- pyridazin
- oil
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 149
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 title description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 240
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 92
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- -1 amino-C 1-7 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 180
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 127
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 125
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 124
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 117
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 102
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 86
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 85
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 85
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 82
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 80
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 80
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 78
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 78
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 74
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 101150081851 SMN1 gene Proteins 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 62
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 57
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 47
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 47
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 43
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 42
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 42
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims description 41
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 41
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 41
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 35
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 35
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 35
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 34
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 34
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- 101150015954 SMN2 gene Proteins 0.000 claims description 31
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 31
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 30
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 30
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 30
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 29
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 29
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 29
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 26
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 22
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 22
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 claims description 21
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 21
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 claims description 20
- 229940121390 gene splicing modulator Drugs 0.000 claims description 20
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 19
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 16
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 16
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 16
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 16
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 16
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 16
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 15
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 15
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 claims description 15
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 15
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 claims description 14
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 14
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 14
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 14
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 12
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 10
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 10
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 6
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 5
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 claims description 5
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 claims description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 claims description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 claims 6
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 claims 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 claims 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 63
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 49
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 48
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 45
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 40
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 40
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 38
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 37
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 33
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- 230000006870 function Effects 0.000 description 30
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 26
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 22
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 22
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 10
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 10
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 8
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RNUXPFGJKQDFOH-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC(C)=CN21 RNUXPFGJKQDFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 0 *C(N=C(C=C1)N2C=C1F)=CC2=O Chemical compound *C(N=C(C=C1)N2C=C1F)=CC2=O 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUNNUNBSGQSGDY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C)=C1O KUNNUNBSGQSGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 4
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- SFOYHYMXNYOPAI-USPAICOZSA-N (2s,6s)-2,6-dimethylpiperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H]1CNC[C@H](C)N1 SFOYHYMXNYOPAI-USPAICOZSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 3
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 3
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003314 quadriceps muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- JOMNTHCQHJPVAZ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXKBIQXWILCIT-JZGIKJSDSA-N 1-[(3s)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCN1[C@@H]1CNCC1 BLXKBIQXWILCIT-JZGIKJSDSA-N 0.000 description 2
- UCBLAGDTLLXGNA-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound CC1=CN2N=C(C=C(C)C2=N1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCBLAGDTLLXGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWCKCAQLDIGIMK-UHFFFAOYSA-N 4,7-diazaspiro[2.5]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC11NCCNC1 MWCKCAQLDIGIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STWTUEAWRAIWJG-UHFFFAOYSA-N 5-(1H-pyrazol-4-yl)-2-[6-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)oxypyridazin-3-yl]phenol Chemical compound C1C(C)(C)NC(C)(C)CC1OC1=CC=C(C=2C(=CC(=CC=2)C2=CNN=C2)O)N=N1 STWTUEAWRAIWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMIMAKIVWDNARJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(C)C2=NC(C)=CN21 IMIMAKIVWDNARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSAHCMOZFNSMLH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1N HSAHCMOZFNSMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010011469 Crying Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102100040004 Gamma-glutamylcyclotransferase Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 101000886680 Homo sapiens Gamma-glutamylcyclotransferase Proteins 0.000 description 2
- 101100203485 Homo sapiens SMN2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000585019 Homo sapiens Striatin-3 Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 102100020954 Peroxisomal membrane protein PMP34 Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 108091006431 SLC25A17 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150113275 Smn gene Proteins 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100029955 Striatin-3 Human genes 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940124569 cytoprotecting agent Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 2
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- QNTASHOAVRSLMD-FCARAQADSA-N olesoxime Chemical compound C1CC2=C\C(=N/O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QNTASHOAVRSLMD-FCARAQADSA-N 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L sodium tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DGWDWLRHFOUZCX-UHFFFAOYSA-N (25R)-26-[(D-Glucopyranosyl)oxy]-2hydroxyfurosta-5,20(22)-dien-3yl O-D-glucopyranosyl-(1‘Â∆3)-O-D-glucopyranosyl-(1‘Â∆2)-O-[D-xylopyranosyl-(1‘Â∆3)]-O-D-glucopyranosyl-(1‘Â∆4)-D-ga Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OCC(C)CCC(O1)=C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O DGWDWLRHFOUZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IPGPAUBAGCJNHI-MRVPVSSYSA-N (8aR)-8a-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C[C@]12N(CCNC1)CCC2 IPGPAUBAGCJNHI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIRIHFLRRCXBF-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[2.5]octane dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1NC12CCCCC2 ZKIRIHFLRRCXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXKBIQXWILCIT-YCBDHFTFSA-N 1-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]pyrrolidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCCN1[C@H]1CNCC1 BLXKBIQXWILCIT-YCBDHFTFSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIGRSVFUGYGNB-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=C(C)C2=NC(C)=CN21 OOIGRSVFUGYGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWAYAQNVTGTSGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-7-fluoro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound CC=1N=C2N(N=C(C=C2C)C=2N=C3N(CC=2)C=C(C=C3)F)C=1 XWAYAQNVTGTSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ROYHWGZNGMXQEU-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NN=C1Cl ROYHWGZNGMXQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGMUHNGEMIPVIY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(F)=CN=C1N BGMUHNGEMIPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=N1 YJTXQLYMECWULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHLOBFYCUGPGE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylimidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=C(Cl)C=CC2=NC(C)=CN21 GWHLOBFYCUGPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methylpyridazin-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NN=C1Cl UWDLNRUFHRYMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASKZRYGFUPSJPN-UHFFFAOYSA-N 7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-yl)-2-(2,8-dimethylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CN2N=C(C=C(C)C2=N1)C1=CC(=O)N2C=C(C=CC2=N1)N1CCNC2(CC2)C1 ASKZRYGFUPSJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOBPPUCJLNBAR-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-9-methyl-2-(2-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound FC=1C=C(C=2N(CC=C(N=2)C=2C=CC=3N(N=2)C=C(N=3)C)C=1)C GVOBPPUCJLNBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006941 Amino Acid Transport System X-AG Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYZKTILDDDZCP-ARJAWSKDSA-N C/C(/N)=C/NN=C Chemical compound C/C(/N)=C/NN=C VDYZKTILDDDZCP-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- FIFMRWLGRKZJHG-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(CC1)CC1N1CCCC1 Chemical compound CC(C)N(CC1)CC1N1CCCC1 FIFMRWLGRKZJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYKFUPDAPYGIB-UHFFFAOYSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C=1N=C2N(N=CC=C2)C1)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C=1N=C2N(N=CC=C2)C1)C HHYKFUPDAPYGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- AAYCYOAGHHTAMV-LJQANCHMSA-N Cc(nc1c(C)c2)c[n]1nc2C(N=C(C=C1)N2C=C1N(CC1)C[C@@H]1N1CCCC1)=CC2=O Chemical compound Cc(nc1c(C)c2)c[n]1nc2C(N=C(C=C1)N2C=C1N(CC1)C[C@@H]1N1CCCC1)=CC2=O AAYCYOAGHHTAMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100237032 Mus musculus Meikin gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000032225 Proximal spinal muscular atrophy type 1 Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000004598 Small Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010003165 Small Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000026481 Werdnig-Hoffmann disease Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000011257 definitive treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005050 dihydrooxazolyl group Chemical group O1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 235000019524 disodium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- FGJLAJMGHXGFDE-DGFHWNFOSA-L disodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FGJLAJMGHXGFDE-DGFHWNFOSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000053564 human SMN2 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001964 muscle biopsy Methods 0.000 description 1
- QNTASHOAVRSLMD-GYKMGIIDSA-N n-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C1CC2=CC(=NO)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 QNTASHOAVRSLMD-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229950001051 olesoxime Drugs 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091007054 readthrough proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000453 second toe Anatomy 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L sodium malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000013460 sweaty Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000012863 translational readthrough Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000032471 type 1 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제인 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조, 및 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 진행 지연 또는 개선을 위한 이의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 임의적으로 세포 보호제(cytoprotector)를 포함한다. 또한, 본 발명은 척수성 근위축증(SMA)의 치료 또는 개선에서 사용하기 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합 사용에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 본원에 기재되는 바와 같다.
척수성 근위축증(SMA)은, 가장 넓은 의미에서, 근육 약화 및 근위축을 유발하는, 척수 및 뇌간에서의 진행성 운동 뉴런 손실을 특징으로 하는 선천적 및 후천적 중추 신경계(CNS) 질환의 집합을 말한다. 가장 보편적인 형태의 SMA는 생존 운동 뉴런(Survival Motor Neuron, SMN) 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되며, 유아에서 성인까지 영향을 미치는 광범위한 중증도를 나타낸다(문헌[Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 3:97 (1996)]).
유아 SMA가 상기 신경퇴행성 질환의 가장 심각한 형태이다. 증상으로는 근육 약화, 부족한 근긴장, 약한 울음, 흐느적거림 또는 주저앉는 경향, 빨기 또는 연하 곤란, 폐 또는 목구멍에 분비물의 축적, 섭식 곤란, 및 호흡기 감염에 대한 증가된 감수성이 포함된다. 다리가 팔보다 더 약한 경향이 있으며, 머리 들어올리기 또는 일어나 앉기와 같은 발달 지표에 이를 수 없다. 일반적으로, 증상이 초기에 나타날수록, 수명이 더 짧다. 운동 뉴런 세포가 퇴화되기 때문에, 증상이 곧 나타난다. 질환의 심각한 형태는 치명적이며, 모든 형태들이 확실한 치료법이 없다. SMA의 과정은 운동 뉴런 세포 퇴화 속도 및 초래된 약화의 중증도와 직접 관련된다. 심각한 형태의 SMA를 갖는 유아들은 흔히 호흡을 지지하는 근육의 약화로 인해 호흡기 질환으로 사망한다. 보다 약한 형태의 SMA를 갖는 소아들은 훨씬 더 오래살긴 하지만, 이들, 특히 양상의 더 심각한 쪽 끝에 있는 소아들은 광범위한 의료 지원을 필요로 할 수 있다. SMA 질환의 임상 양상은 하기의 5개 군으로 분류되었다.
(a) 제0형 SMA(태내 SMA)는 질환의 가장 심각한 형태이며 출생 전에 시작된다. 통상적으로, 제0형 SMA의 첫번째 증상은 임신 30 내지 36주 사이에 처음 관찰될 수 있는 태아의 감소된 움직임이다. 출생 후에, 신생아는 움직임이 거의 없으며 연하 및 호흡에 어려움을 갖는다.
(b) 제1형 SMA(유아형 SMA 또는 베르드니히-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease))는 0 내지 6개월 사이에 증상을 나타낸다. 또한, 상기 형태의 SMA도 매우 심각하다. 환자들은 결코 앉는 능력을 달성하지 못하며, 사망은 통상적으로 환기 보조 없이 처음 2년 이내에 일어난다.
(c) 제2형 SMA(중간형 SMA)는 7 내지 18개월의 발병 연령을 갖는다. 환자들은 도움 없이 앉는 능력을 달성하지만, 도움 없이 결코 일어서거나 보행하지 못한다. 이 군의 예후는 주로 호흡기 침범 정도에 의존한다.
(d) 제3형 SMA(청소년형 SMA 또는 쿠겔베르그-벨란더병(Kugelberg-Welander))는 일반적으로 18개월 후에 진단된다. 제3형 SMA 환자들은 질환 경과 동안 어느 시점에서 독립적으로 보행할 수 있지만, 종종 청소년기 또는 성인기 동안 휠체어 신세를 지게 된다.
(e) 제4형 SMA(성인 발병 SMA). 약화는 통상적으로 청소년기 말기에 혀, 손 또는 발에서 시작된 다음, 신체 다른 부위로 진행된다. 성인 SMA의 경과는 훨씬 더 느리며 기대 수명에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다.
SMN 유전자는 염색체 5q에서의 복합 영역에 대한 결합 분석에 의해 지도화되었다. 인간에서, 상기 영역은 SMN 유전자의 2개의 거의 동일한 복사체를 생성하는 약 50만개 염기쌍(kb)의 역전된 중복체(inverted duplication)를 함유한다. SMA는 SMN1 유전자 기능 손실을 야기하는, 두 염색체 모두에서 유전자(SMN1)의 텔로미어(telomere) 복사체의 비활성 돌연변이 또는 결실에 의해 야기된다. 그러나, 모든 환자는 유전자(SMN2)의 동원체성(centromeric) 복사체를 보유하며, SMA 환자에서 SMN2 유전자의 복사체 수는 일반적으로 질환 중증도와 역으로 상관된다; 즉, 덜 심한 SMA를 갖는 환자는 더 많은 SMN2 복사체를 갖는다. 그럼에도 불구하고, SMN2는 엑손 7에서의 번역 잠재성 C에서 T로의 돌연변이에 의해 야기된 엑손 7의 선택적 스플라이싱(alternative splicing)으로 인한 SMN1 손실을 완전히 보상할 수 없다. 결과적으로, SMN2로부터 생성된 전사체 대부분은 엑손 7이 없고(Δ7 SMN2), 손상된 기능을 가지며 신속하게 분해되는 절두된(truncated) SMN 단백질을 암호화한다.
SMN 단백질은 snRNP로 지칭되는 특정 부류의 RNA-단백질 복합체의 조립을 매개하는 잘 특성화된 기능을 가져, RNA 처리 및 대사에 관여하는 것으로 생각된다. SMN은 운동 뉴런에서 다른 기능을 가질 수 있으나, 운동 뉴런의 선택적 변성을 방지하는 데 있어서 이의 역할은 제대로 확립되지 못했다.
대부분의 경우에서, SMA는 임상적 증상에 근거하여 SMN1 유전자 시험의 하나 이상의 복사체의 존재에 의해 진단된다. 그러나, 약 5%의 경우에서, SMA는 SMN 1의 비활성화 이외의 유전자 돌연변이에 의해 야기되는데, 일부는 공지되어 있고 나머지는 아직 규정되지 않았다. 일부 경우에서, SMN 1 유전자 시험이 실현가능하지 않거나 어떤 이상도 나타내지 않는 경우, 다른 시험, 예컨대 근전도검사(electromyography, EMG) 또는 근육 생검이 지시될 수 있다.
현재 SMA 환자에 대한 의료 관리는 호흡, 영양 및 재활 관리를 포함하는 지지 요법으로 제한되며; 질환의 근본적인 원인을 해결하는 것으로 알려진 약물은 없다. SMA에 대한 현행 치료는 만성 운동 단위 손실의 2차 효과의 예방 및 관리로 이루어진다. 제1형 SMA에서의 주요 관리 사안은 대부분의 경우에서 사망의 1차 원인인 폐 문제의 예방 및 조기 치료이다. SMA에 걸린 일부 유아가 성장하여 성인이 되긴 하지만, 제1형 SMA를 가진 이들은 2년 미만의 기대 수명을 갖는다.
SMA에 대한 여러 마우스 모델이 개발되었다. 특히, SMN 델타 엑손 7(Δ7 SMN) 모델(문헌 [Le et al., Hum. Mol. Genet., 14:845 (2005)])은 SMN2 유전자 및 Δ7 SMN cDNA의 여러 복사체를 모두 가지며, 제1형 SMA의 표현형 특징들의 대부분을 재현한다. Δ7 SMN 모델은 SMN2 발현 연구뿐 아니라 운동 기능 및 생존율의 평가 모두에 사용될 수 있다. C/C-대립유전자 마우스 모델(잭슨 래보러토리(Jackson Laboratory) #008714(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보러토리))은 감소된 수준의 SMN2 전장(SMN2 FL) mRNA 및 SMN 단백질 둘 다를 갖는 마우스를 사용한 덜 심한 SMA 질환 모델을 제공한다. C/C-대립유전자 마우스 표현형은 SMN2 유전자 및 선택적 스플라이싱이 일어나는 하이브리드 mSMN1-SMN2 유전자를 갖지만, 명백한 근육 약화는 갖지 않는다. C/C-대립유전자 마우스 모델은 SMN2 발현 연구에 사용된다.
SMA에 대한 유전적 근거 및 병리생리학에 대한 개선된 이해의 결과로서, 여러 치료 전략이 연구되었지만, 어느 것도 임상에서 성공을 입증하지 못했다.
바이러스 전달 벡터를 사용한 SMN1의 유전자 치환, 및 분화된 SMN1+/+ 줄기 세포를 사용한 세포 치환은 SMA의 동물 모델에서 효능을 입증하였다. 안전성 및 면역 반응을 측정하고, 상기 접근방법이 인간에게 적용될 수 있기 전 신생아 단계에서의 치료 개시를 위한 필요조건을 해결하기 위해 더 많은 연구가 요구된다.
또한, 배양된 세포에서 SMN2의 선택적 스플라이싱의 교정이 치료제로서 합성 핵산을 사용하여 달성되었다: (i) SMN2 프리-mRNA 중의 서열 요소들을 표적화하고 스플라이싱 반응 결과를 전장(full length) SMN2 mRNA의 생성쪽으로 바꾸는 안티센스 올리고뉴클레오티드(문헌 [Passini et al., Sci. Transl. Med., 3:72ra 18 (2011)]; 및 [Hua et al., Nature, 478:123 (2011)]), 및 (ii) 스플라이싱 동안 돌연변이 단편을 대체하고 전장 SMN1 mRNA를 생성하는 완전히 기능성인 RNA 서열을 제공하는 트랜스-스플라이싱 RNA 분자(문헌 [Coady and Lorson, J Neurosci., 30:126 (2010)]).
연구 중인 다른 접근 방법들은 SMN 수준을 증가시키거나 잔류 SMN 기능을 향상시키거나 이의 손실을 보상하는 약물에 대한 탐색을 포함한다. 아미노글리코시드는 비정상적 정지 코돈의 번역 초과(translational read-through)를 촉진함으로써 Δ7 SMN2 mRNA로부터 생성된 안정화된 SMN 단백질의 발현을 증대시키는 것으로 밝혀졌지만, 불량한 중추 신경계 침투율을 가지며 반복 투약 후 독성이다. 아클라루비신과 같은 화학치료제는 세포 배양물 중 SMN 단백질을 증가시키는 것으로 밝혀졌다; 그러나, 상기 약물들의 독성 프로필은 SMA 환자에서의 장기 사용을 금지한다. SMA 치료를 위한 임상 연구 중인 일부 약물들로는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(예를 들면, 부티레이트, 발프로산 및 하이드록시우레아)와 같은 전사 활성화제, 및 SMN2 유전자로부터 전사된 전체 RNA의 양을 증가시키기 위한 mRNA 안정화제(레플리젠(Repligen)으로부터의 mRNA 데캡핑(decapping) 억제제)가 포함된다. 그러나, HDAC 억제제 또는 mRNA 안정화제의 사용은 SMA의 근본 원인을 해결하지 못하며, 인간에서 잠재적 안전성 문제를 갖는 전사 및 유전자 발현에서의 전반적인 증가를 야기할 수 있다.
대안적 접근방법에서, 세포 보호제, 예컨대 올레속심(olesoxime)이 조사를 위해 선택되었다. 이러한 전략은 SMA의 치료를 위한 SMN을 목표로 하지 않았고, 대신 신경퇴행으로부터 SMN-결핍 운동 뉴런뿐만 아니라 질병에 의해 영향 받는 다른 시스템, 예컨대 근육 세포도 보호하도록 개발되었다. 올레속심은 제2형 SMA(중간형 SMA) 및 제3형 SMA(청소년형 SMA, 비-보행)의 치료에 임상적 효능을 나타냈다.
SMN2 유전자로부터 번역된 RNA 내로 SMN의 엑손 7의 봉입의 증가시키는 화합물을 확인하기 위해 설계된 시스템, 및 이로써 확인된 특정 벤조옥사졸 및 벤조이소옥사졸 화합물이 WO 2009/151546 A1에 기재되어 있다. Δ7 SMN2 mRNA로부터 안정화된 단백질을 형성하는 리보솜 프레임시프팅(frameshifting)을 야기하는 화합물을 확인하는 시스템, 및 이로써 확인된 이소인돌린온 화합물이 WO 2010/019236 A1 및 WO 2013/119916 A2 기재되어 있다.
