JP2004520299A - スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類 - Google Patents

スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類 Download PDF

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Abstract

ＮＰＹ５受容体活性を調節することが可能な、置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類が提供される。このような化合物は、インビボ又はインビトロのＮＰＹ５受容体類へのリガンドの結合を調節するために使用することができ、そしてヒト、家畜化された伴侶動物及び家畜動物の各種の障害（例えば、肥満又は過食のような摂食性障害、神経性障害、糖尿病、及び高血圧のような心臓血管性障害）の治療において特に有用である。このような障害を治療するための医薬組成物及び方法、並びにこのような化合物をＮＰＹ５受容体類の検出のために使用する方法が提供される。

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的に、哺乳類の神経ペプチドＹ5（ＮＰＹ５）受容体類のモジュレーターである、置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類、並びにこのような化合物の、摂食性障害、神経性障害及び心臓血管性疾患のような、ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう各種の生理学的障害の治療のための使用に関する。本発明は、更にＮＰＹ５受容体類の検出及び定位のためのプローブとしてのこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、ヒト及び他の哺乳類における各種の生理学的効果を仲介する３６個のアミノ酸のペプチドである。これは、主として哺乳類の種を通して保存され、そして特にペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及び膵臓ペプチド（ＰＰ）を含むペプチドの大きいファミリーに属する。ＮＰＹは、哺乳類の脳中で最も豊富なペプチドであり、そして更に交感神経ニューロン中にも存在する。更に、ＮＰＹを含有する線維組織は、心臓の動脈の周囲、呼吸器管、胃腸管及び性尿器管のような末梢組織中に見出されている。ＮＰＹの中枢部注射は、摂食の刺激、脂肪貯蔵の増加、血糖及びインスリンの上昇、不安緩和挙動、運動活性の減少、ホルモン放出、血圧の増加、体温の減少及び強硬症のような多数の生理学的反応を顕在化する。心臓血管系において、ＮＰＹは、冠音（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｔｏｎｅ）の調整に関与するように見受けられる。これらの効果は、各種のＮＰＹ受容体類によって選択的に仲介され、これらは、現時点ではＹ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5及びＹ6サブタイプ、並びに仮説的なＹ1様サブタイプ（例えば、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ａｎｄ Ｒｅｉｓ（１９９３）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３３：３０９；Ｇｅｈｌｅｒｔ ａｎｄ Ｈｉｐｓｋｉｎｄ（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ，１：２９５；Ｍｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５０：１４３）を含む。
【０００３】
Ｙ5受容体サブタイプ（例えば、米国特許第５，６０２，０２４号）は、食物摂取及びエネルギー消費の調節を含む食欲の調整に関係するように見受けられる。更に、発作の傾向のあるマウスの研究は、ＮＰＹ5受容体が、縁辺系発作の制御における抗癲癇活性を有することができることを示唆している。ＮＰＹ5様受容体類は、更にモルヒネ離脱症状の軽減、利尿及びナトリウム排泄の促進、血中グルコースの低下、黄体化ホルモン分泌の阻害、並びに回腸のアセチルコリン放出の減少にも関係している。
【０００４】
選択的なペプチドアゴニスト及びアンタゴニストは、殆んどのＮＰＹ受容体サブタイプに対して同定されている。然しながら、ペプチドは、一般的に療法的使用に対して、不良な代謝安定性、低い経口生体利用性及び不良な脳浸透性を含む重大な欠点を有している。今日まで、わずかな非ペプチドアンタゴニストが報告されている。国際特許出願公開ＷＯ０１／１４３７６は、ある種のスピロＮＰＹ受容体アンタゴニストを記載しているが、しかし改良された特性を伴なう更なるアンタゴニストが、摂食性障害（例えば、肥満及び過食（ｂｕｌｅｍｉａ））、神経性障害、糖尿病及び心臓血管性疾患（高血圧のような）のような、ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう生理学的障害の治療のための療法剤として必要とされる。本発明は、この必要性を満たし、そして更なる関連する利益を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
本発明は、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹ結合を阻害又は促進するＮＰＹ５受容体モジュレーターを提供する。このようなモジュレーターは、一般的に以下の式：
【０００６】
【化１】
Figure 2004520299
【０００７】
の一つによって特徴付けられる置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ）を含んでなる。
【０００８】
式Ｉ及びＩＩにおいて、Ｘは、酸素又はＨ2であり；Ａ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立にＮ又はＣＲ1であり；Ｂは、Ｎ又はＣＲ2であり；そしてＥは、Ｎ又はＣＲ3である。Ｒ1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＯＯＨ及び式Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇの基から独立に選択される。式Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇにおいて、Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−である。ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択される。ＲAは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキニル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲB−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−である。ＲBは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択される。Ｇは：（ｉ）水素；或いは（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換され、ここにおいてｓは０、１又は２である。
【０００９】
ある態様において、Ｒ1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シ
クロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアル
ケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される。
【００１０】
Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＯＯＨ；及び式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍの基から独立に選択される。式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍにおいて、Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−である。ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択される。ＲCは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−である。ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択される。Ｍは：（ｉ）水素；或いは（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換され、ここにおいてｓは０、１又は２である。
【００１１】
ある態様において、Ｒ2及びＲ3は：（ｉ）水素及びハロゲン；並びに（ｉｉ）Ｔ−ＲCから独立に選択され、ここにおいて、Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；そしてＲCは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は５ないし６員の炭素環式若しくは複素環式環であり、これらのそれぞれは、先に記載した通りに所望により置換されている。
【００１２】
式ＩＩＩ及びＩＶにおいて、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺと規定した位置は、先に記載した通りであり、そしてＪは、結合又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。式ＩＶにおいて、ＲG、Ｍ又は両方が芳香族である場合、Ｊは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【００１３】
式ＩＩＩ及びＩＶのＲGは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又は３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基であり、これらのそれぞれは：（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに（ｉｉ）式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍの基から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍにおいて、Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−である。ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択される。ＲCは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−である。ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択される。Ｍは：（ｉ）水素；或いは（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし９個の置換基で所望により置換され、ここにおいてｓは０、１又は２である。
【００１４】
式ＩＩＩのある態様において、ＲGは：（ｉ）それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；或いは（ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロ；並びに（ｂ）それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１ないし９個の第２の置換基で所望により独立に置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカンスルホニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルカン（Ｃ1−Ｃ6）アルカンスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ−Ｎ−及びジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−及びジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、モノ−Ｎ−及びジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ並びに３ないし１０員の炭素環式及び複素環式基、から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている、３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基である。
【００１５】
式ＩＩＩのある態様において、ＲGは、以下の式：
【００１６】
【化２】
Figure 2004520299
【００１７】
であり；式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ及びＦは、独立にＮ又はＣＲ2であり；そして Ｒ2は、それぞれの場合：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＯＯＨ及び先に記載した通りの式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍの基から独立に選択される。
【００１８】
ある態様において、本明細書中で提供される置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類又は３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類は、ＮＰＹ５受容体リガンドの結合アッセイにおいて、１マイクロモル又はそれより少ない、１００ナノモル又はそれより少ない、或いは１０ナノモル又はそれより少ないＫiを示す。このようなアッセイのリガンド（例えば、ＮＰＹ又はＰＹＹ）は、放射性標識することができる。
【００１９】
本発明は、更に先に記載した化合物を、薬物、標的指向部分又は担体のような更なる成分と共に（即ち、連結又は混合して）含んでなる、ＮＰＹ５受容体モジュレーターを提供する。
【００２０】
更なる側面において、本発明は、先に記載した通りの化合物又はモジュレーターを、生理学的に受容可能な担体又は賦形剤との組み合せで含んでなる医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書中で提供される医薬組成物は、更に一つ又はそれより多い更なる活性な剤（ａｇｅｎｔ）（即ち、薬物（ｄｒｕｇ））を含んでなることができる。本明細書中で提供される医薬組成物は、例えば注射用流体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ又は経皮貼布として処方することができる。
【００２１】
本発明は、他の側面において、ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう疾患又は障害を治療するための、有効な量の先に記載した化合物又はモジュレーターを、このような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法を更に提供する。このような疾患及び障害は、例えば摂食性障害（例えば、肥満及び神経性過食（ｂｕｌｉｍｉａ ｎｅｒｖｏｓａ））、神経性障害、心臓血管性障害及び糖尿病を含む。化合物又はモジュレーターは、経口的に又は鼻腔内、静脈内若しくは局所的のような他の手段を経由して投与することができる。ある態様において、患者はヒトである。
【００２２】
更なる側面において、本発明は、化合物が放射性標識された、先に記載した通りの化合物が提供される。
他の側面において：（ａ）先に記載した通りの化合物を含んでなる剤を伴なう試料を、剤のＮＰＹ５受容体への結合を可能にする条件下において接触させ；そして（ｂ）ＮＰＹ５受容体に結合した剤の水準を検出する工程を含んでなる、試料中にＮＰＹ５受容体が存在するか又は存在しないかを決定するための方法が提供される。ある態様において、剤は放射性標識された化合物であり、そして検出工程は：（ｉ）結合した剤から未結合の剤を分離し；そして（ｉｉ）試料中に結合した剤が存在するか存在しないかを検出する工程を含んでなる。検出は、例えば自動放射線撮影法を使用して達成することができる。
【００２３】
本発明は、更に他の側面において、ＮＰＹのＮＰＹ５受容体への結合を調節する（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）ための方法を提供する。このような方法のあるものは、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で行われ、そしてＮＰＹ５受容体を先に記載した化合物又はモジュレーターと、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹ結合を検出可能に調節するための条件下で、そして充分な量で接触させることを含んでなる。他のこのような方法は、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で行うことができ、そしてＮＰＹ５受容体を発現している細胞を、先に記載した化合物又はモジュレーターと、クローニングされたＮＰＹ５受容体をインビトロで発現している細胞へのＮＰＹ結合を検出可能に調節するために充分な量で、接触させることを含んでなる。ＮＰＹ結合の調節は、例えば、本明細書中で提供される通りのリガンドの結合アッセイを使用して決定することができる。
【００２４】
患者のＮＰＹのＮＰＹ５受容体への結合を調節するための、先に記載した通りの化合物又はモジュレーターを患者（即ち、ヒト又はヒトではない動物）に投与することを含んでなる方法が更に提供される。患者は、例えばイヌのような伴侶動物を含むことができる。
【００２５】
上記の方法のある態様において、調節は阻害であり、及び／又はＮＰＹ５受容体はヒトのＮＰＹ５受容体である。
更なる側面において、本発明は、ＮＰＹ５受容体を、インビボ又はインビトロのいずれかにおいて、充分な量のＮＰＹ５受容体モジュレーターと、ＮＰＹのＮＰＹ５受容体との結合のために適した条件下で接触させることを含んでなる、ＮＰＹ５受容体のシグナル伝達活性を調節するための方法を提供する。
【００２６】
本発明によって更に提供されるものは：（ａ）容器中の先に記載した通りの医薬組成物；及び（ｂ）ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう疾患又は障害を病む患者を治療するための組成物を使用するための指導書を含んでなるパッケージ化された医薬製剤である。このような障害は、例えば摂食性障害、神経性障害、心臓血管性障害（高血圧のような）及び糖尿病を含む。
【００２７】
本発明のこれらの、そして他の側面は、以下の詳細な説明を参照したときに明白となるものである。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
詳細な説明
先に記述した通りに、本発明は、置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類又は３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類である小さい分子のＮＰＹ５受容体リガンドを含んでなるＮＰＹ５受容体モジュレーターを提供する。このようなモジュレーターは、以下で更に詳細に検討される各種の状況下におけるＮＰＹのＮＰＹ５への結合を阻害又は促進するために、インビトロ又はインビボで使用することができる。
【００２９】
定義
本発明を詳細に記載するに先立って、本明細書中で使用されるある種の用語の定義を与えることは有用なことであることができる。本発明の化合物は、一般的に標準的な名称を使用して記載される。不斉中心を有する化合物に対して、全ての光学異性体及びその混合物が包含されることは了解されるべきである。更に、炭素−炭素二重結合を持つ化合物は、Ｚ−及びＥ−の形態で生成することができ、化合物の全ての異性体の形態は本発明に含まれる。化合物が各種の互変異性の形態で存在する場合、本発明は、特定の互変異性体のいずれもの一つに制約されず、しかし逆に全ての互変異性の形態を含む。ある種の化合物は、可変基（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）を含む一般式を使用して本明細書中に記載される。他に規定しない限り、このような式中のそれぞれの可変基は、他の可変基とは独立に定義される。
【００３０】
本明細書中で使用される“Ｃ1−Ｃ8アルキル”は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような、１−８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。Ｃ1−Ｃ8アルキル置換基は、関心のある分子中の原子に、Ｃ1−Ｃ8アルキル基のいずれもの化学的に適した位置を経由して結合することができる。好ましいアルキル基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル及びブチルである。特に好ましいものは、Ｃ1−Ｃ3アルキル基である。同様に、“Ｃ2−Ｃ8アルケニル”は、２ないし８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケン基を指し、Ｃ2−Ｃ6基が好ましく、そしてＣ2−Ｃ4アルケニル基が特に好ましい。アルケニル基において、一つ又はそれより多い不飽和炭素−炭素二重結合が存在し、そして鎖に沿ったいずれもの安定した点において生成することができる（例えば、エテニル、アリル及びイソプロペニル）。“Ｃ2−Ｃ8アルキニル”は、２ないし８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキン基を指し、Ｃ2−Ｃ6基が好ましく、そしてＣ2−Ｃ4アルキニル基が特に好ましい。アルキニル基において、一つ又はそれより多い不飽和炭素−炭素三重結合が存在し、そして鎖に沿ったいずれもの安定した点において生成することができる（例えば、エチニル及びプロパルギル）。“安定した点”は、不飽和である場合、化学的に安定した化合物（即ち、単離、特徴付け及び生物学的活性に対する試験ができる）が得られる結合である。
【００３１】
“Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル”によって、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような一、二又は多環式環系を形成する３−１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。３ないし８個の炭素原子が単一の環を形成する“Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル”基は、ある態様において好ましく、そしてＣ5−Ｃ6シクロアルキル環が特に好ましい。同様に、“シクロアルケニル”又は“Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル”は、一、二、又は多環式環系を形成し、そして環のいずれもの安定した点において生成することができる一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合を含有する、３−１０個の炭素原子を有する炭化水素基を指す（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル）。“シクロアルキニル”又は“Ｃ3−Ｃ10シクロアルキニル”は、一、二、又は多環式環系を形成し、そして環のいずれもの安定した点において生成することができる一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合を含有する、３−１０個の炭素原子を有する炭化水素基を指す。
【００３２】
“（シクロアルキル）アルキル”又は“（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル”の用語は、１ないし８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を指し、これは更に３−１０個の炭素原子を有する一、二、又は多環式環系に接続している（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル）。
【００３３】
“Ｃ2−Ｃ8アルカノイル”は、直鎖、分枝鎖又はシクロアルキル配列の２ないし８個の炭素原子を持つアシル基を指す。Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基が好ましく、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基が特に好ましい。
【００３４】
“Ｃ2−Ｃ8アルカノン”は、直鎖、分枝鎖又は環式配列の２ないし８個の炭素原子を持つケトン置換基を指す。Ｃ2−Ｃ6アルカノン基が好ましく、Ｃ2−Ｃ4アルカノン基が特に好ましい。
【００３５】
本発明中の、“Ｃ1−Ｃ8アルコキシ”によって、酸素橋を経由して接続する、１ないし８個の炭素原子のアルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ8アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシを含む。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が一般的に好ましく、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、特にエトキシ及びメトキシが特に好ましい。同様に“Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ”は、硫黄橋を経由して接続した１ないし８個の炭素原子のアルキル基を指す。“Ｃ3−Ｃ10アリールオキシ”は、酸素橋を経由して接続した３ないし１０個の炭素原子のアリール基を指す（例えば、フェノキシ）。
【００３６】
“Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル”の用語は、カルボニル基を経由して連結したアルコキシ基を指す。言い換えれば、アルコキシカルボニル基は、一般的構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基が一般的に好ましく、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基が特に好ましい。
【００３７】
本明細書中で使用される“Ｃ1−Ｃ8アルカノイルオキシ”は、酸素橋を経由して連結したアルカノイル基を指す。言い換えれば、アルカノイルオキシ基は、一般的構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルを有する。Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ基が一般的に好ましく、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキシ基が特に好ましい。
【００３８】
“Ｃ1−Ｃ8カルボネート”の用語は、酸素橋を経由して連結したアルコキシカルボニル基を指す。言い換えれば、カルボネート基は、一般的構造−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する。Ｃ1−Ｃ6カルボネート基が一般的に好ましく、Ｃ1−Ｃ4カルボネート基が特に好ましい。
【００３９】
同様に、“Ｃ2−Ｃ8アルキルエーテル”は、少なくとも一つの炭素原子が酸素原子のいずれかの側に位置するように配置された２ないし８個の炭素原子を持つエーテル置換基を指す。Ｃ2−Ｃ6エーテル基が好ましく、Ｃ2−Ｃ4エーテル基が特に好ましい。
【００４０】
“ハロゲン”の用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。“ハロアルキル”は、１個又はそれより多いハロゲン原子で置換された分枝鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基であることができる。“ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル”基は、１ないし８個の炭素原子を有し；“ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”基は、１ないし６個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例は、制約されるものではないが、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−テトラ−又はペンタ−フルオロエチル；及びモノ−、ジ−、トリ−テトラ−又はペンタ−クロロエチルを含む。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。好ましくは５個より多くない、そして更に好ましくは３個より多くないハロアルキル基が本明細書中で提供される化合物中に存在する。“ハロアルコキシ”の用語は、酸素橋を経由して接続した上記で定義した通りのハロアルキル基を指す。“ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ”基は、１ないし８個の炭素原子を有する。
