CN1902177A

CN1902177A - 新哌啶衍生物

Info

Publication number: CN1902177A
Application number: CNA2004800273728A
Authority: CN
Inventors: 大岳宪一; 水谷清香; 善本亮; 鸨田滋; 金谷章生
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-09-21
Publication date: 2007-01-24
Also published as: JP4765627B2; CA2551037A1; US20070105901A1; US7834182B2; AU2004274309B2; EP1669350B1; ATE547404T1; EP1669350A4; US7547693B2; EP1669350A1; AU2004274309A1; WO2005028438A9; US20090203710A1; JPWO2005028438A1; WO2005028438A1

Abstract

本发明提供组胺H3受体拮抗剂，并且提供肥胖症、糖尿病等代谢系统疾病，心绞痛、急性·充血性心力衰竭等各种疾病、特发性睡眠过度、复发性睡眠过度等循环系统疾病、过食症、情感性精神病、抑郁症等中枢和周围神经系统疾病的治疗剂和/或预防剂。组胺H3受体拮抗剂，其特征在于含有通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐，式中，X¹和X²独立地表示氮原子或CH，Y表示规定的基团，X³表示O_S－(CH₂)_m，R¹和R²独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或者被2或3个氟原子取代的乙酰基，s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数。

Description

新哌啶衍生物

技术领域

本发明涉及新哌啶衍生物或含有新哌啶衍生物作为有效成分的组胺H3受体拮抗剂、或代谢系统疾病、循环系统疾病、中枢和周围神经系统疾病的预防药或治疗药。

背景技术

已知在以哺乳动物为首的生物中，具有生理活性的内源性因子组胺作为神经递质发挥着机能，具有广泛的药理活性(参照例如LifScience，17，503，(1975))。免疫组织化学研究发现在后下丘脑的结节乳头核存在组胺激动性(产生)细胞体，另外，还已知组胺神经纤维在脑内的非常广的范围投射组胺，证明组胺具有多种药理作用(参照例如，Journal of Comprehensive Neurology，273，283)。后下丘脑的结节乳头核组胺能神经的存在说明组胺在脑机能特别是与丘脑下部的机能(睡眠、苏醒节奏、内分泌、摄食·摄水行为、性行为等)相关的生理机能的控制上发挥着重要的作用(参照例如Progress inNeurobiology，63，637，(2001))。组胺向与维持苏醒状态相关的脑区域，例如大脑皮质的投射的存在说明组胺具有调整苏醒状态或苏醒-睡眠周期的作用。组胺对海马或扁桃型复合体这样的多边缘构造的投射的存在，说明组胺在植物神经的调节、产生情绪、动机的行为的控制以及其学习、记忆过程中具有作用。

另一方面，组胺一旦从产生细胞放出，就会与细胞膜表面上或靶细胞内的被称为受体的特定高分子作用，由此发挥其药理作用，调整各种身体机能。目前发现4种组胺受体(H1～H4)。特别是各种药理学、生理学的研究显示作为与中枢和周围神经机能相关的组胺受体的组胺H3受体的存在(参照例如Trends in Pharmacological Science，8，24，(1986))，近年来又鉴定了人类和啮齿类组胺H3受体基因，其存在得到证实(参照例如Molecular Pharmacology，55，1101，(1999))。组胺H3受体存在于中枢或周围神经细胞的突触前膜，作为本体受体发挥机能，控制组胺释放，同时还控制其他神经递质的释放。即，有报告指出组胺H3受体激动剂、或拮抗药或反向激动剂(所谓antagonist)调整来自神经末端的组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱或多巴胺等的游离。例如，(R)-(α-甲基组胺这样的激动剂抑制这些神经递质的释放，而硫丙咪胺(thioperamide)这样的拮抗剂或反向激动剂促进这些神经递质的释放(参照例如Trends in PharmacologicalScience，19，177，(1998))。最近的研究发现，组胺H3受体在受体表达细胞、组织或来自表达细胞、组织的膜级分、以及在生物体内具有非常高的稳定的活性(内源性激动因子，例如，在组胺不存在的状态下观察的活性)(参照例如Nature，408，860)。有报告指出：这些稳定的活性被拮抗药或反向激动剂抑制，例如稳定的本体受体活性被硫丙咪胺或ciproxifan(シプロキシフアン)抑制，其结果是促进神经末端的神经递质的释放，例如组胺的释放、游离。

为了明确该组胺H3受体所具有的作用进行了各种研究，在大鼠动物实验中，组胺合成酶(组胺酸脱羧酶)的高度选择性抑制剂抑制苏醒，这说明组胺H3受体在调整行为性觉醒方面发挥着机能。另外，在猫的情况下表明：组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺增加深度慢波睡眠(参照例如Brain Research，523，325，(1990))，相反，组胺H3受体拮抗药或反向激动剂硫丙咪胺用量依存性的增加觉醒状态，减少慢波和REM睡眠(参照Science，48，2397，(1990))，组胺H3受体参与觉醒-睡眠的调整暗示选择性组胺H3受体的激动剂或拮抗剂或反向激动剂在睡眠障碍的治疗中有效的可能性。另外，在大鼠动物实验中，通过向脑室内给药组胺可抑制摄食行为，说明组胺参与摄食行为控制(参照例如Research，793，279，(1998))；还明确了硫丙咪胺用量依存性的抑制摄食行为，并且促进脑内组胺的游离(参照例如Life Science，69，469，(2001))，说明组胺H3受体参与摄食行为调整，并且暗示组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂在饮食障碍、肥胖、糖尿病、瘦、高脂血症等代谢疾病的预防或治疗上有效的可能性。另外，在大鼠动物实验中还表明组胺H3受体的激动剂(R)-(α)-甲基组胺的给药使基础舒张期血压用量依存性地降低，这些作用被组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂硫丙咪胺拮抗(参照例如Journal ofPhysiology and Pharmacology，49，191，(1998))，这说明组胺H3受体参与血压、心搏、心脏血管的搏出量的调整，并且暗示组胺H3受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂在高血压、各种心脏疾病等循环系统疾病的预防或治疗上有效的可能性。

另外，在大鼠动物实验中，组胺H3受体的激动剂(R)-(α)-甲基组胺的给药使其在对物认识测试和被动退避测试中的对物认识能力、学习效果降低，另一方面，组胺H3受体的拮抗药或反向激动剂硫丙咪胺的给药在东莨菪碱诱发健忘症实验中，用量依存性地减轻该药导致的健忘(参照例如Behavioural Brain Research，104，147，(1999))，这些事实说明组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂在伴随着记忆、学习障碍的各种疾病、例如阿耳茨海默病、帕金森病或注意力不集中·多动性障碍等的预防或治疗上有效的可能性。另外，小鼠动物实验还表明组胺H3受体的拮抗药或反向激动剂硫丙咪胺用量依存性抑制电刺激诱导的痉挛、或戊四唑(PTZ)诱发的癫痫样发作(参照例如European Journal of Pharmacology，234，129，(1993)；Pharmacology，Biochemistry and Behavor，68，735，(2001))，说明组胺H3受体的拮抗药或反向激动剂在癫痫或中枢性痉挛的预防或治疗上有效的可能性。另外，组胺H3受体的拮抗药或反向激动剂硫丙咪胺或GT-2331减少患发作性睡眠的狗的情绪性猝倒和睡眠(例如参照Brain Research，793，279，(1998))。

这些发现说明H3受体与觉醒-睡眠调整和伴随着睡眠障碍的疾病相关，并且说明选择性组胺H3受体的激动剂、或拮抗剂或反向激动剂在睡眠障碍或伴随着睡眠障碍的疾病(例如各种特发性睡眠过度(特発性過眠症)、复发性睡眠过度(反復性過眠症)、真性睡眠过度(真性過眠症)、发作性睡眠(ナルコレプシ一)、睡眠时周期性四肢运动障碍(睡眠時周期性四肢運動障害)、睡眠呼吸暂停综合症(睡眠時無呼吸症候群)、昼夜节律颠倒(概日リズム障害)、慢性疲劳综合症、REM睡眠障害(レム睡眠障害)、老年失眠(老齢者不眠)、夜班工作者睡眠不卫生(夜勤勤労者睡眠不衛生)、特发性失眠症(特発性不眠症)、复发性失眠症(反復性不眠症)、真性失眠症(真性不眠症)、抑郁症(うつ病)、精神分裂症(統合失調症))的治疗上有效的可能性。

在大鼠动物实验中，组胺H3受体拮抗药或反向激动剂硫丙咪胺或GT-2331的给药使学习障碍(LD)注意障碍多动障碍(ADHD)样症状得到改善(参照例如Life Science，69，469，(2001))。

这些发现说明选择性组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂在学习障碍或注意障碍多动综合症的治疗和/或预防上有效的可能性。

作为组胺H3受体拮抗剂和/或激动剂，已知有用新咪唑衍生物类(参照例如特表平10-501001号公报。)或具有组胺H3受体拮抗作用的4-(4-(5)-咪唑基)ブチラミジン、2-(4)-咪唑基乙基异硫脲、它们的N-甲基衍生物的偏头痛药、精神安定剂、睡眠剂、麻醉药、镇静药、抗焦虑药、抗哮喘药、抗支气管炎药、抗炎症药(参照例如特开平6-87742号公报)、或用N-甲基-N-(4-(哌啶-1-基)-2-芳基丁基)苯甲酰胺的对过敏性鼻炎、炎症性肠疾病、哮喘、支气管炎、呕吐的治疗有效的组胺受体拮抗剂(参照例如特表2002-504084号公报)等，但具有在哌啶上结合含氮环、和特定的含氮芳杂环或苯基的骨架的哌啶衍生物为组胺H3受体拮抗剂是未知的，该哌啶衍生物对代谢系统疾病、循环系统疾病、中枢或神经系统疾病有效、特别是对肥胖的改善有效是未知的。

发明内容

本发明的课题在于提供新哌啶衍生物或使用该哌啶衍生物的组胺H3受体拮抗剂，提供对肥胖尤其有效且副作用少的代谢系统疾病、循环系统疾病、中枢或神经系统疾病的预防药或治疗药。

本发明人推测哌啶衍生物对组胺H3受体有拮抗作用或逆作用，可以成为组胺H3受体拮抗剂，对此进行了深入研究，发现具有在哌啶上结合特定的含氮环和特定的含氮芳杂环或苯基的骨架的特定哌啶衍生物具有改善代谢系统疾病、循环系统疾病、中枢或神经系统疾病的作用，从而完成了本发明。

即本发明涉及通式(I)表示的化合物或其可药用盐(权利要求1)，

[化19]

[式(I)中，X¹和X²独立地表示氮原子或CH；X³表示O_s-(CH₂)_m(在此，s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数)；Y表示通式(II)表示的基团，

[化20]

(式(II)中，j、k或l独立地表示0或1，L₁表示C1～C4的低级亚烷基或单键，M表示氧原子或通式(III)表示的基团，

[化21]

(式(III)中，R⁰表示氢原子或C1～C4的低级烷基)，Q₁表示未取代或具有选自氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基还任选被羟基、卤原子、氨基、芳基、或杂芳基取代)、环烷基、低级烷氧基(该低级烷氧基还任选被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基中的取代基的直链或支链低级烷基、可以稠合的C3～C9环烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元杂环(该杂环基内可以具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)(但不包括