올레속심(콜레스트-4-엔-3-온 옥심, (EZ)-N-(콜레스트-4-엔-3-일리덴)하이드록시아민, CAS 등록 번호 22033-87-0)은 미토콘드리아 투과성 전이 기공(mPTP)과의 상호작용을 통해 질병-관련 스트레스 조건 하에 뉴런 또는 다른 세포 유형의 기능 및 생존을 촉진하는 것으로 밝혀진 세포 보호 약물이다.
WO 2004/7082581 A2는 환자의 신경 보호를 제공하기 위한 올레속심의 용도를 기재하고, WO 2008/142231 A2는 이를 포함하는 약학 조성물을 기재한다.
d6-콜레스테논의 옥심 및 올레속심의 합성 방법은 예를 들어 노벨상 수상자인 아도프 프리드리히 요한 부테난트(Adolf Friedrich Johann Butenandt)에 의해(문헌[Butenandt A. et al., Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (1936), 69B, 882-8]) 또는 폰솔트 케이(Ponsold K.) 등에 의해(문헌[Journal fuer Praktische Chemie (1964), 23(3-4), 173-6]) 기술되었다.
올레속심의 작용 모드, 이의 독성, 대사 및 약역학은 문헌[Martin L.J., IDrugs (2010) 13(8):568-80]에 기재되어 있다. 생체내, 올레속심은 신생 마우스에서 신경 마비에 의해 유도된 세포사로부터 운동 뉴런을 구제하고 성체 마우스에서 신경 손상 후 신경 재생을 촉진한다. 축삭 재생 및 운동 뉴런 생존 둘 다를 촉진함에 따라, 올레속심은 SMA에 대한 합리적인 치료 접근법이다. 또한, SMA의 비임상적 모델의 기능적 개선의 증거가 있다.
분자 수준에서, 결합 데이터는, 올레속심이 미토콘드리아 투과성 전이 기공 복합체(mPTP)의 개구를 조절하는 것으로 보이는 2개의 외부 미토콘드리아 막 단백질과 상호작용함을 나타낸다. 이들 단백질에 대한 결합으로 인해, 올레속심은 필수적 미토콘드리아 기능, 예컨대 스트레스 받은 뉴런의 칼슘 완충 작용을 보호하여 세포 퇴화 및 사멸을 감소시킬 수 있다. 세포 보호 효과는 생리학적 스트레스의 대상이 되는 일차 뉴런에서, 안트라사이클린 독성의 대상이 되는 일차 심근세포에서, 및 Fas-유도된 세포자멸의 대상이 되는 마우스 간세포에서 관찰되었다. 따라서, 올레속심은 뉴런 및 비-뉴런 세포에서 병리학적이고 스트레스-유도된 세포자멸을 감소시키는 잠재력을 갖는다. 따라서, 이러한 결합 부위는 스트레스-유도된 미토콘드리아 기능장애가 대부분의 신경퇴행성 질병에 관련되었기 때문에 올레속심의 신경-, 세포- 및 조직-보호 작용에 있어서 역할을 할 수 있다. 생체내, 올레속심 처리에 의해 관찰되는 운동 뉴런 구제 및 신경 재생 촉진은, 올레속심이 운동 뉴런 세포 체 수준에서 및 축삭 수준에서 작용하고 근육에 대한 보호 효과를 잠재적으로 가짐을 확인해준다(문헌[Pathak D et al. J Biological Chemistry (2015) 290(37):22325-36]).
올레속심은 제2형 및 제3형 SMA의 치료를 위해 개발되었다. 올레 속심의 임상 개발 프로그램은 2년의 관찰 기간 동안 운동 기능의 유지를 입증하는 것을 목표로 하였다. SMA에 있어서 올레속심의 임상 개발은 2개의 임상 연구를 포함한다: 경질 캡슐 제형을 사용한 상 Ib PK 및 안전성 연구(TRO19622CLEQ1115-1), 및 경구용 현탁액 제형을 사용한 상 II 연구(TRO19622CLEQ1275-1). 플라시보-제어된 상 II 연구(TRO19622CLEQ1275-1)가 이러한 적응증을 위해 수행되어 온 가장 크고 오래된 임상 연구이다. 이 연구는, 보고된 자연적 질병 진행에 일치하는 일차 종점에서 대략 2-점 감소와 비교하여(플라시보 암(arm)에서 운동 기능 측정[MFM]) 올레속심 암에서 2년의 치료 기간에 걸쳐 운동 기능의 유지를 나타낸다(문헌[Vuillerot C et al. Arch Phys Med Rehabil (2013) 94(8):1555-61.]). 상 II 연구는 제2형 및 제3형 SMA 환자의 치료를 위한 올레속심에 대한 긍정적인 유익성-위험 프로필을 입증하였다.
SMA의 유전적 기초와 병리생리학을 이해함에 있어서 진전이 있었음에도 불구하고, 가장 치명적인 소아 신경 질환 중 하나인 척수성 근위축증의 진행 과정을 변화시키는 화합물 및 화합물의 조합, 및 이들의 적합한 투여 형태를 알아볼 필요가 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 통상적 기술자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법을 기초로 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타낸 임의의 빈 원자가는 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 기재된 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합으로 나타나든지에 관계없이 적용된다. 본원에 기재된 정의는 덧붙여져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로사이클로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클로알킬" 또는 "알콕시알킬"을 형성할 수 있음이 고려된다. 조합의 마지막 구성원은 나머지 분자에 결합하는 라디칼이다. 조합의 나머지 구성원은 문자 그대로의 순서에 대해 역순으로 결합 라디칼에 부착되고, 예를 들어 조합 아미노-C1-7-알킬은 아미노에 의해 치환된 C1-7-알킬을 나타내고, 또는 예를 들어 조합 아릴알킬헤테로사이클로알킬은 아릴로 치환된 알킬로 치환된 헤테로사이클로알킬-라디칼을 나타낸다.
용어 "잔기"는 하나 이상의 화학 결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 부착되어 분자의 일부를 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자의 군을 나타낸다. 예를 들면, 화학식 I의 변수 A, R1, R2 및 R3은 공유 결합에 의해 화학식 I의 중심 구조에 부착되는 잔기를 나타낸다.
치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은 1개 치환기로부터 가능한 가장 많은 수의 치환 범위, 즉, 치환기에 의해 1개 수소 원자의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지를 나타낸다.
용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후술된 사건 또는 상황이 발생할 필요는 없지만, 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 나타낸다.
용어 "치환기"는 모 분자에서 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 군을 타나낸다.
용어 "치환된"은 명시된 기가 하나 이상의 치환기를 가짐을 나타낸다. 임의의 기가 다중 치환기를 전달할 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우, 상기 치환기는 독립적으로 선택되고 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 명시된 기가 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은 1개의 치환기로부터 가능한 가장 많은 수의 치환기, 즉, 치환기에 의해 1개 수소의 치환으로부터 모든 수소의 치환까지를 의미한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물 및 염(예를 들면, 약학적으로 허용되는 염)을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 고체일 때, 이러한 화합물, 및 이의 용매화물 및 염은 상이한 고체 형태, 특히 상이한 결정형으로 존재할 수 있음이 당업자에 의해 이해되고, 이들 모두는 본 발명 및 명시된 화학식의 범주 내에서 의도된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산과 같은 무기 산, 및 지방족, 지환족, 방향족, 비지방족, 헤테로사이클릭 및 카보사이클릭으로부터 선택된 유기산, 및 유기산의 설폰 부류, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산으로 형성된 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유기 또는 무기 염기로 형성된 약학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 에틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 광학적으로 활성인 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 고려중인 키랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 및 그렐로그의 순위 결정 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)에 따라 등급을 매긴다(문헌[Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511]). 접두사 D 및 L, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 평면-편광의 회전 기호를 나타내기 위해 사용되고, (-) 또는 L은 화합물이 좌회전성임을 나타낸다. (+) 또는 D로 접두된 화합물은 우회전성이다.
용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 치환기에 결합된 탄소 원자를 나타낸다. 용어 "키랄"은 거울상과 비중첩성을 나타내지만, 용어 "아키랄"은 이의 거울상과 중첩성인 실시양태를 나타낸다. 키랄 분자는 광학적으로 활성이고, 즉, 이들은 평면-편광을 회전하는 능력을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 키랄 중심이 화학 구조에 존재할 때마다, 모든 입체 이성질체는 본 발명에 의해 포괄되는 키랄 중심과 회합됨이 의도된다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 할로겐의 하나의 특정한 예는 플루오로이다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 더욱 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸 또는 t-부틸을 포함한다. 알킬에 대한 특정한 예는 메틸 및 에틸이다.
용어 "할로알킬"은 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체되는 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 모노플루오로-, 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸, -에틸 또는 -프로필, 예를 들면, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸 등을 포함한다. 용어 "퍼할로알킬"은 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체되는 알킬 기를 나타낸다.
용어 "바이사이클릭 고리 시스템"은 공통의 단일 또는 이중 결합을 통해(융합된 바이사이클릭 고리 시스템), 일련의 3개 이상의 공통의 원자를 통해(가교된 바이사이클릭 고리 시스템) 또는 공통의 단일 원자를 통해(스피로 바이사이클릭 고리 시스템) 서로 융합되는 2개의 고리를 나타낸다. 바이사이클릭 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 바이사이클릭 고리 시스템은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 바이사이클릭은 공동으로 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 특정한 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬에 대한 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 사이클로알킬의 일 특정한 예는 사이클로프로필이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 3 내지 9개 고리 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 7개 고리 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일 또는 옥사제판일이다. 바이사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬에 대한 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]논일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로푸릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 1,4-다이아제판일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 피페리딘일, 피페라진일 및 피롤리딘일이다. 헤테로사이클로알킬의 더욱 특정한 예는 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일 및 피페라진일이다.
용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점은 질소 고리 원자를 통한다. N-헤테로사이클로알킬의 특정한 예는 1,4-다이아제판일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일, 피페리딘일, 피페라진일 및 피롤리딘일이다. N-헤테로사이클로알킬의 더욱 특정한 예는 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일 및 피페라진일이다.
화합물에 관하여 용어 "염기도"는 짝산의 산도 상수의 음성 십진법 로그값에 의해 본원에 표시된다(pKa = -log Ka). 짝산의 pKa가 클수록, 염기는 더 강하다(pKa + pKb = 14). 이 경우, 원자 또는 작용기는, 양성자를 채택하기에 적합한 경우, 및 이의 짝산의 계산된 pKa가 7 이상인 경우, 더욱 특히 이의 짝산의 계산된 pKa가 7.8 이상인 경우, 더욱 특히 이의 짝산의 계산된 pKa가 8 이상인 경우, "염기성"을 나타낸다. pKa 값은 문헌[F. Milletti et al., J. Chem. Inf. Model(2007) 47:2172-2181]에 기재된 바와 같이 가상 실험(in-silico)으로 계산된다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자의 2가 선형 포화된 탄화수소 기 또는 3 내지 7개의 탄소 원자의 2가 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌을 포함한다. 알킬렌에 대한 특정한 예는 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌이다.
용어 "아미노"는 화학식 -NR'R"(여기서, R' 및 R"은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴이거나, 본원에 기재된 바와 같다)의 기를 나타낸다. 다르게는, R' 및 R"은 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다. 용어 "1차 아미노"는 R' 및 R" 둘 다가 수소인 기를 나타낸다. 용어 "2차 아미노"는 R'이 수소이고, R"이 수소가 아닌 기인 기를 나타낸다. 용어 "3차 아미노"는 R' 및 R" 둘 다가 수소가 아닌 기를 나타낸다. 특정한 2차 및 3차 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민 및 다이이소프로필아민이다.
용어 "활성 약학 성분"(또는 "API")은 특정한 생물학적 활성을 갖는 약학 조성물내 화합물 또는 분자를 나타낸다.
용어 "약학 조성물" 및 "약학 제형"(또는 "제형")은 상호교환적으로 사용되고, 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 인간에게 투여되는 치료 효과량의 활성 약학 성분과 함께 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는 데 유용하고, 수의학 및 인간 약학 용도에 허용되는 물질의 속성을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 부형제", "약학적으로 허용되는 담체" 및 "치료 불활성인 부형제"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 치료 활성이 없고 투여된 개체에게 무독성인 약학 조성물에서 임의의 약학적으로 허용되는 성분, 예컨대 약학 생성물을 제형화하는 데 사용된 분해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충액, 긴장제, 안정화제, 산화방지제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 활택제를 나타낸다.
용어 "개체" 또는 "개체"는 포유동물을 나타낸다. 포유동물은, 비제한적으로, 가축(예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류(예를 들면, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이), 토끼 및 설치류(예를 들면, 마우스 및 래트)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 개체 또는 개체는 인간이다.
용어 "치료 효과량"은 개체에 투여될 때, (i) 특정한 질병, 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화시키거나 완화하거나 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정한 질병, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 억제하거나 지연시키는, 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료 효과량은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료된 질병의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단 및 다른 인자에 따라 달라진다.
용어 질병 상태의 "치료함" 또는 "치료"는 질병 상태를 억제하는, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발달을 저지하거나, 질병 상태를 완화하는, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 회귀를 야기함을 포함한다.
용어 "척수성 근위축증"(또는 SMA)은 2개 염색체에서 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 SMN1 유전자 기능의 손실을 야기하는 질병에 관한 것이다.
SMA의 증상은 근육 약화, 불량한 근육 긴장, 약한 울음소리, 약한 기침, 늘어짐 또는 주저앉는 경향, 빨기 또는 뱉기의 어려움, 호흡 곤란, 폐 또는 인후에 분비물 축적, 땀에 젖은 손으로 주먹 쥐기, 혀의 깜빡거림/떨림, 종종, 심지어 누워 있을 때 한쪽으로 기울어지는 머리, 팔보다 더 약해지는 경향이 있는 다리, 종종 "개구리 다리" 자세로 추정되는 다리, 수유 곤란, 기도 감염에 대한 민감성 증가, 장/방광 약화, 정상보다 적은 체중, 지지 없이 앉기 불가능, 걷기 실패, 기어가기 실패, 및 긴장저하, 무반사, 및 앞쪽 소마 세포의 손실과 관련된 다발성 선천적 경축(관절구축)을 포함한다.
용어 "척수성 근위축증(SMA)을 치료함" 또는 "척수성 근위축증(SMA)의 치료"는 하기 효과 중 하나 이상을 포함한다: (i) SMA 중증도의 감소 또는 개선; (ii) SMA 개시의 지연; (iii) SMA 진행의 억제; (iv) 개체 입원 감소; (v) 개체의 입원 기간 감소; (vi) 개체 생존 증가; (vii) 개체 삶의 질 개선; (viii) SMA와 관련된 증상 수 감소; (ix) SMA와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도 감소 또는 이의 개선; (x) SMA와 관련된 증상의 지속 감소; (xi) SMA와 관련된 증상의 재발 억제; (xii) SMA의 증상 발달 또는 이의 개시 억제; 및/또는 (xiii) SMA와 관련된 증상 진행 억제. 더욱 특히, 용어 "SMA를 치료함"은 하기 유리한 효과 중 하나 이상을 나타낸다: (i) 근육 강도 손실의 감소; (ii) 근육 강도 증가; (iii) 근위축 감소; (iv) 운동 기능 손실의 감소; (v) 운동 뉴런 증가; (vii) 운동 뉴런 손실의 감소; (viii) 퇴행으로부터 SMN 결핍 운동 뉴런의 보호; (ix) 운동 기능 증가; (x) 폐 기능 증가; 및/또는 (xi) 폐 기능 손실의 감소. 더욱 상세하게, 용어 "SMA를 치료함"은 도움받지 않고 앉기 위한 인간 영아 또는 인간 유아를 위한, 또는 도움받지 않고 서거나, 도움받지 걷거나, 도움받지 않고 달리거나, 도움받지 않고 호흡하거나, 도움받지 않고 취침 동안 돌거나, 도움받지 않고 삼키기 위한 인간 영아, 인간 유아, 인간 어린이 또는 인간 성인을 위한, 기능적 능력 또는 이의 유지를 나타낸다.
용어 "전장 SMN2 꼬마유전자 mRNA의 생성을 위한 EC1.5x 농도"(또는 "EC1.5x 꼬마유전자")는 비히클-처리된 세포의 양과 비교하여 전장 SMN2 꼬마유전자 mRNA의 양을 1.5배 이상 수준으로 증가시키는 데 효과적인 시험 화합물의 농도로서 정의된다.
용어 "SMN 단백질 발현을 위한 EC1.5x 농도"(또는 "EC1.5x SMN 단백질")는 비히클 대조군으로부터 생성된 양과 비교하여 SMA 환자 섬유아 세포에서 SMN 단백질의 양을 1.5배 생성하는 데 효과적인 시험 화합물의 농도로서 정의된다.
용어 "반최고 효과 농도"(EC50)는 생체내 특정 효과의 최대값의 50%를 수득하는 데 필요한 특정 화합물 또는 분자의 혈장 농도를 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 담체"는 개체에게 비독성인, 활성 성분을 제외한 약학 조성물의 성분을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 담체는 비제한적으로 완충액 또는 산성화제, 부형제, 안정화제 또는 방부제를 포함한다.
용어 "완충액" 또는 "완충액 시스템"은 약학 제제의 pH를 안정화시키는 약학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제 혼합물을 나타낸다. 적합한 완충액은 당분야에 주지되어 있거나 문헌에서 찾아볼 수 있다. 특정 약학적으로 허용되는 완충액은 시트레이트 완충액, 말레이트 완충액, 말레에이트 완충액 또는 타르트레이트 완충액, 가장 특히 타르트레이트 완충액을 포함한다. 본 발명의 특정 완충액 시스템은 유기산 및 선택된 이의 염의 조합, 예를 들어 삼염기성 시트르산 나트륨 및 시트르산, 말산 및 말산 나트륨, 타르타르산 칼륨 나트륨 및 타르타르산, 또는 타르타르산 이나트륨 및 타르타르산, 특히 타르타르산 칼륨 나트륨 및 타르타르산을 포함한다. 대안적으로, 유기산(특히 타르타르산)은 산 및 상응하는 염의 조합 대신에 "산성화제"로서 단독으로 사용될 수 있다. 사용된 완충액으로부터 독립적으로, pH는 당분야에 공지된 산 또는 염기, 예를 들어 염산, 아세트산, 인산, 황산, 시트르산, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨을 사용하여 조정될 수 있다. 특정 산성화제는 타르타르산이다.
용어 "산화방지제"는 활성 약학 성분의 산화를 방지하는 약학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 산화방지제는 아스코르브산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌, 시트르산, EDTA를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 기계적 응력, 예컨대 교반 및 전단에 대해 단백질 조성물을 보호하는 데 사용되는 약학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 계면활성제의 예는 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터(BRIJ(등록상표)), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에터(TRITON-X(등록상표)) 또는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다.
용어 "폴록사머"는 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO)의 2개의 친수성 쇄가 측면에 배치된 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO)의 중심 소수성 쇄로 구성된 비이온성 삼블록 공중합체를 나타내되, 각각의 PPO 또는 PEO 쇄는 상이한 분자량의 것일 수 있다. 또한, 폴록사머는 상표 플루로닉스(Pluronics)로 공지되어 있다. 특정 폴록사머는 폴록사머 188(PPO 쇄가 1800 g/mol의 분자 질량을 갖고 PEO 함량이 80%(w/w)인 폴록사머)이다.
용어 "폴리소르베이트"는 전형적으로 에틸렌 옥사이드와 공중합된, 소르비톨의 올레산 에스터 또는 이의 무수물을 나타낸다. 특정 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20(폴리(에틸렌 옥사이드) (20) 소르비탄 모노라우레이트, 트윈(TWEEN) 20(등록상표)) 또는 폴리소르베이트 80(폴리(에틸렌 옥사이드) (80) 소르비탄 모노라우레이트, 트윈 80(등록상표))이다.
