JP2004520299A - スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類及び3h−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、一般的に、哺乳類の神経ペプチドY5(NPY5)受容体類のモジュレーターである、置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類及び3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類、並びにこのような化合物の、摂食性障害、神経性障害及び心臓血管性疾患のような、NPY5受容体の活性化に伴なう各種の生理学的障害の治療のための使用に関する。本発明は、更にNPY5受容体類の検出及び定位のためのプローブとしてのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
神経ペプチドY(NPY)は、ヒト及び他の哺乳類における各種の生理学的効果を仲介する36個のアミノ酸のペプチドである。これは、主として哺乳類の種を通して保存され、そして特にペプチドYY(PYY)及び膵臓ペプチド(PP)を含むペプチドの大きいファミリーに属する。NPYは、哺乳類の脳中で最も豊富なペプチドであり、そして更に交感神経ニューロン中にも存在する。更に、NPYを含有する線維組織は、心臓の動脈の周囲、呼吸器管、胃腸管及び性尿器管のような末梢組織中に見出されている。NPYの中枢部注射は、摂食の刺激、脂肪貯蔵の増加、血糖及びインスリンの上昇、不安緩和挙動、運動活性の減少、ホルモン放出、血圧の増加、体温の減少及び強硬症のような多数の生理学的反応を顕在化する。心臓血管系において、NPYは、冠音(coronary tone)の調整に関与するように見受けられる。これらの効果は、各種のNPY受容体類によって選択的に仲介され、これらは、現時点ではY1、Y2、Y3、Y4、Y5及びY6サブタイプ、並びに仮説的なY1様サブタイプ(例えば、Wahlestedt and Reis(1993)Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.33:309;Gehlert and Hipskind(1995)Curr.Pharm.Design,1:295;Michel et al.(1998)Pharmacol.Rev.50:143)を含む。
【0003】
Y5受容体サブタイプ(例えば、米国特許第5,602,024号)は、食物摂取及びエネルギー消費の調節を含む食欲の調整に関係するように見受けられる。更に、発作の傾向のあるマウスの研究は、NPY5受容体が、縁辺系発作の制御における抗癲癇活性を有することができることを示唆している。NPY5様受容体類は、更にモルヒネ離脱症状の軽減、利尿及びナトリウム排泄の促進、血中グルコースの低下、黄体化ホルモン分泌の阻害、並びに回腸のアセチルコリン放出の減少にも関係している。
【0004】
選択的なペプチドアゴニスト及びアンタゴニストは、殆んどのNPY受容体サブタイプに対して同定されている。然しながら、ペプチドは、一般的に療法的使用に対して、不良な代謝安定性、低い経口生体利用性及び不良な脳浸透性を含む重大な欠点を有している。今日まで、わずかな非ペプチドアンタゴニストが報告されている。国際特許出願公開WO01/14376は、ある種のスピロNPY受容体アンタゴニストを記載しているが、しかし改良された特性を伴なう更なるアンタゴニストが、摂食性障害(例えば、肥満及び過食(bulemia))、神経性障害、糖尿病及び心臓血管性疾患(高血圧のような)のような、NPY5受容体の活性化に伴なう生理学的障害の治療のための療法剤として必要とされる。本発明は、この必要性を満たし、そして更なる関連する利益を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
発明の概要
本発明は、NPY5受容体へのNPY結合を阻害又は促進するNPY5受容体モジュレーターを提供する。このようなモジュレーターは、一般的に以下の式:
【0006】
【化1】
【0007】
の一つによって特徴付けられる置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ)を含んでなる。
【0008】
式I及びIIにおいて、Xは、酸素又はH2であり;A、D、V、W、Y及びZは、それぞれ独立にN又はCR1であり;Bは、N又はCR2であり;そしてEは、N又はCR3である。R1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2、−COOH及び式L−RA−Q−Gの基から独立に選択される。式L−RA−Q−Gにおいて、Lは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−である。nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択される。RAは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキニル又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。Qは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRB−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−である。RBは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択される。Gは:(i)水素;或いは(ii)(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換され、ここにおいてsは0、1又は2である。
【0009】
ある態様において、R1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シ
クロアルキル(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアル
ケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキニル、ハロ(C1−C6)ア
ルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ
(C1−C6)アルキル、並びにモノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルから独立に選択される。
【0010】
R2及びR3は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2、−COOH;及び式T−RC−U−Mの基から独立に選択される。式T−RC−U−Mにおいて、Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−である。nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択される。RCは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−である。RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択される。Mは:(i)水素;或いは(ii)(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換され、ここにおいてsは0、1又は2である。
【0011】
ある態様において、R2及びR3は:(i)水素及びハロゲン;並びに(ii)T−RCから独立に選択され、ここにおいて、Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−又は−S(O)2−であり;そしてRCは、(C1−C6)アルキル又は5ないし6員の炭素環式若しくは複素環式環であり、これらのそれぞれは、先に記載した通りに所望により置換されている。
【0012】
式III及びIVにおいて、V、W、Y及びZと規定した位置は、先に記載した通りであり、そしてJは、結合又は(C1−C6)アルキルである。式IVにおいて、RG、M又は両方が芳香族である場合、Jは、(C1−C6)アルキルである。
【0013】
式III及びIVのRGは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は3ないし10員の炭素環式又は複素環式基であり、これらのそれぞれは:(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに(ii)式T−RC−U−Mの基から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。式T−RC−U−Mにおいて、Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−である。nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択される。RCは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−である。RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択される。Mは:(i)水素;或いは(ii)(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし9個の置換基で所望により置換され、ここにおいてsは0、1又は2である。
【0014】
式IIIのある態様において、RGは:(i)それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニル;或いは(ii)(a)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロ;並びに(b)それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される1ないし9個の第2の置換基で所望により独立に置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C5−C7)シクロアルカンスルホニル、(C5−C7)シクロアルカン(C1−C6)アルカンスルホニル、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C7)シクロアルコキシ、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、モノ−N−及びジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノ、モノ−N−及びジ−N,N−(C5−C7)シクロアルキルアミノ、N−(C1−C6)アルキル−N−(C5−C7)シクロアルキルアミノ、モノ−N−及びジ−N,N−(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、N−(C1−C6)アルキル−N−(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、N−(C5−C7)シクロアルキル−N−(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ並びに3ないし10員の炭素環式及び複素環式基、から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている、3ないし10員の炭素環式又は複素環式基である。
【0015】
式IIIのある態様において、RGは、以下の式:
【0016】
【化2】
【0017】
であり;式中、A、B、E、D及びFは、独立にN又はCR2であり;そして R2は、それぞれの場合:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2、−COOH及び先に記載した通りの式T−RC−U−Mの基から独立に選択される。
【0018】
ある態様において、本明細書中で提供される置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類又は3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類は、NPY5受容体リガンドの結合アッセイにおいて、1マイクロモル又はそれより少ない、100ナノモル又はそれより少ない、或いは10ナノモル又はそれより少ないKiを示す。このようなアッセイのリガンド(例えば、NPY又はPYY)は、放射性標識することができる。
【0019】
本発明は、更に先に記載した化合物を、薬物、標的指向部分又は担体のような更なる成分と共に(即ち、連結又は混合して)含んでなる、NPY5受容体モジュレーターを提供する。
【0020】
更なる側面において、本発明は、先に記載した通りの化合物又はモジュレーターを、生理学的に受容可能な担体又は賦形剤との組み合せで含んでなる医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書中で提供される医薬組成物は、更に一つ又はそれより多い更なる活性な剤(agent)(即ち、薬物(drug))を含んでなることができる。本明細書中で提供される医薬組成物は、例えば注射用流体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ又は経皮貼布として処方することができる。
【0021】
本発明は、他の側面において、NPY5受容体の活性化に伴なう疾患又は障害を治療するための、有効な量の先に記載した化合物又はモジュレーターを、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を更に提供する。このような疾患及び障害は、例えば摂食性障害(例えば、肥満及び神経性過食(bulimia nervosa))、神経性障害、心臓血管性障害及び糖尿病を含む。化合物又はモジュレーターは、経口的に又は鼻腔内、静脈内若しくは局所的のような他の手段を経由して投与することができる。ある態様において、患者はヒトである。
【0022】
更なる側面において、本発明は、化合物が放射性標識された、先に記載した通りの化合物が提供される。
他の側面において:(a)先に記載した通りの化合物を含んでなる剤を伴なう試料を、剤のNPY5受容体への結合を可能にする条件下において接触させ;そして(b)NPY5受容体に結合した剤の水準を検出する工程を含んでなる、試料中にNPY5受容体が存在するか又は存在しないかを決定するための方法が提供される。ある態様において、剤は放射性標識された化合物であり、そして検出工程は:(i)結合した剤から未結合の剤を分離し;そして(ii)試料中に結合した剤が存在するか存在しないかを検出する工程を含んでなる。検出は、例えば自動放射線撮影法を使用して達成することができる。
【0023】
本発明は、更に他の側面において、NPYのNPY5受容体への結合を調節する(modulating)ための方法を提供する。このような方法のあるものは、インビトロ(in vitro)で行われ、そしてNPY5受容体を先に記載した化合物又はモジュレーターと、NPY5受容体へのNPY結合を検出可能に調節するための条件下で、そして充分な量で接触させることを含んでなる。他のこのような方法は、インビボ(in vivo)で行うことができ、そしてNPY5受容体を発現している細胞を、先に記載した化合物又はモジュレーターと、クローニングされたNPY5受容体をインビトロで発現している細胞へのNPY結合を検出可能に調節するために充分な量で、接触させることを含んでなる。NPY結合の調節は、例えば、本明細書中で提供される通りのリガンドの結合アッセイを使用して決定することができる。
【0024】
患者のNPYのNPY5受容体への結合を調節するための、先に記載した通りの化合物又はモジュレーターを患者(即ち、ヒト又はヒトではない動物)に投与することを含んでなる方法が更に提供される。患者は、例えばイヌのような伴侶動物を含むことができる。
【0025】
上記の方法のある態様において、調節は阻害であり、及び/又はNPY5受容体はヒトのNPY5受容体である。
更なる側面において、本発明は、NPY5受容体を、インビボ又はインビトロのいずれかにおいて、充分な量のNPY5受容体モジュレーターと、NPYのNPY5受容体との結合のために適した条件下で接触させることを含んでなる、NPY5受容体のシグナル伝達活性を調節するための方法を提供する。
【0026】
本発明によって更に提供されるものは:(a)容器中の先に記載した通りの医薬組成物;及び(b)NPY5受容体の活性化に伴なう疾患又は障害を病む患者を治療するための組成物を使用するための指導書を含んでなるパッケージ化された医薬製剤である。このような障害は、例えば摂食性障害、神経性障害、心臓血管性障害(高血圧のような)及び糖尿病を含む。
【0027】
本発明のこれらの、そして他の側面は、以下の詳細な説明を参照したときに明白となるものである。
【課題を解決するための手段】
【0028】
詳細な説明
先に記述した通りに、本発明は、置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類又は3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類である小さい分子のNPY5受容体リガンドを含んでなるNPY5受容体モジュレーターを提供する。このようなモジュレーターは、以下で更に詳細に検討される各種の状況下におけるNPYのNPY5への結合を阻害又は促進するために、インビトロ又はインビボで使用することができる。
【0029】
定義
本発明を詳細に記載するに先立って、本明細書中で使用されるある種の用語の定義を与えることは有用なことであることができる。本発明の化合物は、一般的に標準的な名称を使用して記載される。不斉中心を有する化合物に対して、全ての光学異性体及びその混合物が包含されることは了解されるべきである。更に、炭素−炭素二重結合を持つ化合物は、Z−及びE−の形態で生成することができ、化合物の全ての異性体の形態は本発明に含まれる。化合物が各種の互変異性の形態で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれもの一つに制約されず、しかし逆に全ての互変異性の形態を含む。ある種の化合物は、可変基(variables)を含む一般式を使用して本明細書中に記載される。他に規定しない限り、このような式中のそれぞれの可変基は、他の可変基とは独立に定義される。
【0030】
本明細書中で使用される“C1−C8アルキル”は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル及び3−メチルペンチルのような、1−8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。C1−C8アルキル置換基は、関心のある分子中の原子に、C1−C8アルキル基のいずれもの化学的に適した位置を経由して結合することができる。好ましいアルキル基は、C1−C6アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル及びブチルである。特に好ましいものは、C1−C3アルキル基である。同様に、“C2−C8アルケニル”は、2ないし8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケン基を指し、C2−C6基が好ましく、そしてC2−C4アルケニル基が特に好ましい。アルケニル基において、一つ又はそれより多い不飽和炭素−炭素二重結合が存在し、そして鎖に沿ったいずれもの安定した点において生成することができる(例えば、エテニル、アリル及びイソプロペニル)。“C2−C8アルキニル”は、2ないし8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキン基を指し、C2−C6基が好ましく、そしてC2−C4アルキニル基が特に好ましい。アルキニル基において、一つ又はそれより多い不飽和炭素−炭素三重結合が存在し、そして鎖に沿ったいずれもの安定した点において生成することができる(例えば、エチニル及びプロパルギル)。“安定した点”は、不飽和である場合、化学的に安定した化合物(即ち、単離、特徴付け及び生物学的活性に対する試験ができる)が得られる結合である。
【0031】
“C3−C10シクロアルキル”によって、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような一、二又は多環式環系を形成する3−10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。3ないし8個の炭素原子が単一の環を形成する“C3−C8シクロアルキル”基は、ある態様において好ましく、そしてC5−C6シクロアルキル環が特に好ましい。同様に、“シクロアルケニル”又は“C3−C10シクロアルケニル”は、一、二、又は多環式環系を形成し、そして環のいずれもの安定した点において生成することができる一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合を含有する、3−10個の炭素原子を有する炭化水素基を指す(例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル)。“シクロアルキニル”又は“C3−C10シクロアルキニル”は、一、二、又は多環式環系を形成し、そして環のいずれもの安定した点において生成することができる一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合を含有する、3−10個の炭素原子を有する炭化水素基を指す。
【0032】
“(シクロアルキル)アルキル”又は“(C3−C10)シクロアルキル(C1−C8)アルキル”の用語は、1ないし8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を指し、これは更に3−10個の炭素原子を有する一、二、又は多環式環系に接続している(例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル)。
【0033】
“C2−C8アルカノイル”は、直鎖、分枝鎖又はシクロアルキル配列の2ないし8個の炭素原子を持つアシル基を指す。C2−C6アルカノイル基が好ましく、C2−C4アルカノイル基が特に好ましい。
【0034】
“C2−C8アルカノン”は、直鎖、分枝鎖又は環式配列の2ないし8個の炭素原子を持つケトン置換基を指す。C2−C6アルカノン基が好ましく、C2−C4アルカノン基が特に好ましい。
【0035】
本発明中の、“C1−C8アルコキシ”によって、酸素橋を経由して接続する、1ないし8個の炭素原子のアルキル基を意味する。C1−C8アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2−ヘキソキシ、3−ヘキソキシ、及び3−メチルペントキシを含む。C1−C6アルコキシ基が一般的に好ましく、C1−C4アルコキシ基、特にエトキシ及びメトキシが特に好ましい。同様に“C1−C8アルキルチオ”は、硫黄橋を経由して接続した1ないし8個の炭素原子のアルキル基を指す。“C3−C10アリールオキシ”は、酸素橋を経由して接続した3ないし10個の炭素原子のアリール基を指す(例えば、フェノキシ)。
【0036】
“C1−C8アルコキシカルボニル”の用語は、カルボニル基を経由して連結したアルコキシ基を指す。言い換えれば、アルコキシカルボニル基は、一般的構造−C(=O)−O−アルキルを有する。C1−C6アルコキシカルボニル基が一般的に好ましく、C1−C4アルコキシカルボニル基が特に好ましい。
【0037】
本明細書中で使用される“C1−C8アルカノイルオキシ”は、酸素橋を経由して連結したアルカノイル基を指す。言い換えれば、アルカノイルオキシ基は、一般的構造−O−C(=O)−アルキルを有する。C1−C6アルカノイルオキシ基が一般的に好ましく、C1−C4アルカノイルオキシ基が特に好ましい。
【0038】
“C1−C8カルボネート”の用語は、酸素橋を経由して連結したアルコキシカルボニル基を指す。言い換えれば、カルボネート基は、一般的構造−O−C(=O)−O−アルキルを有する。C1−C6カルボネート基が一般的に好ましく、C1−C4カルボネート基が特に好ましい。
【0039】
同様に、“C2−C8アルキルエーテル”は、少なくとも一つの炭素原子が酸素原子のいずれかの側に位置するように配置された2ないし8個の炭素原子を持つエーテル置換基を指す。C2−C6エーテル基が好ましく、C2−C4エーテル基が特に好ましい。
【0040】
“ハロゲン”の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。“ハロアルキル”は、1個又はそれより多いハロゲン原子で置換された分枝鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基であることができる。“ハロ(C1−C8)アルキル”基は、1ないし8個の炭素原子を有し;“ハロ(C1−C6)アルキル”基は、1ないし6個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は、制約されるものではないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル;モノ−、ジ−、トリ−テトラ−又はペンタ−フルオロエチル;及びモノ−、ジ−、トリ−テトラ−又はペンタ−クロロエチルを含む。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。好ましくは5個より多くない、そして更に好ましくは3個より多くないハロアルキル基が本明細書中で提供される化合物中に存在する。“ハロアルコキシ”の用語は、酸素橋を経由して接続した上記で定義した通りのハロアルキル基を指す。“ハロ(C1−C8)アルコキシ”基は、1ないし8個の炭素原子を有する。
【0041】
“ヒドロキシ(C1−C8)アルキル”(又は“ヒドロキシ(C1−C6)アルキル”)の用語は、1ないし8個(又は1ないし6個)の炭素原子を有し、そして更に少なくとも一つのヒドロキシル基を、主炭素鎖及び/又は側鎖に含んでなる脂肪族基を指す。ヒドロキシ(C1−C8)アルキル基は、例えば、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル、1−ヒドロキシメチル−2−メチル−プロピル及び2−ヒドロキシ−プロピルを含む。
【0042】
本明細書中で使用される“(C1−C8)カルバメート”の用語は、一般的構造−N−C(=O)−O−アルキルを有する基を指す。C1−C6アルキル基が一般的に好ましく、C1−C4アルキル基が特に好ましい。
【0043】
上記の基のいずれもは、安定な化合物が得られることを条件に、もちろん上記に列挙した他の基のいずれででも更に置換することができる。適した置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ(C1−C8)アルキルアミノ、(C3−C7)シクロアルキル(C0−C3)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、C1−C8アルカノイル、C1−C8アルコキシカルボニル、−COOH、−CONH2、モノ−又はジ−(C1−C8)アルキルカルボキシアミド、−SO2NH2、及びモノ又はジ(C1−C8)アルキルスルホンアミドを含む。以下に記載する通りの炭素環式及び複素環式基もさらに置換基として使用することができる。好ましくは、上記の基は、0ないし5個の独立に選択される置換基で;更に好ましくは0ないし3個の独立に選択される置換基で置換される。
【0044】
本明細書中で使用される“異種原子”は、酸素、硫黄又は窒素である。
“炭素環式基”は、炭素−炭素結合によって完全に形成された少なくとも一つの環を含んでなる。このような基は、一般的に1ないし3個の縮合又はペンダント環を、好ましくは一つの環又は二つの縮合環を有する。典型的には、それぞれの環は、3ないし10個の環の員数を、好ましくは5ないし8個の環の員数を含有する。他に規定しない限り、このような環は、芳香族又は非芳香族であることができる。炭素環式基の代表的な例は、シクロアルキル基(例えば、シクロペンタン及びシクロヘキサン)、シクロアルケン及びシクロアルキン、並びにフェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシル、ベンゾキシル及びフェニルエタノイルのような芳香族基である。炭素環式基中に存在する炭素原子は、もちろん水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ(C1−C8)アルキルアミノ、(C3−C7)シクロアルキル(C0−C3)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、C1−C8アルカノイル、C1−C8アルコキシカルボニル、−COOH、−CONH2、モノ−又はジ−(C1−C8)アルキルカルボキシアミド、−SO2NH2、及びモノ又はジ(C1−C8)アルキルスルホンアミドのような各種の環の置換基に更に結合することができる。
【0045】
“複素環式基”は、少なくとも一つの環の原子が異種原子(即ち、N、O又はS)であり、そして環の原子の残りが炭素である少なくとも一つの環を含んでなる。好ましくは、複素環式基は、1−4個の異種原子を含んでなり;ある態様において、1又は2個の異種原子が好ましい。複素環基は、一般的に1ないし3個の縮合又はペンダント環を、好ましくは一つの環又は二つの縮合環を有する。典型的には、それぞれの環は、3ないし10個の環の員数を、好ましくは5ないし8個の環の員数を含有し、そしてハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、C1−C8アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ(C1−C8)アルキルアミノ、ハロ(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C8)アルキル、ヒドロキシ(C1−C8)アルコキシC2−C8アルカノイル、C1−C8アルコキシカルボニル、−COOH、−SO2NH2、モノ又はジアルキルスルホンアミド−CONH2、或いはモノ又はジ(C1−C8)アルキルカルボキシアミドのような1ないし5個の置換基で所望により置換することができる。他に規定しない限り、複素環式基は、芳香族又は非芳香族であることができる。炭素環式基に関して、複素環式環内の原子は、各種の環の置換基に更に連結することができる。
【0046】
複素環式環は、安定な構造が得られる、いずれもの異種原子又は炭素原子におけるペンダント基に接続することができる。本明細書中に記載される複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素又は窒素原子において置換することができる。複素環の窒素は、所望により第四化合物化することができる。好ましくは、複素環中のS及びO原子の総数が1を越える場合、これらの異種原子は互いに隣接しない。更に好ましくは、複素環中のS及びO原子の総数は、1より多くない。
【0047】
複素環式基の例は、制約されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジチアジニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル及びキサンテニルを含む。いずれのもこのような複素環式基を、先に記載した通りに一つ又はそれより多い置換基で置換することができることは明白であるものである。
【0048】
好ましい複素環式基は、例えば、ピリジル、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−2−イル)、ピリジニル(ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル及びピリジン−4−イル)、モルホリニル(例えば、モルホリン−4−イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン−1−イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン−1−イル)、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、クマリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、並びにメチル−テトラヒドロピラン−2−イル及び2−ヒドロキシ−インダン−1−イルのような前述のものの置換された誘導体を含む。
【0049】
本明細書中で使用される“ヘテロシクロアルキル”は、3−10個の炭素原子、及び少なくとも一つの異種原子を有する非芳香族複素環式基である。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピペリジン及びピロリジンのような(C3−C8)ヘテロシクロアルキルである。
【0050】