1)Y为烷氧基羰基的情况，或

2)上述通式(II)表示的Y为式(II-1)

-L₁-O-Q₁ (II-1)

(式(II-1)中，L₁和Q₁表示与式(II)中的L₁和Q₁同样的基团)表示的基团的情况))；R¹和R²独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或者被2或3个氟原子取代的乙酰基]，但是，不包括1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(7-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯、1-{4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基}4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯和1-{4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基}-4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯。

另外，本发明涉及权利要求1所述的化合物及其可药用盐(权利要求2)，其特征在于在通式(I)中，R¹和R²表示氢原子，X³中的m表示1～3的任意整数，s表示0。

进一步地，本发明涉及权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐(权利要求3)，其特征在于通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团，

[化22]

在通式(IV)中，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴为通式(V)表示的基团，

[化23]

[式(V)中，R⁵表示氢原子、低级烷基、C3～C8的环烷基、芳烷基或杂芳基，n表示0或1～4的任意整数]；或者，涉及权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐(权利要求4)，其特征在于通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团，

[化24]

在通式(IV)中，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴为通式(VI)表示的基团，

-(CH₂)_q-A (VI)

[式(VI)中，A表示芳基、杂芳基、C4～C7的环烷基与芳基的稠合双环基、或C4～C7的环烷基与杂芳基的稠合双环基，q表示0或1～3的任意整数]；或者，本发明涉及权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐(权利要求5)，其特征在于通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团，

[化25]

在通式(IV)中，R³和R⁴与它们共同连接的氮原子一起形成含氮杂环基。

另外，本发明还涉及权利要求5所述的化合物或其可药用盐(权利要求6)，其特征在于含氮杂环为哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、或七亚甲基亚氨基的单环基、或这些单环与C4～C7的环烷基、苯基或吡啶基的双环基；或者本发明涉及权利要求3～6中任一项所述的化合物或其可药用盐(权利要求7)，其特征在于X¹和X²同时表示CH₂，或任何一方表示氮原子；或本发明涉及权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐(权利要求8)，其特征在于通式(II)表示的Y表示未取代、或环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基和卤原子的取代基的芳基或5元或6元杂芳基(该杂芳基在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子)；或者本发明涉及权利要求8所述的化合物或其可药用盐(权利要求9)，其特征在于X¹和X²同时表示氮原子；或者本发明涉及权利要求1所述的化合物或其可药用盐(权利要求10)，其特征在于通式(I)表示的哌啶衍生化合物为：

N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(1)、

N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、

N-甲基-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(3)、

N-甲基-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(4)、

N-甲基-N-(1-环己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(5)、

N-甲基-N-(1-环己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(6)、

N-甲基-N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(7)、

N-甲基-N-[(3S)-1-环戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(8)、

N-甲基-N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(9)、

N-甲基-N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(10)、

N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸盐(11)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(13)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、

N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(15)、

N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(16)、

N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、

4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、

N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)、

N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(21)、

N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺(22)、

N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(23)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶(29)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、

1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)。

进一步地，本发明涉及以权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐为有效成分的组胺H3拮抗剂或反向激动剂(权利要求11)；或者以权利要求1～10中任意一项所述的化合物或其可药用盐为有效成分的肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病、或心绞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化(環状動脈硬化症)、高血压、肾病、睡眠障碍或伴随着睡眠障碍的各种疾病、例如特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律颠倒、慢性疲劳综合症、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、复发性失眠症、真性失眠症、电解质异常等循环系统疾病，例如过食症、情感性精神病(情動障害)、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中·多动性障碍(注意欠陥·多動性障害)、记忆障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻醉药依赖症、酒精依赖症等中枢和周围神经系统疾病的预防剂或治疗剂(权利要求12)；或涉及通式(I-1)表示的化合物的制备方法(权利要求13)，其特征在于，在催化剂存在下，使通式(Ia)表示的化合物

[化26]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²分别表示与上述通式(I)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，L¹表示离去基团]与通式(IIa)表示的化合物

Met-Y^1p (IIa)

[式中，Met表示含有金属原子的原子团，Y^1p表示与上述通式(II)

[化27]

表示的Y相同的基团，或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等中具有保护基的基团]反应，生成通式(Ib)表示的化合物

[化28]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²分别表示与上述通式(Ia)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y^1p表示与上述通式(IIa)中的Y^1p同样的基团]，根据需要，将Y^1p中的官能团的保护基除去或转变，

[化29]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(Ib)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示除去或转换通式(Ib)中的Y^1p的官能团的保护基团而成的基团]；或涉及通式(I-2)表示的化合物的制备方法(权利要求14)，其特征在于，在碱性条件下或催化剂存在下，使通式(Ic)表示的化合物

[化30]

[式中，X¹和X²分别表示与上述通式(I)中的X¹和X²同样的基团，Y^1p表示与上述通式(II)表示的Y同样的基团、或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团，L²表示离去基团]与式(Id)表示的化合物

[化31]

[式中，R¹、R²和X³分别表示与上述通式(I)中的R¹、R²和X³同样的基团]反应，生成通式(Ie)表示的化合物

[化32]

[式中，X¹和X²和Y^1p分别表示与通式(Ic)中的X¹、X²和Y^1p同样的基团，X³、R¹和R²分另别表示与通式(Id)中的X³、R¹和R²同样的基团]，根据需要，将Y^1p中的官能团的保护基除去或转变，

[化33]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(Ie)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示将通式(Ie)中Y^1p的官能团的保护基团除去或变换而成的基团]，或涉及通式(I-3)表示的化合物的制备方法(权利要求15)，其特征在于使通式(If)表示的化合物

[化34]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(I)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Met表示含有金属原子的原子团]与通式(IIb)表示的化合物

Y^1p-L² (IIb)

[式中，Y^1p表示与上述通式(II)表示的Y同样的基团、或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团，L²表示一般的离去基团]反应，生成通式(Ig)表示的化合物

[化35]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(If)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y^1p表示与通式(IIb)中的Y^1p同样的基团]，根据需要，将Y^1p中的官能团的保护基除去或转变

[化36]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(Ig)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示将通式(Ig)中Y^1p的官能团的保护基团除去或变换而成的基团]。

具体实施方式

在本说明书，如无特别说明，作为下述基团可具体列举以下基团。

作为“卤原子”可列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

“低级烷基”为直链或支链的C1～C6烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isoamyl)、新戊基、异戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。

“低级烷氧基”为羟基的氢原子被上述低级烷基取代而成的基团，例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。

“单低级烷基羰基氧基”是甲酰氧基的氢原子与上述低级烷基置换形成的羰基氧基，例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基等。

作为“烷酰基”，例如可列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基。

作为“C3～C9环烷基”可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。

作为“芳基”可列举例如苯基、1-萘基、2-萘基等。

“芳烷基”为具有上述芳基的上述低级烷基，可列举例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。

作为“杂芳基”，是含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5元或6元单环杂芳基，例如可列举2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-(1，2，4-三唑)基、3-(1，2，4-三唑)基、1-(1，2，3-三唑)基、4-(1，2，3-三唑)基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、4-(1，2，3-噻二唑)基、3-(1，2，4-噻二唑)基、2-(1，3，4-噻二唑)基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、3-异唑基、4-异唑基等5元环基、或2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、2-吡嗪基等6元环基。

作为“杂环基”是含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3元～8元单环杂环基，例如可列举1-吖丙啶基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-六亚甲基亚氨基(ヘキサメチレンイミニル基)、2-六亚甲基亚氨基、3-六亚甲基亚氨基、4-六亚甲基亚氨基、1-七亚甲基亚氨基、2-七亚甲基亚氨基、3-七亚甲基亚氨基、4-七亚甲基亚氨基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-高哌嗪基(homopiperazinyl)、2-高哌嗪基、5-高哌嗪基、6-高哌嗪基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-チアニル、3-チアニル、4-チアニル、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、2-噻唑烷基、3-噻唑烷并、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基等。

“环烷基亚氨基氨基甲酰基”是环烷基亚氨基取代的氨基甲酰基。在此，环烷基亚氨基是指构成上述定义的环烷基的一个CH₂被NH取代的基团。作为环烷基亚氨基氨基甲酰基，例如可列举氮杂环丁烷-2-基-氨基甲酰基、氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酰基、吡咯烷-2-基-氨基甲酰基、吡咯烷-3-基-氨基甲酰基、哌啶-2-基-氨基甲酰基、哌啶-3-基-氨基甲酰基、哌啶-4-基-氨基甲酰基、六亚甲基亚胺-2-基-氨基甲酰基、六亚甲基亚胺-3-基-氨基甲酰基、六亚甲基亚胺-4-基-氨基甲酰基、七亚甲基亚胺-2-基-氨基甲酰基、七亚甲基亚胺-3-基-氨基甲酰基、七亚甲基亚胺-4-基-氨基甲酰基、七亚甲基亚胺-5-基-氨基甲酰基等。

“单低级烷基氨基甲酰基”是指被1个上述低级烷基取代的氨基甲酰基，例如可列举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。

“二低级烷基氨基甲酰基”是指被2个相同或不同的上述低级烷基取代的氨基甲酰基，例如可列举二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、甲基丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。

另外，该二低级烷基氨基甲酰基还包括构成氨基甲酰基的氮原子和与该氮原子结合的相同或不同的低级烷基一起形成的5元～8元单环或螺环、或5元～8元单环和苯环或吡啶环稠合而成的双环，具体地，可列举下式(b)表示的基团等。

[化37]

作为“内酰胺环”，可以是环内含有-N(R⁶)-C(O)-所示基团的3元～9元单环、或该环中具有1或2个碳碳双键的环、或除构成-N-C(O)-的氮原子以外还具有1或2个氧原子或氮原子的环。内酰胺环的连接位置只要是可连接的位置则没有特别限制。在此，R⁶表示氢原子或低级烷基。作为该内酰胺环，更具体地，例如可列举下式(c)表示的基团等。

[化38]

其中，优选β-丙内酰胺、2-吡咯烷酮-1-基、2-哌啶酮-1-基、2-ピぺラドン-1-基、2-吗啉酮-1-基。

“单低级烷基氨基”是指被1个上述低级烷基取代的氨基，例如可列举甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基等。

“二低级烷基氨基”是指被2个上述低级烷基取代的氨基，例如可列举二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、甲基乙基氨基或甲基丙基氨基等。

“单低级烷基氨基羰基氧基”是指被1个上述低级烷基取代的氨基与甲酰氧基的氢原子置换形成的羰基氧基，例如可列举甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、丙基氨基羰基氧基、异丙基氨基羰基氧基等。

“二低级烷基氨基甲酰基氧基”是指被2个相同或不同的上述低级烷基取代的氨基是氨基甲酰氧基，例如可列举二甲基氨基甲酰基氧基、二乙基氨基甲酰氧基、二异丙基氨基甲酰基氧基、乙基甲基氨基甲酰基氧基等。

“亚烷基”是指C1～C6的直链或支链亚烷基，作为亚烷基，例如可列举亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基等。

本发明的新哌啶衍生物只要是如通式(I)所示的那样，

[化39]