"친수성-친유성 균형"(HLB) 값은 비이온성 계면활성제의 친수성 정도를 나타낸다. HLB 값은 문헌[Griffin W.C., Journal of the Society of Cosmetic Chemists (1949) 1:311]에 기재된 바와 같이 계면활성제 분자의 친수성 부분의 분자 질량과 전체 질량 사이의 비에 의해 결정된다.
용어 "친수성"은 수소 결합, 이중극자-이온 상호작용 및/또는 이중극자-이중극자 상호작용에 의해 추진되는 극성 용매(특히 물) 또는 다른 극성 잔기와 상호작용하는 분자 또는 분자의 부분의 능력을 나타낸다.
용어 "친유성" 및 "소수성"은 상호교환적으로 사용될 수 있고 런던 분산력에 의해 추진되는, 비극성 환경, 예컨대 지방, 오일 및 비극성 용매에 용해하는 분자 또는 분자의 일부의 경향을 나타낸다.
"logP" 값은 분배 계수(P)의 십진법 로그를 나타내고 이는 중성 대전되지 않은 화합물의 친유성의 척도이다. 분배 계수(P)는 평형 상태에서 유기상의 용질(특히 1-옥탄올)의 농도와 이의 수상의 농도 사이의 비에 의해 결정된다.
화학식 I의 화합물
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 경구용 수용액 또는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2는 수소, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R3은 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
A는 N-헤테로사이클로알킬 또는 NR12R13이되, N-헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하고 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R12는 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬이되, 헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R13은 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R14는 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 아미노, 아미노-C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R14는 함께 C1-7-알킬렌을 형성하되,
A가 단지 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, 하나 이상의 R14 치환기는 아미노 또는 아미노-C1-7-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본원에 개시된 구체적 A, R1, R2 또는 R3에 관련된 모든 실시양태는 본원에 개시된 또 다른 A, R1, R2 또는 R3에 관련된 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 실시양태에서:
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2는 수소, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R3은 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
A는 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬이되, N-헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R14는 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 아미노, 아미노-C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R14는 함께 C1-7-알킬렌을 형성하되,
A가 단지 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, 하나 이상의 R14 치환기는 아미노 또는 아미노-C1-7-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 C1-7-알킬, 특히 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-7-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소 또는 C1-7-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R12는 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된 피페리딘일이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R13은 수소 또는 C1-7-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R14는 독립적으로 C1-7-알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R14는 함께 C1-7-알킬렌을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R14는 독립적으로 메틸, 에틸 및 피롤리딘일로부터 선택되거나, 2개의 R14는 함께 에틸렌을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 N-헤테로사이클로알킬이고 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 A의 N-헤테로사이클로알킬 또는 R12의 헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 정의된 A의 N-헤테로사이클로알킬은 하나의 고리 질소 원자가 염기성이라는 특징을 추가로 갖는다.
X는 N 또는 CH이고;
R4는 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)m-NR9R10이고;
R5는 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R9 및 R10는 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-8-사이클로알킬로부터 선택되고;
R13은 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이거나;
R4 및 R5는 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R4 및 R7은 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R5 및 R6은 함께 C2-7-알킬렌을 형성하거나;
R5 및 R7은 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R5 및 R9는 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R7 및 R8은 함께 C2-7-알킬렌을 형성하거나;
R7 및 R9는 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R9 및 R10은 함께 C2-7-알킬렌을 형성하되,
X가 CH인 경우, R4는 -(CH2)m-NR9R10이고;
X가 N이고 R4가 -(CH2)m-NR9R10인 경우, m은 2 또는 3이다.
R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 수소가 아닌 경우 뇌 침투가 개선됨이 밝혀졌다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상은 수소가 아니다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X는 N이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 수소, 메틸 또는 -(CH2)m-NR9R10, 보다 특히 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5는 수소, 메틸 또는 에틸, 보다 특히 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소 또는 메틸, 보다 특히 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 프로필렌을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은 함께 에틸렌을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9 및 R10은 함께 부틸렌을 형성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R13은 본원에 정의된 바와 같고, R11은 수소 또는 C1-7-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 본원에 정의된 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 피페라진일, 다이아제판일, 피롤리딘일 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 R14로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 피페라진-1-일, 1,4-다이아제판-1-일, 피롤리딘-1-일 및 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 NR12R13이되, R12 및 R13은 본원에 기재된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및
7-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온.
본 발명의 특정 화학식 I의 화합물은 7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특정 실시양태는 7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화학식 I의 화합물은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특정 실시양태는 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제조 방법
상기에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 화학식 II의 아미노-피리딘을 말론산 에스터와 반응시켜 화학식 III의 중간체(여기서, Y 및 R3은 본원에 기재된 바와 같고, R은 C1-2-알킬, 특히 메틸임)를 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 III의 화합물을 염소화 시약(예컨대 POCl3 등)으로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 이어서, 화학식 IV의 화합물을 촉매(예컨대 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dppf)Cl2) 등) 및 염기(예컨대 K2CO3 등)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대 DMF 등) 중에서 스즈키(Suzuki) 교차-커플링 반응으로 화학식 V의 화합물(여기서, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같고, Z는 B(OH)2 또는 C1-7-알킬 보론산 에스터, 예컨대 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일임)과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 화학식 VI의 화합물을 용매(예를 들어 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 다이메틸포름아미드(DMF)) 중에서
a) 80 내지 200℃의 온도에서 가열함으로써 방향족 친핵성 치환 반응으로(특히 Y가 플루오로인 경우); 또는
b) 20 내지 100℃의 온도에서 가열함으로써 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd(dba)2)의 존재 하에 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 아민화 반응으로
화합물 M-A(여기서, A는 본원에 정의된 바와 같고, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨, 특히 수소이고, M은 A의 질소 원자를 통해 A에 연결됨)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
[반응식 1]
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 용매(예를 들어 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 다이메틸포름아미드(DMF)) 중에서
a) 80 내지 200℃의 온도에서 가열함으로써 방향족 친핵성 치환 반응으로(특히 Y가 플루오로인 경우); 또는
b) 20 내지 100℃의 온도로 가열함으로써 팔라듐 촉매(예를 들어 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(Pd(dba)2)의 존재 하에 부흐발트-하르트빅 아민화 반응으로
화합물 M-A과 반응시키는 단계를 포함하는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, A, Y, R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨, 특히 수소이고, M은 A의 질소 원자를 통해 A에 연결된다.
본 발명의 특정 실시양태는 용매 중에서 가열함에 의한 상기에 기재된 화학식 VI의 화합물과 화학식 M-A의 화합물의 방향족 친핵성 치환 반응을 포함하는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이되, A, R1, R2, R3 및 Y는 본원에 정의된 바와 같고, M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이고, M은 A의 질소 원자를 통해 A에 연결된다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이되, 방향족 친핵성 치환 반응은 80 내지 200℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이되, 방향족 친핵성 치환 반응의 용매는 다이메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP) 및 다이메틸포름아미드(DMF)로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이되, M은 수소이다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
의료적
용도
상기 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 가치있는 약리 특성을 갖고, SMN1 및/또는 SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA 내에 SMN1 및/또는 SMN2의 엑손 7의 봉입을 강화함으로써, 이를 필요로 하는 인간 개체에서 SMN 단백질의 발현을 증가시킴이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 이러한 질병은 비제한적으로 척수성 근위축증(SMA)을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 특히 SMA의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 특히 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선에서 사용하기 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자의 상실 또는 결함에 관련된 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제의 제조를 위한 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
병용
세포 보호제(예컨대 올레속심) 및 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제(예컨대 화학식 I의 화합물)는 척수성 근위축증(SMA)을 치료하는 상보적 접근법이다. 병용 치료로서 세포 보호제 및 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제의 공동-투여가 모든 유형의 SMA 환자에게 추가적 유익성을 제공할 수 있음을 암시하는 보충 증거가 있다. 추가된 유익성의 정도는 SMA 마우스 모델에서 병용 치료 연구를 통해 정량화될 수 있다.
본 발명의 특정 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 특정 세포 보호제는 올레속심이다.
SMN 단백질의 낮은 전신 수준은 SMA를 야기한다. 척수의 α-운동 뉴런은 이러한 유전 장애에 있어 특히 취약한 것으로 사려되고, 이들의 기능장애 및 상실은 점진적 근무기력증, 마비 및 고통받는 개체의 궁극적인 조기 사망을 야기한다. 역사적으로, SMA는 운동 뉴런-자율 질병으로 간주되었다. 그러나, 정상 마우스의 운동 뉴런에서 SMN의 감손은 단지 매우 온화한 표현형을 유도하였다(문헌[Park et al, J Neurosci. 2010 Sep 8;30(36):12005-19]). 역으로, SMA 마우스 모델에서 SMN의 운동 뉴런으로의 회복은 SMA 표현형 및 생존에 대해 단지 보통의 효과를 가졌다(문헌[Hua et al Nature. 2011 Oct 5;478(7367):123-6]). 총괄하여, 이러한 결과는, 추가적 세포 유형이 SMA의 발병에 기여하고 비-자율 요건이 효과적인 치료법을 개발하는 데 중요하다는 것을 암시한다.
최근 조사는 SMA를 다중-세포, -조직 또는 -시스템 장애로 지목한다. 다양한 조직, 예컨대 신경, 근육, 맥관, 뇌, 심장 및 췌장이 SMA에서 영향을 받음을 나타내는 여러 시험관내 또는 생체내 연구 및 인간 사례 연구가 있다(문헌[Hamilton and Gillingwater, et al, Trends Mol Med. 2013 Jan;19(1):40-50]). 예를 들어, SMA에서 근육 내재 결함을 보여주는 저작물이 있고, 이는 SMN이 근육 발달 및 재생에서 역할을 함을 시사한다(문헌[Boyer et al, Front Physiol. 2013 Dec 18;4:356.]; [Hayhurst M et al., Dev Biol. 2012 Aug 15;368(2):323-34]; [Briccino et al, Hum Mol Genet. 2014 Sep 15;23(18):4745-57. ]; [Shafey et al, Exp Cell Res. 2005 Nov 15;311(1):49-61.], [Cifuentes-Diaz et al, J Cell Biol. 2001 Mar 5;152(5):1107-14.]; [Martinez et al J Neurosci. 2012 Jun 20;32(25):8703-15.]). 이는 SMA 환자를 위한 근육-표적화된 치료의 중요성을 강조한다. 많은 치료 전략이 SMN 단백질의 회복을 표적으로 한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 유전자 요법 잠재적 치료는 CNS 조직에서만 SMN의 증가를 표적으로 한다. 다른 영향을 받는 주요 세포 및 조직에 대한 효과적인 표적화 치료는 여전히 어려운 과제이다.
세포 보호제 올레속심 및 화학식 I의 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제는 둘 다 경구 투여될 수 있고 전신 분포된다. 또한, 이들은 작용의 상보적 메커니즘을 갖는다. 올레속심은 미토콘드리아 막을 보존하고 SMA의 질병 병리생리학의 중요한 요소인 미토콘드리아 기능장애를 방지함으로써 세포 보호성을 나타낸다. 미토콘드리아는 특히 에너지-요구 세포, 예컨대 운동 뉴런 및 근육 세포(이들 둘 다는 SMA의 표적 치료 조직으로서 확인됨)에서 풍부하다. 화학식 I의 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제는 SMN 단백질의 전신 증가를 표적으로 한다.
화학식 I의 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제는 SMN 프리-mRNA의 미스-스플라이싱의 교정을 통해 RNA 수준에서 SMN 단백질을 교정한다. SMA 운동 뉴런 및 처리되지 않은 세포 위의 섬유아세포에서 SMN 단백질의 최대 증가는 둘 다의 세포 유형에서 비슷한 증가를 야기하였다(60 내지 80%). 또한, 심각한 SMA 및 온화한 SMA 모델 둘 다에서, 화학식 I의 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제로 처리된 마우스는 SMN 단백질이 증가하여 이형접합 마우스에서 대략 43%(뇌) 및 55%(근육)의 단백질 수준에 도달하였다. 단백질 증가는 신경근 접합부(NMJ)에서의 연결성을 회복시키고 화학식 I의 화합물로 처리된 심각한 마우스의 생존에 대해 실질적 유익성을 제공하는 데 충분하였다. 단백질 증가가 100%의 이형접합 마우스 또는 야생형 마우스로 수정되지 않음을 고려하면, 공동-치료, 특히 질병 발병의 다른 메커니즘을 표적으로 하는 치료로 인한 추가적 개선이 있을 수 있다는 의견을 갖는 것이 합리적이다.
시험관내 결합 연구 및 산화 스트레스 분석은 세포 보호제 올레속심이 미토콘드리아 기능장애의 징후가 있는 질병(SMA)에서 미토콘드리아 막을 보존하여 세포사를 방지함을 나타낸다. 시험관내 형광 이미지화 실험은 올레속심이 뉴런에서 미토콘드리아의 막 수준에서 축적하였음을 보여주었다. 또한, 올레속심 처리된 SOD1 마우스(심각한 가족성 ALS 모델)에서, 신경근 접합부(NMJ)는 조기에 처리되었을 때 보존되었다. 따라서, 올레속심은 미토콘드리아 및 세포 보호 메커니즘을 통해 추가적이고 상보적인 유익성을 제공할 수 있다.
세포 보호제 올레속심 및 화학식 I의 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제의 병용 치료의 추가적 유익성은 온화한 SMA 마우스 모델에서 확인된다. 온화한 모델을 심각한 SMA 델타7 마우스 모델을 낮은 투여량의 SMN 스플라이싱 조절제로 처리함으로써 생성하였다. 이 연구에서, 세포 보호제 올레속심 및 화학식 I의 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제를 단독으로 및 조합으로 시험하였다. 마우스 NMJ의 치료의 영향은 이 표현형의 중요함을 고려할 때 이들 연구의 일차 종점이다. 또한, 근육 조직에서 산화 스트레스 마커가 평가된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 올레속심과 하나의 단일 약학 조성물로 조합될 수 있거나(예를 들어 고정된 투여량 조합) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심은 하나가 투여된 후에 나머지 하나가 순차적으로 공동-투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 올레속심의 공동-투여는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선에 대해 유익하고 상승적인 효과를 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 2개의 API의 "공동-투여"는 동시적이거나 거의 동시적이거나 며칠 또는 몇 주(예를 들어 4 또는 5주 이하) 지연될 수 있다.
본 발명의 화합물은 세포 보호제, 예컨대 올레속심과 조합으로, 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위해 사용될 수 있다. 이들 질병은 비제한적으로 척수성 근위축증(SMA)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 단독으로 또는 올레속심과의 조합으로, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선에 있어서 화학식 I의 화합물과 올레속심의 조합의 상승효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호, 특히 SMA의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 올레속심 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료적 활성 물질로서, 특히 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위해 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호 방법, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호용 약제, 특히 척수성 근위축증(SMA)의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물의 제조를 위한 키트를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 치료 효과량의 (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제1 약학 조성물, (b) (i) 올레속심 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제2 약학 조성물, (c) 처방 정보 및 (d) 용기를 포함하는 키트를 제공하되, 처방 정보는 2개의 API의 공동-투여에 대해 환자에게 하는 조언을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 올레속심을 포함하는 조성물, 처방 정보("리플릿(leaflet)"으로도 공지됨), 블리스터 패키지 또는 병(HDPE 또는 유리), 및 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "키트"는 개별적으로 또는 단일 용기 내에 제공될 수 있는 전술된 요소들의 무리를 나타낸다. 용기는 임의적으로 본원의 방법을 수행하기 위한 설명을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호에서 사용하기 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호용 약제의 제조를 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합의 용도를 제공한다.
약학 조성물
본 발명의 화학식 I의 화합물이 높은 수용해도를 가짐이 밝혀졌다. SMA 환자의 모든 연령의 군의 연하의 장애 때문에, 용액의 투여가 바람직한 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은, 충분히 높은 약물 농도를 제공하기 위해 pH 4 미만, 특히 pH 3.8 미만, 보다 특히 pH 3.6 미만, 가장 특히 pH 3.4의 완충액 시스템, 예를 들어 시트레이트 완충액 시스템, 말레이트 완충액 시스템, 말레에이트 완충액 시스템 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 가장 특히 타르트레이트 완충액 시스템에 약물 물질을 용해시킴으로써 경구용 수용액으로서 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제형의 장기 안정성은 경구용 용액의 구성을 위한 건조 분말 또는 과립을 제조함으로써 달성될 수 있다. 완충액 시스템은 미세 분말로서 유기산 및 이의 염, 예를 들어 삼염기성 시트르산 나트륨 및 시트르산, 말산 이나트륨 및 말산, 타르타르산 칼륨 나트륨 및 타르타르산, 또는 타르타르산 이나트륨 및 타르타르산, 특히 타르타르산 칼륨 나트륨 및 타르타르산의 선택에 의해 건조 제형 내로 혼입될 수 있다. 대안적으로, 유기산(특히 타르타르산)은 산 및 상응하는 염의 조합 대신에 산성화제로서 단독으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 분말 또는 과립은 경구용 용액의 구성 동안 분말 배합물의 신속한 용해를 가능하게 하는 희석제, 예컨대 소르비톨, 이소말트 또는 특히 만니톨, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 충전제의 도입에서, 분말 배합물은 유동성을 개선하고 탄탄한 균일성을 보장하기 위해 건조 압축에 의해 과립화될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 위한 용매 시스템의 구성을 위한 성분은 개별적 제형으로서 제형화될 수 있다. 구성된 용매는 경구용 용액의 사용 기간의 개시에서 병에서의 화학식 I의 화합물의 용해를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 경구용 용액의 구성을 위한 분말 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 경구용 디스펜서의 사용을 위한 어댑터를 갖춘 다중투여량 병에 충전된다. 이러한 경구용 디스펜서의 사용을 위한 어댑터를 갖춘 다중투여량 병은 높은 투여 유동성, 예를 들어 체중 조정된 투여를 가능하게 하고 편리한 투여량 투여를 제공한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 롤러 압출 후에 병 충전에 의해 건조 과립을 통해 제조된다. 이러한 공정은 해혼합을 방지하는 데 유익하다(특히 수용성 충전제의 경우).
본 발명의 특정 실시양태는 경구용 수용액 또는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 에어로졸을 포함하지 않는 경구용 수용액 또는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 에어로졸이 아니다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 긴장화제(tonicifier), 예를 들어 염, 예컨대 염화 나트륨을 포함하지 않는다.
본 발명의 특정 실시양태는 경구용 수용액 또는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이되, 경구용 수용액은 pH 4 미만, 특히 pH 3.8 미만, 보다 특히 pH 3.6 미만, 가장 특히 pH 3.4를 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 특히 말레이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 가장 특히 타르트레이트 완충액 시스템; 또는 대안적으로 완충액 시스템의 상응하는 산을 단독으로 산성화제로서, 특히 타르타르산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서; 상기 조성물은 경구용 수용액 또는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말이다.
본 발명의 특정 실시양태는 경구용 수용액인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 pH 4 미만, 특히 pH 3.8 미만, 보다 특히 pH 3.6 미만, 가장 특히 pH 3.4의 완충액 시스템 중의 경구용 수용액인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 특히 말레이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 가장 특히 타르트레이트 완충액 시스템; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산 중의 경구용 수용액인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 pH 4 미만, 특히 pH 3.8 미만, 보다 특히 pH 3.6 미만, 가장 특히 pH 3.4의 경구용 수용액의 구성을 위해 적합한 완충액 시스템을 포함하는 건조 분말인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 특히 말레이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 가장 특히 타르트레이트 완충액 시스템; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산을 포함하는, 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 임의적으로 과립외(extragranular) 충전제, 예컨대 락토스, 전분, 가수분해된 전분, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 과립외 충전제는 소르비톨, 이소말트, 만니톨 또는 이들의 조합, 특히 만니톨, 보다 특히 결정질 만니톨, 가장 특히 160 μm의 평균 직경을 갖는 결정질 만니톨(펄리톨(Pearlitol, 등록상표) 160C)이다.
