JP7427252B2 - 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 - Google Patents

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Description

本発明は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤に関する。
脊髄性筋萎縮症（Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ， ＳＭＡ）は、脊髄前角細胞の病変によって起きる神経原性の筋萎縮症であり、第５染色体に責任遺伝子を有する常染色体性劣性遺伝病である。
ＳＭＡの責任遺伝子は、ｓｕｒｖｉｖａｌ ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ １（ＳＭＮ１）遺伝子であることが知られている。ＳＭＮ１遺伝子は、染色体５ｑ１３ｄにあり、ヌル変異や欠失変異など、活性をなくす変異がホモ接合になると、ＳＭＡが発症する。
染色体５ｑ１３ｄには、向反性に、ＳＭＮ１遺伝子の重複遺伝子であるＳＭＮ２遺伝子が存在するが、エクソン７の６位のヌクレオチドがＣからＴに変異している。この変異は、アミノ酸置換を伴わない塩基置換であるが、スプライシングの際、エクソン７を飛ばしてスプライシングするというオールタナティブ・スプライシングを生じやすくする。そのため、ＳＭＮ２遺伝子が産生する約９０％のタンパク質の機能が不十分である一方、約１０％のタンパク質は、ＳＭＮ１遺伝子と同一の、正常な機能を有するタンパク質となる。従って、ＳＭＮ１遺伝子の機能が失われると、ＳＭＮ２遺伝子が存在しても正常な機能を有するタンパク質の量が著しく低下し、ＳＭＡが発症することになる。
ＳＭＮ２遺伝子のコピー数は、ＳＭＡ患者によって異なり、コピー数が多いほど、症状が軽いことが知られている。このことから、正常な機能を有するタンパク質の量を増やすことが、ＳＭＡの治療につながると考えられている。
最近、ＳＭＮ２ｍＲＮＡのスプライシングを調節するアンチセンス化合物が開発された（例えば、特許文献１参照）。このアンチセンス化合物は、ＳＭＮ２遺伝子のスプライシングが正常に進むように調節することによって、正常な機能を有するタンパク質量を増加させ、ＳＭＡの症状を軽減する。
ＷＯ２０１０／１４８２４９公開公報
本発明は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を提供することを目的とする。
本発明にかかる一実施態様は、下記式（Ｉ）：
[化１]
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３はそれぞれ独立してＣ－Ｒ２、Ｃ－Ｒ３、Ｃ－Ｒｃ、及びＣ－Ｒｄからなる群から選択され、下記（ｉ）～（ｉｖ）のいずれかであり；
（ｉ）Ｗ３がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒ３、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｒ１が水素原子；
（ｉｉ）Ｗ３がＣ－Ｒ３のとき、Ｗ１がＣ－Ｒ２、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－８アルキル、またはＣ１－８アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｗ３がＣ－Ｒｄ、Ｒ１が非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環；
（ｉｖ）Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒｃ、Ｗ３がＣ－Ｒｄ、Ｒ１が非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環；
Ｒ２は、非芳香性置換基で置換されてもよい、６員以上の芳香環であり；
Ｒ３は、非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり；
Ｑ１はＣ－Ｒａ、Ｎから選択され；
Ｑ２はＣ－Ｒｂ、Ｎから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。）
で表される化合物またはその塩である。
上記式（Ｉ）において、Ｒ２が、非芳香性置換基で置換されてもよい、２つ以上の複素原子を含む８～１０員の含窒素芳香族複素環基であり、Ｒ３が、非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む３～１４員の非芳香族複素環基であってもよい。また、Ｒ２が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、２，１－ベンゾイソオキサゾリル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニル、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、プリニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジル、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジル、イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニル、またはオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジニル、からなる群から選択される、芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、１～３個のＲ４によって任意に置換されていてもよく；Ｒ３が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、オクタハイドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタピラジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、デカヒドロ－２，６－ナフチリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、デカヒドロ－１，７－ナフチリジニル、デカヒドロ－キノキサリニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、３－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、１－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，５－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、２，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、６，８－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１－アザスピロ［３．３］ヘプチル、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル、１－アザスピロ［３．４］オクチル、２－アザスピロ［３．４］オクチル、５－アザスピロ［３．４］オクチル、６－アザスピロ［３．４］オクチル、１－アザスピロ［４．４］ノニル、２－アザスピロ［４．４］ノニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、６－アザスピロ［４．５］デカニル、７－アザスピロ［４．５］デカニル、８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノニル、１，６－ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８－ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，６－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，７－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、６，９－ジアザスピロ［４．５］デシル、からなる群から選択される脂肪族複素環であり、前記脂肪族複素環は１～３個のＲ５によって任意に置換されていてもよく、前記脂肪族複素環に１～３個の二重結合を有してもよく、前記脂肪族複素環に環上の炭素をカルボニル炭素とする１～３個のカルボニル基を含んでもよく；Ｒ４、Ｒ５は、
（Ｉ）ハロゲン；
（ＩＩ）シアノ基；
（ＩＩＩ）ニトロ基；
（ＩＶ）ヒドロキシ基であって、当該ヒドロキシ基は、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
（ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
（ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていても良いＣ１－６アルキル基もしくはＣ１－１０シクロアルキル基で置換されていても良い；
（Ｖ）アミノ基であって、当該アミノ基は、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
（ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
（ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されても良いＣ１－６アルキル基もしくはＣ１－１０シクロアルキル基で置換されても良い；
（ＶＩ）（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
（ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
（ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
から選択される１～５個の置換基で置換されても良いＣ１－６アルキル基、もしくはＣ１－１０のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
上記式（Ｉ）にかかる化合物が、２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンであってもよい。
本発明にかかる他の実施態様は、上記いずれかの化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬である。本医薬が、スプライシング調節剤であってもよく、正常なＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常なＳＭＮタンパク質の発現を増強する発現増強剤であってもよく、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤であってもよい。
本発明にかかるさらなる実施態様は、上記いずれかの化合物またはその塩を有効成分として含有するスプライシング調節剤、正常なＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常なＳＭＮタンパク質の発現を増強する発現増強剤、または脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤である。
本発明にかかるさらなる実施態様は、脊髄性筋萎縮症に罹患した哺乳動物（ヒトを除く）に対し、上記いずれかの化合物またはその塩の有効量を投与する、脊髄性筋萎縮症の予防または治療方法である。
本発明にかかるさらなる実施態様は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療に使用するための、上記いずれかの化合物またはその塩である。
本発明にかかるさらなる実施態様は、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を製造するための、上記いずれかの化合物またはその塩の使用である。
本発明にかかるさらなる実施態様は、下記式（Ｉ）：
[化１]
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３はそれぞれ独立してＣ－Ｒ２、Ｃ－Ｒ３、Ｃ－Ｒｃ、及びＣ－Ｒｄからなる群から選択され、下記（ｉ）～（ｉｖ）のいずれかであり；
（ｉ）Ｗ３がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒ３、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｒ１が水素原子；
（ｉｉ）Ｗ３がＣ－Ｒ３のとき、Ｗ１がＣ－Ｒ２、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－８アルキル、またはＣ１－８アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｗ３がＣ－Ｒｄ、Ｒ１が非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環；
（ｉｖ）Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒｃ、Ｗ３がＣ－Ｒｄ、Ｒ１が非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環；
Ｒ２は、非芳香性置換基で置換されてもよい、６員以上の芳香環であり；
Ｒ３は、非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり；
Ｑ１はＣ－Ｒａ、Ｎから選択され；
Ｑ２はＣ－Ｒｂ、Ｎから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。）
で表される化合物またはその塩が、正常なＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常なＳＭＮタンパク質の発現を増強することを調べる方法である。この方法は、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴであるＳＭＮ遺伝子を有する細胞に前記化合物またはその塩を接触させる工程と、前記細胞内のエクソン７を有するＳＭＮｍＲＮＡまたはエクソン７がコードするアミノ酸配列を有するＳＭＮタンパク質の発現量が、前記化合物またはその塩によって増加するかどうか調べる工程と、を含んでもよい。前記発現がＰＣＲまたはウエスタン・ブロッティングによって調べられてもよい。
＝＝関連文献とのクロスリファレンス＝＝
本出願は、２０１８年６月２７日付で出願した日本国特許出願２０１８－１２２５５１に基づく優先権を主張するものであり、当該基礎出願を引用することにより、本明細書に含めるものとする。
本発明にかかる一実施例で用いたオリゴＤＮＡスタンダードの塩基配列を示す図である。 本発明にかかる一実施例で用いたＰＣＲプライマーとプローブの塩基配列を示す図である。（Ａ）はＳＭＮのエクソン７と８が連続したＦＬ－ＳＭＮの検出用ＰＣＲプライマーとプローブで、（Ｂ）はエクソン７がスキッピングしたＳＭＮのＤｅｌｔａ７の検出用ＰＣＲプライマーとプローブである。 本発明にかかる一実施例において、エクソン７を有するＦＬ－ＳＭＮ及びエクソン７を有しないＤｅｌｔａ７について、各ｃＤＮＡを特異的に検出するｑＰＣＲ系の原理を示す模式図である。（Ａ）ＳＭＮ２遺伝子のゲノム上での構造（Ｂ）ＦＬ－ＳＭＮｃＤＮＡの検出原理（Ｃ）ＦＬ－ＳＭＮオリゴＤＮＡスタンダードを用いて作成した検量線（Ｄ）Ｄｅｌｔａ７ｃＤＮＡの検出原理（Ｃ）Ｄｅｌｔａ７オリゴＤＮＡスタンダードを用いて作成した検量線。 本発明にかかる一実施例において、ＧＡＰＤＨオリゴＤＮＡスタンダードを用いて作成した検量線を示す図である。 本発明にかかる一実施例の代表的な化合物について、用量依存的なＦＬ－ＳＭＮとＤｅｌｔａ７のｍＲＮＡ変動、及びＳＭＮタンパクの増加を示す図である。ｙ軸はＧＡＰＤＨで標準化したＦＬ－ＳＭＮとＤｅｌｔａ７のｍＲＮＡ発現量またはＳＭＮのタンパク質発現量をコントロール群（ＤＭＳＯ添加）で１００％とした。ｘ軸は、各化合物の濃度である。 図５－１の続き。 図５－２の続き。 図５－３の続き。
本発明の目的、特徴、利点、およびそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態および具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示または説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
［化合物］
本発明の実施形態における化合物は、下記式（Ｉ）：
[化１]
（式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３はそれぞれ独立してＣ－Ｒ２、Ｃ－Ｒ３、Ｃ－Ｒｃ、及びＣ－Ｒｄからなる群から選択され、下記（ｉ）～（ｉｖ）のいずれかであり；
（ｉ）Ｗ３がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒ３、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｒ１が水素原子；
（ｉｉ）Ｗ３がＣ－Ｒ３のとき、Ｗ１がＣ－Ｒ２、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－８アルキル、またはＣ１－８アルコキシ；
（ｉｉｉ）Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２がＣ－ＲｃまたはＮ、Ｗ３がＣ－Ｒｄ、Ｒ１が非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環；
（ｉｖ）Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒｃ、Ｗ３がＣ－Ｒｄ、Ｒ１が非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環；
Ｒ２は、非芳香性置換基で置換されてもよい、６員以上の芳香環であり；
Ｒ３は、非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む脂肪族複素環であり；
Ｑ１はＣ－Ｒａ、Ｎから選択され；
Ｑ２はＣ－Ｒｂ、Ｎから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。）
で表される化合物またはその塩である。
上記式（Ｉ）において、Ｒ２が、非芳香性置換基で置換されてもよい、２つ以上の複素原子を含む８～１０員の含窒素芳香族複素環基であり、Ｒ３が、非芳香性置換基で置換されてもよい、１つ以上の窒素原子を含む３～１４員の非芳香族複素環基であってもよい。また、Ｒ２が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピロロ［１，２－ｃ］ピリミジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１，３－ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、２，１－ベンゾイソオキサゾリル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリダジニル、ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピラジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリダジニル、ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジニル、オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、プリニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジル、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジル、イソオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジニル、イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニル、オキサゾロ［４，５－ｄ］ピリミジニル、またはオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジニル、からなる群から選択される、芳香族複素環であり、前記芳香族複素環は、１～３個のＲ４によって任意に置換されていてもよく；Ｒ３が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、オクタハイドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタピラジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、デカヒドロ－２，６－ナフチリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、デカヒドロ－１，７－ナフチリジニル、デカヒドロ－キノキサリニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、３－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、１－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，５－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、２，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、６，８－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１－アザスピロ［３．３］ヘプチル、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル、１－アザスピロ［３．４］オクチル、２－アザスピロ［３．４］オクチル、５－アザスピロ［３．４］オクチル、６－アザスピロ［３．４］オクチル、１－アザスピロ［４．４］ノニル、２－アザスピロ［４．４］ノニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、６－アザスピロ［４．５］デカニル、７－アザスピロ［４．５］デカニル、８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノニル、１，６－ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８－ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，６－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，７－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、６，９－ジアザスピロ［４．５］デシル、からなる群から選択される脂肪族複素環であり、前記脂肪族複素環は１～３個のＲ５によって任意に置換されていてもよく、前記脂肪族複素環に１～３個の二重結合を有してもよく、前記脂肪族複素環に環上の炭素をカルボニル炭素とする１～３個のカルボニル基を含んでもよく；Ｒ４、Ｒ５は、
（Ｉ）ハロゲン；
（ＩＩ）シアノ基；
（ＩＩＩ）ニトロ基；
（ＩＶ）ヒドロキシ基であって、当該ヒドロキシ基は、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
（ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
（ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていても良いＣ１－６アルキル基もしくはＣ１－１０シクロアルキル基で置換されていても良い；
（Ｖ）アミノ基であって、当該アミノ基は、
（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
（ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
（ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されても良いＣ１－６アルキル基もしくはＣ１－１０シクロアルキル基で置換されても良い；
（ＶＩ）（ａ）ハロゲン
（ｂ）シアノ基
（ｃ）ニトロ基
（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
（ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
（ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
から選択される１～５個の置換基で置換されても良いＣ１－６アルキル基、もしくはＣ１－１０のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
化合物（Ｉ）の塩の種類は特に限定されず、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩等が例示できる。酸付加塩としても特に限定されず、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が例示できる。金属塩としても特に限定されず、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が例示できる。 化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。
例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマ卜グラフィー、再結晶、等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。共結晶または共結晶塩は、公知の共結晶化法に従い製造することができる。化合物（Ｉ）における共結晶または共結晶塩のカウンタ一分子としては、酸（例えば、カルボン酸、リン酸、糖酸、スルホン酸）、アミド、尿素、塩基、マルトール、アミノ酸などが挙げられる。カルボン酸の好適な例としては、フマル酸、クエン酸、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、グルコン酸、酢酸、安息香酸、ゲンチシン酸、サリチル酸、馬尿酸が挙げられる。糖酸の好適な例としては、アスコルビン酸が挙げられる。スルホン酸の好適な例としては、２－ナフタレンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、メタンスルホン酸が挙げられる。アミドの好適な例としては、ニコチンアミド、ベンズアミド、ラクトアミド、グリコールアミド、サッカリンが挙げられる。塩基の好適な例としては、トロメタミン、メグルミンが挙げられる。マルトールの好適な例としては、エチルマルトールが挙けられる。アミノ酸の好適な例としては、チロシン、アラニン、セリン、トレオニン、イソロイシン、ロイシン、アルギニン、リジン、プロリン、トリプトファン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アスパラギン、メチ才ニン、システイン、フエニルアラニン、グルタミン、ヒスチジンが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５I）などで標識されていてもよく、同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。ここで、プロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による生体内の反応により、酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変換する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグの例としては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メ卜キシカルボニル化、テ卜ラヒドロフラニル化、ピロリジニルメチル化、ビバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－プチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ビバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ビバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
［化合物の製造方法］
上記化合物の製造方法について以下に説明する。
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩であってもよい。このような塩としては、前述の本発明の化合物の塩と同じものが例示できる。
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
各工程で得られた化合物は反応液のまま、または部分的に又は完全に精製した後に、次反応に用いることができる。精製方法は特に限定されないが、濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィー、またはそれらの組み合わせが例示できる。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、上記化合物と同じ基を表す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、公知の方法により製造することができる。
各工程の反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
各工程の反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
各工程の圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
各工程において、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬が触媒である場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量と等しくなる。
各工程において、特に記載が無い場合、化学反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒以外に、以下の溶媒が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－ペンタノール、３－メチル－１－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジ
メトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテルなど；
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
各工程の化学反応において塩基を用いる場合、実施例に記載されている塩基以外に、例えば、以下に表す塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化セシウムなど；
塩基性塩類：炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウムなど；
金属アミド類：リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、など；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムなど。
各工程の化学反応において酸または酸性触媒を用いる場合、実施例に記載されている酸や酸性触媒以外に、例えば、以下に表す酸や酸性触媒を用いることができる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンフ
ァースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
各工程の化学反応は、特に記載の無い限り、公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学 改定第２版（Ｌ． Ｆ． Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ． Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂 有機人名反応 そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ Ｊａｃｋ Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは本明細書の実施例に記載された方法に従って行われる。
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ４ｔｈＥｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ３ｒｄＥｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは本明細書の実施例に記載された方法に従って行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタ－ルなどのアセタ一ル型保護基；環状１，３＿ジオキサンなどの環状アセタ一ル型保護基などが挙げられる。ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタ一ルなどのケタ一ル型保護基；環状１，３＿ジオキサンなどの環状ケタ一ル型保護基；Ｏ一メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ν， Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。チオ一ルの保護基としては、例えば、ベンジルチオエ一テルなどのエ一テル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボン酸、チオカルバメ一卜などのエステル型保護基などが挙げられる。アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸などが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化ゼレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
各工程において、芳香族求核置換反応（ＳＮアリール反応）を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン－２－メチルピリジンコンプレックス、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物もしくはその等価物としては、パラホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド溶液の他、（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシランなどのアルデヒド等価物類、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が例示できる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン、ジメチルアミンなどの２級アミンが例示できる。
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が例示できる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが例示できる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
各工程において、カップリング反応（例えば鈴木－宮浦カップリング、Ｓｔｉｌｌカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｎｇクロスカップリング、根岸カップリング、Ｈｅｃｋ反応など）を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが例示できる。
各工程において、芳香環のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨ一ドコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ΝＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソプチロニ卜リルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化ニリン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
各工程において、用いられる脱離基としては、例えば、水酸基、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メ卜キシ等）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、置換されていてもよいアシル－オキシ基（例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等）、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシスルホニルオキシ基（例、メ卜キシスルホニルオキシ等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、卜リクロロメタンスルホニルオキシ、卜リフルオロメタンスルホニルオキシ（卜リフラ－卜）等）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル－オキシ基［例、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メ卜キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、およびニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基、等が挙げられ、具体例としては、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｍ－ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－卜ルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等］、等が挙げられる。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。最終生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。
以下の反応式中で、特に記載のない限り、同じ記号は上述の化合物と同じ基を表す。原料化合物は、その具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、公知の方法やその変法により製造することができる。
原料化合物の置換基の種類によっては、下記製造法によって製造された化合物を原料として公知の手段を適用し、置換基が異なる原料化合物を製造することができる。
［製造法１］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ３がＣ－Ｒ２、Ｗ１がＣ－Ｒ３、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩａ）または化合物（ＶＩａ）から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
［化２］
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚはそれぞれ脱離基を表すが、Ｙ１、Ｙ２は、更に脱離基として、ホウ酸基、ホウ酸エステル基、ニ卜リル基、置換されていてもよい力ルバメ一卜基、置換されていてもよいカルボネ一卜基、置換されていてもよいアミノスルホニルオキシ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール－リン酸エステル基を表し；
Ｐ1、Ｐ2はそれぞれ保護基を表し；
Ｒｘは水素、もしくは置換されてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基を表し；
Ｑ３はＣ－Ｒc、Ｎから選択され； その他の記号は上述した化合物と同じ基を表す。
化合物（Ｉａ）は酸化剤（例えば、ヨウ素、酸素、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、過酸化水素、ヒドロペルオキシド類、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－ｐ－ベンゾキノン、亜硫酸水素ナトリウム、二塩化銅（ＩＩ）、三塩化鉄（ＩＩＩ）、パラジウム）の存在下、化合物（ＩＶａ）と化合物（Ｖａ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例えば、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール）である化合物（Ｖａ）とを用いた酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）の存在下で行ってもよい。
化合物（Ｖａ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉａ）は化合物（ＩＶａ）と化合物（ＶＩＩＩａ）のアミド化反応と、それに続く塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩａ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＶａ）は、化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩａ）の公知のカップリング反応と、それに続く脱保護反応によって合成することができる。カップリング反応としては、鈴木カップリング、スティルカップリング、ブッフバル卜－ハートウィングカップリング、根岸カップリング、ヘック反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、公知の方法（例えば、ｉｎ Ｃｏｐｐｅｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｇ． Ｅｖａｎｏ， Ｎ， Ｂｌａｎｃｈａｒｄ， Ｅｄｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （２０１４）； ｉｎ Ｍｅｔａｌ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｏｒｅ， Ａ．ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｓ． Ｂｒａｓｅ， Ｍ． Ｏｅｓｔｒｅｉｃｈ， Ｅｄｓ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ （２０１４）； ｉｎ Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ： Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ， Ａ． Ｍｏｌｎａｒ， Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ （２０１３）； ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｎｉｌｉｎｅｓ， Ζ． Ｒａｐｐｏｐｏｒｔ， Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｌｔｄ （２００７）； ｉｎ Ｍｅｔａｌ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｅｄｓ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧａＡ （２００４）； ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｅ． Ｎｅｇｉｓｈｉ， Ａ． ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ， Ｅｄｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． （２００２）； ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ａ． Ｒｉｃｃｉ， Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ （２０００）；ｉｎ Ｍｅｔａｌ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｆ． Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ， Ｐ． Ｊ． Ｓｔａｎｇ， Ｅｄｓ．， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ （１９９８）に記載の方法、またはこれらを適宜改変した方法）で使用することができる。
化合物（ＩＶａ）は、化合物（ＩＩａ）の脱保護反応と、それに続く化合物（ＩＩＩａ）とのカップリング反応によっても合成することができる。
化合物（ＩＩａ）、および化合物（ＩＩＩａ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉａ）は、酸化剤、およびアンモニア、もしくはアンモニア等価物（例、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、等）存在下、化合物（ＶＩＩａ）と化合物（Ｖａ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖａ）との酸化的環化反応によっても製造することができる。
化合物（Ｉａ）は化合物（ＶＩＩａ）と化合物（ＶＩＩＩａ）とのアミド化反応と、それに続く、アンモニア、もしくはアンモニア等価物（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム）の存在下における、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩａ）は、化合物（ＶＩａ）と化合物（ＩＩＩａ）のカップリング反応と、それに続く脱保護反応によって合成することができる。
化合物（ＶＩＩａ）は、化合物（ＶＩａ）との脱保護反応と、それに続く化合物（ＩＩＩａ）とカップリング反応によっても合成することができる。
化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＩＶａ）は、公知の変換反応により、化合物（ＩＶａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＶＩＩａ）、は、公知の変換反応により化合物（ＶＩＩａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＩＶａ）および化合物（ＶＩＩａ）は、化合物（ＩＸ）または化合物（ＸＩ）から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
［化３］
（式中、Ｘは脱離基であって、すべての記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（ＩＶａ）は、化合物（Ｘａ）を還元する還元反応（例えば、金属触媒を用いた水素化反応）によっても製造することができる。
化合物（Ｘａ）は、化合物（ＩＸ）と、求核性官能基を有するＲ３とのＳＮアリール反応により製造することができる。
化合物（ＩＸ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＶＩＩａ）は、化合物（ＸＩＩａ）を還元する還元反応（例えば、金属触媒を用いた水素化反応）によっても製造することができる。
化合物（ＸＩＩａ）は、化合物（ＸＩ）と求核性官能基を有するＲ３とのＳＮアリール反応により製造することができる。
化合物（ＸＩ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｘａ）は、公知の変換反応により化合物（Ｘａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＸＩＩａ）は、公知の変換反応により化合物（ＸＩＩａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（Ｘａ）は、公知の変換反応により化合物（ＸＩＩａ）から製造することもできる。
［製造法２］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ３がＣ－Ｒ２、Ｗ１がＣ－Ｒ３、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩＩＩａ）もしくは化合物（ＸＶａ）から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
