CN1628111A - 2－呋喃甲酸酰肼化合物及含该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供如下通式(I)所代表的2－呋喃甲酸酰肼化合物、其前药、其生理上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其制备方法及含有它们的药物组合物，其中，A是由通式(a)等所代表的基团，(其中R4或R5中的一个是氰基、硝基等，另一个是氢等)；R1或R2中的一个是－D－(X)m－R6等基团，另一个是－E－(Y)n－R7、氢、芳基等基团；R3是氢等；D和E每一个是芳基；X和Y每一个是O等；R6和R7每一个是烷基、芳基、芳烷基等；和m和n每一个是0或1；条件是芳基可任选被取代。该化合物表现出有效的对胰高血糖素受体的拮抗活性，因此可用作胰高血糖素相关的症状和疾病的预防和/或治疗药物。

Description

2-呋喃甲酸酰肼化合物及含该化合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新的对胰高血糖素受体具有拮抗作用的2-呋喃甲酸酰肼化合物及含此种化合物的药物组合物。
发明背景
人体中的血糖值是由胰岛素、胰高血糖素、肾上腺素、生长激素等控制的，由于这种调节机制的异常而引发的高血糖状态称为糖尿病。糖尿病分为I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)，和II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)。I型糖尿病因胰岛素分泌的绝对减少而引起，II型糖尿病因胰岛素分泌相对减少或因外周组织和肝对胰岛素的敏感性降低而引起。不伴随有肥胖的II型糖尿病通常是由胰岛素分泌减少而引起，而伴随有肥胖的II型糖尿病通常是由胰岛素的敏感性下降而引起。此外，除胰岛素之外，胰高血糖素也被认为参与了糖尿病的发病过程。
胰高血糖素是由胰腺α细胞分泌的含29个氨基酸的肽类激素。胰高血糖素通过促进糖原分解和葡糖生成来升高血糖水平。胰高血糖素与细胞膜表面含7个-跨膜区的G蛋白偶联受体结合，并通过作为第二信使的cAMP表现出生理作用。
在II型糖尿病患者中，血中胰高血糖素水平升高，因而肝葡萄糖产量增加，导致血糖升高。这表明控制胰高血糖素的功能可用来控制肝葡萄糖产量，从而降低血糖水平，缓解糖尿病病人的高血糖状态。
据报道肽能胰高血糖素受体拮抗剂能降低糖尿病动物模型的血糖水平(Science 1982， 215，1115-1116；Peptides 1989， 10，1171-1177；Diabetes 1996， 45(Suppl2)220A)。然而，问题是这种肽能胰高血糖素受体拮抗剂易被酶解而不能口服发挥作用。
尽管有一些非肽能胰高血糖素受体拮抗剂的报道，但都没应用于临床。因此，开发一种有效的非肽能胰高血糖素拮抗剂是非常必要的。
WO 99/01423揭示了下面通式(1)所代表的酰肼化合物具有胰高血糖素拮抗剂或反激动剂的作用。
Figure A0380316900131
其中R1和R2独立地是氢或低级烷基，或一起形成价键；
R3和R4独立地是氢或低级烷基；
n是0、1、2或3；
m是0或1；
X是＞C＝O、＞C＝S、＞＝NR5或＞SO2；
A为下面基团中的一个：
Figure A0380316900141
(其中R7是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、-SCF3、-SO2NR11R12、-SR11、-CHF2、-OCHF2、-OSO2R11、-CONR11R12、-OCH2CONR11R12、-CH2OR11、-OCOR11、-CO2R13或-OSO2CF3；
R8和R9独立地是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、低级烷基、芳基、-SCF3、-SR11、-CHF2、-OCHF2、-OSO2R11、-CONR11R12、-CH2OR11、-CH2NR11R12、-OCOR11、-CO2R13或-OSO2CF3，或者R8和R9一起形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-；
R11和R12独立地是氢、-COR13、-SO2R13、低级烷基或芳基；
R13是氢、低级烷基、芳基-低级烷基或芳基；及
R10是氢、低级烷基、芳基-低级烷基或芳基。)
B是由下式代表的基团：
(其中R14和R15独立地是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-O(CH2)1CF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、-SCF3、-SR16、-CHF2、-OCHF2、-OCF2CHF2、-OSO2CF3、-CONR16R17、-(CH2)1CONR16R17、-O(CH2)1CONR16R17、-(CH2)1COR16、-(CH2)1OR16、-O(CH2)1OR16、-(CH2)1NR16R17、-O(CH2)1NR16R17、-OCOR16、-CO2R18、-O(CH2)1CO2R18、-O(CH2)1CN或-O(CH2)1C1，或者R14和R15一起形成-O(CH2)1O-或-(CH2)1-；
1是1、2、3或4；
R16和R17独立地是氢、-COR18、-SO2R18、低级烷基或芳基，或者R16和R17一起形成C2-7环状烷基桥；
R18是氢、低级烷基、芳基或芳基-低级烷基；
W是-N＝或-CR19＝；
Y是-N＝或-CR20＝；
Z是-N＝或-CR21＝；
V是-N＝或-CR22＝
Q是-N23、-O-或-S-)；
K是如下通式所代表的基团：
D是氢或如下通式所代表的基团：
Figure A0380316900162
(其中Y′是-N＝或-CR32＝；
Z′是-N＝或-CR33＝；