【００４１】
“ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル”（又は“ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル”）の用語は、１ないし８個（又は１ないし６個）の炭素原子を有し、そして更に少なくとも一つのヒドロキシル基を、主炭素鎖及び／又は側鎖に含んでなる脂肪族基を指す。ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル基は、例えば、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル及び２−ヒドロキシ−プロピルを含む。
【００４２】
本明細書中で使用される“（Ｃ1−Ｃ8）カルバメート”の用語は、一般的構造−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基を指す。Ｃ1−Ｃ6アルキル基が一般的に好ましく、Ｃ1−Ｃ4アルキル基が特に好ましい。
【００４３】
上記の基のいずれもは、安定な化合物が得られることを条件に、もちろん上記に列挙した他の基のいずれででも更に置換することができる。適した置換基は、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルカノイル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルカルボキシアミド、−ＳＯ2ＮＨ2、及びモノ又はジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルホンアミドを含む。以下に記載する通りの炭素環式及び複素環式基もさらに置換基として使用することができる。好ましくは、上記の基は、０ないし５個の独立に選択される置換基で；更に好ましくは０ないし３個の独立に選択される置換基で置換される。
【００４４】
本明細書中で使用される“異種原子”は、酸素、硫黄又は窒素である。
“炭素環式基”は、炭素−炭素結合によって完全に形成された少なくとも一つの環を含んでなる。このような基は、一般的に１ないし３個の縮合又はペンダント環を、好ましくは一つの環又は二つの縮合環を有する。典型的には、それぞれの環は、３ないし１０個の環の員数を、好ましくは５ないし８個の環の員数を含有する。他に規定しない限り、このような環は、芳香族又は非芳香族であることができる。炭素環式基の代表的な例は、シクロアルキル基（例えば、シクロペンタン及びシクロヘキサン）、シクロアルケン及びシクロアルキン、並びにフェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシル、ベンゾキシル及びフェニルエタノイルのような芳香族基である。炭素環式基中に存在する炭素原子は、もちろん水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ0−Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルカノイル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ8）アルキルカルボキシアミド、−ＳＯ2ＮＨ2、及びモノ又はジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルスルホンアミドのような各種の環の置換基に更に結合することができる。
【００４５】
“複素環式基”は、少なくとも一つの環の原子が異種原子（即ち、Ｎ、Ｏ又はＳ）であり、そして環の原子の残りが炭素である少なくとも一つの環を含んでなる。好ましくは、複素環式基は、１−４個の異種原子を含んでなり；ある態様において、１又は２個の異種原子が好ましい。複素環基は、一般的に１ないし３個の縮合又はペンダント環を、好ましくは一つの環又は二つの縮合環を有する。典型的には、それぞれの環は、３ないし１０個の環の員数を、好ましくは５ないし８個の環の員数を含有し、そしてハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシＣ2−Ｃ8アルカノイル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ2ＮＨ2、モノ又はジアルキルスルホンアミド−ＣＯＮＨ2、或いはモノ又はジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルカルボキシアミドのような１ないし５個の置換基で所望により置換することができる。他に規定しない限り、複素環式基は、芳香族又は非芳香族であることができる。炭素環式基に関して、複素環式環内の原子は、各種の環の置換基に更に連結することができる。
【００４６】
複素環式環は、安定な構造が得られる、いずれもの異種原子又は炭素原子におけるペンダント基に接続することができる。本明細書中に記載される複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素又は窒素原子において置換することができる。複素環の窒素は、所望により第四化合物化することができる。好ましくは、複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を越える場合、これらの異種原子は互いに隣接しない。更に好ましくは、複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１より多くない。
【００４７】
複素環式基の例は、制約されるものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジチアジニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル及びキサンテニルを含む。いずれのもこのような複素環式基を、先に記載した通りに一つ又はそれより多い置換基で置換することができることは明白であるものである。
【００４８】
好ましい複素環式基は、例えば、ピリジル、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、クマリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル、並びにメチル−テトラヒドロピラン−２−イル及び２−ヒドロキシ−インダン−１−イルのような前述のものの置換された誘導体を含む。
【００４９】
本明細書中で使用される“ヘテロシクロアルキル”は、３−１０個の炭素原子、及び少なくとも一つの異種原子を有する非芳香族複素環式基である。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピペリジン及びピロリジンのような（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルである。
【００５０】
本明細書中で使用される“置換基”は、関心のある分子中の原子に共有的に結合される分子の部分を指す。例えば、“環の置換基”は、環の一員である原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有的に結合するハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本明細書中で検討した通りの他の基のような部分であることができる。“置換”の用語は、分子構造中の水素原子を、指定された原子の原子価を超えないように、そして置換により化学的に安定な化合物（即ち、単離、特徴付け、及び生物学的活性に対する試験ができる化合物）が得られるように、先に記載した通りの置換基で置き換えることを指す。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。“所望により置換された”基は、置換されていないか、或いは一つ又はそれより多い利用可能な位置で、典型的には１、２、３又は４位で、水素以外の、一つ又はそれより多い本明細書中で開示された通りの適した置換基（これは同一でも又は異なっていることもできる）によって置換されている。
【００５１】
“ＮＰＹ受容体”の用語は、いずれものＮＰＹ受容体ポリペプチド配列を含んでなるタンパク質を指し、哺乳類、そして特にヒト及びサルの配列が一般的に好ましい。“ＮＰＹ５受容体”は、米国特許第５，６０２，０２４号及び本明細書中に記載されるもののような、ＮＰＹ受容体サブタイプＹ5配列を含んでなるタンパク質を指す。ＮＰＹ又はＮＰＹ５受容体は、完全に天然に存在する配列からなることができ、或いはリガンドを結合する受容体の能力を実質的に阻害しない（即ち、ＮＰＹ及び／又はＰＹＹに対する、少なくとも５０％の受容体の結合親和力が維持される）更なる成分（例えば、Ｎ末端リーダー配列）を含んでなることができる。例えば、本明細書中に記載される通りのキメラＮＰＹ５／ＮＰＹ１受容体は、ＮＰＹ５受容体であると考えられる。同様に、トランケートされたＮＰＹ受容体配列、又はアミノ酸の欠失、置換、付加若しくは改変を含有する配列を、ＮＰＹ受容体結合特性が実質的に消失しない（即ち、少なくとも５０％の内在性リガンドの結合親和力が維持される）ことを条件に使用することができる。リガンドに対する候補のＮＰＹ受容体の結合親和力は、本明細書中で提供される通りの標準的な結合アッセイを使用して評価することができる。
【００５２】
本明細書中で“モジュレーター”としても更に呼ばれる“ＮＰＹ５受容体モジュレーター”は、ＮＰＹ５受容体へのリガンドの結合を調節する（即ち、増加又は減少する）化合物である。言い換えれば、モジュレーターは、ＮＰＹ５受容体アンタゴニスト又はアゴニストであることができる。モジュレーターは、ＮＰＹ５受容体の調節活性を有する置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン化合物を含んでなる。モジュレーターは、完全にこのような化合物からなることができ、或いは更に、活性な化合物の調節活性が実質的に消失しない（即ち、本明細書中で提供される結合アッセイを使用して決定される通りの、ＮＰＹ５受容体へのリガンドの結合を、増加又は減少する能力が、５０％より多く消失されない）ことを条件に、一つ又はそれより多い更なる部分を含んでなることができる。このような更なる部分は、例えば、標的指向部分、他の活性剤及び担体を含み、これらのいずれもは、活性化合物に、直接縮合を含む各種の標準的な技術によって、或いは二又は多官能性リンカーによって連結することができる。別の方法として、このような更なる部分は、共有的連結なしで、活性化合物と組み合わせることができる。モジュレーターは、これがヒトのＮＰＹ５受容体に結合する場合、ＮＰＹ１のような他のＮＰＹ受容体類へのモジュレーターの結合に対して測定されたＫｉより、１０倍、好ましくは１００倍、そして更に好ましくは１０００倍少ないＫｉで、ＮＰＹ５受容体に“特異的に”（全結合マイナス非特異的結合）結合する。モジュレーターは、ＮＰＹ受容体におけるＫiが１マイクロモルより少ない、好ましくは１００ナノモル又は１０ナノモルより少ない場合、“高親和力”で結合する。Ｋｉを評価するための結合アッセイは、例えば、本明細書中の実施例６７６中で提供されるヒトインビトロＮＰＹ５結合アッセイを使用して行うことができる。ＮＰＹ１受容体へのリガンドの結合は、本明細書中に記載される通りのＴｈｏｍａｅ化合物の使用によるような公知の技術を使用してこのようなアッセイ中で阻害することができる。結合アッセイにおけるリガンドとして結合アッセイ中でＮＰＹ又はＰＹＹのいずれもを使用することができることは明白である。
【００５３】
本明細書中で使用される“標的指向部分（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）”は、患者の標的部位の近辺におけるモジュレーターの局所濃度を増加させる物質（例えば、化合物又は細胞）である。抗体及びその断片、受容体類、リガンド及び標的組織の細胞に又はそれに接近して結合する他の分子を含む、当技術において既知の各種の標的指向部分が存在する。
【００５４】
“担体”、“担体基”又は“担体分子”は、一般的に化合物の安定性又は生体利用性を制御する目的のために、患者への投与に先立って活性化合物に伴なうことができる物質である。このような処方において使用するための担体は、一般的に生体適合性であり、そして更に生分解可能であることができる。担体は、例えば、血清アルブミン（例えば、ヒト又はウシ）、卵アルブミン、ペプチド（類）、ポリリシン並びにアミノデキストラン及びポリアミドアミンのような多糖類等の、一価又は多価の分子を含む。担体は、更にビーズ並びに例えばポリラクテートポリグリコレート、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含んでなるマイクロ粒子のような固体の支持物質を含む。担体は、直接又はリンカー基を経由するかのいずれかの共有結合、非共有相互作用又は混合物を含む各種の方法で化合物を保有することができる。
【００５５】
部分は、部分が活性化合物に連結（共有的に又は非共有的に）又は、それと混合された場合、活性化合物“に伴なわれ（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ）”る。
本明細書中で使用される“リンカー”は、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合を調節する化合物を含まずになり、そして少なくとも二つの化学的部分に共有的に連結することができるいずれもの分子である。リンカーは、もう一つの部分を、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合を調節する化合物に連結するために使用することができる。一般的に、リンカーは、二官能性又は多官能性（例えば、分枝構造）である。多くのリンカーが当技術において既知であり、そして当業者にとって明白であるものであるいずれもの適当な方法を使用して、ＮＰＹ受容体モジュレーターに組み込むことができる。
【００５６】
“プロドラッグ”は、本明細書中で提供される化合物の構造的要求を充分に満たしていないが、しかし患者への投与に続きインビボで改変されて、本発明の活性化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書中で提供される化合物のアシル化誘導体であることができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与された場合、開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成する、いずれもの基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例は、本明細書中で提供される化合物において、制約されるものではないが、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体並びにアミン官能基を含む。
【００５７】
“患者”は、本明細書中で提供される通りのＮＰＹ５受容体モジュレーターで治療されるいずれもの個体である。患者は、ヒト、並びに伴侶動物及び家畜のような他の動物を含む。患者は、所望しないＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう症状に悩まされていることができ、又はこのような症状を持たないことができる（即ち、治療は予防的であることができる）。
【００５８】
ＮＰＹ５受容体モジュレーター
先に記述した通りに、本発明は、神経ペプチドＹ5（ＮＰＹ５）受容体モジュレーター（即ち、ＮＰＹ５へのリガンドの結合及びＮＰＹ５受容体仲介シグナル伝達の両方を検出可能に調節する剤）を提供する。このようなモジュレーターは、ＮＰＹ５に対して特異的（即ち、他のＮＰＹ受容体へのリガンドの結合を検出可能に調節しない）であることができるか、又は更にＮＰＹ１のような一つ又はそれより多い更なるＮＰＹ受容体類へのリガンドの結合を、阻害又は促進することができる。ＮＰＹ５受容体モジュレーターは、インビボのＮＰＹ５へのＮＰＹの結合を調節するために、特にヒト、家畜化された伴侶動物及び家畜動物の摂食性障害（例えば、肥満及び過食（ｂｕｌｅｍｉａ））、神経性障害、糖尿病及び心臓血管性疾患の治療に使用することができる。モジュレーターは、受容体活性のアッセイ、ＮＰＹ５受容体類の検出及び定位のためのプローブ、並びにＮＰＹ結合及びＮＰＹに仲介される細胞機能のアッセイの標準のような、各種のインビトロアッセイにおいて更に使用することができる。
【００５９】
本明細書中で提供されるＮＰＹ５受容体モジュレーターは、ナノモルの濃度で、好ましくはナノモル以下の濃度で、ＮＰＹ５受容体へのリガンドの結合を検出可能に調節するスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの置換された誘導体である活性化合物を含んでなる。ある活性化合物は、特異的に及び／又は高親和力でＮＰＹ５受容体に結合する。活性化合物は、受容体アゴニスト及びアンタゴニストを含むことができる。
【００６０】
本発明は、部分的に、式Ｉ−ＩＶのいずれか一つを満足する小さい分子（並びに医薬的に受容可能な塩及びそのプロドラッグ）が、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合を調節することの発見に基づく。
【００６１】
【化３】
Figure 2004520299
【００６２】
式Ｉ−ＩＶにおいて、Ｘは、酸素又はＨ2であり；Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｖ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ1であり；Ｂは、Ｎ又はＣＲ2であり、そしてＥは、Ｎ又はＣＲ3である。ある好ましい態様において、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも二つはＣＲ1であり；好ましくはＷ、Ｖ、Ｙ及びＺの少なくとも二つ（特にＹ及びＺ）はＣＨであり、残りはＣＲ1である。ある態様において、Ｗ、Ｖ、Ｙ及びＺは、全てＣＨである。Ａ及びＤは、好ましくはＮ、ＣＨ及びＣ−ハロゲンから独立に選択され；別の方法としてＡ及びＤは、好ましくはＣＲ1であり、Ｂは、好ましくはＣＲ2であり、そしてＥは、好ましくはＣＲ3である。
【００６３】
式ＩＩＩ及び式ＩＶの好ましい態様において、Ｗ、Ｖ、Ｙ及びＺで規定された位置は；更に好ましくは少なくとも二つは、ＣＲ1である。
Ｒ1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ並びに式Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇの基から独立に選択される。Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇにおいて、Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり；好ましくはＬは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲBである。ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択される。ＲAは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキニル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。好ましくはＲAは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、又は（Ｃ5−Ｃ7）ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。
【００６４】
式Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇにおいて、Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲB−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり；好ましくはＱは、結合、−Ｏ−又は−ＮＲB−である。ＲBは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（好ましくは水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル）から独立に選択される。Ｇは：水素；或いは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換され、ここにおいてｓは０、１又は２である。好ましくは、Ｇは：（ｉ）水素；或いは（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ7）ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。更に好ましくはＧは、水素である。
【００６５】
Ｒ1は、好ましくはそれぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される。特に好ましいＲ1基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ；特に水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、並びにトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシのような前述のもののハロゲン化された誘導体を含む。
【００６６】
式Ｉ及びＩＩにおいて、Ｒ2及びＲ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ並びに式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍの基からそれぞれ独立に選択される。式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍにおいて、Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり、ここにおいてｎは、０、１又は２である。好ましくは、Ｔは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−ＮＲD−である。ＲCは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択される。好ましいＲC基は、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含み、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０ないし２個の置換基で置換されている。
【００６７】
ＲCの二つの置換基は、連結して、環式置換基を形成することができる。例えば、二つのアルコキシ置換基は、結合して、５又は６員の複素環式環（即ち、ジオキサラン又はジオキサン環）を形成してもよい。このようなＲA基の一つは、以下の式：
【００６８】
【化４】
Figure 2004520299
【００６９】
の構造を有する。
Ｕ（式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍにおいて）は、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；好ましくは結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−又は−ＮＲD−であり、そして更に好ましくは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲD−又は−ＮＲD−である。ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択される（好ましくはそれぞれのＲDは、独立に水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルである）。Ｍは：水素；或いは（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換され、ここにおいてｓは０、１又は２である。好ましいＭ基は：（ｉ）水素；並びに（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、及び３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。
【００７０】
好ましいＲ2及びＲ3基は：（ｉ）水素及びハロゲン；並びに（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ7）ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2（ここにおいてｓは０、１又は２である）及び３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。置換された又は置換されていない炭素環式及び複素環式基の代表的な例は、ベンズヒドリル、フェニル、ピリジル（例えば、４−ピリジル又は３−ピリジル）、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルを含み、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０ないし２個の置換基で置換されている。置換された基は、例えば、２−アルキル−４−ピリジル及び２−アルキル−３−ピリジルを含む。特に好ましいＲ2及びＲ3基は、水素、ハロゲン、シアノ及びＴ−ＲCから選択され、ここにおいてＴは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり、そしてＲCは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル或いは５又は６員の炭素環式若しくは複素環式環であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている。このようなＲ2及びＲ3基は、例えば、ベンゾイル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びこれらの置換された誘導体を含む。
【００７１】
好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合：（ｉ）トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロスルホニル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、及び−ＣＯＯＨ；並びに（ｉｉ）ベンゾイル、ベンズヒドリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから独立に選択され、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０ないし２個の置換基で置換されている。更に好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、（ｉ）水素、ハロゲン及びシアノ；並びに（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから独立に選択され、ここにおいてそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている。ある特に好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3の少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される。
【００７２】
ある好ましい態様において、Ｒ1は、それぞれの場合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；Ｒ2及びＲ3のいずれか一つが、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択され；そしてＲ2及びＲ3の他方は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ並びに（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）カルバメート、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから選択され、ここにおいてそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている。