희석제의 도입에서, 분말 배합물은 유동성을 개선하고 탄탄한 균일성을 보장하기 위해 건조 압축에 의해 과립화될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 임의적으로 희석제, 예컨대 락토스, 전분, 가수분해된 전분, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 이소말트(E 953, (2ζ)-6-O-α-D-글루코피라노실-D-아라비노-헥시톨), 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 임의적으로 희석제, 예컨대 락토스, 전분, 가수분해된 전분, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 희석제는 직접 압축에 적합한 만니톨, 특히 D-만니톨, 예컨대 파텍(Parteck, 등록상표) M100이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 희석제는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 특히 D-만니톨 및 (2ζ)-6-O-α-D-글루코피라노실-D-아라비노-헥시톨의 혼합물이다.
제2 희석제로서 이소말트는 본 발명자에 의해 과립 특성을 개선하는 것으로 밝혀졌다.
완충액 중의 화학식 I의 화합물의 구성된 경구용 용액은 방부제, 안정화제 및 산화방지제, 예컨대 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 E TPGS, 레티닐 팔미테이트, 셀레늄, 시스테인, 메티오닌, 시트르산, 시트르산 나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 에데트산 이나트륨, 부틸 하이드록시 톨루올, 리보플라빈, 아스코르브산 또는 이들의 조합의 사용에 의해 2주 초과의 사용 기간을 제공할 수 있다.
완충액 중의 화학식 I의 화합물의 구성된 경구용 용액은 방부제, 안정화제 및 산화방지제, 예컨대 비타민 E TPGS, 에데트산 이나트륨, 부틸 하이드록시 톨루올, 리보플라빈, 아스코르브산 또는 이들의 조합의 사용에 의해 2주 초과의 사용 기간을 제공할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 임의적으로 방부제, 산화방지제 및/또는 안정화제, 예컨대 비타민 E TPGS(D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트), 에틸렌다이아민테트라아세트산 이나트륨(에데트산 이나트륨, Na2 EDTA), 부틸 하이드록시 톨루올, 리보플라빈, 아스코르브산 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 방부제, 산화방지제 및/또는 안정화제는 다중투여량 용기에서의 연장된 사용 시간을 위해 또는 사용 기간 동안 용액 중 약물 안정성을 개선하는 데 유익할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 방부제는 소르브산 또는 벤조산 나트륨(E211), 특히 벤조산 나트륨이다.
소아용 제형을 위해, 포함된 방부제의 양은 가능한 한 적어야 한다. 1 중량%만큼 낮은 방부제 농도를 갖는 본 발명의 조성물이 안정한 용액을 생성한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 산화방지제는 아스코르브산((5R)-[(1S)-1,2-다이하이드록시에틸]-3,4-다이하이드록시퓨란-2(5H)-온)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 안정화제는 에틸렌다이아민테트라아세트산 이나트륨(에데트산 이나트륨, Na2 EDTA)이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 임의적으로 활택제를 추가로 포함한다. 활택제는 롤러 압축을 위한 처리 보조제로서 사용될 수 있다. 또한, 활택제는 외관의 수용가능성을 보장하기 위해 수용성 성분, 예컨대 PEG에 대해 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 활택제는 폴리(에틸렌 글리콜), 특히 6,000의 평균 분자량(Mn)을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG 6000)이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물은 임의적으로 식미를 개선하기 위해 감미제 및/또는 향미제를 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 향미제는 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 감미제는 수크랄로스(1,6-다이클로로-1,6-다이데옥시-β-D-프룩토퓨라노실-4-클로로-4-데옥시-α-D-갈락토피라노시드, E955) 또는 사카린 나트륨이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
· 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템; 및
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산; 및
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산; 및
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨; 및
· 활택제, 특히 PEG6000.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000; 및
· 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000;
· 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨,
· 임의적으로 감미제, 특히 수크랄로스 또는 사카린 나트륨, 가장 특히 수크랄로스; 및
· 임의적으로 향미제, 특히 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다(이때, 성분의 총량이 100 중량%를 초과하지 않음):
· 1 내지 10 중량%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 5 내지 15 중량%의 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 40 내지 70 중량%의 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 1 내지 4 중량%의 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 0.5 내지 2 중량%의 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 0.5 내지 2 중량%의 활택제, 특히 PEG6000;
· 1 내지 8 중량%의 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨,
· 0 내지 3 중량%의 감미제, 특히 수크랄로스 또는 사카린 나트륨, 가장 특히 수크랄로스; 및
· 0 내지 20 중량%의 향미제, 특히 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다(이때, 성분의 총량이 100 중량%를 초과하지 않음):
· 2 내지 6 중량%의 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 9 내지 13 중량%의 타르트레이트 완충액 시스템;
· 제1 희석제로서 45 내지 55 중량%의 만니톨 및 제2 희석제로서 8 내지 10 중량%의 이소말트;
· 산화방지제로서 1 내지 3 중량%의 아스코르브산;
· 안정화제로서 0.5 내지 2 중량%의 에데트산 이나트륨;
· 활택제로서 0.5 내지 2 중량%의 PEG6000;
· 방부제로서 1 내지 7 중량%의 벤조산 나트륨;
· 감미제로서 1.5 내지 2 중량%의 수크랄로스; 및
· 딸기 향미제로서 13 내지 17 중량%.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 제조를 위한 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말 배합물, 및
· 구성용 용매로서 물.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물의 제조를 위한 키트에 관한 것이되, 상기 키트는 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
· 구성용 비히클로서 분말 배합물, 및
· 임의적으로 구성용 용매로서 물.
또 다른 실시양태는 하기를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구성에 적합한 비히클로서 분말 배합물에 관한 것이다:
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템; 및
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨.
또 다른 실시양태는 하기를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구성에 적합한 비히클로서 분말 배합물에 관한 것이다:
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000; 및
· 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨.
또 다른 실시양태는 하기를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구성에 적합한 비히클로서 분말 배합물에 관한 것이다:
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000;
· 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨,
· 임의적으로 감미제, 특히 수크랄로스 또는 사카린 나트륨, 가장 특히 수크랄로스; 및
· 임의적으로 향미제, 특히 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제.
또 다른 실시양태는 하기를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구성에 적합한 비히클로서 분말 배합물에 관한 것이다(이때, 성분의 총량이 100 중량%를 초과하지 않음):
· 4 내지 15 중량%의 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 40 내지 70 중량%의 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 1 내지 4 중량%의 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 0.2 내지 2 중량%의 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 0.5 내지 2 중량%의 활택제, 특히 PEG6000;
· 1 내지 8 중량%의 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨,
· 0 내지 3 중량%의 감미제, 특히 수크랄로스 또는 사카린 나트륨, 가장 특히 수크랄로스; 및
· 0 내지 20 중량%의 향미제, 특히 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제.
또 다른 실시양태는 하기를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구성에 적합한 비히클로서 분말 배합물에 관한 것이다(이때, 성분의 총량이 100 중량%를 초과하지 않음):
· 9 내지 13 중량%의 타르트레이트 완충액 시스템 또는 타르타르산;
· 제1 희석제로서 45 내지 55 중량%의 만니톨 및 제2 희석제로서 8 내지 10 중량%의 이소말트;
· 산화방지제로서 1 내지 3 중량%의 아스코르브산;
· 안정화제로서 0.3 내지 0.9 중량%의 에데트산 이나트륨;
· 활택제로서 0.5 내지 2 중량%의 PEG6000;
· 방부제로서 3 내지 7 중량%의 벤조산 나트륨;
· 감미제로서 0.8 내지 2.0 중량%의 수크랄로스; 및
· 7.5 내지 19 중량%의 딸기 향미제.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 추가적 올레속심을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서 올레속심은 200 μm 미만의 d90 값, 특히 100 μm 미만의 d90 값, 보다 특히 50 내지 100 μm의 d90 값의 입자 크기 분포를 갖는다.
용어 "d90 값"은 총체의 입자의 90 중량%가 그 값보다 작은 등가 구 직경을 갖는 직경을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 올레속심; 및 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 및 이들의 조합으로부터 선택된 오일을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 올레속심; 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 및 이들의 조합으로부터 선택된 오일; 글리세릴 모노올레에이트(페세올(Peceol, 상표), 인와이터 948(Inwitor, 상표), 캡멀 지엠오(Capmul GMO, 상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신(Maisine) 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판(Span) 80(상표)), 올레산 및 이들의 조합으로부터 선택된 유화제 및/또는 친유성 가용화제; 및 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80 (트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(Labrasol, 상표)) 및 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 올레속심,
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000;
· 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 완충액 시스템, 특히 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트; 또는 대안적으로 단독으로 산성화제로서 완충액 시스템의 상응하는 산, 특히 타르타르산으로부터 선택된 완충액 시스템;
· 희석제, 특히 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물, 보다 특히 만니톨;
· 산화방지제, 특히 아스코르브산;
· 안정화제, 특히 에데트산 이나트륨;
· 활택제, 특히 PEG6000;
· 방부제, 특히 소르브산 또는 벤조산 나트륨, 가장 특히 벤조산 나트륨;
· 임의적으로 감미제, 특히 수크랄로스 또는 사카린 나트륨, 가장 특히 수크랄로스;
· 임의적으로 향미제, 특히 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물의 제조를 위한 키트에 관한 것이되, 사익 키트는 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 분말 배합물;
· 구성용 용매로서 물;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심을 포함하는 약학 조성물의 제조를 위한 키트에 관한 것이되, 상기 키트는 하기를 포함한다:
· 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
· 구성용 비히클로서 분말 배합물;
· 임의적으로 구성용 용매로서 물;
· 올레속심;
· 오일, 특히 참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 또는 이들의 조합, 가장 특히 참깨 오일;
· 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 특히 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)), 올레산 또는 이들의 조합; 및
· 임의적으로 극성 계면활성제, 특히 7 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제, 보다 특히 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표)) 또는 이들의 조합.
도 1은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)이 시험관내 SMN mRNA 및 단백질 생성을 증가시킴을 보여준다.
(A) 제1형 SMA 섬유아세포에서 SMN2 스플라이싱. (B) 제1형 SMA 섬유아세포에서 SMN 단백질. (C) 제1형 SMA 운동 뉴런에서 SMN 단백질. (D) HV로부터 유래된 전혈에서 SMN1 및 SMN2 스플라이싱. 실시예 20의 화합물의 존재 하에, 제1형 SMA 환자의 섬유아세포를 24시간(A) 또는 48시간(B) 동안 배양하였다; 제1형 SMA 환자 iPSC(유도된 다능성 줄기 세포)의 운동 뉴런을 72시간 동안 배양하고(C) 건강한 지원자(HV)의 전혈 세포를 4시간 동안 배양하였다(D). SMN 스플라이싱을 RT-PCR에 의해 평가하고, SMN 단백질 수준을 섬유아세포 용해물의 균일 시간 분해 형광(HTRF) 및 운동 뉴런의 SMN의 면역 염색법에 의해 평가하였다. 데이터는 데이터 시점 당 3개의 평가의 평균 ± 표준 오차(SEM)를 나타내고, 미처리된 대조군에 대한 변화 배수로서 표현된다.
도 2는 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)이 생체내 SMN 단백질 발현을 유도함을 보여준다.
(A) C/C-대립유전자 마우스의 뇌에서 SMN 단백질. (B) SMNΔ7 마우스의 뇌에서 SMN 단백질. (C) C/C-대립유전자 마우스의 대퇴사두근에서 SMN 단백질. (D) SMNΔ7 마우스의 대퇴사두근에서 SMN 단백질. C/C-대립유전자 마우스 및 SMNΔ7 마우스를 실시예 20의 화합물로 처리하였다. 마지막 투여 1시간 후에, 뇌 및 대퇴사두근을 채취하고, SMN 단백질의 수준을 HTRF로 평가하였다. 데이터는 군 당 5 내지 6마리의 동물의 평균 ± SEM을 나타내고, 비히클-처리된 대조군에 대한 변화 배수로서 표현된다. 미처리된 대조군에 대해, * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001.
도 3은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)으로 SMNΔ7 마우스를 처리시 생체내 효과를 보여준다.
SMNΔ7 마우스를 P3에서부터 계속 실시예 20의 화합물로 처리하고, 동물 생존(A) 및 체중(B)을 매일 P100까지 평가하였다. 데이터를 군 당 10 내지 12마리의 마우스의 평균 ± SEM으로 나타냈다. HET = 이형접합 한배 새끼.
도 4는 SMNΔ7 마우스에서 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)에 의한 생체내 운동 회로의 보호 및 근위축을 보여준다.
SMNΔ7 마우스를 P3에서 P14까지 실시예 20의 화합물로 처리하고, 신경근 연결 및 근위축을 면역조직화학으로 평가하였다. (A) L3-5 척수에서 vGlut1-양성 자기수용 입력. (B) L3-5 척수에서 복부 운동 축삭. (C) 최장근의 NMJ 신경분포. (D) EDL 근육 단면적. 데이터를 군당 4 내지 5마리의 마우스의 평균 ± SEM으로 나타냈다. 비히클-처리된 SMNΔ7 마우스에 대해, * = p<0.05; ** = p<0.01; *** = p<0.001.
도 5는 시험관내 FoxM1의 선택적 스플라이싱을 보여준다.
제I형 SMA 환자 섬유아세포를 실시예 20의 화합물로 24시간 동안 처리하고, FoxM1 전장(FL) 및 엑손 9-결핍(Δ9) mRNA를 RT-qPCR로 분석하였다. 데이터를 6회 반복의 평균 ± SEM으로 나타냈고 미처리된 대조군에 대한 변화 배수로서 표현하였다.
도 6은 수중유 유화액을 나타낸다.
조성물 4A에 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 전(A) 및 20%(B) 또는 30%(C)의 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 직후 생성된 유중수 유화액의 사진이다.
도 7은 수중유 유화액의 안정성을 보여준다.
구성후 15분(A)(10회 진탕) 및 구성 후 30분(B)(10회 진탕)에서 70%의 조성물 4A 및 30%의 조성물 5A를 포함하는 유중수 유화액의 사진이다.
도 8은 수중유 유화액을 보여준다.
조성물 4F에 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A) 첨가 전(A) 및 20%(B 왼쪽), 25%(B 가운데) 또는 30%(B 오른쪽)의 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 직후 생성된 유중수 유화액의 사진이다.
도 9는 수중유 유화액의 안정성을 보여준다.
구성 후 15분(A)(10회 진탕) 및 구성 후 30분(B)(10회 진탕)에서 70%의 조성물 4F 및 30%의 조성물 5A를 포함하는 유중수 유화액의 사진이다.
(A) 제1형 SMA 섬유아세포에서 SMN2 스플라이싱. (B) 제1형 SMA 섬유아세포에서 SMN 단백질. (C) 제1형 SMA 운동 뉴런에서 SMN 단백질. (D) HV로부터 유래된 전혈에서 SMN1 및 SMN2 스플라이싱. 실시예 20의 화합물의 존재 하에, 제1형 SMA 환자의 섬유아세포를 24시간(A) 또는 48시간(B) 동안 배양하였다; 제1형 SMA 환자 iPSC(유도된 다능성 줄기 세포)의 운동 뉴런을 72시간 동안 배양하고(C) 건강한 지원자(HV)의 전혈 세포를 4시간 동안 배양하였다(D). SMN 스플라이싱을 RT-PCR에 의해 평가하고, SMN 단백질 수준을 섬유아세포 용해물의 균일 시간 분해 형광(HTRF) 및 운동 뉴런의 SMN의 면역 염색법에 의해 평가하였다. 데이터는 데이터 시점 당 3개의 평가의 평균 ± 표준 오차(SEM)를 나타내고, 미처리된 대조군에 대한 변화 배수로서 표현된다.
도 2는 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)이 생체내 SMN 단백질 발현을 유도함을 보여준다.
(A) C/C-대립유전자 마우스의 뇌에서 SMN 단백질. (B) SMNΔ7 마우스의 뇌에서 SMN 단백질. (C) C/C-대립유전자 마우스의 대퇴사두근에서 SMN 단백질. (D) SMNΔ7 마우스의 대퇴사두근에서 SMN 단백질. C/C-대립유전자 마우스 및 SMNΔ7 마우스를 실시예 20의 화합물로 처리하였다. 마지막 투여 1시간 후에, 뇌 및 대퇴사두근을 채취하고, SMN 단백질의 수준을 HTRF로 평가하였다. 데이터는 군 당 5 내지 6마리의 동물의 평균 ± SEM을 나타내고, 비히클-처리된 대조군에 대한 변화 배수로서 표현된다. 미처리된 대조군에 대해, * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001.
도 3은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)으로 SMNΔ7 마우스를 처리시 생체내 효과를 보여준다.
SMNΔ7 마우스를 P3에서부터 계속 실시예 20의 화합물로 처리하고, 동물 생존(A) 및 체중(B)을 매일 P100까지 평가하였다. 데이터를 군 당 10 내지 12마리의 마우스의 평균 ± SEM으로 나타냈다. HET = 이형접합 한배 새끼.
도 4는 SMNΔ7 마우스에서 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)에 의한 생체내 운동 회로의 보호 및 근위축을 보여준다.
SMNΔ7 마우스를 P3에서 P14까지 실시예 20의 화합물로 처리하고, 신경근 연결 및 근위축을 면역조직화학으로 평가하였다. (A) L3-5 척수에서 vGlut1-양성 자기수용 입력. (B) L3-5 척수에서 복부 운동 축삭. (C) 최장근의 NMJ 신경분포. (D) EDL 근육 단면적. 데이터를 군당 4 내지 5마리의 마우스의 평균 ± SEM으로 나타냈다. 비히클-처리된 SMNΔ7 마우스에 대해, * = p<0.05; ** = p<0.01; *** = p<0.001.
도 5는 시험관내 FoxM1의 선택적 스플라이싱을 보여준다.
제I형 SMA 환자 섬유아세포를 실시예 20의 화합물로 24시간 동안 처리하고, FoxM1 전장(FL) 및 엑손 9-결핍(Δ9) mRNA를 RT-qPCR로 분석하였다. 데이터를 6회 반복의 평균 ± SEM으로 나타냈고 미처리된 대조군에 대한 변화 배수로서 표현하였다.
도 6은 수중유 유화액을 나타낸다.
조성물 4A에 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 전(A) 및 20%(B) 또는 30%(C)의 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 직후 생성된 유중수 유화액의 사진이다.
도 7은 수중유 유화액의 안정성을 보여준다.
구성후 15분(A)(10회 진탕) 및 구성 후 30분(B)(10회 진탕)에서 70%의 조성물 4A 및 30%의 조성물 5A를 포함하는 유중수 유화액의 사진이다.
도 8은 수중유 유화액을 보여준다.
조성물 4F에 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A) 첨가 전(A) 및 20%(B 왼쪽), 25%(B 가운데) 또는 30%(B 오른쪽)의 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 직후 생성된 유중수 유화액의 사진이다.
도 9는 수중유 유화액의 안정성을 보여준다.
구성 후 15분(A)(10회 진탕) 및 구성 후 30분(B)(10회 진탕)에서 70%의 조성물 4F 및 30%의 조성물 5A를 포함하는 유중수 유화액의 사진이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 완전히 이해될 수 있다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
사용된 약어
ACN: 아세토니트릴; CH2Cl2: 다이클로로메탄(DCM); DIPEA: 다이이소프로필 에틸아민; DMA: 다이메틸 아세트아미드; TEA: 트라이에틸아민; RT: 실온; B2(pin)2: 비스(피나콜레이트)다이보론; Pd(dppf)Cl2: (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔설포네이트.
중간체 1
7-
플루오로
-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
a) 2-클로로-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
2-아미노-5-플루오로피리딘(11.20 g, 0.10 mol) 및 다이메틸 말로네이트(57.0 mL, 0.50 mol)의 혼합물을 230℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 침전물을 여과하고 ACN(3x)으로 세척하여 7-플루오로-2-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 어두운 고체(14 g)로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z 181.3 [M+H]+.