V′是-N＝或-CR34＝；
W′是-N＝或-CR35＝；
R27、R28、R32、R33、R34和R35独立地是氢、卤素、-CN、-CF3、-O(CH2)yCF3、-(CH2)yNHCOCF3、-NO2、低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、-SCF3、-SR29、-CHF2、-OCHF2、-OCF2CHF2、-OSO2R29、-OSO2CF3、-(CH2)yCONR29R30、-O(CH2)yCONR29R30、-(CH2)yOR29、-(CH2)yNR29R30、-OCOR29、-COR29或-CO2R29，或
R27和R28、R32和R33、R33和R34或R34和R35一起形成-O(CH2)yO-；
y是0、1、2、3或4)。
尽管上述PCT申请的权利要求包括大量的化合物，但它公开了将如下通式(2)所代表的化合物作为上述通式(1)所代表的化合物的唯一具体实例，其中B是呋喃环：
Figure A0380316900163
WO 00/39088公开了化学结构与WO99/01423所公开的相似的化合物，也揭示了它们可用作胰高血糖素拮抗剂或反激动剂。
日本未审查专利公布第91061/1973号(Chem.Abstr.1974， 80，120745v)公开了下面通式(3)所代表的二苯基呋喃衍生物具有抗菌和抗原生动物的作用，并也可用作医用药物或者动物用药物：
其中R1和R1′相同或不同，并独立地代表氢原子、低级烷基或低级烷氧基；R2是氢原子或硝基；R3′是酰基或芳基磺酰基。
然而，上述专利公开了仅有下面表1中的9个化合物可用作2-呋喃甲酸2-酰肼衍生物：
表1
  R2     R3′
  H     2-呋喃酰基
  H     5-甲基-2-呋喃酰基
  NO2     乙酰基
  NO2     5-甲基-2-呋喃酰基
  NO2     5-溴-2-呋喃酰基
  NO2     异烟酰基
  NO2     4-氯苯甲酰基
  NO2     3，4-二苯基-2-呋喃酰基
  NO2     5-硝基-3，4-二苯基-2-呋喃酰基
发明公开
本发明者对2-呋喃甲酸衍生物进行了广泛的研究，发现下面通式(I)所代表的新的2-呋喃甲酸酰肼衍生物对胰高血糖素受体表现出有效的拮抗作用，并对于与胰高血糖素相关的症状和疾病是有用的预防和/或治疗药剂，从而最终完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种新的2-呋喃甲酸酰肼化合物，其对胰高血糖素受体具有有效的拮抗作用。特别地，本发明的一个目的是提供一种用作糖尿病治疗药剂的新的2-呋喃甲酸酰肼化合物。本发明的另一个目的是提供含有这种化合物的药物组合物。本领域所属技术人员从下面的说明中很容易看出本发明的这些目的、其它目的和优点。
本发明提供下面通式(I)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物、其前药、其生理上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其制备方法及含有它们的药物                                  组合物：
Figure A0380316900181
其中，A是除了2-呋喃基以外的取代或未取代的杂芳基，或者下面通式(a)所代表的基团，
Figure A0380316900182
其中R4或R5是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟磺酰基，另一个是氢原子或卤原子，
R1及R2中的一个是-D-(X)m-R6、芳基或杂芳基，另一个是-E-(Y)n-R7、氢原子、卤原子、C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基、可任选被选自卤素、羟基(羟基本身可任选被酰化、氨基甲酸化或醚化)、二取代的氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的烷基、烯基和炔基，
R3是氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或芳基-取代的C1-4烷基，
D和E可相同或不同，并独立地代表亚芳基，
X和Y可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR8-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R6和R7可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-取代的C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-取代的C1-4烷基或杂芳基-取代的C1-4烷基，芳基-取代的C1-4烷基或杂芳基-取代的C1-4烷基的烷基部分可任选被羟基取代，
R8是氢原子或C1-10烷基羰基，m和n独立地是0或1，
条件是芳基、芳基部分、杂芳基、杂芳基部分和亚芳基可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基取代)的1～4个原子或基团所取代。
通式(I)所代表的化合物的前药指由通式(I)所代表的化合物，其中A是由通式(a)所代表的基团，其中在苯甲酰基4位的羟基经过修饰，但通过酶或化学裂解可在体内转化成羟基。其例子包括其中在苯甲酰基4位的羟基经过醚化或酯化的那些。