本明細書中で使用される“置換基”は、関心のある分子中の原子に共有的に結合される分子の部分を指す。例えば、“環の置換基”は、環の一員である原子(好ましくは炭素又は窒素原子)に共有的に結合するハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書中で検討した通りの他の基のような部分であることができる。“置換”の用語は、分子構造中の水素原子を、指定された原子の原子価を超えないように、そして置換により化学的に安定な化合物(即ち、単離、特徴付け、及び生物学的活性に対する試験ができる化合物)が得られるように、先に記載した通りの置換基で置き換えることを指す。置換基がケト(即ち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。“所望により置換された”基は、置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い利用可能な位置で、典型的には1、2、3又は4位で、水素以外の、一つ又はそれより多い本明細書中で開示された通りの適した置換基(これは同一でも又は異なっていることもできる)によって置換されている。
【0051】
“NPY受容体”の用語は、いずれものNPY受容体ポリペプチド配列を含んでなるタンパク質を指し、哺乳類、そして特にヒト及びサルの配列が一般的に好ましい。“NPY5受容体”は、米国特許第5,602,024号及び本明細書中に記載されるもののような、NPY受容体サブタイプY5配列を含んでなるタンパク質を指す。NPY又はNPY5受容体は、完全に天然に存在する配列からなることができ、或いはリガンドを結合する受容体の能力を実質的に阻害しない(即ち、NPY及び/又はPYYに対する、少なくとも50%の受容体の結合親和力が維持される)更なる成分(例えば、N末端リーダー配列)を含んでなることができる。例えば、本明細書中に記載される通りのキメラNPY5/NPY1受容体は、NPY5受容体であると考えられる。同様に、トランケートされたNPY受容体配列、又はアミノ酸の欠失、置換、付加若しくは改変を含有する配列を、NPY受容体結合特性が実質的に消失しない(即ち、少なくとも50%の内在性リガンドの結合親和力が維持される)ことを条件に使用することができる。リガンドに対する候補のNPY受容体の結合親和力は、本明細書中で提供される通りの標準的な結合アッセイを使用して評価することができる。
【0052】
本明細書中で“モジュレーター”としても更に呼ばれる“NPY5受容体モジュレーター”は、NPY5受容体へのリガンドの結合を調節する(即ち、増加又は減少する)化合物である。言い換えれば、モジュレーターは、NPY5受容体アンタゴニスト又はアゴニストであることができる。モジュレーターは、NPY5受容体の調節活性を有する置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン化合物を含んでなる。モジュレーターは、完全にこのような化合物からなることができ、或いは更に、活性な化合物の調節活性が実質的に消失しない(即ち、本明細書中で提供される結合アッセイを使用して決定される通りの、NPY5受容体へのリガンドの結合を、増加又は減少する能力が、50%より多く消失されない)ことを条件に、一つ又はそれより多い更なる部分を含んでなることができる。このような更なる部分は、例えば、標的指向部分、他の活性剤及び担体を含み、これらのいずれもは、活性化合物に、直接縮合を含む各種の標準的な技術によって、或いは二又は多官能性リンカーによって連結することができる。別の方法として、このような更なる部分は、共有的連結なしで、活性化合物と組み合わせることができる。モジュレーターは、これがヒトのNPY5受容体に結合する場合、NPY1のような他のNPY受容体類へのモジュレーターの結合に対して測定されたKiより、10倍、好ましくは100倍、そして更に好ましくは1000倍少ないKiで、NPY5受容体に“特異的に”(全結合マイナス非特異的結合)結合する。モジュレーターは、NPY受容体におけるKiが1マイクロモルより少ない、好ましくは100ナノモル又は10ナノモルより少ない場合、“高親和力”で結合する。Kiを評価するための結合アッセイは、例えば、本明細書中の実施例676中で提供されるヒトインビトロNPY5結合アッセイを使用して行うことができる。NPY1受容体へのリガンドの結合は、本明細書中に記載される通りのThomae化合物の使用によるような公知の技術を使用してこのようなアッセイ中で阻害することができる。結合アッセイにおけるリガンドとして結合アッセイ中でNPY又はPYYのいずれもを使用することができることは明白である。
【0053】
本明細書中で使用される“標的指向部分(targeting moiety)”は、患者の標的部位の近辺におけるモジュレーターの局所濃度を増加させる物質(例えば、化合物又は細胞)である。抗体及びその断片、受容体類、リガンド及び標的組織の細胞に又はそれに接近して結合する他の分子を含む、当技術において既知の各種の標的指向部分が存在する。
【0054】
“担体”、“担体基”又は“担体分子”は、一般的に化合物の安定性又は生体利用性を制御する目的のために、患者への投与に先立って活性化合物に伴なうことができる物質である。このような処方において使用するための担体は、一般的に生体適合性であり、そして更に生分解可能であることができる。担体は、例えば、血清アルブミン(例えば、ヒト又はウシ)、卵アルブミン、ペプチド(類)、ポリリシン並びにアミノデキストラン及びポリアミドアミンのような多糖類等の、一価又は多価の分子を含む。担体は、更にビーズ並びに例えばポリラクテートポリグリコレート、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含んでなるマイクロ粒子のような固体の支持物質を含む。担体は、直接又はリンカー基を経由するかのいずれかの共有結合、非共有相互作用又は混合物を含む各種の方法で化合物を保有することができる。
【0055】
部分は、部分が活性化合物に連結(共有的に又は非共有的に)又は、それと混合された場合、活性化合物“に伴なわれ(associated with)”る。
本明細書中で使用される“リンカー”は、NPY5受容体へのNPYの結合を調節する化合物を含まずになり、そして少なくとも二つの化学的部分に共有的に連結することができるいずれもの分子である。リンカーは、もう一つの部分を、NPY5受容体へのNPYの結合を調節する化合物に連結するために使用することができる。一般的に、リンカーは、二官能性又は多官能性(例えば、分枝構造)である。多くのリンカーが当技術において既知であり、そして当業者にとって明白であるものであるいずれもの適当な方法を使用して、NPY受容体モジュレーターに組み込むことができる。
【0056】
“プロドラッグ”は、本明細書中で提供される化合物の構造的要求を充分に満たしていないが、しかし患者への投与に続きインビボで改変されて、本発明の活性化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であることができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与された場合、開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する、いずれもの基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例は、本明細書中で提供される化合物において、制約されるものではないが、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体並びにアミン官能基を含む。
【0057】
“患者”は、本明細書中で提供される通りのNPY5受容体モジュレーターで治療されるいずれもの個体である。患者は、ヒト、並びに伴侶動物及び家畜のような他の動物を含む。患者は、所望しないNPY5受容体の活性化に伴なう症状に悩まされていることができ、又はこのような症状を持たないことができる(即ち、治療は予防的であることができる)。
【0058】
NPY5受容体モジュレーター
先に記述した通りに、本発明は、神経ペプチドY5(NPY5)受容体モジュレーター(即ち、NPY5へのリガンドの結合及びNPY5受容体仲介シグナル伝達の両方を検出可能に調節する剤)を提供する。このようなモジュレーターは、NPY5に対して特異的(即ち、他のNPY受容体へのリガンドの結合を検出可能に調節しない)であることができるか、又は更にNPY1のような一つ又はそれより多い更なるNPY受容体類へのリガンドの結合を、阻害又は促進することができる。NPY5受容体モジュレーターは、インビボのNPY5へのNPYの結合を調節するために、特にヒト、家畜化された伴侶動物及び家畜動物の摂食性障害(例えば、肥満及び過食(bulemia))、神経性障害、糖尿病及び心臓血管性疾患の治療に使用することができる。モジュレーターは、受容体活性のアッセイ、NPY5受容体類の検出及び定位のためのプローブ、並びにNPY結合及びNPYに仲介される細胞機能のアッセイの標準のような、各種のインビトロアッセイにおいて更に使用することができる。
【0059】
本明細書中で提供されるNPY5受容体モジュレーターは、ナノモルの濃度で、好ましくはナノモル以下の濃度で、NPY5受容体へのリガンドの結合を検出可能に調節するスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの置換された誘導体である活性化合物を含んでなる。ある活性化合物は、特異的に及び/又は高親和力でNPY5受容体に結合する。活性化合物は、受容体アゴニスト及びアンタゴニストを含むことができる。
【0060】
本発明は、部分的に、式I−IVのいずれか一つを満足する小さい分子(並びに医薬的に受容可能な塩及びそのプロドラッグ)が、NPY5受容体へのNPYの結合を調節することの発見に基づく。
【0061】
【化3】
【0062】
式I−IVにおいて、Xは、酸素又はH2であり;A、D、W、V、Y及びZは、独立にN又はCR1であり;Bは、N又はCR2であり、そしてEは、N又はCR3である。ある好ましい態様において、V、W、Y及びZの少なくとも二つはCR1であり;好ましくはW、V、Y及びZの少なくとも二つ(特にY及びZ)はCHであり、残りはCR1である。ある態様において、W、V、Y及びZは、全てCHである。A及びDは、好ましくはN、CH及びC−ハロゲンから独立に選択され;別の方法としてA及びDは、好ましくはCR1であり、Bは、好ましくはCR2であり、そしてEは、好ましくはCR3である。
【0063】
式III及び式IVの好ましい態様において、W、V、Y及びZで規定された位置は;更に好ましくは少なくとも二つは、CR1である。
R1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH並びに式L−RA−Q−Gの基から独立に選択される。L−RA−Q−Gにおいて、Lは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり;好ましくはLは、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−又は−NRBである。nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択される。RAは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキニル又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。好ましくはRAは、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C5−C7)シクロアルキル、又は(C5−C7)ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。
【0064】
式L−RA−Q−Gにおいて、Qは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRB−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり;好ましくはQは、結合、−O−又は−NRB−である。RBは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキル(好ましくは水素、(C1−C6)アルキル又は(C5−C7)シクロアルキル)から独立に選択される。Gは:水素;或いは(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換され、ここにおいてsは0、1又は2である。好ましくは、Gは:(i)水素;或いは(ii)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C5−C7)シクロアルキル、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル又は(C5−C7)ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。更に好ましくはGは、水素である。
【0065】
R1は、好ましくはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、並びにモノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルから独立に選択される。特に好ましいR1基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルコキシ;特に水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、並びにトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシのような前述のもののハロゲン化された誘導体を含む。
【0066】
式I及びIIにおいて、R2及びR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH並びに式T−RC−U−Mの基からそれぞれ独立に選択される。式T−RC−U−Mにおいて、Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり、ここにおいてnは、0、1又は2である。好ましくは、Tは、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRD−である。RCは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択される。好ましいRC基は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含み、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される0ないし2個の置換基で置換されている。
【0067】
RCの二つの置換基は、連結して、環式置換基を形成することができる。例えば、二つのアルコキシ置換基は、結合して、5又は6員の複素環式環(即ち、ジオキサラン又はジオキサン環)を形成してもよい。このようなRA基の一つは、以下の式:
【0068】
【化4】
【0069】
の構造を有する。
U(式T−RC−U−Mにおいて)は、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;好ましくは結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−又は−NRD−であり、そして更に好ましくは結合、−C(=O)−、−CHRD−又は−NRD−である。RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択される(好ましくはそれぞれのRDは、独立に水素、(C1−C6)アルキル又は(C5−C7)シクロアルキルである)。Mは:水素;或いは(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換され、ここにおいてsは0、1又は2である。好ましいM基は:(i)水素;並びに(ii)(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、及び3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル及び−N((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。
【0070】
好ましいR2及びR3基は:(i)水素及びハロゲン;並びに(ii)(C1−C6)アルキル、(C5−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルケニル、(C1−C6)アルキニル、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C5−C7)ヘテロシクロアルキル、(C6−C7)ヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル及び3ないし10員の炭素環式又は複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C6)アルキル、−N(C1−C6)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C6)アルキル、−S(O)s(C1−C6)アルキル、−S(O)sNH(C1−C6)アルキル、−S(O)sN((C1−C6)アルキル)2(ここにおいてsは0、1又は2である)及び3ないし10員の炭素環式又は複素環式基から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。置換された又は置換されていない炭素環式及び複素環式基の代表的な例は、ベンズヒドリル、フェニル、ピリジル(例えば、4−ピリジル又は3−ピリジル)、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含み、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される0ないし2個の置換基で置換されている。置換された基は、例えば、2−アルキル−4−ピリジル及び2−アルキル−3−ピリジルを含む。特に好ましいR2及びR3基は、水素、ハロゲン、シアノ及びT−RCから選択され、ここにおいてTは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−又は−S(O)2−であり、そしてRCは、(C1−C6)アルキル或いは5又は6員の炭素環式若しくは複素環式環であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている。このようなR2及びR3基は、例えば、ベンゾイル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びこれらの置換された誘導体を含む。
【0071】
好ましくは、R2及びR3は、それぞれの場合:(i)トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロスルホニル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、及び−COOH;並びに(ii)ベンゾイル、ベンズヒドリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される0ないし2個の置換基で置換されている。更に好ましくは、R2及びR3は、(i)水素、ハロゲン及びシアノ;並びに(ii)(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから独立に選択され、ここにおいてそれぞれは、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている。ある特に好ましい態様において、R2及びR3の少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから選択される。
【0072】
ある好ましい態様において、R1は、それぞれの場合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;R2及びR3のいずれか一つが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから選択され;そしてR2及びR3の他方は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ並びに(C1−C6)アルキル、(C5−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルカノイルオキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)カルバメート、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから選択され、ここにおいてそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている。
【0073】
R1、R2及びR3置換基の組み合わせが、そのような組み合せが安定な化合物となる場合にのみ許容されることは明白であるものである。先に記述した通りに、安定な化合物又は安定な構造は、単離、特徴付け及び生物学的活性の試験後も残存するために充分に強い化合物を示すことを意味する。式Iの代表的な化合物は、制約されるものではないが:(1)1’−(6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(2)1’−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(3)1’−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(4)1’−(5−n−プロピルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(5)1’−(5−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(6)1’−(5−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(7)1’−(5−カルボキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、メチルエステル;(8)1’−(5’ピラジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(9)1’−(5’ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(10)1’−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(11)1’−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(12)1’−(5−ベンゾイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(13)1’−(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(14)1’−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(15)6−ブロモ−7−クロロ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;(16)1’−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(17)1’−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(18)1’−(5−メチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(19)1’−(5−オキサゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(20)1’−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(21)1’−(5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(22)1’−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(23)1’−(5,7−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(24)1’−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(25)1’−(5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(26)1’−(5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;(27)1’−(5−エトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;及び(28)5−クロロ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを含み;これらは、以下の構造:
【0074】
【化5】
【0075】
【化6】
【0076】
によって表される。
式IIの代表的な化合物は、制約されるものではないが、1’−(6−ヨード−1H−キナゾリン−4−オン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’ピペリジン]−3−オンを含み、これは、以下の構造29:
【0077】
【化7】
【0078】
を有する。
式III及び式IVにおいて、W、V、Y及びZと規定した位置は、先に記載した通りであり;Jは、結合又は(C1−C6)アルキルであり;そしてRGは、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は3ないし10員の炭素環式又は複素環式基であり、これらのそれぞれは:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに式T−RC−U−Mの基から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。式T−RC−U−Mにおいて、T、RC及びUは、先に記載した通りである。Mは:(i)水素;或いは(ii)(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし9個の置換基で所望により置換され、ここにおいてsは0、1又は2である。RGは、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−COOH、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換された、シクロヘキシル又はフェニルのような5又は6員の炭素環式環、或いはチアジアゾリルのような複素環式環であり、ここにおいてsは0、1又は2である。RGのための好ましい置換基は、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、−COOH、ハロゲン、−SO2−アルキル、(C1−C6)アルカノイル及びシアノを含む。
【0079】
式IIIのある態様において、RGは、以下の式:
【0080】
【化8】
【0081】
であり;式中、A、B、E、D及びFは、独立にN又はCR2であり;そして R2は、それぞれの場合:水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに(ii)先に記載した通りの式T−RC−U−Mの基から独立に選択される。ある態様において、D及びFは、両方ともCR2であり、R2は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択され、そしてA、B及びEは、全てCR2であり、ここにおいてR2は:(i)水素、ハロゲン及びシアノ;並びに(ii)(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル及びベンゾイルから独立に選択され、ここにおいてそれぞれは、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている。ある好ましい態様において、A、B、E、D及びFは、独立にCR2であり;Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRD−であり;nは、0又は1であり;Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−又は−NRD−であり;そしてMは:(i)水素;或いは(ii)(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル及び−N((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている。
【0082】
ある態様において、Jは結合であり、そしてRGは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし2個の置換基で所望により置換された5又は6員の炭素環式又は複素環式環である。式IIIの代表的な化合物は、制約されるものではないが、1’−(4−t−ブチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン;1’−(4−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン;及び1’−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを含み;これらは、以下の構造30−32:
【0083】
【化9】
【0084】
によって表される。
式IVにおいて、V、W、Y、Z、J及びRGは、先に記載した通りであり、但し、RG、M又は両方が芳香族である場合、Jは、(C1−C6)アルキルであることを条件とする。このようなある態様において、RGは、所望により置換されたシクロヘキシルのような5又は6員の炭素環式又は複素環式基である。式IVの代表的な化合物は、制約されるものではないが、1’−(4’−カルボキシシクロヘキシルメチル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;1’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカ−8−イル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;1’−(3−フェニルエチル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;1’−(シクロヘキシル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;及び1’−(4−ブロモ−3−フェニルエチル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを含み;これらは、以下の構造33−37:
【0085】
【化10】
【0086】
によって表される。
ある好ましい態様において、本明細書中で提供される化合物は、以下の式Ia、IIa、IIIa又はIVa:
【0087】
【化11】
【0088】
の一つを満足し、式中、それぞれの可変基の位置は、先に記載した通りに定義される。
ある特に好ましい態様において、式Ia、IIa、IIIa及びIVaのA、D、Y及びZは、全てCR1であり、BはCR2であり、そしてEはCR3である;更に好ましくはY及びZは、両方ともCHであり、そしてA及びDは、CR1であり、ここにおいてR1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、メチル及びエチルから独立に選択される。
【0089】
上記に特定的に引用した化合物は、単に本明細書中で提供される化合物の代表的な例であり、そして本発明の範囲を制約することを意図するものではないことは、当業者にとって明白であるものである。更に、先に記述した通りに、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として、或いは医薬的に受容可能な酸付加塩又はプロドラッグとして存在することができる。
【0090】
本明細書中で提供される置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類及び3H−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類は、NPY5受容体へのNPYの結合を、標準的なインビトロのNPY5受容体リガンド結合アッセイ及び/又はシグナル伝達アッセイを使用して決定されるように検出可能に変化(調節)する。本明細書中における“NPY5受容体リガンド結合アッセイ”に対する言及は、実施例676中で提供されるプロトコルを指すことを意図している。簡単には、NPY5受容体の調製物を、標識された(例えば125I)NPY及び標識されていない試験化合物とインキュベートする競合アッセイを行うことができる。本明細書中で提供されるアッセイにおいて、使用されるNPY5受容体は、好ましくは哺乳類のNPY5受容体、更に好ましくはヒト又はサルのNPY5受容体である。受容体は、組換え的に発現させることができ、又は自然的に発現させることができ、そしてネイティブな配列又は改変された配列(例えば、非ネイティブN−末端配列にトランケート及び/又は縮合した)を含んでなることができる。NPY5受容体の調製物は、例えば、Sf9細胞からの膜調製物或いはヒトNPY5受容体又はヒトキメラNPY5/NPY1受容体を組換え的に発現するBowes メラノーマ細胞であることができる。