［化４］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＩＶａ）と化合物（ＩＩＩａ）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩａ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶａ）は、酸化剤存在下、化合物（ＸＩＩＩａ）と化合物（Ｖａ）との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＩＩＩａ）は、および化合物（Ｖａ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶａ）は、化合物（ＸＩＩＩａ）と化合物（ＶＩＩＩａ）とのアミド化反応と、その後に続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩａ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶａ）は、酸化剤、およびアンモニアもしくはアンモニア等価物（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム）存在下で、化合物（ＸＶａ）と化合物（Ｖａ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例えば、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール）である化合物（Ｖａ）と酸化的環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＩＶａ）は化合物（ＸＶａ）と化合物（ＶＩＩＩａ）とのアミド化反応と、それに続くアンモニア等価物（例えば、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム）存在下、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＶａ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶａ）は、公知の変換反応により化合物（ＸＩＶａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（Ｉａ）は、公知の変換反応により化合物（Ｉａ）に属する別の化合物から製造することもできる。
［製造法３］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ３がＣ－Ｒ３、Ｗ１がＣ－Ｒ２、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ基である化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＩｂ）もしくは化合物（ＶＩｂ）から、下記製造法またはその変法により製造することができる。
［化５］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｂ）は、酸化剤の存在下で、化合物（ＩＶｂ）と化合物（Ｖｂ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｂ）とを用い、酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（Ｖｂ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＩＶｂ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）のアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）のカップリング反応とそれに続く脱保護反応によって合成することができる。
化合物（ＩＶｂ）は、化合物（ＩＩｂ）を脱保護反応し、引き続き化合物（ＩｘＩＩｂ）とカップリング反応することによっても合成することができる。
化合物（ＩＩｂ）、および化合物（ＩＩＩｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｂ）は、酸化剤およびＲ１－ＮＨ２存在下で、化合物（ＶＩＩｂ）と化合物（Ｖｂ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｂ）とを酸化的環化反応することによっても製造することができる。
化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）とのアミド化反応を行い、それに続いてＲ１－ＮＨ２存在下で、塩基を用いた環化反応をすることによっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩｂ）は、化合物（ＶＩｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）とをカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
化合物（ＶＩＩｂ）は、化合物（ＶＩｂ）を脱保護反応し、続いて化合物（ＩＩＩｂ）とカップリング反応することによっても合成することができる。
化合物（ＶＩｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｂ）、は、公知の変換反応により化合物（Ｉｂ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＩＶｂ）、は、公知の変換反応により化合物（ＩＶｂ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＶＩＩｂ）、は、公知の変換反応より化合物（ＶＩＩｂ）に属する別の化合物から製造することもできる。
［製造法４］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ３がＣ－Ｒ３、Ｗ１がＣ－Ｒ２、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、Ｒ１が水素原子、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ基である化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＸＩＩＩｂ）、もしくは化合物（ＸＶｂ）から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
［化６］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＸＩＶｂ）と化合物（ＩＩＩｂ）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｂ）は、酸化剤存在下における、化合物（ＸＩＩＩｂ）と化合物（Ｖｂ）との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＩＩＩｂ）および化合物（Ｖｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｂ）は、化合物（ＸＩＩＩｂ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｂ）は、酸化剤およびＲ１－ＮＨ２存在下での、化合物（ＸＶｂ）と化合物（Ｖｂ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｂ）との酸化的環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＩＶｂ）は、化合物（ＸＶｂ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）とのアミド化反応と、それに続くＲ１－ＮＨ２存在下での、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＶｂ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｂ）は、公知の変換反応により化合物（ＸＩＶｂ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（Ｉｂ）は、公知の変換反応により化合物（Ｉｂ）に属する別の化合物から製造することもできる。
［製造法５］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２およびＷ３がＣ－Ｒｃ、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＩｃ）もしくは化合物（ＶＩｃ）から、下記製造法またはその変法により製造することができる。
［化７］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｃ）は、酸化剤の存在下で、化合物（ＩＶｃ）と化合物（Ｖｃ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｃ）とを用い、酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（Ｖｃ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＩＶｃ）と化合物（ＶＩＩＩｃ）とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｃ）は、公知の方法により容易に製造することができる。
化合物（ＩＶｃ）は、化合物（ＩＩｃ）と化合物（ＩＩＩｃ）とをカップリング反応し、それに続いて脱保護反応することによって合成することができる。
化合物（ＩＶｃ）は、化合物（ＩＩｃ）を脱保護反応し、それに続いて化合物（ＩＩＩｃ）とカップリング反応することによっても合成することができる。
化合物（ＩＩｃ）、および化合物（ＩＩＩｃ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｃ）は、酸化剤およびＲ３－ＮＨ２存在下、化合物（ＶＩＩｃ）と化合物（Ｖｃ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｃ）と酸化的環化反応することによっても製造することができる。
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＶＩＩｃ）と化合物（ＶＩＩＩｃ）とのアミド化反応と、それに続くＲ３－ＮＨ２存在下での、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩｃ）は、化合物（ＶＩｃ）と化合物（ＩＩＩｃ）とをカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
化合物（ＶＩＩｃ）は、化合物（ＶＩｃ）を脱保護反応し、続いて化合物（ＩＩＩｃ）とのカップリング反応によっても合成することができる。
化合物（ＶＩｃ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｃ）は、公知の変換反応により化合物（Ｉｃ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＩＶｃ）、は、公知の変換反応により化合物（ＩＶｃ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＶＩＩｃ）、は、公知の変換反応により化合物（ＶＩＩｃ）に属する別の化合物から製造することもできる。
Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、Ｗ３が水素原子、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｃ’）は、化合物（ＶＩＩｃ）より、下記方法、またはこの変法によっても製造することができる。
［化８］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｃ’）は、化合物（ＶＩＩｃ）と化合物（ＸＶＩｃ）との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＶＩｃ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｃ’）、は、公知の変換反応により化合物（Ｉｃ’）に属する別の化合物から製造することもできる。
［製造法６］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２およびＷ３がＣ－Ｒｃ、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＩＩＩｃ）もしくは化合物（ＸＶ）から、下記製造法またはその変法によっても製造することができる。
［化９］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＩＶｃ）と化合物（ＩＩＩｃ）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩｃ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｃ）は、酸化剤存在下、化合物（ＸＩＩＩｃ）と化合物（Ｖｃ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｃ）との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＩＩＩｃ）および化合物（Ｖｃ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｃ）は化合物（ＸＩＩＩｃ）と化合物（ＶＩＩＩｃ）とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によって製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｃ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｃ）は、酸化剤およびＲ３－ＮＨ２存在下における、化合物（ＸＶｃ）と化合物（Ｖｃ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｃ）と酸化的環化反応によって製造することができる。
化合物（ＸＩＶｃ）は化合物（ＸＶｃ）と化合物（ＶＩＩＩｃ）とのアミド化反応、続くＲ３－ＮＨ２存在下、塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＶｃ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｃ）は、公知の変換反応により化合物（ＸＩＶｃ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（Ｉｃ）は、公知の変換反応により化合物（Ｉｃ）に属する別の化合物を製造することもできる。
Ｗ１がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、Ｗ３が水素原子、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｃ’）は、化合物（ＶＩＩｃ）から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
［化１０］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｃ’）は、化合物（ＸＩＶｃ’）と化合物（ＩＩＩｃ）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＩＶｃ’）は、化合物（ＶＩＩｃ）と化合物（ＸＶＩｃ）との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＶＩｃ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｃ’）は、公知の変換反応により、化合物（Ｉｃ’）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＸＩＶｃ’）は、公知の変換反応により、化合物（ＸＩＶｃ’）に属する別の化合物から製造することもできる。
［製造法７］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１およびＷ３がＣ－Ｒｃ、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＩｄ）もしくは化合物（ＶＩｄ）から、下記製造法またはその変法により製造することができる。
［化１１］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｄ）は、酸化剤の存在下で、化合物（ＩＶｄ）と化合物（Ｖｄ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｄ）とを用い、酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（Ｖｄ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＩＶｄ）と化合物（ＶＩＩＩｄ）のアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｄ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＶｄ）は、化合物（ＩＩｄ）と化合物（ＩＩＩｄ）をカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
化合物（ＩＶｄ）は、化合物（ＩＩｄ）を脱保護反応し、続いて化合物（ＩＩＩｄ）とのカップリング反応をすることによっても合成することができる。
化合物（ＩＩｄ）、および化合物（ＩＩＩｄ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｄ）は、酸化剤およびＲ３－ＮＨ２存在下で、化合物（ＶＩＩｄ）と化合物（Ｖｄ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｄ）と酸化的環化反応することによっても製造することができる。
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＶＩＩｄ）と化合物（ＶＩＩＩｄ）のアミド化反応、続くＲ３－ＮＨ２存在下、前述した塩基を用いた環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩｄ）は、化合物（ＶＩｄ）と化合物（ＩＩＩｄ）をカップリング反応し、続いて脱保護反応することによって合成することができる。
化合物（ＶＩＩｄ）は、化合物（ＶＩｄ）を脱保護反応し、続いて化合物（ＩＩＩｄ）とカップリング反応することによっても合成することができる。
化合物（ＶＩｄ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｄ）は、公知の変換反応により、化合物（Ｉｄ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＩＶｄ）は、公知の変換反応により、化合物（ＩＶｄ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＶＩＩｄ）は、公知の変換反応により、化合物（ＶＩＩｄ）に属する別の化合物から製造することもできる。
Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒｃ、Ｗ３が水素原子、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｄ’）は、化合物（ＶＩＩｄ）から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
［化１２］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｄ’）は、化合物（ＶＩＩｄ）と化合物（ＸＶＩｄ）との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＶＩｄ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｄ’）、は、公知の変換反応により化合物（Ｉｄ’）に属する別の化合物から製造することもできる。
［製造法８］
化合物（Ｉ）のうち、Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１およびＷ３がＣ－Ｒｃ、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＩＩＩｄ）もしくは化合物（ＸＶｄ）から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
［化１３］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＸＩＶｄ）と化合物（ＩＩＩｄ）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩｄ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｄ）は、酸化剤存在下、化合物（ＸＩＩＩｄ）と化合物（Ｖｄ）との酸化的環化反応により製造することができる。なお、酸化的環化反応は、酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸）存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＩＩＩｄ）、および化合物（Ｖｄ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｄ）は化合物（ＸＩＩＩｄ）と化合物（ＶＩＩＩｄ）とのアミド化反応と、それに続く塩基を用いた環化反応とによっても製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩｄ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｄ）は、酸化剤およびＲ３－ＮＨ２存在下、化合物（ＸＶｄ）と化合物（Ｖｄ）、もしくはアルデヒド官能基がアルデヒド等価物官能基（例、ジメトキシアセタール、ジエトキシアセタール、等）である化合物（Ｖｄ）との酸化的環化反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＩＶｄ）は、化合物（ＸＶｄ）と化合物（ＶＩＩＩｄ）とのアミド化反応と、それに続いてＲ３－ＮＨ２存在下で、塩基を用いた環化反応を行うことによっても製造することができる。
化合物（ＸＶｄ）は、公知の方法により製造することができる。
化合物（ＸＩＶｄ）は、公知の変換反応により、化合物（ＸＩＶｄ）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（Ｉｄ）は、公知の変換反応により、化合物（Ｉｄ）に属する別の化合物から製造することもできる。
Ｗ２がＣ－Ｒ２のとき、Ｗ１がＣ－Ｒｃ、Ｗ３が水素原子、Ｒ１がＲ３である化合物（Ｉｄ’）は、化合物（ＶＩＩｄ）から、下記製造法またはその変法によって製造することができる。
［化１４］
（式中の記号は既述したものと同じ基を表す。）
化合物（Ｉｄ’）は、化合物（ＸＩＶｄ’）と化合物（ＩＩＩｄ）のカップリング反応によっても製造することができる。
化合物（ＸＩＶｄ’）は化合物（ＶＩＩｄ）と化合物（ＸＶＩｄ）との環化反応によっても製造することができる。なお、環化反応は、酸もしくは塩基存在下で行ってもよい。
化合物（ＸＶＩｄ）は公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉｄ’）、は、公知の変換反応により、化合物（Ｉｄ’）に属する別の化合物から製造することもできる。
化合物（ＸＩＶｄ’）、は、公知の変換反応により、化合物（ＸＩＶｄ’）に属する別の化合物から製造することもできる。
［薬剤の用途］
上記化合物またはその塩は、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴである変異ＳＭＮ遺伝子に対して、エクソン７に対応する塩基配列を有する正常なＳＭＮｍＲＮＡや、エクソン７に対応するアミノ酸配列を有し、正常なＳＭＮタンパク質の発現を増強することができる。従って、上記化合物またはその塩は、エクソン７に対応する塩基配列を有するＳＭＮｍＲＮＡや、エクソン７に対応するアミノ酸配列を有するＳＭＮタンパク質の発現を増強する発現増強剤として有用である。
エクソン７の６位のヌクレオチドがＴである変異ＳＭＮ遺伝子を有し、正常ＳＭＮタンパク質の機能が低下するか欠失するＳＭＡの患者において、エクソン７に対応する塩基配列を有するＳＭＮｍＲＮＡや、エクソン７に対応するアミノ酸配列を有するＳＭＮタンパク質の発現を増強することにより、ＳＭＡの予防や治療を行うことができる。従って、上記化合物またはその塩は、医薬として有用であり、特にＳＭＡの予防または治療剤としても有用である。
なお、本明細書で、正常なＳＭＮｍＲＮＡとは、エクソン７にコードされる塩基配列を有し、その翻訳産物の量を増大させることによって、ＳＭＡの症状を抑制する機能を有する正常ＳＭＮ遺伝子の転写産物を言うものとする。また、正常なＳＭＮタンパク質とは、エクソン７に対応するアミノ酸配列を有し、その量を増大させることによって、ＳＭＡの症状を抑制する機能を有する正常ＳＭＮ遺伝子の発現産物を言うものとする。
また、ＳＭＡの予防とは、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴである変異ＳＭＮ遺伝子を有し、将来正常ＳＭＮタンパク質の機能が低下するか欠失することによりＳＭＡが発症する可能性のあるヒトに対して投薬することで、ＳＭＡを発症させなくするか、ＳＭＡの症状を軽減するか、ＳＭＡの発症を遅らせることをいう。
ここで、正常ＳＭＮ遺伝子とは、エクソン７の６位のヌクレオチドがＣであって、発現するｍＲＮＡの大部分（例えば、８０％以上、好ましくは９５％以上）がエクソン７に対応する塩基配列を有するＳＭＮｍＲＮＡである遺伝子であって、変異ＳＭＮ遺伝子とは、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴであって、発現するｍＲＮＡの大部分（例えば、８０％以上、好ましくは９５％以上）がエクソン７に対応する塩基配列を有しないＳＭＮｍＲＮＡである遺伝子である。典型的には、正常ＳＭＮ遺伝子は、エクソン７の６位のヌクレオチドがＣであるＳＭＮ１遺伝子（Ｇｅｎｅ ＩＤ：６６０６）であり、変異ＳＭＮ遺伝子は、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴでＳＭＮ２遺伝子（Ｇｅｎｅ ＩＤ：６６０７）である。従って、本明細書では、ＳＭＮ遺伝子は、ＳＭＮ１遺伝子でもＳＭＮ２遺伝子でもよいが、天然においては、大部分のヒト個体において、エクソン７の６位のヌクレオチドがＳＭＮ１遺伝子ではＣであって、ＳＭＮ２遺伝子ではＴであるので、天然に多いＳＭＮ１遺伝子は正常ＳＭＮ遺伝子であり、天然に多いＳＭＮ２遺伝子は変異ＳＭＮ遺伝子である。しかしながら、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴに変異したＳＭＮ１遺伝子は変異ＳＭＮ遺伝子となり、エクソン７の６位のヌクレオチドがＣに戻ったＳＭＮ２遺伝子は正常ＳＭＮ遺伝子となる。なお、正常ＳＭＮ遺伝子は、エクソン７に対応する塩基配列を有するＳＭＮｍＲＮＡを発現する遺伝子であればよく、その機能を有する限り、野生型ＳＭＮ１遺伝子と異なる変異を有していてもよい。また、正常ＳＭＮ遺伝子も変異ＳＭＮ遺伝子も、上記定義を満たす限り、どのようなＳＮＰｓを有していてもよい。
［医薬の処方及び投与］
本発明の実施形態における医薬は、上記化合物またはその塩を有効成分として含有するが、有効成分以外の様々な目的の各種成分を含有してもよい。例えば、１種以上の医薬的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定化剤、コーティング剤、局所麻酔剤、等張化剤などが挙げられる。具体的には、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などを、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどを、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などを、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどを、甘味剤や酸味剤や矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などを、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどを、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、 エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオグリコール酸、チオ乳酸などを、局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどを、等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖などを例示できる。
上記医薬の投与経路は、全身投与または局所投与のいずれも選択することができる。いずれの場合も、経口経路、非経口経路のどちらであってもよい。非経口経路としては、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経粘膜投与などを挙げることができる。局所投与の場合、中枢神経系への投与が好ましく、くも膜下注入、脳室内注入、脳せき髄液内注入などが例示できる。
剤形は、特に限定されず、上記投与経路に適した剤形であればよい。例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができる。非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤；坐剤とすることができる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。また本発明に係る薬剤は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
経口用液体製剤を調製する場合は、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤などを製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウムなどが、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどを挙げることができる。
上記医薬に含有される有効成分の量は、該有効成分の用量範囲や投薬の回数などにより適宜決定できる。用量範囲は特に限定されず、含有される成分の有効性、投与形態、投与経路、疾患の種類、対象の性質（体重、年齢、病状および他の医薬の使用の有無など）、および担当医師の判断など応じて適宜選択できる。一般的には適当な用量は、例えば対象の体重１ｋｇあたり約０．０１μｇ～約１００ｍｇ、好ましくは約０．１μｇ～約１ｍｇの範囲である。上記投与は１日１回であってもよく、数回に分けてもよい。
［処方例］
上記化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）化合物またはその塩 ４０ｍｇ
（２）ラク卜一ス ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
１カプセル １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．錠剤
（１）化合物またはその塩 ４０ｍｇ
（２）ラクトース ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１錠 １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
３．注射剤
日局注射用蒸留水５０ｍＬに上記化合物またはその塩５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
［発現増強を調べる方法］
上記化合物またはその塩が、正常なＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常なＳＭＮタンパク質の発現を増強するかどうか調べる方法は特に限定されない。
具体的には、エクソン７の６位のヌクレオチドがＴである変異ＳＭＮ遺伝子を有する細胞に、上記化合物またはその塩を接触させ、その細胞内で、正常なＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常なＳＭＮタンパク質の量が、上記化合物またはその塩によって増加するかどうか調べることができる。例えば、脊髄性筋萎縮症患者由来の細胞（例えば、繊維芽細胞など）を培養し、培地に上記化合物またはその塩を添加し、細胞からｍＲＮＡまたはタンパク質を単離して、その化合物またはその塩を含有しない培地で培養した細胞あるいはその化合物またはその塩を含有する前の細胞を対照として、ｍＲＮＡまたはタンパク質の量が増加しているかどうかを調べればよい。調べる方法は特に限定されず、ｍＲＮＡの場合、ノーザン・ブロッティングやドット・ブロッティングでもよいが、逆転写してｃＤＮＡを作製し、ＰＣＲで正常なＳＭＮｃＤＮＡの量を測定するのが簡便で好ましい。タンパク質の場合、ウエスタン・ブロッティングやドット・ブロッティングでもよいが、ＥＬＩＳＡで正常なタンパク質の量を測定するのが簡便で好ましい。
［実験例１］化合物の製造方法
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃～約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比で示す。％は、特に断らない限り重量％で示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーは、特に言及しない限り、溶出液をＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）によって解析しながら行った。具体的には、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比で示す。
１Ｈ－ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、またはＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（Ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００ｍＬである。
元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ．）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ：４０ｋＶ／５０ｍＡ
Ｓｃａｎ ｓｐｅｅｄ：６ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
Ｓｃａｎ ｒａｎｇｅ ｏｆ ２ Ｔｈｅｔａ：２－３５ｄｅｇｒｅｅ
実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
Ｊ：Ｊ－ｃｏｕｐｌｉｎｇ
ｓ：ｓｉｎｇｌｅｔ
ｄ：ｄｏｕｂｌｅｔ
ｔ：ｔｒｉｐｌｅｔ
ｑ：ｑｕａｌｔｅｔ
ｑｕｉｎ：ｑｕｉｎｔｅｔ
ｂｒｓ：ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラム
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ａｃ：アセチル
ｔｅｒｔ：ｔｅｒｔｉａｒｙ
［実施例１］２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）２－アミノ－４－フルオロ－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロベンズアミド（８２０ｍｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９４２ｍｇ）、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）（２３７ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．２８ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体に、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（１００ｍｇ）、およびメタノールを添加し、得られた混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（７１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８４－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．９Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２．
（Ｂ）ジエチル １－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシラート
ジエチル １Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシラート（３００ｇ）およびアセトン（１．５Ｌ）の混合物に炭酸カリウム（２１６ｇ）を氷冷下で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、１－クロロアセトン（１４０ｇ）を室温で１０分間かけて滴下した。混合物を室温で１３時間撹拌した後、混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（３６７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２４－１．３３（６Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２１－４．３６（４Ｈ，ｍ），５．５５（２Ｈ，ｓ），
７．２９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．２．
（Ｃ）エチル ４－ヒドロキシ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート
ジエチル １－（２－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボキシラート（３６７ｇ）および酢酸（２．０Ｌ）の混合物に酢酸アンモニウム（１．０９ｋｇ）を室温で加えた。混合物を２４時間加熱還流した後、氷冷し、水（１．０Ｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）の混合溶液を室温で１時間撹拌した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄して標題化合物（２００ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．２．
（Ｄ）エチル ４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート
エチル ４－ヒドロキシ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（２００ｇ）および塩化ホスホリル（１．０Ｌ）の混合物を１時間加熱還流した。混合物を氷冷した後、ジイソプロピルエーテル（２．５Ｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を濾過して単離した析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２０２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．７５－８．８３（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．２．
（Ｅ）エチル ４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート
エチル ４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（２０２ｇ）、炭酸カリウム（３５０ｇ）、ＤＭＦ（２．０Ｌ）の混合物を６０℃に加熱した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８．４ｇ）、メチルボロン酸（１０４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１０５－１２３℃で７時間撹拌した。混合物を氷冷し、５％食塩水（１．５Ｌ）、酢酸エチル（１．０Ｌ）を加えた。混合物を濾過し、残渣をＴＨＦで洗浄して生じた洗浄液を濾液に混合した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離し、５％アンモニア水溶液、５％食塩水で洗浄した。得られた有機層に活性炭（２０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、活性炭を酢酸エチルで洗浄して生じた洗浄液を濾液に混合した。得られた濾液から揮発成分を減圧下で留去した。残った固体にジエチルエーテル（８００ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した後、氷冷し、再度同温度で３０分間撹拌し、濾過して析出物を単離して標題化合物（１３０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２０．２．
（Ｆ）（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－メタノール
エチル ４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１０１ｇ）およびＴＨＦ（１．７Ｌ）の混合物を氷冷した後、１．５Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（８２０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌した。混合物に２．０Ｍロッシェル塩水溶液（１．３８Ｌ）を氷冷下で３０分間掛けて滴下した後、室温で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを含む有機層を５％食塩水で洗浄し、減圧下で揮発成分を留去して固体Ａ（５７ｇ）を得た。また濾液を含む水層に、再度酢酸エチル（１．０Ｌ）を添加し、混合した後、室温で１２時間撹拌した。有機層を分離した後、減圧下で揮発成分を留去して固体Ｂ（８．０ｇ）を得た。固体Ａ（５７ｇ）及び固体Ｂ（８．０ｇ）にジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間、氷冷下で３０分間撹拌した後、濾過して析出物を単離して標題化合物（５４．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２７－５．３８（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．３．
（Ｇ）４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド
（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－メタノール（５４．５ｇ）およびＴＨＦ（８００ｍＬ）の混合物に二酸化マンガン（２６９ｇ）を室温で加え、室温で３日間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、残渣をＴＨＦで洗浄して生じた洗浄液を濾液に加え、得られた濾液から揮発成分を減圧下で留去した。残った固体にジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）を加え、７０℃で１時間処理後、氷冷下で１時間撹拌し、混合物を濾過して固体の標題化合物（４４．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７６．１．
（Ｈ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－４－フルオロ－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ）、４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（７７．０ｍｇ）、ヨウ素（２２２ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８－１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０３－２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），９．５９－１０．６２（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．２．
実施例２
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）２－アミノ－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
２－アミノ－５－ブロモベンズアミド（２．７ｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（３．３６ｇ）、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）（８４５ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１８．８ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサンおよびＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体に水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（１６０ｍｇ）およびメタノールを加え、常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、濾液から揮発成分を減圧下で留去した後、残った固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５５－１．７１（４Ｈ，ｍ），１．８４－１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２１－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．３６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．２．
（Ｂ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１１０ｍｇ）、４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（８３ｍｇ）、ヨウ素（１４４ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（３２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．０３－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．２．
実施例３
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンズアミド
２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（２．００ｇ）、Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（１：１）（３．０３ｇ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール アンモニア和物（１：１）（２．０９ｇ）、トリエチルアミン（４．４１ｍＬ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（６９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２９－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９０．１．
（Ｂ）２－アミノ－３－フルオロ－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
２－アミノ－５－クロロ－３－フルオロベンズアミド（６６０ｍｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０２ｇ）、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）（２３５ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５．２５ｍＬ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して得られた固体（８００ｍｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（７０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（５８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２．
（Ｃ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－８－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－３－フルオロ－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（１２０ｍｇ）、４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（９２．０ｍｇ）、ヨウ素（２４２ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（５０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０－１．９９（４Ｈ，ｍ），２．０３－２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），９．９４－１０．３３（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．２．
実施例４
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－５－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－アミノ－２－フルオロ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド
６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロベンズアミド（６４０ｍｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（７５８ｍｇ）、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－ジクロロパラジウム（２：１）（１８８ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．１２ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４６－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．９３－２．９６（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７－７．０９（１Ｈ，ｍ），７．４１－７．７１（２Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．１．
