JP6749343B2 - 脊髄性筋萎縮症を処置するための化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、SMN2遺伝子スプライシングモジュレーターである化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物、及び、SMN欠損関連状態(SMN-deficiency-related condition)の処置のための、特には脊髄性筋萎縮症(SMA)の処置のための医薬としてのそれらの使用を提供する。
脊髄性筋萎縮症(SMA)は、その最も広い意味において、筋力低下及び筋萎縮を引き起こす脊髄及び脳幹における進行性の運動ニューロン喪失によって特徴付けられる、遺伝性及び後天性の中枢神経系(CNS)疾患の集合を表す。SMAの最も一般的な型は、生存運動ニューロン(SMN)遺伝子における突然変異によって引き起こされ、乳児から成人にわたって影響を及ぼす広範な重症度で現れる(Crawford and Pardo, Neurobiol. Dis., 1996, 3:97)。
(b)1型SMA(乳児性SMA又はウェルドニッヒ・ホフマン病(Werdnig-Hoffmann disease))は0ヶ月から6ヶ月の間に症状を呈する。該SMAの型も非常に重症である。患者は、座る能力を獲得することは決してなく、かつ、換気補助が無ければ、通常、最初の2年以内に死に至る。
(c)2型SMA(中間型SMA)は、7〜18ヶ月に発症年齢を有する。患者は支持なしで座る能力を獲得するが、補助なしで立つ又は歩行することは決してない。この群における予後は、呼吸器障害の程度に大きく依存する。
(d)3型SMA(若年性SMA又はクーゲルベルグ・ウェランダー病(Kugelberg-Welander disease))は、一般に18ヶ月の後に診断される。3型SMAの個体は、疾患経過の間のある時点において自力歩行が可能であるが、しばしば若年期又は成人期に車椅子に束縛された状態になる。
他に定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は等価な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。
本発明の化合物が固体である場合、これらの化合物、ならびにそれらの溶媒和物及び塩は、異なる固体形態、特には異なる結晶形態で存在し得、その全てが本発明及び特定された式の範囲内にあることが意図されることが当業者により理解される。
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸のような無機酸、ならびに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸の類の有機酸から選択される有機酸と形成される薬学的に許容し得る塩を表す。本発明の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸、二塩酸、又は三塩酸塩、より特には塩酸塩を生成する塩酸と形成される塩である。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。キラル中心が化学構造中に存在する場合は必ず、そのキラル中心に関連する全ての立体異性体が本発明に包含されることが意図される。
SMAの症状としては、筋力低下、筋緊張低下、弱い泣き方、弱い咳、弱々しさ又は倒れ易い傾向、吸引又は嚥下困難、呼吸困難、肺又は咽喉における分泌物の蓄積、汗ばんだ手の握り拳、舌のちらつき/震え、横臥しているときでさえしばしば片方へ傾く頭部、腕よりも虚弱な傾向にある脚、頻繁に「カエル脚」の姿勢をとる脚、摂食困難、呼吸器感染症に対する易罹患性の増加、腸/膀胱の虚弱、標準体重未満の体重、支持なしで座ることができないこと、歩行できないこと、這って進めないこと、ならびに、低血圧、反射消失、及び前角細胞(anterior hom cell)の喪失に関連する多発性先天性拘縮(関節拘縮症)が挙げられる。
より特には、用語「SMAを処置する」は、以下の有益な効果の1つ以上を表す:(i)筋力の喪失の低減;(ii)筋力の増強;(iii)筋萎縮の低減;(iv)運動機能の喪失の低減;(v)運動ニューロンの増加;(vii)運動ニューロンの喪失の低減;(viii)SMN欠損運動ニューロンの変性からの保護;(ix)運動機能の増強;(x)肺機能の増強;及び/又は(xi)肺機能の喪失の低減。
更に詳細には、用語「SMAを処置する」は、ヒト乳児もしくはヒト幼児が補助なしで起き上がる、又は、ヒト乳児、ヒト幼児、ヒト小児、もしくはヒト成人が補助なしで立ち上がる、補助なしで歩行する、補助なしで走る、補助なしで呼吸する、補助なしで寝返りをうつ、もしくは補助なしで嚥下する、機能的能力又は機能的能力の保持を指す。
(式中、
XはNであり、かつYはCR3であるか、又は、XはCR4であり、かつYはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
R2は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
R3は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
Aは、N−ヘテロシクロアルキル又はNR5R6であり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、かつ、R7から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
R5は、1個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、R7から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
R6は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R7は、C1−7−アルキル、アミノ、アミノ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、2個のR7は、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているが;
ただし、Aが窒素環原子を1個のみ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR7置換基は塩基性窒素を含む)
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
XがNであり、かつYがCR3であるか、又は、XがCR4であり、かつYがNであり;
R1が、C1−7−アルキルであり;
R2が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R3が、水素であり;
R4が、水素であり;
Aが、N−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルが、1又は2個の窒素環原子を含み、かつ、R7から選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R7が、C1−7−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、2個のR7が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているが;
ただし、Aが窒素環原子を1個のみ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR7置換基が塩基性窒素を含む;
式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
から選択され、そして、式中、
Zが、N又はCHであり;
R8が、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R9が、水素、C1−7−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキル、又は−(CH2)m−NR14R15であり;
R10が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R11が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R12が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R13が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R14及びR15が、水素、C1−7−アルキル、及びC3−8−シクロアルキルから独立して選択され;
nが、0、1、又は2であり;
mが、0、1、2、又は3であるか;
又は、R9及びR10が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R9及びR12が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R10及びR11が、一緒になって、C2−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R10及びR12が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R10及びR14が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R12及びR13が、一緒になって、C2−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R12及びR14が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R14及びR15が、一緒になって、アルコキシで場合により置換されているC2−7−アルキレンを形成しているが;