在哌啶环的4位结合规定的含氮杂环、哌啶环的1位结合规定的芳香环的哌啶衍生物或其可药用盐，则没有特别的限制。

在通式(I)中，哌啶环的4位结合的含氮杂环中的X³表示O_s-(CH₂)_m，s表示0或1，m表示使m+s为0或1～4的整数，含氮杂环基是指4元～8元环基，具体地可列举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、1-六亚甲基亚氨基、1-七亚甲基亚氨基、吗啉代基等，其中优选1-吡咯烷基、哌啶子基、1-六亚甲基亚氨基，特别优选哌啶子基。

该含氮杂环基中的R¹和R²独立地为氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或被2或3个氟原子取代的乙酰基，作为R¹和R²所表示的卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基，具体地可列举上述的基团等，另外，作为R¹和R²所表示的被2或3个氟原子取代的乙酰基，可列举全氟乙酰基、二氟乙酰基等，这些取代基中，优选R¹和R²为氢原子。

在通式(I)中，哌啶环的1位结合的芳香环中的X¹和X²独立地表示氮原子或CH，如下所述根据该芳香环结合的氢原子或取代基Y，选择优选的组合。

在通式(I)中，哌啶环的1位结合的芳香环的取代基Y用通式(II)表示，

[化40]

在通式(II)中，L₁表示C1～C4的亚烷基或单键，优选表示单键或亚甲基、亚乙基、亚丙基等C1～C3的亚烷基，更优选单键、亚甲基、亚乙基。

在通式(II)中，M表示氧原子或通式(III)表示的基团，

[化41]

在通式(III)中，R⁰表示氢原子或C1～C4的烷基，作为R⁰所表示的C1～C4的烷基，例如可列举甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基等，其中，优选甲基、乙基、丙基、正丁基、异丙基，特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基。

该通式(II)中的j、k或l独立地表示0或1，作为由通式(II)表示的Y基团，为

-Q₁、-(CH₂)_n-Q₁(n表示1～4的整数。以下相同)、

-O-Q₁、-(NR⁰)-Q₁、-(CH₂)_n-(NR⁰)-Q₁、

-(CO)-Q₁、-(CO)-(CH₂)_n-Q₁、-(CO)-O-Q₁、-(CO)-(NR⁰)-Q₁、-(CO)-(CH₂)_n-O-Q₁、-(CO)-(CH₂)_n-(NR⁰)-Q₁、

-O-(CH₂)_n-Q₁、

-O-O-Q₁、-O-(NR⁰)-Q₁、-O-(CH₂)_n-O-Q₁、-O-(CH₂)_n-(NR⁰)-Q₁、

-O-(CO)-Q₁、-O-(CO)-(CH₂)_n-Q₁、-O-(CO)-O-Q₁、-O-(CO)-(NR⁰)-Q₁、-O-(CO)-(CH₂)_n-O-Q₁、-O-(CO)-(CH₂)_n-(NR⁰)-Q₁、

其中，优选

-(CH₂)_n-Q₁、-(CO)-Q₁、-(CO)-O-Q₁、-(CH₂)_n-(CO)-Q₁、-(CH₂)_n-(CO)-O-Q₁、-(CO)-(NR⁰)-Q₁、-(CH₂)_n-(CO)-(NR⁰)-Q₁、-O-Q₁、-O-(CH₂)_n-Q₁

更优选

-(CH₂)_n-Q₁、-(CO)-O-Q₁、-(CH₂)_n-(CO)-O-Q₁、-(CO)-(NR⁰)-Q₁、-(CH₂)_n-(CO)-(NR⁰)-Q₁、-O-Q₁、-O-(CH₂)_n-Q₁。

在通式(II)中，Q₁表示直链或支链的低级烷基、可以稠合的C3～C9环烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元杂环基，这些基团未被取代，或可以具有选自氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子、氨基、芳基、或杂芳基取代)、环烷基、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷酰基中的1或2个以上作为取代基。

作为该Q₁表示的直链或支链的低级烷基，可列举直链或支链的C1～C6烷基，具体地，可列举上述基团等，其中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isoamyl)、新戊基、异戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基(isoamyl)、新戊基、异戊基(isopentyl)、1，1-二甲基丙基、己基、异己基。

作为该Q₁表示的直链或支链的低级烷基任选具有的取代基，在上述取代基中，优选氰基、羟基、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、氨基、芳基、杂芳基、二低级烷基氨基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰基和三氟甲基，更优选羟基、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、三氟甲基。

在此，作为Q₁表示的直链或支链低级烷基的取代基的烷氧基，具体地可列举上述的基团等，该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代。作为卤原子，具体地可列举上述的基团等。另外，作为Q₁表示的直链或支链低级烷基的取代基的二低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基羰基氧基、芳基、杂芳基，具体地可列举上述的基团等。在Q₁表示的直链或支链低级烷基上可以有1或2个能结合上述取代基的位置。

在通式(II)中，作为Q₁所表示的C3～C9环烷基，具体地可列举上述的基团等，其中，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。作为Q₁所表示的C3～C9环烷基，也可以是与苯环稠合而成的例如1-苯并[b]环丙基、1-苯并[b]环丁基、1-苯并[b]环戊基、1-苯并[b]环己基、1-苯并[c]庚基、1-苯并[c]环辛基、1-苯并[c]环壬基等双环基。

作为该Q₁表示的C3～C9环烷基任选具有的取代基，优选氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子、氨基、芳基、或杂芳基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷酰基，这其中，更优选羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基。在此，Q₁表示的C3～C9环烷基的取代基中的“低级烷基”、“低级烷氧基”、“卤原子”、“单低级烷基羰基氧基”、“二低级烷基氨基甲酰氧基”、“单低级烷基氨基甲酰基”、“二低级烷基氨基甲酰基”、“环烷基亚氨基氨基甲酰基”、“内酰胺环”、“单低级烷基氨基”、“二低级烷基氨基”，具体地可列举与上述同样的基团等。在Q₁表示的C3～C9环烷基上可以有1或2个能结合上述取代基的位置。

在通式(II)中，作为Q₁表示的苯基任选具有的取代基，在上述的取代基中，优选氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基，这其中，更优选羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基。在此，作为Q₁表示的苯基的取代基中的“低级烷基”、“低级烷氧基”、“卤原子”、“单低级烷基羰基氧基”、“二低级烷基氨基甲酰氧基”、“单低级烷基氨基甲酰基”、“二低级烷基氨基甲酰基”、“环烷基亚氨基氨基甲酰基”、“内酰胺环”、“单低级烷基氨基”、“二低级烷基氨基”，具体地可列举与上述基团等同样的基团等。Q₁表示的苯基可以有1或2个能结合上述取代基的位置。

在通式(II)中，作为Q₁表示的萘基任选具有的取代基，在上述的取代基中，优选氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基，更优选羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基。在此，作为Q₁表示的C3～C9萘基的取代基中的“低级烷基”、“低级烷氧基”、“卤原子”、“单低级烷基羰基氧基”、“二低级烷基氨基甲酰氧基”、“单低级烷基氨基甲酰基”、“二低级烷基氨基甲酰基”、“内酰胺环”、“单低级烷基氨基”、“二低级烷基氨基”，具体地可列举与上述同样的基团等。Q₁表示的萘基可以有1或2个能结合上述取代基的位置。

在通式(II)中，Q₁表示的可以稠合的3元～8元杂环基是指含有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的3元～8元环状化合物，作为该杂环基，可列举具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5元或6元杂芳基的单环基、或这些单环杂芳环与苯环或吡啶环稠合而成的双环基或3环基、或者3元～8元杂环基的单环基、或这些单环的杂环与苯环或吡啶环稠合而成的双环基。作为该5元或6元杂芳基，具体地可列举与上述基团等同样的基团等，其中，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基，更优选吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。

另外，作为Q₁表示的单环杂芳环与苯环或吡啶环稠合形成的双环基或3环基，可列举2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-喹啉基、4-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、2-苯并唑基、3-苯并唑基、1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、1-酞嗪基、2-酞嗪基、喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、4-(4H-喹嗪基)基、3-肉啉基、4-肉啉基、1-吡啶并咪唑基、2-咪唑并吡啶基、2-(1，5-二氮杂萘基)基、2-(1，8-二氮杂萘基)基、2-(2，7-二氮杂萘基)基、2-苯并异唑基、苯并噻唑基、吡啶并唑基、吡啶并噻唑、吡啶并异噻唑、苯并噻吩等双环基、或2-苯并[g]喹啉基、2-吡啶并[g]喹啉基、2-苯并[g]喹唑啉基、2-吡啶并[g]喹唑啉基、3-苯并[g]肉啉基、3-吡啶并[g]肉啉基、2-苯并[g]喹喔啉基、2-吡啶并[g]喹喔啉基等三环基，其中，更优选苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并咪唑基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、咪唑并吡啶基，更优选喹啉基、异喹啉基、苯并唑基、苯并咪唑、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、咪唑并吡啶基。

另外，作为该Q₁表示的3元～8元杂环，可列举与上述同样的基团等，其中，优选氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、高吗啉基，更优选氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、高哌啶基。

另外，作为该Q₁表示的单环3元～8元杂环与苯环或吡啶环稠合而成的双环基，例如可列举1-苯并[b]氮杂环丁烷基、2-苯并[c]氮杂环丁烷基、1-苯并[b]吡咯烷基、2-苯并[d]吡咯烷基、3-苯并[d]吡咯烷基、1-苯并[b]哌啶子基、2-苯并[e]哌啶基、3-苯并[e]哌啶基、4-苯并[b]哌啶基、1-苯并[c]六亚甲基亚氨基、2-苯并[d]六亚甲基亚氨基、3-苯并[e]六亚甲基亚氨基、4-苯并[f]六亚甲基亚氨基、1-苯并[e]七亚甲基亚氨基、2-苯并[e]七亚甲基亚氨基、3-苯并[c]七亚甲基亚氨基、4-苯并[c]七亚甲基亚氨基、1-苯并[d]吡唑烷基、3-苯并[d]吡唑烷基、4-苯并[d]吡唑烷基、1-苯并[b]哌嗪基、2-苯并[b]哌嗪基、1-苯并[b]高哌嗪基、2-苯并[e]高哌嗪基、5-苯并[f]高哌嗪基、6-苯并[b]高哌嗪基、2-吡啶并[b]四氢呋喃基、3-吡啶并[b]四氢呋喃基、2-吡啶并[b]四氢吡喃基、3-吡啶并[d]四氢吡喃基、4-吡啶并[b]四氢吡喃基、2-吡啶并[e]吗啉基、3-吡啶并[e]吗啉基、吡啶并[b]吗啉代基、2-苯并[d]噻唑烷基、3-苯并[d]噻唑烷并等双环基。