【００７３】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3置換基の組み合わせが、そのような組み合せが安定な化合物となる場合にのみ許容されることは明白であるものである。先に記述した通りに、安定な化合物又は安定な構造は、単離、特徴付け及び生物学的活性の試験後も残存するために充分に強い化合物を示すことを意味する。式Ｉの代表的な化合物は、制約されるものではないが：（１）１’−（６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２）１’−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（３）１’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（４）１’−（５−ｎ−プロピルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（５）１’−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（６）１’−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（７）１’−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、メチルエステル；（８）１’−（５’ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（９）１’−（５’ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１０）１’−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１１）１’−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１２）１’−（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１３）１’−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１４）１’−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１５）６−ブロモ−７−クロロ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；（１６）１’−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１７）１’−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１８）１’−（５−メチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（１９）１’−（５−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２０）１’−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２１）１’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２２）１’−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２３）１’−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２４）１’−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２５）１’−（５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２６）１’−（５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；（２７）１’−（５−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；及び（２８）５−クロロ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを含み；これらは、以下の構造：
【００７４】
【化５】
Figure 2004520299
【００７５】
【化６】
Figure 2004520299
【００７６】
によって表される。
式ＩＩの代表的な化合物は、制約されるものではないが、１’−（６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’ピペリジン］−３−オンを含み、これは、以下の構造２９：
【００７７】
【化７】
Figure 2004520299
【００７８】
を有する。
式ＩＩＩ及び式ＩＶにおいて、Ｗ、Ｖ、Ｙ及びＺと規定した位置は、先に記載した通りであり；Ｊは、結合又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲGは、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又は３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基であり、これらのそれぞれは：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍの基から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍにおいて、Ｔ、ＲC及びＵは、先に記載した通りである。Ｍは：（ｉ）水素；或いは（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし９個の置換基で所望により置換され、ここにおいてｓは０、１又は２である。ＲGは、好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換された、シクロヘキシル又はフェニルのような５又は６員の炭素環式環、或いはチアジアゾリルのような複素環式環であり、ここにおいてｓは０、１又は２である。ＲGのための好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ハロゲン、−ＳＯ2−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル及びシアノを含む。
【００７９】
式ＩＩＩのある態様において、ＲGは、以下の式：
【００８０】
【化８】
Figure 2004520299
【００８１】
であり；式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ及びＦは、独立にＮ又はＣＲ2であり；そして Ｒ2は、それぞれの場合：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに（ｉｉ）先に記載した通りの式Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍの基から独立に選択される。ある態様において、Ｄ及びＦは、両方ともＣＲ2であり、Ｒ2は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され、そしてＡ、Ｂ及びＥは、全てＣＲ2であり、ここにおいてＲ2は：（ｉ）水素、ハロゲン及びシアノ；並びに（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル及びベンゾイルから独立に選択され、ここにおいてそれぞれは、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている。ある好ましい態様において、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ及びＦは、独立にＣＲ2であり；Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−ＮＲD−であり；ｎは、０又は１であり；Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−又は−ＮＲD−であり；そしてＭは：（ｉ）水素；或いは（ｉｉ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている。
【００８２】
ある態様において、Ｊは結合であり、そしてＲGは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１ないし２個の置換基で所望により置換された５又は６員の炭素環式又は複素環式環である。式ＩＩＩの代表的な化合物は、制約されるものではないが、１’−（４−ｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン；１’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン；及び１’−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを含み；これらは、以下の構造３０−３２：
【００８３】
【化９】
Figure 2004520299
【００８４】
によって表される。
式ＩＶにおいて、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｊ及びＲGは、先に記載した通りであり、但し、ＲG、Ｍ又は両方が芳香族である場合、Ｊは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることを条件とする。このようなある態様において、ＲGは、所望により置換されたシクロヘキシルのような５又は６員の炭素環式又は複素環式基である。式ＩＶの代表的な化合物は、制約されるものではないが、１’−（４’−カルボキシシクロヘキシルメチル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；１’−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；１’−（３−フェニルエチル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；１’−（シクロヘキシル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；及び１’−（４−ブロモ−３−フェニルエチル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを含み；これらは、以下の構造３３−３７：
【００８５】
【化１０】
Figure 2004520299
【００８６】
によって表される。
ある好ましい態様において、本明細書中で提供される化合物は、以下の式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ又はＩＶａ：
【００８７】
【化１１】
Figure 2004520299
【００８８】
の一つを満足し、式中、それぞれの可変基の位置は、先に記載した通りに定義される。
ある特に好ましい態様において、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩＩａ及びＩＶａのＡ、Ｄ、Ｙ及びＺは、全てＣＲ1であり、ＢはＣＲ2であり、そしてＥはＣＲ3である；更に好ましくはＹ及びＺは、両方ともＣＨであり、そしてＡ及びＤは、ＣＲ1であり、ここにおいてＲ1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、メチル及びエチルから独立に選択される。
【００８９】
上記に特定的に引用した化合物は、単に本明細書中で提供される化合物の代表的な例であり、そして本発明の範囲を制約することを意図するものではないことは、当業者にとって明白であるものである。更に、先に記述した通りに、本発明の全ての化合物は、遊離塩基として、或いは医薬的に受容可能な酸付加塩又はプロドラッグとして存在することができる。
【００９０】
本明細書中で提供される置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３Ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類は、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合を、標準的なインビトロのＮＰＹ５受容体リガンド結合アッセイ及び／又はシグナル伝達アッセイを使用して決定されるように検出可能に変化（調節）する。本明細書中における“ＮＰＹ５受容体リガンド結合アッセイ”に対する言及は、実施例６７６中で提供されるプロトコルを指すことを意図している。簡単には、ＮＰＹ５受容体の調製物を、標識された（例えば125Ｉ）ＮＰＹ及び標識されていない試験化合物とインキュベートする競合アッセイを行うことができる。本明細書中で提供されるアッセイにおいて、使用されるＮＰＹ５受容体は、好ましくは哺乳類のＮＰＹ５受容体、更に好ましくはヒト又はサルのＮＰＹ５受容体である。受容体は、組換え的に発現させることができ、又は自然的に発現させることができ、そしてネイティブな配列又は改変された配列（例えば、非ネイティブＮ−末端配列にトランケート及び／又は縮合した）を含んでなることができる。ＮＰＹ５受容体の調製物は、例えば、Ｓｆ９細胞からの膜調製物或いはヒトＮＰＹ５受容体又はヒトキメラＮＰＹ５／ＮＰＹ１受容体を組換え的に発現するＢｏｗｅｓ メラノーマ細胞であることができる。
【００９１】
ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合を検出可能に調節する化合物とのインキュベーションは、化合物が存在しない場合に結合した標識の量に対して、ＮＰＹ５受容体調製物に結合した標識の量の減少又は増加となるものである。好ましくは、このような化合物は、実施例６７６に記載した通りに行われるアッセイにおいて、１マイクロモルより少ない、更に好ましくは５００ｎＭ、１００ｎＭ、２０ｎＭ又は１０ｎＭより少ないＮＰＹ５受容体におけるＫiを示すものである。一般的に、好ましい化合物は、ＮＰＹ５受容体アンタゴニストであり、そしてＮＰＹ５受容体の活性（実施例６７７に記載される通りのカルシウム移動によって測定される通りに）を、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％減少する。ある使用において、好ましい化合物は、食物剥奪（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）モデル（例えば、公開されたＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＵＳ００／２６８８７に記載されている通りな）及び実施例６７８に記載される通りのウシ膵臓ポリペプチド拮抗性モデルのような一つ又はそれより多い動物モデルにおいて、更に食物摂取及び体重増加を減少する。
【００９２】
所望する場合、本明細書中で提供される化合物は、制約されるものではないが、経口生体利用性、血清タンパク質結合並びにインビトロ及びインビボの半減期を含むある種の薬理学的特性に対して評価することができる。更に、血液脳関門の浸透がＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物に対して所望され、一方、末梢部障害の治療のために使用される化合物の低い脳内濃度が好ましい。当技術において公知の日常的アッセイを、これらの特性を評価し、そして特定の使用に対する優れた化合物を同定するために使用することができる。例えば、生体利用性を予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒトの腸細胞単層を通る輸送を含む。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈的に与えられた実験動物における化合物の脳内濃度から予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。化合物の半減期は、化合物の投与の頻度に反比例であり、そしてミクロソーム半減期アッセイから予測することができる。本発明の開示の観点から、当業者は、このような日常的技術を使用して、特定の目的のために最適な特性を示す化合物を選択することができる。
【００９３】
先に記述した通りに、本明細書中で提供されるＮＰＹ５受容体モジュレーターは、式Ｉ−ＩＶのいずれもの一つの活性化合物に加えて、一つ又はそれより多い更なる随伴する部分を含んでなることができる。このような部分は、直接（即ち、結合を経由して）又はリンカーによって連結してもよく、非共有的に連結してもよく、或いは化合物と混合してもよい。このような更なる部分は、例えば、化合物の放出、標的指向又は検出を容易にするために使用することができる。例えば、本明細書中で提供される化合物は、インビボで所望する部位を充分に目標にすることができるが；然しながら、ある種の適用に対しては更なる標的指向部分を含めて、一つ又はそれより多い特異的組織を目標とすることを容易にする利益があることであることができる。好ましい標的指向部分は、ＮＰＹ５活性に伴なわれて脳の領域を標的とするものを含む。
【００９４】
ある態様において、薬物をモジュレーターに伴なわせることが、更に、又は別の方法として利益のあることであることができる。本明細書中で使用される“薬物（ｄｒｕｇ）”の用語は、疾患又は他の好ましくない症状を予防又は治療するために、哺乳類への投与を意図した生理活性剤を指す。薬物は、ホルモン、成長因子、タンパク質、ペプチド及び他の化合物を含む。例えば、摂食性障害、特に肥満及び神経性過食の治療のためのモジュレーターは、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、デキセンフルラミン（ｄｅｘｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、レプチン（ｌｅｐｔｉｎ）、成長ホルモン分泌促進剤、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）アゴニスト、ベータ−３アゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）アンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト又はＮＰＹ1アンタゴニストのような剤を含んでなることができる。検出を容易にする部分は、放射性核種、発光性基、蛍光性基及び酵素を含み、これらの全ては、標準的方法により化合物に伴なわせることができる。
【００９５】
検出の目的のために、以下で更に詳細に検討されるように、本明細書中で提供される化合物は、同位体標識又は放射線標識することができる。このような化合物は、一つ又はそれより多い原子が、天然に普通に見出される原子質量又は質量数と異なった原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は、先に引用したものと同一である。本明細書中で提供される化合物に組み込むことができる同位体の例は、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。更に、ジューテリウム（即ち、2Ｈ）のような重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性から得られるある種の療法的利益を得ることができ（例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少）、そして、従ってある状況において好ましいものであることができる。
【００９６】
活性化合物に伴なうことができる他の部分は、担体を含む。このような物質は、化合物の生体利用性又は安定性を調節することができる。代表的な担体は、例えば、アルブミン、ポリリシン、ポリアミドアミン、ペプチド、タンパク質、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、脂質、セラミド及びビオチンのような分子、ビーズ、及び例えば、ポリアセテートポリグリコレート、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース又はデキストランを含んでなるマイクロ粒子のような固体担体物質を含む。
【００９７】
ＮＰＹ５受容体モジュレーターの調製
置換されたスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類は、一般的に有機合成の当業者にとって公知である標準的な合成方法を使用して調製することができる。代表的な方法は、以下に、そして実施例１−６７４において記載される。このような方法は、当業者にとって明白であるものである他の既知の合成方法及びその変形（例えば、出発物質の変更）と組み合わせて、本明細書中で提供される全ての化合物を生成することができる。
【００９８】
例として、スキーム１−７（以下の）いずれか一つに示されたものと同様な合成経路を使用することができる。これらのスキームのあるものにおいて、塩基、不活性溶媒及び／又は有機金属触媒を使用することができる。スキーム１、４及び７における塩基は、制約されるものではないが、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（１−６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属ビス−（トリアルキルシリル）アミド（好ましくはリチウム又はナトリウム（トチメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はトリエチルアミン）、アリールアミン（好ましくは４−ジメチルアニリン）及びヘテロ芳香族アミン（好ましくはピリジン）を含む。スキーム２、３、５および６において、適した塩基は、例えば、アルカリ金属アルコキシド（１−６個の炭素）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウム）又は重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属リン酸塩及びトリアルキルアミン（好ましくはＮ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン又はトリエチルアミン）を含む。
【００９９】
スキーム１、４及び７において使用することができる不活性溶媒は、制約されるものではないが、アルキルアルコール（１−８個の炭素；好ましくはメタノール、エタノール、又はｔｅｒｔ−ブタノール）、低級アルカンニトリル（１−６個の炭素；好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン又はトルエン）及びハロアルカン（１−１０個の炭素及び１−１０個のハロゲン）（好ましくはジクロロメタン）を含む。スキーム２、３、５及び６において、適した不活性溶媒は、制約されるものではないが、低級アルカンニトリル（１−６個の炭素；好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環式エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、環式アミド（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）及び芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）を含む。
【０１００】
スキーム２、３、５及び６において使用することができる有機金属触媒は、例えば、パラジウムホスフィン錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、ハロゲン化パラジウム、又はＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2若しくはＰｄ（ＯＡｃ）2）のようなアルカノアート及びニッケル錯体（ＮｉＣｌ2（ＰＰｈ3）2）を含む。
【０１０１】
【化１２】
Figure 2004520299
【０１０２】
スキーム１に例示した通りに、式Ｉａの化合物は、Ｌが、ハロゲン（好ましくはクロロ又はブロモ）、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はハロアルカンスルホニルオキシのような脱離基であり、そしてＡ、Ｂ、Ｅ及びＤが、上記で定義されている式ＶＩの中間体化合物から調製することができる。式ＶＩの化合物を、Ｘ、Ｚ及びＲ1が上記の通りに定義ている式ＶＩＩのスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（Ｐａｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．（１９７６）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１：２６２８−２６３３）と、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒の存在中で又は存在なしで、−７８℃ないし２５０℃の範囲の反応温度で反応させて、式Ｉａの化合物を生成する。好ましい反応温度は、０℃ないし１４０℃の範囲である。
【０１０３】
【化１３】
Figure 2004520299
【０１０４】
別の方法として、スキーム２に例示する通りに、ＢがＣＲ2であり、そしてＲ2が上記で定義されている式Ｉａの化合物は、ＢがＣ−Ｌであり、そしてＬがハロゲン（好ましくはブロモ又はヨード）又はハロアルカンスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）であり、そしてＡ、Ｅ及びＤが上記で定義した通りである式ＶＩＩＩの中間体から出発して得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｒ2Ｍ（ここでＭは、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ2、ＣｅＢｒ2、ハロゲン化銅、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（Ｏ−低級アルキル）2、又はＳｎ（低級アルキル）3である）の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−１００℃ないし２００℃の範囲の温度で反応させて、式Ｉａの化合物を得る。当業者は、試薬Ｒ2Ｍが、ｉｎ ｓｉｔｕで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、Ａ、Ｅ、又はＤが上記で定義した通りのＣ−Ｌである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【０１０５】
【化１４】
Figure 2004520299
【０１０６】
別の方法として、スキーム３に例示する通りに、Ｂが上記で定義した通りのＣＲ2である式Ｉａの化合物は、Ｌが、ハロゲン（好ましくはブロモ又はヨード）、又はハロアルカンスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）であり、そしてＡ、Ｅ及びＤが上記で定義されている式ＩＸの中間体から出発して得ることができる。式ＩＸの化合物を、式Ｒ2Ｍ（ここでＭは、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ2、ＣｅＢｒ2、ハロゲン化銅、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（Ｏ−低級アルキル）2、又はＳｎ（低級アルキル）3である）の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−１００℃ないし２００℃の範囲の温度で反応させて、ＢがＣＲ2である式Ｘの化合物を得る。当業者は、試薬Ｒ2Ｍが、ｉｎ ｓｉｔｕで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、Ａ、Ｅ、又はＤが上記で定義した通りのＣ−Ｌである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【０１０７】
式Ｘの化合物は、ジオキサン中のアジ化ジフェニルホスホリルで、トリエチルアミンの存在中で処理して、式ＸＩの化合物を製造することができる。次いで式ＸＩの化合物は、オキシ塩化リンのような塩化剤で、塩化トリアルキルアンモニウム、好ましくは塩化トリメチルアンモニウムの存在中で、溶媒の存在中又は存在なしで活性化して、式ＸＩＩの化合物を製造する。式ＸＩＩの化合物を、式ＶＩＩのスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンと、スキームＩの式ＶＩの化合物のために記載したものと同一の条件下で反応させて、式Ｉａの化合物を製造する。
【０１０８】
【化１５】
Figure 2004520299
【０１０９】
スキーム４に例示した通りに、式ＩＩａの化合物は、Ｌが、ハロゲン（好ましくはクロロ又はブロモ）、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ又はハロアルカンスルホニルオキシのような脱離基であり、そしてＡ、Ｂ、Ｅ及びＤが、上記で定義した通りである式ＸＩＩＩの中間体化合物から調製することができる。式ＸＩＩＩの化合物を、Ｘ、Ｚ及びＲ1が上記の通りに定義される式ＶＩＩのスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンと、塩基の存在中又は存在なしで、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−７８℃ないし２５０℃の範囲の反応温度で反応させて、式ＩＩａの化合物を生成する。好ましい反応温度は、０℃ないし１４０℃の範囲である。
【０１１０】
【化１６】
Figure 2004520299
【０１１１】
別の方法として、スキーム５に例示する通りに、Ｂが上記で定義した通りのＣＲ2である式ＩＩａの化合物は、ＢがＣ−Ｌであり、そしてＬが、ハロゲン（好ましくはブロモ又はヨード）、又はハロアルカンスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）であり、そしてＡ、Ｅ及びＤが、上記で定義されている式ＸＩＶの中間体から出発して得ることができる。式ＸＩＶの化合物を、式Ｒ2Ｍ（ここでＭは、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ2、ＣｅＢｒ2、ハロゲン化銅、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（Ｏ−低級アルキル）2、又はＳｎ（低級アルキル）3である）の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−１００℃ないし２００℃の範囲の温度で反応させて、式ＩＩａの化合物を得る。当業者は、試薬Ｒ2Ｍが、ｉｎ ｓｉｔｕで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、Ａ、Ｅ、又はＤが上記で定義した通りのＣ−Ｌである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【０１１２】