ただし、ZがCHである場合、R9が−(CH2)m−NR14R15であり;そして
ただし、ZがNであり、かつR9が−(CH2)m−NR14R15である場合、mが2又は3である、式(I)で示される化合物に関する。
の群から選択され、そして、式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及びR13は、本明細書に定義されるとおりであり、R16は、水素又はC1−7−アルキルであり、そしてR17は、C1−7−アルコキシである、式(I)で示される化合物に関する。
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2,8−7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1−ピペリジル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリド[l,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3aS,6aR)−2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
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9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−((3aR,4aR,7aS)−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1,2−c:1,4−c’]ジピロール−2(3H)−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びその薬学的に許容し得る塩。
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3aS,6aR)−2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;2,2,2−トリフルオロ酢酸;
9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−((3aR,4aR,7aS)−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1,2−c:1,4−c’]ジピロール−2(3H)−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びその薬学的に許容し得る塩。
7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びその塩。
上に定義されるとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の標準的な方法に従い調製することができる。特に、式(I)で示される化合物は、スキーム1に従い調製することができる。
a)溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、又はジメチルホルムアミド(DMF))中、80℃〜200℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応(特に、Vがフルオロである場合);又は
b)触媒(例えば、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3))、配位子(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下、溶媒(例えば、トルエン)中、20℃〜100℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)アミノ化反応(特に、Vがブロモである場合)。
a)溶媒(特に、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン(NMP)、又はジメチルホルムアミド(DMF))中、80℃〜200℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応(特に、Vがフルオロである場合);又は
b)触媒(特に、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3))、配位子(特に、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)、塩基(特に、炭酸セシウム)の存在下、溶媒(特に、トルエン)中、20℃〜100℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応(特にVがブロモである場合)。
別の実施態様は、本発明の化合物と、治療上不活性な担体、希釈剤、又は薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
上に記載したように、式(I)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩は有益な薬理学的特性を有し、かつ、SMN1及び/又はSMN2遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN1及び/又はSMN2のエキソン7の組み込みを増大させ、それにより、それを必要とするヒト対象におけるSMNタンパク質の発現を増加させることが見出された。
ACN:アセトニトリル; AcOH:酢酸; Boc:tert−ブチルオキシカルボニル; B2(pin)2:ビス(ピナコラト)ジボロン; CBZ:ベンジルオキシカルボニル; CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール; DCM:ジクロロメタン(CH2Cl2); dba:ジベンジリデンアセトン; DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン; DMA:ジメチルアセトアミド; DMF:ジメチルホルムアミド; DMSO:ジメチルスルホキシド; dppf:1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン; EtOH:エタノール; MeOH:メタノール; NMP:N−メチルピロリドン; Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0); Pd(dppf)Cl2:(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド; PPTS:ピリジニウム p−トルエンスルホナート; TEA:トリエチルアミン; RT:室温; Xantphos:ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン。
2−アミノ−5−フルオロピリジン(11.20g、0.10mol)とジメチル マロナート(57.0mL、0.50mol)との混合物を、230℃で1.5時間加熱した。室温に冷やした後、沈殿物を濾過し、ACNで洗浄して(3×)、7−フルオロ−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを暗色の固体として与え(14g)、これを次の工程においてそのまま用いた(m/z:181.3[M+H]+)。
POCl3(50mL)及びDIPEA(13.3mL、77mmol)中の粗7−フルオロ−2−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14g、〜77mmol)の暗色の混合物を、110℃で15時間加熱した。揮発物を除去し、暗色の残留物を氷水で処理し、水で洗浄し(3×)、乾燥させて、褐色の固体を与えた。粗褐色の固体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中5% MeOH)により精製して、2−クロロ−7−フルオロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを、黄色の固体として与えた(9.84g、50%、2工程、m/z:199.2[M+H]+)。
3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(4.7747g、48.7mmol、1当量)及び2−ブロモマロンアルデヒド(8.08g、53.5mmol、1.1当量)を、AcOH(50ml)に溶解し、不活性条件下、60℃で18時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に粗物質をEtOAcに再溶解し、濾過した。濾液をNaHCO3と合わせ、水層をEtOAcで抽出した(×3)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100% DCM、次に98:2 DCM:MeOH)により精製して、6−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.22g、21%、m/z:215.1[M+H]+)をオフホワイトの固体として与えた。