另外，作为上述Q₁表示的可以稠合的3元～8元杂环基任选具有的取代基，在上述取代基中，优选氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基，更优选羟基、低级烷基(该低级烷基任选进一步被羟基、卤原子或氨基取代)、低级烷氧基(该低级烷氧基任选进一步被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基羰基氧基、二低级烷基氨基甲酰氧基、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基。在此，作为Q₁表示的3元～8元杂环基中的“低级烷基”、“低级烷氧基”、“卤原子”、“单低级烷基羰基氧基”、“二低级烷基氨基甲酰氧基”、“单低级烷基氨基甲酰基”、“二低级烷基氨基甲酰基”、“内酰胺环”、“单低级烷基氨基”、“二低级烷基氨基”，具体地可列举与上述同样的基团等。Q₁表示的3元～8元杂环基或它们与苯环或吡啶环稠合而成的双环基或3环基可以有1或2个能结合上述取代基的位置。

进一步地，作为通式(II)表示的Y，优选以下所示的(1)、(2)。

(1)的情况

通式(II)表示的Y优选为通式(IV)

[化42]

表示的基团，通式(IV)表示的Y优选为以下的4种形式。

作为第1形式，在通式(IV)中，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴表示通式(V)

[化43]

(式中，R⁵表示氢原子、低级烷基、C3～C8环烷基、芳烷基或杂芳基，n表示0或1～4的任意整数)表示的基团。在通式(IV)中，作为R³所表示的低级烷基，具体地可列举甲基、乙基等，作为R³所表示的基团，优选的顺序为甲基、氢原子、乙基。作为表示R⁴的通式(V)中的R⁵所表示的低级烷基，可列举甲基、乙基等；作为芳烷基具体地可列举与上述同样的基团；作为C3～C8环烷基，可列举与在上述的C3～C9环烷基中列举的环壬基以外的基团同样的基团等；杂芳基为具有选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的5元或6元杂芳基的单环基，可列举与上述杂芳基同样的基团等。

作为第2形式，在通式(IV)中，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴表示通式(VI)

-(CH₂)_q-A (VI)

表示的基团(式中，A表示芳基、杂芳基、C4～C7的环烷基与芳基的稠合双环基、或C4～C7的环烷基与杂芳基的稠合双环基，q表示0或1～3的任意整数)。在通式(IV)中，作为R³所表示的低级烷基，具体地可列举甲基、乙基等，作为表示R³的通式(VI)中的A所表示的芳基或杂芳基，具体地可列举与上述基团同样的基团等，作为C4～C7的环烷基，具体地可列举环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

作为第3形式，在通式(IV)中，R³和R⁴与它们共同连接的氮原子一起形成含氮杂环。作为该含氮杂环，可列举哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌啶基、或七亚甲基亚氨基等单环基。

第4形式为第3形式所示的含氮杂环基与苯基或吡啶基稠合而成的双环。作为该双环基，可列举与上述杂环基同样的基团等。

通式(II)表示的Y为上述4种形式时，作为Y所连接的通式(I)中的芳香环，优选X¹和X²同时表示CH的苯基、或任何一方表示氮原子的吡啶环。

(2)的情况

通式(II)表示的Y优选为未取代或环上具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基和卤原子的取代基、环上具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的芳基或者5元或6元杂芳基。作为该芳基或5元或6元杂芳基，可列举与通式(V)中的R⁵、或通式(VI)中的A所表示的芳基或5元或6元杂芳基相同的基团等。另外，作为该芳基或5元或6元杂芳基的环上的取代基，可列举甲基、乙基等低级烷基、甲氧基、乙氧基等低级烷氧基、或氟原子、氯原子、碘原子等卤原子或羟基等。通式(II)表示的Y为未取代或具有上述取代基的芳基或杂芳基时，优选Y所连接的连接于通式(I)中哌啶环的1位的芳香环为X¹和X²同时表示氮原子的嘧啶环。

作为该通式(I)表示的哌啶衍生物，具体地可列举表1～表5中所记载的化合物等。

[表1]

[表1续]

[表1续]

[表2]

[表2续]

[表3]

[表3续]

[表3续]

[表4]

[表5]

另外，这些哌啶衍生物中，优选

N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、

N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(11)、

2-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12)、

1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(13)、

1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、

N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、

1-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(18)、

4-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶(19)、

N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(20)。

进一步地，作为本发明的哌啶衍生物，优选

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、

1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)等。

作为该通式(I)表示的哌啶衍生物的可药用盐，没有特别的限定，例如可列举与氢氟酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐、或硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐等无机酸盐、或甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐、或富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐、或谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐等有机酸的酸加成盐，与钠、钾等碱金属盐、钙、镁等碱土金属盐、或与铵盐、胍、三乙胺、二环己基胺等有机碱等的碱加成盐。另外，本发明通式(I)表示的哌啶衍生物可以是它们的酯，而且也可以游离化合物、或其可药用盐、或酯的任意的水合物或溶剂化物形式存在。

对本发明通式(I)表示的哌啶衍生物的制备方法进行说明。通式(I)表示的哌啶衍生物不仅可以按照已知的反应方法或已知方法通过普通的液相合成法制备，还可以通过近年开发的例如组合合成(combinatorial synthesis)或平行化学合成(Parallel synthesis)等使用固相的方法进行制备。

以下说明本发明通式(I)表示的哌啶衍生物的制备方法。

[制备方法1]

在催化剂存在下，使通式(Ia)表示的化合物

[化44]

Met-Y^1p (IIa)

[式中，Met表示含有金属原子的原子团，Y^1p表示与由上述通式(II)

[化45]

表示的Y相同的基团，或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团]反应，生成通式(Ib)表示的化合物

[化46]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²分别表示与上述通式(Ia)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y^1p表示与上述通式(IIa)中的Y^1p同样的基团]，根据需要，将Y^1p的官能团的保护基除去或转变(胺残基的酰化、羧酸残基的酰胺化、醇残基的烷基化等)，由此制备通式(I-1)表示的化合物，

[化47]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(Ib)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示除去或变换通式(Ib)中Y^1p的官能团的保护基团得到的基团]。

上述通式(IIa)中Met表示的含金属原子的原子团，优选交叉偶联反应中通常使用的有机金属原子团，作为该含金属原子的原子团所含有的金属原子，例如可列举锂、硼、硅、镁、铝、锌、锡等，更优选硼、锌、锡等，作为这些含金属原子的原子团的具体形态，例如可列举：对于硼为硼酸或硼酸酯、对于锌为氯化锌、溴化锌或碘化锌等、对于锡为三低级烷基锡等。对于通式(IIa)中的Y含有保护基的Y^1p，将在下面叙述。

由上述通式(Ia)表示的化合物和通式(IIa)表示的化合物制备通式(Ib)表示的化合物的反应，通常，相对于1mol化合物(Ia)，使用化合物(IIa)0.5mol～5mol，优选0.7mol～3mol来进行。作为反应中使用的催化剂，例如可列举铜、镍、钯等交叉偶联反应中通常使用的过渡金属，更具体地，优选四(三苯基膦合)钯(0)、乙酸钯(II)、双(三苯基膦合)钯(II)氯化物、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁合]钯(II)二氯化物等。反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，例如水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二恶烷、二甲基甲酰胺等或它们的混合溶剂等是适宜的。反应温度通常为室温至反应所用溶剂的沸点，优选为20℃～200℃。反应时间通常为30分钟至7天，优选3小时至2天。

另外，优选上述通式(Ia)表示的化合物和通式(IIa)表示的化合物的反应在碱存在下进行，作为所述碱，例如可列举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱；三乙胺、二异丙胺等有机碱。作为所述碱的用量，通常为相对于1mol通式(Ia)表示的化合物，用该碱0.5mol～5mol，优选0.7mol～3mol进行。

在上述通式(Ia)表示的化合物和通式(IIa)表示的化合物的反应中，将通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)的Y^1p中与反应无关的氨基、亚氨基、羟基、羧基、酮基(oxo)、羰基等用保护基保护后进行反应，反应后可除去该保护基。作为该氨基或亚氨基的保护基，只要有这种功能的均可，例如可列举苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基；苯甲酰基、苯乙酰基、苯氧乙酰基等芳基烷酰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；或苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；或三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；或四氢吡喃基；或三甲基甲硅烷基乙氧甲基；或甲磺酰基、乙磺酰基等低级烷基磺酰基；或苯磺酰基、甲苯磺酰基等芳基磺酰基等，特别优选乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基、甲磺酰基等。

作为通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)中Y^1p的与反应无关的羟基的保护基，只要有这种功能的均可，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；或三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；或甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；或四氢吡喃基；或三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基等，特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。

作为通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)中Y^1p的与反应无关的羧基的保护基，只要有这种功能的均可，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2，2，2-三氯乙基等卤代低级烷基；2-丙烯基等低级烯基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。

作为通式(Ia)表示的化合物或通式(IIa)中Y^1p的与反应无关的酮基或羰基的保护基，只要有这种功能的均可，例如可列举乙二醇缩酮、1，3-丙二醇缩酮、二甲基缩酮(dimethyl ketal)等缩醛、缩酮等。

将这样得到的通式(Ib)表示的化合物按照常法纯化，或不纯化，当式中Y^1p具有被保护的氨基、羟基、羧基、酮基(oxo)和羰基等时，将该保护基除去或转化，由此可制备通式(I-1)表示的化合物。该保护基的除去方法因该保护基种类的不同和目的化合物(I-1)的稳定性等而不同，例如可按照文献记载的方法[ProtectiVe Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司(1981年)]或以其改进方法，用酸或碱进行溶剂分解，例如使0.01mol至过量的酸，优选三氟醋酸、甲酸、盐酸等、或等摩尔至大量过剩的碱，优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法、或用氢化金属配位化合物等进行化学还原、或用钯-碳催化剂、阮内镍催化剂等进行催化还原等来进行。

[制备方法2]

在碱性条件下或催化剂存在下，使通式(Ic)表示的化合物，

[化48]

[式中，X¹和X²分别表示与上述通式(I)中的X¹和X²同样的基团，Y^1p表示与上述通式(II)表示的Y同样的基团、或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团，L²表示离去基团]与式(Id)表示的化合物，

[化49]

[式中，R¹、R²和X³分别表示与上述通式(I)中的R¹、R²和X³同样的基团]反应，生成通式(Ie)表示的化合物，

[化50]

[式中，X¹和X²和Y^1p分别表示与通式(Ic)中的X¹和X²和Y^1p同样的基团，X³、R¹和R²分别表示与通式(Id)中的X³、R¹和R²同样的基团]，根据需要，将Y^1p中的官能团的保护基除去或转化(胺残基的酰化、羧酸残基的酰胺化、醇残基的烷基化等)，由此制备通式(I-2)表示的化合物，

[化51]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²分别表示与通式(Ie)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示将通式(Ie)中Y^1p的官能团的保护基团除去或转化而成的基团]。

各化合物或Y^1p的与反应无关的官能团的保护基团的导入、或反应后这些保护基团的除去或转化、反应结束后的处理等，可分别按照上述制备方法1所述的方法进行。

[制备方法3]

在催化剂存在下，使通式(If)表示的化合物

[化52]

Y^1P-L² (IIb)

[化53]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(If)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y^1p表示与通式(IIb)中的Y^1p同样的基团]，根据需要，将Y^1p中的官能团的保护基除去或转化(胺残基的酰化、羧酸残基的酰胺化、醇残基的烷基化等)，由此制备通式(I-3)表示的化合物，

[化54]