【0091】
NPY5受容体へのNPYの結合を検出可能に調節する化合物とのインキュベーションは、化合物が存在しない場合に結合した標識の量に対して、NPY5受容体調製物に結合した標識の量の減少又は増加となるものである。好ましくは、このような化合物は、実施例676に記載した通りに行われるアッセイにおいて、1マイクロモルより少ない、更に好ましくは500nM、100nM、20nM又は10nMより少ないNPY5受容体におけるKiを示すものである。一般的に、好ましい化合物は、NPY5受容体アンタゴニストであり、そしてNPY5受容体の活性(実施例677に記載される通りのカルシウム移動によって測定される通りに)を、少なくとも20%、好ましくは少なくとも50%、そして最も好ましくは少なくとも80%減少する。ある使用において、好ましい化合物は、食物剥奪(deprivation)モデル(例えば、公開されたPCT出願、PCT/US00/26887に記載されている通りな)及び実施例678に記載される通りのウシ膵臓ポリペプチド拮抗性モデルのような一つ又はそれより多い動物モデルにおいて、更に食物摂取及び体重増加を減少する。
【0092】
所望する場合、本明細書中で提供される化合物は、制約されるものではないが、経口生体利用性、血清タンパク質結合並びにインビトロ及びインビボの半減期を含むある種の薬理学的特性に対して評価することができる。更に、血液脳関門の浸透がCNS障害を治療するために使用される化合物に対して所望され、一方、末梢部障害の治療のために使用される化合物の低い脳内濃度が好ましい。当技術において公知の日常的アッセイを、これらの特性を評価し、そして特定の使用に対する優れた化合物を同定するために使用することができる。例えば、生体利用性を予測するために使用されるアッセイは、Caco−2細胞単層を含むヒトの腸細胞単層を通る輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈的に与えられた実験動物における化合物の脳内濃度から予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は、化合物の投与の頻度に反比例であり、そしてミクロソーム半減期アッセイから予測することができる。本発明の開示の観点から、当業者は、このような日常的技術を使用して、特定の目的のために最適な特性を示す化合物を選択することができる。
【0093】
先に記述した通りに、本明細書中で提供されるNPY5受容体モジュレーターは、式I−IVのいずれもの一つの活性化合物に加えて、一つ又はそれより多い更なる随伴する部分を含んでなることができる。このような部分は、直接(即ち、結合を経由して)又はリンカーによって連結してもよく、非共有的に連結してもよく、或いは化合物と混合してもよい。このような更なる部分は、例えば、化合物の放出、標的指向又は検出を容易にするために使用することができる。例えば、本明細書中で提供される化合物は、インビボで所望する部位を充分に目標にすることができるが;然しながら、ある種の適用に対しては更なる標的指向部分を含めて、一つ又はそれより多い特異的組織を目標とすることを容易にする利益があることであることができる。好ましい標的指向部分は、NPY5活性に伴なわれて脳の領域を標的とするものを含む。
【0094】
ある態様において、薬物をモジュレーターに伴なわせることが、更に、又は別の方法として利益のあることであることができる。本明細書中で使用される“薬物(drug)”の用語は、疾患又は他の好ましくない症状を予防又は治療するために、哺乳類への投与を意図した生理活性剤を指す。薬物は、ホルモン、成長因子、タンパク質、ペプチド及び他の化合物を含む。例えば、摂食性障害、特に肥満及び神経性過食の治療のためのモジュレーターは、シブトラミン(sibutramine)、デキセンフルラミン(dexenfluramine)、レプチン(leptin)、成長ホルモン分泌促進剤、メラノコルチン(melanocortin)アゴニスト、ベータ−3アゴニスト、5HT−2アゴニスト、オレキシン(orexin)アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ガラニン(galanin)アンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP−1アゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト又はNPY1アンタゴニストのような剤を含んでなることができる。検出を容易にする部分は、放射性核種、発光性基、蛍光性基及び酵素を含み、これらの全ては、標準的方法により化合物に伴なわせることができる。
【0095】
検出の目的のために、以下で更に詳細に検討されるように、本明細書中で提供される化合物は、同位体標識又は放射線標識することができる。このような化合物は、一つ又はそれより多い原子が、天然に普通に見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は、先に引用したものと同一である。本明細書中で提供される化合物に組み込むことができる同位体の例は、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。更に、ジューテリウム(即ち、2H)のような重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある種の療法的利益を得ることができ(例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少)、そして、従ってある状況において好ましいものであることができる。
【0096】
活性化合物に伴なうことができる他の部分は、担体を含む。このような物質は、化合物の生体利用性又は安定性を調節することができる。代表的な担体は、例えば、アルブミン、ポリリシン、ポリアミドアミン、ペプチド、タンパク質、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、脂質、セラミド及びビオチンのような分子、ビーズ、及び例えば、ポリアセテートポリグリコレート、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含んでなるマイクロ粒子のような固体担体物質を含む。
【0097】
NPY5受容体モジュレーターの調製
置換されたスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン類及び3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン類は、一般的に有機合成の当業者にとって公知である標準的な合成方法を使用して調製することができる。代表的な方法は、以下に、そして実施例1−674において記載される。このような方法は、当業者にとって明白であるものである他の既知の合成方法及びその変形(例えば、出発物質の変更)と組み合わせて、本明細書中で提供される全ての化合物を生成することができる。
【0098】
例として、スキーム1−7(以下の)いずれか一つに示されたものと同様な合成経路を使用することができる。これらのスキームのあるものにおいて、塩基、不活性溶媒及び/又は有機金属触媒を使用することができる。スキーム1、4及び7における塩基は、制約されるものではないが、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(1−6個の炭素)(好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムtert−ブトキシド)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属ビス−(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはリチウム又はナトリウム(トチメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくはN,N−ジ−イソプロピル−N−エチルアミン又はトリエチルアミン)、アリールアミン(好ましくは4−ジメチルアニリン)及びヘテロ芳香族アミン(好ましくはピリジン)を含む。スキーム2、3、5および6において、適した塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド(1−6個の炭素)(好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムtert−ブトキシド)、アルカリ金属炭酸塩(好ましくは炭酸ナトリウム)又は重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩及びトリアルキルアミン(好ましくはN,N−ジ−イソプロピル−N−エチルアミン又はトリエチルアミン)を含む。
【0099】
スキーム1、4及び7において使用することができる不活性溶媒は、制約されるものではないが、アルキルアルコール(1−8個の炭素;好ましくはメタノール、エタノール、又はtert−ブタノール)、低級アルカンニトリル(1−6個の炭素;好ましくはアセトニトリル)、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環式エーテル(好ましくはテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン)、N,N−ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、N,N−ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、環式アミド(好ましくはN−メチルピロリジン−2−オン)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(例えばベンゼン又はトルエン)及びハロアルカン(1−10個の炭素及び1−10個のハロゲン)(好ましくはジクロロメタン)を含む。スキーム2、3、5及び6において、適した不活性溶媒は、制約されるものではないが、低級アルカンニトリル(1−6個の炭素;好ましくはアセトニトリル)、水、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環式エーテル(好ましくはテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン)、N,N−ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、N,N−ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、環式アミド(好ましくはN−メチルピロリジン−2−オン)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)及び芳香族炭化水素(好ましくはベンゼン又はトルエン)を含む。
【0100】
スキーム2、3、5及び6において使用することができる有機金属触媒は、例えば、パラジウムホスフィン錯体(Pd(PPh3)4)、ハロゲン化パラジウム、又はPdCl2(PPh3)2若しくはPd(OAc)2)のようなアルカノアート及びニッケル錯体(NiCl2(PPh3)2)を含む。
【0101】
【化12】
【0102】
スキーム1に例示した通りに、式Iaの化合物は、Lが、ハロゲン(好ましくはクロロ又はブロモ)、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はハロアルカンスルホニルオキシのような脱離基であり、そしてA、B、E及びDが、上記で定義されている式VIの中間体化合物から調製することができる。式VIの化合物を、X、Z及びR1が上記の通りに定義ている式VIIのスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(Parham et al.(1976)J.Org.Chem.41:2628−2633)と、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒の存在中で又は存在なしで、−78℃ないし250℃の範囲の反応温度で反応させて、式Iaの化合物を生成する。好ましい反応温度は、0℃ないし140℃の範囲である。
【0103】
【化13】
【0104】
別の方法として、スキーム2に例示する通りに、BがCR2であり、そしてR2が上記で定義されている式Iaの化合物は、BがC−Lであり、そしてLがハロゲン(好ましくはブロモ又はヨード)又はハロアルカンスルホニルオキシ(好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)であり、そしてA、E及びDが上記で定義した通りである式VIIIの中間体から出発して得ることができる。式VIIIの化合物を、式R2M(ここでMは、アルカリ金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、ハロゲン化銅、B(OH)2、B(O−低級アルキル)2、又はSn(低級アルキル)3である)の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−100℃ないし200℃の範囲の温度で反応させて、式Iaの化合物を得る。当業者は、試薬R2Mが、in situで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、A、E、又はDが上記で定義した通りのC−Lである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【0105】
【化14】
【0106】
別の方法として、スキーム3に例示する通りに、Bが上記で定義した通りのCR2である式Iaの化合物は、Lが、ハロゲン(好ましくはブロモ又はヨード)、又はハロアルカンスルホニルオキシ(好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)であり、そしてA、E及びDが上記で定義されている式IXの中間体から出発して得ることができる。式IXの化合物を、式R2M(ここでMは、アルカリ金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、ハロゲン化銅、B(OH)2、B(O−低級アルキル)2、又はSn(低級アルキル)3である)の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−100℃ないし200℃の範囲の温度で反応させて、BがCR2である式Xの化合物を得る。当業者は、試薬R2Mが、in situで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、A、E、又はDが上記で定義した通りのC−Lである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【0107】
式Xの化合物は、ジオキサン中のアジ化ジフェニルホスホリルで、トリエチルアミンの存在中で処理して、式XIの化合物を製造することができる。次いで式XIの化合物は、オキシ塩化リンのような塩化剤で、塩化トリアルキルアンモニウム、好ましくは塩化トリメチルアンモニウムの存在中で、溶媒の存在中又は存在なしで活性化して、式XIIの化合物を製造する。式XIIの化合物を、式VIIのスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンと、スキームIの式VIの化合物のために記載したものと同一の条件下で反応させて、式Iaの化合物を製造する。
【0108】
【化15】
【0109】
スキーム4に例示した通りに、式IIaの化合物は、Lが、ハロゲン(好ましくはクロロ又はブロモ)、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はハロアルカンスルホニルオキシのような脱離基であり、そしてA、B、E及びDが、上記で定義した通りである式XIIIの中間体化合物から調製することができる。式XIIIの化合物を、X、Z及びR1が上記の通りに定義される式VIIのスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンと、塩基の存在中又は存在なしで、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−78℃ないし250℃の範囲の反応温度で反応させて、式IIaの化合物を生成する。好ましい反応温度は、0℃ないし140℃の範囲である。
【0110】
【化16】
【0111】
別の方法として、スキーム5に例示する通りに、Bが上記で定義した通りのCR2である式IIaの化合物は、BがC−Lであり、そしてLが、ハロゲン(好ましくはブロモ又はヨード)、又はハロアルカンスルホニルオキシ(好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)であり、そしてA、E及びDが、上記で定義されている式XIVの中間体から出発して得ることができる。式XIVの化合物を、式R2M(ここでMは、アルカリ金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、ハロゲン化銅、B(OH)2、B(O−低級アルキル)2、又はSn(低級アルキル)3である)の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−100℃ないし200℃の範囲の温度で反応させて、式IIaの化合物を得る。当業者は、試薬R2Mが、in situで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、A、E、又はDが上記で定義した通りのC−Lである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【0112】
【化17】
【0113】
別の方法として、スキーム6に例示する通りに、Bが上記で定義した通りのCR2である式IIaの化合物は、Lがハロゲン(好ましくはブロモ又はヨード)、又はハロアルカンスルホニルオキシ(好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)であり、そしてA、E及びDが、上記で定義されている式XVの中間体から出発して得ることができる。式XVの化合物を、式R2M(ここでMは、アルカリ金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、ハロゲン化銅、B(OH)2、B(O−低級アルキル)2、又はSn(低級アルキル)3である)の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−100℃ないし200℃の範囲の温度で反応させて、BがCR2である式XVIの化合物を得る。当業者は、試薬R2Mが、in situで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、A、E、又はDが上記で定義した通りのC−Lである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【0114】
式XVIの化合物を、酢酸中のシアン酸カリウムで処理し、続いて水酸化ナトリウムで処理して、式XVIIの化合物を製造する。次いで式XVIIの化合物を、オキシ塩化リンのような塩化剤で、塩化トリアルキルアンモニウム、好ましくは塩化トリメチルアンモニウムの存在中で、溶媒の存在中又は存在なしで活性化して、式XVIIIの化合物を製造することができる。式XVIIIの化合物を、式VIIのスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンと、スキーム4の式XIIIの化合物のために記載したものと同様な条件下で反応させて、式IIaの化合物を製造する。
【0115】
【化18】
【0116】
スキーム7に例示した通りに、式IIIaの化合物は、Lがハロゲン(好ましくはクロロ又はブロモ)、4−ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシのような脱離基であり、そしてA、B、E及びDが、上記で定義されている式XIXのイソシアネート又は式XXの活性化された化合物から調製することができる。式XIX又はXXの化合物を、式VIIのスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン又は3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(ここでY、Z及びR1は上記の通りに定義される)と、塩基の存在中又は存在なしで、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−78℃ないし250℃の範囲の反応温度で反応させて、式IIIaの化合物を生成する。好ましい反応温度は、0℃ないし140℃の範囲である。
【0117】
式IVの化合物は、式IIIaの調製のためのスキームを使用して、出発物質をそれに応じて変更することによって調製することができる。このような変更は、当業者にとって明白であるものである。更に、当業者は、出発物質を変化し、そして更なる工程を使用して、本発明によって包含される更なる化合物を製造することができることは認識するものである。
【0118】
ある状況において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができ、従って化合物は、異なった立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学的に活性な形態であることができる。先に記述した通りに、全ての立体異性体は、本発明によって包含される。然しながら、単一の鏡像異性体(即ち、光学的に活性な形態)を得ることが好ましい。単一の鏡像異性体を調製するための標準的な方法は、不斉合成及びラセミ体の分割を含む。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在中の結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを使用するクロマトグラフィーのような慣用的な方法によって達成することができる。
【0119】
先に記述した通りに、本発明は、本明細書中に記載される化合物の医薬的に受容可能な塩を包含する。本明細書中で使用される“医薬的に受容可能な塩”は、一般的に過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、或いは他の問題又は合併症を伴なわずに、当技術においてヒト又は動物の組織に接触する使用のために適していると考えられる酸又は塩基塩である。このような塩は、アミンのような塩基性残基の無機及び有機酸塩、並びにカルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩を含む。特定の医薬的な塩は、制約されるものではないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ(pamoic)酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、nが0−4であるHOOC−(CH2)n−COOH、等のような酸の塩を含む。同様に、医薬的に受容可能なカチオンは、制約されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含む。当業者は、本明細書中で提供される化合物の更なる医薬的に受容可能な塩は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,p.1418(1985)によって列挙されているものを含むことを認識するものである。従って、本発明の開示は、特定的に引用された化合物の全ての医薬的に受容可能な塩を含むと解釈されるべきである。
【0120】
医薬的に受容可能な塩の調製のために、幅広い各種の合成の手順が利用可能である。一般的に、医薬的に受容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含有する母体化合物からいずれもの慣用的な化学的方法によって合成することができる。簡単には、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水中の又は有機溶媒中の、或いは二つの混合物中の、化学両論的な量の適当な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【0121】
本発明は、更に式I−IIIによって包含される活性剤を生成するために、改変する(日常的操作又はインビボのいずれかで)ことができる式I−IIIの化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、改変が母体化合物への開裂であるように改変することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与された場合、開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成するいずれもの基に結合した化合物を含む。プロドラッグの例は、制約されるものではないが、本明細書中で提供される化合物におけるアルコールの酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩及びアミン官能基を含む。好ましいプロドラッグは、アシル化された誘導体を含む。当業者は、本明細書中で提供される化合物のプロドラッグを調製するために使用することができる各種の合成方法を認識するものである。
【0122】
更なる部分を、いずれもの適した手順を使用して化合物に伴なわせることができる。共有連結は、一般的に化合物の適した官能基(例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、スルフヒドリル又はアミノ基)及び接続される部分を使用して達成することができる。例えば、片方のアミノ又はスルフヒドリル基のような求核性基は、他方の無水物又は酸ハロゲン化物のようなカルボニル含有基と、或いは良好な脱離基(例えばハロゲン化物)を含有するアルキル基と反応することが可能であることができる。二官能性、多官能性及び/又は開裂可能なリンカーも、更にある種の適用に対して好ましい。このようなリンカーは、当技術において公知である。担体に伴なわれた化合物は、共有的に連結することができるが、しかし好ましくは、このような随伴が共有的相互作用に関係せず、そして混合によって達成される。
【0123】
化合物は、その合成を、放射性同位体である少なくとも一つの原子を含んでなる前駆体を使用して行うことによって放射性標識してもよい(即ち、同位体的に標識された試薬で、同位体的に標識されていない試薬を置換する)。14C、3H、35S又は125Iのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、ヨウ素、フッ素及び塩素の同位体を含む多くの放射性同位体が、容易に入手可能である。放射性標識された化合物の合成は、Amersham Corporation,Arlington Heights,IL;Cambridge Isotope Laboratories, Inc.Andover,MA;SRI International,Menlo Park,CA;Wizard Laboratories,West Sacramento,CA;ChemSyn Laboratories,Lexena,KS;American Radiolabeled Chemicals,Inc.,St.Louis,MO;及びMoravek Biochemicals Inc.,Brea,CAのような、放射性標識プローブ化合物の受注合成専門の放射性同位体の供給者によって都合よく行うことができる。トリチウム標識化合物も、更にトリチウム化された酢酸の白金で触媒された交換、トリチウム化されたトリフルオロ酢酸の酸で触媒された交換、又はトリチウムガスによる不均質に触媒された交換により、接触的に都合よく調製される。このような調製は、更に上記に列挙したいずれもの供給者による受注放射性標識化として、化合物を基質として使用して行うことができる。更に、ある種の前駆体は、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリチドを使用した還元に適宜にかけることができる。
【0124】
医薬組成物
本発明は、更にNPY5受容体モジュレーターを、少なくとも一つの生理学的に受容可能な担体又は賦形剤をいっしょに含んでなる医薬組成物を提供する。このような組成物は、例えば、水、緩衝液(例えば、中性の緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水)、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン)、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、EDTAのようなキレート化剤或いはグルタチオン及び/又は保存剤を含んでなることができる。好ましい医薬組成物は、ヒト又は他の動物(例えば、イヌのような伴侶動物)への経口放出のために処方される。
【0125】
所望する場合、他の活性成分を更に含むことができる。例えば、摂食性障害、特に肥満及び神経性過食(bulimia nervosa)の治療を意図する組成物は、更にシブトラミン、デキセンフルラミン、レプチン、成長ホルモン分泌促進剤、メラノコルチンアゴニスト、ベータ−3アゴニスト、5HT−2アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP−1アゴニスト及び/又はコルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト或いはNPY1アンタゴニストのような剤を含んでなることができる。
【0126】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、鼻腔、直腸又は非経口投与を含むいずれもの適当な投与の様式のために処方することができる。本明細書中で使用される非経口の用語は、皮下注射、皮内、血管内(例えば、静脈内)、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内、腹腔内注射或いは同様な注射又は注入技術を含む。ある態様において、経口使用のために適した形態の組成物が好ましい。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は粒剤、乳剤、硬質又は軟質カプセル、或いはシロップ又はエリキシルを含む。なお他の態様において、本発明の組成物は、凍結乾燥製剤として処方することができる。
【0127】
経口使用を意図する組成物は、更に、興味をそそり、そして口に合う調製物を提供するために、一つ又はそれより多い甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤のような成分を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した生理学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム)、粒状化及び崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸)、結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク)を含む。錠剤は、被覆されないことができるか、又はこれらは、既知の方法によって被覆されて、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延し、そしてこれによって長期にわたる持続した作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。
【0128】
経口使用のための処方は、更に、活性物質が不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体(例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油)と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えられる。