25mLの丸底フラスコに、6−ブロモ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(100mg、0.469mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(119mg、0.469mmol、1当量)を、非常に不活性な条件下、1,4−ジオキサン(5ml)で撹拌した。反応物を真空下で脱気し、アルゴンでパージした(×3)。次に、PdCl2(dppf)−DCM付加物(57.5mg、0.070mmol、0.15当量)及び酢酸カリウム(92.1mg、0.939mmol、2当量)を加え、反応器を脱気して、更に3回パージした。反応物を不活性雰囲気下、90℃で16時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、粗生成物を次の工程においてそのまま用いた。
2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.73g、10.5mmol)を含有する丸底フラスコに、2−クロロ−7−フルオロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2.08g、10.5mmol、1当量)及びACN(90ml)を加えた。反応器を脱気し、アルゴンで3回パージした。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.21g、1.05mmol、0.1当量)及び炭酸カリウム(2.9g、21mmol、2当量)を加え、反応器を脱気して、更に3回パージした。反応混合物を80℃で48時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3:1 EtOAc:ヘプタン、次にDCM:MeOH 98:2〜95:5)によりそのまま精製した。EtOAc(×2)でのトリチュレーションが、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1.02g、33%、m/z=297[M+H]+)を黄色の固体として生成した。
トルエン(15ml)中の6−クロロピリダジン−3−アミン(1.6g、12.4mmol)と1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルエタンアミン(1.97g、2.17ml、14.8mmol、1.2当量)との混合物を、アルゴン下で5時間還流した。次に、溶媒を真空下で除去して、N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミジンを得て、これを次の工程においてそのまま用いた(m/z:199.1[M+H]+)。
MeOH(30mL)及びH2O(7.5mL)中のN’−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミジンとヒドロキシルアミン(490mg、405μl、14.8mmol、1.2当量)との混合物を、85℃で6時間加熱し、次に周囲温度で2日間かけて撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、95:5 DCM:MeOH)により精製して、N−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N’−ヒドロキシ−アセトアミジン(827mg、36%、m/z:187.1[M+H]+)をオフホワイトの固体として生成した。
クロロホルム(32.8ml)中のN−(6−クロロピリダジン−3−イル)−N’−ヒドロキシ−アセトアミジン(480mg、2.57mmol、1当量)の還流する懸濁液に、CHCl3(4ml)中のPOCl3(2.96g、1.8mL、19.3mmol、7.5当量)の溶液をゆっくりと加え、混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、6−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジンを生成した(413mg、2.45mmol、収率95.2%、m/z:169.0[M+H]+)。
200mLの4口フラスコに、6−クロロ−2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン(0.85g、5.04mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.28g、5.04mmol、1当量)及び1,4−ジオキサン(53.6ml)を、非常に不活性な条件下で撹拌した。反応器を脱気し、アルゴンでパージした(×3)。PdCl2(dppf)−DCM付加物(553mg、756μmol、0.15当量)及び酢酸カリウム(990mg、10.1mmol、2当量)を次に加え、反応混合物を更に3回脱気/パージした。反応混合物を90℃で3.5時間加熱した。次に、反応混合物をデカライトパッドで濾過して、真空下で濃縮し、次の工程において黒色の油状物としてそのまま用いた。
100mLの4口フラスコに、2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン(1080mg、4.15mmol)、2−クロロ−7−フルオロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(989mg、4.98mmol、1.2当量)、炭酸カリウム(1.15g、8.3mmol、2当量)及びACN(35.5ml)を加えた。反応器を脱気し、アルゴンでパージした(×5)。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(480mg、0.415mmol、0.1当量)を加え、反応器を更に3回脱気/パージした。次に、反応混合物を80℃で24時間加熱した。粗物質をCombiflash ISCOクロマトグラフィー(DCM:MeOH、0〜5%、30分)により精製して、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(260mg、878μmol、21.1%、m/z:297.1[M+H]+)を淡黄色の固体として生成した。
5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−アミン(3.3g、26.2mmol)とジメチル マロナート(15.0mL、0.13mol、5.0当量)との混合物を、210℃で1.5時間加熱した。室温に冷やした後、沈殿物を濾過し、ACNで洗浄して(3×)、7−フルオロ−2−ヒドロキシ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを暗色の固体として与え(2.3g)、これを次の工程においてそのまま用いた。MS m/z 195.1[M+H]+。
POCl3(7.7mL、82.9mmol)及びDIPEA(2.07mL、11.8mmol)中の粗7−フルオロ−2−ヒドロキシ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2.3g、11.8mmol)の混合物を、110℃で15時間加熱した。揮発物を除去し、残留物を氷水で処理し、水で洗浄し(3×)、乾燥させて、褐色の固体を与えた。粗褐色の固体を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中5% MeOH)により精製して、2−クロロ−7−フルオロ−9−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを黄色の固体として与えた(1.77g、2工程で70%)、MS m/z 213.1[M+H]+。
100mLの4口フラスコに、2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン(1.3g、4.99mmol、1.1当量)、2−クロロ−7−フルオロ−9−メチル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(0.964g、4.53mmol、1当量)、炭酸カリウム2M(4.53ml、9.07mmol、2当量)及びACN(38.8ml)を加えた。反応器を脱気し、アルゴンでパージした(×5)。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(524mg、453μmol、0.1当量)を加え、反応器を更に3回脱気した。次に、反応混合物を80℃で20時間加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、98:2 DCM:MeOH)により精製し、次にEt2O(×4)及びEt2O/EtOAc(5:1 混合物)でのトリチュレーションが、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(221mg、0.712mmol、15.7%、m/z:311.1[M+H]+)を黄色の固体として生成した。
ジクロロメタン(5mL)中のboc保護アミノ誘導体(0.089mmol)の撹拌した溶液に、TFA(4.48mmol、50当量)を2分間かけて滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、次にEt2O(×2)でトリチュレートして、生成物をそのTFA塩として生成した。
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);40mg、0.135mmol)及びピペラジン(34.9mg、0.405mmol、3当量)を、DMSO(12ml)で120℃で90分間及び60℃で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH/NH4OH=8.9/1/0.1〜9/1)により精製して、標記生成物を淡黄色の固体として与えた。MS m/z 363.2[M+H]+。