POCl3(50 mL) 및 DIPEA(13.3 mL, 77 mmol) 중의 미가공 7-플루오로-2-하이드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(14 g, 약 77 mmol)의 어두운 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 어두운 잔사를 얼음물로 처리하고, 물(3x)로 세척하고 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. 미가공 갈색 고체를 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)하여 2-클로로-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 황색 고체(9.84 g, 50%, 2개의 단계)로서 수득하였다, MS m/z 199.2 [M+H]+.
b) 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진
다이옥산(50 mL) 중의 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(900 mg, 5.37 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(1.36 g, 5.37 mmol, 1.0 당량), KOAc(1.05 g, 10.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(393 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2 하에 95℃에서 가열하였다. 15시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하고 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
c) 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
ACN(36 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(750 mg, 3.78 mmol)의 용액에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(1.17 g, 4.53 mmol, Eq: 1.2), Pd(Ph3P)4(218 mg, 0.189 mmol, 0.05 당량) 및 K2CO3 수용액(3.78 mL, 7.55 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 하에 105℃에서 밤새 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 Et2O로 세척한 후에 물로 세척하고 진공에서 건조하여 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체(250 mg, 22%)로서 수득하였다. MS m/z 296.1 [M+H]+.
중간체 2
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
플루오로
-
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
a) 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진
밀폐된 플라스크에서, 3,6-다이클로로-4-메틸피리다진(27 g, 161 mmol)을 수성 암모니아(25%, 300 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 가열하였다(이는 1시간 후에 용액으로 변함). 실온으로 냉각한 후에, 반응 생성물을 CH2Cl2에 붓고, 유기상을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공 하에 농축하여 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민 및 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-아민을 위치 이성질체의 혼합물(22.4 g)로서 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
위치 이성질체 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민 및 6-클로로-5-메틸-피리다진-3-아민의 혼합물(22.4 g)을 2-프로판올(300 mL)에 현탁시켰다. 1-브로모-2,2-다이메톡시프로판(36.0 g, 26.6 mL, 193 mmol, 1.2 당량) 및 PPTS(2.96 g, 11.6 mmol, 0.0725 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 105℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하고, 미가공 연갈색 고체를 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 1/2 - 1/1)하여 6-클로로-2,8-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(6.1 g; MS m/z 182.1 [M+H]+ (21%))을 백색 고체로서, 6-클로로-2,7-다이메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(5.9 g; MS m/z 182.1 [M+H]+ (20%))을 백색 고체로서 개별적으로 수득하였다.
다이옥산(50 mL) 중의 6-클로로-2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진(0.9 g, 4.96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(1.26 g, 4.96 mmol, 1.0 당량), KOAc(0.97 g, 9.91 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(363 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2 하에 110℃에서 가열하였다. 15시간 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축하여 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
b) 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
ACN(36 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(750 mg, 3.78 mmol, 본원 상기에 기재됨)의 용액에 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(1.24 g, 4.53 mmol, 1.2 당량), Pd(Ph3P)4(218 mg, 0.189 mmol, 0.05 당량) 및 K2CO3 수용액(3.78 mL, 7.55 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 Et2O로 세척한 후에 물로 세척하고 진공에서 건조하여 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(700 mg, 60%)을 연갈색 고체로 수득하였다. MS m/z 310.1 [M+H]+.
중간체 3
7-
플루오로
-9-
메틸
-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
a) 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
5-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민(3.3 g, 26.2 mmol) 및 다이메틸 말로네이트(15.0 mL, 0.13 mol, 5.0 당량)의 혼합물을 210℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 침전물을 여과하고 ACN(3x)으로 세척하여 7-플루오로-2-하이드록시-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 어두운 고체(2.3 g)로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z 195.1 [M+H]+.
POCl3(7.7 mL, 82.9 mmol) 및 DIEA(2.07 mL, 11.8 mmol) 중의 미가공 7-플루오로-2-하이드록시-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.3 g, 11.8 mmol)의 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 얼음물로 처리하고 물(3x)로 세척하고 건조하여 갈색 고체를 수득하였다. 미가공 갈색 고체를 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)하여 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 황색 고체(2개의 단계에 걸쳐 1.77 g, 70%)로 수득하였다. MS m/z 213.1 [M+H]+.
b) 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
ACN(80 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2.2 g, 10.3 mmol)의 용액에 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(3.22 g, 12.4 mmol, 1.2 당량, 본원 상기에 기재됨), Pd(Ph3P)4(1.20 g, 1.03 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3 수용액(10.3 mL, 20.7 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 Et2O로 세척한 후에 물로 세척하고 진공에서 건조하여 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체(1.80 g, 56%)로 수득하였다. MS m/z 310.1 [M+H]+.
중간체 4
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
플루오로
-9-
메틸
-
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
ACN(50 mL) 중의 2-클로로-7-플루오로-9-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(0.98 g, 4.61 mmol, 본원 상기에 기재됨)의 용액에 2,8-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(1.51 g, 5.53 mmol, 1.2 당량, 본원 상기에 기재됨), Pd(Ph3P)4(0.32 g, 0.277 mmol, 0.06 당량) 및 K2CO3 수용액(4.61 mL, 9.22 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고 아르곤 하에 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 생성물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 침전물을 Et2O 및 물로 세척한 후에, 진공에서 건조하여 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 연갈색 고체(0.89 g, 60%)로 수득하였다. MS m/z 324.4 [M+H]+.
실시예
1
2-(2-
메틸이미다조[12-b]피리다진
-6-일)-7-
(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2
-a]피리미딘-4-온실
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 35 mg, 0.119 mmol) 및 1-메틸피페라진(47.5 mg, 0.474 mmol, 4 당량)을 120℃에서 밤새 DMSO(1 mL) 중에 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 미가공 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여 표제 생성물(25 mg, 56%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 376.3 [M+H+].
실시예
2
7-[(
8aR
)-3,4,6,7,8,8a-
헥사하이드로
-1H-
피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 125 mg, 0.426 mmol) 및 (R)-옥타하이드로피롤로-[1,2-a]피라진(160 mg, 1.27 mmol, 3 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여 표제 생성물(65 mg, 38%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 402.5 [M+H+].
실시예
3
7-[(
8aS
)-3,4,6,7,8,8a-
헥사하이드로
-1H-
피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 200 mg, 0.647 mmol) 및 (S)-옥타하이드로피롤로-[1,2-a]피라진(286 mg, 2.26 mmol, 3.5 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여 표제 생성물(115 mg, 43%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H+].
실시예
4
7-[(
8aR
)-3,4,6,7,8,8a-
헥사하이드로
-1H-
피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 200 mg, 0.647 mmol), DIPEA(0.113 mL, 0.67 mmol, 1당량) 및 (R)-옥타하이드로피롤로-[1,2-a]피라진(245 mg, 1.95 mmol, 3.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2.5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여 표제 생성물(132 mg, 49%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H+].
실시예
5
7-[(
8aS
)-8a-
메틸
-1,3,4,6,7,8-
헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 90 mg, 0.291 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol, 1 당량) 및 (S)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(81 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2.5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(55 mg, 44%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 430.3 [M+H+].
실시예
6
7-[(
8aR
)-8a-
메틸
-1,3,4,6,7,8-
헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 90 mg, 0.291 mmol), DIPEA(0.05 mL, 0.29 mmol, 1 당량) 및 (R)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(81 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2.5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(50 mg, 40%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 430.4 [M+H+].
실시예
7
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[(3S,5R)
-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol) 및 시스-2,6-다이메틸피페라진(74 mg, 0.647 mmol, 4.0 당량)을 110℃에서 밤새 DMSO(1.5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(32 mg, 49%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.4 [M+H+].
실시예
8
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[
(3S)-3-
메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 33 mg, 0.107 mmol) 및 (S)-2-메틸피페라진(43 mg, 0.427 mmol, 4.0 당량)을 120℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(18 mg, 43%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
9
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[
(3R)-3-
메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 85 mg, 0.275 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진(110 mg, 1.10 mmol, 4.0 당량)을 120℃에서 밤새 DMSO(5 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(35 mg, 33%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
10
7-(1,4-
다이아제판
-1-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 33 mg, 0.107 mmol) 및 1,4-다이아제판(32 mg, 0.320 mmol, 3.0 당량)을 120℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(20 mg, 48%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
11
2-(2-
메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[
(3S)-3-
메틸피페라진
-1-일]
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 (S)-2-메틸피페라진(68 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 110℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(40 mg, 63%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 376.2 [M+H+].
실시예
12
2-(2-
메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[
(3R)-3-
메틸피페라진
-1-일]
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진(68 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 110℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(48 mg, 75%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 376.3 [M+H+].
실시예
13
7-(1,4-
다이아제판
-1-일)-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 1,4-다이아제판(68 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 110℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(41 mg, 65%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 376.2 [M+H+].
실시예
14
7-[(
3R,5S
)-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 시스-2,6-다이메틸피페라진(77 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 110℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(41 mg, 62%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
15
7-[(
8aS
)-3,4,6,7,8,8a-
헥사하이드로
-1H-
피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 (S)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(85 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(36 mg, 53%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 402.3 [M+H+].
실시예
16
7-[(
8aS
)-8a-
메틸
-1,3,4,6,7,8-
헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol) 및 (S)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(95 mg, 0.677 mmol, 4.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(45 mg, 64%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H+].
실시예
17
7-[(
8aR
)-8a-
메틸
-1,3,4,6,7,8-
헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진
-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 100 mg, 0.339 mmol) 및 (R)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(190 mg, 1.35 mmol, 4.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(4 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(45 mg, 64%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H+].
실시예
18
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
마이크로파 반응기에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 45 mg, 0.145 mmol), (R)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(62 mg, 0.291 mmol, 2.0 당량) 및 DIPEA(0.20 mL, 1.16 mmol, 8 당량)를 220℃에서 1시간 동안 NMP(3 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 내지 90/10)하여 표제 생성물(25 mg, 40%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 430.3 [M+H+].
실시예
19
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 50 mg, 0.169 mmol), DIPEA(0.24 mL, 1.35 mmol, 8 당량) 및 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(62.7 mg, 0.339 mmol, 2.0 당량)를 125℃에서 2일 동안 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(22 mg, 33%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 388.3 [M+H+].
실시예
20
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), DIPEA(0.22 mL, 1.29 mmol, 4 당량) 및 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(32 mg, 0.320 mmol, 3.0 당량)를 130℃에서 48시간 동안 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 내지 95/5)로 정제하여 표제 생성물(12 mg, 18%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 402.3 [M+H+].
실시예
21
2-(2-
메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 40 mg, 0.135 mmol), DIPEA(0.19 mL, 1.08 mmol, 8 당량) 및 (R)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(58 mg, 0.271 mmol, 2.0 당량)를 DMSO(4 mL) 중에서 교반하고 220℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=98/2 내지 90/10)하여 표제 생성물(30 mg, 53%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H+].
실시예
22
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
(3,3-다이메틸피페라진-1-일)
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 40 mg, 0.129 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(59 mg, 0.517 mmol, 4.0 당량)을 130℃에서 밤새 DMSO(1.6 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여 표제 생성물(29 mg, 55%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
23
7-(3,3-
다이메틸피페라진
-1-일)-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 40 mg, 0.135 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(62 mg, 0.542 mmol, 4.0 당량)을 130℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(26 mg, 49%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
24
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-9-
메틸
-7-
[
(3S)-3-
메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 (S)-2-메틸피페라진(62 mg, 0.619 mmol, 4.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(45 mg, 72%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
25
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-9-
메틸
-7-
[
(3R)-3-
메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진(62 mg, 0.619 mmol, 4.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(40 mg, 70%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
26
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-[(
3R,5S
)-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 시스-2,6-다이메틸피페라진(70 mg, 0.619 mmol, 4.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(26 mg, 40%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 418.3 [M+H+].
실시예
27
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-(3,3-
다이메틸피페라진
-1-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(35 mg, 0.309 mmol, 2.0 당량)을 125℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(36 mg, 56%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 418.3 [M+H+].
실시예
28
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 4; 50 mg, 0.155 mmol), DIPEA(0.21 mL, 1.24 mmol, 8 당량) 및 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(57 mg, 0.309 mmol, 2.0 당량)를 125℃에서 2일 동안 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(17 mg, 26%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.3 [M+H+].
실시예
29
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[(3S,5S)
-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), TEA(0.18 mL, 1.29 mmol, 8 당량) 및 (2S,6S)-2,6-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드(90 mg, 0.485 mmol, 3.0 당량)를 140℃에서 밤새 DMSO(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여 표제 생성물(20 mg, 30%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
30
2-(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-플루오로-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 2; 50 mg, 0.162 mmol), DIPEA(0.22 mL, 1.29 mmol, 8 당량) 및 (S)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(103 mg, 0.485 mmol, 3.0 당량)를 140℃에서 밤새 NMP(2 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 9/1)로 정제하여 표제 생성물(22 mg, 32%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 430.3 [M+H+].
실시예
31
2-(2-
메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]
피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 75 mg, 0.254 mmol), TEA(0.28 mL, 2.03 mmol, 8 당량) 및 (S)-1,3'-바이피롤리딘 다이하이드로클로라이드(162 mg, 0.762 mmol, 3.0 당량)를 NMP(4 mL) 중에서 교반하고 220℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(12 mg, 11%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 416.2 [M+H+].
실시예
32
7-[(
3S,5S
)-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 75 mg, 0.254 mmol), TEA(0.28 mL, 2.03 mmol, 8 당량) 및 (2S,6S)-2,6-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드(143 mg, 0.762 mmol, 3.0 당량)를 DMSO(3 mL) 중에서 교반하고 140℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(10 mg, 10%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
33
9-
메틸
-2-(2-
메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[
(3S)-3-
메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol) 및 (S)-2-메틸피페라진(405 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여 표제 생성물(135 mg, 43%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
34
9-
메틸
-2-(2-
메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)-7-
[
(3R)-3-
메틸피페라진
-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol) 및 (R)-2-메틸피페라진(405 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여 표제 생성물(100 mg, 32%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H+].
실시예
35
7-[(
3R,5S
)-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]-9-
메틸
-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-다이메틸피페라진(461 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여 표제 생성물(101 mg, 31%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
36
7-(3,3-
다이메틸피페라진
-1-일)-9-
메틸
-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 250 mg, 0.808 mmol) 및 2,2-다이메틸피페라진(461 mg, 4.04 mmol, 5.0 당량)을 DMSO(6 mL) 중에서 교반하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 85/15)로 정제하여 표제 생성물(120 mg, 36%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
37
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-9-
메틸
-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 125 mg, 0.404 mmol), K2CO3(223 mg, 1.62 mmol, 4 당량) 및 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄 다이하이드로클로라이드(112 mg, 0.606 mmol, 1.5 당량)를 DMA(2 mL) 중에서 교반하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(75 mg, 46%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 402.2 [M+H+].
실시예
38
7-[(
3S,5S
)-3,5-
다이메틸피페라진
-1-일]-9-
메틸
-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 3; 125 mg, 0.404 mmol), K2CO3(223 mg, 1.62 mmol, 4 당량) 및 (2S,6S)-2,6-다이메틸피페라진 다이하이드로클로라이드(113 mg, 0.606 mmol, 1.5 당량)를 DMA(2 mL) 중에서 교반하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2 중에 취하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 90/10)로 정제하여 표제 생성물(50 mg, 31%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 404.3 [M+H+].
실시예
39
7-[(3R)-3-
에틸피페라진
-1-일]-2-
(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
피리도[1,2-a]피리미딘
-4-온
밀폐된 튜브에서, 7-플루오로-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(중간체 1; 200 mg, 0.677 mmol), K2CO3(374 mg, 2.71 mmol, 4 당량) 및 (R)-2-에틸피페라진 다이하이드로클로라이드(238 mg, 0.606 mmol, 1.5 당량)를 100℃에서 4일 동안 DMA(3 mL) 중에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 제거하였다. 미가공물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH=95/5 내지 8/2)로 정제하여 표제 생성물(168 mg, 64%)을 연황색 고체로 수득하였다. MS m/z 390.2 [M+H+].
실시예
40
배양된 세포에서
SMN2
꼬마유전자
mRNA
스플라이싱
RT-
qPCR
분석
본원을 더욱 상세히 기술하고 이해를 돕기 위해, 하기 비제한적인 생물학적 실시예를 제공하여 본원의 범주를 더욱 완전히 예시하지만, 이의 범주를 구체적으로 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다. 당업자의 범위 내에서 이해될 수 있는, 현재 공지되거나 나중에 개발될 수 있는 본원의 이러한 변형은, 본원의 범주 및 후술된 청구범위 내에서 포함되는 것으로 간주된다. 이러한 실시예는 시험관내에서 및/또는 생체내에서 본원에 기재된 특정 화합물의 시험을 예시하고, SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA로 SMN2의 엑손 7의 봉입을 강화시킴으로써 SMA를 치료하기 위한 화합물의 유용성을 입증한다. 화학식 I의 화합물은 SMN2 유전자로부터 전사된 mRNA로 SMN2의 엑손 7의 봉입을 강화하고, SMN2 유전자로부터 생성된 SMN 단백질 수준을 증가시킴으로써, SMA 치료를 필요로 하는 인간 개체에서 SMA를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 실시예는 또한 시험관내에서 및/또는 생체내에서 본원에 기재된 특정 화합물의 시험을 예시하고, SMN1 유전자로부터 전사된 mRNA로 SMN1의 엑손 7의 봉입을 강화하기 위한 화합물의 유용성을 입증한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 또한 SMN1 유전자로부터 전사된 mRNA로 SMN1의 엑손 7의 봉입을 강화하고, SMN1 유전자로부터 생성된 SMN 단백질 수준을 증가시킨다.
역 전사-정량적 PCR(RT-qPCR) 분석을 사용하여 SMN2 꼬마유전자로 안정하게 형질감염되고 시험 화합물로 처리된 HEK293H 세포주에서 SMN2 엑손 7을 함유하는 전장 SMN2 꼬마유전자(용어 "FL SMN2미니"로 본원에서 지칭됨) mRNA 수준을 정량화하였다. 사용된 재료 및 각각의 공급처를 하기 표 1에 열거하였다.
재료 | 공급처 |
HEK293H 세포 | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(Life Technologies, Inc.)(과거, 인비트로겐(Invitrogen)) 카탈로그 번호 11631-017 |
세포-To-Ct 용해 완충액 | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(과거, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)) 파트 번호 4399002 |
DMEM | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(과거, 인비트로겐) 카탈로그 번호 11960-044 |
96-웰 평저 플레이트 | 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 카탈로그 번호 353072 |
RT-PCR 효소 믹스 | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(과거, 어플라이드 바이오시스템즈) 파트 번호 4388520 |
RT-PCR 완충액 | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(과거, 어플라이드 바이오시스템즈) 파트 번호 4388519 |
AgPath-ID 1-단계 RTPCR 키트 | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(과거, 어플라이드 바이오시스템즈) 파트 번호 4387391 |
유전자 증폭기 | 라이프 테크놀로지스 인코포레이티드(과거, 어플라이드 바이오시스템즈) 7900HT |
SMN2-A 꼬마유전자 구축물을 WO 2009/151546 A1의 145면 단락 [00400] 내지 147면 단락 [00412](이의 도 1 및 도 3 포함)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
SMN2-A 꼬마유전자 구축물(10,000 세포/웰)로 안정하게 형질감염된 HEK293H 세포를 96-웰 평저 플레이트 중에서 세포 배양 배지(200 ㎍/mL 하이그로마이신을 함유하는 DMEM + 10% PBS)(200 ㎕)에 시딩하고, 상기 플레이트를 즉시 교반하여 세포의 적절한 분산 및 세포의 고른 단층 형성을 보장하였다. 세포를 6시간 동안 부착하도록 하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 3.16-배 연속으로 희석하여 7-점 농도 곡선을 생성하였다. 시험 화합물의 용액(1 ㎕, DMSO 중 200x)을 각각의 세포-함유 웰에 첨가하고, 플레이트를 24시간 동안 세포 배양 항온처리기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 항온처리하였다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여 2회 반복검정을 수행하였다. 이어서, 상기 세포를 세포-대-Ct 용해 완충액 중에서 용해하고, 용해물을 -80℃에서 저장하였다.