上述各制备方法中使用的起始物质通式(Ia)、通式(IIa)表示的化合物、或通式(Ic)、通式(Id)表示的化合物、或通式(IIb)表示的化合物可通过已知的方法或其改进方法、或根据需要将实施例、参考例中记载的方法等适当组合得到。

另外，上述制备方法中使用的起始物质通式(If)表示的化合物可通过下述反应得到：

1)通式(Ia)表示的化合物与低级烷基金属的反应

2)通式(Ia)表示的化合物与低级烷基金属反应后，与金属卤化物或酯的反应

3)在催化剂存在下，通式(Ia)表示的化合物与例如双(三低级烷基锡)或双(硼酸酯)的反应

另外，上述制备方法中生成的通式(IIb)、通式(I-1)、通式(Ie)、通式(I-2)、通式(Ig)或通式(I-3)表示的化合物可通过通常的分离方法分离纯化。作为所述方法，例如可列举溶剂萃取、重结晶、柱色谱、制备薄层色谱等。

通式(I)表示的哌啶衍生物的可药用盐的制备方法可列举向由上述方法等得到的哌啶衍生物加酸、加碱的方法。制备哌啶衍生物的酸加成盐时，可向哌啶衍生物中添加例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸；硝酸、高氯酸、硫酸、磷酸、碳酸等无机酸；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低级烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等芳基磺酸；富马酸、琥珀酸、枸橼酸、酒石酸、草酸、马来酸等有机酸；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸等有机酸等。另外，制备哌啶衍生物的酸加成盐时，可通过往哌啶衍生物中添加例如钠、钾等碱金属；钙、镁等碱土金属、或铵盐、胍、三乙胺、二环己基胺等有机碱等制备。

另外，通式(I)表示的哌啶衍生物的酯也可通过常法制备，反过来，也可按照常法通过通式(I)表示的哌啶衍生物的可药用盐或酯的变换制得游离的哌啶衍生物。

通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐可显著抑制Nα-甲基组胺(组胺类似物)与组胺H3受体表达细胞的结合，作为组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂发挥效用。另外，还显著抑制R-α-甲基组胺(选择性激动剂)在体外的作用。

本发明的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂如以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐为有效成分，则没有特别限制，给药方法可以是口服或非口服途径，可制成适合给药的剂型后使用。该组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂对以下疾病有效：例如肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病；心绞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、电解质异常等循环系统疾病；过食症、情感性精神病、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中·多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻醉药依赖症、酒精依赖症等中枢和周围神经系统疾病。

本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐在应用于临床时，可根据其给药方式加入药剂学可接受的添加剂制成各种剂型给药。作为此时的添加剂，可使用制剂领域通常使用的各种添加剂，例如可列举明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、枸橼酸、枸橼酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石粉、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚(亚烷基)二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。

将与这些添加剂的混合物制成制剂时，剂型包括例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂；或糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等，这些剂型可按照制剂领域常规方法制备。另外，对于液体制剂，应用时可以是溶解或悬浮于水或其他适当的介质中的形式。特别是在注射剂的情况下，根据需要可以溶解或悬浮于生理食盐水或葡萄糖溶液中，还可以添加缓冲剂或保存剂。在这些剂型中，可含有制剂总理的1.0～100重量％，优选1.0～60重量％的比例的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐。

本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐在应用于临床时，其给药量和给药次数因患者性别、年龄、体重、症状的程度和目标处置效果的种类和范围等不同而不同，一般在口服的情况下，成人每天可分1～数次服用0.01～100mg/kg、优选0.03～1mg/kg，非口服的情况下，可分1～数次施用0.001～10mg/kg，优选0.001～0.1mg/kg，但并不限定于该范围，通常内科医生、兽医或临床医生可给药阻止、抑制或停止病情发展所必要的有效药物量。

本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐可以与对代谢障碍和/或摄食障碍、循环系统障碍、中枢和周围神经系统障碍的治疗有效的1种或2种以上其他药物组合使用。这种组合的各种成分可以在处置期间、同时、不同的时间或隔一定时间顺次、以分开的或单一的制剂给药。作为所述成分，例如可列举对高血压、与肥胖相关的高血压、与高血压相关连的疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢系统疾病、肥胖、与肥胖相关的疾病等有效的药物，可作为所谓联合疗法的并用药物并用。

该联合疗法的并用药物的1种或2种以上与本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐同时给药时，可以为单一的给药形态的药物组合物，同时，分别、或顺次给药时，可以为不同的包装。并用药物的给药量，可以按照临床上使用的给药量，可根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。对并用药物的给药方式没有特别限制，给药时，可将本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐与并用药物适当组合应用。作为并用药物的给药方式，例如可列举：1)将本发明的化合物和并用药物一起制成制剂得到的单一制剂的给药、2)将本发明的化合物和并用药物分别制成制剂得到的2种制剂以相同的给药途径同时给药、3)将本发明的化合物和并用药物分别制成制剂得到的2种制剂以相同的给药途径相隔一定时间给药、4)将本发明的化合物和并用药物分别制成制剂得到的2种制剂以不同的给药途径同时给药、5)将本发明的化合物和并用药物分别制成制剂得到的2种制剂以不同的给药途径相隔一定时间给药(例如以本发明的化合物、并用药物的顺序给药，或以相反的顺序给药)等。本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐与并用药物的配合比可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。

作为可用于该并用药物的糖尿病治疗药，可列举例如：1)格列酮类(glitazones)[例如环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等]、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激动剂；2)二甲双胍(metformin)、丁福明(buformin)、苯乙双胍(phenformin)等双胍类；3)蛋白质酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列太特(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(trazamide)、甲苯磺丁脲等磺酰脲类；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列萘(nateglinide)等格列奈类(meglitinides)；6)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-糖苷羟化酶(α-glucoside hydroxylase)抑制药；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、trestatin、A13688等α-淀粉酶抑制剂；8)利诺格列(linogliride)、A-4166等胰岛素分泌促进剂；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制剂；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗剂；11)biota、LP-100、ノバラピド、地特胰岛素(insulin determir)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、胰岛素锌、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或胰岛素ミメテイツクス；12)JT-501、法格列酮(farglitazar)等非噻唑烷二酮；13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双重激动剂等。

另外，作为可用于上述并用药物的高血脂症治疗药，例如可列举1)胆甾胺、colesevelem、考来替泊(colestipol)、交联葡聚糖(交差デキストラン)的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid注册商标、LoCholest注册商标、Questran注册商标等胆汁酸吸收促进剂；2)阿托伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、立伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、辛伐它汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；3)HMG-CoA合成抑制剂；4)スナト一ルエステル、β谷甾醇、甾醇苷、依泽替米贝(ezetimibe)等胆固醇吸收抑制剂；5)阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY-505、SMP-709等酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；7)角鲨烷合成抑制剂；8)丙丁酚等抗氧化剂；9)二氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非罗齐(gemfibrozil)、GW-7647、BM-170744、LY-518647、原纤维酸(フイブリツク酸)衍生物(例如Atromid注册商标、Lopid注册商标、Tricor注册商标等)等PPARα激动剂；10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体激动剂；12)烟酰胺等脂蛋白合成抑制剂；13)肾素-血管紧张素抑制剂；14)微粒体性甘油三酯输送抑制剂；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD-7706等胆汁酸重吸收抑制剂；16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；17)甘油三酯合成抑制剂；18)LAB687、CP346086等MTTP抑制剂；19)低密度脂蛋白；20)角鲨烯环氧化酶抑制剂；21)血小板凝集抑制剂；22)MK-591等5-脂肪加氧酶活化蛋白抑制剂等。

另外，作为可用于上述并用药物的高血压治疗药，例如可列举クロロチアリドン、氯噻嗪、双氯非那胺、双氢氟噻嗪(hydrofluorothiazide)、吲哒帕胺(indapamide)、双氢克尿塞等苯噻嗪(チアジド)类；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynicacid)、呋塞米(frosemide)、托拉塞米等环(ル一プ)类；氨氯吡咪、氨苯蝶啶等钠类；安体舒通、エピレノン等醛甾酮拮抗剂类等利尿药；2)醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、美多洛尔(metaprolol)、纳多络尔(nadolol)、萘必洛尔(nebivilol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔等β-肾上腺素抑制剂；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、cinaldipine、氯维地平(clevidipine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、来米地平(lemildipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodepine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、马尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、维拉帕米(verapamil)等钙通道阻断剂；4)贝那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福幸普利(fosinopril)、咪唑普利、ロシノプリル、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹那普利酯(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利(perindropri)、quanipril、螺普利(spirapril)、tenocapril、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管紧张素转换酶抑制剂；5)奥马曲拉(omapatrilat)、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉(sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中性内肽酶抑制剂；6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等内皮素拮抗剂；7)肼苯达嗪、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张剂；8)坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、pratosartan、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II拮抗药；9)尼普洛尔、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β肾上腺素阻滞剂；10)四喃唑嗪、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻断剂；11)洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、guanobenz等α2激动剂；12)醛甾酮抑制剂等。

另外，作为可用于上述并用药物的抗肥胖药，可列举例如：帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等5HT(5-羟色胺)转运体抑制剂；2)GW320659、去甲丙咪嗪、他舒普仑(talsupram)、诺米芬新(nomiphensin)等去甲肾上腺素转运体抑制剂；3)リモナバンド(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(SanofiSynthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、以及在USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33519、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等大麻素(cannabinoid)1受体1(CB-1)拮抗剂/反向激动剂；4)WO01/87355、WO02/08250等中公开的化合物等グレリン拮抗剂；5)硫丙咪胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、ヨ一ドフエンプロピツト、イモプロキシフエン、GT-2395、A331440、WO02/15905中公开的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌啶的H3受体拮抗剂(Lazewska，D.et al.，Pharmazie，56：927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，55：83-6(2000))、羟丙苯(プロキシフエン)衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem..43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/反向激动剂；6)T-226296(Takeda)、SNP-794(Synaptic)、以及在WO01/82925、WO0187834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和特开2001-226269号中公开的化合物等MCH-1R拮抗剂；7)MCH-2R激动剂/拮抗剂；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-吗啉基-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸异丙基酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、以及USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中记载的化合物等NPY1拮抗剂；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、以及USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO/01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman etal.，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)中公开的化合物等NPY5拮抗剂；10)人重组瘦蛋白(レプチン)(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组蛋氨酰瘦蛋白(アムゲン)等瘦蛋白；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等瘦蛋白衍生物；12)ナルメフエン(Revex注册商标)、3-甲氧基纳屈酮、纳洛酮、纳屈酮、WO00/21509的公开化合物等类阿片拮抗剂；13)SB-334867A、以及WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838、WO03/023561中的公开化合物等阿立新拮抗剂拮抗剂(オ一レキシンンタゴニスト)；14)韩蛙皮素(ボンベシン)受体亚型3激动剂；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、以及USP-5739106中的公开化合物等胆囊收缩素A(CCK-A)激动剂；16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD149164(辉瑞)等的CNTF(睫状神经营养因子，ciliaryneurotrophic factors)；17)阿索开(axokine)(Regeneron)、以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、美国专利申请2002/049196、美国专利申请2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等生长激素分泌受体激动剂；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等5-羟色胺受体2C激动剂；20)促黑皮素3受体激动剂；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等促黑皮素4受体激动剂；22)西布曲明(Meridia注册商标/Reductil注册商标)及其盐、以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利申请2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等单胺重吸收抑制剂；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的5-羟色胺重吸收抑制剂；24)胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1)激动剂；25)托吡酯(Topiramate)(Topimax注册商标)；26)植物药化合物(phytopharm)(例如CP644,673)；27)乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)抑制剂；28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田制药)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的β肾上腺素受体3激动剂；29)；二酰基甘油酰基转移酶1(diacylglycerol acyltransferase 1)抑制剂；30)二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂；31)纤维素二糖(Cerulenin)、C75等脂肪酸合成酶抑制剂；32)茶碱、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、昔多芬(sildenafil)、氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶抑制剂；32)KB-2611(KaroBioBMS)、以及WO02/15845、特开2000-256190公开的化合物等甲状腺激素β激动剂；33)フイタニン酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸(retinoic acid)、以及WO99/00123公开的化合物等植烷酸(phytanic acid)；34)油酰雌甾酮、以及delMar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的化合物等酰基雌激素；35)糖皮质激素拮抗剂；36)BVT3498、BVT2733、以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等11-β羟基甾醇脱氢酶1型抑制剂；37)硬脂酰CoA去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase-1)抑制剂；38)异亮氨酸噻唑烷(isoleucinethiazolidide)、缬氨酸pyrrolidide(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、AF-237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181公开的化合物等二肽基肽酶IV抑制剂；39)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical注册商标)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、茶皂素(tea saponin)、diethylumbelliferyl phosphate、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilacton、esteraein、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等脂肪酶抑制剂；39)脂肪酸转运体抑制剂；40)二羧基酯转运体抑制剂；41)葡萄糖转运体抑制剂；42)磷酸酯转运体抑制剂等。