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);70mg、0.236mmol)及び(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(80.9mg、0.709mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で80℃で3日間かけて撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(30mg、33%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 391.5[M+H]+。
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);50mg、0.169mmol)及び(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(57.8mg、0.506mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で3時間及び60℃で一晩撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(22mg、32%)を緑色の固体として与えた。MS m/z 391.3[M+H]+。
7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);50mg、0.169mmol)、1−メチル−1,4−ジアゼパン(58mg、0.506mmol、3.0当量)を、DMSO(3ml)で120℃で6時間、次に80℃で3日間撹拌した。次に、反応混合物を、DMSO(×2)及びEt2O(×2)でトリチュレートして、標記生成物(20.1mg、30%)を固体として与えた。MS m/z 391.3[M+H]+。
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、50mg、0.169mmol)、TEA(0.35mL、2.53mmol、15当量)及びtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート塩酸塩(133mg、0.506mmol、3当量)を、80℃で1時間、次に100℃で1時間、及び次に120℃で3時間、次に60℃で一晩、DMSO(2ml)で撹拌した。次に120℃で6時間、次に80℃で週末にかけて撹拌した。沈殿した固体を濾過して、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);50mg、0.169mmol)、DIPEA(0.05mL、0.29mmol、1.0当量)及び2,2−ジメチルピペラジン(57.8mg、0.506mmol、3.0当量)を、DMSO(2ml)で120℃で24時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(19mg、29%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 391.3[M+H]+。
7−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、50mg、0.169mmol)、TEA(85.4mg、118μl、0.844mmol、5当量)及びtert−ブチル 2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシラート塩酸塩(119mg、0.506mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で24時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=98/2)により精製した。
2−(2,8−7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);30mg、0.101mmol)、及び2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(38.3mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で24時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(7mg、17%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 403.4[M+H]+。
7−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、25.4mg、0.169mmol、1当量)、及びtert−ブチル 3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−6−カルボキシラート(100mg、0.506mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で48時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。
7−[4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、50mg、0.169mmol、及びtert−ブチル 3−(ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシラート(122mg、0.506mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で96時間撹拌した。粗を分取HPLCにより精製した。
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);30mg、0.101mmol)、及び(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド(56.8mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で96時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(8mg、21%)を橙色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1−ピペリジル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);30mg、0.101mmol)、及び4−(ピロリジン−1−イルメチル)ピペリジンジヒドロクロリド(73.3mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で24時間撹拌した。溶液を濾過し、固体をEt2O(×2)でトリチュレートして、標記生成物(6mg、13%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 445.4[M+H]+。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1);50mg、0.169mmol)、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンジヒドロクロリド(93.7mg、0.506mmol、3当量)及びTEA(171mg、235μl、1.69mmol、10当量)を、DMSO(2ml)で120℃で24時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(6mg、10%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 389.2[M+H]+。
7−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、30mg、0.101mmol)、及び1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(43.2mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(2ml)に溶解した。反応混合物を120℃で48時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(12mg、28%)を淡黄色の固体として与えた。MS m/z 419.3[M+H]+。
9−メチル−7−ピペラジン−1−イル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、10.8mg、0.035mmol)、ピペラジン(8.99mg、0.104mmol、3当量)及びTEA(17.6mg、24.3μl、0.174mmol、5当量)を、密閉管中、DMSO(1ml)で120℃で12時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、MeOHに再溶解した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=80/20)により精製して、標記生成物(11mg、86%)を橙色の固体として与えた。MS m/z 377.2[M+H]+。
7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、30mg、0.101mmol)、(S)−2−メチルピペラジン(30.4mg、0.304mmol、3当量)及びTEA(51.2mg、70.6μl、0.506mmol、5当量)を、DMSO(2ml)に溶解した。反応混合物を120℃で12時間加熱した。粗生成物を濾過して、標記生成物(29mg、77%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 377.2[M+H]+。