전장 SMN2-A 꼬마유전자 및 GAPDH mRNA를 WO 2014/209841 A2 80면의 표 1에 나타낸 프라이머 및 프로브를 사용하여 정량화하였다. SMN 정방향 프라이머 A(서열번호 1)를 엑손 7의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 22 내지 뉴클레오티드 40)로 하이브리드화하고, SMN 역방향 프라이머 A(서열번호 2)를 파이어플라이(Firefly) 루시퍼라제의 암호화 서열 중에서 뉴클레오티드 서열로 하이브리드화하고, SMN 프로브 A(서열번호 3)를 엑손 7의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 50 내지 뉴클레오티드 54) 및 엑손 8의 뉴클레오티드 서열(뉴클레오티드 1 내지 뉴클레오티드 21)로 하이브리드화하였다. 이러한 3개의 올리고뉴클레오티드의 조합은 SMN1 또는 SMN2 꼬마유전자에서만 검출되고(RT-qPCR) 내인성 SMN1 또는 SMN2 유전자에서는 검출되지 않을 것이다.
SMN 정방향 및 역방향 프라이머를 0.4 μM의 최종 농도로 사용하였다. SMN 프로브를 0.15 μM의 최종 농도로 사용하였다. GAPDH 프라이머를 0.2 μM의 최종 농도로 사용하고 프로브를 0.15 μM의 최종 농도로 사용하였다.
2x RT-PCR 완충액(7.5 ㎕), 25x RT-PCR 효소 믹스(0.4 ㎕), 20x GAPDH 프라이머-프로브 믹스(0.75 ㎕), 물(4.0075 ㎕), 10-배 희석된 세포 용해물(2 ㎕), 100 μM SMN 정방향 프라이머(0.06 ㎕), 100 μM SMN 역방향 프라이머(0.06 ㎕) 및 100 μM SMN 프로브(0.225 ㎕)를 합하여 SMN2-꼬마유전자 GAPDH 믹스(15 ㎕ 총 부피)를 제조하였다.
PCR을 지시된 시간 동안 하기 온도로 수행하였다: 단계 1: 48℃(15분); 단계 2: 95℃(10분); 단계 3: 95℃(15초); 단계 4: 60℃(1분); 이어서 총 40 주기로 단계 3 및 4 반복.
각각의 반응 혼합물은 SMN2-A 꼬마유전자 및 GAPDH 프라이머/프로브 세트(멀티플렉스 디자인) 둘 다를 함유하고, 2개 전사체의 수준 측정을 동시에 수행하였다.
비히클 대조군으로 처리된 세포에 관한 FL SMN2미니 mRNA의 존재비(abundance)에서 증가를 변형된 ΔΔCt 방법(문헌[Livak and Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-8]에 기재됨)을 사용하여 실시간 PCR 데이터로부터 측정하였다. 증폭 효율(E)을 FL SMN2미니 및 GAPDH 각각에 대한 증폭 곡선의 기울기로부터 계산하였다. 이어서, FL SMN2미니 및 GAPDH mRNA의 존재비를 (1 + E)-Ct로서 계산하였고, 이때, Ct는 각각의 앰플리콘에 대한 역치 값이다. FL SMN2미니 mRNA의 존재비는 GAPDH mRNA 존재비에 대하여 정규화되었다. 이어서, 시험 화합물-처리된 샘플로부터 정규화된 FL SMN2미니 mRNA 존재비를 비히클-처리된 세포로부터 정규화된 FL SMN2미니 mRNA 존재비로 나누어 비히클 대조군에 관한 FL SMN2미니 mRNA 수준을 측정하였다.
표 2는 본 발명의 특정한 화합물에 대하여 상기 방법에 따라 생성된 7-점 농도 데이터로부터 수득된 전장 SMN2 꼬마유전자 mRNA의 생성을 위한 EC1.5x 농도를 제공한다.
본 발명의 특정한 화합물은 1 μM 이하의 전장 SMN2 꼬마유전자 mRNA의 생성을 위한 EC1.5x 농도를 나타낸다.
본 발명의 더욱 특정한 화합물은 0.1 μM 이하의 전장 SMN2 꼬마유전자 mRNA의 생성을 위한 EC1.5x 농도를 나타낸다.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 0.02 μM 이하의 전장 SMN2 꼬마유전자 mRNA의 생성을 위한 EC1.5x 농도를 나타낸다.
실시예
41
배양된 세포에서
SMN
단백질 분석
SMN HTRF(균일 시간 분해 형광) 분석을 사용하여 시험 화합물로 처리된 SMA 모 섬유아 세포에서 SMN 단백질 수준을 정량화하였다. 사용된 물질 및 각각의 공급처를 하기 표 3에 열거하였다.
재료 | 공급처 |
제1형 SMA 인간 세포 | GM03813(코리엘 인스티튜트(Coriell Institute)) |
프로테아제 억제제 칵테일 | 로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science) 카탈로그 번호 11836145001 |
항-SMN d2 | 블루 캡 시스바이오(Blue cap Cisbio) 카탈로그 번호 63IDC002-SMN |
항-SMN 크립테이트(kryptate) | 레드 캡 시스바이오(Red cap Cisbio) 카탈로그 번호 63IDC002-SMN |
SMN 재구성 완충액 | 시스바이오 카탈로그 번호 63IDC002-SMN-완충액 |
DMEM | 라이프 테크놀로지스(과거, 인비트로겐) 카탈로그 번호 11960-044 |
RIPA 용해 완충액 | 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) NP-40 계면활성제-암피실린 세제 용액(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 1% 나트륨 데옥시콜레이트 |
희석제 완충액 | 20 mM Tris-HCl pH 7.5, 150 mM NaCl |
엔비젼(Envision) 플레이트 판독기 | 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 모델 # 2103 |
세포를 녹이고, DMEM-10% FBS 중에서 72시간 동안 배양하였다. 세포를 트립신 처리하고, 카운팅하고, DMEM-10% FBS 중에서 25,000 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 상기 세포 현탁액을 96-웰 마이크로역가 플레이트 중에서 웰 당 5,000 세포로 플레이팅하고, 3 내지 5시간 동안 항온처리하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에서 3.16-배로 연속 희석하여 7-점 농도 곡선을 생성하였다. 시험 화합물 용액(1 ㎕)을 세포-함유 웰로 옮기고, 세포를 48 시간 동안 세포 배양 항온처리기(37℃, 5% CO2, 100% 상대 습도)에서 항온처리하였다. 각각의 시험 화합물 농도에 대하여 3회 반복검정 샘플을 설정하였다. 48시간 후, 상청액을 웰로부터 제거하고, 프로테아제 억제제를 함유하는 RIPA 용해 완충액(25 ㎕)을 웰에 첨가하고, 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 희석액(25 ㎕)을 첨가한 후, 생성된 용해물(35 ㎕)을 384-웰 플레이트로 옮겼고, 이때 각각의 웰은 항체 용액(SMN 재구성 완충액 중 항-SMN d2 및 항-SMN 크립테이트의 1:100 희석)(5 ㎕)을 함유하였다. 상기 플레이트를 1분 동안 원심분리하여 웰의 바닥에 용액을 모은 후, 실온에서 밤새 항온처리하였다. 665 nm 및 620 nm에서 플레이트의 각각의 웰에 대한 형광을 엔비젼 멀티라벨 플레이트 판독기(퍼킨 엘머)로 측정하였다.
665 nm에서의 신호를 620 nm의 신호로 나누어 각각의 샘플, 블랭크 및 비히클 대조군 웰에 대한 정규화된 형광 신호를 계산하였다. 신호 정규화는 용해물의 기질 효과로 인해 급랭하는 가능한 형광을 설명한다. 각각의 샘플 웰에 대한 ΔF 값(% 값으로서 SMN 단백질 존재비의 측정)은, 각각의 샘플 웰에 대한 정규화된 형광값으로 블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광값을 뺀 후, 이 차이를 블랭크 대조군 웰에 대한 정규화된 평균 형광값으로 나누고 100을 곱하여 계산하였다. 각각의 샘플 웰에 대한 ΔF 값은 시험 화합물-처리된 샘플로부터 SMN 단백질 존재비를 나타낸다. 각각의 샘플 웰에 대한 ΔF 값을 비히클 대조군 웰에 대한 ΔF 값으로 나눠 비히클 대조군에 관한 SMN 단백질 존재비의 배수 증가를 계산하였다. 표 4는 본 발명의 특정한 화합물에 대하여 상기 방법에 따라 생성된 7-점 농도 데이터로부터 수득된 SMN 단백질 발현을 위한 EC1.5x 농도를 제공한다.
본 발명의 특정한 화합물은 1 μM 이하의 SMN 단백질 발현을 위한 EC1.5x 농도를 나타낸다.
본 발명의 더욱 특정한 화합물은 100 nM 이하의 SMN 단백질 발현을 위한 EC1.5x 농도를 나타낸다.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 30 nM 이하의 SMN 단백질 발현을 위한 EC1.5x 농도를 나타낸다.
표 5는 본 발명의 특정한 화합물에 대하여 상기 방법에 따라 생성된 7-점 농도 데이터로부터 수득된 SMN 단백질의 최대 배수 증가를 제공한다.
본 발명의 특정한 화합물은 1.5 초과의 최대 배수 증가를 나타낸다.
본 발명의 더욱 특정한 화합물은 1.7 초과의 최대 배수 증가를 나타낸다.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 1.8 초과의 최대 배수 증가를 나타낸다.
실시예
42
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)의 시험관내 분석
실시예 20의 화합물은 SMA의 치료를 위한 경구로 이용가능한 소분자 SMN2 스플라이싱 조절자이다. 실시예 20의 화합물은 선택적 스플라이싱 반응의 균형을 완전히 SMN2 엑손 7의 봉입 및 전장 mRNA의 생산으로 이동시켜 배양된 환자 세포(제1형 SMA 섬유아세포)에서 인간 SMN2 프리-mRNA의 기능장애성 스플라이싱을 효과적으로 바로잡는 것으로 밝혀졌다(도 1A: FL의 경우 29±8 nM의 EC50, Δ7 mRNA의 경우 12±1 nM의 EC50). SMN2 꼬마유전자를 발현하는 세포를 증가하는 농도의 실시예 20의 화합물로 처리함은 SMN2 꼬마유전자 전장 mRNA의 양의 투여량-의존성 증가를 야기하였다. EC1.5x는 4.7 ± 0.7 nM였고, 최대 유도는 20배였다. 꼬마유전자 분석 결과로 실시예 20의 화합물이 강한 SMN2 스플라이싱 조절자임을 확인하였다.
선택적 스플라이싱의 결과로서 SMN 단백질 생성을 조사하기 위해, 시험관내 분석을 수행하여 SMA 환자 iPSC(유도된 다능성 줄기 세포)로부터 유래된 섬유아세포에서 및 척수 운동 뉴런에서 SMN 단백질의 수준을 평가하였다(각각 12±3 nM의 EC50, 및 182±114 nM의 EC50). 미처리된 세포에 비해 SMN 단백질의 최대 증가는 둘 다의 세포 유형에서 유사하였고(60 내지 80%; 도 1B 및 1C), 이는 SMA 환자의 상이한 세포 유형에서 실시예 20의 화합물이 시험관내 기능장애성 SMN2 스플라이싱을 정정함의 결과로서 유사하게 SMN 단백질 수준을 증가시켰음을 시사한다.
잠재적 혈액 바이오마커로서 SMN2 스플라이싱을 추가로 평가하기 위해, 생체외 분석을, 실시예 20의 화합물 처리 4시간 후에 SMN1 및 SMN2 스플라이싱이 평가된(이 시점에서, 최대 스플라이싱 변화를 달성하였음) 건강한 지원자의 전혈 세포를 사용하여 수행하였다. SMN1 스플라이싱이 크게 영향을 받지 않은 반면에, SMN2 스플라이싱은 투여량-의존적으로 엑손 7의 봉입으로 변경되었다(도 1D). 스플라이싱에 대한 효과는 100 nM 초과의 농도의 실시예 20의 화합물에서 분명하였고, 이는 혈액 내 이러한 수준이 이러한 분석에 의해 SMN2 스플라이싱에 대한 생체내 약역학(PD) 효과를 관찰하는 데 필요함을 시사한다.
실시예
43
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피
리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)의 생체내 분석
생체내, 실시예 20의 화합물은 인간 SMN2 이식 유전자를 갖는 심각한 SMNΔ7 모델 및 온화한 C/C-대립유전자 모델에서 뇌 및 근육에서 SMN 단백질을 증가시킨다. 성체 C/C-대립유전자 마우스를 10일 동안 비히클 또는 실시예 20의 화합물(1, 3 또는 10 mg/kg PO, 매일)로 처리하고, 3-일령(P3) SMNΔ7 마우스를 7일 동안 비히클 또는 실시예 20의 화합물(0.1, 0.3, 1 또는 3 mg/kg IP, 매일)로 처리하였다.실시예 20의 화합물은 뇌 및 근육 조직의 SMN 단백질 수준을 투여량-의존적으로 증가시켰고, 최대 효과의 2 내지 3배 증가는 성체 C/C-대립유전자 마우스에서 10 mg/kg에서 및 신생아 SMNΔ7 마우스에서 1 내지 3 mg/kg에서 도달하였다(도 2). 따라서, C/C-대립유전자 마우스의 근육에서 10 mg/kg 투여량에서, 달성된 SMN 수준은 이형접합 마우스에서의 것과 상이하지 않았다. SMNΔ7 마우스에서, SMN 단백질 증가는 뇌 및 근육에서 단지 부분적이었고, 이는 이형접합 마우스에서 단백질 수준의 대략 43%(뇌) 및 55%(근육)에 도달하였다. 이러한 데이터는 실시예 20의 화합물이 뇌 및 근육 조직 둘 다에서 SMA의 이식 유전자를 가진 마우스 모델의 SMN 단백질을 증가시킴을 입증하였다.
기능적 유익성을 심각한 및 온화한 SMA 마우스 모델에서 평가하였다. SMNΔ7 마우스를 P3에서 P23까지 1일 1회 비히클 또는 실시예 20의 화합물의 IP 주입에 의해, 및 P24에서 계속 1일 1회 경구 섭식에 의해 처리하였다. 처리 기간 동안, 체중 및 동물 생존을 모니터링하였다. 100일의 관찰 기간 동안, 단지 2마리의 이형접합 한배 새끼가 사망하였다. 대조적으로, 모든 비히클-처리된 마우스는 P21 전에 사망하였고 평균 생존 기간(MST)은 10.5일이었다. 실시예 20 처리는 투여량-의존적으로 동물 생존을 연장시켰다(도 3A). MST의 P26으로의 작지만 유의미한 연장이 보다 낮은 투여량에서 관찰되었다(P23까지 0.1 mg/kg IP, 이 후 0.3 mg/kg PO). 중간-(P23까지 0.3 mg/kg IP, 이 후 1 mg/kg PO), 중간/고-(P23까지 1 mg/kg IP, 이후 3 mg/kg PO) 및 고-투여량(P23까지 3 mg/kg IP, 이 후 10 mg/kg PO) 처리군은 각각 P100까지의 동물 생존의 80%, 82% 및 73%를 야기하였고, P100에서 83% 생존하는 이형접합 한배 새끼와 상이하지 않았다.
연구 동안 SMNΔ7 마우스의 체중 증가는 심하게 악화되었고, 단지 저투여량의 실시예 20의 화합물에서 약간 완화되었다. 중간-, 중간/고- 및 고-투여량의 실시예 20의 화합물의 처리는 임의의 SMA-관련된 표현형을 나타내지 않는 이형접합 한배 새끼와 비교하여 각각 71%, 82% 및 85% 체중 증가 회복을 야기하였다. 이들 데이터는 실시예 20의 화합물로 처리함은 P3에서 투여를 개시할 때 심하게 영향받은 SMNΔ7 마우스에서 SMA 표현형의 징후를 투여량-의존적으로 방지한다.
마지막으로, 실시예 20의 화합물은 생체내 심한 SMA 마우스 모델에서 신경근 연결을 개선한다. SMNΔ7 마우스를 P3에서 P14까지 1일 1회 비히클 또는 0.1, 0.3, 1 mg/kg의 실시예 20의 화합물의 IP 투여로 처리하였다. P14에서, 마지막 투여 1시간 후에, 척수 및 근육 조직을 조직학적 평가를 위해 처리하였다. 이형접합 한배 새끼에 비해, SMNΔ7 마우스는 소낭성 글루타메이트 운반기 1(vGlut1) 자기수용 운동 뉴런 입력의 유의미한 손실, 운동 축삭의 손실, 최장근의 신경근 접합부(NMJ) 신경 제거 및 근위축을 나타냈다. 실시예 20의 화합물로 처리함은 비히클-처리된 SMNΔ7 마우스에 비해 투여량-의존적이고 유의미하게 vGlut1 입력의 수, 운동 축삭의 수, 완전히 신경 분포된 NMJ의 백분율, 및 긴발가락 폄근(EDL) 근육의 섬유 크기를 증가시켰다(도 4). 이들 데이터는, 실시예 20의 화합물로 처리함이 P3에서 개시될 때 NMJ 신경 제거의 중심 및 주변 양상을 둘 다 보호하고 심하게 영향받은 SMNΔ7 마우스에서 근위축을 보호함을 암시한다.
실시예
44
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피
리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20)의 전사 프로파일링 분석
실시예 20의 화합물에 의해 선택적으로 스플라이싱된 다른 잠재적 유전자를 확인하기 위해, 전사 프로파일링 분석을 수행하여 몇몇 유전자의 스플라이싱 이벤트가 치료적으로 적절한 농도인 121 nM(EC90, EC50보다 10배 높음)에서 영향을 받았음을 밝혀냈다: 대조군과 비교한 STRN3, SLC25A17 및 GGCT. STRN3, SLC25A17 및 GGCT의 특이적 기능 및 이들의 조절장애의 결과는 지금까지는 밝혀지지 않았다. 또한, 이들 3개의 유전자는 이들 화합물의 최대 효과를 실증하기 위해 사용된 투여량인 보다 높은 투여량(EC90보다 5배 높음)에서 일관되게 영향을 받는 것으로 밝혀졌다. 유전자 FoxM1 및 MADD를 포함하는 11개의 유전자의 스플라이싱 이벤트는 보다 높은 투여량에서 영향을 받았으나 보다 낮은 투여량에 의해서는 영향받지 않았다. FoxM1 및 MADD는 각각 세포주기 조절 및 세포자멸에 관여하는 것으로 기술되어 왔다. SMN2 스플라이싱 조절자에 대한 최근 보고서는 실시예 20의 화합물이 또 다른 분자인 NVS-SM1와 비교하여 비교적 특이적임을 시사한다(이를 위해 스플라이싱이 치료에 반응하여 변한 39개의 후보 사건이 존재하였다)(문헌[Palacino et al, Nat Chem Biol. 2015 Jul;11(7):511-7]).
또한, 전사 프로파일링 분석은, 0개의 유전자의 발현 수준이 실시예 20의 화합물로 121 nM 투여량으로 처리시 변하였음(p < 0.01)을 실증하였다. 이들 데이터는 또 다른 선택적 SMN2 스플라이싱 분자인 NVS-SM1(±2배 초과로 변화한 175개의 유전자가 존재함(p < 0.05)) 및 NVS-SM3(23개의 유전자를 유의미하게 변경시킴)의 발현 수준 변화에 대한 공개된 데이터와 비교하여 화합물의 상대적 특이성을 실증한다(문헌[Palacino et al, Nat Chem Biol. 2015 Jul;11(7):511-7]).