【0129】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。このような賦形剤は、懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム);及び分散又は湿潤剤(例えば、レシチンのような天然に存在するリン脂質、アルキレンオキシドの、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドの、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドの、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビトールのようなヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物)である。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤、例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチル又はn−プロピル、一つ又はそれより多い着色剤、一つ又はそれより多い芳香剤、及び/又は一つ又はそれより多いスクロース若しくはサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。
【0130】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油(例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油)又は液体パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって調剤することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に示したもののような甘味剤、及び/又は芳香剤を口当たりのよい経口調製物を提供するために加えることができる。このような懸濁液は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保護することができる。
【0131】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性散剤及び粒剤は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び/又は一つ又はそれより多い保存剤との混合物中で提供する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに先に述べたものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び/又は着色剤のような更なる賦形剤も更に存在することができる。
【0132】
医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、植物油(例えば、オリーブ油又はピーナッツ油)又は鉱油(例えば、液体パラフィン)或いはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然に存在するゴム(例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム)、天然に存在するリン脂質(例えば、ダイズ、レシチン並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル)、無水物(例えば、モノオレイン酸ソルビタン)並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)であることができる。乳剤は、更に甘味剤及び/又は芳香剤を含むこともできる。
【0133】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができる。このような処方は、更に一つ又はそれより多い保護剤、保存剤、芳香剤及び/又は着色剤を含んでなることもできる。
【0134】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液として調製することができる。使用されるベヒクル及び濃度によるが、モジュレーターは、ベヒクル中に懸濁又は溶解のいずれかをすることができる。このような組成物は、先に述べたような、適した分散、湿潤剤及び/又は懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、1,3−ブタンジオール、Ringer溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含むいずれものブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において用途を見出し、そして局所麻酔剤、保存剤及び/又は緩衝剤のようなアジュバントも更にベヒクル中に溶解することができる。
【0135】
モジュレーターは、更に座薬の形態(例えば、直腸投与のために)で調製することもできる。このような組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、そして従って直腸で融解して、薬物を放出するものである適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【0136】
ヒト以外の動物への投与のために、組成物は、更に動物の食物又は飲料水に加えることもできる。動物の食物及び飲料水組成物を、動物が適当な量の組成物をその規定食と共に摂取するように処方することは都合のよいことであることができる。組成物を、食物又は飲料水に添加するための予備混合物として提供することも更に都合のよいことであることができる。
【0137】
医薬組成物は、持続放出製剤(即ち、投与に続いてモジュレーターのゆっくりした放出をもたらすカプセルのような製剤)として処方することができる。このような製剤は、一般的に公知の技術を使用して調製することができ、そして例えば、経口、直腸又は皮下植込みによって、或いは所望する標的部位における植込みによって投与される。このような製剤における使用のための担体は、生体親和性であり、そして更に生物分解性であることもできる;好ましくは製剤は比較的一定な水準のモジュレーターの放出を与える。持続放出製剤中に含有されるモジュレーターの量は、植込みの部位、放出の速度及び予期される期間及び治療又は予防される症状の特質に依存する。
【0138】
モジュレーターは、一般的に療法的に有効な量で医薬組成物中に存在する。療法的に有効な量は、本明細書中で記載した通りの病原性のNPY5受容体の活性化に伴なう疾患及び障害の治癒の増加のような認識可能な患者の利益となる量である。好ましい濃度は、インビトロでNPY5受容体へのリガンド(即ち、NPY及び/又はPYY)の結合を阻害するために充分なものである。一日当たり、体重kg当たり約0.1mgないし約140mgの範囲の投与量水準を与える組成物が好ましい(一日当たり、ヒトの患者当たり約0.5mgないし約7g)。単一投与剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。投与単位剤形は、一般的に約1mgないし約500mg間の活性成分を含有するものである。然しながら、いずれもの特定の患者に対する最適投与量が、使用される特定の化合物の活性;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び規定食;投与の時間及び経路;排泄の速度;薬物の組み合わせのようないずれもの同時治療;並びに治療を受けている特定の疾患の種類及び重篤度を含む各種の要素に依存するものであることは了解されるものである。最適投与量は、日常的試験、及び当技術において公知である手順を使用して確立することができる。
【0139】
医薬組成物は、NPY5受容体の調節に応答性の障害の治療(例えば、肥満及び過食のような摂食性障害、神経性障害、高血圧のような心臓血管性障害又は糖尿病)のためにパッケージ化することができる。パッケージ化された医薬組成物は、一般的に療法的に有効な量の少なくとも一つの本明細書中に記載した通りのNPY5受容体モジュレーターを保持する容器、及び含有された組成物が、患者のNPY5受容体の活性化に伴なう障害の治療のために使用されることを示す指導書(例えばラベル)を含む。
【0140】
使用方法
ある側面において、本発明は、NPY5受容体の活性化に伴なう疾患又は障害の発生を阻害するための方法を提供する。言い換えれば、本明細書中で提供される療法的方法は、既往の疾患又は障害を治療するために使用することができ、又はNPY5受容体の活性化に伴なう検出可能な疾患又は障害を持たない患者の、このような疾患の発症を予防又は遅延するために使用することができる。本明細書中で使用される場合、疾患又は障害は、これが、局所的に存在するNPYの実際の量に関係なく、NPY5受容体の不適当な刺激によって特徴付けられる場合、“NPY5受容体の活性化に伴なわれる(associated with NP5 receptor activation)”。このような症状は、例えば、摂食性障害(肥満、無食欲、過食及び代謝性障害のような)、中枢神経系に関係する疾患(神経性障害のような)、異常なホルモン放出に関係する疾患(糖尿病のような)及び心臓血管性障害を含む。中枢神経系に関係する疾患は、脳梗塞、神経変性、癲癇、発作及び発作に関係する症状、脳血管痙攣及び出血、鬱病、不安症、精神分裂症及び痴呆、並びに疼痛又は侵害受容に関係する症状を含む。異常なホルモン放出に関係する疾患は、黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンの異常放出に伴なう症状を含む。心臓血管性障害は、高血圧、血管痙攣、心不全、ショック、心肥大血圧増加、アンギナ、心筋梗塞、突然の心臓死、不整脈、末梢血管疾患、及び流体の流れの減少、異常な物質移動又は腎不全のような異常な腎臓の症状のような、心臓、血管又は腎臓系に関係するいずれもの障害又は疾患を含む。NPY5受容体の活性化に伴なう他の疾患及び障害は、交感神経の活性の増加に関係する症状(例えば、冠動脈手術、並びに胃腸管の手術及び手術中又は後);異常な胃腸運動及び分泌に関係する疾患(イレウスの異なった形態、尿失禁及びクローン病のような);性的機能障害及び生殖障害に関係する疾患;炎症に伴なう症状及び障害;そして喘息及び喘息並びに気管支狭窄のような呼吸器疾患に関係する症状を含む。上記の症状は、当技術において確立されている基準を使用して診断及びモニターすることができる。患者は、ヒト、家畜化された伴侶動物(イヌのような愛玩動物)及び家畜動物を含むことができ、投与量及び管理は先に記載した通りである。
【0141】
投与の頻度は、使用される化合物及び治療又は予防する特定の疾患により変化することができる。一般的に、殆んどの障害の治療に対して、毎日4回又はそれより少ない投与管理が好ましい。肥満を含む摂食性障害の治療に対して、毎日1又は2回の投与管理が特に好ましい。性不能症(impotence)の治療に対しては、急速に有効濃度に達する単一投与が好ましい。然しながら、いずれもの特定の患者に対する特定の投与量水準は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、規定食、投与の時間、投与の経路、及び排泄の速度、薬物の組み合わせ並びに療法を受ける特定の疾患の重篤度を含む各種の要素に依存するものであることは了解されるものである。一般的に、有効な療法を与えるために充分である最少の投与量の使用が好ましい。患者は、一般的に、当業者にとってよく知られている、治療又は予防される症状に適したアッセイを使用して療法の有効性に対してモニターされる。
【0142】
別の側面において、本発明は、本明細書中で提供される化合物に対する各種のインビトロの使用を提供する。例えば、このような化合物は、組織の切片のような試料中の、NPY5受容体の検出及び定位のためのプローブとして、受容体活性に対するアッセイにおける正の対照として、NPY5受容体に結合する候補薬剤の能力を決定するための標準及び試薬として、或いは陽電子放射断層撮影法(PET)の映像化又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法(SPECT)のための放射性追跡子として使用することができる。このようなアッセイは、活きた対象中のNPY5受容体類を特徴付けするために使用することができる。
【0143】
試料中にNPY5受容体が存在するか又は存在しないかを決定するための方法において、試料を、本明細書中で提供される化合物と、化合物のNPY5受容体への結合を可能にする条件下でインキュベートすることができる。次いで試料中のNPY5受容体に結合した化合物の量を検出する。例えば、化合物を各種の公知の技術のいずれか(例えば、本明細書中で記載した通りに、トリチウムのような放射性核種で放射性標識する)を使用して標識し、そして試料(これは例えば、培養細胞の調製物、組織調製物又はその画分であることができる)と共にインキュベートすることができる。適したインキュベーション時間は、一般的に一定期間の時間にわたって起こった結合の水準を分析することによって決定することができる。インキュベーションに続いて、未結合の化合物を除去し、そして結合した化合物を、使用した標識のためのいずれもの方法(例えば、放射性標識化合物に対して自動放射線撮影法又はシンチレーション計数;染料、発光基及び蛍光基を検出するために分光法を使用することができる)を使用して検出する。培養細胞又は組織試料中のNPY5受容体類の受容体自動放射線撮影(受容体地図作成)を含む検出アッセイは、KuharによってCurrent Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons,New Yorkのsection8.1.1 to 8.1.9に記載されている通りに行うことができる。
【0144】
本明細書中で提供されるモジュレーターは、更に各種の公知の細胞培養及び細胞分離法においても使用することができる。例えば、モジュレーターを、培養中のNPY5発現細胞の、スクリーニング、アッセイ及び増殖のための不動化に使用するために、組織培養プレート又は他の細胞培養支持体の内部表面に連結することができる。このような連結は、先に記載した通りの方法、並びに他の標準的技術のようないずれもの適した技術によって行うことができる。モジュレーターは、更にインビトロの細胞の同定及び選別を容易にするために使用することもできて、NPY5を発現している細胞の選別を可能にする。好ましくは、このような方法に使用するためのモジュレーター(類)は、本明細書中で記載した通りに標識されている。一つの好ましい態様において、フルオレセインのような蛍光マーカーに連結したモジュレーターは、細胞と接触させられ、次いでこれは蛍光細胞分析選別(FACS)によって分析される。
【0145】
他の側面において、充分な量のNPY5受容体を本明細書中で提供されるモジュレーターと、NPY5の受容体への結合のために適した条件下で接触させることを含んでなる、インビトロ又はインビボにおけるNPY5受容体へのNPY5受容体リガンド(NPY又はPYYのような)の結合を調節するための方法が提供される。好ましくは、このような方法において、NPY及び/又はPYYの受容体への結合は、モジュレーターによって阻害される。NPY5受容体は、溶液中に、培養された又は単離された細胞調製物中に或いは患者中に存在することができる。一般的に、インビボで受容体と接触させられる化合物の量は、例えば、実施例676中で記載する通りのリガンド結合アッセイにおいて、インビトロでNPY5受容体へのNPYの結合を調節するために充分でなければならない。インビトロの結合を決定するために使用されるNPY5受容体は、各種の供給源、例えば、ラットの脳の調製物又はクローニングされたヒトNPY5受容体類を発現している細胞から得ることができる。
【0146】
本明細書中で更に提供されるものは、NPY5受容体を、インビボ又はインビトロのいずれかにおいて、充分な量の先に記載した通りのNPY5受容体モジュレーターと、NPY5受容体へのNPYの結合のために適した条件下で接触させることによって、NPY5受容体のシグナル伝達活性を調節するための方法である。NPY5受容体は、溶液中に、培養された又は単離された細胞調製物中に或いは患者中に存在することができる。一般的に、NPY5受容体のシグナル伝達活性を変化させるために充分であるモジュレーターの量は、実施例677中に記載されるアッセイのようなNPY5受容体シグナル伝達アッセイによって決定することができる。
【0147】
以下の実施例は、例示として、そして制約としてではなく提供される。他に規定しない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準的商業級であり、そして更なる精製を行わずに使用される。
【実施例】
【0148】
実施例
実施例1
1’−(5−ピリジン−3−イル−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0149】
A.2−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール
【0150】
【化19】
【0151】
5−ヨード−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(6.50g、25.0mmol;Feitelson et al.(1952)J.Chem.Soc.2389)及び塩化テトラメチルアンモニウム(1.37g、12.5mmol)のPOCl3(10mL)中の溶液を、100℃に18時間加熱する。冷却後、過剰のPOCl3を真空中で除去し、そして残留物を氷水(200mL)中で摩砕する。30分間撹拌した後、沈殿物を濾過して、2−クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾールを、灰色の固体として得る。
【0152】
B.1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0153】
【化20】
【0154】
2クロロ−5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール(3.0g、10.7mmol)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(2.63g、12.9mmol)の乾燥NMP(15mL)中の溶液を、100℃で14時間加熱する。冷却した混合物を水(50mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(50mL)で2回抽出する。混合した抽出物を食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、ベージュ色の固体として得る。
【0155】
C.1’−(5−ピリジン−3−イル−1G−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,44’−ピペリジン]−3−オン
【0156】
【化21】
【0157】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.01g、0.01mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(2mL)中の1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.10g、0.22mmol)に加える。この溶液に、ピリジン−3−ボロン酸(0.06g、0.45mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M、1mL)を加え、そして反応物を80℃で2時間加熱する。生成物をEtOAc(20mL)で抽出する。混合した抽出物を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)で精製して、1’−(5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得る。
【0158】
実施例2
1’−(5−オキサゾール−2−イル−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−オキサゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0159】
【化22】
【0160】
オキサゾール(0.5mL、7.24mmol)の脱酸素したTHF(50mL)中の溶液を、ヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム(5mL、7.96mmol)に−78℃で加える。30分間撹拌した後、Et2O中の1Mの塩化亜鉛(22mL、21.7mmol)を加え、そして反応混合物を0℃に2時間で温める。反応混合物に、先ず1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(3.2g、7.18mmol)の溶液を、次いで脱酸素したTHF(50mL)中の(Ph3P)2PdCl2(0.25g、0.36mmol)の懸濁液を、ヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム(0.45mL、0.72mmol)で処理することによって調製したパラジウム触媒を加える。反応混合物を20時間還流する。周囲温度に冷却後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、そして水(50mL)及び飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄する。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH−CH2Cl2)によって精製して、1’−(5−オキサゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得る。
【0161】
実施例3
1’−(5−シアノ−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0162】
【化23】
【0163】
シアン化亜鉛(0.016g、0.13mmol)及びテトラキスフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.018g、0.02mmol)を、1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.1g、0.22mmol)のNMP(2mL)中の溶液に加える。反応混合物を130℃で19時間加熱する。周囲温度まで冷却した後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、そして水(20mL)及び飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄する。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。分離用TLC(80%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、1’−(5−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得る。
【0164】
実施例4
1’−(5−アセチル−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフ ラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0165】
【化24】
【0166】
1−エトキシビニルトリ−N−ブチルスズ(0.49g、1.35mmol)及び塩化ビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(0.05g)を、1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.12g、0.27mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に加える。反応混合物を12時間還流する。周囲温度まで冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして10%HCl(2mL)のTHF(5mL)中の溶液を加える。30分間撹拌した後、溶液をEtOAc(30mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(30mL)及び飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄する。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。分離用TLC(10%MeOH−CH2Cl2)によって精製して、1’−(5−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、黄色の固体として得る。
【0167】
実施例5
1’−(5−トリフルオロメチル−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩の調製を例示する。
【0168】
A.2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール
【0169】
【化25】
【0170】
5−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(17g;Meanwell et al.(1995)J.Org.Chem.60(6):1565−1582)を、POCl3(200mL)中で14時間還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで飽和NaHCO3で注意深く中和し、そしてEtOAcで抽出する。Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾールを得る。
【0171】
B.1’−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩
【0172】
【化26】
【0173】
ジメチルアセトアミド(75mL)中の、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(7g)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(12.9g)を、120℃で14時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてEtOAc及び半飽和のNaHCO3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。EtOAc/EtOH中で結晶化して、白色の固体を得る。母液をクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、更なる固体を得る。混合した固体をEtOAc中に溶解し、そして飽和EtOAc/HClで処理する。1’−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩を収集する。
【0174】
実施例6
1’−(5−トリフルオロメチルスルホニル−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン塩酸塩の調製を例示する。
【0175】
A.N−(4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−アセトアミド
【0176】
【化27】
【0177】
4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミン(5g)及びAc2O(2.2mL)を、HOAc(20mL)中で1.5時間還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで残留物をEtOAc/EtOH中で結晶化して、N−(4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−アセトアミドを得る。
【0178】
B.N−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−アセトアミド
【0179】
【化28】
【0180】
N−(4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−アセトアミド(5g)を、氷水で冷却された発煙硝酸(30mL)中に注意深く加え、そして6時間周囲温度で撹拌する。混合物を氷水(500mL)中に注ぎ、そして沈殿物を収集する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、N−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−アセトアミドを得る。
【0181】
C.2−ニトロ−4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミン
【0182】
【化29】
【0183】
N−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−アセトアミド(600mg)を、40分間濃HCl(15mL)及び水(5mL)中で還流する。混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物を収集し、2−ニトロ−4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミンを得る。
【0184】
D.4−トリフルオロメチルスルホニル−ベンゼン−1,2−ジアミン
【0185】
【化30】
【0186】
2−ニトロ−4−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミン(530mg)をEtOH(50mL)中に溶解し、そしてPd/C(10%)で6時間水素化する。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、4−トリフルオロメチルスルホニル−ベンゼン−1,2−ジアミンを得る。
【0187】
E.5−トリフルオロメチルスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
【0188】
【化31】
【0189】
4−トリフルオロメチルスルホニル−ベンゼン−1,2−ジアミン(420mg)及びCDI(284mg)を、16時間CH3CN(30mL)中で還流する。溶媒を真空中で蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、5−トリフルオロメチルスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オンを得る。
【0190】
F.2−クロロ−5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール
【0191】
【化32】
【0192】
5−トリフルオロメチルスルホニル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(380mg)を、8時間POCl3(10mL)中で還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで飽和NaHCO3で注意深く中和し、そしてEtOAcで抽出する。Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、2−クロロ−5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾールを得る。
【0193】
G.1’−(5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0194】
【化33】
【0195】
ジメチルアセトアミド(6mL)中の、2−クロロ−5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール(185mg)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(263mg)を、195℃で1時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてEtOAc及び半飽和のNaHCO3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、1’−(5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを得る。
【0196】
実施例7
1’−(5−(3−メトキシフェニル)−1h−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0197】
A.5−(3−メトキシフェニル)−2−アミノ安息香酸
【0198】
【化34】
【0199】