作为本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐与上述并用药物的组合，与选自糖尿病治疗药和高血脂症治疗药的1种或2种以上的药物的组合对代谢系统疾病的预防或治疗有效，特别是与高血压治疗药和抗肥胖药、糖尿病治疗药和/或高血脂症治疗药的组合对代谢系统疾病的预防或治疗有效，且具有协同作用。

本发明的代谢系统疾病的预防药或治疗药只要是以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐为有效成分则没有特别的限定。

[化55]

该通式(I)中，X¹和X²独立地表示氮原子或CH；X³表示O_s-(CH₂)_m(其中s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数)；Y表示通式(II)表示的基团，

[化56]

(式(II)中，j、k或l独立地表示0或1；L₁表示C1～C4的亚烷基或单键；M表示氧原子或通式(III)表示的基团，

[化57]

(式(III)中，R⁰表示氢原子或C1～C4的亚烷基)；Q₁表示未取代或具有选自氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基还任选被羟基、卤原子、氨基、芳基、或杂芳基取代)、环烷基、低级烷氧基(该低级烷氧基还任选被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基的取代基的直链或支链低级烷基、可以稠合的C3～C9环烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元杂环(该杂环基内可以具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子))；R¹和R²独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或者被2或3个氟原子取代的乙酰基；s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数。

本发明的代谢系统疾病的预防药或治疗药优选在通式(I)中，R¹和R²表示氢原子，X³中的m表示1～3的任意整数，s表示0，而且，通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团。

[化58]

通式(IV)中，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴表示通式(V)表示的基团。

[化59]

[式(V)中，R⁵表示氢原子、低级烷基、C3～C8的环烷基、芳烷基或杂芳基，n表示0或1～4的任意整数]。

或者，在通式(IV)中，R³表示氢原子或低级烷基，R⁴表示通式(VI)表示的基团，

-(CH₂)_q-A (VI)

[式(VI)中，A表示芳基、杂芳基、C4～C7的环烷基和芳基的稠合双环基、或C4～C7的环烷基和杂芳基的稠合双环基，q表示0或1～3的任意整数]，

或者，在通式(IV)中，R³和R⁴与它们共同连接的氮原子一起形成含氮杂环基，这些含氮杂环基特别优选为哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌啶基或七亚甲基亚氨基的单环，

或这些单环与C4～C7的环烷基、苯基或吡啶基的双环，此时，X¹和X²优选同时表示CH、或任何一个为氮原子。

本发明的代谢系统疾病的预防药或治疗药优选通式(II)表示的Y为未取代或环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子的取代基的芳基或者5元或6元杂芳基，此时，X¹和X²优选同时表示氮原子。

本发明的代谢系统疾病的预防药或治疗药优选以上述通式(I)所示的下列哌啶衍生物为有效成分：

N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(13)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、

N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、

4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、

1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)。

本发明的循环系统疾病的预防药或治疗药只要是以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐为有效成分则没有特别的限定。

[化60]

该通式(I)中，X¹和X²独立地表示氮原子或CH，X³表示O_s-(CH₂)_m(其中s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数)，Y表示通式(II)表示的基团，

[化61]

(式(II)中，j、k或l独立地表示0或1，L₁表示C1～C4的亚烷基或单键，M表示氧原子或通式(III)表示的基团，

[化62]

(式(III)中，R⁰表示氢原子或C1～C4的烷基)，Q₁表示未取代，或具有选自氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基还任选被羟基、卤原子、氨基、芳基、或杂芳基取代)、环烷基、低级烷氧基(该低级烷氧基还任选被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、烷酰基的取代基的直链或支链低级烷基、可以稠合的C3～C9环烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元杂环(该杂环基内可以具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)。(但Y为烷氧基羰基的情况除外))，R¹和R²独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或者被2或3个氟原子取代的乙酰基，s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数。

本发明的循环系统疾病的预防药或治疗药优选在通式(I)中，R¹和R²表示氢原子，X³中的m表示1～3的任意整数，s表示0，而且，优选通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团。

[化63]

[化64]

[式(V)中，R⁵表示氢原子、低级烷基、C3～C8的环烷基、芳烷基或杂芳基，n表示0或1～4的任意整数]，

-(CH₂)_q-A (VI)

或者，在通式(IV)中，R³和R⁴与它们共同连接的氮原子一起形成含氮杂环基，这些含氮杂环基特别优选为哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌啶基或七亚甲基亚氨基的单环、

本发明的循环系统疾病的预防药或治疗药优选通式(II)表示的Y为未取代或环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子的取代基的芳基或者5元或6元杂芳基，此时，X¹和X²优选同时表示氮原子。

本发明的循环系统疾病的预防药或治疗药优选以上述通式(I)所示的下列哌啶衍生物为有效成分：

N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(13)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、

N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、

4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、

1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)

本发明的循环系统疾病的预防药或治疗药特别是对心绞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、睡眠障碍或伴随着睡眠障碍的各种疾病、例如特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律颠倒、慢性疲劳综合症、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、复发性失眠症、真性失眠症或电解质异常等循环系统疾病有效。

本发明的中枢和周围神经系统疾病的预防药或治疗药只要是以通式(I)表示的哌啶衍生物或其可药用盐为有效成分则没有特别的限定。

[化65]

[化66]

[化67]

(式(III)中，R⁰表示氢原子或C1～C4的烷基)，Q₁表示未取代或具有选自氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基还任选被羟基、卤原子、氨基、(芳基)、或杂芳基取代)、环烷基、卤原子、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基的取代基的直链或支链低级烷基、可以稠合的C3～C9环烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元杂环(该杂环基内可以具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)(但Y为烷氧基羰基的情况除外))，R¹和R²独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或者被2或3个氟原子取代的乙酰基，s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数。

在该通式(I)中，优选R¹和R²表示氢原子，X³中的m表示1～3的任意整数，s表示0，而且，优选通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团。

[化68]

[化69]

[式中，R⁵表示氢原子、低级烷基、C3～C8的环烷基、芳烷基或杂芳基，n表示0或1～4的任意整数]。

-(CH₂)_q-A (VI)

本发明的中枢和周围神经系统疾病的预防药或治疗药优选通式(II)表示的Y为未取代或环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子的取代基的芳基或者5元或6元杂芳基，此时，X¹和X²优选同时表示氮原子。

本发明的中枢和周围神经系统疾病的预防药或治疗药优选以上述通式(I)所示的下列哌啶衍生物为有效成分：

N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(13)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、

N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、

4-[4-(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、

1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)

本发明的中枢和周围神经系统疾病的预防药或治疗药特别是对过食症、情感性精神病、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中·多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障碍或伴随着睡眠障碍的各种疾病、例如特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律颠倒(概日リズム障害)、慢性疲劳综合症、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、复发性失眠症、真性失眠症、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻醉药依赖症、酒精依赖症有效。

以下，通过制剂例和制备例进一步具体说明本发明，但本发明不受其任何限定。

以下化合物的薄层色谱使用Silicagel 60F₂₄₅(Merck)作为薄层板，用UV检测器为检测方法。柱用硅胶使用Wakogel^TM C-300(和光纯药)，逆相柱用硅胶使用LC-SORB^TM SP-B-ODS(Chemco)或YMC-GEL^TM ODS-AG 120-S50(山村化学研究所)。

质谱用QuattroII(マイクロマス公司制)通过电喷雾离子化法(ESI)测定。

实施例1

[哌啶衍生物的制备]

化合物1：N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化70]

在室温下向参考例1得到的4-[(4-哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐(103mg，0.32mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1.0mL)中加入1-甲基(4-甲基氨基)哌啶(0.056mL，0.38mmol)、O-7-氮杂苯并唑-1-基-N，N，N′，N′-tetramethyluronium(テトラメチルウロニウム)六氟磷酸盐(121mg，0.32mmol)、二异丙基乙胺(0.17mL，0.96mmol)，在氮气气氛中、室温下搅拌14小时。反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后浓缩。将残渣用制备薄层色谱(氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.1)纯化，得到标题化合物(56mg，44％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl，δppm)：1.43-2.07(18H，m)，2.24-2.31(3H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.72-2.82(2H，m)，2.86-2.96(5H，m)，3.79-3.87(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：399(M+H)

以下，用与化合物1的制备方法同样的方法、或基于此的方法、或这些方法与常规方法组合的方法制备化合物2-23。

化合物2：N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化71]

用1-甲基-4-氨基哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.78(10H，m)，1.88-1.96(2H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.11-2.20(2H，m)，2.29(3H，s)，2.41-2.58(5H，m)，2.74-2.85(4H，m)，3.83-3.90(2H，m)，3.92-4.02(1H，m)，5.80(1H，brd，J＝7.6Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：385(M+H)

化合物3：N-甲基-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化72]

用1-环丁基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：

1.41-2.07(21H，m)，2.40-2.59(6H，m)，2.62-2..80(4H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.90(3H，s)，3.79-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：439(M+H)

化合物4：N-甲基-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化73]

用1-环戊基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.33-2.10(25H，m)，2.40-2.58(6H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.90(3H，s)，3.04-3.14(2H，m)，3.79-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；

质谱(ESI)：453(M+H)

化合物5：N-甲基-N-(1-环己基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化74]

用1-环己基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.00-1.30(6H，m)，1.40-1.49(2H，m)，1.56-1.1.95(19H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.38-2.47(1H，m)，2.49-2.57(4H，m)，2.71-2.80(2H，m)，2.86-3.00(2H，m)，2.90(3H，s)，3.79-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：467(M+H).