【化１７】
Figure 2004520299
【０１１３】
別の方法として、スキーム６に例示する通りに、Ｂが上記で定義した通りのＣＲ2である式ＩＩａの化合物は、Ｌがハロゲン（好ましくはブロモ又はヨード）、又はハロアルカンスルホニルオキシ（好ましくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）であり、そしてＡ、Ｅ及びＤが、上記で定義されている式ＸＶの中間体から出発して得ることができる。式ＸＶの化合物を、式Ｒ2Ｍ（ここでＭは、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ2、ＣｅＢｒ2、ハロゲン化銅、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（Ｏ−低級アルキル）2、又はＳｎ（低級アルキル）3である）の化合物と、有機金属触媒の存在中又は存在なしで、塩基の存在中で又は存在なしで、不活性溶媒中で、−１００℃ないし２００℃の範囲の温度で反応させて、ＢがＣＲ2である式ＸＶＩの化合物を得る。当業者は、試薬Ｒ2Ｍが、ｉｎ ｓｉｔｕで生成することができることを認識するものである。アリール環の他の置換の型は、Ａ、Ｅ、又はＤが上記で定義した通りのＣ−Ｌである場合、同じプロトコル下で得ることができる。
【０１１４】
式ＸＶＩの化合物を、酢酸中のシアン酸カリウムで処理し、続いて水酸化ナトリウムで処理して、式ＸＶＩＩの化合物を製造する。次いで式ＸＶＩＩの化合物を、オキシ塩化リンのような塩化剤で、塩化トリアルキルアンモニウム、好ましくは塩化トリメチルアンモニウムの存在中で、溶媒の存在中又は存在なしで活性化して、式ＸＶＩＩＩの化合物を製造することができる。式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＶＩＩのスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンと、スキーム４の式ＸＩＩＩの化合物のために記載したものと同様な条件下で反応させて、式ＩＩａの化合物を製造する。
【０１１５】
【化１８】
Figure 2004520299
【０１１６】
スキーム７に例示した通りに、式ＩＩＩａの化合物は、Ｌがハロゲン（好ましくはクロロ又はブロモ）、４−ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシのような脱離基であり、そしてＡ、Ｂ、Ｅ及びＤが、上記で定義されている式ＸＩＸのイソシアネート又は式ＸＸの活性化された化合物から調製することができる。式ＸＩＸ又はＸＸの化合物を、式ＶＩＩのスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン又は３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（ここでＹ、Ｚ及びＲ1は上記の通りに定義される）と、塩基の存在中又は存在なしで、不活性溶媒の存在中又は存在なしで、−７８℃ないし２５０℃の範囲の反応温度で反応させて、式ＩＩＩａの化合物を生成する。好ましい反応温度は、０℃ないし１４０℃の範囲である。
【０１１７】
式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩａの調製のためのスキームを使用して、出発物質をそれに応じて変更することによって調製することができる。このような変更は、当業者にとって明白であるものである。更に、当業者は、出発物質を変化し、そして更なる工程を使用して、本発明によって包含される更なる化合物を製造することができることは認識するものである。
【０１１８】
ある状況において、本発明の化合物は、一つ又はそれより多い不斉炭素原子を含有することができ、従って化合物は、異なった立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学的に活性な形態であることができる。先に記述した通りに、全ての立体異性体は、本発明によって包含される。然しながら、単一の鏡像異性体（即ち、光学的に活性な形態）を得ることが好ましい。単一の鏡像異性体を調製するための標準的な方法は、不斉合成及びラセミ体の分割を含む。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在中の結晶化、又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーのような慣用的な方法によって達成することができる。
【０１１９】
先に記述した通りに、本発明は、本明細書中に記載される化合物の医薬的に受容可能な塩を包含する。本明細書中で使用される“医薬的に受容可能な塩”は、一般的に過剰な毒性、刺激、アレルギー性反応、或いは他の問題又は合併症を伴なわずに、当技術においてヒト又は動物の組織に接触する使用のために適していると考えられる酸又は塩基塩である。このような塩は、アミンのような塩基性残基の無機及び有機酸塩、並びにカルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩を含む。特定の医薬的な塩は、制約されるものではないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、ｎが０−４であるＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ、等のような酸の塩を含む。同様に、医薬的に受容可能なカチオンは、制約されるものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含む。当業者は、本明細書中で提供される化合物の更なる医薬的に受容可能な塩は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）によって列挙されているものを含むことを認識するものである。従って、本発明の開示は、特定的に引用された化合物の全ての医薬的に受容可能な塩を含むと解釈されるべきである。
【０１２０】
医薬的に受容可能な塩の調製のために、幅広い各種の合成の手順が利用可能である。一般的に、医薬的に受容可能な塩は、塩基性又は酸性部分を含有する母体化合物からいずれもの慣用的な化学的方法によって合成することができる。簡単には、このような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水中の又は有機溶媒中の、或いは二つの混合物中の、化学両論的な量の適当な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
【０１２１】
本発明は、更に式Ｉ−ＩＩＩによって包含される活性剤を生成するために、改変する（日常的操作又はインビボのいずれかで）ことができる式Ｉ−ＩＩＩの化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、改変が母体化合物への開裂であるように改変することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン又はスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与された場合、開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を形成するいずれもの基に結合した化合物を含む。プロドラッグの例は、制約されるものではないが、本明細書中で提供される化合物におけるアルコールの酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩及びアミン官能基を含む。好ましいプロドラッグは、アシル化された誘導体を含む。当業者は、本明細書中で提供される化合物のプロドラッグを調製するために使用することができる各種の合成方法を認識するものである。
【０１２２】
更なる部分を、いずれもの適した手順を使用して化合物に伴なわせることができる。共有連結は、一般的に化合物の適した官能基（例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、スルフヒドリル又はアミノ基）及び接続される部分を使用して達成することができる。例えば、片方のアミノ又はスルフヒドリル基のような求核性基は、他方の無水物又は酸ハロゲン化物のようなカルボニル含有基と、或いは良好な脱離基（例えばハロゲン化物）を含有するアルキル基と反応することが可能であることができる。二官能性、多官能性及び／又は開裂可能なリンカーも、更にある種の適用に対して好ましい。このようなリンカーは、当技術において公知である。担体に伴なわれた化合物は、共有的に連結することができるが、しかし好ましくは、このような随伴が共有的相互作用に関係せず、そして混合によって達成される。
【０１２３】
化合物は、その合成を、放射性同位体である少なくとも一つの原子を含んでなる前駆体を使用して行うことによって放射性標識してもよい（即ち、同位体的に標識された試薬で、同位体的に標識されていない試薬を置換する）。14Ｃ、3Ｈ、35Ｓ又は125Ｉのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、ヨウ素、フッ素及び塩素の同位体を含む多くの放射性同位体が、容易に入手可能である。放射性標識された化合物の合成は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡのような、放射性標識プローブ化合物の受注合成専門の放射性同位体の供給者によって都合よく行うことができる。トリチウム標識化合物も、更にトリチウム化された酢酸の白金で触媒された交換、トリチウム化されたトリフルオロ酢酸の酸で触媒された交換、又はトリチウムガスによる不均質に触媒された交換により、接触的に都合よく調製される。このような調製は、更に上記に列挙したいずれもの供給者による受注放射性標識化として、化合物を基質として使用して行うことができる。更に、ある種の前駆体は、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、又はナトリウムボロトリチドを使用した還元に適宜にかけることができる。
【０１２４】
医薬組成物
本発明は、更にＮＰＹ５受容体モジュレーターを、少なくとも一つの生理学的に受容可能な担体又は賦形剤をいっしょに含んでなる医薬組成物を提供する。このような組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性の緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡのようなキレート化剤或いはグルタチオン及び／又は保存剤を含んでなることができる。好ましい医薬組成物は、ヒト又は他の動物（例えば、イヌのような伴侶動物）への経口放出のために処方される。
【０１２５】
所望する場合、他の活性成分を更に含むことができる。例えば、摂食性障害、特に肥満及び神経性過食（ｂｕｌｉｍｉａ ｎｅｒｖｏｓａ）の治療を意図する組成物は、更にシブトラミン、デキセンフルラミン、レプチン、成長ホルモン分泌促進剤、メラノコルチンアゴニスト、ベータ−３アゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト及び／又はコルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト或いはＮＰＹ1アンタゴニストのような剤を含んでなることができる。
【０１２６】
医薬組成物は、例えば、局所、経口、鼻腔、直腸又は非経口投与を含むいずれもの適当な投与の様式のために処方することができる。本明細書中で使用される非経口の用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、鞘内、腹腔内注射或いは同様な注射又は注入技術を含む。ある態様において、経口使用のために適した形態の組成物が好ましい。このような形態は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性散剤又は粒剤、乳剤、硬質又は軟質カプセル、或いはシロップ又はエリキシルを含む。なお他の態様において、本発明の組成物は、凍結乾燥製剤として処方することができる。
【０１２７】
経口使用を意図する組成物は、更に、興味をそそり、そして口に合う調製物を提供するために、一つ又はそれより多い甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤のような成分を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した生理学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含有する。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、粒状化及び崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を含む。錠剤は、被覆されないことができるか、又はこれらは、既知の方法によって被覆されて、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延し、そしてこれによって長期にわたる持続した作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。
【０１２８】
経口使用のための処方は、更に、活性物質が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油媒体（例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えられる。
【０１２９】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム）；及び分散又は湿潤剤（例えば、レシチンのような天然に存在するリン脂質、アルキレンオキシドの、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸との縮合生成物、エチレンオキシドの、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドの、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビトールのようなヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのようなヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物）である。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、一つ又はそれより多い着色剤、一つ又はそれより多い芳香剤、及び／又は一つ又はそれより多いスクロース若しくはサッカリンのような甘味剤を含有することもできる。
【０１３０】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油）又は液体パラフィンのような鉱油中に懸濁することによって調剤することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に示したもののような甘味剤、及び／又は芳香剤を口当たりのよい経口調製物を提供するために加えることができる。このような懸濁液は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保護することができる。
【０１３１】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性散剤及び粒剤は、活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び／又は一つ又はそれより多い保存剤との混合物中で提供する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに先に述べたものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び／又は着色剤のような更なる賦形剤も更に存在することができる。
【０１３２】
医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油又はピーナッツ油）又は鉱油（例えば、液体パラフィン）或いはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、ダイズ、レシチン並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）並びに脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であることができる。乳剤は、更に甘味剤及び／又は芳香剤を含むこともできる。
【０１３３】
シロップ及びエリキシルは、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤と共に処方することができる。このような処方は、更に一つ又はそれより多い保護剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含んでなることもできる。
【０１３４】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液として調製することができる。使用されるベヒクル及び濃度によるが、モジュレーターは、ベヒクル中に懸濁又は溶解のいずれかをすることができる。このような組成物は、先に述べたような、適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を使用して既知の技術によって処方することができる。受容可能なベヒクル及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、１，３−ブタンジオール、Ｒｉｎｇｅｒ溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成のモノ−又はジグリセリドを含むいずれものブランドの固定油を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用組成物の調製において用途を見出し、そして局所麻酔剤、保存剤及び／又は緩衝剤のようなアジュバントも更にベヒクル中に溶解することができる。
【０１３５】
モジュレーターは、更に座薬の形態（例えば、直腸投与のために）で調製することもできる。このような組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、しかし直腸温度では液体であり、そして従って直腸で融解して、薬物を放出するものである適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。適した賦形剤は、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールを含む。
【０１３６】
ヒト以外の動物への投与のために、組成物は、更に動物の食物又は飲料水に加えることもできる。動物の食物及び飲料水組成物を、動物が適当な量の組成物をその規定食と共に摂取するように処方することは都合のよいことであることができる。組成物を、食物又は飲料水に添加するための予備混合物として提供することも更に都合のよいことであることができる。
【０１３７】
医薬組成物は、持続放出製剤（即ち、投与に続いてモジュレーターのゆっくりした放出をもたらすカプセルのような製剤）として処方することができる。このような製剤は、一般的に公知の技術を使用して調製することができ、そして例えば、経口、直腸又は皮下植込みによって、或いは所望する標的部位における植込みによって投与される。このような製剤における使用のための担体は、生体親和性であり、そして更に生物分解性であることもできる；好ましくは製剤は比較的一定な水準のモジュレーターの放出を与える。持続放出製剤中に含有されるモジュレーターの量は、植込みの部位、放出の速度及び予期される期間及び治療又は予防される症状の特質に依存する。
【０１３８】
モジュレーターは、一般的に療法的に有効な量で医薬組成物中に存在する。療法的に有効な量は、本明細書中で記載した通りの病原性のＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう疾患及び障害の治癒の増加のような認識可能な患者の利益となる量である。好ましい濃度は、インビトロでＮＰＹ５受容体へのリガンド（即ち、ＮＰＹ及び／又はＰＹＹ）の結合を阻害するために充分なものである。一日当たり、体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇないし約１４０ｍｇの範囲の投与量水準を与える組成物が好ましい（一日当たり、ヒトの患者当たり約０．５ｍｇないし約７ｇ）。単一投与剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の様式によって変化するものである。投与単位剤形は、一般的に約１ｍｇないし約５００ｍｇ間の活性成分を含有するものである。然しながら、いずれもの特定の患者に対する最適投与量が、使用される特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び規定食；投与の時間及び経路；排泄の速度；薬物の組み合わせのようないずれもの同時治療；並びに治療を受けている特定の疾患の種類及び重篤度を含む各種の要素に依存するものであることは了解されるものである。最適投与量は、日常的試験、及び当技術において公知である手順を使用して確立することができる。
【０１３９】
医薬組成物は、ＮＰＹ５受容体の調節に応答性の障害の治療（例えば、肥満及び過食のような摂食性障害、神経性障害、高血圧のような心臓血管性障害又は糖尿病）のためにパッケージ化することができる。パッケージ化された医薬組成物は、一般的に療法的に有効な量の少なくとも一つの本明細書中に記載した通りのＮＰＹ５受容体モジュレーターを保持する容器、及び含有された組成物が、患者のＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう障害の治療のために使用されることを示す指導書（例えばラベル）を含む。
【０１４０】
使用方法
ある側面において、本発明は、ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう疾患又は障害の発生を阻害するための方法を提供する。言い換えれば、本明細書中で提供される療法的方法は、既往の疾患又は障害を治療するために使用することができ、又はＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう検出可能な疾患又は障害を持たない患者の、このような疾患の発症を予防又は遅延するために使用することができる。本明細書中で使用される場合、疾患又は障害は、これが、局所的に存在するＮＰＹの実際の量に関係なく、ＮＰＹ５受容体の不適当な刺激によって特徴付けられる場合、“ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なわれる（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＮＰ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）”。このような症状は、例えば、摂食性障害（肥満、無食欲、過食及び代謝性障害のような）、中枢神経系に関係する疾患（神経性障害のような）、異常なホルモン放出に関係する疾患（糖尿病のような）及び心臓血管性障害を含む。中枢神経系に関係する疾患は、脳梗塞、神経変性、癲癇、発作及び発作に関係する症状、脳血管痙攣及び出血、鬱病、不安症、精神分裂症及び痴呆、並びに疼痛又は侵害受容に関係する症状を含む。異常なホルモン放出に関係する疾患は、黄体化ホルモン、成長ホルモン、インスリン及びプロラクチンの異常放出に伴なう症状を含む。心臓血管性障害は、高血圧、血管痙攣、心不全、ショック、心肥大血圧増加、アンギナ、心筋梗塞、突然の心臓死、不整脈、末梢血管疾患、及び流体の流れの減少、異常な物質移動又は腎不全のような異常な腎臓の症状のような、心臓、血管又は腎臓系に関係するいずれもの障害又は疾患を含む。ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう他の疾患及び障害は、交感神経の活性の増加に関係する症状（例えば、冠動脈手術、並びに胃腸管の手術及び手術中又は後）；異常な胃腸運動及び分泌に関係する疾患（イレウスの異なった形態、尿失禁及びクローン病のような）；性的機能障害及び生殖障害に関係する疾患；炎症に伴なう症状及び障害；そして喘息及び喘息並びに気管支狭窄のような呼吸器疾患に関係する症状を含む。上記の症状は、当技術において確立されている基準を使用して診断及びモニターすることができる。患者は、ヒト、家畜化された伴侶動物（イヌのような愛玩動物）及び家畜動物を含むことができ、投与量及び管理は先に記載した通りである。
【０１４１】
投与の頻度は、使用される化合物及び治療又は予防する特定の疾患により変化することができる。一般的に、殆んどの障害の治療に対して、毎日４回又はそれより少ない投与管理が好ましい。肥満を含む摂食性障害の治療に対して、毎日１又は２回の投与管理が特に好ましい。性不能症（ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ）の治療に対しては、急速に有効濃度に達する単一投与が好ましい。然しながら、いずれもの特定の患者に対する特定の投与量水準は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、規定食、投与の時間、投与の経路、及び排泄の速度、薬物の組み合わせ並びに療法を受ける特定の疾患の重篤度を含む各種の要素に依存するものであることは了解されるものである。一般的に、有効な療法を与えるために充分である最少の投与量の使用が好ましい。患者は、一般的に、当業者にとってよく知られている、治療又は予防される症状に適したアッセイを使用して療法の有効性に対してモニターされる。
【０１４２】
別の側面において、本発明は、本明細書中で提供される化合物に対する各種のインビトロの使用を提供する。例えば、このような化合物は、組織の切片のような試料中の、ＮＰＹ５受容体の検出及び定位のためのプローブとして、受容体活性に対するアッセイにおける正の対照として、ＮＰＹ５受容体に結合する候補薬剤の能力を決定するための標準及び試薬として、或いは陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）の映像化又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のための放射性追跡子として使用することができる。このようなアッセイは、活きた対象中のＮＰＹ５受容体類を特徴付けするために使用することができる。
【０１４３】
試料中にＮＰＹ５受容体が存在するか又は存在しないかを決定するための方法において、試料を、本明細書中で提供される化合物と、化合物のＮＰＹ５受容体への結合を可能にする条件下でインキュベートすることができる。次いで試料中のＮＰＹ５受容体に結合した化合物の量を検出する。例えば、化合物を各種の公知の技術のいずれか（例えば、本明細書中で記載した通りに、トリチウムのような放射性核種で放射性標識する）を使用して標識し、そして試料（これは例えば、培養細胞の調製物、組織調製物又はその画分であることができる）と共にインキュベートすることができる。適したインキュベーション時間は、一般的に一定期間の時間にわたって起こった結合の水準を分析することによって決定することができる。インキュベーションに続いて、未結合の化合物を除去し、そして結合した化合物を、使用した標識のためのいずれもの方法（例えば、放射性標識化合物に対して自動放射線撮影法又はシンチレーション計数；染料、発光基及び蛍光基を検出するために分光法を使用することができる）を使用して検出する。培養細胞又は組織試料中のＮＰＹ５受容体類の受容体自動放射線撮影（受容体地図作成）を含む検出アッセイは、ＫｕｈａｒによってＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのｓｅｃｔｉｏｎ８．１．１ ｔｏ ８．１．９に記載されている通りに行うことができる。
【０１４４】
本明細書中で提供されるモジュレーターは、更に各種の公知の細胞培養及び細胞分離法においても使用することができる。例えば、モジュレーターを、培養中のＮＰＹ５発現細胞の、スクリーニング、アッセイ及び増殖のための不動化に使用するために、組織培養プレート又は他の細胞培養支持体の内部表面に連結することができる。このような連結は、先に記載した通りの方法、並びに他の標準的技術のようないずれもの適した技術によって行うことができる。モジュレーターは、更にインビトロの細胞の同定及び選別を容易にするために使用することもできて、ＮＰＹ５を発現している細胞の選別を可能にする。好ましくは、このような方法に使用するためのモジュレーター（類）は、本明細書中で記載した通りに標識されている。一つの好ましい態様において、フルオレセインのような蛍光マーカーに連結したモジュレーターは、細胞と接触させられ、次いでこれは蛍光細胞分析選別（ＦＡＣＳ）によって分析される。
【０１４５】
他の側面において、充分な量のＮＰＹ５受容体を本明細書中で提供されるモジュレーターと、ＮＰＹ５の受容体への結合のために適した条件下で接触させることを含んでなる、インビトロ又はインビボにおけるＮＰＹ５受容体へのＮＰＹ５受容体リガンド（ＮＰＹ又はＰＹＹのような）の結合を調節するための方法が提供される。好ましくは、このような方法において、ＮＰＹ及び／又はＰＹＹの受容体への結合は、モジュレーターによって阻害される。ＮＰＹ５受容体は、溶液中に、培養された又は単離された細胞調製物中に或いは患者中に存在することができる。一般的に、インビボで受容体と接触させられる化合物の量は、例えば、実施例６７６中で記載する通りのリガンド結合アッセイにおいて、インビトロでＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合を調節するために充分でなければならない。インビトロの結合を決定するために使用されるＮＰＹ5受容体は、各種の供給源、例えば、ラットの脳の調製物又はクローニングされたヒトＮＰＹ5受容体類を発現している細胞から得ることができる。