（Ｂ）６－アミノ－２－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド
６－アミノ－２－フルオロ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ベンズアミド（１８０ｍｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（１０１ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（６３．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．５３－１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８６－２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．９２（２Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２．
（Ｃ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－５－フルオロ－６－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－アミノ－２－フルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）ベンズアミド（６０．０ｍｇ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（４６ｍｇ）およびヨウ素（１２１ｍｇ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５６．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６３－１．８７（４Ｈ，ｍ），１．９３－２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８４－３．００（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．２．
実施例５
２－（４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）エチル４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート
エチル ４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（５００ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にジクロロ（１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル（ＩＩ）（５６．５ｍｇ）を室温で加えた。混合物を氷冷した後、１．０Ｍジエチル亜鉛／トルエン溶液（４．１７ｍＬ）を滴下し、氷冷下で１時間、室温で２時間撹拌した。混合物を再度氷冷した後、１．０Ｍジエチル亜鉛／トルエン溶液（４．１７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した後、室温で水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、揮発成分を減圧下で留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．２７－１．３９（６Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３４．２．
（Ｂ）（４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－メタノール
エチル ４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（３３０ｍｇ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（４．２４ｍＬ）を室温で滴下し、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。得られた混合物に１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド／トルエン溶液（４．２４ｍＬ）を室温で滴下した後、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌し、飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を室温で加え、同温度で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９２．２．
（Ｃ）４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド
（４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－メタノール（２１０ｍｇ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に二酸化マンガン（９５５ｍｇ）を室温で加えた後、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（１９９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９０．２．
（Ｄ）２－（４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に４－エチル－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボアルデヒド（１３３ｍｇ）およびヨウ素（３２５ｍｇ）を室温で加え、窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．４９（７Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２５－３．３０（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５５－７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６１－７．６８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．３．
実施例６
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２塩酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ）を２．０Ｍ塩酸（４ｍＬ）に７０℃で溶解した後、エタノール（４ｍＬ）を滴下した。混合物を６０－７０℃で３０分間撹拌した後、室温で終夜撹拌し、濾過し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．１６－３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５２－３．５７（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６１－７．７２（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ］＋３９０．３．
実施例７
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）４－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
４，５－ジフルオロ－２－ニトロベンズアミド（２．０ｇ）、１－メチルピペラジン（１．４９ｇ）、トリエチルアミン（２．７７ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を室温で加え、濾過して析出物を単離して標題化合物（３．５０ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．２．
（Ｂ）２－アミノ－４－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
４－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（３．５０ｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（３４８ｍｇ）およびメタノール（７０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２．５０ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．２．
（Ｃ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－７－フルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－４－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１６５ｍｇ）、４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボアルデヒド（１２６ｍｇ）、ヨウ素（１８３ｍｇ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（３８．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７１（４Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．１９－３．２７（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１．
実施例８
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）５－フルオロ－２－ニトロベンズアミド
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（２５．０ｇ）、ＤＭＦ（０．１０５ｍＬ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１７．７ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦで共沸し、揮発成分を除去した。得られた固体にＴＨＦ（２２５ｍＬ）を加えて混合し、７．０Ｍアンモニア／メタノール溶液（３８．６ｍＬ）を氷冷下で滴下した後、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１．０Ｍ塩酸および水で洗浄した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過して析出物を単離した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２０．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３８－７．６１（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）．
（Ｂ）５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
５－フルオロ－２－ニトロベンズアミド（２０．０ｇ）、１－メチルピペラジン（１１．４ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物にトリエチルアミン（１８．２ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で終夜撹拌した。揮発成分を減圧下で留去し、残った固体をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで洗浄して標題化合物（３０．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２１－２．２４（３Ｈ，ｍ），２．３８－２．４６（４Ｈ，ｍ），３．４０－３．４８（４Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．３．
（Ｃ）２－アミノ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（３０．０ｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（３．０ｇ）およびメタノール（６００ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（１８．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．９０－３．０１（４Ｈ，ｍ），６．０４（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），６．９４－７．１１（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．３．
（Ｄ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（３．００ｇ）および２，２，２－トリフルオロエタノール（３０ｍＬ）の混合物に４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（２．２４ｇ）を室温で加えた後、８０℃で１６時間撹拌した。揮発成分を減圧下で留去し、残った固体に１－ブタノール（３０ｍＬ）を加え、１３０℃で５９時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、エタノール（３０ｍＬ）を加え、濾過して析出物を単離して固体（２．９１ｇ）を得た。得られた固体に１－ブタノール（６０ｍＬ）を加え、１３０℃で撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を同温度で滴下した。混合物を室温まで冷却した後、濾過して析出物を単離して標題化合物（２．０５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．５０（４Ｈ，ｍ），３．２４－３．３１（４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５４－７．６６（３Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．３．
実施例９
６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）Ｎ－（４－ブロモ－２－カルバモイルフェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド
１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（５１９ｍｇ）、オキサリルクロリド（０．９７７ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にＤＭＦ（０．２１６ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＤＭＡ（５ｍＬ）を混合し、さらに２－アミノ－５－ブロモベンズアミド（６００ｍｇ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物（４３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１．
（Ｂ）６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（４－ブロモ－２－カルバモイルフェニル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（４３０ｍｇ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物に４．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．６３２ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸で中和し、濾過して析出物を単離して標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６０－２．００（７Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．１．
（Ｃ）６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物にビス（ピナコラト）ジボロン（１４４ｍｇ）を加えて混合し、窒素で１０分間脱気した。さらに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１９．４ｍｇ）および酢酸カリウム（１４０ｍｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えて混合し、さらに炭酸カリウム（１３０ｍｇ）を加えた。アルゴンで２０分間脱気した後、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３．８ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物（５０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７８－１．９５（７Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８３－２．９１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２．
実施例１０
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物にビス（ピナコラト）ジボロン（６６５ｍｇ）を加えて混合し、アルゴンで１０分間脱気した。さらに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５３．５ｍｇ）および酢酸カリウム（３８６ｍｇ）を加えて混合し、１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、濾過し、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（８６．３ｍｇ）を加え、アルゴンで２０分間脱気した後、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５．９ｍｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物（５０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８５－２．０６（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．６０（５Ｈ，ｍ），２．６７－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１２．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．１．
実施例１１
２－（４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）３－ヨード－２，６－ジメチル－４－ヒドロキシピリジン
２，６－ジメチル－４－ヒドロキシピリジン（６．５ｇ）、炭酸ナトリウム（１１．２ｇ）および水（１００ｍＬ）の混合物にヨウ素（１３．４ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した後、濃塩酸を加え、ｐＨ４－５に調製した。濾過して得られた固体にメタノール（６０ｍＬ）を加え、混合して加熱した。濾過して得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（４．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．９．
（Ｂ）（４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノール
３－ヨード－２，６－ジメチル－４－ヒドロキシピリジン（４．５ｇ）およびピロリジン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５ｇ）およびヨウ化銅（０．３５ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。さらにプロパルギルアルコール（１．５２ｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えて混合し、２時間加熱還流した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．１．
（Ｃ）４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド
（４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）メタノール（２．２ｇ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に二酸化マンガン（１６．２ｇ）を室温で加えた後、混合物を室温で３２時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６６（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７５．８．
（Ｄ）６－ブロモ－２－（４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－ブロモベンズアミド（１．５ｇ）、４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．２２ｇ）およびエタノール（５０ｍＬ）にヨウ素（１．８６ｇ）を室温で加えた後、混合物を４０時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過して得た固体を、酢酸エチル、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびメタノールで洗浄して標題化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ），１３．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６９．９．
（Ｅ）２－（４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（４，６－ジメチルフロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ）、１－メチルピペラジン（８１．９ｍｇ）およびジオキサン（１０ｍＬ）をシールドチューブに加え、混合物にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３６ｍｇ）を加えた後、アルゴンで１０分間脱気した。さらに２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２３．４ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．５ｍｇ）を加え、シールドチューブ内に密閉し、１１０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、セライトで濾過し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物（７０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８３－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．７２（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５８－７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），１２．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．０．
実施例１２
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－エチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２塩酸塩（１００ｍｇ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に５．０Ｍアセトアルデヒド／ＴＨＦ溶液（０．４６６ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８４ｍｇ）を室温で加えた後、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をエタノールで洗浄した後、１－ブタノール／酢酸エチルで再結晶して標題化合物（１８．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．５８（４Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．２５－３．３１（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５３－７．７０（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．４．
実施例１３
６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１８０ｍｇ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１８４ｍｇ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１４．３ｍｇ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．４０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌しした後、室温で水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。さらに、ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）およびエタノール（２．０ｍＬ）を加えて混合し、７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過して得られた固体をジメチルスルホキシド／エタノール（１：１）およびエタノールで洗浄して標題化合物（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７５－１．９７（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６６－７．８０（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．２２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７５．３．
実施例１４
６－（２－メチル－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（１８２ｍｇ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３．５ｍｇ）、炭酸セシウム（３４４ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７９－１．９９（７Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７９－２．９２（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．３．
実施例１５
２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）７－ブロモ－３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン
６－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルバルデヒド（８１０ｍｇ）、炭酸カリウム（９６５ｍｇ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に１－ブロモプロパン－２－オン（０．４６９ｍＬ）を室温で加え、窒素雰囲気下、遮光しながら室温で６時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体および酢酸（２０ｍＬ）の混合物に酢酸アンモニウム（７．１８ｇ）を室温で加え、１２０℃で３時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．１．
（Ｂ）２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン（２００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３８．７ｍｇ）、酢酸カリウム（２７９ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。得られた混合物に室温で水を加え、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１５．２ｍｇ）、炭酸セシウム（２４３ｍｇ）、１，２－ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）を加えて混合し、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。室温で水を加え、濾過して固形物を除去し、濾液を酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離した後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた精製物を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体にジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）およびエタノール（１．０ｍＬ）を加えて混合し、７０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。濾過して得られた固体をジメチルスルホキシド／エタノール（１：１）およびエタノールで洗浄して標題化合物（４７．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７８－１．９６（６Ｈ，ｍ），２．１７－２．２１（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｓ），２．８２－２．９２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．３．
実施例１６
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２塩酸塩
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－カルバモイル－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキラート
５－フルオロ－２－ニトロベンズアミド（３．００ｇ）、炭酸カリウム（４．５０ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ピペラジン－１－カルボキラート（３．３４ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜撹拌し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（４．５５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．２Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７８－６．８６（２Ｈ，ｍ），８．０７－８．１４（１Ｈ，ｍ）．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－アミノ－３－カルバモイルフェニル）ピペラジン－１－カルボキラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－カルバモイル－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキラート（４．５ｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（４５０ｍｇ）およびメタノール（９０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（３．２７ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．２．
（Ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－アミノ－３－カルバモイルフェニル）ピペラジン－１－カルボキラート（１．００ｇ）および２，２，２－トリフルオロエタノール（２０ｍＬ）の混合物に４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（５４７ｍｇ）を室温で加えた後、８０℃で終夜撹拌し、揮発成分を減圧下で留去し、残った固体に１－ブタノール（２０ｍＬ）を加えて混合し、パラジウム－活性炭素（１０％パラジウム）（１００ｍｇ）を加えた後、１３０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過して触媒を除去した後、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をエタノールで洗浄して標題化合物（８３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．２３－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４７－３．５５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５４－７．７２（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．４．
（Ｄ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキラート（３００ｍｇ）および１０％塩化水素／メタノール（１０ｍＬ）の混合物を室温で６時間、６０℃で３時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をエタノールで洗浄して標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．２８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５３－３．５６（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．６０－７．７６（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｓ），９．００（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ－２ＨＣｌ＋Ｈ］＋３７６．３．
実施例１７
６－（８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－ブロモ－８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－アミン（１．５ｇ）、１－ブロモ－２，２－ジメトシキプロパン（２．１５ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（３６３ｍｇ）および２－プロパノール（２０ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２５．６ｇ）、オキサリルクロリド（２４．４ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物にＤＭＦ（０．０７２ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＤＭＡ（６０ｍＬ）を添加し、２－アミノ－５－ブロモベンズアミド（２０．０ｇ）およびＤＭＡ（６０ｍＬ）の混合物を加え、室温で１時間撹拌した。さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール（３００ｍＬ）を加えて混合し、さらに２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９３ｍＬ）を室温で加えて１時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸（９０ｍＬ）を加えて中和した。濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１，１２０ｍＬ）で洗浄して標題化合物（３２．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５５－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．７０－２．９０（３Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．８４ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（１．００ｇ）、酢酸カリウム（４．８１ｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（２００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で終夜撹拌し、室温まで冷却した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた固体を水で洗浄して標題化合物（５．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３２（１２Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５７－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８，３．８Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．４．
（Ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ）、６－ブロモ－８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２１６ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３５．９ｍｇ）、炭酸セシウム（５７２ｍｇ）および１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５９－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６９－２．９１（３Ｈ，ｍ），４．００－４．１３（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８２－７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９４．３．
（Ｅ）６－（８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（８－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、メタノール（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０９９ｍＬ）およびボラン－２－ピコリン錯体（８１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（９４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７８－１．９７（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５３－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．３．
実施例１８
６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール
２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロフェノール（６．８ｇ）、１，１，１－トリメトキシエタン（１３．９ｇ）およびエタノール（６０ｍＬ）の混合物を終夜加熱還流した。混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．６３（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．１．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ）、６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール（２０２ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３５．９ｍｇ）、炭酸セシウム（５７２ｍｇ）および１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５８－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．９１（３Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．６３－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３．
（Ｃ）６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、メタノール（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物に３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２２ｍＬ）およびボラン－２－ピコリン錯体（１０１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８２－１．９６（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．３．
実施例１９
８－メチル－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２７０ｍｇ）、オキサリルクロリド（０．２５８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物にＤＭＦ（触媒量）を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＤＭＡ（２ｍＬ）及び２－アミノ－５－ブロモ－３－メチルベンズアミド（２２５ｍｇ）を順に加え、室温で１０分間撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール（１０ｍＬ）及び２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９８２ｍＬ）を順に加え、室温で１時間撹拌した後、さらに２．０Ｍ塩酸（０．９８ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて中和した。濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１，３０ｍＬ）で洗浄して標題化合物（３４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５６－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．６８－２．９５（３Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２．３３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．２．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－メチル－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３４１ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３２．９ｍｇ）、酢酸カリウム（１５８ｍｇ）およびジメチルスルホキシド（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却した後、水および酢酸エチルを加え、濾過して固形物を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して粗精製物（４８０ｍｇ）を得た。得られた粗精製物（３８０ｍｇ）に、６－ヨード－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３３．１ｍｇ）、炭酸セシウム（５２８ｍｇ）、１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（２／１）で再結晶して標題化合物（２３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．４．
（Ｃ）８－メチル－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－メチル－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３３ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を７０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（１．５ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えた混合物に、さらに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２０ｍＬ）およびボラン－２－ピコリン錯体（７９ｍｇ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８０－２．００（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６４（４Ｈ，ｍ），２．８０－２．９５（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５６－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．３．
実施例２０
６－（１，３－ジメチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）７－ブロモ－１，３－ジメチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン
１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタノン（２．９０ｇ）、炭酸カリウム（３．２０ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物に１－クロロプロパン－２－オン（１．８４ｍＬ）を室温で加え、窒素雰囲気下、遮光しながら室温で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して粗精製物を得た。得られた粗精製物に酢酸（５０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（２３．８ｇ）を室温で加え、１２０℃で４時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、濾過して固形物を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．２９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４８－２．５４（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．２．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（１，３－ジメチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３４６ｍｇ）、７－ブロモ－１，３－ジメチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン（２０５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３１．１ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．７６１ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／メタノール）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル（１／１）で洗浄して標題化合物（１６８ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．４．