化合物6：N-甲基-N-(1-环己基甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化75]

用1-环己基甲基(4-甲基氨基)哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：0.78-0.91(2H，m)，1.05-1.28(4H，m)，1.33-1.49(4H，m)，1.52-1.95(20H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.38-2.60(4H，m)，2.68-2.80(2H，m)，2.82-2.97(1H，m)，2.90(3H，s)，3.77-3.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：481(M+H)

化合物7：N-甲基-N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化76]

用1-环戊基((3R)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.33-2.13(20H，m)，2.32-2.78(12H，m)，3.01(3H，s)，3.77-3.84(2H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)；质谱(ESI)：439(M+H)

化合物8：N-甲基-N-[(3S)-1-环戊基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化77]

用1-环戊基((3S)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCCl₃，δppm)：1.33-2.13(20H，m)，2.32-2.78(12H，m)，3.01(3H，s)，3.77-3.84(2H，m)，4.50-4.80(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.4Hz)；质谱(ESI)：439(M+H)

化合物9：N-甲基-N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化78]

用1-苄基((3R)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.48(2H，m)，1.55-1.74(8H，m)，1.86-1.95(3H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.38-2.58(6H，m)，2.69-2.79(3H，m)，2.81-2.88(1H，m)，3.03(3H，s)，3.45-3.50(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(5H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)；质谱(ESI)：461(M+H).

化合物10：N-甲基-N-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基)]-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化79]

用1-苄基((3S)-甲基氨基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.48(2H，m)，1.55-1.74(8H，m)，1.86-1.95(3H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.38-2.58(6H，m)，2.69-2.79(3H，m)，2.81-2.88(1H，m)，3.03(3H，s)，3.45-3.50(1H，m)，3.62-3.68(1H，m)，3.78-3.85(2H，m)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.30(5H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)；质谱(ESI)：461(M+H)

化合物11：N-(吡啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺·三氟醋酸盐

[化80]

用4-氨基吡啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：1.47-1.60(1H，m)，1.70-1.90(5H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.90-3.08(4H，m)，3.32-3.48(1H，m)，3.50-3.59(2H，m)，4.13-4.21(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，8.29(2H，d，J＝8.4Hz)，8.57(2H，d，J＝8.4Hz)；质谱(ESI)：365(M+H)

化合物12：2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉

[化81]

用1，2，3，4-四氢异喹啉代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.51(2H，m)，1.57-1.73(6H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.41-2.61(5H，m)，2.73-2.83(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.72-3.92(4H，m)，4.70-4.83(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.21(4H，m)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)：マ质谱(ESI)：404(M+H)

化合物13：1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉

[化82]

用1，2，3，4-四氢喹啉代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.28-4.42(25H，m)，6.68-7.77(8H，m)；质谱(ESI)：404(M+H)

化合物14：1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪

[化83]

用4-苯基哌嗪代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.72(6H，m)，1.88-1.98(2H，m)，2.40-2.60(5H，m)，2.72-2.82(2H，m)，3.10-3.23(4H，m)，3.70-3.88(6H，m)，6.81-6.98(5H，m)，7.21-7.30(2H，m)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：433(M+H)

化合物15：N-甲基-N-[1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基]-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化84]

用1-(嘧啶-2-基)-4-甲基氨基哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.88(11H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.41-2.63(5H，m)，2.71-2.99(4H，m)，2.87(3H，s)，3.80-3.90(2H，m)，4.82-4.92(2H，m)，6.46(1H，t，J＝4.8Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，8.28(2H，d，J＝4.8Hz)；质谱(ESI)：463(M+H).

化合物16：N-甲基-N-(噻吩-2-基)甲基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化85]

用2-甲基氨基甲基噻吩代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δ.ppm)：1.40-1.50(2H，m)，1.57-1.72(6H，m)，1.88-1.97(2H，m)，2.41-2.60(5H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.00(3H，s)，3.80-3.88(2H，m)，4.70-4.81(2H，m)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：398(M+H)

化合物17：N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化86]

用甲基苯乙胺代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.37-1.50(2H，m)，1.52-2.72(6H，m)，1.79-1.99(2H，m)，2.01-2.62(6H，m)，2.66-2.80(2H，m)，2.82-3.12(4H，m)，3.43-3.72(2H，m)，3.77-3.90(2H，m)，6.80-6.92(2H，m)，6.96-7.40(7H，m)；质谱(ESI)：406(M+H)

化合物18：1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷

[化87]

用3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.50(2H，m)，1.55-1.78(6H，m)，1.85-2.12(4H，m)，2.20-2.68(6H，m)，2.70-2.88(2H，m)，3.22-4.15(6H，m)，6.82-7.20(5H，m)，7.43-7.59(2H，m)；

质谱(ESI)：454(M+H)

化合物19：4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基

[化88]

用哌啶代替1-甲基(4-甲基氨基)哌啶，除此以外，用与化合物1的制备方法同样的方法制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.16-2.10(16H，m)，2.34-2.64(5H，m)，3.22-3.90(4H，m)，6.87(2H，d，J＝7.2Hz)，7.28(2H，d，J＝7.2Hz)；质谱(ESI)：356(M+H)

化合物20：N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化89]

用与参考例中制备4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐的方法同样的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合制备的4-[4-(吡咯烷-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐，通过与化合物1的制备方法同样的方法制备标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.62-1.72(4H，m)，1.79-2.04(12H，m)，2.16-2.24(1H，m)，2.26(3H，s)，2.59-2.66(4H，m)，2.77-2.92(3H，m)，2.90(3H，s)，3.72-3.79(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：385(M+H)

化合物21：N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化90]

用与参考例中制备4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐的方法同样的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合制备的4-[4-(氮杂环丁烷-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐，利用与化合物1的制备方法同样的方法制备标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCL₃，δppm)：1.40-1.53(2H，m)，1.57-2.35(14H，m)，2.29(3H，s)，2.77-3.00(3H，m)，2.90(3H，s)，3.24-3.37(3H，m)，3.66-3.75(2H，m)，6.60(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：371(M+H)

化合物22：N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酰胺

[化91]

使1-甲基(4-甲基氨基)哌啶和5-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸反应制备标题化合物。5-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲酸可用参考例1得到的4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐的制备方法同样的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.52(2H，m)，1.57-1，73(6H，m)，1.75-2.02(7H，m)，2.10-2.36(4H，m)，2.42-2.58(2H，m)，2.54(3H，s)，2.77-3.02(3H，m)，2.98(3H，s)，3.79-3.97(3H，m)，4.46-4.58(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)；质谱(ESI)：400(M+H)

化合物23：N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺

[化92]

使1-甲基(4-甲基氨基)哌啶和4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐反应制备标题化合物。4-[(4，4-二氟哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐可用参考例1得到的4-[4-(哌啶-1-基)]哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐的制备方法同样的方法、基于此的方法或这些方法与常规方法的组合制备。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.56-1.76(6H，m)，1.84-2.06(9H，m)，2.27(3H，brs)，2.48-2.58(1H，m)，2.64-2.70(4H，m)，2.73-2.82(2H，m)，2.84-2.97(2H，m)，2.90(3H，s)，3.78-2.86(2H，m)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)；质谱(ESI)：435(M+H)

化合物24：2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶

[化93]

1)2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-溴嘧啶的制备

向2-氯-5-溴嘧啶(300mg，1.56mmol)的DMF溶液(10mL)中加入4-(哌啶-1-基)哌啶(342mg，2.03mmol)、碳酸铯(764mg，2.34mmol)，在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱(C-300，氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化，由此得到目的化合物(349mg，69％)。

2)向5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶(169mg，0.52mmol)中加入1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)、和2N碳酸钠水溶液(0.7mL)，接着，加入4-氰基硼酸(95mg，0.65mmol)和四(三苯基膦合)钯(0)(15mg，0.013mmol)，在氮气气氛中，在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱(C-300，氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化，由此得到目的化合物(113mg，62％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.66(8H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.47-2.62(5H，m)，2.86-2.97(2H，m)，4.84-4.94(2H，m)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.51(2H，s)；

质谱(ESI)：348(M+H).

以下，用与化合物24的制备方法同样的方法、或基于此的方法、或这些方法与常规方法的组合方法制备化合物25～30。

化合物25：2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶

[化94]

使化合物24的制备工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶与吡啶-3-硼酸反应得到标题化合物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，δppm)：1.41-1.77(9H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.51-2.65(4H，m)，2.86-2.95(2H，m)，4.84-4.91(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.51(2H，s)，8.55(1H，d，J＝4.8Hz)，8.73(1H，s)；质谱(ESI)：324(M+H)

化合物26：2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶

[化95]

使在化合物24的制备工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶与3-三氟甲基-苯基硼酸反应得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.74(9H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.49-2.64(4H，m)，2.83-2.96(2H，m)，4.82-4.93(2H，m)，7.51-7.67(3H，m)，7.70(1H，s)，8.54(2H，s)；质谱(ESI)：391(M+H)

化合物27：2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶

[化96]

使在化合物24的制备工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶与3，5-二氯苯基硼酸反应得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.86(8H，m)，1.87-2.00(2H，m)，2.48-2.64(5H，m)，2.83-2.97(2H，m)，4.83-4.94(2H，m)，7.30(1H，s)，7.32(2H，s)，8.47(2H，s)；质谱(ESI)：391(M+H)

化合物28：2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶

[化97]

使在化合物24的制备工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶与萘-2-硼酸反应得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.40-1.67(8H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.50-2.63(5H，m)，2.86-2.98(2H，m)，4.85-4.95(2H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.83-7.95(4H，m)，8.67(2H，s)；质谱(ESI)：373(M+H)

化合物29：2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]嘧啶

[化98]

使在化合物24的制备工序中得到的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶与4-(吡咯烷-1-羰基)苯基硼酸反应得到标题化合物。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.38-1.75(9H，m)，1.83-2.04(6H，m)，2.46-2.63(4H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.62-3.71(2H，m)，4.82-4.93(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(2H，d，J＝8.3Hz)，8.55(2H，s)；质谱(ESI)：420(M+H)

化合物30：1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯

[化99]

使4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-溴苯和吡啶-3-硼酸反应得到标题化合物。4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-溴苯可通过与实施例24制备的5-溴-2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]嘧啶同样的方法、基于此的方法、或这些方法与常规方法的组合制备。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃，δppm)：1.49-2.04(9H，m)，2.61-2.84(8H，m)，3.83-3.87(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26-7.34(1H，m)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81-7.84(1H，m)，8.51(1H，d，J＝3.8Hz)，8.81(1H，d，J＝2.3Hz).；质谱(ESI)：322(M+H)

化合物31：1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯·二盐酸盐

[化100]

通过将化合物19用氢化锂铝按照规定方法还原得到。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，δppm)：1.20-2.10(16H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.62-3.00(6H，m)，3.10-3.50(5H，m)，3.70-4.42(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)；质谱(ESI)：342(M+H)

参考例：4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酸·盐酸盐

[化101]

1)4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苄腈的制备

向4-氟苄腈(3.63g，30mmol)的二甲亚砜溶液(10mL)中加入碳酸钾(4.14g，30mmol)、(4-哌啶-1-基)哌啶(6.05g，36mmol)，在95℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温后，将其加入冰水(300mL)中搅拌。滤取生成的不溶物后，干燥，由此得到标题化合物(6.53g，81％)。