5−ヨード−2−アミノ安息香酸(2.6g;10mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(DME、20mL)中の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(150mg)をアルゴン下で加える。触媒が完全に溶解した後、3−メトキシベンゼンボロン酸(1.65g;11mmol)及び炭酸ナトリウム(水中の1M、30mL)を連続して加える。混合物を80℃で1時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでヘキサン中の50%EtOAcで洗浄する。水層をセライトの短いパッドを通して濾過して、パラジウム黒を除去し、そして濾液を、冷3N塩酸(25mL)中に、撹拌下で注意深く注ぐ。沈殿物を濾過によって収集し、そして空気乾燥して、5−(3−メトキシフェニル)−2−アミノ安息香酸を、白色の固体として得る。
【0200】
B.5−(3−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾリジン−2−オン
【0201】
【化35】
【0202】
5−(3−メトキシフェニル)−2−アミノ安息香酸(2.0g)の1,4−ジオキサン(20mL)中の懸濁液に、N−メチルピロリジノン(NMP、5mL)及びトリエチルアミン(1.4mL)、続いてアジ化ジフェニルリン酸(diphenyl phosphoric azide)(DPPA、2.5g)を加える。周囲温度で30分間撹拌した後、混合物をガスの放出が完全に静まるまで100℃で2時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、そして真空中で濃縮する。残留物をMeOH中に溶解し、そして18時間放置する。沈殿物を濾過し、そして空気乾燥して、5−(3−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾリジン−2−オンを、淡黄色の固体として得る。
【0203】
C.2−クロロ−5−(3−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール
【0204】
【化36】
【0205】
5−(3−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾリジン−2−オン(1.4g)及び塩化テトラメチルアンモニウム(約2g)のオキシ塩化リン中の混合物を、100℃で8時間加熱する。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、水で摩砕し、そして水酸化アンモニウムで中和する。沈殿物を収集し、そして空気乾燥して、2−クロロ−5−(3−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾールを得る。
【0206】
D.1’−(5−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0207】
【化37】
【0208】
ジメチルアセトアミド(6mL)中の、2−クロロ−5−(3−メトキシフェニル)ベンゾイミダゾール(185mg)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(263mg)を、195℃で1時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてEtOAc及び半飽和のNaHCO3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、1’−(5−(3−メトキシフェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを得る。
【0209】
実施例8
1’−(5−フェニル−1h−イミダゾ[4,5−B]ピラジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0210】
A.2−アミノ−5−フェニル−ニコチン酸ヒドラジド
【0211】
【化38】
【0212】
ヒドラジン一水塩(10mL)中の、3−アミノ−6−フェニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(1.0g;Thompson(1988)J.Org.Chem.53:2052)を、2時間還流する。室温まで冷却し、そして2−アミノ−5−フェニル−ニコチン酸ヒドラジドを、白色の固体として収集する。
【0213】
B.5−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オン
【0214】
【化39】
【0215】
2−アミノ−5−フェニル−ニコチン酸ヒドラジド(229mg、1.0mmol)の2NのHCl(5mL)中の混合物を、10℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム(138mg、2.0mmol)を加える。60℃で20分間撹拌させ、次いで室温まで冷却する。混合物を1MのNaOH(10mL)で塩基性化し、そして5−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オンを、白色の固体として収集する。
【0216】
C.2−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン
【0217】
【化40】
【0218】
5−フェニル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−オン(200mg)の、オキシ塩化リン(10mL)中の溶液を、18時間還流する。冷却後、過剰のPOCl3を真空中で除去し、そして残留物を氷水(200mL)中で摩砕する。30分撹拌した後、沈殿物を濾過して、2−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジンを、灰色の固体として得る。
【0219】
D.1’−(5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0220】
【化41】
【0221】
ジメチルアセトアミド(5mL)中の、2−クロロ−5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン(231mg、1mmol)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(406mg、2mmol)を120℃で14時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてEtOAc及び半飽和のNaHCO3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。クロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、1’−(5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、黄褐色の固体として得る。
【0222】
実施例9
1’−(6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−B]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0223】
A.5−トリフルオロメチル−ピリジン−2,3−ジアミン
【0224】
【化42】
【0225】
10%Pd/C(0.5g)を、3ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(1.0g、4.83mmol)のエタノール(10mL)中の溶液に加える。混合物を約3.5kg/cm2(50psi)の圧力で5時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発して、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2,3−ジアミンを得る。
【0226】
B.6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン
【0227】
【化43】
【0228】
1,1−カルボニルジイミダゾール(1.0g、6.17mmol)を、5−トリフルオロメチル−ピリジン−2,3−ジアミン(0.90g、5.08mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液に加え、そして室温で18時間撹拌する。溶液を還流で2時間加熱し、そして沈殿物を濾過して、6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オンを得る。
【0229】
C.2−クロロ−6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
【0230】
【化44】
【0231】
6−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(0.6g、2.95mmol)及び塩化テトラメチルアンモニウム(0.3g)のオキシ塩化リン(10mL)中の溶液を、110℃で10時間加熱する。冷却後、過剰のPOCl3を真空中で除去し、そして次いで飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出する。Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、2−クロロ−6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを得る。
【0232】
D.1’−(6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0233】
【化45】
【0234】
2−クロロ−6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.1g、0.45mmol)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.2g、0.90mmol)の乾燥NMP(5mL)中の溶液を、100℃で10時間加熱する。冷却した混合物を水(20mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(20mL)で2回抽出する。混合した抽出物を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、そして真空中で蒸発する。分離用TLC(4%MeOH−CH2Cl2)によって精製して、1’−(6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、黄色の固体として得る。
【0235】
実施例10
6−ブロモ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン)−3h−イミダゾ[4,5−B]ピリジン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物6−ブロモ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン塩酸塩の調製を例示する。
【0236】
A.6−ブロモ−2−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
【0237】
【化46】
【0238】
6−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−オン(5g)を、14時間POCl3(50mL)中で還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで飽和NaHCO3で注意深く中和し、そしてEtOAcで抽出する。Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(1:1のヘキサン/EtOAc)によって精製して、6−ブロモ−2−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを得る。
【0239】
B.6−ブロモ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
【0240】
【化47】
【0241】
ジメチルアセトアミド(75mL)中の、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(3g)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(5.8g)を、120℃で14時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてEtOAc及び半飽和のNaHCO3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。EtOAc/EtOH中で結晶化して、白色の固体を得る。固体をEtOAc中に溶解し、そして飽和EtOAc/HClで処理する。6−ブロモ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン塩酸塩を収集する。
【0242】
実施例11
1’−(5−クロロ−3h−イミダゾ[4,5−B]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0243】
A.6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル−アミン
【0244】
【化48】
【0245】
炭酸ナトリウム(14g、130mmol)及びEtOH中の2MのNH3(20mL)を、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(10g、51.8mmol)のエタノール(115mL)中の溶液に加える。混合物を70℃で5時間加熱する。冷却後、過剰のエタノールを真空中で除去し、そして残留物を水中で摩砕する。15分間撹拌した後、沈殿物を濾過して、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル−アミンを得る。
【0246】
B.6−クロロ−ピリジン−2,3−ジアミン
【0247】
【化49】
【0248】
亜鉛(4g)を、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル−アミン(1.0g、5.76mmol)の酢酸(1.5mL)及びメタノール(40mL)中の溶液に加える。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。濾液を乾燥状態まで減圧下で濾過する。得られた残留物を1NのNaOH水溶液で処理し、そしてEtOAcで抽出する。EtOAc抽出物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc−ヘキサン)によって精製して、6−クロロ−ピリジン−2,3−ジアミンを得る。
【0249】
C.5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−2−オン
【0250】
【化50】
【0251】
1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.1g、0.70mmol)を、6−クロロ−ピリジン−2,3−ジアミン(0.1g、0.70mmol)のCH3CN(3mL)中の溶液に加え、そして60℃で18時間加熱する。周囲温度まで冷却し、そして沈殿物を濾過して、5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−2−オンを得る。
【0252】
D.2,5−ジクロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
【0253】
【化51】
【0254】
5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イミダゾール[4,5−b]ピリジン−2−オン(0.07g、0.42mmol)及び塩化テトラメチルアンモニウム(0.1g)の溶液を、115℃にオキシ塩化リン(10mL)中で10時間加熱する。冷却後、過剰のPOCl3を真空中で除去し、そして次いで飽和NaHCO3で中和し、そしてEtOAcで抽出する。Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、2,5−ジクロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを得る。
【0255】
E.1’−(5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0256】
【化52】
【0257】
2,5−ジクロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.07g、0.37mmol)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.15g、0.74mmol)のNMP(3mL)中の溶液を、100℃で14時間加熱する。冷却した混合物を水(10mL)中に注ぎ、そしてEtOAc(10mL)で2回抽出する。混合した抽出物を食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し、そして真空中で蒸発する。分離用TLC(5%MeOH−CH2Cl2)によって精製して、1’−(5−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得る。
【0258】
実施例12
1’−(6−ヨード−1h−キナゾリン−4−オン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(6−ヨード−1H−キナゾリン−4−オン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0259】
【化53】
【0260】
NMP(2mL)中の2−クロロ−6−ヨード−1H−キナゾリン−4−オン(75mg)及びスピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(100mg)を、110℃で6時間撹拌する。混合物を冷却し、そして氷水(20mL)中に注ぐ。5分間撹拌した後、沈殿物を濾過し、そしてMeOHで洗浄して、1’−(6−ヨード−1H−キナゾリン−4−オン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを得る。
【0261】
実施例13
1’−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物1’−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの調製を例示する。
【0262】
【化54】
【0263】
イソシアン酸トリフルオロ−p−トリル(1.87g、10.0mmol)及びスピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(1.89g、10mmol)のトルエン中の混合物を撹拌する。2時間後、1’−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを、無色の固体として収集する。
【0264】
実施例14
1’−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの調製を例示する。
【0265】
A.トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【0266】
【化55】
【0267】
2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジン(162mg、1.0mmol)を、ピリジン(2.0mL)中に、室温の窒素下で溶解する。クロロギ酸フェニル(0.125mL、1.0mmol)を、反応混合物に室温で滴下により加える。混合物を24時間撹拌し、そして新しいスポットがTLC(30%EtOAc/ヘキサン)に認められる。反応混合物を真空下で蒸発し、そして粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCHCl3を使用して精製して、(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを、白色の固体として得る。
【0268】
B.1’−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
【0269】
【化56】
【0270】
(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(420mg、1.49mmol)、スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(282mg、1.49mmol)及びトリエチルアミン(415μL、2.98mmol)を、乾燥CHCl3中に溶解し、そして一晩窒素雰囲気下で還流する。溶液を冷却し、CH2Cl2で希釈し、そして10%NaOH(3×)及び食塩水(1×)で連続して洗浄する。溶液を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮する。得られた固体をエーテルと自由流動性の粉末が得られるまで撹拌し、焼結ガラス漏斗中に収集し、エーテル、続いてヘキサンで洗浄して、1’−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを、オフホワイト色の固体として得る。
【0271】
実施例15
1’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0272】
A.塩化(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−カルバモイル
【0273】
【化57】
【0274】
1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(785mg、0.005mol;Liebigs(1990)Ann.Chem.8:781−7を参照)を、CH2Cl2中に溶解し、そして次いでH2O(20mL)、続いて飽和NaHCO3溶液(50mL)を加える。ホスゲンのトルエン溶液(20%溶液、5mL)を反応混合物に加え、そして室温で1時間撹拌する。CH2Cl2層を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮する。得られた油状物を乾燥トルエン中に溶解して、塩化(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−カルバモイルの原液(約0.2M)を製造する。
【0275】
B.1’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0276】
【化58】
【0277】
スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(100mg、0.49mmol)を、1mLの塩化(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−カルバモイルの原液(トルエン中の約0.2M)に加え、そして60℃で16時間加熱する。溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、そして食塩水で洗浄する。溶液を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を分離用プレートクロマトグラフィーを使用して精製し、そして得られた物質をエーテルで摩砕して、1’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得る。
【0278】
実施例16
1’−(trans−4−カルボキシ−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(trans−4−カルボキシ−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0279】
A.1’−(trans−4−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0280】
【化59】
【0281】
スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(100mg、0.49mmol)を、1mLの塩化1’−(trans−4−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル)カルバモイルの約0.2Mの原液(trans−4−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、実施例15工程Aで与えたと同様な手順を使用して調製)に加え、そして60℃で16時間加熱する。溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、そして食塩水で洗浄する。溶液を乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を分離用プレートクロマトグラフィーを使用して精製し、そして得られた物質をエーテルで摩砕して、1’−(trans−4−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得た。
【0282】
B.1’−(trans−4−カルボキシ−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
【0283】
【化60】
【0284】
1’−(trans−4−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(21mg、0.05mmol)を、THF(2mL)中に溶解し、そして等体積の水を加える。LiOH・H2O(11mg、0.26mmol)を、この混合物に加え、そして60℃で3時間撹拌しながら加熱する。THFを減圧下で蒸発し、残留物を水で希釈し、そして3NのHCLで酸性化する。水性の混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して、1’−(trans−4−カルボキシ−シクロヘキシルメチル)カルバモイル−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを、白色の固体として得る。
【0285】
実施例17
1’−(6−ピペリジル−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物1’−(6−ピペリジル−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの調製を例示する。
【0286】
A.(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【0287】
【化61】
【0288】
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イルアミン(1.01g、5.7mmol)及びピリジン(12mL)を、乾燥CH2Cl2中で撹拌する。クロロギ酸フェニル(1.3g、8.5mmol)をこの混合物に加え、そして24時間室温で撹拌する。水及びEtOAc/ヘキサンの1:1の溶液を加え、そして有機層を分離する。有機層を1NのHClで3回、そして食塩水で1回洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−10%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。質量スペクトル:M−1=280(AP-)。
【0289】
B.1’−(6−ピペリジル−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
【0290】
【化62】
【0291】
スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(0.047g、0.25mmol)、(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.056g、0.19mmol)、及びトリエチルアミン(0.052g、0.51mmol)の溶液を、1mLの乾燥クロロホルム中で61℃で1.5時間加熱する。2mlの飽和NaHCO3を、冷却した反応混合物に加え、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(3−5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、1’−(6−ピペリジル−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを得る。質量スペクトル:M+1=393(AP+)。
【0292】
実施例18
1’−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物1’−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの調製を例示する。
【0293】
A.(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【0294】
【化63】
【0295】
6−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(1.0g、8.06mmol)及びピリジン(18ml)を、乾燥CH2Cl2中で撹拌する。この混合物に、クロロギ酸フェニル(1.9g、12.0mmol)を加え、そして24時間室温で撹拌する。水及びEtOAc/ヘキサンの1:1の溶液を混合物に加え、そして有機層を分離する。有機層を1NのHClで3回、そして食塩水で1回洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−10%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。質量スペクトル:m+1=245(AP+)。
【0296】
B.1’−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
【0297】
【化64】
【0298】
スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(0.047g、0.25mmol)、(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.046g、0.19mmol)、及びトリエチルアミン(0.052g、0.51mmol)の、1mlの乾燥クロロホルム中の溶液を、61℃で1.5時間加熱する。2mlの飽和NaHCO3を、冷却した反応混合物に加え、そして混合物をCH2Cl2で2回抽出する。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(3−5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、1’−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを得る。質量スペクトル:M+1=340(AP+)。
【0299】
実施例19
1’−(5−メチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−メチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの調製を例示する。
【0300】
A.(5−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル
【0301】
【化65】
【0302】
5−メチル−ピリジン−2−イルアミン(1.0g、9.25mmol)及びピリジン(20ml)の、乾燥CH2Cl2中の撹拌された混合物に、クロロギ酸フェニル(2.2g、13.9mmol)を加え、そして24時間室温で撹拌する。水及びEtOAc/ヘキサンの1:1の溶液を加え、そして有機層を分離する。有機層を1NのHClで3回、そして食塩水で1回洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(0−10%EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、(5−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステルを得る。質量スペクトル:M+1=229(AP+)。
【0303】
B.1’−(5−メチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
【0304】
【化66】
【0305】
スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(0.047g、0.25mmol)、(5−メチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(0.042g、0.19mmol)、及びトリエチルアミン(0.052g、0.51mmol)の、1mlの乾燥クロロホルム中の溶液を、61℃で1.5時間加熱する。2mlの飽和NaHCO3を冷却した反応混合物に加え、そしてCH2Cl2で2回抽出する。有機物を混合し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(3−5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、1’−(5−メチル−ピリジン−2−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを得る。質量スペクトル:M+1=324(AP+)。
【0306】
実施例20
1’−(6−ピロリジン−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物1’−(6−ピロリジン−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンの調製を例示する。
【0307】
A.5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン
【0308】
【化67】
【0309】
2−クロロ−5−ニトロピリジン(5.0g、31.5mmol)、炭酸カリウム(7.0g、50.4mmol)の、65mlのDMF中の撹拌された混合物に、ピロリジン(6.7g、95mmol)を加え、そして室温で72時間撹拌する。反応混合物を100mlのEtOAcで希釈し、そして100mlの飽和NaHCO3で2回、そして100mlの食塩水で2回洗浄する。有機物をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発して、5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジンを得る。質量スペクトル:m+1=194(AP+)。
【0310】
B.6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルアミン
【0311】
【化68】
【0312】
5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン(5.6g、29mmol)、水酸化パラジウム(1.96g、35重量%)、ギ酸アンモニウム(9.1g、145mmol)、1NのHCl/Et2O(41ml)を、メタノール(289ml)中で混合し、そして撹拌する。反応混合物を還流で1時間加熱する。反応混合物を冷却し、そして炭素を加えて、脱色する。溶液をセライトを通して濾過し、50mlの飽和NaHCO3を加え、そして真空中で蒸発して、メタノール及びエーテルを除去する。残留物を飽和NaHCO3からCH2Cl2に3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発して、6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルアミンを得る。質量スペクトル:M+1=164(AP+)。
【0313】
C.1’−(6−ピロリジン−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン
【0314】
【化69】
【0315】
スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン(0.130g、0.688mmol)、7mlのCH2Cl2、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.14ml、0.825mmol)の0℃で撹拌された溶液に、トリホスゲン(0.1123g、0.3784mmol)を加える。溶液を室温まで2時間かけて温め、そして6−ピロリジン−1−イル−ピリジン−3−イルアミン(0.1123g、0.688mmol)を加える。室温で72時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/CH2Cl2)によって精製して、1’−(6−ピロリジン−ピリジン−3−イル−カルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンを得る。質量スペクトル:M+1=379(AP+)。
【0316】
実施例21
1’−(5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
この実施例は、代表的な化合物1’−(5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンの調製を例示する。
【0317】
【化70】
【0318】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.04g、0.034mmol)、1’−(5−ヨード−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(0.05g、0.112mmol)、3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸(0.03g、0.229mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(1M、0.5ml)、及びエチレングリコールジメチルエーテル(5ml)を使用して、実施例1中の手順Cに従う。反応混合物を80℃で24時間加熱する。J.T.Bakerシリカゲルのプレッププレート(5×20cm)で、10%メタノール/CH2Cl2を使用して精製して、1’−(5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オンを得る。質量スペクトル:M+1=415(AP+)。
【0319】
先に記述した方法によって本明細書中で提供される化合物の調製は、表1−4中に詳細に描写される以下の実施例によって更に例示され、これらは、本発明の範囲又は思想が、これらに中に記載される特定の手順及び化合物に制約されると解釈されるべきではない。通常使用される略語は:Phはフェニルであり、Meはメチルであり、Etはエチルであり、nPr又はPrはn−プロピルであり、iPrはイソプロピルであり、tBuはtert−ブチルであり、cPentはシクロペンチルであり、cHexはシクロヘキシルであり、EXは実施例を意味する。
【0320】
【表1−1】
【0321】
【表1−2】
【0322】
【表1−3】
【0323】
【表1−4】
【0324】
【表1−5】
【0325】
【表1−6】
【0326】
【表1−7】
【0327】
【表1−8】
【0328】
【表1−9】
【0329】
【表2−1】
【0330】
【表2−2】
【0331】
【表2−3】
【0332】
【表2−4】
【0333】
【表2−5】
【0334】
【表2−6】
【0335】
【表2−7】
【0336】
【表2−8】
【0337】
【表2−9】
【0338】
【表3−1】
【0339】
【表3−2】
【0340】
【表3−3】
【0341】
【表3−4】
【0342】
【表3−5】
【0343】
【表3−6】
【0344】
【表3−7】
【0345】
【表4−1】
【0346】
【表4−2】
【0347】
【表4−3】
【0348】
【表4−4】
【0349】
【表4−5】
【0350】
実施例675
NPY5キメラ受容体類の調製
この実施例は、本明細書中で使用するための代表的なNPY5受容体の調製を例示する。
【0351】
A.NPY受容体類をコードするDNAクローン
ヒトY5受容体を、5’プライマーTTTTGGTTGCTGACAAATGTC(配列番号1)及び3’プライマーCCTTGGTAAACAGTGAGAATTATTAC(配列番号2)を使用してゲノムDNAからクローニングした。全長のPCR産物を、最初にベクターpCR2.1(Invitrogen,Carlsbad,CA)にクローニングし、そして次いでpBluescript SK Minus(pBSSKM、Stratagene,La Jolla CA)にサブクローニングした。これをpNN32と規定した。
【0352】
Y1受容体の塩基197ないし1433(Genbank Assession番号M88461、配列番号3)を、pBSSKMにサブクローニングし、そしてpNN22と規定した。Y5受容体の5’短縮型をコードするpBSSKMクローンを製造し、これは、Nco I部位に対するコード領域の5’末端を削除する。これをpNN39と規定した。
【0353】
B.キメラ受容体類
hNPY5ΔY1IC3(配列番号5)。
ICループ3キメラのために、pNN39をPstI(ヒトY5受容体の残基748−753に概略位置する(配列番号6))及びBgl II(ヒトY5受容体配列の残基1130−1135に概略位置する)で消化して、塩基753ないし1130を除去した。
【0354】
ヒトY5受容体アミノ酸配列のアミノ酸236−256(IRLKRRNNMMDKMRDNKYRSS;配列番号9)に対応する、ヒトY5受容体の塩基903−964(TACGCCTAAAAAGGAGAAACAACATGA TGGACAAGATGAGAGACAATAAGTACAGGTCCAGT;配列番号8)からのICループ3の部分を、HY1L3Sセンスオリゴ(配列番号10)及びHY1L3ASアンチセンスオリゴ(配列番号11)を使用してYP5に挿入した。二つのオリゴを含有する反応混合物を、100℃に加熱し、そしてゆっくりと冷却させて、オリゴをアニールした。次いで二本鎖アニーリング産物を、PstI−Bgl IIで消化したpNN39に連結して、プラスミドpNN100を得た。次いでpNN100挿入物を、全長のヒトY5遺伝子(pNN32)にCel2部位において再導入し、そして得られたプラスミドをpNN42と規定した。
【0355】
(2)hNPY5ΔY1CT(配列番号12)
Y1のC末端をY5に付加するために、Eco RI部位をそれぞれの遺伝子に加えた。Y1のために、ヒトY1受容体の塩基1173−1178(ACTTCC)(配列番号3)を突然変異させて、Eco R1部位を、前進プライマーHY1R1(配列番号13)からT3復帰プライマー(pBSSKMの多重クローニング部位−“MCS”−からプライムする)まで、PCRによって創造した。次いでY1の3’尾部を、Eco RI及びXba(この後者の酵素が、pBSSKMのMCS中のY1の3’尾部を切断する)で消化することによって単離した。
【0356】
Y5のために、ヒトY5受容体の塩基1338ないし1343(GGATTA)を、PCR復帰プライマーHY5R1(配列番号14)を使用して突然変異させた。このプライマーを、ヒトY5受容体の塩基527−551(GCTACTGTCTGGACACTAGGTTTTG;配列番号15)に対応する前進プライマーと対にさせ、そしてPCRを、ヒトY5コード配列をテンプレートとして行った。得られたPCRバンドを、Pst Iないし導入されたEco RI部位で切断した。
【0357】
次いでpNN39を、pBSSKMのMCSからのPst IないしXbaで開き、そして突然変異されたY5断片Pst1ないしEco RIを、MCSからの突然変異されたY1の3’断片Eco RIないしXbaと混合して、三方向ライゲーションを設定した。次いで得られた突然変異された遺伝子の断片を、全長のY5遺伝子に、Bgl2部位において導入した。
【0358】
(3)hNPY5ΔY1IC3/ΔY1CT(配列番号16)
ICループ3+CT尾部交換は、以下の様式で上記の二つの突然変異遺伝子を組み合わせることによって得られた。全長のhY5(pNN32)を、Cel2(ヒトY5受容体のおよそ残基619−625に位置する)及びベクターMCS中のXbaで消化した。ループ3突然変異pNN42の断片Cel IIないしBgl IIを、MCSからのCT突然変異pNN43の断片Bgl IIないしXbaと混合して、pNN44を得た。pNN44は、ヒトNPY5受容体のN末端アミノ酸1−442及びヒトNPY1受容体のC末端アミノ酸328−384からなる、ヒトキメラNPY5/NPY1 NPY受容体をコードする。このキメラ受容体のアミノ酸配列は、本明細書中でhNPY5ΔY1IC3/ΔY1CTと呼ばれ、配列番号17に示される:。
【0359】
次いでPNN44を、Kpn I及びXba Iで消化し、そして商業的な発現ベクターpBacPAK9(Clontech,Palo Alto,CA)に、SF9細胞中の発現のためにサブクローニングした。
【0360】
C.バキュロウイルス調製物
バキュロウイルス発現ベクターを、BACULOGOLD DNA(BD PharMingen,San Diego,CA)と共にSf9細胞にコトランスフェクトした。Sf9細胞培養物の上清を、トランスフェクション後3日目に回収した。組換えウイルスを含有する上清を、Graceの塩で、そして4.1mMのL−Gln、3.3g/LのLAH、3.3gの限外濾過されたイーストレート(yeastolate)及び10%の熱不活化胎児ウシ血清で補充されたHinkのTNM−FH昆虫培地(JRH Biosciences,Kansas City)(本明細書中で以下“昆虫培地”)中で連続して希釈し、そしてプラークを組換えプラークに対して分析した。4日後、組換えプラークを選別し、そして1mlの昆虫培地中に増幅のために回収した。それぞれ1mlの体積の組換えバキュロウイルス(継代0)を、5mlの昆虫培地中の2×106のSf9細胞を含有する別個のT25フラスコを感染するために使用した。27℃におけるインキュベーションの5日後、それぞれのT25感染物から、継代1接種物として使用するために、上清培地を回収した。次いで七つの組換えバキュロウイルスクローンの二つを、2回目の増幅のために選択し、1mlの継代1株を使用して、2T175フラスコに分割した100mlの昆虫培地中の1×108細胞に感染させた。感染後48時間に、それぞれ100mlの調製物からの継代2培地を回収し、そしてプラークを力価に対して分析した。第2回目の増幅からの細胞ペレットを、以下に記載する通りの親和結合によって分析して、組換え受容体の発現を確認した。次いで増幅の3回目を、1リットルのSf9細胞を感染するために0.1のM.O.I.を使用して開始した。感染後48時間に、上清媒体を回収して、継代3のバキュロウイルス株を得て、そして細胞ペレットを親和結合に対して分析した。継代3バキュロウイルス株の力価を、プラーク分析及びM.O.I.によって決定し、そしてIncubation Time Course実験を行って、最適な受容体発現のための条件を決定した。受容体最適化実験からの結果は、0.1のM.O.I.及び72時間のインキュベーションが、1リットルまでのSf9細胞感染培養における、最適なY5受容体の発現を達成するための理想的な感染要素であることを示した。
【0361】
上記でhNPY5ΔY1IC3/ΔY1CTと規定したヒトキメラNPY5/NPY1NPY受容体をコードする組換えバキュロウイルスで感染させられた対数期のSf9細胞を、昆虫培地中で27℃で培養した。感染後72時間に、細胞懸濁液の試料を、生存率に対してトリパンブルー染料排除によって分析し、そして残存したSf9細胞を、遠心(3000rpm/10分/4℃)によって回収した。
【0362】
実施例676
NPY5受容体結合活性に対するアッセイ
この実施例は、代表的な化合物に対する結合活性の測定を例示する。
【0363】
実施例675に記載した通りの、組換えヒトキメラNPY5/NPY1受容体を発現しているバキュロウイルスで感染されたSf9細胞を、42−48時間において回収し、この時点で500mLのバッチの細胞懸濁液を、遠心によってペレット化する。それぞれのペレットを、30mLの均質化緩衝液(10mMのHEPES、250mMのスクロース、0.5μg/mLのロイペプチン、2μg/mLのAprotonin、200μMのPMSF及び2.5mMのEDTA、pH7.4)中に再懸濁し、そしてPOLYTRONホモジナイザー(30秒に対して設定5)を使用してホモジナイズする。ホモジネートを4℃で10分間536×gで遠心して、核をペレット化する。単離された膜を含有する上清を、清浄な遠心試験管にデカントし、同じ緩衝液中で48,000×gで30分間4℃で遠心し、そして30mlの均質化緩衝液中に再懸濁する。この遠心及び再懸濁の工程を2回繰り返す。最後のペレットを5mMのEDTAを含有する氷冷のDulbeccoのPBS中に再懸濁し、そして−80℃で冷凍したアリコートとして保存する。得られた膜調製物(P2調製物)のタンパク質濃度は、Bradfordタンパク質アッセイ(Bio−Rad Laboratories,Hercules,CA)を使用して測定する。この測定によって、1リットルの細胞の培養物は、典型的には50−75mgの全膜タンパク質を与える。
【0364】
精製されたP2膜を解凍し、遠心し、そしてPBSで洗浄し、そして結合緩衝液(50mMのTris(HCl)、5mMのKCl、120mMのNaCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl2、0.1%のウシ血清アルブミン(BSA)、pH7.4)中に、Dounce均質化(密着乳棒)によって再懸濁する。競合分析のために、膜(5−50μg)を、0.050nMの[125I]PYY(ブタ)及び2μlのDMSO中の試験化合物(1μM−4μMの最終濃度)を含有するポリプロピレン試験管に加える。飽和結合分析のために、膜(5−50μg)を、0.010−0.500nMの[125I]PYY(ブタ;New England Nuclear Corp.,Boston,MA)を含有するポリプロピレン試験管に加える。非特異的結合は、1μMのNPY(ヒト;American Peptide Co.,Sunnyvale,CA)の存在中で決定され、そして全結合の10%より少ないものを計上する。室温における2時間のインキュベーションに続いて、反応を急速な真空濾過によって終結する。試料を予備浸漬(1.0%ポリエチレンイミン中で使用の2時間前)したGF/C WHATMANフィルターで濾過し、そして5mLのBSAを含まない冷結合緩衝液で2回洗浄する。残存する結合した放射能をガンマ線計数によって測定する。Ki及びHill係数(“nH”)を、SIGMAPLOTソフトウェア(SPSS Inc.,Chicago)の援助により測定した値にHill等式を当てはめることによって決定した。本明細書中で提供される化合物のKi値で表示される結合親和性は、約0.1ナノモルないし約10マイクロモルの範囲である。これらの化合物の最も活性なものは、100ナノモルより少ないKiを有する。
【0365】
実施例677
NPY5受容体調節を決定するためのカルシウム移動アッセイ
この実施例は、NPY5受容体のシグナル伝達に対する化合物の効果を評価するための代表的なアッセイを例示する。
【0366】
先に記載したNPY5/NPY1キメラ受容体をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされたBowes Melanoma細胞を、FALCON黒壁、透明底の96ウェルプレート(#3904,BECTON−DICKINSON,Franklin,NJ)中に26,000細胞/ウェルの密度で入れ、そして密集まで、約24時間増殖する。培養培地を96ウェルプレートから空け、そしてFluo−3カルシウム感受性染料(Molecular Probes,Eugene,OR)を、それぞれのウェルに加える(染料溶液:1mgのFLUO−3AM、440μLのDMSO及び440μLのDMSO中のプルロニック酸、1:2に希釈、ウェル当たり50μLの希釈溶液)。プレートをアルミニウム箔で被覆し、そして37℃で1−2時間インキュベートする。インキュベーション後、染料溶液をプレートから空け、細胞を100μlのKRH緩衝液(0.05mMのKCl、0.115MのNaCl、9.6mMのNaH2PO4、0.01mMのMgSO4、25mMのHEPES、pH7.4)で1回洗浄して、過剰の染料を除去する。洗浄後、カルバコール/Thomaeを伴なう80μlのKRH緩衝液(1mMのカルバコール、10マイクロモルのBIBP 3226を含有するKRH緩衝液(Sigma RBI,St.Louis MO))をそれぞれのウェルに加える。アッセイプレートを、暗所で20分間インキュベートする。
【0367】
NPY5受容体を発現している細胞のNPYへの反応と拮抗する試験化合物の能力を測定するために、NPYのEC50をまず決定する。更なる20μlのKRH/Thomae緩衝液及び1μlのDMSOを、先に記載した通りに調製したそれぞれのウェルの細胞に加える。100μlのKRH/Thomae緩衝液中のヒトNPYを、FLIPR装置によってそれぞれのウェルに自動的に移す。8点濃度反応曲線を、1nMないし3μMの最終NPY濃度で使用して、NPYのEC50を決定する。
【0368】
試験化合物を1μlのDMSO中に溶解し、カルバコール/Thomaeを伴なう20μlのKRH緩衝液で希釈し、そして先に記載した通りに調製した細胞に加える。調製された細胞及び試験化合物を含有する96ウェルプレートを、暗所で室温で0.5−6時間インキュベートする。インキュベーションを6時間を越えて継続しないことが重要である。蛍光反応を決定する直前に、KRH/Thomae緩衝液で2×EC50に希釈された100μlのヒトNPYを、200μlの最終試料体積及びEC50の最終NPY濃度のために、96ウェルプレートのそれぞれのウェルにFLIPR装置によって自動的に加える。アッセイのウェル中の試験化合物の最終濃度は、1μMないし5μMの間である。典型的には、1EC50のNPYに暴露された細胞は、約10,000相対蛍光単位の蛍光反応を示す。NPY5受容体のアンタゴニストは、統計的有意性の助変数試験を使用して測定された場合、対照細胞のそれより、p≦0.05の水準までの有意に少ない反応を示す。典型的には、NPY5受容体のアンタゴニストは、対照細胞に対する蛍光反応を、約20%、好ましくは約50%、そして最も好ましくは、対応する対照と比較して少なくとも80%減少する。
【0369】
実施例678
ウシ膵臓ポリペプチド誘導の食物摂取のアンタゴニズム
この実施例は、食物摂取に対する代表的な化合物の使用を例示する。
【0370】
年齢7週間のオスのSprague−Dawleyラットを、制御された温度(23±3℃)、湿度(55±15%)及び明暗サイクル(7:00−19:00点灯)下で維持する。ラットを、食物及び水へ任意に接近させて、個別に収容する。
【0371】
ラットを、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、i.p.)で麻酔する。脳室内(ICV)注射のためのステンレス鋼の永久的案内カニューレ(21番ゲージ、長さ10mm)を、右側脳室に定位的に植え込む。使用した定位座標は次の通り:ブレグマに対して0.9mm後方及び1.2mm側方、そして脳表面に対して0.5mm内側である。
【0372】
動物を、摂食実験の開始前、手術後的に少なくとも6日間回復させる。実験の前日、動物を握り、そして模擬注射を受けさせ、そして夜食の摂取を測定する。実験の前夜中に15gより多く食したラットを、BPP摂食アンタゴニズム作用の実験に使用する。
【0373】
試験化合物を、0.5%のメチルセルロース中に懸濁し、そして胃管によって経口的に投与する。試験化合物の投与は、通常10:00に始める。投与体積は、約5ml/kgである。試験化合物の投与後1時間に、ウシ膵臓ポリペプチド(ウシPP5μg/10μl/1分)を、50μlのHamiltonマイクロシリンジにポリエチレン管によって接続されたステンレス鋼の注射器(26番ゲージ)を経由してICVに注射する。ウシPPを0.05%のBSAを含有する10mMのPBS中に溶解する。注射後2時間に、それぞれのラットの食物摂取を測定する。
【0374】
注射後2時間の食物摂取を、対照動物(ウシPPを注射され、しかし試験化合物を注射されない動物)の食物摂取に対して減少する試験化合物は、ウシPP誘導の摂食にアンタゴナイズする化合物として同定される。
【0375】
実施例679
食物剥奪モデル
この実施例は、食物剥奪(deprivation)モデルにおいて食物摂取を減少する代表的なNPY5モジュレーターの使用を例示する。
【0376】
実験の開始時に210−300gの体重の、実験に対して未経験な及び経験のあるオスのSprague−Dawleyラット(Sasco,St.Louis,MO)を使用する。動物を、温度(22℃±2℃)及び湿度(40−70%RH)を制御され、12:12時間の明暗サイクルを伴なう動物施設中のステンレス鋼の吊り下げカゴに三重で収容する。食物(標準ラット食、PMI Feeds Inc.,#5012)及び水は、任意に摂取可能である。
【0377】
消費データを、動物がNalgene代謝カゴ(Model #650−0100)中に収容されている間に収集する。それぞれのカゴは、透明なポリメチルペンテン(PMP)、ポリカーボネート(PC)、又はステンレス鋼(SS)で製造された副組立て体を含んでなる。全ての部分は、迅速で、そして正確なデータ収集及び清掃のために分解可能である。円筒形のプラスチック及びSSのカゴの全体は、SSの台に支えられ、そして1匹の動物を収容する。
【0378】
動物を、円形の上部室(PC)組立て体(高さ12cm及び直径20cm)中に収容し、そしてSSの床上に支えられている。二つの副組立て体が上部室に接続されている。第1の組立て体は、底部に接続されたPCの給食引き出しを持つSSの給食室(長さ10cm、高さ5cm及び幅5cm)からなる。給食引き出しは、二つの区画:概略50gの粉砕ラット食の容量を持つ食物貯蔵区画、及び食物散乱区画を有する。動物は、給食室のSSの床の開口部によって粉砕食に接近することが許される。給食室の床は、散乱区画に落ちた食物に接近することを許さない。第2の組立て体は、水ビンの支持体及びPCの水ビン(100ml容積)及び目盛り付き水散乱物収集管を含む。水ビン支持体は、いずれもの散乱した水を水散乱物収集管に漏斗で集める。
【0379】
下部室は、PMPの分離コーン、PMPの収集漏斗、PMPの流体(尿)収集管、及びPMPの固体(糞)収集管からなる。分離コーンは、収集漏斗の頂部に接続され、これは今度は上部室の底部に接続されている。尿は、分離コーンを離れて収集漏斗の壁を流れ、そして尿収集管に入る。分離コーンは、更に糞を分離し、そして糞収集管に漏斗で集める。食物の消費、水の消費、及び体重を、Ohaus Portable Advanced秤(±0.1gの精度)で測定した。
【0380】
試験の前日、動物を、代謝カゴ中のそれぞれの動物を試験装置に1時間置くことによって慣れさせた。実験の当日、前夜食物を剥奪された動物を秤量し、そして処置群に指定した。指定は、体重を使用した擬似無差別法を使用して行って、処置群が同様な平均体重を有することを確実にした。次いで動物に、ベヒクル(0.5%のメチルセルロース、MC)又はNPY5モジュレーターのいずれかを投与した。この時点で、給食引き出しを粉砕食で満たし、水ビンを満たし、そして空の尿及び糞収集管を秤量した。モジュレーター処置の2時間後、それぞれの動物を秤量し、そして代謝カゴに入れる。1時間の試験期間に続いて、動物を取り出し、そして体重を得る。次いで食物及び水の容器を秤量し、そしてデータを記録する。
【0381】
NPY5モジュレーター(0.5%のMC中に懸濁)又は0.5%のMCを、3又は5mlのシリンジに接続された胃管を使用して、10ml/kgの体積で経口的(PO)に投与する。それぞれのモジュレーターは、投与の少なくとも1時間前に、撹拌及び超音波処理によって均質な懸濁液にした。
【0382】
食物の消費量、水の消費量、及び体重の変化の平均値の平均及び標準誤差(SEM)を得る。群の差を試験するために、Systat(5.2.1)を使用した一変数分散分析を使用した。有意な効果は、<.05のp値を有するものとして定義する。
【0383】
次の変数を定義する:体重変化は、代謝カゴに入れる直前の動物の体重及び1時間の試験期間の終わりのその体重間の差である。食物の消費量は、試験前の食物引き出しの重量及び1時間の試験期間後の重量の差である。水の消費量は、試験前の水ビンの重量及び1時間の試験期間後の重量の差である。本発明の最も強力な化合物は、食物摂取及び体重増加を有意に減少する。
【0384】
配列表の説明
配列番号1は、5’ヒトNPY5受容体プライマーである。
配列番号2は、3’ヒトNPY5受容体プライマーである。
配列番号3は、ヒトNPY1受容体である。
配列番号4は、NPY1アミノ酸配列である。
配列番号5は、hNPY5ΔY1IC3と規定したキメラDNA配列である。
配列番号6は、ヒトNPY5受容体ヌクレオチド配列である。
配列番号7は、ヒトNPY5受容体アミノ酸配列である。
配列番号8は、ヒトNPY5受容体のヌクレオチド903−964である。
配列番号9は、ヒトNPY5受容体のアミノ酸236−256である。
配列番号10は、HY1L3Sセンスオリゴである。
配列番号11は、HY1L3ASアンチセンスオリゴである。
配列番号12は、hNPY5ΔY1CTと規定したキメラDNA配列である。
配列番号13は、プライマーHY1R1である。
配列番号14は、プライマーHY5R1である。
配列番号15は、ヒトNPY5受容体の塩基527−551に対応する前進プライマーである。
配列番号16は、hNPY5ΔY1IC3/ΔY1CTと定義したキメラDNA配列である。
配列番号17は、キメラ受容体hNPY5ΔY1IC3/ΔY1CTのアミノ酸配列である。
【0385】
前記から、本発明の特定の態様が、本明細書中に例示の目的で記載されているが、各種の改変を本発明の思想及び範囲から逸脱することなく行うことができることは認識されるものである。従って、本発明は、特許請求の範囲によるもの以外で制約されるものではない。
Claims (58)
- 以下の式I又は式II:
Xは、酸素又はH2であり;
A、D、V、W、Y及びZは、独立にN又はCR1であり;
Bは、N又はCR2であり;
Eは、N又はCR3であり;
R1は、それぞれの場合:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)L−RA−Q−G
から独立に選択され、ここにおいて:
Lは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり;
nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択され;
RAは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキニル又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;
Qは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRB−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり;
RBは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Gは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてsは0、1又は2であり;
R2及びR3は、それぞれの場合:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)T−RC−U−M
から独立に選択され、ここにおいて:
Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択され;
RCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり;
Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Mは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてsは0、1又は2である;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ。 - Y及びZが、両方ともCHであり、そしてV及びWが両方ともCR1である、請求項1に記載の化合物。
- V、W、Y及びZが、全てCHである、請求項2に記載の化合物。
- A及びDが、それぞれN、CH及びC−ハロゲンから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- A及びDが、両方ともCR1であり、BがCR2であり、そしてEがCR3である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノ又は(C1−C6)アルコキシで置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、並びにモノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- Tが、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRD−であり;
Uが、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−又は−NRD−であり、そして
Mが、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、−NH(C1−C6)アルキル及び−N((C1−C8)アルキル)2から選択される1ないし5個の置換基で所望により独立に置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基である、