7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol、1当量)及び(R)−2−メチルピペラジン(20.3mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1ml)で120℃で一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=90/10〜80/20)により精製して、標記生成物(9mg、35%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 377.2[M+H]+。
7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(17.1mg、23.5μl、0.169mmol、5当量)及び(R)−2−メチルピペラジン(20.3mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(0.5ml)で合わせ、120℃で2時間30分加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(6mg、47%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 377.3[M+H]+。
7−ピペラジン−1−イル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体VI−2、13mg、0.044mmol)、TEA(22.2mg、30.6μl、0.219mmol、5当量)及びピペラジン(11.3mg、0.132mmol、3当量)を、DMSO(0.5ml)で120℃で90分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(5.2mg、33%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 363[M+H]+。
7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、17mg、0.057mmol)、TEA(29mg、40μl、0.287mmol、5当量)及び1−メチル−1,4−ジアゼパン(19.7mg、0.172mmol、3当量)を、DMSO(0.5ml)で120℃で4.5時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(8.5mg、38%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、30mg、0.101mmol)、TEA(154mg、212μl、1.52mmol、15当量)及び2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンジヒドロクロリド(56.2mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で撹拌し、120℃で24時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(6.2mg、16%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 389.2[M+H]+。
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、17mg、0.057mmol)、TEA(29mg、40μl、0.287mmol、5当量)及び(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(19.7mg、0.172mmol、3当量)を、DMSO(0.5ml)で120℃で7時間撹拌した。沈殿している固体を濾過し、ジエチルエーテル/メタノール95/5でトリチュレートした。この固体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=9/1)により精製して、標記生成物(4.8mg、21%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、30mg、0.101mmol)、TEA(51.2mg、70.6μl、0.506mmol、5当量)及び1−メチルピペラジン(30.4mg、0.304mmol、3当量)を、120℃で24時間、DMSO(2ml)で撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(14.9mg、39%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 377.2[M+H]+。
7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−1)、30mg、0.101mmol)及び(R)−2−メチルピペラジン(30.4mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(2ml)で120℃で24時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(21.6mg、57%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 377.2[M+H]+。
9−メチル−7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.065mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び1−メチル−1,4−ジアゼパン(22.1mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で8時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(7.1mg、27%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 405.3[M+H]+。
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、30mg、0.097mmol)、TEA(48.9mg、67.4μl、0.483mmol、5当量)及び(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(33.1mg、0.290mmol、3当量)を、DMSO(1.5ml)で120℃で24時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=90/10)により精製して、標記生成物(30mg、76%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 405.3[M+H]+。
9−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.065mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び1−メチルピペラジン(19.4mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で8時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=90/10)により精製して、標記生成物(15.4mg、61%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体VI−3、20mg、0.064mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び2,2−ジメチルピペラジン(22.1mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で15時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(10mg、39%)を橙色の固体として与えた。MS m/z 405.3[M+H]+。
7−[(3aS,6aR)−2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.065mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(24.4mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で3時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(20.2mg、75%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 417.3[M+H]+。
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.065mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(22.1mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で3時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(20.7mg、80%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 405.3[M+H]+。