【０１４６】
本明細書中で更に提供されるものは、ＮＰＹ５受容体を、インビボ又はインビトロのいずれかにおいて、充分な量の先に記載した通りのＮＰＹ５受容体モジュレーターと、ＮＰＹ５受容体へのＮＰＹの結合のために適した条件下で接触させることによって、ＮＰＹ５受容体のシグナル伝達活性を調節するための方法である。ＮＰＹ５受容体は、溶液中に、培養された又は単離された細胞調製物中に或いは患者中に存在することができる。一般的に、ＮＰＹ５受容体のシグナル伝達活性を変化させるために充分であるモジュレーターの量は、実施例６７７中に記載されるアッセイのようなＮＰＹ５受容体シグナル伝達アッセイによって決定することができる。
【０１４７】
以下の実施例は、例示として、そして制約としてではなく提供される。他に規定しない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準的商業級であり、そして更なる精製を行わずに使用される。
【実施例】
【０１４８】
実施例
実施例１
１’−（５−ピリジン−３−イル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０１４９】
Ａ．２−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１５０】
【化１９】
Figure 2004520299
【０１５１】
５−ヨード−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（６．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ；Ｆｅｉｔｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９５２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２３８９）及び塩化テトラメチルアンモニウム（１．３７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中の溶液を、１００℃に１８時間加熱する。冷却後、過剰のＰＯＣｌ3を真空中で除去し、そして残留物を氷水（２００ｍＬ）中で摩砕する。３０分間撹拌した後、沈殿物を濾過して、２−クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、灰色の固体として得る。
【０１５２】
Ｂ．１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１５３】
【化２０】
Figure 2004520299
【０１５４】
２クロロ−５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２．６３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の溶液を、１００℃で１４時間加熱する。冷却した混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出する。混合した抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、ベージュ色の固体として得る。
【０１５５】
Ｃ．１’−（５−ピリジン−３−イル−１Ｇ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４４’−ピペリジン］−３−オン
【０１５６】
【化２１】
Figure 2004520299
【０１５７】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、エチレングリコールジメチルエーテル（２ｍＬ）中の１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加える。この溶液に、ピリジン−３−ボロン酸（０．０６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、そして反応物を８０℃で２時間加熱する。生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。混合した抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して、１’−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得る。
【０１５８】
実施例２
１’−（５−オキサゾール−２−イル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０１５９】
【化２２】
Figure 2004520299
【０１６０】
オキサゾール（０．５ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）の脱酸素したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）に−７８℃で加える。３０分間撹拌した後、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍの塩化亜鉛（２２ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃に２時間で温める。反応混合物に、先ず１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで脱酸素したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｐｈ3Ｐ）2ＰｄＣｌ2（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．４５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理することによって調製したパラジウム触媒を加える。反応混合物を２０時間還流する。周囲温度に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（５−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得る。
【０１６１】
実施例３
１’−（５−シアノ−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０１６２】
【化２３】
Figure 2004520299
【０１６３】
シアン化亜鉛（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びテトラキスフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を１３０℃で１９時間加熱する。周囲温度まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。分離用ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１’−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得る。
【０１６４】
実施例４
１’−（５−アセチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフ ラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０１６５】
【化２４】
Figure 2004520299
【０１６６】
１−エトキシビニルトリ−Ｎ−ブチルスズ（０．４９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び塩化ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ）を、１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に加える。反応混合物を１２時間還流する。周囲温度まで冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして１０％ＨＣｌ（２ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を加える。３０分間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄する。有機部分をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。分離用ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、黄色の固体として得る。
【０１６７】
実施例５
１’−（５−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の調製を例示する。
【０１６８】
Ａ．２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１６９】
【化２５】
Figure 2004520299
【０１７０】
５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１７ｇ；Ｍｅａｎｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０（６）：１５６５−１５８２）を、ＰＯＣｌ3（２００ｍＬ）中で１４時間還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で注意深く中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。
【０１７１】
Ｂ．１’−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩
【０１７２】
【化２６】
Figure 2004520299
【０１７３】
ジメチルアセトアミド（７５ｍＬ）中の、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（７ｇ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１２．９ｇ）を、１２０℃で１４時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び半飽和のＮａＨＣＯ3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中で結晶化して、白色の固体を得る。母液をクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、更なる固体を得る。混合した固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理する。１’−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩を収集する。
【０１７４】
実施例６
１’−（５−トリフルオロメチルスルホニル−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン塩酸塩の調製を例示する。
【０１７５】
Ａ．Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【０１７６】
【化２７】
Figure 2004520299
【０１７７】
４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミン（５ｇ）及びＡｃ2Ｏ（２．２ｍＬ）を、ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中で１．５時間還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで残留物をＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中で結晶化して、Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−アセトアミドを得る。
【０１７８】
Ｂ．Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−アセトアミド
【０１７９】
【化２８】
Figure 2004520299
【０１８０】
Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−アセトアミド（５ｇ）を、氷水で冷却された発煙硝酸（３０ｍＬ）中に注意深く加え、そして６時間周囲温度で撹拌する。混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ、そして沈殿物を収集する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−アセトアミドを得る。
【０１８１】
Ｃ．２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミン
【０１８２】
【化２９】
Figure 2004520299
【０１８３】
Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−アセトアミド（６００ｍｇ）を、４０分間濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で還流する。混合物を室温まで冷却し、そして沈殿物を収集し、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミンを得る。
【０１８４】
Ｄ．４−トリフルオロメチルスルホニル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０１８５】
【化３０】
Figure 2004520299
【０１８６】
２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニルアミン（５３０ｍｇ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０％）で６時間水素化する。混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、４−トリフルオロメチルスルホニル−ベンゼン−１，２−ジアミンを得る。
【０１８７】
Ｅ．５−トリフルオロメチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０１８８】
【化３１】
Figure 2004520299
【０１８９】
４−トリフルオロメチルスルホニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（４２０ｍｇ）及びＣＤＩ（２８４ｍｇ）を、１６時間ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中で還流する。溶媒を真空中で蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−トリフルオロメチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得る。
【０１９０】
Ｆ．２−クロロ−５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０１９１】
【化３２】
Figure 2004520299
【０１９２】
５−トリフルオロメチルスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３８０ｍｇ）を、８時間ＰＯＣｌ3（１０ｍＬ）中で還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で注意深く中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る。
【０１９３】
Ｇ．１’−（５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１９４】
【化３３】
Figure 2004520299
【０１９５】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の、２−クロロ−５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１８５ｍｇ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２６３ｍｇ）を、１９５℃で１時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び半飽和のＮａＨＣＯ3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１’−（５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを得る。
【０１９６】
実施例７
１’−（５−（３−メトキシフェニル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０１９７】
Ａ．５−（３−メトキシフェニル）−２−アミノ安息香酸
【０１９８】
【化３４】
Figure 2004520299
【０１９９】
５−ヨード−２−アミノ安息香酸（２．６ｇ；１０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ、２０ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ）をアルゴン下で加える。触媒が完全に溶解した後、３−メトキシベンゼンボロン酸（１．６５ｇ；１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（水中の１Ｍ、３０ｍＬ）を連続して加える。混合物を８０℃で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、次いでヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで洗浄する。水層をセライトの短いパッドを通して濾過して、パラジウム黒を除去し、そして濾液を、冷３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）中に、撹拌下で注意深く注ぐ。沈殿物を濾過によって収集し、そして空気乾燥して、５−（３−メトキシフェニル）−２−アミノ安息香酸を、白色の固体として得る。
【０２００】
Ｂ．５−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾリジン−２−オン
【０２０１】
【化３５】
Figure 2004520299
【０２０２】
５−（３−メトキシフェニル）−２−アミノ安息香酸（２．０ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．４ｍＬ）、続いてアジ化ジフェニルリン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｚｉｄｅ）（ＤＰＰＡ、２．５ｇ）を加える。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物をガスの放出が完全に静まるまで１００℃で２時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、そして真空中で濃縮する。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、そして１８時間放置する。沈殿物を濾過し、そして空気乾燥して、５−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾリジン−２−オンを、淡黄色の固体として得る。
【０２０３】
Ｃ．２−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール
【０２０４】
【化３６】
Figure 2004520299
【０２０５】
５−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾリジン−２−オン（１．４ｇ）及び塩化テトラメチルアンモニウム（約２ｇ）のオキシ塩化リン中の混合物を、１００℃で８時間加熱する。冷却後、混合物を真空中で濃縮し、水で摩砕し、そして水酸化アンモニウムで中和する。沈殿物を収集し、そして空気乾燥して、２−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾールを得る。
【０２０６】
Ｄ．１’−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２０７】
【化３７】
Figure 2004520299
【０２０８】
ジメチルアセトアミド（６ｍＬ）中の、２−クロロ−５−（３−メトキシフェニル）ベンゾイミダゾール（１８５ｍｇ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２６３ｍｇ）を、１９５℃で１時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び半飽和のＮａＨＣＯ3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１’−（５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを得る。
【０２０９】
実施例８
１’−（５−フェニル−１ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０２１０】
Ａ．２−アミノ−５−フェニル−ニコチン酸ヒドラジド
【０２１１】
【化３８】
Figure 2004520299
【０２１２】
ヒドラジン一水塩（１０ｍＬ）中の、３−アミノ−６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（１９８８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：２０５２）を、２時間還流する。室温まで冷却し、そして２−アミノ−５−フェニル−ニコチン酸ヒドラジドを、白色の固体として収集する。
【０２１３】
Ｂ．５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン
【０２１４】
【化３９】
Figure 2004520299
【０２１５】
２−アミノ−５−フェニル−ニコチン酸ヒドラジド（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中の混合物を、１０℃に冷却し、そして亜硝酸ナトリウム（１３８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。６０℃で２０分間撹拌させ、次いで室温まで冷却する。混合物を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化し、そして５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンを、白色の固体として収集する。
【０２１６】
Ｃ．２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
【０２１７】
【化４０】
Figure 2004520299
【０２１８】
５−フェニル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン（２００ｍｇ）の、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の溶液を、１８時間還流する。冷却後、過剰のＰＯＣｌ3を真空中で除去し、そして残留物を氷水（２００ｍＬ）中で摩砕する。３０分撹拌した後、沈殿物を濾過して、２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジンを、灰色の固体として得る。
【０２１９】
Ｄ．１’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２２０】
【化４１】
Figure 2004520299
【０２２１】
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の、２−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１２０℃で１４時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び半飽和のＮａＨＣＯ3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、黄褐色の固体として得る。
【０２２２】
実施例９
１’−（６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０２２３】
Ａ．５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジアミン
【０２２４】
【化４２】
Figure 2004520299
【０２２５】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、３ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に加える。混合物を約３．５ｋｇ／ｃｍ2（５０ｐｓｉ）の圧力で５時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発して、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジアミンを得る。
【０２２６】
Ｂ．６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２２７】
【化４３】
Figure 2004520299
【０２２８】
１，１−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２，３−ジアミン（０．９０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の溶液に加え、そして室温で１８時間撹拌する。溶液を還流で２時間加熱し、そして沈殿物を濾過して、６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを得る。
【０２２９】
Ｃ．２−クロロ−６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２３０】
【化４４】
Figure 2004520299
【０２３１】
６−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及び塩化テトラメチルアンモニウム（０．３ｇ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃で１０時間加熱する。冷却後、過剰のＰＯＣｌ3を真空中で除去し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得る。
【０２３２】
Ｄ．１’−（６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２３３】
【化４５】
Figure 2004520299
【０２３４】
２−クロロ−６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（５ｍＬ）中の溶液を、１００℃で１０時間加熱する。冷却した混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出する。混合した抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で蒸発する。分離用ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、黄色の固体として得る。
【０２３５】
実施例１０
６−ブロモ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）−３ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン塩酸塩
この実施例は、代表的な化合物６−ブロモ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩の調製を例示する。
【０２３６】
Ａ．６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２３７】
【化４６】
Figure 2004520299
【０２３８】
６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（５ｇ）を、１４時間ＰＯＣｌ3（５０ｍＬ）中で還流する。溶媒を真空中で蒸発し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で注意深く中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得る。
【０２３９】
Ｂ．６−ブロモ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２４０】
【化４７】
Figure 2004520299
【０２４１】