請求項6に記載の化合物。 - R1が、それぞれの場合、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3が:
(i)水素及びハロゲン;並びに
(ii)T−RCから独立に選択され、ここにおいて、Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−又は−S(O)2−であり;そしてRCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル又は5ないし6員の炭素環式若しくは複素環式環である、
請求項6に記載の化合物。 - Qが、結合、−O−又は−NRB−である、請求項1に記載の化合物。
- Gが、水素、又はそれぞれが、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C5−C7)シクロアルキル、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル又は(C5−C7)ヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- RDが、それぞれの場合、水素、(C1−C6)アルキル及び(C5−C7)シクロアルキルから独立に選択され;
Uが、結合、−O−、−C(=O)−、−CHRD−又は−NRD−であり;そして
Mが、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基である、
請求項1に記載の化合物。 - V、W、Y及びZの少なくとも二つがCR1であり、そしてここにおいて:
Lが、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−又は−NRB−であり;
RBが、水素、(C1−C8)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルであり;
Qが、結合であり;そして
Gが、水素である;
請求項1に記載の化合物。 - RCが、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される0ないし2個の置換基で置換されているフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2及びR3が、それぞれの場合:
(i)トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロスルホニル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、及び−COOH;並びに
(ii)それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される0ないし2個の置換基で置換されている、ベンゾイル、ベンズヒドリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル、から独立に選択される、
請求項6に記載の化合物。 - R1が、それぞれの場合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;
R2が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから選択され;そして
R3が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、並びにそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C5−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルカノイルオキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)カルバメート、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから選択される、
請求項6に記載の化合物。 - R1が、それぞれの場合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;
R2が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、並びにそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C5−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルカノイルオキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)カルバメート、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから選択され;そして
R3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ及びハロ(C1−C6)アルコキシから選択される、
請求項6に記載の化合物。 - V、W、Y及びZが、全てCR1であり、そしてR1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;
A及びDが、CR1であり、ここにおいて、R1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;そして
B及びEが、それぞれCR2及びCR3であり、ここにおいて、R2及びR3は:
(i)水素、ハロゲン及びシアノ;並びに
(ii)それぞれが、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから独立に選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が:
1’−(6−トリフルオロメチル−3−H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(7−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−n−プロピルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−シアノ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−アセチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−カルボキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン、メチルエステル;
1’−(5’ピラジン−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5’ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−トリフルオロメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−ベンゾイル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−メトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−クロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
6−ブロモ−7−クロロ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;
1’−(5−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−メチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−オキサゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5,6−ジフルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−フェニル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5,7−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−トリフルオロメチルスルホニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−(5−エトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
5−クロロ−2−(スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン;及び
1’−(6−ヨード−1H−キナゾリン−4−オン−2−イル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’ピペリジン]−3−オン;
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の式:
V、W、Y及びZは、独立にN又はCR1であり;
R1は、それぞれの場合:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)L−RA−Q−G
から独立に選択され、ここにおいて:
Lは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり; nは、0、1又は2であり;
RAは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキニル又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;
Qは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRB−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり;
RBは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Gは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてsは0、1又は2であり;
Jは、結合又は(C1−C6)アルキルであり;
RGは、それぞれが:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)T−RC−U−M;
から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は3ないし10員の炭素環式又は複素環式基であり、ここにおいて:
Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択され;
RCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり;
Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Mは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし9個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてsは0、1又は2である;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ。 - RGが:
(i)それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル又は(C2−C6)アルキニル;或いは
(ii)(a)ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロ;並びに
(b)それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される1ないし9個の第2の置換基で所望により独立に置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C5−C7)シクロアルカンスルホニル、(C5−C7)シクロアルカン(C1−C6)アルカンスルホニル、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C7)シクロアルコキシ、(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルコキシ、モノ−N−及びジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノ、モノ−N−及びジ−N,N−(C5−C7)シクロアルキルアミノ、N−(C1−C6)アルキル−N−(C5−C7)シクロアルキルアミノ、モノ−N−及びジ−N,N−(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、N−(C1−C6)アルキル−N−(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ、N−(C5−C7)シクロアルキル−N−(C5−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキルアミノ並びに3ないし10員の炭素環式及び複素環式基;
から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている3ないし10員の炭素環式又は複素環式基である、
請求項20に記載の化合物。 - Jが結合であり;そして
RGが、以下の式:
R2は、それぞれの場合:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)T−RC−U−M
から独立に選択され、ここにおいて:
Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
nは、0、1又は2であり;
RCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基から選択され;
Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Mは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基から選択され、ここにおいてsは0、1又は2である、
請求項20に記載の化合物。 - V、W、Y及びZの少なくとも二つがCR1であり、そしてここにおいて、R1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ−(C1−C6)アルキルアミノで置換された(C2−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ、モノ及びジ(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、並びにモノ−及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルから独立に選択される、請求項22に記載の化合物。
- Y及びZがCHであり、そしてV及びWがCR1であり、ここにおいて、R1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される、請求項23に記載の化合物。
- A、B、E、D及びFが、独立にCR2であり;
Tが、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−又は−NRD−であり;
nが、0又は1であり;
Uが、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−又は−NRD−であり;そして
Mが:水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル及び−N((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基である、
請求項20に記載の化合物。 - V、W、Y及びZの少なくとも二つがCR1であり、そしてここにおいて:
Lが、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、又は−NRB−であり;
RBが、水素、(C1−C8)アルキル又は(C3−C8)シクロアルキルであり;
Qが、結合であり;そして
Gが、水素である、
請求項20に記載の化合物。 - V、W、Y及びZが、全てCR1であり、そしてR1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;
D及びFが、両方ともCR2であり、ここにおいてR2が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシから独立に選択され;そして
A、B及びEが、全てCR2であり、ここにおいて、R2が:
(i)水素、ハロゲン及びシアノ;並びに
(ii)それぞれが、ハロゲン及び(C1−C6)アルキルから選択される1ないし3個の置換基で所望により置換されている(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルカノイル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル及びベンゾイル、から独立に選択される、
請求項20に記載の化合物。 - Jが結合であり、そしてRGが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される1又は2個の置換基で所望により置換された5又は6員の炭素環式又は複素環式環である、請求項27に記載の化合物。
- 前記化合物が:1’−(4−t−ブチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン;1’−(4−イソプロピル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン;及び1’−(4−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−スピロイソベンゾフラン−1,4’−ピペリジンから選択される、請求項20に記載の化合物。
- 以下の式:
V、W、Y及びZは、独立にN又はCR1であり;
R1は、それぞれの場合:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)L−RA−Q−Gから
独立に選択され、ここにおいて:
Lは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり; nは、0、1又は2であり;
RAは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、(C3−C8)シクロアルキニル又は(C3−C8)ヘテロシクロアルキルであり;
Qは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRB−、−NRB−、−C(=O)NHRB−、−NHRBC(=O)−、NRBS(O)n−又は−S(O)nNRB−であり;
RBは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Gは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてsは0、1又は2であり;
Jは、結合又は(C1−C6)アルキルであり;そして
RGは、それぞれが:
(i)水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−C(=O)NH2及び−COOH;並びに
(ii)T−RC−U−M;
から独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル又は3ないし10員の炭素環式又は複素環式基であり;ここにおいて:
Tは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり; nは、それぞれの場合、0、1又は2から独立に選択され;
RCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルキルから独立に選択される1ないし5個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり;
Uは、結合、−O−、−C(=O)−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−O−C(=O)O−、−S(O)n−、−CHRD−、−NRD−、−C(=O)NHRD−、−NHRDC(=O)−、−NRDS(O)n−又は−S(O)nNRD−であり;
RDは、それぞれの場合、水素、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル及び(C1−C8)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから独立に選択され;そして
Mは、水素;或いは
それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、(C1−C8)アルコキシ、−NH(C1−C8)アルキル、−N((C1−C8)アルキル)2、−NHC(=O)(C1−C8)アルキル、−N(C1−C8)アルキルC(=O)(アルキル)、−NHS(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)s(C1−C8)アルキル、−S(O)sNH(C1−C8)アルキル及び−S(O)sN((C1−C8)アルキル)2から独立に選択される1ないし9個の置換基で所望により置換されている(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキル(C1−C8)アルキル又は3ないし10員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてsは0、1又は2であり;
但し、RG、M又は両方が芳香族である場合、Jは、(C1−C6)アルキルであることを条件とする;]
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ。 - Y及びZがCHであり、そしてV及びWがCR1であり、ここにおいて、R1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル及びハロ(C1−C6)アルコキシから独立に選択される、請求項30に記載の化合物。
- RGが、シクロヘキシルである、請求項30に記載の化合物。
- Jが(C1−C3)アルキルであり、そしてRGが5又は6員の炭素環式又は複素環式基である、請求項30に記載の化合物。
- 前記化合物が:1’−(4’−カルボキシシクロヘキシルメチル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;1’−(1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカ−8−イル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;1’−(3−フェニルエチル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;1’−(シクロヘキシル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;及び1’−(4−ブロモ−3−フェニルエチル−カルバモイル)−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;から選択される、請求項30に記載の化合物。
- 前記化合物が、NPY5受容体リガンドの結合アッセイにおいて1マイクロモル又はそれより少ないKiを示す、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、NPY5受容体リガンドの結合アッセイにおいて100ナノモル又はそれより少ないKiを示す、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、NPY5受容体リガンドの結合アッセイにおいて10ナノモル又はそれより少ないKiを示す、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、NPY5受容体モジュレーター。
- 請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物を、生理学的に受容可能な担体又は賦形剤との組み合わせで含んでなる医薬組成物。
- 前記組成物が、注射用流体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ又は経皮貼布として処方される、請求項39に記載の医薬組成物。
- NPY5受容体の活性化に伴なう疾患又は障害を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
- 前記疾患又は障害が、摂食性障害、精神性障害、心臓血管性障害又は糖尿病である、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、経口的に投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、鼻腔内、静脈内又は局所的に投与される、請求項41に記載の方法。
- 前記患者が、ヒトである、請求項41に記載の方法。
- 前記化合物が、放射能標識されている、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物。
- 試料中にNPY5受容体が存在しないか又は存在するかを決定するための方法であって、
(a)試料を、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる剤と、剤がNPY5受容体に結合することを可能にする条件下で接触させ;そして
(b)NPY5受容体に結合した剤の水準を検出し、そしてそれから試料中にNPY5受容体が存在するか又はしないかを決定する;
工程を含んでなる、前記方法。 - 剤が放射性標識された化合物であり、そして前記検出の方法が:
(i)結合した剤から未結合の剤を分離し;そして
(ii)試料中に結合した剤が存在するか存在しないかを検出する;
工程を含んでなる、請求項47に記載の方法。 - 前記検出工程が、放射線撮影法を使用して達成される、請求項48に記載の方法。
- インビトロにおけるNPYのNPY5受容体への結合を調節するための方法であって、NPY5受容体を、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物と、NPY5受容体に対するNPY結合を検出可能に調節するための条件下で、そして充分な量で接触させることを含んでなる、前記方法。
- NPYのNPY5受容体への結合を調節するための方法であって、NPY5受容体を発現している細胞を、請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物と、クローニングされているNPY5受容体をインビトロで発現している細胞へのNPY結合を検出可能に調節するために充分な量で、接触させることを含んでなる、前記方法。
- 請求項1又は請求項20のいずれか1項に記載の化合物を患者に投与し、そしてこれによって、患者のNPYのNPY5受容体への結合を調節することを含んでなる、患者のNPYのNPY5受容体への結合を調節するための方法。
- 前記調節が、阻害である、請求項50に記載の方法。
- 前記NPY5受容体が、ヒトのNPY5受容体である、請求項50に記載の方法。
- 前記NPY5受容体が、ヒトのNPY5受容体である、請求項51に記載の方法。
- 前記NPY5受容体が、ヒトのNPY5受容体である、請求項52に記載の方法。
- (a)容器内の請求項39に記載の医薬組成物;及び
(b)NPY5受容体のアンタゴニズム又はアゴニズム応答性の障害を病む患者を治療するための組成物を使用するための指導書;
を含んでなる、パッケージ化された医薬製剤。 - 前記患者が、摂食性障害、精神性障害、心臓血管性障害又は糖尿病を病んでいる、請求項57に記載のパッケージ化された医薬製剤。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005530760A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-13 | エクセリクシス, インク. | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
JP2008521825A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
JP2009506979A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アステラス製薬株式会社 | 新規化合物 |
WO2020004594A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
JP2020505340A (ja) * | 2017-01-10 | 2020-02-20 | イーティーエイチ・チューリッヒ | 細胞保護化合物及びそれらの使用 |
JPWO2019131794A1 (ja) * | 2017-12-27 | 2020-12-24 | 公益財団法人がん研究会 | 抗がん剤 |
Families Citing this family (133)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6374762B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-04-23 | Correct Craft, Inc. | Water sport towing apparatus |
ES2255330T3 (es) | 1998-11-10 | 2006-06-16 | MERCK & CO., INC. | Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5. |
US6506762B1 (en) | 1999-09-30 | 2003-01-14 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
IL148905A0 (en) * | 1999-09-30 | 2002-09-12 | Neurogen Corp Pfizer Inc | Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines |
CA2394332A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Neurogen Corporation | Chimeric neuropeptide y receptors |
US6566367B2 (en) * | 2000-12-12 | 2003-05-20 | Pfizer Inc. | Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines |
US6900220B2 (en) * | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
WO2002094825A1 (fr) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
US7205417B2 (en) | 2001-08-07 | 2007-04-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
CA2403307A1 (en) * | 2001-10-23 | 2003-04-23 | Neurogen Corporation | Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives |
AUPR975601A0 (en) * | 2001-12-24 | 2002-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazolinone derivatives |
US7704995B2 (en) * | 2002-05-03 | 2010-04-27 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
US7405234B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
JP4496722B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2010-07-07 | 萬有製薬株式会社 | 新規ベンズイミダゾール誘導体 |
SE0202462D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel use |