（Ｃ）６－（１，３－ジメチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（１，３－ジメチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１６８ｍｇ）および蟻酸（３ｍＬ）の混合物を７０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（３ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）を加えて混合し、さらに３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８６ｍＬ）およびボラン－２－ピコリン錯体（５６．８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物（４２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７６－１．９８（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１２－８．２３（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．３．
実施例２１
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－８－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）５－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンズアミド
５－フルオ－３－メチル－２－ニトロ安息香酸（２．０ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．３８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０７８ｍＬ）を室温で滴下し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて混合し、７．０Ｍアンモニア／メタノール溶液（２．８７ｍＬ）を氷冷下で滴下した後、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（１．１８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｂ）３－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
５－フルオロ－３－メチル－２－ニトロベンズアミド（１．１８ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に１－メチルピペラジン（０．７０１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ）を室温で加えた後、８０℃で終夜撹拌し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（７４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３８－２．４７（４Ｈ，ｍ），３．３４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８７－６．９７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．３．
（Ｃ）２－アミノ－３－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
３－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（７４０ｍｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（７４ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３７－２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９０－３．０１（４Ｈ，ｍ），５．８８（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．３．
（Ｄ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－８－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－３－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ）および２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）の混合物に４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（１４１ｍｇ）を室温で加え、８０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に１－ブタノール（５ｍＬ）を加えて混合し、さらにパラジウム－活性炭素（１０％パラジウム）（４０ｍｇ）を加え、１３０℃で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノールで洗浄し、１－ブタノール／酢酸エチルで再結晶して標題化合物（１８．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．４９（４Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．２３－３．２９（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．４．
実施例２２
６－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
４－ブロモ－２－メトキシ－２－アミノピリジン（２．０ｇ）、クロロアセトン（２．３７ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）の混合物を４８時間加熱還流した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．０．
（Ｂ）６－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物にビス（ピナコラト）ジボロン（３１６ｍｇ）を加えた後、窒素で１０分間脱気し、さらに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２５．３ｍｇ）および酢酸カリウム（１８３ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えて混合し、濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、６－ブロモ－８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１８３ｍｇ）およびアセトニトリル／水（１２．５ｍＬ）を加えて混合し、さらに炭酸カリウム（１４８ｍｇ）を加え、アルゴンで２０分間脱気した後、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２ｍｇ）を加えて混合した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過し、固形物を除去した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：２０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセ卜ニ卜リル）で精製して標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９５－２．０５（４Ｈ，ｍ），２．１５－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．３．
実施例２３
６－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の混合物にビス（ピナコラト）ジボロン（３３９ｍｇ）を加え、窒素で１０分間脱気した後、さらに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２７．２ｍｇ）および酢酸カリウム（１９７ｍｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、６－ブロモ－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１８３ｍｇ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えて混合し、さらに炭酸カリウム（１５５ｍｇ）を加え、アルゴンで２０分間脱気した後、さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相：２０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液／アセ卜ニ卜リル）で精製して標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９７－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６１（４Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．１．
実施例２４
８－フルオロ－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンズアミド
２－アミノ－３－フルオロベンズアミド（４．０ｇ）およびＤＭＦ（２４ｍＬ）の混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（４．９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（４．２４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．６４（２Ｈ，ｓ），７．３１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．１．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（３．５４ｇ）、オキサリルクロリド（３．３８ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物にＤＭＦ（９．９７μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体およびＤＭＡ（３０ｍＬ）の混合物に２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンズアミド（３．０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチル／ＴＨＦ（２／１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、得られた固体にエタノール（６０ｍＬ）を加えて混合し、さらに２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。２．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加え中和し、濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１，１０ｍＬ）で洗浄して標題化合物（４．８０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６８－２．９２（３Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．９１－８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．２．
（Ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－フルオロ－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７２ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７７ｍｇ）、酢酸カリウム（３６８ｍｇ）およびシクロプロピルメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを加え、セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール（４３２ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７７ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．８８ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１８ｍＬ）を加えて混合し、マイクロ波照射下で、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（６９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５９－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７３－２．９０（３Ｈ，ｍ），４．００－４．１２（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．３．
（Ｄ）８－メチル－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 蟻酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－フルオロ－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６９０ｍｇ）および蟻酸（３ｍＬ）の混合物を７０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（６１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９０－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．９３（３Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ－ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋３９７．３．
（Ｅ）８－フルオロ－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
８－メチル－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 蟻酸塩（２００ｍｇ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１４７ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）の混合物にボラン－２－ピコリン錯体（１２１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７９－１．９６（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．３．
実施例２５
２－（１－エチルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４９ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を７０℃で２０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（１．５ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加えて混合し、さらに２－ピコリンボラン錯体（５０ｍｇ）および５．０Ｍアセトアルデヒド／ＴＨＦ溶液（０．１９ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／１）で洗浄して標題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０－１．９９（６Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．６２－７．７４（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．３．
実施例２６
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）７－ブロモ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（２．０ｇ）、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（３．２ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した後、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸（１５ｍＬ）および１－メチルピペリジン－４－アミン（１．２ｇ）を加え、２時間加熱還流した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で加え、１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して標題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７６－１．７９（２Ｈ，ｍ），２．００－２．１０（４Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８９－２．９２（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．５７（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２．
（Ｂ）７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７３ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に酢酸カリウム（２７４ｍｇ）を加え、アルゴンで１５分間脱気した。さらにジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（３８ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌し、セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去して粗精製物を得た。得られた粗精製物に、６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２９６ｍｇ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えて混合し、さらに炭酸カリウム（２６０ｍｇ）を加え、アルゴンで２０分間脱気した。得られた混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間撹拌し、セライトで濾過して固形物を除去した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８０－１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０５－２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９４－２．９７（２Ｈ，ｍ），４．５４－４．６５（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．２．
実施例２７
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール（３．００ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９７ｇ）、酢酸カリウム（２．５６ｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（０．５３３ｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌し、水を加え、濾過して固形物を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（３．６０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３２（１２Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７８．０．
（Ｂ）６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－ブロモベンズアミド（１．００ｇ）、１－シクロプロピルピペリジン－４－カルボン酸 塩酸塩（１．１５ｇ）およびピリジン（８ｍＬ）の混合物に１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（３．５６ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール（２０ｍＬ）を加えて混合し、さらに２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．６５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸で中和し、濾過して析出物を単離して標題化合物（１．１４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２０－０．５０（４Ｈ，ｍ），１．５９－１．７９（３Ｈ，ｍ），１．８０－１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２．
（Ｃ）２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（９５ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１２ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２９ｍＬ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で９０分間撹拌し、室温まで冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をメタノールで洗浄して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．６０－１．８９（５Ｈ，ｍ），２．１４－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．７３（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．５９－７．７４（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．３．
実施例２８
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）Ｎ－（４－ブロモ－２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピルピペリジン－４－カルボキサミド
２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンズアミド（２．３ｇ）、１－シクロプロピルピペリジン－４－カルボン酸 塩酸塩（３．０５ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（２３．２ｍＬ）およびピリジン（４８ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、水で洗浄し、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２４－０．３２（２Ｈ，ｍ），０．３６－０．４４（２Ｈ，ｍ），１．４３－１．６３（３Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．３０－２．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．２．
（Ｂ）６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（４－ブロモ－２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピルピペリジン－４－カルボキサミド（１．８４ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．７９ｍＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、１．０Ｍ塩酸で中和した。濾過して析出物を単離して標題化合物（１．５０ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．２．
（Ｃ）２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（９１ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２７ｍＬ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をメタノールで洗浄して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２６－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．３９－０．４８（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．９４（５Ｈ，ｍ），２．１５－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．７２（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３．
実施例２９
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
７－ブロモ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ）、４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１５５ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１９ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．４６６ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．００－２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．５１－４．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２－７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９３－７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．３．
実施例３０
８－フルオロ－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（３．５４ｇ）、オキサリルクロリド（３．３８ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物にＤＭＦ（９．９７μＬ）を室温で加え、２時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＤＭＡ（３０ｍＬ）を加えて混合し、さらに２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンズアミド（３．０ｇ）を室温で加え、１時間撹拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、エタノール（６０ｍＬ）を加えて混合し、２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに２．０Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えて中和し、濾過して析出物を単離し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（４．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６８－２．９２（３Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．９１－８．０８（２Ｈ，ｍ），１２．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－フルオロ－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２９２ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（３８ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．９４ｍＬ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌した後、水を加え、濾過して析出物を単離した。得られた固体を酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去した後、得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５８－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．９４（３Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｓ），８．０２－８．２９（３Ｈ，ｍ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．３．
（Ｃ）８－フルオロ－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－フルオロ－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（１．０ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０８１ｍＬ）を加えて混合し、さらに２－ピコリンボラン錯体（６７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７８－１．９７（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５３－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．７４－７．７７（２Ｈ，ｍ），８．０６－８．１５（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．３．
実施例３１
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１５６ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２２ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．５５ｍＬ）、ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した後、水（１．５ｍＬ）を加えた。濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１）で洗浄した。得られた固体を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、活性炭（９０ｍｇ）を加え、濾過して固形物を除去した。得られた濾液を酢酸／メタノール（１／１）で抽出し、得られた有機層から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノールで洗浄して標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２６－０．３６（２Ｈ，ｍ），０．３６－０．４８（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．９７（５Ｈ，ｍ），２．１４－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．７６（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｓ），８．０６－８．１５（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．３．
実施例３２
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 酢酸塩
６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７５ｍｇ）、酢酸カリウム（１１３ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２３ｍｇ）、シクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で１時間撹拌した。セライトで濾過して得られた固形物を酢酸エチルで洗浄した洗浄液を濾液に混合し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、７－ブロモ－３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン（１２０ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２３ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．５７ｍＬ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて混合し、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌した。混合物に室温で水を加え、得られた析出物を濾過して単離し、酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（２ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ－ＣＨ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋４００．４．
実施例３３
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 酢酸塩
６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０８ｍｇ）、酢酸カリウム（１３４ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２８ｍｇ）、シクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で１時間撹拌した。セライトで濾過して得られた固形物を酢酸エチルで洗浄した洗浄液を濾液に混合し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、７－ブロモ－３－メチルピロロ［１，２－ａ］ピラジン（１４４ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２８ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．６８ｍＬ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えて混合し、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加えた後、濾過して析出物を単離した。得られた固体を酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２７－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．４０－０．４７（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１．７１－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９２（５Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ－ＣＨ３ＣＯＯＨ＋Ｈ］＋４１８．３．
実施例３４
３－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）７－ブロモ－３－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（５３０ｍｇ）、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（７５５ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸（１０ｍＬ）および１－シクロプロピルピペリジン－４－アミン（４８５ｍｇ）を加え、１２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２８－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．４１－０．４９（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．１Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１．９２－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．３９（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４８．２．
（Ｂ）３－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（７－ブロモ－３－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（１９１ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２３．４５ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．５７４ｍＬ）およびＤＭＥ（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２９－０．３７（２Ｈ，ｍ），０．４２－０．５０（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．９４－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３０－２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５８－４．７３（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．３．
実施例３５
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１１ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．２７ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した後、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸／メタノールに溶解し、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２６－０．３４（２Ｈ，ｍ），０．３８－０．４６（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．９３（５Ｈ，ｍ），２．１５－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５４－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５７－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．３．
実施例３６
６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
５－フルオロ－２－ニトロベンズアミド（２．００ｇ）、１－シクロプロピルピペラジン（１．４４ｇ）、トリエチルアミン（５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（２．９６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３１－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４１－０．５０（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６９（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．４７（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９１．３．
（Ｂ）２－アミノ－５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（２．９６ｇ）、水酸化パラジウム－活性炭素（２０％パラジウム）（３００ｍｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２．０３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２７－０．３６（２Ｈ，ｍ），０．３８－０．４７（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．６９（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８３－２．９９（４Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．３．
（Ｃ）６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ）および２，２，２－トリフルオロエタノール（５ｍＬ）の混合物に４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（１３５ｍｇ）を室温で加えた後、８０℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体に１－ブタノール（５ｍＬ）を加えて混合し、さらにパラジウム－活性炭素（１０％パラジウム）（４０ｍｇ）を加え、１３０℃で１日間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をエタノールで洗浄した。得られた固体を１－ブタノール／酢酸エチルから再結晶して標題化合物（１６．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３３－０．４１（２Ｈ，ｍ），０．４１－０．５１（２Ｈ，ｍ），１．６２－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．７７（７Ｈ，ｍ），３．１９－３．３０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．５３－７．７４（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．４．
実施例３７
２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－ブロモ－２－カルバモイルフェニル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（２．１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にＤＭＡ（２５ｍＬ）を加えて混合し、さらに２－アミノ－５－ブロモベンズアミド（１．５６ｇ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、さらに酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。濾過して析出物を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物（２．２５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０－２．０９（４Ｈ，ｍ），２．８８－３．１３（２Ｈ，ｍ），３．９０－３．９９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．９．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－ブロモ－２－カルバモイルフェニル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキキシラート（２．２５ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物に４．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３．２ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸で中和し、濾過して析出物を単離し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．０５－２．１５（４Ｈ，ｍ），３．０５－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．９２－３．９７（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１２．５７（１Ｈ，ｓ）．
（Ｃ）６－ブロモ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．８ｇ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を氷冷下で加えた後、室温で２時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９６－２．２４（４Ｈ，ｍ），２．８１－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．９４－３．０２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０－７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．２．
（Ｄ）６－ブロモ－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にパラホルムアルデヒド（１．３８ｇ）を加え、室温で２時間撹拌し、さらに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（９７５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過して得られた濾液に、分離した固形物を１０％メタノール／ジクロロメタン溶液で洗浄した洗浄液を加えた。合わせて得られた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製して標題化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０３－２．２７（９Ｈ，ｍ），２．７１－２．８０（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１．
（Ｅ）２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９９ｍｇ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物に酢酸カリウム（１７３ｍｇ）を加え、アルゴンで１５分間脱気した後、さらにジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２４．０ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物に室温でＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた後、濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えて混合し、さらに炭酸カリウム（１９８ｍｇ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで２０分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２．２ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した後、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液から減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して標題化合物（２７．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：２．１７－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．３５－２．６１（１０Ｈ，ｍ）２．９８－３．０２（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６４－７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１－８．１６（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．２．