9−メチル−7−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.065mmol)、(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び1−(オキセタン−3−イル)ピペラジン(27.5mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で撹拌し、120℃で12時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(16mg、57%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 433.3[M+H]+。
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3);20mg、0.322mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び1−エチルピペラジン(22.1mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で撹拌し、120℃で12時間加熱した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(8.5mg、33%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 405.2[M+H]+。
7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(34.2mg、47μl、0.338mmol、5当量)及び2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(25.6mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で撹拌し、120℃で1時間30分加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(21.8mg、80%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 403.2[M+H]+。
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、18mg、0.058mmol)、TEA(29.4mg、40.4μl、0.290mmol、5当量)及び(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(22mg、0.174mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で撹拌し、120℃で一晩加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(4.8mg、20%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 417.3[M+H]+。
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、18mg、0.058mmol)、及びtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート塩酸塩(45.7mg、0.174mmol、3当量)を、DMSO(0.720ml)で撹拌し、120℃で一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去した。残留物をメタノールで2回及びジエチルエーテルで2回トリチュレートした。
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体VI−2、20mg、0.068mmol)、TEA(34.2mg、47μl、0.338mmol、5当量)及び(R)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(25.6mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で撹拌し、120℃で24時間加熱した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記生成物(14.3mg、53%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 403.2[M+H]+。
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、18mg、0.058mmol)、TEA(121μl、0.870mmol、15当量)及び(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド(32.6mg、0.174mmol、3当量)を、DMSO(1ml)で撹拌し、130℃で一晩加熱した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル/メタノール 95/5でトリチュレートした。この固体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=9/1)により精製して、標記生成物(3.2mg、14%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 405.2[M+H]+。
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、30mg、0.101mmol)、TEA(51.2mg、70.6μl、0.506mmol、5当量)及びtert−ブチル 2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシラート(68.8mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(1.8ml)で撹拌し、120℃で3時間加熱した。沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(34.2mg、47μl、0.338mmol、5当量)及び1−メチルピペラジン(20.3mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で8時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=95/5〜8/2)により精製して、標記生成物(25mg、98%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 377.2[M+H]+。
9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.065mmol)、TEA(32.6mg、44.9μl、0.322mmol、5当量)及び(R)−2−メチルピペラジン(19.4mg、0.193mmol、3当量)を、DMSO(1ml)で120℃で3時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=95/5〜9/1)により精製して、標記生成物(3.2mg、13%)を橙色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(34.2mg、47μl、0.338mmol、5当量)及び(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(23.1mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過して、標記生成物(5.4mg、21%)を赤色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(141μl、1.01mmol、15当量)及び(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジンジヒドロクロリド(37.9mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で24時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=100/0〜8/2)により精製して、標記生成物(21mg、79%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(34.2mg、47μl、0.338mmol、5当量)及び1−エチルピペラジン(23.1mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で8時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(24mg、90%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(102mg、141μl、1.01mmol、15当量)及び4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンジヒドロクロリド(37.5mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で12時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(26.2mg、21%)を褐色の固体として与えた。MS m/z 389.2[M+H]+。