다른 스플라이싱 조절자 화합물에 의해 선택적으로 스플라이싱된 유전자인 FoxM1은 세포주기 조절제를 암호화한다. 인간 및 고등의 영장류에서만, 전사적으로 비활성인 FoxM1a 변이체는 엑손 9를 함유하고(FL), 전사적으로 활성인 FoxM1b/c 변이체는 엑손 9가 결실되어 있다(Δ9)(문헌[Ye et al, Future Oncol. 2007 Feb;3(1):1-3], [Laoukili et al, Biochim Biophys Acta. 2007 Jan;1775(1):92-102]). FoxM1a(FL) 및 FoxM1b/c(Δ9)에 대한 특이적 프라이머를 사용한 RT qPCR을 사용하여, 실시예 20의 화합물로 처리한 후 FoxM1의 선택적 스플라이싱의 변경이 확인되었다(FL의 경우 67 ± 32 nM의 EC50, Δ9 mRNA에 대해 139 ± 43 nM의 EC50; 도 5 참조). FoxM1A 아형의 증가된 발현 및 엑손 9가 결핍된 FoxM1 아형의 감소된 발현은 스플라이싱 변화가 생물학적으로 유의미한 수준에 있다면 세포주기 진행을 방해하거나 억제하는 능력을 갖는다. 따라서, 실시예 20의 화합물 SMN2 및 FoxM1 스플라이싱 기구에 대해 유사한 방식으로 작용하나, 단백질 기능에 대해 다양한 정도로 반대의 결과를 보인다. 고농도의 실시예 20의 화합물을 포함하고 세포자멸 과정에 관여되는 것으로 공지된 스플라이싱 조절자에 의해 영향을 받는 것으로 확인된 유전자인 MADD의 EC50은 공지되어 있지 않다.
실시예
45
올레속심을
포함하는 약학 조성물
올레속심을 포함하는 조성물의 예는 US 2010/099652 A1에 기재되어 있다. 올레속심은 장기 가속된 스트레스 조건 하에 순도 프로필의 변화를 나타내지 않아 고체 상태에서 안정하다(25℃/60% RH에서 >36개월). 올레속심은 생리학적 pH 범위에서 낮은 수용해도(5 μg/ml 미만)을 갖는다. 이는 다양한 비수성 용매에 자유롭게 용해되거나 용해된다.
넓은 연령 범위에 대한 연령-적절한 제형을 제공하기 위해, 경구용 액체 조성물이 개발되었다. 특히 유익한 약학 조성물은 우수한 안정성 성능에 기인하여 참깨 오일 중의 올레속심 분말의 경구용 또는 위용 현탁액을 제조함으로써 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 참깨 오일 중 올레속심 용해도(대략 35 mg/ml)는 개체에 의해 흡수되는 오일의 양을 제한하면서 용액의 제조를 가능하게 하는 데 불충분하다. 식미(맛, 향 및 질감)는 추가적 부형제 없이 허용가능하다.
7.5 g의 결정질 올레속심 분말(70 내지 90 μm의 d90 값의 입자 크기 분포)을 비히클로서 75 ml(61.6 g)의 참깨 오일(정제됨) 중에 교반(예를 들어 진탕)을 통해 현탁시켜 균일한 현탁액(최종 올레속심 종도: 100 mg/ml)을 수득하였다. 이러한 경구용 현탁액은 분해, 외관, 색, 내용물 균일성 및 미생물 제한에 대하여 3개월 이상 동안 25℃/60% RH에서 안정한 것으로 밝혀졌다.
실시예
46
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피
리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 포함하는 경구용 용액
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(실시예 20의 화합물)을, 약물 물질을 충분히 높은 약물 농도를 제공하기 위해 pH 4 미만, 특히 pH 3.4의 완충액 시스템, 예를 들어 시트레이트 완충액, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트 완충액, 보다 특히 말레이트 또는 타르트레이트, 가장 특히 타르트레이트 완충액에 용해시켜 경구용 수용액으로서 제형화할 수 있다.
실시예 20의 화합물의 제형의 장기 안정성은 경구용 용액의 구성을 위한 건조 분말의 제조 또는 과립화에 의해 달성된다. 완충액 시스템은 미세 결정질 분말로서 유기산 및 이의 염, 예를 들어 삼염기성 시트르산 나트륨 이수화물 및 시트르산 무수물, 나트륨 말레이트 및 말산, 또는 바람직하게 타르타르산 칼륨 나트륨 및 타르타르산의 선택에 의해 건조 제형 내로 혼입될 수 있다.
실시예 20의 화합물을 포함하는 분말 또는 과립은 경구용 용액의 구성 동안 분말 배합물의 용해를 보장하는 과립외 충전제, 예컨대 소르비톨, 이소말트, 만니톨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 희석제의 도입에서, 분말 배합물은 유동성을 개선하고 탄탄한 균일성을 보장하기 위해 건조 압축에 의해 과립화될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 위한 용매 시스템의 구성을 위한 성분은 개별적 제형으로서 제형화될 수 있다. 구성된 용매는 경구용 용액의 사용 기간의 개시에서 병에서의 화학식 I의 화합물의 용해를 위해 사용될 수 있다.
완충액 중의 화학식 I의 화합물의 구성된 경구용 용액은 안정화제 및 산화방지제, 예컨대 비타민 E TPGS, 에데트산 이나트륨, 부틸 하이드록시 톨루올, 리보플라빈, 또는 바람직하게 아스코르브산, 또는 이들의 조합의 사용에 의해 2주 초과의 사용 기간을 제공할 수 있다.
표 6은 2주 초과의 용액 중의 안정성을 제공하는 많은 경구용 용액을 제공한다.
성분 |
조성물 1A
0.1 mg/ml (mg) |
조성물 1B
1.0 mg/ml (mg) |
조성물 1C
3.0 mg/ml (mg) |
조성물 1D
1.0 mg/ml (mg) |
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 | 20.0 | 200.0 | 600.0 | 200 |
시트르산 무수물 | 1077.2 | 1077.2 | 1921.2 | -- |
시트르산 나트륨 이수화물 | 115.6 | 115.6 | 0.0 | -- |
타르타르산 무수물 | -- | -- | -- | 1274.0 |
타르타르산 칼륨 나트륨 x4H2O | -- | -- | -- | 347.6 |
아스코르브산 | 70.5 | 70.5 | 211.5 | 70.5 |
에데트산 이나트륨 | 33.6 | 33.6 | 100.8 | 33.6 |
주사용 물 | 200.0 ml까지 | 200.0 ml까지 | 200.0 ml까지 | 200.0 ml까지 |
실시예
47
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 경구용 용액의 구성을 위한
비히클로서
분말 배합물
표 7은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 용해시키고 2주 초과 동안 안정한 pH 3.5의 경구용 용액을 수득하는 데 적합한 용매의 구성을 위한 과립화된 분말 배합물을 나타낸다. 배합물은 수용해성 활택제로서 폴리에틸렌 글리콜 6000, 방부제로서 벤조산 나트륨, 감미제로서 수크랄로스, 및 특히 소아 환자에게 사용하기 위해 맛 개선을 위한 딸기 향미제를 함유한다.
표 7의 조성물은 80 ml의 물과 함께 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(각각 80 mg, 240 mg 및 400 mg)의 용해를 위해 적합한 구성 용매를 제공한다.
용액 중 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 농도 |
조성물 2A
1 mg /ml (mg) |
조성물 2B
3 mg /ml (mg) |
조성물 2C
5 mg /ml (mg) |
과립내 | |||
만니톨 | 1'525.78 | 1'554.58 | 1'566.58 |
타르타르산 | 148.00 | 180.00 | 194.00 |
타르타르산 칼륨 나트륨 *4H2O | 173.60 | 112.80 | 86.80 |
미분된 벤조산 나트륨 | 80.00 | 80.00 | 80.00 |
아스코르브산 미세 분말 | 28.18 | 28.18 | 28.18 |
에데트산 이나트륨 | 13.44 | 13.44 | 13.44 |
PEG 6000 | 25.00 | 25.00 | 25.00 |
수크랄로스 | 16.00 | 16.00 | 16.00 |
총 과립내 | 2'010.0 | 2'010.0 | 2'010.0 |
과립외 | |||
만니톨 160C | 250.00 | 250.00 | 250.00 |
딸기 향미제 | 240.00 | 240.00 | 240.00 |
총 | 2'500.0 | 2'500.0 | 2'500.0 |
실시예
48
경구용 용액의 구성을 위한 7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 포함하는 분말
배합물
표 8은, 활성 화합물의 용해를 위해 실시예 46의 화합물으로부터 구성된 비히클 용액의 사용에 의해 구성된 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 포함하는 경구용 용액을 나타낸다. 비히클은 2주 초과 동안 안정한 pH 3.4의 경구용 용액의 구성에 적합하다. 표 8의 조성물은 80 ml의 물과 함께 각각 1 mg/ml, 3 mg/ml 또는 5 mg/ml의 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 포함하는 경구용 용액을 제공한다.
조성물 2A
1 mg /ml (mg) |
조성물 2B
3 mg /ml (mg) |
조성물 2C
5 mg /ml (mg) |
|
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 | 80 | 240 | 400 |
만니톨 | 1'525.78 | 1'554.58 | 1'566.58 |
타르타르산 | 148.00 | 180.00 | 194.00 |
타르타르산 칼륨 나트륨 *4H2O | 173.60 | 112.80 | 86.80 |
미분된 벤조산 나트륨 | 80.00 | 80.00 | 80.00 |
아스코르브산 미세 분말 | 28.18 | 28.18 | 28.18 |
에데트산 이나트륨 | 13.44 | 13.44 | 13.44 |
PEG 6000 | 25.00 | 25.00 | 25.00 |
수크랄로스 | 16.00 | 16.00 | 16.00 |
만니톨 160C | 250.00 | 250.00 | 250.00 |
딸기 향미제 | 240.00 | 240.00 | 240.00 |
물 | 80 ml까지 | 80 ml까지 | 80 ml까지 |
총 | 80 ml | 80 ml | 80 ml |
실시예
49
경구용 용액의 구성을 위한 7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]
피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 분말
배합물
표 9는 90 ml의 물과 함께 경구용 용액을 구성하는 데 사용될 수 있는 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 포함하는 분말 배합물을 제공한다. 또한, 표 9의 조성물은 비히클 분말 배합물로부터 제조된 용매(실시예 46과 유사하게)로부터 API의 용해 후에 구성될 수 있다.
조성물 3A
(mg) |
조성물 3B
(mg) |
|
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 | 90.0 | 90.0 |
만니톨 | 1200.0 | 1200.0 |
말토덱스트린 | -- | 450.0 |
락토스 | 450.0 | -- |
D-L 타르타르산 | 573.3 | 573.3 |
타르타르산 이나트륨 이수화물 | 156.4 | 156.4 |
아스코르브산 | 31.7 | 31.7 |
에데트산 이나트륨 * 4H2O | 15.1 | 15.1 |
수크랄로스 | 18.0 | -- |
사카린 나트륨 | 18.0 | |
벤조산 나트륨 | 90.0 | -- |
소르브산 | -- | 90.0 |
PEG 6000 | 18.0 | -- |
딸기 향미제 | 180.0 | |
바닐라 향미제 | -- | 180.0 |
병 당 총량(mg) | 2822.5 | 2804.5 |
실시예
50
경구용 용액의 구성을 위한 7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-
다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 분말 배합물
표 10은 80 ml의 물과 함께 경구용 용액을 구성하는 데 사용될 수 있는 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 포함하는 분말 배합물을 제공한다. 또한, 표 10의 조성물은 비히클 분말 배합물로부터 제조된 용매(실시예 46과 유사하게)로부터 API의 용해 후에 구성될 수 있다.
병 당 수량
(mg) |
고체 백분율
(%) |
|
과립내 | ||
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 | 80.00 | 3.20 |
만니톨 (파텍 M100) | 1445.94 | 57.84 |
D-L 타르타르산 | 147.68 | 5.91 |
타르타르산 칼륨 나트륨 | 173.76 | 6.95 |
벤조산 나트륨 | 80.00 | 3.20 |
아스코르브산 | 28.18 | 1.13 |
에데트산 이나트륨 | 13.44 | 0.54 |
수크랄로스 | 16.00 | 0.64 |
PEG 6000 | 25.00 | 1.00 |
총 건조물 | 2010.00 | 80.40 |
과립외 | ||
딸기 향미제 PHS-180152 | 240.00 | 10.00 |
만니톨 160C | 250.00 | 9.60 |
병 당 총량(mg) | 2500.00 | 100.00 |
실시예
51
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피
리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 경구용 용액의 안정성
표 11은 백분율 단위의 API 순도로서 표현된 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 다양한 용액의 안정성의 비교를 제공한다. API는 몇 주 동안 주위 온도 및 5℃에서 주목할 만한 분해 없이 조사된 모든 경구용 용액에서 안정한 것으로 밝혀졌다.
실시예 45의 조성물 1A는 산화방지제로서 아스코르브산 및 안정화제로서 에데트산 이나트륨과 함께 시트레이트 완충액 시스템 중의 0.1 mg/ml의 API를 포함한다.
실시예 46의 조성물 2A는 200 mg의 API를 용해시키는 200 ml의 물로 구성되었다(1 mg/ml).
실시예 48의 조성물 3A 및 3B는 90 ml의 물과 함께 API 분말 배합물로부터 구성되었다(1 mg/ml).
조성물 | 7-(4,7- 다이아자스피로[2.5]옥탄 -7-일)-2- (2,8-다이메틸이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 순도(%) | |||
초기 | 25℃에서 7일 후 | 5℃에서 17일 후 | 25℃에서 17일 후 | |
1A | 99.29 | 99.17 | 99.26 | -- |
2A | 99.33 | 99.23 | 99.29 | -- |
3A | 99.32 | 99.20 | 99.29 | -- |
3A | 99.34 | -- | -- | 99.28 |
3B | 99.33 | -- | -- | 99.21 |
실시예
52
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피
리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 올레속심을 포함하는 유중수 유화액
실시예 20의 화합물 및 올레속심의 하나의 단일 조성물로의 병용 투여를 위해, 실시예 20의 화합물의 수성 경구용 용액을 경구용 현탁액의 구성에 의해 올레속심의 오일성 용액과 합할 수 있다. 올레속심의 오일성 용액(예를 들어 실시예 46 참조)을 실시예 20의 화합물의 구성된 용액을 함유하는 병에 옮기고, 이어서 유화액을 5 내지 20회, 바람직하게 10회 밀폐된 병을 수동으로 진탕함으로써 형성할 수 있다. 올레속심의 오일성 용액은, 실시예 20의 화합물의 용액과 합해질 때 오일성 용매 중의 올레속심의 용해도를 증가시키고 오일성 용액으로부터 유화액의 형성을 가능하게 하는 유화제 및/또는 친유성 가용화제, 예컨대 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)) 또는 올레산을 함유할 수 있는 참깨 오일 중의 용액이다. 임의적으로 열의 적용에 의한 올레속심의 용해 전에, 오일성 용매 중에 분산되는 유화제 및 가용화제는 구성 후 보다 높은 분산성 및 보다 긴 물리적 안정성의 유화액을 제공하기 위해 7 미만의 HLB 값을 갖는 보다 극성인 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80(트윈 80(상표)), 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드(래브라솔(상표))와 합해질 수 있다. 유화액은 낮은 HLB를 갖는 친유성 계면활성제와 높은 HLB 값을 갖는 보다 친수성인 계면활성제 사이의 선택된 비에 따라 분산된 내부 상으로서 수상 또는 유상을 가질 수 있다.
표 12는 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수상으로 및 올레속심을 지질상으로 포함하는 유중수 유화액의 형성에 적합한 오일성 비히클에 대한 2개의 예를 제공한다.
성분 | 조성물 4A ( % ) | 조성물 4F ( % ) |
참깨 오일 | 90.0 | 90.0 |
소르비탄 모노올레에이트 | 7.0 | |
페세올(상표) (글리세릴 모노올레에이트) | 6.1 | |
폴리소르베이트 80 | 3.0 | |
래브라솔(상표) (카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드) | 3.9 |
조성물 4A 및 4F와 함께 30%(w/w) 이하의 pH 3.3의 수성 타르트레이트 완충액 용액은 10회 진탕 후에 유화액으로서 분산될 수 있다. 유화액은 시각적으로 15분 이상 동안 균일하였다.
표 13은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 수용액을 제조하는 데 사용된 용액을 나타낸다.
조성물 5A | |
성분 | mg |
타르타르산 | 184.6 |
타르타르산 칼륨 나트륨 x4H2O | 217.2 |
아스코르브산 | 35.23 |
에데트산 이나트륨 무수물 | 16.81 |
정제수 | 100 ml까지 |
도 6은 타르트레이트 완충액 용액의 첨가 전 조성물 4A(A) 및 20%(B) 또는 30%(C)의 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 직후, 및 이로써 생성된 유중수 유화액의 사진을 제공한다.
도 7은 구성 15분 후(A)(10회 진탕) 및 구성 30분 후(B)(10회 진탕) 70%의 조성물 4A 및 30%의 조성물 5A를 포함하는 유중수 유화액의 사진을 제공한다.
도 8은 타르트레이트 완충액 용액의 첨가 전 조성물 4F(A) 및 20%(B 왼쪽), 25%(B 가운데) 또는 30%(B 오른쪽)의 타르트레이트 완충액 용액(조성물 5A)의 첨가 직후, 및 이로써 생성된 유중수 유화액의 사진을 제공한다.
도 9는 구성 15분 후(A)(10회 진탕) 및 구성 30분 후(B)(10회 진탕) 70%의 조성물 4F 및 30%의 조성물 5A를 포함하는 유중수 유화액의 사진을 제공한다.
제조된 모든 유화액은 30분 이상 동안 안정하였다.
실시예
53
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피
리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 및 올레속심을 포함하는 오일성 용액
유화액에 대안적으로, 실시예 20의 화합물 및 올레속심의 공동-제형은, 참깨 오일, 및 용매 중의 개선된 용해도를 가능하게 하는 친유성 계면활성제, 예컨대 글리세릴 모노올레에이트(페세올(상표), 인와이터 948(상표), 캡멀 지엠오(상표)), 글리세릴 모노리놀레에이트(메이신 35-1(상표)), 소르비탄 모노올레에이트(스판 80(상표)) 또는 올레산을 함유하는 오일성 용매 중에 둘 다의 약물 물질을 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
표 14는 둘 다의 약물에 대한 증가된 용해성을 제공하고 표 15에 나타낸 바와 같이 구성 후 사용 기간 동안 충분한 안정성을 야기하는 오일성 용매 시스템을 제공한다.
성분 | 조성물 6A | 조성물 6B |
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 | 10.0 mg | 10.0 mg |
올레속심 | 100.0 mg | 100.0 mg |
부틸 하이드록사니솔(Butyl hydroxanisol) | 18.9 mg (0.02% w/w) | -- |
비타민 E | -- | 236.25 mg (0.25% w/w) |
올레산 | 9.45 g (10% w/w) | 9.45 g (10% w/w) |
메이신(등표) 글리세릴 모노리놀레에이트 |
100.0 ml까지 | 100.0 ml까지 |
조성물 | ||||
초기 | 실온에서 1일 후 | 4℃에서 7일 후 | 실온에서 7일 후 | |
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 함량(%) | ||||
6A | 99.5 | 97.0 | 99.0 | 96.5 |
6B | 99.5 | 95.4 | 98.7 | 96.3 |
올레속심 함량(%) | ||||
6A | 98 | 98 | 98 | 98 |
6B | 98 | 98 | 98 | 97 |
실시예
54
비히클의
분말
배합물
및 이로부터 구성된 경구용 용액의 안정성
표 16은 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(예를 들어 0.25 또는 1.5 mg/ml)을 포함하는 pH 3.4의 경구용 용액의 구성에 적합한 비히클의 건조 과립화된 분말 배합물을 제공한다.
이들 조성물에서, 표적 pH에 도달하는 데 필요한 정확한 양의 타르타르산이 산 및 상응하는 염으로 구성된 완충액 대신에 사용되었다. 사용시, 17일 이상 동안의 용액의 안정성은 표 17로부터 알 수 있는 바와 같이 입증될 수 있었다.