実施例３８
６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 蟻酸塩（１５０ｍｇ）、２－ヨードプロパン（０．１０６ｍＬ）、炭酸カリウム（１２２ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌し、さらに水（２．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、濾過して析出物を単離した。得られた固体をエタノール／水（１／１）およびジメチルスルホキシド／エタノール（１／１）で洗浄して標題化合物（７４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．６９－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．５３－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８４－２．９５（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３．
実施例３９
３－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－７－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
３－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１７０ｍｇ）、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０８ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１７．６ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．４３ｍＬ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチルおよびシリカゲル、メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（２７．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），０．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），１．６５－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．９５－２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２７－２．４２（５Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．５５－４．７４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．３．
実施例４０
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６２９ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４１６ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６１ｍｇ）、酢酸カリウム（２９２ｍｇ）およびシクロプロピルメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却した後、さらにＴＨＦを加え、セライトで濾過して固形物を除去し、濾液から減圧下で揮発成分を留去して粗精製物（１．０２ｇ）を得た。得られた粗精製物（６９９ｍｇ）に、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．４９ｍＬ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（６１ｍｇ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８時間加熱還流した。混合物に水、酢酸エチルおよびＴＨＦを室温で加え、濾過して不溶物を除去した後、得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（６３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７１－２．９９（３Ｈ，ｍ），３．９９－４．１３（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．４．
（Ｂ）６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６３２ｍｇ）および蟻酸（５ｍＬ）の混合物を７０℃で２０分間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（４３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６４－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８０－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６４（５Ｈ，ｍ），２．６４－２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．３．
（Ｃ）２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（５１４ｍＬ）、酢酸（０．２９ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。濾過して析出物を単離し、メタノールで洗浄した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。さらに得られた固体をエタノール／水（１／１）の混合溶液で洗浄して標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），０．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．７０－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．３．
実施例８５
２－（４－フルオロ－１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２．７７ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８２ｇ）、酢酸カリウム（１．２８ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（０．２６５ｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で終夜撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄｉｏｌ，酢酸エチル）で精製して粗精製物（４．２８ｇ）を得た。得られた粗精製物（３．０８ｇ）に、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．７９ｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（０．２７ｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（６．５ｍＬ）およびＤＭＥ（６０ｍＬ）を加えて混合し、窒素雰囲気下、４．５時間加熱還流した。得られた混合物に室温で水、酢酸エチル、ＴＨＦを加え、濾過して不溶物を除去した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（２．５９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０４－２．２６（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．３．
（Ｂ）６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２５ｇ）および蟻酸（１２ｍＬ）の混合物を７０℃で２０分間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで再結晶して標題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９３－２．２６（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７４－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．９９（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．３．
（Ｃ）２－（４－フルオロ－１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８２０ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（２．０９ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ）、酢酸（１．２ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、さらにＴＨＦ（５０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（４９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），０．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０４－２．２８（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３６．３．
実施例８６
２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ）および蟻酸（６ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（１０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．７９ｍＬ）を加えて混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（６４８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体にＴＨＦ、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶解した。水層をＴＨＦおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルおよびエタノール／水（４／１）で洗浄して標題化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０６－２．１７（２Ｈ，ｍ），２．１８－２．３４（７Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７１－２．８０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．３．
実施例８７
８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ）、（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（７１８ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１４４ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（３．５２ｍＬ）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、さらに酢酸エチル、ＴＨＦおよび水を室温で加えて混合した後、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をメタノールで洗浄して標題化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６１－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．３．
（Ｂ）８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 酢酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ）および蟻酸（６ｍＬ）の混合物を７０℃で２０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６８－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９０（７Ｈ，ｍ），２．５４－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．３．
（Ｃ）８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
８－フルオロ－６－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン 酢酸塩（１．１５ｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６７ｍＬ）の混合物にボラン－２－ピコリン錯体（４２８ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（５１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７５－１．９８（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２
実施例８５
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン コハク酸塩
（Ａ）４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸
エチル ４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（２９．６ｇ）とエタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物に２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）および２．０Ｍ塩酸（１３５ｍＬ）を室温で加えて中和した。得られた混合物を氷冷下で１時間撹拌した後、濾過して得た固体を水（１００ｍＬ）で洗浄して標題化合物（２３．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．３７－２．４５（３Ｈ，ｍ），２．６５－２．７４（３Ｈ，ｍ），７．３５－７．４６（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９１．９
（Ｂ）Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（４６．１ｍＬ）およびピリジン（２００ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、さらに２－アミノ－５－（４－メチルピペリジン－１－イル）ベンズアミド（１４．７ｇ）およびピリジン（１００ｍＬ）の混合物を加え、室温で２時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（３００ｍＬ）および１０％炭酸カリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。濾過して得られた固体を、水（３００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄して標題化合物（２０．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１６－２．２９（３Ｈ，ｍ），２．４１－２．４９（７Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７－８．６１（２Ｈ，ｍ），１２．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．１．
（Ｃ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド（３５．５ｇ）と１－ブタノール（１０６５ｍＬ）の混合物を１２０℃で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（３１．２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．４９（７Ｈ，ｍ），２．６５－２．７７（３Ｈ，ｍ），３．２１－３．３１（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５１－７．６９（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９０．１
（Ｄ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン コハク酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４０ｇ）の１－ブタノール（１００ｍＬ）の混合物にコハク酸（１２．６ｇ）を１００℃で加え、同温度で１時間撹拌し、濾過して得られた濾液に、分離した固形物を１ブタノール（１００ｍＬ）で洗浄した洗浄液を合わせ、得られた濾液を１００℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、濾過して得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄して固体（４５．２ｇ）を得た。得られた固体（４５．２ｇ）と酢酸エチル（９００ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間、室温で１時間撹拌した後、濾過して得られた固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物（４４．０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３８－２．４２（５Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．５８（３Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），３．２６－３．３４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５５－７．６８（３Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．０７（２Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．２
実施例８９
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（３．６０ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（１２．１ｍＬ）およびピリジン（２５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した後、２－アミノ－５－ブロモ－３－メチルベンズアミド（２．７８ｇ）のピリジン溶液（２５ｍＬ）を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で中和し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸エチル、ＴＨＦおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール（１００ｍＬ）を加えて混合し、さらに２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２４．３ｍＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸（２４ｍＬ）を加えて中和した。濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（４．１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０４－２．２６（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．２
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９２ｍｇ）、酢酸カリウム（４４６ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（９３ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、水を加え、室温でセライトで濾過して固形物を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去して粗精製物を得た。得られた粗精製物に、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６２４ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（９３ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．３ｍＬ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を加えて、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．４．
（Ｃ）６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１４ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０７３ｍＬ）の混合物にボラン－２－ピコリン錯体（６０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１０－２．３０（８Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６９－２．８２（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
実施例９０
２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３２４ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（５ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）および５．０Ｍアセトアルデヒド／ＴＨＦ溶液（０．３８２ｍＬ）を加えて混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（１０２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチルおよびエタノールで洗浄して標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０８－２．４５（１１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８０－２．８９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，０．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．３．
実施例９１
２－（４－フルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）、アセトン（０．０９３ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（６４ｍｇ）、酢酸（０．１５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０６－２．４７（９Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．３．
実施例９２
２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１６１ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を７０℃で２０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（１．５ｍＬ）、酢酸（０．１ｍＬ）および５．０Ｍアセトアルデヒド／ＴＨＦ溶液（０．１９５ｍＬ）を混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（５２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０５－２．４５（１１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
実施例９３
２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．２０１ｍＬ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した後、水（４ｍＬ）を室温で加え、同温度で３時間撹拌した。濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１）で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０６－２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７５－２．９６（４Ｈ，ｍ），６．００－６．３６（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．３．
実施例９４
８－フルオロ－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－ブロモ－２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
２－アミノ－５－ブロモ－３－フルオロベンズアミド（４．０ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（５．０９ｇ）およびピリジン（４０ｍＬ）の混合物に１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を室温で加え、同温度で１６時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３．９０ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４８４．２．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－ブロモ－２－カルバモイル－６－フルオロフェニル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキキシラート（３．９ｇ）およびエタノール（７８ｍＬ）の混合物に２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２．７ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸で中和し、濾過して析出物を単離して標題化合物（３．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９７－２．２８（４Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ），７．９５－８．１１（２Ｈ，ｍ），１２．７６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４６６．２．
（Ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２５４ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７４ｍｇ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２３．３ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と６－ヨード－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１７７ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２３．３ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．５７ｍＬ）およびＤＭＥ（１２ｍＬ）を混合した後、マイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．３．
（Ｄ）８－フルオロ－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１７０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ）を混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（１１０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０５－２．２９（９Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５１－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０１－９．１６（１Ｈ，ｍ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．３．
実施例９５
２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２４ｍｇ）および蟻酸（１ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびアセトアルデヒド（０．２７ｍＬ）を混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（８５ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０４－２．３２（６Ｈ，ｍ），２．３５－２．４６（５Ｈ，ｍ），２．７９－２．９２（２Ｈ，ｍ），７．４８－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．３．
実施例９６
８－フルオロ－２－（４－フルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１５ｍｇ）および蟻酸（１．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．１３ｍＬ）およびアセトン（０．０８６ｍＬ）を混合し、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム（５８ｍｇ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６－２．３３（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３９－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７１－２．８４（３Ｈ，ｍ），７．５０－７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．３．
実施例９７
８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３４３ｍｇ）、酢酸カリウム（２２１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（４６．０ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体とｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－４－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５５３ｍｇ）、６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０９ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（４６ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．１３ｍＬ）およびＤＭＥ（１２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（３４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．４．
（Ｂ）８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．０７ｍＬ）を混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（６９ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１３－２．３３（９Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０－２．８２（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．３Ｈｚ，），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．３．
実施例９８
２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２１５ｍｇ）および蟻酸２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびアセトアルデヒド（０．２２４ｍＬ）を混合し、さらにボラン－２－ピコリン錯体（１３４ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０７－２．３２（６Ｈ，ｍ），２．３６－２．４４（５Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．３．
実施例９９
８－フルオロ－２－（４－フルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）およびアセトン（０．１６ｍＬ）を混合し、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム（６７．３ｍｇ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０６－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４１－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７０－２．８３（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．３．
実施例１００
２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）３－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピコリン酸メチルエステル
３－アミノ－４－メチルピコリン酸メチルエステル（８．０ｇ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物にＮ－ブロモスクシンイミド（１２．９ｇ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１１．３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．２．
（Ｂ）３－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピコリンアミド
３－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピコリン酸（７．４６ｇ）、Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（１：１）（８．０５ｇ）、トリエチルアミン（６．７ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール アンモニア和物（１：１）（６．４ｇ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（３．７１ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．２．
（Ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
３－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピコリンアミド（０．９６ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（１．２４ｇ）およびピリジン（２０ｍＬ）の混合物に１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（３．６８ｍＬ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に０．１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体とエタノール（１５ｍＬ）の混合物に２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．２７ｍＬ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で揮発成分を留去し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．２．
（Ｄ）８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３３ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７６ｍｇ）、酢酸カリウム（３７１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７７ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（７ｍＬ）の混合物をイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間攪拌した。混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去して標題化合物（５５２ｍｇ）を得た。
（Ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
８－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５２３ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（７６０ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（７０．３ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸セシウム（２．５８ｍＬ）およびＤＭＥ（１３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間攪拌し、さらに室温で水を加え、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０５－２．３１（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），７．８３－８．０１（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１１．４．
（Ｆ）６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６５０ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に、メタノールおよび８．０Ｍアンモニアメタノール溶液を加えた後、減圧下で揮発成分を留去し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（４６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．３．
（Ｇ）２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１４８ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびアセトアルデヒド（０．２０１ｍＬ）の混合物にボラン－２－ピコリン錯体（５７．７ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０５－２．４４（１１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７８－２．９０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．３．
実施例１０１
２－（４－フルオロ－１－イソプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１６８ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびアセトン（０．３０１ｍＬ）の混合物に水素化シアノホウ素ナトリウム（３８．５ｍｇ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体に５％アンモニア水溶液を加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７－２．４６（９Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．７０－２．８４（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．４．
実施例１０２
２－（１－シクロプロピル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１８０ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（０．２７４ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（５７．１ｍｇ）、酢酸（０．１０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２８－０．４７（４Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．２Ｈｚ），１．９３－２．３２（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．５２－２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７４－２．８５（２Ｈ，ｍ）７．８４－７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３．
実施例１０３
２－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－ピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－ブロモ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ）および蟻酸（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を５％アンモニア水で洗浄して標題化合物（７２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９８－２．２９（４Ｈ，ｍ），２．５１－２．５３（３Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７９－２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９２－３．０２（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２．
（Ｂ）６－ブロモ－２－（１－シクロプロピル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７１８ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（２．１２ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ）、酢酸（１．２７ｍＬ）およびメタノール（１４ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．２．
（Ｃ）２－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－ピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１７０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６５ｍｇ）、酢酸カリウム（２３６ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３２．７ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で４時間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と６－ブロモ－２－（４－フルオロ－１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－８－メチルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（２５０ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２６．８ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９８６ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で６０分間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３１－０．５１（４Ｈ，ｍ），１．６６－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．３４（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８８－２．９９（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．３４－９．４６（１Ｈ，ｍ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．３．
実施例１０４
２－（１－シクロプロピル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）５－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド
５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３．０７ｇ）、Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（１：１）（４．０９ｇ）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－オール アンモニア和物（１：１）（３．２５ｇ）を室温で加え、同温度で１５時間撹拌し、さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（１．９２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．６６（２Ｈ，ｓ），７．４６－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７２．２．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－カルバモイル－６－クロロピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
５－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド（１．９２ｇ）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．７７ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（９．８７ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。さらに０．１Ｍの塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（３．９３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８５－２．０９（４Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４６（１Ｈ，ｓ），１１．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４２３．２．
（Ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－カルバモイル－６－クロロピリジン－３－イル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（３．９３ｇ）およびエタノール（３５ｍＬ）の混合物に２．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１４．７ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸で中和し、水を加え、濾過して析出物を単離し、エタノール／水で洗浄して標題化合物（３．６８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９８－２．２３（４Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．８６（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０５．２．
（Ｄ）６－クロロ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート
（１．０ｇ）および蟻酸（５ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を５％アンモニア水および水で洗浄して標題化合物（７３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０６－２．４３（４Ｈ，ｍ），２．９６－３．２１（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．２．
（Ｅ）６－クロロ－２－（１－シクロプロピル－４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－クロロ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３０６ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（１．１ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ）、酢酸（０．６２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えて混合した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２９－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．３９－０．４９（２Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ），２．００－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４１－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．２．
（Ｆ）２－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－ピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５６ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０８ｍｇ）、酢酸カリウム（１３４ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２７．８ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間攪拌した混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と６－クロロ－２－（１－シクロプロピル－４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（２５．３ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、さらに水を室温で加えて混合した後、セライトで濾過して固形物を除去した。得られた濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製して標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２９－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．４０－０．５２（２Ｈ，ｍ），１．６５－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．３２（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４４－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．８４－７．９６（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．２．
実施例１０５
２－（１－シクロプロ－４－フルオロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
６－ブロモ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（３００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３１ｍｇ）、酢酸カリウム（２７８ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５７．８ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で２時間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－８－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（４６．０ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌し、析出物を濾取した後、水で洗浄した。得られた固体を７Ｎアンモニア／メタノール溶液に溶解し、活性炭を加えた。得られた混合物をセライトで濾過した後、メタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をメタノール／酢酸エチルで洗浄して標題化合物（３２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ）,２．０５－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１８－８．３２（２Ｈ，ｍ）．８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１２．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．３．
（Ｂ）８－フルオロ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３２２ｍｇ）および蟻酸（３ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に７Ｍアンモニア／メタノール溶液を加えた後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール）で精製し、標題化合物（１９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０３－２．３６（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７９－３．０５（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．３．
（Ｃ）２－（１－シクロプロ－４－フルオロピルピペリジン－４－イル）－８－フルオロ－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
８－フルオロ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（０．１８ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）、酢酸（０．０５３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌し、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（８ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３．
実施例１０６
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（１．２７ｇ）、３－アミノ－６－ブロモピコリンアミド（１．００ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（４．１ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体にエタノール（２０ｍＬ）を加えて混合し、さらに２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．６３ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸を加えて中和した。析出物を濾過して標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３８－１．４５（９Ｈ，ｍ），１．５４－１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），２．６４－２．９３（３Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．８６－７．９７（２Ｈ，ｍ），１２．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（Ｂ）６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２３ｇ）および蟻酸（１２ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に５％アンモニア水を加え、室温で３０分間撹拌した後、生じた固体を水で洗浄し、標題化合物（９２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．２．
（Ｃ）６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（９２９ｍｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（３．０２ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）、酢酸（１．８０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し、メタノールおよび水で洗浄して標題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２４－０．３４（２Ｈ，ｍ），０．３７－０．４６（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８０－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５４－２．６６（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．２．
（Ｄ）２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２８６ｍｇ）と６－ブロモ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（３５．１ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２９ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で４０分間撹拌し、析出物を濾取した後、１，２－ジメトキシエタンと水で洗浄した。得られた固体を７Ｎアンモニア／メタノール溶液に溶解し、シリカゲル（ＮＨ）で濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチル、およびエタノール／水で洗浄して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２５－０．３５（２Ｈ，ｍ），０．３７－０．４７（２Ｈ，ｍ），１．５９－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１３－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５４－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），８．０６－８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．３．
実施例１０７
２－（１－シクロプロピル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２５０ｍｇ）と６－クロロ－２－（４－フルオロ－１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２４３ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（３０．７ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で４０分間撹拌し、析出物を濾取した。得られた固体に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチル、メタノールおよび水で洗浄して標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３０－０．５１（４Ｈ，ｍ），１．６７－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．１７（３Ｈ，ｍ），２．１９－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．３．
実施例１０８
２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３６０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７８ｍｇ）、酢酸カリウム（３０８ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（６４．１ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（６４．０ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．５７ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（９ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。混合物に水を加え、濾過して不溶成分を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した。得られた混合物を、シリカゲル（ＮＨ）で濾過し、濾液から減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９４－２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．３．
（Ｂ）６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５７３ｍｇ）および蟻酸（２ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に７Ｍアンモニア／メタノール溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、析出物を濾過した。得られた固体をエタノール／水で洗浄し、標題化合物（４０３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０３－２．４０（７Ｈ，ｍ），２．８８－３．１２（４Ｈ，ｍ），７．８３－７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．３．
（Ｃ）２－（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１２２ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１２５ｍＬ）の混合物にボラン－２－ピコリン錯体（４９．５ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０４－２．３５（９Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．７１－２．８４（２Ｈ，ｍ），７．８６－７．９８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．５８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１１．３．
実施例１０９
２－（１－エチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（４－フルオロピぺリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１２８ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、酢酸（０．２ｍＬ）およびアセトアルデヒド（０．１８ｍＬ）の混合物にボラン－２－ピコリン錯体（５１．７ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去し、残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（５５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０４－２．４７（１１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２．６０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．３．
実施例１１０
２－（４－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－ブロモ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－ブロモ－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（０．９９ｇ）および蟻酸（１０ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に７Ｍアンモニア／メタノール溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、減圧下で揮発成分を留去し、生じた固体を水で洗浄して標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９０－２．２６（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ），２．８９－３．０２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２６．１．
（Ｂ）６－ブロモ－２－（４－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（４００ｍｇ）、１－クロロ－２－メトキシエタン（０．１２３ｍＬ）、炭酸カリウム（３３９ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（４５．３ｍｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌し、さらに水を室温で加えて混合した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．９９－２．３８（６Ｈ，ｍ），２．５２－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７８－２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８４．２．
（Ｃ）２－（４－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン

６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１１６ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５４ｍｇ）、酢酸カリウム（９９．５ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２０．７ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（２ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で６０分間攪拌した。セライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と６－ブロモ－２－（４－フルオロ－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１５０ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１５．９ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５８６ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌した。濾過して不溶成分を除去した後、濾液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルおよび水で洗浄して標題化合物（９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０２－２．３５（６Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８１－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３－７．８８（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．３．
実施例１１１
６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（２６１ｍｇ）とｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（７２．１ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１８ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体を酢酸エチルおよびエタノール／水で洗浄して標題化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．４１－１．４９（９Ｈ，ｍ），２．１４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．１Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１２．８１（１Ｈ，ｓ）．
（Ｂ）６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－４－（６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７２ｍｇ）および蟻酸（１ｍＬ）の混合物を６０℃で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に５％アンモニア水を加えた後、減圧下で揮発成分を留去し、生じた固体を酢酸エチルおよび水で洗浄して標題化合物（３０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．０８－２．４１（４Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．３Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．９６－９．０９（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．３．
実施例１１２
６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－カルバモイル－６－クロロピリジン－３－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート
１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（３．３８ｇ）、５－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド（２．５３ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（１３ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。さらに０．１Ｍの塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（４．９４ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋４０５．３．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（４－カルバモイル－６－クロロピリジン－３－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４．９４ｇ）にエタノール（４０ｍＬ）を加えて混合し、さらに２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１９．４ｍＬ）を室温で加え、同温度で２時間撹拌した後、２．０Ｍ塩酸を加えて中和した。得られた混合物に水を加え、濾過して析出物を単離し、エタノール／水（１／１）で洗浄して標題化合物（４．４７ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．２．
（Ｃ）６－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（６－クロロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．４１ｇ）および蟻酸（１５ｍＬ）の混合物を７０℃で３０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に５％アンモニア水を加え、析出物を濾過し、水で洗浄して標題化合物（２．９１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６４－１．９４（４Ｈ，ｍ），２．５７－２．７７（３Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．２．
（Ｄ）６－クロロ－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．２０ｇ）、１－クロロ－２－メトキシエタン（０．４５５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１６７ｍｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌し、さらに飽和食塩水を室温で加えて混合した後、ＴＨＦ／１，２－ジメトキシエタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで洗浄して標題化合物（７０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７０－１．９３（４Ｈ，ｍ），１．９５－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４２－２．６４（３Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．２．
（Ｅ）６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６０ｍｇ）、酢酸カリウム（１０３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（２１．４ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と６－クロロ－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１５５ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１９．６ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４８ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に水を加え、濾過により不溶成分を除去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７３－１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２－２．６６（３Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．８３－７．９４（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．３．
実施例１１３
６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール（２０２ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６８ｍｇ）、酢酸カリウム（１７３ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（３５．９ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と６－クロロ－２－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（１０１ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に水を加え、濾過により不溶成分を除去した後、濾液を酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（９８．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７３－１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９７－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．３．
実施例１１４
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－クロロ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－クロロ－２－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ）、（（１－エトキシシクロプロピル）オキシ）（トリメチル）シラン（３．８ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（４７５ｍｇ）、酢酸（２．２７ｍＬ）およびメタノール（１４ｍＬ）の混合物を６０℃で１５時間撹拌し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えて混合した後、有機層を分離した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（９１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０５．２．
（Ｂ）２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
６－ブロモ－８－フルオロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２９３ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３９０ｍｇ）、酢酸カリウム（２５１ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド ジクロロメタン付加物（５２．３ｍｇ）およびシクロペンチルメチルエーテル（３ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で６０分間攪拌した。得られた混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質と６－クロロ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム ジクロロメタン付加物（４０．２ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．４８ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌し、析出物を濾取した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製した後、さらに酢酸エチルで洗浄して標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１９．３．
実施例１１５
２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）－６－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（４０９ｍｇ）と６－クロロ－２－（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３００ｍｇ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（５０．３ｍｇ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．４８ｍＬ）および１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１３０℃で５０分間撹拌し、析出物を濾取した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２７－０．５０（４Ｈ，ｍ），１．５９－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．３Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．９７－９．１４（１Ｈ，ｍ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．３．
実施例１１６
６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）エチル ６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート
エチル ４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（１ｇ），パラジウム－活性炭素（１０％パラジウム）（２６１ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ）、エタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で１３分間撹拌した後、濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題化合物（５５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２０６．１．
（Ｂ）６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸
エチル ６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシラート（５４５ｍｇ）とエタノール（６ｍＬ）の混合物に２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．６４ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去し、２．０Ｍ塩酸を室温で加えてｐＨを約３に調整した。生じた析出物を濾取し、得られた固体を水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物（４３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．６７－８．７０（１Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１３．２８（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．１．
（Ｃ）Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド
６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（１．４９ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、さらに２－アミノ－５－（４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）ベンズアミド（５２９ｍｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（２ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、析出物を濾過して得られた固体を水、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。得られた固体をＴＨＦ／メタノール中で攪拌し、析出物を濾過し、得られた固体をメタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物（６３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３２－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６２－２．７７（４Ｈ，ｍ），３．１０－３．２０（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．７０－８．７４（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２．
（Ｄ）６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド（６１０ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（触媒量）および１－ブタノール（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１０時間撹拌した後、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し、得られた固体を水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物（４０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４５－０．５３（４Ｈ，ｍ），１．６４－１．７４（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．７７－２．８４（４Ｈ，ｍ），３．２９－３．３９（４Ｈ，ｍ），７．４１－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１７－８．２１（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．２．
実施例１１７
６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）エチル ５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート
２，６－ジメチル－４－アミノピリミジン（５．０ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物に３－ブロモ－２－オキソプロピオン酸エチル（９．９ｇ）を室温で加えた後、１時間加熱還流した。得られた混合物に対し減圧下で揮発成分を留去して濃縮し、析出物を濾過し、さらに濾液を減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、エタノール／ジイソプロピルエーテルで再結晶して標題化合物（８３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０－７．３３（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２２０．１．
（Ｂ）５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸
エチル ５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシラート（９３０ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物に２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８４８ｍｇ）を加え、室温で１時間、さらに５０℃で１時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、６．０Ｍ塩酸を室温で加えてｐＨ３－４に調整した。混合物をＨＰ－２０樹脂カラム（水およびアセトン）で精製し、水／アセトンで再結晶して標題化合物（７４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９２．１．
（Ｃ）Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド
５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（１．２５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、さらに２－アミノ－５－（４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）ベンズアミド（４４１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（２ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出物を濾過して得られた固体を水、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３２－０．４９（４Ｈ，ｍ），１．４７－１．７１（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６３－２．７４（４Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．０６－３．２２（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．３．
（Ｄ）６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－５，７－ジメチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（２６０ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（触媒量）および１－ブタノール（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１０時間撹拌した後、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し，エタノールで洗浄した後、得られた固体をＴＨＦ／メタノール／水で再結晶して標題化合物（１４８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４４－０．５４（４Ｈ，ｍ），１．６５－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７６－２．８５（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．２９－３．３７（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），７．６３－７．６９（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．３．
実施例１１８
６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
３－アミノ－６－クロロピリダジン（５．５ｇ）、１－クロロアセトン（３．９３ｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を３時間加熱還流した。１－クロロアセトン（１．８５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。１－クロロアセトン（１．８５ｇ）を再度追加し、２時間加熱還流した後、減圧下で揮発成分を留去した。生じた析出物を濾取し、エタノールで洗浄して得られた固体に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体をメタノール／ジイソプロピルエーテルで再結晶して標題化合物（６９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１６８．１．
（Ｂ）エチル ２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボキシラート
６－クロロ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．３８ｇ），［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．１９ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を一酸化炭素雰囲気下（０．５ＭＰａ）、１２０℃で８時間撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製して標題化合物（３１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１９２．１．
（Ｃ）２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸
エチル ２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボキシラート（３１０ｍｇ）とエタノール（４ｍＬ）の混合物に２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去し、２．０Ｍ塩酸を室温で加えてｐＨを約３に調整した。生じた析出物を濾取し、水、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：２．４４（３Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋１７８．１．
（Ｄ）Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボキサミド
２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸（１４０ｍｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（０．６５ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、さらに２－アミノ－５－（４－シクロプロピルピペリジン－１－イル）ベンズアミド（２２９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（２ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。析出物を濾過して得られた固体を水、メタノールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（２７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．１８－０．７５（４Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４６（３Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１６（４Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３－７．８７（２Ｈ，ｍ），８．０２－８．２５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１２．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．２．
（Ｅ）６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