ジメチルアセトアミド（７５ｍＬ）中の、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３ｇ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５．８ｇ）を、１２０℃で１４時間撹拌する。混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ及び半飽和のＮａＨＣＯ3間に分配し、水で数回洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中で結晶化して、白色の固体を得る。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして飽和ＥｔＯＡｃ／ＨＣｌで処理する。６−ブロモ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩を収集する。
【０２４２】
実施例１１
１’−（５−クロロ−３ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０２４３】
Ａ．６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル−アミン
【０２４４】
【化４８】
Figure 2004520299
【０２４５】
炭酸ナトリウム（１４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ中の２ＭのＮＨ3（２０ｍＬ）を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１５ｍＬ）中の溶液に加える。混合物を７０℃で５時間加熱する。冷却後、過剰のエタノールを真空中で除去し、そして残留物を水中で摩砕する。１５分間撹拌した後、沈殿物を濾過して、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル−アミンを得る。
【０２４６】
Ｂ．６−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン
【０２４７】
【化４９】
Figure 2004520299
【０２４８】
亜鉛（４ｇ）を、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル−アミン（１．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に加える。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。濾液を乾燥状態まで減圧下で濾過する。得られた残留物を１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を水及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミンを得る。
【０２４９】
Ｃ．５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２５０】
【化５０】
Figure 2004520299
【０２５１】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−ピリジン−２，３−ジアミン（０．１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に加え、そして６０℃で１８時間加熱する。周囲温度まで冷却し、そして沈殿物を濾過して、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを得る。
【０２５２】
Ｄ．２，５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２５３】
【化５１】
Figure 2004520299
【０２５４】
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（０．０７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び塩化テトラメチルアンモニウム（０．１ｇ）の溶液を、１１５℃にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中で１０時間加熱する。冷却後、過剰のＰＯＣｌ3を真空中で除去し、そして次いで飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、２，５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを得る。
【０２５５】
Ｅ．１’−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２５６】
【化５２】
Figure 2004520299
【０２５７】
２，５−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の溶液を、１００℃で１４時間加熱する。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回抽出する。混合した抽出物を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で蒸発する。分離用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得る。
【０２５８】
実施例１２
１’−（６−ヨード−１ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０２５９】
【化５３】
Figure 2004520299
【０２６０】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（７５ｍｇ）及びスピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１００ｍｇ）を、１１０℃で６時間撹拌する。混合物を冷却し、そして氷水（２０ｍＬ）中に注ぐ。５分間撹拌した後、沈殿物を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄して、１’−（６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを得る。
【０２６１】
実施例１３
１’−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物１’−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの調製を例示する。
【０２６２】
【化５４】
Figure 2004520299
【０２６３】
イソシアン酸トリフルオロ−ｐ−トリル（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びスピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を撹拌する。２時間後、１’−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを、無色の固体として収集する。
【０２６４】
実施例１４
１’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの調製を例示する。
【０２６５】
Ａ．トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【０２６６】
【化５５】
Figure 2004520299
【０２６７】
２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２．０ｍＬ）中に、室温の窒素下で溶解する。クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室温で滴下により加える。混合物を２４時間撹拌し、そして新しいスポットがＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に認められる。反応混合物を真空下で蒸発し、そして粗製物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってＣＨＣｌ3を使用して精製して、（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを、白色の固体として得る。
【０２６８】
Ｂ．１’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
【０２６９】
【化５６】
Figure 2004520299
【０２７０】
（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（４２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（２８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１５μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨＣｌ3中に溶解し、そして一晩窒素雰囲気下で還流する。溶液を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして１０％ＮａＯＨ（３×）及び食塩水（１×）で連続して洗浄する。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮する。得られた固体をエーテルと自由流動性の粉末が得られるまで撹拌し、焼結ガラス漏斗中に収集し、エーテル、続いてヘキサンで洗浄して、１’−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを、オフホワイト色の固体として得る。
【０２７１】
実施例１５
１’−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０２７２】
Ａ．塩化（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−カルバモイル
【０２７３】
【化５７】
Figure 2004520299
【０２７４】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（７８５ｍｇ、０．００５ｍｏｌ；Ｌｉｅｂｉｇｓ（１９９０）Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．８：７８１−７を参照）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、そして次いでＨ2Ｏ（２０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍＬ）を加える。ホスゲンのトルエン溶液（２０％溶液、５ｍＬ）を反応混合物に加え、そして室温で１時間撹拌する。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮する。得られた油状物を乾燥トルエン中に溶解して、塩化（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−カルバモイルの原液（約０．２Ｍ）を製造する。
【０２７５】
Ｂ．１’−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２７６】
【化５８】
Figure 2004520299
【０２７７】
スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの塩化（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−カルバモイルの原液（トルエン中の約０．２Ｍ）に加え、そして６０℃で１６時間加熱する。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄する。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を分離用プレートクロマトグラフィーを使用して精製し、そして得られた物質をエーテルで摩砕して、１’−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得る。
【０２７８】
実施例１６
１’−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０２７９】
Ａ．１’−（ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２８０】
【化５９】
Figure 2004520299
【０２８１】
スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの塩化１’−（ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）カルバモイルの約０．２Ｍの原液（ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、実施例１５工程Ａで与えたと同様な手順を使用して調製）に加え、そして６０℃で１６時間加熱する。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして食塩水で洗浄する。溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮する。粗製生成物を分離用プレートクロマトグラフィーを使用して精製し、そして得られた物質をエーテルで摩砕して、１’−（ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得た。
【０２８２】
Ｂ．１’−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２８３】
【化６０】
Figure 2004520299
【０２８４】
１’−（ｔｒａｎｓ−４−エトキシカルボニル−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、そして等体積の水を加える。ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、この混合物に加え、そして６０℃で３時間撹拌しながら加熱する。ＴＨＦを減圧下で蒸発し、残留物を水で希釈し、そして３ＮのＨＣＬで酸性化する。水性の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして減圧下で濃縮して、１’−（ｔｒａｎｓ−４−カルボキシ−シクロヘキシルメチル）カルバモイル−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、白色の固体として得る。
【０２８５】
実施例１７
１’−（６−ピペリジル−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物１’−（６−ピペリジル−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの調製を例示する。
【０２８６】
Ａ．（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【０２８７】
【化６１】
Figure 2004520299
【０２８８】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルアミン（１．０１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１２ｍＬ）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌する。クロロギ酸フェニル（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして２４時間室温で撹拌する。水及びＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１の溶液を加え、そして有機層を分離する。有機層を１ＮのＨＣｌで３回、そして食塩水で１回洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得る。質量スペクトル：Ｍ−１＝２８０（ＡＰ-）。
【０２８９】
Ｂ．１’−（６−ピペリジル−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
【０２９０】
【化６２】
Figure 2004520299
【０２９１】
スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．０５６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１ｍＬの乾燥クロロホルム中で６１℃で１．５時間加熱する。２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3を、冷却した反応混合物に加え、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３−５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（６−ピペリジル−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝３９３（ＡＰ+）。
【０２９２】
実施例１８
１’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物１’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの調製を例示する。
【０２９３】
Ａ．（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【０２９４】
【化６３】
Figure 2004520299
【０２９５】
６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８ｍｌ）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中で撹拌する。この混合物に、クロロギ酸フェニル（１．９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時間室温で撹拌する。水及びＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１の溶液を混合物に加え、そして有機層を分離する。有機層を１ＮのＨＣｌで３回、そして食塩水で１回洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得る。質量スペクトル：ｍ＋１＝２４５（ＡＰ+）。
【０２９６】
Ｂ．１’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
【０２９７】
【化６４】
Figure 2004520299
【０２９８】
スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．０４６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、１ｍｌの乾燥クロロホルム中の溶液を、６１℃で１．５時間加熱する。２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3を、冷却した反応混合物に加え、そして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。有機層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３−５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝３４０（ＡＰ+）。
【０２９９】
実施例１９
１’−（５−メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの調製を例示する。
【０３００】
Ａ．（５−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル
【０３０１】
【化６５】
Figure 2004520299
【０３０２】
５−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０ｍｌ）の、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の撹拌された混合物に、クロロギ酸フェニル（２．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時間室温で撹拌する。水及びＥｔＯＡｃ／ヘキサンの１：１の溶液を加え、そして有機層を分離する。有機層を１ＮのＨＣｌで３回、そして食塩水で１回洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、（５−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝２２９（ＡＰ+）。
【０３０３】
Ｂ．１’−（５−メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
【０３０４】
【化６６】
Figure 2004520299
【０３０５】
スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（０．０４７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（５−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．０４２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、１ｍｌの乾燥クロロホルム中の溶液を、６１℃で１．５時間加熱する。２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3を冷却した反応混合物に加え、そしてＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出する。有機物を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３−５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（５−メチル−ピリジン−２−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝３２４（ＡＰ+）。
【０３０６】
実施例２０
１’−（６−ピロリジン−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
この実施例は、代表的な化合物１’−（６−ピロリジン−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンの調製を例示する。
【０３０７】
Ａ．５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン
【０３０８】
【化６７】
Figure 2004520299
【０３０９】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の、６５ｍｌのＤＭＦ中の撹拌された混合物に、ピロリジン（６．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で７２時間撹拌する。反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、そして１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3で２回、そして１００ｍｌの食塩水で２回洗浄する。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で蒸発して、５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジンを得る。質量スペクトル：ｍ＋１＝１９４（ＡＰ+）。
【０３１０】
Ｂ．６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン
【０３１１】
【化６８】
Figure 2004520299
【０３１２】
５−ニトロ−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン（５．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（１．９６ｇ、３５重量％）、ギ酸アンモニウム（９．１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、１ＮのＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（４１ｍｌ）を、メタノール（２８９ｍｌ）中で混合し、そして撹拌する。反応混合物を還流で１時間加熱する。反応混合物を冷却し、そして炭素を加えて、脱色する。溶液をセライトを通して濾過し、５０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3を加え、そして真空中で蒸発して、メタノール及びエーテルを除去する。残留物を飽和ＮａＨＣＯ3からＣＨ2Ｃｌ2に３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で蒸発して、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミンを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝１６４（ＡＰ+）。
【０３１３】
Ｃ．１’−（６−ピロリジン−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン
【０３１４】
【化６９】
Figure 2004520299
【０３１５】
スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン（０．１３０ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、７ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８２５ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌された溶液に、トリホスゲン（０．１１２３ｇ、０．３７８４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を室温まで２時間かけて温め、そして６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（０．１１２３ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加える。室温で７２時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空中で蒸発する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、１’−（６−ピロリジン−ピリジン−３−イル−カルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝３７９（ＡＰ+）。
【０３１６】
実施例２１
１’−（５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
この実施例は、代表的な化合物１’−（５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの調製を例示する。
【０３１７】
【化７０】
Figure 2004520299
【０３１８】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１’−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．０５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（０．０３ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、０．５ｍｌ）、及びエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）を使用して、実施例１中の手順Ｃに従う。反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒシリカゲルのプレッププレート（５×２０ｃｍ）で、１０％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を使用して精製して、１’−（５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを得る。質量スペクトル：Ｍ＋１＝４１５（ＡＰ+）。
【０３１９】
先に記述した方法によって本明細書中で提供される化合物の調製は、表１−４中に詳細に描写される以下の実施例によって更に例示され、これらは、本発明の範囲又は思想が、これらに中に記載される特定の手順及び化合物に制約されると解釈されるべきではない。通常使用される略語は：Ｐｈはフェニルであり、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、ｎＰｒ又はＰｒはｎ−プロピルであり、ｉＰｒはイソプロピルであり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｃＰｅｎｔはシクロペンチルであり、ｃＨｅｘはシクロヘキシルであり、ＥＸは実施例を意味する。
【０３２０】
【表１−１】
Figure 2004520299
【０３２１】
【表１−２】
Figure 2004520299
【０３２２】
【表１−３】
Figure 2004520299