성분 |
조성물 7a
(0.25 mg/ml에 대한 비히클) |
조성물 7b
(1.5 mg/ml에 대한 비히클 ) |
병 당 mg | ||
만니톨 | 2019.93 | 1948.63 |
타르타르산 | 92.00 | 163.30 |
벤조산 나트륨 | 64.00 | 64.00 |
아스코르브산 | 28.18 | 28.18 |
폴리에틸렌 글리콜 6000 | 25.00 | 25.00 |
에데트산 이나트륨 | 14.89 | 14.89 |
수크랄로스 | 16.00 | 16.00 |
딸기 향미제 | 240.00 | 240.00 |
병 당 총량(mg) | 2500.0 | 2500.0 |
일 | 비히클 조성물 | 5℃ | 25℃ | ||
API 함량 [mg/ml] |
API 순도
[%] |
API 함량
[mg/ml] |
API 순도
[%] |
||
0 | 7a |
0.24 | 99.56 | 0.24 | 99.56 |
10 | 0.24 | 99.57 | 0.24 | 99.55 | |
17 | 0.24 | 99.60 | 0.24 | 99.50 | |
0 | 7b |
1.42 | 99.56 | 1.43 | 99.54 |
10 | 1.45 | 99.57 | 1.43 | 99.56 | |
17 | 1.45 | 99.50 | 1.45 | 99.50 |
실시예
55
7-(4,7-
다이아자스피로[2.5]옥탄
-7-일)-2-
(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 분말
배합물
및 이로부터 구성된 경구용 용액의 안정성
표 18의 조성물 8a, 8b, 8c 및 8d의 건조 과립화된 분말 배합물은 용액의 구성 절차를 단순화하기 위해 API를 미리 포함한다. 조성물 8a 내지 8d는 감소된 분말 충전 중량을 나타내고 과립 특성을 개선하기 위해 제2 희석제로서 이소말트를 함유한다. 용액 중에서 1개월까지의 훌륭한 안정성이 표 19에서 알 수 있는 바와 같이 주사용 물 및 음료수 둘 다에서 입증되었다.
성분 | 조성물 8a | 조성물 8b | 조성물 8c | 조성물 8d |
병 당 mg | ||||
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 | 20.0 | 60.0 | 20 | 20 |
만니톨 | 514.2 | 474.25 | 364.19 | 1373.99 |
이소말트 | 90.7 | 83.7 | 64.27 | 242.47 |
타르타르산 미세 분말 | 92.0 | 120.5 | 92.00 | 92.00 |
미분된 벤조산 나트륨 | 64.0 | 64.0 | 64.0 | 64.0 |
아스코르브산 미세 분말 | 28.2 | 14.1 | 14.09 | 14.09 |
수크랄로스 | 16.0 | 16.0 | 16.00 | 16.00 |
에데트산 이나트륨 *2H2O | 14.9 | 7.45 | 7.45 | 7.45 |
PEG 6000 | 10.0 | 10.0 | 8.00 | 8.00 |
딸기 향미제 | 150.0 | 150.0 | 150 | 150 |
총 | 1000.0 | 1000.0 | 800.0 | 2000.0 |
5℃에서 저장 일 수 | 조성물 8a | |||
주사용 물 | 음료수 | |||
API 함량
[ % LC] |
API 순도
[%] |
API 함량
[ % LC] |
API 순도
[%] |
|
0 | 96.0 | 99.9 | 96.0 | 99.9 |
17 | 96.0 | 99.8 | 96.0 | 99.9 |
25 | 96.0 | 99.8 | 92.0 | 99.9 |
31 | 92.0 | 99.9 | 92.0 | 99.9 |
Claims (57)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물로서, 경구용 수용액 또는 경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인 약학 조성물:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2는 수소, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R3은 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
A는 N-헤테로사이클로알킬 또는 NR12R13이되, N-헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하고 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R12는 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬이되, 헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R13은 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R14는 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 아미노, 아미노-C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R14가 함께 C1-7-알킬렌을 형성하되,
A가 단지 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, 하나 이상의 R14 치환기는 아미노 또는 아미노-C1-7-알킬이다. - 제1항에 있어서,
R1이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R2가 수소, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-할로알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
R3이 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
A가 1 또는 2개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬이되, N-헤테로사이클로알킬은 R14로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R14가 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 아미노, 아미노-C1-7-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 2개의 R14가 함께 C1-7-알킬렌을 형성하되,
A가 단지 1개의 질소 고리 원자를 포함하는 N-헤테로사이클로알킬인 경우, 하나 이상의 R14 치환기가 아미노 또는 아미노-C1-7-알킬인,
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
A가 이되,
X가 N 또는 CH이고;
R4가 수소, C1-7-알킬 또는 -(CH2)m-NR9R10이고;
R5가 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R6이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R9 및 R10이 독립적으로 수소, C1-7-알킬 및 C3-8-사이클로알킬로부터 선택되고;
R13이 수소, C1-7-알킬 또는 C3-8-사이클로알킬이고;
n이 0, 1 또는 2이고;
m이 0, 1, 2 또는 3이거나;
R4 및 R5가 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R4 및 R7이 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R5 및 R6이 함께 C2-7-알킬렌을 형성하거나;
R5 및 R7이 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R5 및 R9가 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R7 및 R8이 함께 C2-7-알킬렌을 형성하거나;
R7 및 R9가 함께 C1-7-알킬렌을 형성하거나;
R9 및 R10이 함께 C2-7-알킬렌을 형성하되;
X가 CH인 경우, R4가 -(CH2)m-NR9R10이고;
X가 N이고 R4가 -(CH2)m-NR9R10인 경우, m이 2 또는 3인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(1,4-다이아제판-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-8a-메틸-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-피롤리딘-1-일피롤리딘-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(3,3-다이메틸피페라진-1-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3S,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및
7-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물:
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-[(3S,5R)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-7-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-9-메틸-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
7-[(3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일]-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온; 및
7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-9-메틸-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 7-[(8aR)-3,4,6,7,8,8a-헥사하이드로-1H-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-2-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물이 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
경구용 수용액이 pH 4 미만의 pH를 갖는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트 완충액 시스템, 또는 대안적으로 타르타르산을 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
락토스, 전분, 가수분해된 전분, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 과립외 충전제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
락토스, 전분, 가수분해된 전분, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 희석제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
락토스, 전분, 가수분해된 전분, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 이염기성 인산 칼슘, 황산 칼슘 및 이들의 조합으로부터 선택된 희석제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 E TPGS, 레티닐 팔미테이트, 셀레늄, 시스테인, 메티오닌, 시트르산, 시트르산 나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 에데트산 이나트륨, 부틸 하이드록시 톨루올, 리보플라빈, 아스코르브산 및 이들의 조합으로부터 선택된 방부제, 안정화제 또는 산화방지제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
소르브산 및 벤조산 나트륨으로부터 선택된 방부제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
아스코르브산으로부터 선택된 산화방지제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
에틸렌다이아민테트라아세트산 이나트륨으로부터 선택된 안정화제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리(에틸렌 글리콜)로부터 선택된 활택제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
1 내지 10 중량%의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
5 내지 15 중량%의 완충액 시스템 또는 대안적으로 완충액 시스템의 상응하는 산 단독;
40 내지 70 중량%의 희석제;
1 내지 4 중량%의 산화방지제;
0.5 내지 2 중량%의 안정화제;
0.5 내지 2 중량%의 활택제;
1 내지 8 중량%의 방부제,
0 내지 3 중량%의 감미제; 및
0 내지 20 중량%의 향미제
를 포함하되, 성분의 총량이 100 중량%를 초과하지 않는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
1 내지 10 중량%의 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
5 내지 15 중량%의, 시트레이트, 말레이트, 말레에이트 또는 타르트레이트 또는 대안적으로 타르타르산 단독으로부터 선택된 완충액 시스템;
40 내지 70 중량%의, 만니톨, 또는 만니톨 및 이소말트의 혼합물로부터 선택된 희석제;
1 내지 4 중량%의 아스코르브산;
0.5 내지 2 중량%의 에데트산 이나트륨;
0.5 내지 2 중량%의 PEG6000;
1 내지 8 중량%의, 소르브산 또는 벤조산 나트륨으로부터 선택된 방부제,
0 내지 3 중량%의, 수크랄로스 또는 사카린 나트륨으로부터 선택된 감미제; 및
0 내지 20 중량%의, 딸기 향미제 또는 바닐라 향미제로부터 선택된 향미제
를 포함하되, 성분의 총량이 100 중량%를 초과하지 않는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
경구용 수용액인 약학 조성물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
경구용 수용액의 구성에 적합한 건조 분말인 약학 조성물. - 제23항의 건조 분말 및 구성용 용매로서 물을 포함하는, 약학 조성물의 제조를 위한 키트.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 구성용 비히클로서 분말 배합물, 및 임의적으로 구성용 용매로서 물을 포함하는, 약학 조성물의 제조를 위한 키트.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 추가적 올레속심을 포함하는 약학 조성물.
- 제26항에 있어서,
참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 및 이들의 조합으로부터 선택된 오일을 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제27항에 있어서,
글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 올레산 및 이들의 조합으로부터 선택된 유화제 및/또는 친유성 가용화제; 및 임의적으로 극성 계면활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제28항에 있어서,
극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
올레속심을 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제30항에 있어서,
참깨 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 목화 오일, 피마자 오일, 견과 오일, 유채씨 오일, 옥수수 오일, 아몬드 오일, 해바라기 오일 및 이들의 조합으로부터 선택된 오일을 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제31항에 있어서,
글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 올레산 및 이들의 조합으로부터 선택된 유화제 및/또는 친유성 가용화제; 및 임의적으로 극성 계면활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 제32항에 있어서,
극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 카프릴로카프로일 폴리옥실 글리세리드 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 구성에 적합한 비히클로서 분말 배합물;
임의적으로 구성용 용매로서 물;
올레속심;
오일;
유화제 및/또는 친유성 가용화제; 및
임의적으로 극성 계면활성제
를 포함하는, 약학 조성물의 제조를 위한 키트. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 약학 조성물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선에 사용하기 위한 약학 조성물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선 방법.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선을 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 약학 조성물. - 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 약학 조성물. - 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호 방법.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용, 및 추가적으로 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호용 약제의 제조를 위한 제26항 내지 제33항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
- SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합.
- SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호 방법.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합의 용도.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호용 약제의 제조를 위한 SMN2 유전자 스플라이싱 조절제 및 세포 보호제의 조합의 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호 방법.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료, 예방, 진행 지연 및/또는 개선, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합의 용도.
- SMN1 유전자의 비활성화 돌연변이 또는 결실에 의해 야기되고/되거나 SMN1 유전자 기능의 상실 또는 결함에 관련된 질병의 치료용, 예방용, 진행 지연용 및/또는 개선용, 및/또는 상기 질병의 병리생리학에 관련된 세포의 보호용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 올레속심의 조합의 용도.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
에어로졸이 아닌 약학 조성물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
긴장화제를 포함하지 않는 약학 조성물. - 상기에 기재된 바와 같은 발명.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15194297.6 | 2015-11-12 | ||
EP15194297 | 2015-11-12 | ||
PCT/EP2016/076905 WO2017080967A1 (en) | 2015-11-12 | 2016-11-08 | Compositions for treating spinal muscular atrophy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180080317A true KR20180080317A (ko) | 2018-07-11 |
KR102162062B1 KR102162062B1 (ko) | 2020-10-07 |
Family
ID=54542056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187016504A KR102162062B1 (ko) | 2015-11-12 | 2016-11-08 | 척수성 근위축증의 치료용 조성물 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180289712A1 (ko) |
EP (2) | EP4360707A2 (ko) |
JP (1) | JP6659841B2 (ko) |
KR (1) | KR102162062B1 (ko) |
CN (1) | CN108289959B (ko) |
AR (1) | AR106717A1 (ko) |
AU (1) | AU2016353961B2 (ko) |
BR (1) | BR112018009281B1 (ko) |
CA (1) | CA3002494C (ko) |
EA (1) | EA036399B1 (ko) |
HK (1) | HK1256089A1 (ko) |
IL (1) | IL258497B (ko) |
MX (1) | MX2018005890A (ko) |
PL (1) | PL3373972T3 (ko) |
WO (1) | WO2017080967A1 (ko) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR20160518A (es) | 2014-05-15 | 2017-02-21 | Hoffmann La Roche | Compuestos para tratar atrofia muscular espinal |
US10882868B2 (en) | 2014-05-15 | 2021-01-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
AU2016353961B2 (en) | 2015-11-12 | 2019-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions for treating spinal muscular atrophy |
WO2017097728A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
CN113717154A (zh) | 2015-12-10 | 2021-11-30 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿病的方法 |
WO2018073141A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New composition for treating sma |
WO2018226622A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating huntington's disease |
BR112019027717A2 (pt) | 2017-06-28 | 2020-07-28 | Ptc Therapeutics, Inc. | métodos para tratar a doença de huntington |
EP3645121A4 (en) | 2017-06-28 | 2021-03-17 | PTC Therapeutics, Inc. | HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS |
WO2019028440A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING SPLICING |
CN116813648A (zh) * | 2017-09-22 | 2023-09-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 制备2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法 |
MX2020003416A (es) | 2017-10-03 | 2020-07-20 | Hoffmann La Roche | Nuevo tratamiento de la atrofia muscular espinal (sma). |
KR20210005559A (ko) | 2018-03-27 | 2021-01-14 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 헌팅턴병 치료 화합물 |
CA3103976A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
WO2020005882A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
EP3816160A4 (en) * | 2018-06-27 | 2022-03-16 | Reborna Biosciences, Inc. | PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR SPINAL MUSCULAR ATROPHY |
AU2019361273A1 (en) * | 2018-10-19 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New forms of pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives, its formulation and its process of making |
WO2020163405A1 (en) | 2019-02-05 | 2020-08-13 | Skyhawk Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modulating splicing |
CN113677344A (zh) | 2019-02-06 | 2021-11-19 | 斯基霍克疗法公司 | 用于调节剪接的方法和组合物 |
JP2022536669A (ja) | 2019-06-12 | 2022-08-18 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Smaの新規治療 |
US20220280548A1 (en) * | 2019-08-15 | 2022-09-08 | Biogen Ma Inc. | Combination therapy for spinal muscular atrophy |
WO2023057404A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel combined administration |
WO2023202501A1 (zh) * | 2022-04-18 | 2023-10-26 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的吡啶并嘧啶酮类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013112788A1 (en) * | 2012-01-26 | 2013-08-01 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
WO2015173181A1 (en) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1383409A (en) | 1972-09-09 | 1974-02-12 | Pfizer Ltd | Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them |
US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
AU2004222540B2 (en) * | 2003-03-11 | 2009-10-01 | Trophos | Use of derivatives of cholest-4-en-3-one as medicaments, pharmaceutical compositions containing same, novel derivatives and preparation method thereof |
EP1697377B1 (en) | 2003-12-24 | 2011-01-26 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections |
US20060153920A1 (en) | 2004-09-24 | 2006-07-13 | Ketan Amin | Lyophilized pharmaceutical compositions |
FR2914188B1 (fr) * | 2007-03-28 | 2012-06-22 | Trophos | Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one |
US8633019B2 (en) | 2008-05-27 | 2014-01-21 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating spinal muscular atrophy |
WO2010019236A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Ptc Therapeutics, Inc | Methods for treating spinal muscular atrophy |
US8126566B2 (en) | 2008-08-14 | 2012-02-28 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Performance assessment and adaptation of an acoustic communication link |
EP2359812A1 (en) | 2010-01-18 | 2011-08-24 | Cephalon France | Oral lyophilised compositions |
US8703763B2 (en) | 2011-03-02 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bridged piperidine derivatives |
US8871756B2 (en) | 2011-08-11 | 2014-10-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease |
GB201119538D0 (en) | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Viral Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP6193881B2 (ja) | 2011-12-30 | 2017-09-06 | ピーティーシー セラピューティクス, インコーポレイテッド | 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物 |
WO2013119916A2 (en) * | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
CA2878895A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Indiana University Research & Technology Corporation | Compounds for treatment of spinal muscular atrophy |
RU2015148926A (ru) | 2013-05-14 | 2017-06-15 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Аза-оксо-индолы для лечения и профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции |
CA2913785C (en) | 2013-06-25 | 2021-08-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
AR099134A1 (es) | 2014-01-24 | 2016-06-29 | Hoffmann La Roche | Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina |
AU2016353961B2 (en) | 2015-11-12 | 2019-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compositions for treating spinal muscular atrophy |
-
2016
- 2016-11-08 AU AU2016353961A patent/AU2016353961B2/en active Active
- 2016-11-08 MX MX2018005890A patent/MX2018005890A/es unknown
- 2016-11-08 PL PL16794290.3T patent/PL3373972T3/pl unknown
- 2016-11-08 EP EP24156739.5A patent/EP4360707A2/en active Pending
- 2016-11-08 BR BR112018009281-9A patent/BR112018009281B1/pt active IP Right Grant
- 2016-11-08 KR KR1020187016504A patent/KR102162062B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2016-11-08 CA CA3002494A patent/CA3002494C/en active Active
- 2016-11-08 EA EA201891103A patent/EA036399B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-11-08 WO PCT/EP2016/076905 patent/WO2017080967A1/en active Application Filing
- 2016-11-08 JP JP2018524450A patent/JP6659841B2/ja active Active
- 2016-11-08 EP EP16794290.3A patent/EP3373972B1/en active Active
- 2016-11-08 CN CN201680066250.2A patent/CN108289959B/zh active Active
- 2016-11-10 AR ARP160103436A patent/AR106717A1/es unknown
-
2018
- 2018-04-04 IL IL258497A patent/IL258497B/en unknown
- 2018-04-17 US US15/955,337 patent/US20180289712A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-27 HK HK18115151.3A patent/HK1256089A1/zh unknown
-
2019
- 2019-11-15 US US16/685,431 patent/US11938136B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013112788A1 (en) * | 2012-01-26 | 2013-08-01 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
WO2015173181A1 (en) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
KR20170003687A (ko) * | 2014-05-15 | 2017-01-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018533605A (ja) | 2018-11-15 |
CA3002494C (en) | 2021-01-12 |
EA036399B1 (ru) | 2020-11-06 |
AU2016353961A1 (en) | 2018-04-26 |
MX2018005890A (es) | 2018-08-15 |
WO2017080967A1 (en) | 2017-05-18 |
BR112018009281A8 (pt) | 2019-02-26 |
CN108289959B (zh) | 2021-07-16 |
CN108289959A (zh) | 2018-07-17 |
AU2016353961B2 (en) | 2019-08-29 |
BR112018009281B1 (pt) | 2023-10-31 |
PL3373972T3 (pl) | 2024-06-17 |
US20200323856A1 (en) | 2020-10-15 |
EA201891103A1 (ru) | 2018-11-30 |
EP3373972A1 (en) | 2018-09-19 |
HK1256089A1 (zh) | 2019-09-13 |
CA3002494A1 (en) | 2017-05-18 |
BR112018009281A2 (pt) | 2018-11-06 |
IL258497B (en) | 2021-07-29 |
EP3373972C0 (en) | 2024-03-20 |
IL258497A (en) | 2018-06-28 |
EP4360707A2 (en) | 2024-05-01 |
KR102162062B1 (ko) | 2020-10-07 |
US11938136B2 (en) | 2024-03-26 |
JP6659841B2 (ja) | 2020-03-04 |
AR106717A1 (es) | 2018-02-14 |
US20180289712A1 (en) | 2018-10-11 |
EP3373972B1 (en) | 2024-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11938136B2 (en) | Compositions for treating spinal muscular atrophy | |
KR102256013B1 (ko) | 척수성 근위축증을 치료하기 위한 화합물 | |
KR20180081520A (ko) | 근위축성 측삭 경화증의 치료를 위한 화합물 | |
CN107635999B (zh) | 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物 | |
US20240076302A1 (en) | Compounds for treating spinal muscular atrophy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
A101 | Application to extend term of patent right by permit |