Ｎ－（２－カルバモイル－４－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）フェニル）－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボキサミド（２６０ｍｇ）および１－ブタノール（１０ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌し、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（触媒量）を加え１２０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却した。生じた析出物を濾取し，エタノールで洗浄して標題化合物（１５８ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４５－０．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３－１．７５（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．７６－２．８５（４Ｈ，ｍ），３．３２－３．４１（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．２．
実施例１１９
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２トリフルオロ酢酸塩
（Ａ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン
２－アミノ－５－ヨードベンズアミド（２．００ｇ）と４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（１．３４ｇ）およびエタノール（６５ｍＬ）の混合物にヨウ素（２．９１ｇ）を室温で加え、混合物を３日間加熱還流した。室温に冷却した後、生じた析出物を濾取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をエタノール／水（２：１）およびエタノールで洗浄して標題化合物（２．８６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
（Ｂ）２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２トリフルオロ酢酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２５ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１３５ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（２５．５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）および１－イソプロピルピペラジン（１１５ｍｇ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製して標題化合物（３２．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ－２ＴＦＡ＋Ｈ］＋４１８．２．
実施例１２０
６－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２トリフルオロ酢酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８３．４ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８９．８ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（１７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）および１－（シクロプロピルメチル）ピペラジン（８４ｍｇ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製して標題化合物（３３．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ－２ＴＦＡ＋Ｈ］＋４３０．２．
実施例１２１
（Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２トリフルオロ酢酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８３．４ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８９．８ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（１７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）および（Ｓ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（７６ｍｇ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製して標題化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ－２ＴＦＡ＋Ｈ］＋４１６．２．
実施例１２２
６－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２トリフルオロ酢酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２５ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１３４．７ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（２５．５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル ２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボキシラート（１９３ｍｇ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製した。得られた固体にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、揮発成分を留去して標題化合物（３３．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ－２ＴＦＡ＋Ｈ］＋４０４．２．
実施例１２３
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン ２トリフルオロ酢酸塩
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１２５ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１３４．７ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（２５．５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチル ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート（１９１ｍｇ）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８， ０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製した。得られた固体にトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、揮発成分を留去して標題化合物（３３．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ－２ＴＦＡ＋Ｈ］＋４０２．２．
実施例１２４
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ユートマー）
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８３．４ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８９．８ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（１７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）およびオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（８４ｍｇ）（ラセミ体）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製した。得られた固体を光学分割（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン）して標題化合物（９．６ｍｇ）を得た。
（ユートマー）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．３．Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：ＴＲ１＝１４．４ ｍｉｎ．
実施例１２５
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ユートマー）および２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（ディストマー）
２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８３．４ｍｇ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（８９．８ｍｇ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホネート（１７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－アミルアルコール（１ｍＬ）およびオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（８４ｍｇ）（ラセミ体）の混合物をマイクロウェーブ照射下、１８０℃で１時間攪拌した。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、セライトで濾過した後、濾液を６０℃に加熱して揮発成分を留去した。得られた物質をＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸含有水）で精製した。得られた固体を光学分割（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン）して標題化合物（８．８ｍｇ）を得た。
（ディスマー）ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．２．Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：ＴＲ２＝１９．７ ｍｉｎ．
実施例１２６
（Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）（Ｒ）－５－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－２－ニトロベンズアミド
５－フルオロ－２－ニトロベンズアミド（５．８４ｇ）、（Ｒ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン（５．２０ｇ）、炭酸カリウム（６．５７ｇ）およびアセトニトリル（１３０ｍＬ）の混合物を５０℃で終夜撹拌した。水（１３０ｍＬ）を加え、減圧下で揮発成分を留去した後、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物（８．７９ｇ）を得た。
（Ｂ）（Ｒ）－２－アミノ－５－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ベンズアミド
（Ｒ）－５－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）－２－ニトロベンズアミド（８．７９ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（８７９ｍｇ）、メタノール（９０ｍＬ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。減圧下で濾液の揮発成分を留去し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標題化合物（６．２１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｓ），６．８８－６．９３（１Ｈ，ｍ），６．５８－６．６１（１Ｈ，ｍ），６．０４（２Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，ｄ），３．２９－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．９６－３．０２（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６６－１．７９（３Ｈ，ｍ），１．２８－１．４１（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．２．
（Ｃ）（Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（４．５５ｇ）、（Ｒ）－２－アミノ－５－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ベンズアミド（６．１９ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（２１ｍＬ）およびピリジン（６０ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（１２０ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え、室温で1時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（１５０ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（２６７ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、６０℃まで冷却した。さらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、６０℃で1時間攪拌した後、室温に冷却し、室温で終夜攪拌した。析出物を濾取し，１－ブタノール／酢酸エチル（１：１）および酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を１－ブタノール／へプタンで再結晶して標題化合物（６．８４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．６７（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．０３－３．１４（２Ｈ，ｍ），２．８４－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．５１－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．２５－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，９．８Ｈｚ），１．６９－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．０，７．０Ｈｚ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．３．
実施例１２７
（Ｓ）－６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸（２０．０ｇ）と、ＤＭＦ（０．０８４ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１０．４ｍＬ）を室温で滴下した後、同温度で１時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、エタノール（５０ｍＬ）を室温で加えて混合し、同温度で終夜撹拌した。さらに同温度で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２４．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．２２（１Ｈ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，ｄｄ），７．６５－７．７２（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ｑ），１．２９（３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ｔ）．
（Ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（４．００ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（４．１３ｇ）、炭酸カリウム（３．８９ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１日間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧下で揮発成分を留去して残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５．７６ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．３．
（Ｃ）（Ｓ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（３．４２ｇ）とトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とＤＭＦ（３５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（６．００ｇ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌し、さらにヨードメタン（０．７０６ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．９７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），６．９９－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｑ），３．７４－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），１．１６（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．２．
（Ｄ）（Ｓ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
（Ｓ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（１．７６ｇ）、メタノール（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９３ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン／ＴＨＦを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン／ＴＨＦを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、ＤＭＦ（０．０４５ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．５０ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて混合し、２８％アンモニア水溶液（３０ｍＬ）に室温で滴下し、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1．０８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，Ｊ＝９．４，３．０Ｈｚ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｄ），４．２４－４．３１（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９０－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．２．
（Ｅ）（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（１．２４ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（１２４ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．１５（，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．６１（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｄ），６．１８（２Ｈ，ｓ），３．３２－３．３８（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．９６（２Ｈ，ｍ），２．３４－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２０（４Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．２．
（Ｆ）（Ｓ）－６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（０．８１６ｇ）、（Ｓ）－２－アミノ－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１．０６ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（３．８ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）の混合物を室温で９０分間攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（２０ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（３０ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（５０．０ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、得られた固体をエタノール／ヘキサンで再結晶して標題化合物（１．２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｄ），４．１８－４．２０（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．７３（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．２８（４Ｈ，ｍ），２．０２－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２．
実施例１２８
（Ｒ）－６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（５．００ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（５．１７ｇ）、炭酸カリウム（４．８６ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６．０７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｄ），６．９９－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．２７－４．３４（３Ｈ，ｍ），３．７５－３．９１（３Ｈ，ｍ），３．１０－３．２４（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ｔ），１．０７（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２．
（Ｂ）（Ｒ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．９５ｇ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５．１８ｇ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌し、さらにヨードメタン（０．５６３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．１４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），６．９９－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３３（３Ｈ，ｍ），３．７４－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．２３（４Ｈ，ｍ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），１．１６（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３０８．２．
（Ｃ）（Ｒ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
（Ｒ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（２．１４ｇ），メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で終夜攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン／ＴＨＦを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン／ＴＨを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、ＤＭＦ（０．０５４ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．８３ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて混合し、２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）に室温で滴下し、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1．１２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．７９（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），４．２６－４．３１（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９０－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．２．
（Ｄ）（Ｒ）－２－アミノ－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
（Ｒ）－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（１．４８ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（１４８ｍｇ）、メタノール（１５ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．２２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．６１（１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｄ），６．１８（２Ｈ，ｓ），３．２９－３．３９（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９６（２Ｈ，ｍ），２．３３－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２０（４Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．２．
（Ｅ）（Ｒ）－６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（０．９４０ｇ）、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１．２２ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（４．３４ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（１５ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（２０ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（４５．５ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して標題化合物（０．９６８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ｄ），７．６１－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），４．１８－４．２０（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．０３－３．１２（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．７３（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，ｄ），２．２２－２．２８（４Ｈ，ｍ），２．０２－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０４．２．
実施例１２９
（Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシラート
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（２．００ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）３－エチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．２１ｇ）、炭酸カリウム（１．９５ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１日間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．０２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０２（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），６．９９－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．２７－４．３６（２Ｈ，ｍ），３．９９－４．０７（３Ｈ，ｍ），３．９１－３．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．１３－３．１６（３Ｈ，ｍ），１．４６－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），０．８８（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．３．
（Ｂ）（Ｓ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．０２ｇ）とトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（２．７４ｇ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌し、さらにヨードメタン（０．３７２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．３６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９９（１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｄ），６．９８－７．０５（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３４（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），３．７８－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．８５（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．８８－２．０４（２Ｈ，ｍ），１．７３－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３０（３Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２．
（Ｃ）（Ｓ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
（Ｓ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（１．３５ｇ），メタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６８ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で１２時間攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン／ＴＨＦを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン／ＴＨＦを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、ＤＭＦ（０．０３３ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．１０ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて混合し、２８％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）に室温で滴下した後、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1．１１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９３（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｄ），３．９９－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．７４－２．０３（３Ｈ，ｍ），１．４６－１．６０（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２．
（Ｄ）（Ｓ）－２－アミノ－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（１．１０ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（１１０ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．９６５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｄ），６．１３（２Ｈ，ｓ），３．１４－３．２１（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．４３－２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．３５－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．１３－１．２７（１Ｈ，ｍ），０．７３（３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．３．
（Ｅ）（Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（０．７０３ｇ）、（Ｓ）－２－アミノ－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（０．９６５ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（３．２ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）の混合物を室温で９０分間攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（２０ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（２５ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（４１．３ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，メタノール／酢酸エチル）で精製し、エタノール／ヘキサンで再結晶して標題化合物（０．７５３ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０２（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｄ），３．８６－３．８８（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．０１－２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７７－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．３３－１．４２（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
実施例１３０
（Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）（Ｓ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（２．３４ｇ）とトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５．３１ｇ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌し、さらにヨードエタン（０．５７７ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０１（１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｄ），６．９８－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３３（３Ｈ，ｍ），３．７６－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９３－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），１．１５（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ），１．０３（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２．
（Ｂ）（Ｓ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（１．４５ｇ），メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で終夜攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン／ＴＨＦを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン／ＴＨＦを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、ＤＭＦ（０．０３５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．１８ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて混合した。２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）に室温で滴下した後、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．９８８ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），４．２８－４．２９（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．０４－３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９４－２．９８（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，ｄ），１．０３（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２．
（Ｃ）（Ｓ）－２－アミノ－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
（Ｓ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（０．９８８ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（９８．８ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．７５５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７２（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｄ），６．２０（２Ｈ，ｓ），３．３１－３．３５（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．１９（１Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），０．８１（３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．３．
（Ｄ）（Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（０．５４７ｇ）、（Ｓ）－２－アミノ－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（０．７５０ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（２．５２ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（１０ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（１５ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（２８．９ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノール／ヘキサンで再結晶して標題化合物（０．７００ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），７．６１－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），４．１９－４．２１（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９４－２．９８（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．４１（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．０３－１．０９（６Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
実施例１３１
（Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）（Ｒ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラート（３．０２ｇ）とトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（５．３１ｇ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌し、さらにヨードエタン（０．８０７ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．１６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０２（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），６．９８－７．０６（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３３（３Ｈ，ｍ），３．７６－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９３－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），１．１５（３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｄ），１．０３（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２．
（Ｂ）（Ｒ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
（Ｒ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（２．１６ｇ），メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で終夜攪拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体にトルエン／ＴＨＦを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン／ＴＨＦを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、ＤＭＦ（０．０５２ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．７６ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物から減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて混合し、２８％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）に室温で滴下して、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．５４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），４．２２－４．２８（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．０４－３．１３（１Ｈ，ｍ），２．９４－２．９９（１Ｈ，ｍ），２．７９－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０９－２．１４（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．９９（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ｄ），１．０３（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２．
（Ｃ）（Ｒ）－２－アミノ－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
Ｒ）－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（１．５４ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（１５４ｍｇ）、メタノール（１５ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．２１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７２（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，ｄｄ），６．６１（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｄ），６．２０（２Ｈ，ｓ），３．３２－３．３３（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．１９（１Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ｔ），０．８２（３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ｄ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．３．