9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、20mg、0.068mmol)、TEA(32.6mg、45μl、0.322mmol、5当量)及び(R)−2−メチルピペラジン(20.3mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1ml)で120℃で5時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=95/5〜9/1)により精製して、標記生成物(4mg、15%)を橙色の固体として与えた。MS m/z 391.2[M+H]+。
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、20mg、0.068mmol)、TEA(141μl、1.01mmol、15当量)及び2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンジヒドロクロリド(37.5mg、0.203mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で8時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、標記生成物(10mg、39%)を黄色の固体として与えた。MS m/z 389.2[M+H]+。
7−((3aR,4aR,7aS)−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1,2−c:1,4−c’]ジピロール−2(3H)−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−2)、30mg、0.101mmol)、TEA(154mg、212μl、1.52mmol、15当量)及び(3aR,4aR,7aS)−tert−ブチル ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1,2−c:1,4−c’]ジピロール−2(3H)−カルボキシラート(72.4mg、0.304mmol、3当量)を、DMSO(1.2ml)で120℃で12時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
7−(2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
密閉管中で、7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(中間体(VI−3)、30mg、0.097mmol)、TEA(34.2mg、47μl、0.338mmol、5当量)及びtert−ブチル 2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシラート(61.6mg、0.290mmol、3当量)を、DMSO(1.5ml)で120℃で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。
より詳細に説明し、かつ本説明の理解を助けるために、以下の非限定的な生物学的実施例が、本説明の範囲をより完全に例示するために提供されるが、これは、その範囲を具体的に限定するものと解されるべきではない。当業者が確知する範囲内であろう、現在公知であり得るか又は後に開発され得る本説明のそのような変形は、本説明の範囲及び以下で特許請求されるとおりの範囲内に入るとみなされる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び/又はインビボでの試験を例示し、そしてSMN2遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN2のエキソン7の組み込みを増大させることによりSMAを処置するための、本化合物の有用性を実証する。式(I)で示される化合物は、SMN2遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN2のエキソン7の組み込みを増大させ、そしてSMN2遺伝子から産生されるSMNタンパク質のレベルを増加させ、そのため、それを必要とするヒト対象においてSMAを処置するために使用することができる。これらの実施例は、本明細書に記載される特定の化合物のインビトロ及び/又はインビボでの試験を更に例示し、そしてSMN1遺伝子から転写されるmRNA中へのSMNIのエキソン7の組み込みを増大させるための化合物の有用性を実証する。したがって、式(I)で示される化合物はまた、SMN1遺伝子から転写されるmRNA中へのSMN1のエキソン7の組み込みを増大させ、SMN1遺伝子から産生されるSMNタンパク質のレベルを増加させる。
培養細胞におけるSMN2ミニ遺伝子プレ−mRNAスプライシングについてのRT−qPCRアッセイ
逆転写−定量的PCRベース(RT−qPCR)のアッセイを使用して、SMN2エキソン7を含有する完全長SMN2ミニ遺伝子(本明細書において、「FL SMN2ミニ」という用語で呼ばれる)mRNAのレベルを、前記ミニ遺伝子で安定的にトランスフェクトし、かつ試験化合物で処理したHEK293H細胞株において定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表1に列挙する。
培養細胞におけるSMNタンパク質アッセイ
SMN HTRF(ホモジニアス時間分解蛍光)アッセイを使用して、試験化合物で処理したSMA患者線維芽細胞におけるSMNタンパク質のレベルを定量する。使用した材料及びそれぞれの供給元を以下の表4に示す。
Claims (39)
- 式(I):
(式中、
XはNであり、かつYはCR3であるか、又は、XはCR4であり、かつYはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
R2は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
R3は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
R4は、水素、シアノ、ハロ、C1−7−アルキル、C1−7−ハロアルキル、C1−7−アルコキシ、又はC3−8−シクロアルキルから選択され;
Aは、N−ヘテロシクロアルキル又はNR5R6であり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルは、1又は2個の窒素環原子を含み、かつ、R7から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
R5は、1個の窒素環原子を含むヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、R7から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されており;
R6は、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R7は、C1−7−アルキル、アミノ、アミノ−C1−7−アルキル、C3−8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、2個のR7は、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているが;
ただし、Aが窒素環原子を1個のみ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR7置換基は塩基性窒素を含む)
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R1が、C1−7−アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、水素又はC1−7−アルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- XがNであり、かつYがCR3であるか、又は、XがCR4であり、かつYがNであり;
R1が、C1−7−アルキルであり;
R2が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R3が、水素であり;
R4が、水素であり;
Aが、N−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、N−ヘテロシクロアルキルが、1又は2個の窒素環原子を含み、かつ、R7から選択される1又は2個の置換基で場合により置換されており;
R7が、C1−7−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、2個のR7が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているが;
ただし、Aが窒素環原子を1個のみ含むN−ヘテロシクロアルキルである場合、少なくとも1つのR7置換基が塩基性窒素を含む;
請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - XがNであり、かつYがCR3である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- XがCR4であり、かつYがNである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、メチルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、水素又はメチルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、NR5R6である、請求項1〜5及び7〜12のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、1又は2個の窒素原子を含む飽和の単環、二環、又は三環式のN−ヘテロシクロアルキルであり、かつ、請求項1又は2のいずれかに定義されるとおりのR7から選択される1、2、3、又は4個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 各R7が、C1−7−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキルから独立して選択されるか、あるいは、2個のR7が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成している、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- Aが、