2)向4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苄腈(3.81g，14.1mmo1)中加入浓盐酸(10mL)，在130℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。滤取残渣后，用甲醇-氯仿(2∶1)洗涤后干燥，得到标题化合物(4.23g，92％)。

[制剂的制备]

制剂例1

将实施例1的化合物10份、重质氧化镁15份和乳糖75份混合均匀，制成350μm以下的粉末状或细粒状的散剂。可将该散剂装入胶囊中制成胶囊剂。

制剂例2

将制备例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、结晶纤维素21份、聚乙烯醇3份和蒸馏水30份均匀混合后，粉碎造粒，干燥、接着筛分，制成直径1410～177μm大小的颗粒剂。

制剂例3

用与制剂例2同样的方法制成颗粒剂后，相对于该颗粒剂96份加入硬脂酸钙3份，压缩成型，可制作直径10mm的片剂。

制剂例4

向用制剂例2的方法得到的颗粒剂90份中加入结晶纤维素10份和硬脂酸钙3份，压缩成型，制成直径8mm的片剂后，向其中加入糖浆明胶、沉降性碳酸钙混合悬浮液，制成糖衣片。

实施例2

[药理试验]

含有本发明的通式(I)表示的哌啶衍生物的组胺H3受体拮抗剂在医药上的有效性通过下述药理试验例得到证明。

药理试验例1(组胺类似物结合抑制试验)

将编码人组胺H3受体的cDNA序列[参照国际专利申请WO00/39164号说明书]克隆到表达载体pCR2.1、PEF1x(インビトロジエン公司制)和PCI-neo(プロメカ公司制)。将得到的表达载体用阳离子性脂质法[参照proceedings of the national academy of sciences ofthe United States of America、84卷、7413页(1987年)]转染宿主细胞、HEK293和CHO-K1(アメリカン·タイプ·カルチヤ一·コレクシヨン)，得到组胺H3受体表达细胞。

将由表达了组胺H3受体的细胞制备的膜样品和受检化合物以及20,000cpm的[³H]N^a-甲基组胺(NEN公司制)一起，在分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH 7.4)中、在25℃下培养2小时后，用glassfilter-GF/C过滤。用50mM Tris缓冲液、pH 7.4洗涤后，求出glassfilter上的放射活性。非特异性结合在10μM硫丙咪胺(SIGAM公司制)存在下测定，求出受检化合物对于特异性N^a-甲基组胺结合的50％抑制浓度(IC₅₀值)[参照Molecular Pharmacology、55卷、1101页(1999年)]。

药理试验例2(组胺类似物结合抑制试验)

将由表达了组胺3受体的细胞制备的膜样品与受检化合物、20nM的R-甲基组胺(组胺类似物，シグマ公司制)、10mM GDP(鸟嘌呤核苷酸二磷酸、シグマ公司制)、200pM[³⁵S]GTPγS(鸟嘌呤核苷酸三磷酸类似物、アマシヤム公司制)、SPA树脂(Wheatgerm agglutininSPA beads、アマシヤム公司制)一起在分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，100mM NaCL，5Mm MgCL₂，pH 7.4)中用96孔Opti-Plate(パツカ一ド公司)在25℃下培养3小时，以3000rpm离心后，用トツプカウント(パツカ一ド公司)求出活性。非特异性结合在10μM GTPγS(シグマ公司制)存在下测定，求出受检化合物对于特异性[³⁵S]GTPγS结合的50％抑制浓度(IC₅₀值)[参照British Journal of Pharmacology、135卷、383页(2002年)]。

药理试验例1和2的结果如表6所示。

[表6]

由结果可知，哌啶衍生物强力抑制N^a-甲基组胺(组胺类似物)与组胺H3受体的结合。

产业实用性

本发明的新哌啶衍生物显著抑制N^a-甲基组胺(组胺类似物)与组胺H3受体表达细胞的结合，作为组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂是有效的，显著抑制R-α-甲基组胺(选择性激动剂)在体外的作用，可用作肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病、或心绞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、睡眠障碍或伴随着睡眠障碍的各种疾病、例如特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律颠倒、慢性疲劳综合症、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、复发性失眠症、真性失眠症；电解质异常等循环系统疾病，例如过食症、情感性精神病、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中·多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻醉药依赖症、酒精依赖症等中枢和周围神经系统疾病的预防或治疗药。

Claims

1.通式(I)表示的化合物或其可药用盐，

[化1]

[式(I)中，X¹和X²独立地表示氮原子或CH，X³表示O_s-(CH₂)_m(其中，s表示0或1，m表示使(m+s)为0或1～4的整数)，Y表示通式(II)所示的基团，

[化2]

[化3]

(式(III)中，R⁰表示氢原子或C1～C4的低级亚烷基)，Q₁表示未取代或具有选自氰基、羟基、低级烷基(该低级烷基还任选被羟基、卤原子、氨基、芳基、或杂芳基取代)、环烷基、低级烷氧基(该低级烷氧基还任选被卤原子取代)、卤原子、单低级烷基氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、环烷基亚氨基氨基甲酰基、内酰胺环、三氟甲基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基和烷酰基的取代基的直链或支链的低级烷基、可以稠和的C3～C9环烷基、苯基、萘基、或可以稠合的3元～8元杂环(该杂环基内可以具有1～3个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子)(其中，不包括

1)Y为烷氧基羰基的情况，或

2)上述通式(II)表示的Y为式(II-1)

-L₁-O-Q₁ (II-1)

(式(II-1)中，L₁和Q₁表示与式(II)中的L₁和Q₁同样的基团)表示的基团的情况))，R¹和R²独立地表示氢原子、卤原子、直链或支链的低级烷基、低级烷氧基、或者被2或3个氟原子取代的乙酰基]，但是，不包括1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(7-氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)苯、1-{4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基}4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯和1-{4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基}-4-(5-氰基-6-氧代-吡啶-2-基)苯。

2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，在通式(I)中，R¹和R²表示氢原子，X³中的m表示1～3的任意整数，s表示0。

3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，通式(II)表示的Y为通式(IV)所示的基团，

[化4]

[化5]

4.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团，

[化6]

-(CH₂)_q-A (VI)

[式(VI)中，A表示芳基、杂芳基、C4～C7的环烷基与芳基的稠合双环基、或C4～C7的环烷基与杂芳基的稠合双环基，q表示0或1～3的任意整数]。

5.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，通式(II)表示的Y为通式(IV)表示的基团，

[化7]

6.权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，含氮杂环为哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌啶基、或七亚甲基亚氨基的单环基、或这些单环与C4～C7的环烷基、苯基或吡啶基的双环基。

7.权利要求3～6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，X¹和X²同时表示CH₂，或任意一方表示氮原子。

8.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，通式(II)表示的Y表示未取代、或环内具有1或2个选自低级烷基、低级烷氧基、羟基和卤原子的取代基的芳基或5元或6元杂芳基(该杂芳基在环内具有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子)。

9.权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其特征在于X¹和X²同时表示氮原子。

10.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，通式(I)表示的哌啶衍生化合物为：

N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(2)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉(13)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基-4-苯基哌嗪(14)、

N-甲基-N-苯乙基-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰胺(17)、

4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯甲酰基哌啶-1-基(19)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(4-氰基苯基)嘧啶(24)、

2-[(4-哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-吡啶基)嘧啶(25)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3-三氟甲基苯基)嘧啶(26)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(3，5-二氯苯基)嘧啶(27)、

2-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-5-(2-萘基)嘧啶(28)、

1-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]-4-(3-吡啶基)苯(30)、

1-(哌啶-1-基甲基)-4-[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]苯(31)。

11.组胺H3拮抗剂或反向激动剂，其以权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其可药用盐为有效成分。

12.一种预防剂或治疗剂，其以权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其可药用盐为有效成分，用于肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高脂血症、痛风、脂肪肝等代谢系统疾病、或心绞痛、急性·充血性心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病、睡眠障碍或伴随睡眠障碍的各种疾病、例如特发性睡眠过度、复发性睡眠过度、真性睡眠过度、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠呼吸暂停综合征、昼夜节律颠倒、慢性疲劳综合症、REM睡眠障害、老年失眠、夜班工作者睡眠不卫生、特发性失眠症、复发性失眠症、真性失眠症、电解质异常等循环系统疾病，例如过食症、情感性精神病、抑郁症、焦虑、癫痫、谵妄、痴呆、精神分裂症、注意力不集中·多动性障碍、记忆障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森病、睡眠障碍、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、癫痫、吗啡耐性、麻醉药依赖症、酒精依赖症等中枢和周围神经系统疾病的预防剂或治疗剂。

13.通式(I-1)表示的化合物的制备方法，其特征在于，在催化剂存在下，使通式(Ia)表示的化合物与通式(IIa)表示的化合物反应，生成通式(Ib)表示的化合物，并根据需要，将Y^1p的官能团的保护基除去或转变，

[化8]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²分别表示与上述通式(I)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，L¹表示离去基团]；

Met-Y^1p (IIa)

[式中，Met表示含有金属原子的原子团，Y^1p表示与上述通式(II)表示的Y相同的基团，或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团]；

[化9]

[化10]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²分别表示与通式(Ia)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y^1p表示与通式(IIa)中的Y^1p同样的基团]，

[化11]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(Ib)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示除去或转换通式(Ib)中的Y^1p的官能团的保护基团而成的基团]。

14.通式(I-2)表示的化合物的制备方法，其特征在于，在碱性条件下或催化剂存在下，使通式(Ic)表示的化合物与式(Id)表示的化合物反应，生成通式(Ie)表示的化合物，根据需要，将Y^1p的官能团的保护基除去或转变，

[化12]

[式中，X¹和X²分别表示与上述通式(I)中的X¹和X²同样的基团，Y^1p表示与上述通式(II)表示的Y同样的基团、或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团，L²表示离去基团]；

[化13]

[式中，R¹、R²和X³分别表示与上述通式(I)中的R¹、R²和X³同样的基团]；

[化14]

[式中，X¹和X²和Y^1p分别表示与通式(Ic)中的X¹和X²和Y^1p同样的基团，X³、R¹和R²分别表示与通式(Id)中的X³、R¹和R²同样的基团]；

[化15]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(Ie)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y表示将通式(Ie)中Y^1p的官能团的保护基团除去或变换而成的基团]。

15.通式(I-3)表示的化合物的制备方法，其特征在于使通式(If)表示的化合物与通式(IIb)表示的化合物反应，生成通式(Ig)表示的化合物，根据需要，将Y^1p的官能团的保护基除去或转变，

[化16]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(I)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Met表示含有金属原子的原子团]；

Y^1p-L² (IIb)

[式中，Y^1p表示与上述通式(II)表示的Y同样的基团、或这些取代基所含有的氰基、羟基、羧基等具有保护基的基团，L²表示一般的离去基团]；

[化17]

[式中，X¹、X²、X³、R¹和R²表示与通式(If)中的X¹、X²、X³、R¹和R²同样的基团，Y^1p表示与通式(IIb)中的Y^1p同样的基团]；

[化18]