（Ｄ）（Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（０．８８１ｇ）、（Ｒ）－２－アミノ－５－（４－エチル－２－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（１．２１ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（４．１ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（１５ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（２０ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（４３．５ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノール／ヘキサンで再結晶して標題化合物（０．９８７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０２（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，ｄ），４．１９－４．２１（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０２－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９５－２．９８（１Ｈ，ｍ），２．７８－２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．３９（２Ｈ，ｍ），２．２２－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．０３－１．０９（６Ｈ，ｍ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
実施例１３２
（Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
（Ａ）ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシラート
５－フルオロ－２－ニトロ安息香酸エチル（３．００ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）３－エチルピペラジン－１－カルボキシラート（３．３２ｇ）、炭酸カリウム（２．９２ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で１日間撹拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４．１３ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．３．
（Ｂ）（Ｒ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－（３－（エトキシカルボニル）－４－ニトロフェニル）－３－エチルピペラジン－１－カルボキシラート（４．１３ｇ）とトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質にトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質に再びトルエンを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた物質とＤＭＦ（４５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（６．９８ｇ）を室温で加え、同温度で３０分間攪拌し、さらにヨードメタン（０．７５８ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。得られた混合物にヨードメタン（０．１８９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し、さらにヨードメタン（０．１８９ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。得られた混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２．４１ｇ）を得た。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．２．
（Ｃ）（Ｒ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド
（Ｒ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロ安息香酸エチル（２．４１ｇ），メタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を室温で加えた後、６０℃で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、残った体固体にトルエン／ＴＨＦを加え、さらに減圧下で揮発成分を留去した。残った固体に再びトルエン／ＴＨＦを加え、減圧下で揮発成分を留去した。得られた固体と、ＤＭＦ（０．０５８ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物にオキサリルクロリド（１．９７ｍＬ）を室温で滴下した後、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で揮発成分を留去した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えて混合し、２８％アンモニア水溶液（２５ｍＬ）に室温で滴下して、同温度で１時間撹拌した。さらに同温度で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（1．４２ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．９３（１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．７７（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），３．９９－４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７３－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１７（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．８９－２．０３（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．６０（１Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．２．
（Ｄ）（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド
（Ｒ）－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ニトロベンズアミド（１．４２ｇ）、パラジウム－活性炭素（５％パラジウム）（１４２ｍｇ）、メタノール（１５ｍＬ）の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、濾過して触媒を除去し、メタノールで洗浄した。濾液から減圧下で揮発成分を留去し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ，酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（０．９８４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．７２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，ｄｄ），６．６０（１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ｄ），６．１３（２Ｈ，ｓ），３．１７－３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９８（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．５１（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．３５－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．１５－１．２７（１Ｈ，ｍ），０．７３（３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．３．
（Ｅ）（Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン
４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（０．７１４ｇ）、（Ｒ）－２－アミノ－５－（２－エチル－４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアミド（０．９８０ｇ）、１．７Ｍプロピルホスホン酸無水物／酢酸エチル溶液（３．３０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発成分を留去した後、残った固体に水（１０ｍＬ）および１５％炭酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。濾過して得られた固体を水、およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体に１－ブタノール（１５ｍＬ）およびカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（３４．８ｍｇ）を加え１２０℃で終夜撹拌した後、減圧下で揮発成分を留去した。残った固体をエタノール／ヘキサンで再結晶して標題化合物（０．６７４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），７．６０－７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，Ｊ＝９．３，２．８Ｈｚ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ｄ），３．８６－３．９０（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．１４（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．００－２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７４－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．３１－１．４２（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ｔ）．ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２．
［２］化合物のまとめ
実施例として用いた化合物を以下の表に示す。表中のＭＳは実測値を示す。これらは、上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表１の実施例の化合物を製造した。
［実験例２］化合物暴露によるｍＲＮＡ変化を測定するｉｎ ｃｅｌｌアッセイ
本実施例では、培養細胞に対し、各試験化合物を投与し、ＳＭＮのエクソン７と８が連続したＦＬ－ＳＭＮと、エクソン７がスキッピングしたＤｅｌｔａ７の各ｍＲＮＡの発現変化をＰＣＲによって調べた。原理的には、図３Ｂ及びＤに示すように、ＦＬ－ＳＭＮの発現を調べるときにはエクソン７に存在する配列を有するプライマー（００３－Ｆｗ－ＦＬ－ＳＭＮ）を用い、Ｄｅｌｔａ７の発現を調べるときにはエクソン６と８の境界をまたぐ塩基配列を有するプライマー（００６－Ｆｗ－ｄｅｌｔａ７）を用いることによって、ＦＬ－ＳＭＮとＤｅｌｔａ７を識別できるようにした。
（実験方法）
脊髄性筋萎縮症患者由来繊維芽細胞（ＧＭ０３８１３）（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ社）を、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を含有するＤＭＥＭ（Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ）（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて継代した。ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）に１００μＬの培地を用いて１．５もしくは０．５ｘ１０４個／ウェルの細胞を播種した。５％ＣＯ２存在下で、６時間インキュベート後に、実施例の化合物を含む１００μＬの培地（ＤＭＳＯ含有、終濃度０．１％）に培地交換した。同条件で２４時間インキュベート後に、細胞をＤ－ＰＢＳ（－）（ｗａｋｏ社）で１回洗浄し、ＳｕｐｅｒＰｒｅｐ（登録商標） Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ＆ＲＴ Ｋｉｔ ｆｏｒ ｑＰＣＲ（Ｔｏｙｏｂｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅ社）の手順に従い、付属のＬｙｓｉｓ緩衝液（ｇＤＮＡ Ｒｅｍｏｖｅ含有）を２５μＬ／ウェル添加して、細胞を溶解し、ゲノムＤＮＡを分解した。さらに、５μＬの添付のＳＴＯＰ緩衝液（ＲＮａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ含有）を添加し、ＲＮＡ含有溶液を得た。６μＬのＲＮＡ含有液をｄＮＴＰ、ランダムおよびオリゴｄＴプライマーと逆転写酵素を含有した逆転写緩衝液の１４μＬと混合し、３７℃（１５分）、５０℃（５分）、９８℃（５分）で逆転写反応させて、ｔｏｔａｌ ｃＤＮＡを得た。ＦＬ ＳＭＮ、ｄｅｌｔａ７、ＧＡＰＤＨの発現量を測定するため、ｔｏｔａｌ ｃＤＮＡをＵｌｔｒａ－ｐｕｒｅ ｗａｔｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で３０倍に希釈した。定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）については、ＴＨＵＮＤＥＲＢＩＲＤ（登録商標） Ｐｒｏｂｅ ｑＰＣＲ Ｍｉｘ（Ｔｏｙｏｂｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅ社）の添付手順に従ってＰＣＲ反応液を調製した。希釈したｔｏｔａｌ ｃＤＮＡ液または００１－ＳｔａｎｄａｒｄＦＬ－ＳＭＮ（配列番号１）または００２－Ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｌｔａ７（配列番号２）を含むオリゴＤＮＡスタンダード溶液の５μＬを、１０μＬのｑＰＣＲプローブ、プライマー、ＰＣＲ酵素を含むＰＣＲ反応溶液と混合した。００１－ＳｔａｎｄａｒｄＦＬ－ＳＭＮと００２－Ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｌｔａ７の塩基配列を図１に示す。なお、オリゴＤＮＡスタンダード溶液については、５ｘ１０８、５ｘ１０７、５ｘ１０６、５ｘ１０５、５ｘ１０４、５ｘ１０３、５ｘ１０２、５ｘ１０、５、０コピーをそれぞれ含む溶液を準備した。オリゴＤＮＡスタンダード、プライマーとプローブはＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＩＤＴ社）で合成されたオリゴヌクレオチドを用いた。ＳＭＮのエクソン７と８が連続したＦＬ－ＳＭＮの検出用のプライマーとプローブ及びエクソン７がスキッピングしたＤｅｌｔａ７の検出用のプライマーとプローブについて、塩基配列を図２に示す。また、それぞれの検出原理を図３Ｂ及びＤに示す。なお、プライマーとプローブの終濃度はそれぞれ０．４μＭ、０．１５μＭになるように添加した。ｑＰＣＲ反応は、ＶｉｉＡ７（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用い、以下の条件で行った：第１段階：９５℃（１分）→第２段階：９５℃（１５秒）→第３段階：６０℃（１分）→第２段階と第３段階を４０回繰り返した。また、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡを内的コントロールとし、そのコピー数を測定するために、既製品の２０Ｘ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＰＣＲ ａｓｓａｙ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社， ４３２６３１７Ｅ， Ｈｓ９９９９９９０５＿ｍ１）とＳｔａｎｄａｒｄ ＧＡＰＤＨ（配列番号７）（図１参照）を用いた。測定対象サンプルの各測定値はＧＡＰＤＨの測定値で標準化した。
（検量線の作成）
上述したように、（Ｂ）のプライマーとプローブの組み合わせは、エクソン７を含有したＦＬ－ＳＭＮ ｍＲＮＡ由来のｃＤＮＡを検出し、（Ｄ）のプライマーとプローブの組み合わせは、エクソン７が排除されたｄｅｌｔａ７ ｍＲＮＡ由来のｃＤＮＡを検出する。
まず、オリゴＤＮＡスタンダード溶液と各プライマーとプローブの組み合わせを用いてＰＣＲを行い、得られたＣｔ値で検量線を作成した。００１－ＳｔａｎｄａｒｄＦＬ－ＳＭＮ及び００２－Ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｌｔａ７を鋳型としたときの結果をそれぞれ図３Ｃ及び図３Ｅに示す。
図３Ｃに示すように、００１－ＳｔａｎｄａｒｄＦＬ－ＳＭＮを鋳型とした場合、（Ｂ）の組み合わせでは、ＰＣＲ効率は、９５％以上で、５～５ｘ１０８コピーの鋳型をリニアに検出することができたが、（Ｄ）の組み合わせでは、Ｃｔ値が算出されなかった（図ではＮＤと記載）。また、図３Ｅに示すように、００２－Ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｌｔａ７を鋳型とした場合、（Ｄ）の組み合わせでは、ＰＣＲ効率は、９５％以上で、５～５ｘ１０８コピーの鋳型をリニアに検出することができたが、（Ｂ）の組み合わせでは、５ｘ１０８コピーの鋳型でＣｔ値が２３．５となり、（Ｄ）の組み合わせによる標準曲線を基準にすると、１．９ｘ１０４コピーにしかならず、（Ｄ）の組み合わせの選択性は２６３１６倍になった。
このように、（Ｂ）及び（Ｄ）のプライマーとプローブの組み合わせはそれぞれ００１－ＳｔａｎｄａｒｄＦＬ－ＳＭＮ及び００２－Ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｌｔａ７を特異的に検出し、少なくとも、５～５ｘ１０８コピーの鋳型をリニアに検出することができた。
次に、上述の鋳型及び２０Ｘ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＰＣＲ ａｓｓａｙを用いて、同様の実験をＧＡＰＤＨで行ったところ、図４に示すように、ＰＣＲ効率は９５％以上で、５～５ｘ１０８コピーの鋳型をリニアに検出することができた。
（化合物を用いた実験結果）
以上の系を用いて、上記実施例の化合物の活性を評価した。具体的には、化合物を含有しないＤＭＳＯで得られた、ＧＡＰＤＨで標準化したＦＬ－ＳＭＮ及びｄｅｌｔａ７の値を、それぞれ１００％とし、各化合物の投与時に得られた、ＧＡＰＤＨで標準化したＦＬ－ＳＭＮ及びｄｅｌｔａ７の値の割合を算出した。 表２では、実施例１～１３２の各化合物の濃度１μＭにおけるＦＬ－ＳＭＮ ｍＲＮＡの算出結果を示す。本表２では、ＦＬ－ＳＭＮ ｍＲＮＡの算出結果が１００％以上１２０％未満である場合は１つ星（＊）、１２０％以上１５０％未満の場合は２つ星（＊＊）、１５０％以上１８０％未満の場合は３つ星（＊＊＊）、１８０％以上の場合は４つ星（＊＊＊＊）によって表されている。
なお、ｄｅｌｔａ７については、代表的な化合物を選んで測定し、所定範囲（３０ｎＭ～３μＭ）における複数の濃度で測定した結果を、同様の条件で測定したＦＬ－ＳＭＮの結果、および後述するタンパク質の発現結果とともに後に示す。
表２に示したように、すべての実施例の化合物において、ＦＬ－ＳＭＮの発現量が増加した。従って、本発明にかかる化合物は、脊髄性筋萎縮症の治療薬として有効である。
［実験例３］化合物暴露によるタンパク質変化を測定するｉｎ ｃｅｌｌアッセイ
本実施例では、培養細胞に対し、様々な濃度の代表的な試験化合物を投与し、ＳＭＮタンパク質の発現変化をウエスタン・ブロッティングによって調べた。
（実験方法）
脊髄性筋萎縮症患者由来繊維芽細胞（ＧＭ０３８１３）（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ社）を、１０％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を含有するＤＭＥＭ、Ｈｉｇｈ Ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて継代した。１．５ｘ１０４もしくは０．５ｘ１０４個の細胞をｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社）の１ウェルに１００μＬで播種した。６時間後に、３０ｎＭ～３μＭの実施例の化合物を含む培地（終濃度０．１％のＤＭＳＯ含有）に培地交換した。２４時間後もしくは３日間後に、Ｄ－ＰＢＳ（－）（Ｗａｋｏ）で１回洗浄し、３から４ウェル分を５０μＬの細胞溶解液［Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ （Ｒｏｃｈｅ社）、ＰｈｏｓＳＴＯＰ（Ｒｏｃｈｅ）を含むＲＩＰＡ緩衝液（ｗａｋｏ社）］で回収した。１５００００ｒｐｍ、１５分、４℃で得られた上清中のタンパク質を、ＢＣＡ ｋｉｔ（Ｗａｋｏ社）で定量した。ウエスタンブロットをする場合は、０．１から０．２μｇ（タンパク質）、１ｘＬＤＳ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＮＰ０００７）、１２．５ｍＭ ＤＴＴになるように１５μＬに調整し、９５度５分間加熱した。サンプルをＰｅｒｆｅｃｔ ＮＴ Ｇｅｌ７．５－１５％ｇｅｌ（ＤＲＣ社，ＮＴＨ－７Ｅ７ＨＰ１０）に１０から１５μＬ／ウエル（１．０から２．０μｇ／ウエル）で添加し、１５０Ｖで６０から７０分間電気泳動した。その後、ブロッティング装置としてＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ｂｌｏｔｔｅｒを用い、ゲルからＩｍｍｏｂｉｌｏｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｃａｔ．ＩＰＶＨ０００１０）に転写液［ＭｉｌｌｉＱ１７２０ｍＬ、メタノール２００ｍＬ、２５ｘｂｕｆｆｅｒ（ＬＣ３６７５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）８０ｍＬ］で２５Ｖ、１８０から２４０分ブロットした。ブロットし終えたメンブレンをＰｒｏｔｅｉｎ ｆｒｅｅ Ｔ２０ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社，Ｐｒｏｄ＃３７５７１）で１時間ブロッキングした。Ｃａｎ ｇｅｔ ｓｉｇｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ１で希釈した１次抗体を常温１時間反応させた。１次抗体には抗ＳＭＮ抗体（ＢＤ社、ＢＤ６１０６４６、１０００倍希釈）、ＧＡＰＤＨ抗体（ｗａｋｏ、ｃａｔ０１６－２５５２３、２０００倍希釈）のいずれかを用いた。Ｃａｎ ｇｅｔ ｓｉｇｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ２で希釈した２次抗体を常温１時間反応させた。２次抗体にはＨＰＲ標識抗マウスＩｇＧ抗体（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＨＲＰ Ａｎｔｉ－Ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ、ＨＲＰ－Ｌｉｎｋｅｄ Ｆ（ａｂ’）２ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｓｈｅｅｐ、ＮＡ９３１０－１ＭＬ、５０００倍希釈）を用いた。Ｉｍｍｕｎｏｓｔａｒ Ｚｅｔａ（Ｗａｋｏ社）による化学発光をＬＡＳ－４０００（ＧＥ ｈｅａｔｈｃａｒｅ社）で検出した。
（化合物を用いた実験結果）
以上の系を用いて、代表的な実施例の化合物の活性を評価した。具体的には、化合物を含有しないＤＭＳＯで得られた、ＧＡＰＤＨで標準化したＳＭＮのタンパク質発現量を１００％とし、各化合物投与時に得られた、ＧＡＰＤＨで標準化したＳＭＮのタンパク質発現量の割合を算出した。そして、実験例２と同様の方法で得られたｄｅｌｔａ７及びＦＬ－ＳＭＮの結果とともに、図５にグラフ化した。
図５から明らかなように、調べた化合物は、濃度依存的にＦＬ－ＳＭＮｍＲＮＡ発現量を増強し、ｄｅｌｔａ７ｍＲＮＡ発現量を低下させ、ＳＭＮのタンパク質発現量を増加させた。また、ＦＬ－ＳＭＮｍＲＮＡ発現量の増加とｄｅｌｔａ７ｍＲＮＡの発現量の低下はほぼ反比例しており、これらの化合物がスプライシングを調節することによって、正常なスプライシング産物であるＦＬ－ＳＭＮｍＲＮＡを増やしていることがわかる。このように、本発明にかかる化合物は、ＳＭＮ遺伝子、特に変異ＳＭＮ遺伝子のスプライシング調節剤として有効である。さらに、ＦＬ－ＳＭＮ濃度の増加とＳＭＮのタンパク質発現量の増加はほぼ比例しており、化合物によって調節されてできたＦＬ－ＳＭＮｍＲＮＡが、正常タンパク質に翻訳されていることがわかる。
本発明によって、脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を提供することができるようになった。

Claims (24)

  1. 下記式（Ｉ）：
    [化１]
    （Ｉ）
    （式中、Ｗ１がＣ－Ｒ３、Ｗ２がＣ－Ｒｃ、およびＷ３がＣ－Ｒ２であって、
    Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ２は、１～３個のＲ４によって置換されていてもよいピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニルであり；
    Ｒ３は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、オクタハイドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロリル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタピラジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、デカヒドロ－２，６－ナフチリジニル、デカヒドロ－２，７－ナフチリジニル、デカヒドロ－１，６－ナフチリジニル、デカヒドロ－１，７－ナフチリジニル、デカヒドロ－キノキサリニル、オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、１－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、１－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、３－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６－アザビシクロ［３．２．２］ノニル、１－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１，５－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、２，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、６，８－ジアザビシクロ［３．２．２］ノニル、１－アザスピロ［３．３］ヘプチル、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル、１－アザスピロ［３．４］オクチル、２－アザスピロ［３．４］オクチル、５－アザスピロ［３．４］オクチル、６－アザスピロ［３．４］オクチル、１－アザスピロ［４．４］ノニル、２－アザスピロ［４．４］ノニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、６－アザスピロ［４．５］デカニル、７－アザスピロ［４．５］デカニル、８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノニル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノニル、１，６－ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，５－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、５，８－ジアザスピロ［３．５］ノニル、１，７－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，６－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，７－ジアザスピロ［４．５］デシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、６，９－ジアザスピロ［４．５］デシル、からなる群から選択される脂肪族複素環であり、前記脂肪族複素環は１～３個のＲ５によって置換されていてもよく、前記脂肪族複素環に１～３個の二重結合を有してもよく、前記脂肪族複素環の環に炭素原子を有するカルボニル基を１～３個含んでもよく；
    Ｒ４、Ｒ５は、
    （Ｉ）ハロゲン；
    （ＩＩ）シアノ基；
    （ＩＩＩ）ニトロ基；
    （ＩＶ）ヒドロキシ基であって、当該ヒドロキシ基は、
    （ａ）ハロゲン
    （ｂ）シアノ基
    （ｃ）ニトロ基
    （ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
    （ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
    （ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
    からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されていても良いＣ１－６アルキル基もしくはＣ１－１０シクロアルキル基で置換されていても良い；
    （Ｖ）アミノ基であって、当該アミノ基は、
    （ａ）ハロゲン
    （ｂ）シアノ基
    （ｃ）ニトロ基
    （ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
    （ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
    （ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
    からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されても良いＣ１－６アルキル基もしくはＣ３－１０シクロアルキル基で置換されても良い；
    （ＶＩ）（ａ）ハロゲン
    （ｂ）シアノ基
    （ｃ）ニトロ基
    （ｄ）Ｃ１－６アルコキシ基
    （ｅ）Ｃ１－６アルキルアミノ基
    （ｆ）Ｃ１－６アルキル（Ｃ１－６アルキル）アミノ基
    から選択される１～５個の置換基で置換されても良いＣ１－６アルキル基、もしくはＣ３－１０のシクロアルキル基；
    からなる群から独立に選択され；
    Ｑ１はＣ－Ｒａ、Ｎから選択され；
    Ｑ２はＣ－Ｒｂ、Ｎから選択され；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、及びシアノ基からなる群から選択される。）
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｑ１はＣ－Ｒａ、Ｑ２はＣ－Ｒｂである請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. （Ｓ）－６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. （Ｒ）－６－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. ２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. ６－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
  8. スプライシング調節剤、または正常な機能を有するＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常な機能を有するＳＭＮタンパク質の発現を増強する発現増強剤である、請求項７に記載の医薬。
  9. 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤である、請求項７に記載の医薬。
  10. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有するスプライシング調節剤。
  11. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、正常な機能を有するＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常な機能を有するＳＭＮタンパク質の発現を増強する発現増強剤。
  12. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤。
  13. 脊髄性筋萎縮症に罹患した哺乳動物（ヒトを除く）に対し、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の有効量を投与する、脊髄性筋萎縮症の予防または治療方法。
  14. 脊髄性筋萎縮症の予防または治療に使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  15. 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤を製造するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  16. 請求項１に記載の化合物またはその塩が、正常な機能を有するＳＭＮｍＲＮＡ及び／又は正常な機能を有するＳＭＮタンパク質の発現を増強するかどうか調べる方法（ヒト個体において行う方法を除く。）であって、
    エクソン７の６位のヌクレオチドがＣからＴに変異しているＳＭＮ２遺伝子を有する細胞に前記化合物またはその塩を接触させる工程と、
    前記細胞内のエクソン７を有するＳＭＮｍＲＮＡまたはエクソン７がコードするアミノ酸配列を有するＳＭＮタンパク質の発現量が、前記化合物またはその塩によって増加するかどうか調べる工程と、
    を含む方法。
  17. 前記発現がＰＣＲまたはウエスタン・ブロッティングによって調べられる、請求項１６に記載の方法。
  18. Ｒ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、およびオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジニルからなる群から選択される脂肪族複素環である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  19. Ｒ４、Ｒ５は、
    （Ｉ）ハロゲン；
    （ＩＩ）Ｃ１－６アルキル基またはＣ３－１０シクロアルキル基で任意に置換されていても良いヒドロキシ基；
    （ＩＩＩ）Ｃ１－６アルコキシ基で任意に置換されていても良いＣ１－６アルキル基またはＣ３－１０シクロアルキル基；
    からなる群から独立に選択される、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
  20. ２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ピペラジン－１－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  21. （Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  22. （Ｓ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（４，７－ジアザスピロ［２，５］オクタン－７－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  23. （Ｒ）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－６－（ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
  24. ６－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（４，６－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、またはその塩である請求項１に記載の化合物またはその塩。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3661509A4 (en) 2017-08-04 2021-01-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING THE SPLICE
KR20210024586A (ko) 2018-06-27 2021-03-05 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 나프티리디논 화합물
AU2019309448B2 (en) * 2018-07-26 2024-08-29 Domain Therapeutics Substituted quinazolinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
AU2021228284A1 (en) * 2020-02-28 2022-09-29 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
EP4132936A1 (en) * 2020-04-08 2023-02-15 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing
CR20220566A (es) * 2020-04-08 2023-01-23 Remix Therapeutics Inc Compuestos y métodos para modular el corte y empalme
MX2023000167A (es) 2020-07-02 2023-05-03 Remix Therapeutics Inc Derivados de 5-[5-(piperidin-4-il)tieno[3,2-c]pirazol-2-il]indazol y compuestos relacionados como moduladores para el corte y empalme de ácidos nucleicos y para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
EP4175956A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Remix Therapeutics Inc. 2-(indazol-5-yl)-6-(piperidin-4-yl)-1,7-naphthyridine derivatives and related compounds as modulators for splicing nucleic acids and for the treatment of proliferative diseases
CN112028896A (zh) * 2020-10-14 2020-12-04 奥锐特药业(天津)有限公司 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
TW202330552A (zh) * 2021-10-13 2023-08-01 美商雷密克斯醫療公司 調節剪接之化合物及方法
KR20240102967A (ko) 2021-10-13 2024-07-03 레믹스 테라퓨틱스 인크. 스플라이싱을 조절하기 위한 화합물 및 방법
TW202337442A (zh) 2022-01-05 2023-10-01 美商雷密克斯醫療公司 用於調節剪切之化合物及方法
TW202346305A (zh) 2022-01-05 2023-12-01 美商雷密克斯醫療公司 用於調節剪切之化合物及方法
WO2023133229A2 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Remix Therapeutics Inc. Compounds and methods for modulating splicing

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520299A (ja) 2000-12-12 2004-07-08 ニューロジェン・コーポレーション スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類
JP2013502423A (ja) 2009-08-17 2013-01-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
JP2013507417A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
US20130102602A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 China Medical University 2-Aryl-4-Quinazolinones And Their Pharmaceutical Compositions
JP2014506600A (ja) 2011-02-23 2014-03-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
JP2014533284A (ja) 2011-11-11 2014-12-11 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
JP2015511224A (ja) 2012-01-26 2015-04-16 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2015508075A5 (ja) 2013-02-08 2016-03-03
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
WO2017015562A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
WO2017080967A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treating spinal muscular atrophy
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1050750B (it) 1975-12-05 1981-03-20 Erba Carlo Spa Derivati della 3.4 di idro chinazolina
WO2010019236A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Ptc Therapeutics, Inc Methods for treating spinal muscular atrophy
KR20120093138A (ko) 2009-06-17 2012-08-22 콜드스프링하버러보러토리 대상에게서 ｓｍｎ２ 스플라이싱을 조정하기 위한 조성물 및 방법
JP6193881B2 (ja) 2011-12-30 2017-09-06 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
ES2697174T3 (es) 2012-02-10 2019-01-22 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para tratar atrofia muscular espinal
WO2013130689A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
BR112014023483B1 (pt) 2012-03-23 2022-05-10 Ptc Therapeutics, Inc Composto e seu uso, composição farmacêutica e seu uso
US9580393B2 (en) 2012-12-13 2017-02-28 University Of Kansas 6-substituted quinazolinone inhibitors
US20160089371A1 (en) 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
BR112015030288B1 (pt) 2013-06-25 2022-10-18 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos e seu uso no tratamento de atrofia muscular espinhal
EP3035935B1 (en) 2013-08-19 2020-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Compounds for use in the prophylaxis and treatment of cancer
WO2015095449A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount rna transcripts
US10195202B2 (en) 2013-12-19 2019-02-05 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of RNA transcripts
WO2015095446A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
PT3143025T (pt) 2014-05-15 2019-12-03 Hoffmann La Roche Compostos para tratamento da atrofia muscular espinhal
RU2725979C2 (ru) 2014-06-25 2020-07-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИИ
WO2016184832A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN108026046B (zh) * 2015-07-22 2021-12-21 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
JP6868410B2 (ja) 2017-02-03 2021-05-12 エスアイアイ・プリンテック株式会社 液体噴射ヘッドチップ、液体噴射ヘッドおよび液体噴射装置

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520299A (ja) 2000-12-12 2004-07-08 ニューロジェン・コーポレーション スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類
JP2013502423A (ja) 2009-08-17 2013-01-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
JP2013507417A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー アセチルコリン受容体に関連する疾患の処置のための縮合アジン誘導体
JP2014506600A (ja) 2011-02-23 2014-03-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
US20130102602A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 China Medical University 2-Aryl-4-Quinazolinones And Their Pharmaceutical Compositions
JP2014533284A (ja) 2011-11-11 2014-12-11 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
JP2015511224A (ja) 2012-01-26 2015-04-16 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 脊髄性筋萎縮症を治療するための化合物
JP2015508075A5 (ja) 2013-02-08 2016-03-03
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
WO2017015562A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
WO2017080967A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions for treating spinal muscular atrophy
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
British Journal of Pharmacology，2013年，１６９，１５７４－１５８６
European Journal of Medicinal Chemistry，2015年，１０３，６９－７９
Journal of Medicinal Chemistry，2016年，５９，６０８６－６１００
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2011年，３３８，９４２－９５１
Neuropharmacology，2014年，８６，２１９－２２７

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