【０３２３】
【表１−４】
Figure 2004520299
【０３２４】
【表１−５】
Figure 2004520299
【０３２５】
【表１−６】
Figure 2004520299
【０３２６】
【表１−７】
Figure 2004520299
【０３２７】
【表１−８】
Figure 2004520299
【０３２８】
【表１−９】
Figure 2004520299
【０３２９】
【表２−１】
Figure 2004520299
【０３３０】
【表２−２】
Figure 2004520299
【０３３１】
【表２−３】
Figure 2004520299
【０３３２】
【表２−４】
Figure 2004520299
【０３３３】
【表２−５】
Figure 2004520299
【０３３４】
【表２−６】
Figure 2004520299
【０３３５】
【表２−７】
Figure 2004520299
【０３３６】
【表２−８】
Figure 2004520299
【０３３７】
【表２−９】
Figure 2004520299
【０３３８】
【表３−１】
Figure 2004520299
【０３３９】
【表３−２】
Figure 2004520299
【０３４０】
【表３−３】
Figure 2004520299
【０３４１】
【表３−４】
Figure 2004520299
【０３４２】
【表３−５】
Figure 2004520299
【０３４３】
【表３−６】
Figure 2004520299
【０３４４】
【表３−７】
Figure 2004520299
【０３４５】
【表４−１】
Figure 2004520299
【０３４６】
【表４−２】
Figure 2004520299
【０３４７】
【表４−３】
Figure 2004520299
【０３４８】
【表４−４】
Figure 2004520299
【０３４９】
【表４−５】
Figure 2004520299
【０３５０】
実施例６７５
ＮＰＹ５キメラ受容体類の調製
この実施例は、本明細書中で使用するための代表的なＮＰＹ５受容体の調製を例示する。
【０３５１】
Ａ．ＮＰＹ受容体類をコードするＤＮＡクローン
ヒトＹ５受容体を、５’プライマーＴＴＴＴＧＧＴＴＧＣＴＧＡＣＡＡＡＴＧＴＣ（配列番号１）及び３’プライマーＣＣＴＴＧＧＴＡＡＡＣＡＧＴＧＡＧＡＡＴＴＡＴＴＡＣ（配列番号２）を使用してゲノムＤＮＡからクローニングした。全長のＰＣＲ産物を、最初にベクターｐＣＲ２．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にクローニングし、そして次いでｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ Ｍｉｎｕｓ（ｐＢＳＳＫＭ、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ ＣＡ）にサブクローニングした。これをｐＮＮ３２と規定した。
【０３５２】
Ｙ１受容体の塩基１９７ないし１４３３（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｓｓｅｓｓｉｏｎ番号Ｍ８８４６１、配列番号３）を、ｐＢＳＳＫＭにサブクローニングし、そしてｐＮＮ２２と規定した。Ｙ５受容体の５’短縮型をコードするｐＢＳＳＫＭクローンを製造し、これは、Ｎｃｏ Ｉ部位に対するコード領域の５’末端を削除する。これをｐＮＮ３９と規定した。
【０３５３】
Ｂ．キメラ受容体類
ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３（配列番号５）。
ＩＣループ３キメラのために、ｐＮＮ３９をＰｓｔＩ（ヒトＹ５受容体の残基７４８−７５３に概略位置する（配列番号６））及びＢｇｌ ＩＩ（ヒトＹ５受容体配列の残基１１３０−１１３５に概略位置する）で消化して、塩基７５３ないし１１３０を除去した。
【０３５４】
ヒトＹ５受容体アミノ酸配列のアミノ酸２３６−２５６（ＩＲＬＫＲＲＮＮＭＭＤＫＭＲＤＮＫＹＲＳＳ；配列番号９）に対応する、ヒトＹ５受容体の塩基９０３−９６４（ＴＡＣＧＣＣＴＡＡＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＧＡ ＴＧＧＡＣＡＡＧＡＴＧＡＧＡＧＡＣＡＡＴＡＡＧＴＡＣＡＧＧＴＣＣＡＧＴ；配列番号８）からのＩＣループ３の部分を、ＨＹ１Ｌ３Ｓセンスオリゴ（配列番号１０）及びＨＹ１Ｌ３ＡＳアンチセンスオリゴ（配列番号１１）を使用してＹＰ５に挿入した。二つのオリゴを含有する反応混合物を、１００℃に加熱し、そしてゆっくりと冷却させて、オリゴをアニールした。次いで二本鎖アニーリング産物を、ＰｓｔＩ−Ｂｇｌ ＩＩで消化したｐＮＮ３９に連結して、プラスミドｐＮＮ１００を得た。次いでｐＮＮ１００挿入物を、全長のヒトＹ５遺伝子（ｐＮＮ３２）にＣｅｌ２部位において再導入し、そして得られたプラスミドをｐＮＮ４２と規定した。
【０３５５】
（２）ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＣＴ（配列番号１２）
Ｙ１のＣ末端をＹ５に付加するために、Ｅｃｏ ＲＩ部位をそれぞれの遺伝子に加えた。Ｙ１のために、ヒトＹ１受容体の塩基１１７３−１１７８（ＡＣＴＴＣＣ）（配列番号３）を突然変異させて、Ｅｃｏ Ｒ１部位を、前進プライマーＨＹ１Ｒ１（配列番号１３）からＴ３復帰プライマー（ｐＢＳＳＫＭの多重クローニング部位−“ＭＣＳ”−からプライムする）まで、ＰＣＲによって創造した。次いでＹ１の３’尾部を、Ｅｃｏ ＲＩ及びＸｂａ（この後者の酵素が、ｐＢＳＳＫＭのＭＣＳ中のＹ１の３’尾部を切断する）で消化することによって単離した。
【０３５６】
Ｙ５のために、ヒトＹ５受容体の塩基１３３８ないし１３４３（ＧＧＡＴＴＡ）を、ＰＣＲ復帰プライマーＨＹ５Ｒ１（配列番号１４）を使用して突然変異させた。このプライマーを、ヒトＹ５受容体の塩基５２７−５５１（ＧＣＴＡＣＴＧＴＣＴＧＧＡＣＡＣＴＡＧＧＴＴＴＴＧ；配列番号１５）に対応する前進プライマーと対にさせ、そしてＰＣＲを、ヒトＹ５コード配列をテンプレートとして行った。得られたＰＣＲバンドを、Ｐｓｔ Ｉないし導入されたＥｃｏ ＲＩ部位で切断した。
【０３５７】
次いでｐＮＮ３９を、ｐＢＳＳＫＭのＭＣＳからのＰｓｔ ＩないしＸｂａで開き、そして突然変異されたＹ５断片Ｐｓｔ１ないしＥｃｏ ＲＩを、ＭＣＳからの突然変異されたＹ１の３’断片Ｅｃｏ ＲＩないしＸｂａと混合して、三方向ライゲーションを設定した。次いで得られた突然変異された遺伝子の断片を、全長のＹ５遺伝子に、Ｂｇｌ２部位において導入した。
【０３５８】
（３）ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３／ΔＹ１ＣＴ（配列番号１６）
ＩＣループ３＋ＣＴ尾部交換は、以下の様式で上記の二つの突然変異遺伝子を組み合わせることによって得られた。全長のｈＹ５（ｐＮＮ３２）を、Ｃｅｌ２（ヒトＹ５受容体のおよそ残基６１９−６２５に位置する）及びベクターＭＣＳ中のＸｂａで消化した。ループ３突然変異ｐＮＮ４２の断片Ｃｅｌ ＩＩないしＢｇｌ ＩＩを、ＭＣＳからのＣＴ突然変異ｐＮＮ４３の断片Ｂｇｌ ＩＩないしＸｂａと混合して、ｐＮＮ４４を得た。ｐＮＮ４４は、ヒトＮＰＹ5受容体のＮ末端アミノ酸１−４４２及びヒトＮＰＹ1受容体のＣ末端アミノ酸３２８−３８４からなる、ヒトキメラＮＰＹ5／ＮＰＹ1 ＮＰＹ受容体をコードする。このキメラ受容体のアミノ酸配列は、本明細書中でｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３／ΔＹ１ＣＴと呼ばれ、配列番号１７に示される：。
【０３５９】
次いでＰＮＮ４４を、Ｋｐｎ Ｉ及びＸｂａ Ｉで消化し、そして商業的な発現ベクターｐＢａｃＰＡＫ９（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）に、ＳＦ９細胞中の発現のためにサブクローニングした。
【０３６０】
Ｃ．バキュロウイルス調製物
バキュロウイルス発現ベクターを、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ ＤＮＡ（ＢＤ ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と共にＳｆ９細胞にコトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞培養物の上清を、トランスフェクション後３日目に回収した。組換えウイルスを含有する上清を、Ｇｒａｃｅの塩で、そして４．１ｍＭのＬ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／ＬのＬＡＨ、３．３ｇの限外濾過されたイーストレート（ｙｅａｓｔｏｌａｔｅ）及び１０％の熱不活化胎児ウシ血清で補充されたＨｉｎｋのＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ）（本明細書中で以下“昆虫培地”）中で連続して希釈し、そしてプラークを組換えプラークに対して分析した。４日後、組換えプラークを選別し、そして１ｍｌの昆虫培地中に増幅のために回収した。それぞれ１ｍｌの体積の組換えバキュロウイルス（継代０）を、５ｍｌの昆虫培地中の２×１０6のＳｆ９細胞を含有する別個のＴ２５フラスコを感染するために使用した。２７℃におけるインキュベーションの５日後、それぞれのＴ２５感染物から、継代１接種物として使用するために、上清培地を回収した。次いで七つの組換えバキュロウイルスクローンの二つを、２回目の増幅のために選択し、１ｍｌの継代１株を使用して、２Ｔ１７５フラスコに分割した１００ｍｌの昆虫培地中の１×１０8細胞に感染させた。感染後４８時間に、それぞれ１００ｍｌの調製物からの継代２培地を回収し、そしてプラークを力価に対して分析した。第２回目の増幅からの細胞ペレットを、以下に記載する通りの親和結合によって分析して、組換え受容体の発現を確認した。次いで増幅の３回目を、１リットルのＳｆ９細胞を感染するために０．１のＭ．Ｏ．Ｉ．を使用して開始した。感染後４８時間に、上清媒体を回収して、継代３のバキュロウイルス株を得て、そして細胞ペレットを親和結合に対して分析した。継代３バキュロウイルス株の力価を、プラーク分析及びＭ．Ｏ．Ｉ．によって決定し、そしてＩｎｃｕｂａｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ Ｃｏｕｒｓｅ実験を行って、最適な受容体発現のための条件を決定した。受容体最適化実験からの結果は、０．１のＭ．Ｏ．Ｉ．及び７２時間のインキュベーションが、１リットルまでのＳｆ９細胞感染培養における、最適なＹ５受容体の発現を達成するための理想的な感染要素であることを示した。
【０３６１】
上記でｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３／ΔＹ１ＣＴと規定したヒトキメラＮＰＹ5／ＮＰＹ1ＮＰＹ受容体をコードする組換えバキュロウイルスで感染させられた対数期のＳｆ９細胞を、昆虫培地中で２７℃で培養した。感染後７２時間に、細胞懸濁液の試料を、生存率に対してトリパンブルー染料排除によって分析し、そして残存したＳｆ９細胞を、遠心（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）によって回収した。
【０３６２】
実施例６７６
ＮＰＹ５受容体結合活性に対するアッセイ
この実施例は、代表的な化合物に対する結合活性の測定を例示する。
【０３６３】
実施例６７５に記載した通りの、組換えヒトキメラＮＰＹ５／ＮＰＹ１受容体を発現しているバキュロウイルスで感染されたＳｆ９細胞を、４２−４８時間において回収し、この時点で５００ｍＬのバッチの細胞懸濁液を、遠心によってペレット化する。それぞれのペレットを、３０ｍＬの均質化緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭのスクロース、０．５μｇ／ｍＬのロイペプチン、２μｇ／ｍＬのＡｐｒｏｔｏｎｉｎ、２００μＭのＰＭＳＦ及び２．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、そしてＰＯＬＹＴＲＯＮホモジナイザー（３０秒に対して設定５）を使用してホモジナイズする。ホモジネートを４℃で１０分間５３６×ｇで遠心して、核をペレット化する。単離された膜を含有する上清を、清浄な遠心試験管にデカントし、同じ緩衝液中で４８，０００×ｇで３０分間４℃で遠心し、そして３０ｍｌの均質化緩衝液中に再懸濁する。この遠心及び再懸濁の工程を２回繰り返す。最後のペレットを５ｍＭのＥＤＴＡを含有する氷冷のＤｕｌｂｅｃｃｏのＰＢＳ中に再懸濁し、そして−８０℃で冷凍したアリコートとして保存する。得られた膜調製物（Ｐ２調製物）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して測定する。この測定によって、１リットルの細胞の培養物は、典型的には５０−７５ｍｇの全膜タンパク質を与える。
【０３６４】
精製されたＰ２膜を解凍し、遠心し、そしてＰＢＳで洗浄し、そして結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ＨＣｌ）、５ｍＭのＫＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．４）中に、Ｄｏｕｎｃｅ均質化（密着乳棒）によって再懸濁する。競合分析のために、膜（５−５０μｇ）を、０．０５０ｎＭの［125Ｉ］ＰＹＹ（ブタ）及び２μｌのＤＭＳＯ中の試験化合物（１μＭ−４μＭの最終濃度）を含有するポリプロピレン試験管に加える。飽和結合分析のために、膜（５−５０μｇ）を、０．０１０−０．５００ｎＭの［125Ｉ］ＰＹＹ（ブタ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含有するポリプロピレン試験管に加える。非特異的結合は、１μＭのＮＰＹ（ヒト；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の存在中で決定され、そして全結合の１０％より少ないものを計上する。室温における２時間のインキュベーションに続いて、反応を急速な真空濾過によって終結する。試料を予備浸漬（１．０％ポリエチレンイミン中で使用の２時間前）したＧＦ／Ｃ ＷＨＡＴＭＡＮフィルターで濾過し、そして５ｍＬのＢＳＡを含まない冷結合緩衝液で２回洗浄する。残存する結合した放射能をガンマ線計数によって測定する。Ｋi及びＨｉｌｌ係数（“ｎＨ”）を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（ＳＰＳＳ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ）の援助により測定した値にＨｉｌｌ等式を当てはめることによって決定した。本明細書中で提供される化合物のＫｉ値で表示される結合親和性は、約０．１ナノモルないし約１０マイクロモルの範囲である。これらの化合物の最も活性なものは、１００ナノモルより少ないＫｉを有する。
【０３６５】
実施例６７７
ＮＰＹ５受容体調節を決定するためのカルシウム移動アッセイ
この実施例は、ＮＰＹ５受容体のシグナル伝達に対する化合物の効果を評価するための代表的なアッセイを例示する。
【０３６６】
先に記載したＮＰＹ５／ＮＰＹ１キメラ受容体をコードする発現ベクターで安定にトランスフェクトされたＢｏｗｅｓ Ｍｅｌａｎｏｍａ細胞を、ＦＡＬＣＯＮ黒壁、透明底の９６ウェルプレート（＃３９０４，ＢＥＣＴＯＮ−ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＮＪ）中に２６，０００細胞／ウェルの密度で入れ、そして密集まで、約２４時間増殖する。培養培地を９６ウェルプレートから空け、そしてＦｌｕｏ−３カルシウム感受性染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を、それぞれのウェルに加える（染料溶液：１ｍｇのＦＬＵＯ−３ＡＭ、４４０μＬのＤＭＳＯ及び４４０μＬのＤＭＳＯ中のプルロニック酸、１：２に希釈、ウェル当たり５０μＬの希釈溶液）。プレートをアルミニウム箔で被覆し、そして３７℃で１−２時間インキュベートする。インキュベーション後、染料溶液をプレートから空け、細胞を１００μｌのＫＲＨ緩衝液（０．０５ｍＭのＫＣｌ、０．１１５ＭのＮａＣｌ、９．６ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．０１ｍＭのＭｇＳＯ4、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で１回洗浄して、過剰の染料を除去する。洗浄後、カルバコール／Ｔｈｏｍａｅを伴なう８０μｌのＫＲＨ緩衝液（１ｍＭのカルバコール、１０マイクロモルのＢＩＢＰ ３２２６を含有するＫＲＨ緩衝液（Ｓｉｇｍａ ＲＢＩ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ））をそれぞれのウェルに加える。アッセイプレートを、暗所で２０分間インキュベートする。
【０３６７】
ＮＰＹ５受容体を発現している細胞のＮＰＹへの反応と拮抗する試験化合物の能力を測定するために、ＮＰＹのＥＣ50をまず決定する。更なる２０μｌのＫＲＨ／Ｔｈｏｍａｅ緩衝液及び１μｌのＤＭＳＯを、先に記載した通りに調製したそれぞれのウェルの細胞に加える。１００μｌのＫＲＨ／Ｔｈｏｍａｅ緩衝液中のヒトＮＰＹを、ＦＬＩＰＲ装置によってそれぞれのウェルに自動的に移す。８点濃度反応曲線を、１ｎＭないし３μＭの最終ＮＰＹ濃度で使用して、ＮＰＹのＥＣ50を決定する。
【０３６８】
試験化合物を１μｌのＤＭＳＯ中に溶解し、カルバコール／Ｔｈｏｍａｅを伴なう２０μｌのＫＲＨ緩衝液で希釈し、そして先に記載した通りに調製した細胞に加える。調製された細胞及び試験化合物を含有する９６ウェルプレートを、暗所で室温で０．５−６時間インキュベートする。インキュベーションを６時間を越えて継続しないことが重要である。蛍光反応を決定する直前に、ＫＲＨ／Ｔｈｏｍａｅ緩衝液で２×ＥＣ50に希釈された１００μｌのヒトＮＰＹを、２００μｌの最終試料体積及びＥＣ50の最終ＮＰＹ濃度のために、９６ウェルプレートのそれぞれのウェルにＦＬＩＰＲ装置によって自動的に加える。アッセイのウェル中の試験化合物の最終濃度は、１μＭないし５μＭの間である。典型的には、１ＥＣ50のＮＰＹに暴露された細胞は、約１０，０００相対蛍光単位の蛍光反応を示す。ＮＰＹ５受容体のアンタゴニストは、統計的有意性の助変数試験を使用して測定された場合、対照細胞のそれより、ｐ≦０．０５の水準までの有意に少ない反応を示す。典型的には、ＮＰＹ５受容体のアンタゴニストは、対照細胞に対する蛍光反応を、約２０％、好ましくは約５０％、そして最も好ましくは、対応する対照と比較して少なくとも８０％減少する。
【０３６９】
実施例６７８
ウシ膵臓ポリペプチド誘導の食物摂取のアンタゴニズム
この実施例は、食物摂取に対する代表的な化合物の使用を例示する。
【０３７０】
年齢７週間のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、制御された温度（２３±３℃）、湿度（５５±１５％）及び明暗サイクル（７：００−１９：００点灯）下で維持する。ラットを、食物及び水へ任意に接近させて、個別に収容する。
【０３７１】
ラットを、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔する。脳室内（ＩＣＶ）注射のためのステンレス鋼の永久的案内カニューレ（２１番ゲージ、長さ１０ｍｍ）を、右側脳室に定位的に植え込む。使用した定位座標は次の通り：ブレグマに対して０．９ｍｍ後方及び１．２ｍｍ側方、そして脳表面に対して０．５ｍｍ内側である。
【０３７２】
動物を、摂食実験の開始前、手術後的に少なくとも６日間回復させる。実験の前日、動物を握り、そして模擬注射を受けさせ、そして夜食の摂取を測定する。実験の前夜中に１５ｇより多く食したラットを、ＢＰＰ摂食アンタゴニズム作用の実験に使用する。
【０３７３】
試験化合物を、０．５％のメチルセルロース中に懸濁し、そして胃管によって経口的に投与する。試験化合物の投与は、通常１０：００に始める。投与体積は、約５ｍｌ／ｋｇである。試験化合物の投与後１時間に、ウシ膵臓ポリペプチド（ウシＰＰ５μｇ／１０μｌ／１分）を、５０μｌのＨａｍｉｌｔｏｎマイクロシリンジにポリエチレン管によって接続されたステンレス鋼の注射器（２６番ゲージ）を経由してＩＣＶに注射する。ウシＰＰを０．０５％のＢＳＡを含有する１０ｍＭのＰＢＳ中に溶解する。注射後２時間に、それぞれのラットの食物摂取を測定する。
【０３７４】
注射後２時間の食物摂取を、対照動物（ウシＰＰを注射され、しかし試験化合物を注射されない動物）の食物摂取に対して減少する試験化合物は、ウシＰＰ誘導の摂食にアンタゴナイズする化合物として同定される。
【０３７５】
実施例６７９
食物剥奪モデル
この実施例は、食物剥奪（ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ）モデルにおいて食物摂取を減少する代表的なＮＰＹ５モジュレーターの使用を例示する。
【０３７６】
実験の開始時に２１０−３００ｇの体重の、実験に対して未経験な及び経験のあるオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｓａｓｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用する。動物を、温度（２２℃±２℃）及び湿度（４０−７０％ＲＨ）を制御され、１２：１２時間の明暗サイクルを伴なう動物施設中のステンレス鋼の吊り下げカゴに三重で収容する。食物（標準ラット食、ＰＭＩ Ｆｅｅｄｓ Ｉｎｃ．，＃５０１２）及び水は、任意に摂取可能である。
【０３７７】
消費データを、動物がＮａｌｇｅｎｅ代謝カゴ（Ｍｏｄｅｌ ＃６５０−０１００）中に収容されている間に収集する。それぞれのカゴは、透明なポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、又はステンレス鋼（ＳＳ）で製造された副組立て体を含んでなる。全ての部分は、迅速で、そして正確なデータ収集及び清掃のために分解可能である。円筒形のプラスチック及びＳＳのカゴの全体は、ＳＳの台に支えられ、そして１匹の動物を収容する。
【０３７８】
動物を、円形の上部室（ＰＣ）組立て体（高さ１２ｃｍ及び直径２０ｃｍ）中に収容し、そしてＳＳの床上に支えられている。二つの副組立て体が上部室に接続されている。第１の組立て体は、底部に接続されたＰＣの給食引き出しを持つＳＳの給食室（長さ１０ｃｍ、高さ５ｃｍ及び幅５ｃｍ）からなる。給食引き出しは、二つの区画：概略５０ｇの粉砕ラット食の容量を持つ食物貯蔵区画、及び食物散乱区画を有する。動物は、給食室のＳＳの床の開口部によって粉砕食に接近することが許される。給食室の床は、散乱区画に落ちた食物に接近することを許さない。第２の組立て体は、水ビンの支持体及びＰＣの水ビン（１００ｍｌ容積）及び目盛り付き水散乱物収集管を含む。水ビン支持体は、いずれもの散乱した水を水散乱物収集管に漏斗で集める。
【０３７９】
下部室は、ＰＭＰの分離コーン、ＰＭＰの収集漏斗、ＰＭＰの流体（尿）収集管、及びＰＭＰの固体（糞）収集管からなる。分離コーンは、収集漏斗の頂部に接続され、これは今度は上部室の底部に接続されている。尿は、分離コーンを離れて収集漏斗の壁を流れ、そして尿収集管に入る。分離コーンは、更に糞を分離し、そして糞収集管に漏斗で集める。食物の消費、水の消費、及び体重を、Ｏｈａｕｓ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ秤（±０．１ｇの精度）で測定した。
【０３８０】
試験の前日、動物を、代謝カゴ中のそれぞれの動物を試験装置に１時間置くことによって慣れさせた。実験の当日、前夜食物を剥奪された動物を秤量し、そして処置群に指定した。指定は、体重を使用した擬似無差別法を使用して行って、処置群が同様な平均体重を有することを確実にした。次いで動物に、ベヒクル（０．５％のメチルセルロース、ＭＣ）又はＮＰＹ５モジュレーターのいずれかを投与した。この時点で、給食引き出しを粉砕食で満たし、水ビンを満たし、そして空の尿及び糞収集管を秤量した。モジュレーター処置の２時間後、それぞれの動物を秤量し、そして代謝カゴに入れる。１時間の試験期間に続いて、動物を取り出し、そして体重を得る。次いで食物及び水の容器を秤量し、そしてデータを記録する。
【０３８１】
ＮＰＹ５モジュレーター（０．５％のＭＣ中に懸濁）又は０．５％のＭＣを、３又は５ｍｌのシリンジに接続された胃管を使用して、１０ｍｌ／ｋｇの体積で経口的（ＰＯ）に投与する。それぞれのモジュレーターは、投与の少なくとも１時間前に、撹拌及び超音波処理によって均質な懸濁液にした。
【０３８２】
食物の消費量、水の消費量、及び体重の変化の平均値の平均及び標準誤差（ＳＥＭ）を得る。群の差を試験するために、Ｓｙｓｔａｔ（５．２．１）を使用した一変数分散分析を使用した。有意な効果は、＜．０５のｐ値を有するものとして定義する。
【０３８３】
次の変数を定義する：体重変化は、代謝カゴに入れる直前の動物の体重及び１時間の試験期間の終わりのその体重間の差である。食物の消費量は、試験前の食物引き出しの重量及び１時間の試験期間後の重量の差である。水の消費量は、試験前の水ビンの重量及び１時間の試験期間後の重量の差である。本発明の最も強力な化合物は、食物摂取及び体重増加を有意に減少する。
【０３８４】
配列表の説明
配列番号１は、５’ヒトＮＰＹ５受容体プライマーである。
配列番号２は、３’ヒトＮＰＹ５受容体プライマーである。
配列番号３は、ヒトＮＰＹ１受容体である。
配列番号４は、ＮＰＹ１アミノ酸配列である。
配列番号５は、ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３と規定したキメラＤＮＡ配列である。
配列番号６は、ヒトＮＰＹ５受容体ヌクレオチド配列である。
配列番号７は、ヒトＮＰＹ５受容体アミノ酸配列である。
配列番号８は、ヒトＮＰＹ５受容体のヌクレオチド９０３−９６４である。
配列番号９は、ヒトＮＰＹ５受容体のアミノ酸２３６−２５６である。
配列番号１０は、ＨＹ１Ｌ３Ｓセンスオリゴである。
配列番号１１は、ＨＹ１Ｌ３ＡＳアンチセンスオリゴである。
配列番号１２は、ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＣＴと規定したキメラＤＮＡ配列である。
配列番号１３は、プライマーＨＹ１Ｒ１である。
配列番号１４は、プライマーＨＹ５Ｒ１である。
配列番号１５は、ヒトＮＰＹ５受容体の塩基５２７−５５１に対応する前進プライマーである。
配列番号１６は、ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３／ΔＹ１ＣＴと定義したキメラＤＮＡ配列である。
配列番号１７は、キメラ受容体ｈＮＰＹ５ΔＹ１ＩＣ３／ΔＹ１ＣＴのアミノ酸配列である。
【０３８５】
前記から、本発明の特定の態様が、本明細書中に例示の目的で記載されているが、各種の改変を本発明の思想及び範囲から逸脱することなく行うことができることは認識されるものである。従って、本発明は、特許請求の範囲によるもの以外で制約されるものではない。

Claims (58)

  1. 以下の式Ｉ又は式ＩＩ：
    Figure 2004520299
    ［式中：
    Ｘは、酸素又はＨ2であり；
    Ａ、Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ1であり；
    Ｂは、Ｎ又はＣＲ2であり；
    Ｅは、Ｎ又はＣＲ3であり；
    Ｒ1は、それぞれの場合：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇ
    から独立に選択され、ここにおいて：
    Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり；
    ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択され；
    ＲAは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキニル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲB−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり；
    ＲBは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｇは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてｓは０、１又は２であり；
    Ｒ2及びＲ3は、それぞれの場合：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍ
    から独立に選択され、ここにおいて：
    Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択され；
    ＲCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり；
    Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｍは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてｓは０、１又は２である；］
    の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ。
  2. Ｙ及びＺが、両方ともＣＨであり、そしてＶ及びＷが両方ともＣＲ1である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが、全てＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ａ及びＤが、それぞれＮ、ＣＨ及びＣ−ハロゲンから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａ及びＤが、両方ともＣＲ1であり、ＢがＣＲ2であり、そしてＥがＣＲ3である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｔが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−ＮＲD−であり；