から選択され、そして、式中、
Zが、N又はCHであり;
R8が、水素、C1−7−アルキル、又はC3−8−シクロアルキルであり;
R9が、水素、C1−7−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキル、又は−(CH2)m−NR14R15であり;
R10が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R11が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R12が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R13が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R14及びR15が、水素、C1−7−アルキル、及びC3−8−シクロアルキルから独立して選択され;
nが、0、1、又は2であり;
mが、0、1、2、又は3であるか;
又は、R9及びR10が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R9及びR12が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R10及びR11が、一緒になって、C2−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R10及びR12が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R10及びR14が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R12及びR13が、一緒になって、C2−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R12及びR14が、一緒になって、C1−7−アルキレンを形成しているか;
又は、R14及びR15が、一緒になって、アルコキシで場合により置換されているC2−7−アルキレンを形成しているが;
ただし、ZがCHである場合、R9が−(CH2)m−NR14R15であり;そして
ただし、ZがNであり、かつR9が−(CH2)m−NR14R15である場合、mが2又は3である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。 - Zが、Nである、請求項17記載の化合物。
- ZがCHであり、かつR9が−(CH2)m−NR14R15である、請求項17記載の化合物。
- nが、1である、請求項17〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R9が、水素、C1−7−アルキル、アミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル−C1−7−アルキルである、請求項17〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R10が、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項17〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R11が、水素又はメチルである、請求項17〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R12が、水素又はメチルである、請求項17〜23のいずれか一項記載の化合物。
- R13が、水素である、請求項17〜24のいずれか一項記載の化合物。
- R9及びR10が、一緒になって、プロピレンを形成している、請求項17記載の化合物。
- R10及びR11が、一緒になって、エチレンを形成している、請求項17記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物:
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1−ピペリジル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−7−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリド[l,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3aS,6aR)−2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−[4−(オキセタン−3−イル)ピペラジン−1−イル]ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−((3aR,4aR,7aS)−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1,2−c:1,4−c’]ジピロール−2(3H)−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びその薬学的に許容し得る塩。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜29のいずれか一項記載の化合物:
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−7−ピペラジン−1−イル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3aS,6aR)−2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2−メチル−1,3,3a,4,6,6a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−5−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(8aR)−3,4,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−[(3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
9−メチル−7−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−((3aR,4aR,7aS)−ヘキサヒドロ−1H−シクロブタ[1,2−c:1,4−c’]ジピロール−2(3H)−イル)−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びその薬学的に許容し得る塩。 - Vが、フルオロ又はブロモである、請求項31記載の式(VI)で示される化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項31又は32のいずれか記載の式(VI)で示される化合物:
7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−フルオロ−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
7−フルオロ−9−メチル−2−(2−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
及びその塩。 - 請求項1〜30のいずれか一項に定義されるとおりの式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法であって、請求項31〜33のいずれか一項に定義されるとおりの式(VI)で示される化合物と、化合物M−Aとの、以下のいずれかにおける反応を含む、製造方法(式中、Aは、請求項1〜30のいずれか一項に定義されるとおりであり、Mは、水素、ナトリウム、又はカリウムであり、そして、ここで、Mは、Aの窒素原子を介してAに連結されている):
a)溶媒中、80℃〜200℃の温度で加熱することによる、芳香族求核置換反応;又は
b)触媒、配位子、及び塩基の存在下、溶媒中、20℃〜100℃の温度で加熱することによる、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応。 - 請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- SMN欠損関連状態の治療又は予防における使用のための、請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- SMN欠損関連状態の治療又は予防のための、請求項35記載の医薬組成物。
- SMN欠損関連状態の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜30のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
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