EP1407774A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-04-14 | LION Bioscience AG | 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds |
EP1398032A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
US7632858B2 (en) * | 2002-11-15 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function |
US7365079B2 (en) | 2002-11-29 | 2008-04-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Azole derivatives |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
BRPI0408251A (pt) | 2003-03-11 | 2006-03-01 | Pfizer Prod Inc | compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf) |
WO2005005395A2 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylamine-substituted quinazolinone compounds |
CN1902177A (zh) | 2003-09-22 | 2007-01-24 | 万有制药株式会社 | 新哌啶衍生物 |
EP1670471A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-06-21 | Pfizer Products Inc. | Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (rem) sleep disturbances with npy y5 receptor antagonists |
EP1670468A1 (en) * | 2003-09-26 | 2006-06-21 | Pfizer Products Inc. | Use of npy y5 receptor antagonist for the treatment of circadian rhythm disorders |
US7256208B2 (en) * | 2003-11-13 | 2007-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function |
ATE498404T1 (de) * | 2003-12-09 | 2011-03-15 | Novo Nordisk As | Regulierung der nahrungspräferenz mit glp-1- agonisten |
US20050182105A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Nirschl Alexandra A. | Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function |
US7820702B2 (en) * | 2004-02-04 | 2010-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method |
US7696241B2 (en) * | 2004-03-04 | 2010-04-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
US7625923B2 (en) | 2004-03-04 | 2009-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7388027B2 (en) * | 2004-03-04 | 2008-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
JP4069159B2 (ja) | 2004-05-25 | 2008-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | テトラアザベンゾ[e]アズレン誘導体及びそれらのアナログ |
NZ553202A (en) * | 2004-08-19 | 2010-12-24 | Vertex Pharma | Modulators of muscarinic receptors |
US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
ATE427759T1 (de) | 2004-11-01 | 2009-04-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Behandlung von fettsucht und verbundenen erkrankungen |
DE102005012874A1 (de) | 2005-03-19 | 2006-09-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amid substituierte 8-N-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
RU2417985C2 (ru) | 2005-05-30 | 2011-05-10 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новые производные пиперидина |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
CA2618112A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound |
EP2330124B1 (en) | 2005-08-11 | 2015-02-25 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
AU2006282260A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Msd K.K. | Phenylpyridone derivative |
EP1939194A4 (en) | 2005-09-07 | 2010-12-08 | Banyu Pharma Co Ltd | AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE |
BRPI0616463A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-21 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
WO2007048027A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
AU2006307046A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Msd K.K. | Novel benzoxathiin derivative |
NZ568292A (en) | 2005-11-10 | 2011-08-26 | Msd Kk | Spiro[cyclohexane-1,1'-(3'H)-4'-azaisobenzofuran]-4-carboxamide derivatives |
AU2006330866A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
NZ570497A (en) | 2006-02-22 | 2011-09-30 | Vertex Pharma | Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors |
KR20080094964A (ko) | 2006-02-22 | 2008-10-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린성 수용체의 조절제 |
EP1847542A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-10-24 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Spiro[benzopyran] or spiro[benzofuran] derivatives which inhibit the sigma receptor |
US7858790B2 (en) * | 2006-06-29 | 2010-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
FR2903985B1 (fr) | 2006-07-24 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2904316B1 (fr) | 2006-07-31 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2008021375A2 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
WO2008021545A2 (en) | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
US8927715B2 (en) * | 2006-08-25 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
JPWO2008038692A1 (ja) | 2006-09-28 | 2010-01-28 | 萬有製薬株式会社 | ジアリールケチミン誘導体 |
RU2478635C2 (ru) | 2006-10-19 | 2013-04-10 | СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений |
RU2009123134A (ru) | 2006-12-22 | 2011-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные спиро-пиперидина |
FR2910473B1 (fr) | 2006-12-26 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP2207549A1 (en) * | 2007-10-03 | 2010-07-21 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
AU2008329775A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Biotie Therapies Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
US20090143361A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Elbion Gmbh | Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10 |
WO2009108332A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | INHIBITORS OF 11β -HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 |
CA2714617A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkylaminopyridine derivative |
US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2319841A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-11 | Msd K.K. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
WO2010138833A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Wyeth | SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10 |
MX341704B (es) | 2009-10-26 | 2016-08-31 | Signal Pharm Llc | Métodos de síntesis y purificación de compuestos de heteroarilo. |
US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
US8680098B2 (en) | 2010-03-05 | 2014-03-25 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators |
JP2013528172A (ja) | 2010-05-21 | 2013-07-08 | ファイザー・インク | 2−フェニルベンゾイルアミド |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
JP2014513923A (ja) | 2011-03-04 | 2014-06-19 | ファイザー・インク | Edn3様ペプチドおよびその使用 |
MY183661A (en) | 2011-10-19 | 2021-03-05 | Signal Pharm Llc | Treatment of cancer with tor kinase inhibitors |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
WO2013082344A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
ES2742398T3 (es) | 2012-02-24 | 2020-02-14 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa |
CA2880901A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
AU2013203714B2 (en) | 2012-10-18 | 2015-12-03 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity |
AU2014207641A1 (en) | 2013-01-16 | 2015-08-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted Pyrrolopyrimidine Compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
WO2014130608A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
MX2015014455A (es) | 2013-04-17 | 2016-07-21 | Signal Pharm Llc | Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer. |
US9474757B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-10-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy |
AU2014254050B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-10-04 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations, processes, solid forms and methods of use relating to 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl) pyridin-3-yl) -3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one |
MX2015014590A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-03 | Signal Pharm Llc | Tratamiento de cancer con dihidropirazino-pirazinas. |
BR112015026238A8 (pt) | 2013-04-17 | 2019-12-24 | Signal Pharm Llc | composto dihidropirazino-pirazina, composição farmacêutica que o compreende, uso do composto, métodos para inibir ou medir a fosforilação e para inibir a atividade da proteína quinase, bem como kit |
BR112015026257B1 (pt) | 2013-04-17 | 2022-12-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Uso de um composto dihidropirazino-pirazina e enzalutamida, composição farmacêutica que os compreende, e kit |
NZ631082A (en) | 2013-04-17 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy |
CA2912627C (en) | 2013-05-29 | 2022-03-15 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2015160880A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 1-ETHYL-7-(2-METHYL-6-(1H-1,2,4-TRIAZOL-3-YL) PYRIDIN-3-YL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO(2,3-b)PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
WO2015160882A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | SOLID FORMS COMPRISING 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2YL) PYRIDIN-3-YL)-1-(TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3, 4-DIHYDROPYRAZINO[2,3-b] PYRAZIN-2(1H)-ONE, AND A COFORMER, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
NZ714742A (en) | 2014-04-16 | 2017-04-28 | Signal Pharm Llc | Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use |
ES2823756T3 (es) | 2014-04-16 | 2021-05-10 | Signal Pharm Llc | Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR |
NZ629796A (en) | 2014-07-14 | 2015-12-24 | Signal Pharm Llc | Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use |
JP2017520603A (ja) | 2014-07-14 | 2017-07-27 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 置換ピロロピリミジン化合物を使用するがんの治療方法及びその組成物 |
DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
CN104387367A (zh) * | 2014-11-02 | 2015-03-04 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种2位取代苯并咪唑衍生物的制备方法 |
NZ749946A (en) | 2016-06-30 | 2023-11-24 | Yakult Honsha Kk | Novel compound or pharmaceutically acceptable salt thereof |
AR109950A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-02-06 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
KR20200019229A (ko) | 2017-06-22 | 2020-02-21 | 셀진 코포레이션 | B형 간염 바이러스 감염을 특징으로 하는 간세포 암종의 치료 |
KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
US11098029B2 (en) | 2019-02-13 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
EP4010314B1 (en) | 2019-08-08 | 2024-02-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
EP3772513A1 (en) * | 2019-08-09 | 2021-02-10 | C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening | Shp2 inhibitors |
TW202227417A (zh) | 2020-08-18 | 2022-07-16 | 美商默沙東藥廠 | 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS55143980A (en) * | 1979-04-27 | 1980-11-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Anti-allergic preparation |
AU2223495A (en) * | 1994-04-15 | 1995-11-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compound and medicinal composition thereof |
US5602024A (en) | 1994-12-02 | 1997-02-11 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a hypothalamic atypical neuropeptide Y/peptide YY receptor (Y5) and uses thereof |
ID29137A (id) * | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
ES2255330T3 (es) | 1998-11-10 | 2006-06-16 | MERCK & CO., INC. | Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5. |
TWI279402B (en) * | 1999-08-20 | 2007-04-21 | Banyu Pharma Co Ltd | Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same |
US6506762B1 (en) | 1999-09-30 | 2003-01-14 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
IL148905A0 (en) | 1999-09-30 | 2002-09-12 | Neurogen Corp Pfizer Inc | Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines |
CA2394332A1 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Neurogen Corporation | Chimeric neuropeptide y receptors |
WO2001095856A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Chaconne Nsi Co., Ltd. | Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same |
US6566367B2 (en) * | 2000-12-12 | 2003-05-20 | Pfizer Inc. | Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines |
CA2403307A1 (en) | 2001-10-23 | 2003-04-23 | Neurogen Corporation | Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives |
-
2001
- 2001-12-11 US US10/013,846 patent/US6566367B2/en not_active Expired - Fee Related
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- 2001-12-11 EP EP01270536A patent/EP1347982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-11 AU AU2002220276A patent/AU2002220276A1/en not_active Abandoned
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- 2001-12-11 BR BR0116113-0A patent/BR0116113A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-12-11 MX MXPA03004245A patent/MXPA03004245A/es active IP Right Grant
-
2003
- 2003-04-09 US US10/410,648 patent/US6943199B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-18 US US11/183,615 patent/US20060040964A1/en not_active Abandoned
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4901102B2 (ja) * | 2002-05-03 | 2012-03-21 | エクセリクシス, インク. | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
JP2005530760A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-10-13 | エクセリクシス, インク. | プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法 |
JP2008521825A (ja) * | 2004-11-29 | 2008-06-26 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
JP2009506979A (ja) * | 2005-09-02 | 2009-02-19 | アステラス製薬株式会社 | 新規化合物 |
JP2020505340A (ja) * | 2017-01-10 | 2020-02-20 | イーティーエイチ・チューリッヒ | 細胞保護化合物及びそれらの使用 |
JPWO2019131794A1 (ja) * | 2017-12-27 | 2020-12-24 | 公益財団法人がん研究会 | 抗がん剤 |
JP7369968B2 (ja) | 2017-12-27 | 2023-10-27 | 公益財団法人がん研究会 | 抗がん剤 |
WO2020004594A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
KR20210025625A (ko) * | 2018-06-27 | 2021-03-09 | 리보르나 바이오사이언시스, 아이엔씨. | 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제 |
JPWO2020004594A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2021-07-15 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
AU2019293757B2 (en) * | 2018-06-27 | 2022-09-15 | Reborna Biosciences, Inc. | Prophylactic or therapeutic agent for spinal muscular atrophy |
JP7427252B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-02-05 | 株式会社リボルナバイオサイエンス | 脊髄性筋萎縮症の予防または治療剤 |
US12012410B2 (en) | 2018-06-27 | 2024-06-18 | Reborna Biosciences, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines for spinal muscular atrophy |
KR102693282B1 (ko) | 2018-06-27 | 2024-08-12 | 리보르나 바이오사이언시스, 아이엔씨. | 척수성 근위축증 예방제 또는 치료제 |
IL279786B1 (en) * | 2018-06-27 | 2024-10-01 | Reborna Biosciences Inc | Prophylactic or therapeutic agent for spinal muscular atrophy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1347982A2 (en) | 2003-10-01 |
WO2002048152A2 (en) | 2002-06-20 |
EP1347982B1 (en) | 2005-11-16 |
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DE60115092T2 (de) | 2006-03-30 |
MXPA03004245A (es) | 2003-09-22 |
US6566367B2 (en) | 2003-05-20 |
US20040072847A1 (en) | 2004-04-15 |
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US20050033048A1 (en) | 2005-02-10 |
WO2002048152A3 (en) | 2003-05-08 |
BR0116113A (pt) | 2004-08-03 |
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---|---|---|
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