    Ｕが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−又は−ＮＲD−であり、そして
    Ｍが、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から選択される１ないし５個の置換基で所望により独立に置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基である、
    請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、それぞれの場合、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ2及びＲ3が：
    （ｉ）水素及びハロゲン；並びに
    （ｉｉ）Ｔ−ＲCから独立に選択され、ここにおいて、Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）2−であり；そしてＲCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は５ないし６員の炭素環式若しくは複素環式環である、
    請求項６に記載の化合物。
  10. Ｑが、結合、−Ｏ−又は−ＮＲB−である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｇが、水素、又はそれぞれが、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ5−Ｃ7）ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  12. ＲDが、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルから独立に選択され；
    Ｕが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＲD−又は−ＮＲD−であり；そして
    Ｍが、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基である、
    請求項１に記載の化合物。
  13. Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＣＲ1であり、そしてここにおいて：
    Ｌが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲB−であり；
    ＲBが、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
    Ｑが、結合であり；そして
    Ｇが、水素である；
    請求項１に記載の化合物。
  14. ＲCが、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０ないし２個の置換基で置換されているフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ2及びＲ3が、それぞれの場合：
    （ｉ）トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロスルホニル、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル、及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０ないし２個の置換基で置換されている、ベンゾイル、ベンズヒドリル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニル、から独立に選択される、
    請求項６に記載の化合物。
  16. Ｒ1が、それぞれの場合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；
    Ｒ2が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択され；そして
    Ｒ3が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、並びにそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）カルバメート、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから選択される、
    請求項６に記載の化合物。
  17. Ｒ1が、それぞれの場合、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；
    Ｒ2が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、並びにそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）カルバメート、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから選択され；そして
    Ｒ3が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、
    請求項６に記載の化合物。
  18. Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが、全てＣＲ1であり、そしてＲ1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；
    Ａ及びＤが、ＣＲ1であり、ここにおいて、Ｒ1は、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；そして
    Ｂ及びＥが、それぞれＣＲ2及びＣＲ3であり、ここにおいて、Ｒ2及びＲ3は：
    （ｉ）水素、ハロゲン及びシアノ；並びに
    （ｉｉ）それぞれが、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びベンゾイルから独立に選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  19. 前記化合物が：
    １’−（６−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−ｎ−プロピルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−シアノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−アセチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−カルボキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、メチルエステル；
    １’−（５’ピラジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５’ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    ６−ブロモ−７−クロロ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    １’−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−メチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５，７−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−トリフルオロメチルスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    １’−（５−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；
    ５−クロロ−２−（スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；及び
    １’−（６−ヨード−１Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’ピペリジン］−３−オン；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 以下の式：
    Figure 2004520299
    ［式中：
    Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ1であり；
    Ｒ1は、それぞれの場合：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇ
    から独立に選択され、ここにおいて：
    Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり； ｎは、０、１又は２であり；
    ＲAは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキニル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲB−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり；
    ＲBは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｇは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてｓは０、１又は２であり；
    Ｊは、結合又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
    ＲGは、それぞれが：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍ；
    から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又は３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基であり、ここにおいて：
    Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択され；
    ＲCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり；
    Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｍは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし９個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてｓは０、１又は２である；］
    の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ。
  21. ＲGが：
    （ｉ）それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又は（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル；或いは
    （ｉｉ）（ａ）ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロ；並びに
    （ｂ）それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ及びニトロから選択される１ないし９個の第２の置換基で所望により独立に置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルカンスルホニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルカン（Ｃ1−Ｃ6）アルカンスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルコキシ、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ−Ｎ−及びジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、モノ−Ｎ−及びジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルアミノ、モノ−Ｎ−及びジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｎ−（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ並びに３ないし１０員の炭素環式及び複素環式基；
    から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基である、
    請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｊが結合であり；そして
    ＲGが、以下の式：
    Figure 2004520299
    であり；式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ及びＦは、独立にＮ又はＣＲ2であり；そして
    Ｒ2は、それぞれの場合：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍ
    から独立に選択され、ここにおいて：
    Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ＲCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基から選択され；
    Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｍは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基から選択され、ここにおいてｓは０、１又は２である、
    請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＣＲ1であり、そしてここにおいて、Ｒ1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで置換された（Ｃ2−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキニル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｙ及びＺがＣＨであり、そしてＶ及びＷがＣＲ1であり、ここにおいて、Ｒ1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｄ及びＦが、独立にＣＲ2であり；
    Ｔが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−又は−ＮＲD−であり；
    ｎが、０又は１であり；
    Ｕが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−又は−ＮＲD−であり；そして
    Ｍが：水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基である、
    請求項２０に記載の化合物。
  26. Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺの少なくとも二つがＣＲ1であり、そしてここにおいて：
    Ｌが、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は−ＮＲB−であり；
    ＲBが、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルであり；
    Ｑが、結合であり；そして
    Ｇが、水素である、
    請求項２０に記載の化合物。
  27. Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺが、全てＣＲ1であり、そしてＲ1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；
    Ｄ及びＦが、両方ともＣＲ2であり、ここにおいてＲ2が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択され；そして
    Ａ、Ｂ及びＥが、全てＣＲ2であり、ここにおいて、Ｒ2が：
    （ｉ）水素、ハロゲン及びシアノ；並びに
    （ｉｉ）それぞれが、ハロゲン及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される１ないし３個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル、フェニル及びベンゾイル、から独立に選択される、
    請求項２０に記載の化合物。
  28. Ｊが結合であり、そしてＲGが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で所望により置換された５又は６員の炭素環式又は複素環式環である、請求項２７に記載の化合物。
  29. 前記化合物が：１’−（４−ｔ−ブチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン；１’−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン；及び１’−（４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジンから選択される、請求項２０に記載の化合物。
  30. 以下の式：
    Figure 2004520299
    ［式中：
    Ｖ、Ｗ、Ｙ及びＺは、独立にＮ又はＣＲ1であり；
    Ｒ1は、それぞれの場合：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｌ−ＲA−Ｑ−Ｇから
    独立に選択され、ここにおいて：
    Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり； ｎは、０、１又は２であり；
    ＲAは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキニル又は（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｑは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲB−、−ＮＲB−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲB−、−ＮＨＲBＣ（＝Ｏ）−、ＮＲBＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲB−であり；
    ＲBは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｇは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてｓは０、１又は２であり；
    Ｊは、結合又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
    ＲGは、それぞれが：
    （ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2及び−ＣＯＯＨ；並びに
    （ｉｉ）Ｔ−ＲC−Ｕ−Ｍ；
    から独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル又は３ないし１０員の炭素環式又は複素環式基であり；ここにおいて：
    Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり； ｎは、それぞれの場合、０、１又は２から独立に選択され；
    ＲCは、それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから独立に選択される１ないし５個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり；
    Ｕは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−、−ＣＨＲD−、−ＮＲD−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲD−、−ＮＨＲDＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲDＳ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）nＮＲD−であり；
    ＲDは、それぞれの場合、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び（Ｃ1−Ｃ8）アルキル（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルから独立に選択され；そして
    Ｍは、水素；或いは
    それぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルＣ（＝Ｏ）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）s（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−Ｓ（Ｏ）sＮＨ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル及び−Ｓ（Ｏ）sＮ（（Ｃ1−Ｃ8）アルキル）2から独立に選択される１ないし９個の置換基で所望により置換されている（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8）アルキル又は３ないし１０員の炭素環式若しくは複素環式基であり、ここにおいてｓは０、１又は２であり；
    但し、ＲG、Ｍ又は両方が芳香族である場合、Ｊは、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであることを条件とする；］
    の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはそのプロドラッグ。
  31. Ｙ及びＺがＣＨであり、そしてＶ及びＷがＣＲ1であり、ここにおいて、Ｒ1が、それぞれの場合、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから独立に選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. ＲGが、シクロヘキシルである、請求項３０に記載の化合物。
  33. Ｊが（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、そしてＲGが５又は６員の炭素環式又は複素環式基である、請求項３０に記載の化合物。
  34. 前記化合物が：１’−（４’−カルボキシシクロヘキシルメチル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；１’−（１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−８−イル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；１’−（３−フェニルエチル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；１’−（シクロヘキシル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；及び１’−（４−ブロモ−３−フェニルエチル−カルバモイル）−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン；から選択される、請求項３０に記載の化合物。
  35. 前記化合物が、ＮＰＹ５受容体リガンドの結合アッセイにおいて１マイクロモル又はそれより少ないＫiを示す、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記化合物が、ＮＰＹ５受容体リガンドの結合アッセイにおいて１００ナノモル又はそれより少ないＫiを示す、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記化合物が、ＮＰＹ５受容体リガンドの結合アッセイにおいて１０ナノモル又はそれより少ないＫiを示す、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、ＮＰＹ５受容体モジュレーター。
  39. 請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物を、生理学的に受容可能な担体又は賦形剤との組み合わせで含んでなる医薬組成物。
  40. 前記組成物が、注射用流体、エアゾール、クリーム、ゲル、丸薬、カプセル、シロップ又は経皮貼布として処方される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. ＮＰＹ５受容体の活性化に伴なう疾患又は障害を治療するための方法であって、このような治療を必要とする患者に、有効な量の請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
  42. 前記疾患又は障害が、摂食性障害、精神性障害、心臓血管性障害又は糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記化合物が、経口的に投与される、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記化合物が、鼻腔内、静脈内又は局所的に投与される、請求項４１に記載の方法。
  45. 前記患者が、ヒトである、請求項４１に記載の方法。
  46. 前記化合物が、放射能標識されている、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 試料中にＮＰＹ５受容体が存在しないか又は存在するかを決定するための方法であって、
    （ａ）試料を、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる剤と、剤がＮＰＹ５受容体に結合することを可能にする条件下で接触させ；そして
    （ｂ）ＮＰＹ５受容体に結合した剤の水準を検出し、そしてそれから試料中にＮＰＹ５受容体が存在するか又はしないかを決定する；
    工程を含んでなる、前記方法。
  48. 剤が放射性標識された化合物であり、そして前記検出の方法が：
    （ｉ）結合した剤から未結合の剤を分離し；そして
    （ｉｉ）試料中に結合した剤が存在するか存在しないかを検出する；
    工程を含んでなる、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記検出工程が、放射線撮影法を使用して達成される、請求項４８に記載の方法。
  50. インビトロにおけるＮＰＹのＮＰＹ５受容体への結合を調節するための方法であって、ＮＰＹ５受容体を、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物と、ＮＰＹ５受容体に対するＮＰＹ結合を検出可能に調節するための条件下で、そして充分な量で接触させることを含んでなる、前記方法。
  51. ＮＰＹのＮＰＹ５受容体への結合を調節するための方法であって、ＮＰＹ５受容体を発現している細胞を、請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物と、クローニングされているＮＰＹ５受容体をインビトロで発現している細胞へのＮＰＹ結合を検出可能に調節するために充分な量で、接触させることを含んでなる、前記方法。
  52. 請求項１又は請求項２０のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与し、そしてこれによって、患者のＮＰＹのＮＰＹ５受容体への結合を調節することを含んでなる、患者のＮＰＹのＮＰＹ５受容体への結合を調節するための方法。
  53. 前記調節が、阻害である、請求項５０に記載の方法。
  54. 前記ＮＰＹ５受容体が、ヒトのＮＰＹ５受容体である、請求項５０に記載の方法。
  55. 前記ＮＰＹ５受容体が、ヒトのＮＰＹ５受容体である、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記ＮＰＹ５受容体が、ヒトのＮＰＹ５受容体である、請求項５２に記載の方法。
  57. （ａ）容器内の請求項３９に記載の医薬組成物；及び
    （ｂ）ＮＰＹ５受容体のアンタゴニズム又はアゴニズム応答性の障害を病む患者を治療するための組成物を使用するための指導書；
    を含んでなる、パッケージ化された医薬製剤。
  58. 前記患者が、摂食性障害、精神性障害、心臓血管性障害又は糖尿病を病んでいる、請求項５７に記載のパッケージ化された医薬製剤。
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