特别地，其例子包括其中上述的羟基被C1-6烷氧基、取代或未取代的芳基甲氧基、羟基C1-6烷氧基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基(其烷基部分可任选被氨基、单或二取代的氨基或羧基所取代)、取代或未取代的芳酰氧基、C1-6烷氧基羰氧基、或带有源于无机酸的酸残基的氧基。通常的例子包括被甲氧基、苄氧基、乙酰氧基、新戊酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基、丙氨酰氧基、2-氨基-2-甲基丙酰氧基、3-羧基丙酰基、苯甲酰氧基、4-甲氧基苯甲酰氧基、4-二甲基氨基苯甲酰氧基、4-二乙基氨基苯甲酰氧基、3，4，5-三羟基苯甲酰基、磷氧基等。优选的是酯型化合物。
通式(I)所代表的化合物的生理上可接受的盐或其前药是指在其结构中带有能形成酸加成盐基团(例如取代或未取代的氨基、取代或未取代的含氮杂芳基、含氮杂环基)的那些，及在其结构中可与碱形成盐的那些(如COOH、SO3H、苯酚OH等)。酸加成盐的具体例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、高氯酸或磷酸，与有机酸形成的盐，如草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲基磺酸盐、对甲苯磺酸盐和三氟甲基磺酸盐，或与酸性氨基酸形成的盐，如谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与碱形成的盐的具体例子包括碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐，与有机碱形成的盐如吡啶盐和三乙胺盐，与碱性氨基酸形成的盐如赖氨酸盐或精氨酸盐。
通式(I)的化合物、其前药和盐可是水合物或溶剂合物的形式，本发明也包括这种水合物和溶剂合物。此外，通式(I)的化合物和其前药可包括一个或多个不对称的碳原子或可具有几何异构体。因此，通式(I)的化合物和其前药有进以某些立体异构体存在。本发明包括这些立体异构体、其混合物和消旋体。
适合于形成溶剂合物的溶剂是醇类如乙醇和丙醇、有机酸如乙酸、酯类如乙酸乙酯、醚类如四氢呋喃、乙醚、DMSO等。
本文中所用的术语定义如下：
在本说明书中，当指定碳原子数时，如″C1-6″烷基羰氧基，碳原子数指数值后的基团或部分的碳原子数。因此，在上述情况下，″C1-6″仅指烷基的碳原子数。因此，“C1烷基羰氧基”是乙酰氧基。
烷基或烷基部分可是直链或支链的。
在本说明书中，烷基部分不仅包括C1-2烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基-取代的C1-4烷基、杂芳基-取代的C1-4烷基和C1-10烷基羰基中的每一个烷基，而且包括C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基和C1-6烷氧基、单或二取代的氨基、单或二取代的氨磺酰基、二取代的氨基中的烷基取代基的烷基。
术语″芳基部分″指芳基甲氧基羰基和芳基-取代的C1-4烷基中的芳基。
术语″杂芳基部分″指杂芳基-取代的C1-4烷基中的杂芳基。
术语″卤原子″指氟、氯、溴或碘。优选是氟、氯和溴。
术语″C1-10烷基″可是直链、支链或环状的。例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
术语″C1-6烷基″可是直链或支链的。例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基。
术语″C1-4烷基″可是直链或支链的。例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
术语″C1-3烷基″可是直链或支链的。例子是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语″C1-2烷基″指甲基或乙基。
″C3-7环烷基″的具体例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
″C3-7环烷基-取代的C1-4烷基″的具体例子是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
术语″C2-10烯基″可是直链、支链或环状的，并至少含有一个双键。例子是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基、3-甲基-3-丁烯基和其等价物。
术语″C2-6烯基″可是直链、支链或环状的，并至少含有一个双键。例子是乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、异丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基、3-甲基-3-丁烯基和其等价物。
术语″C2-10炔基″可是直链、支链或环状的，并至少含有一个三键。例子是乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基和其等价物。
术语″C2-6炔基″可是直链、支链或环状的，并至少含有一个三键。例子是乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基和其等价物。
在″单或二取代的氨基″、″单或二取代的氨基甲酰基″和″单或二取代的氨磺酰基术语中″单取代的″是指与氨基、氨基甲酰基或氨磺酰基中的氮原子结合的氢原子中的一个被C1-6烷基所取代。术语″二取代的″是指与氨基、氨基甲酰基或氨磺酰基中的氮原子结合的氢原子中的两个被相同或不同的C1-6烷基、或者被3～8元、优选5～6元含氮环基所取代。含氮环基的例子包括吗啉基、1-吡咯烷基、哌啶基和4-甲基-1-哌嗪基。
被C1-6烷基所单取代的氨基的例子包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基和己基氨基。
被C1-6烷基所二取代的氨基的例子包括二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二异丙基氨基、二-正丁基氨基、二异丁基氨基、二-叔丁基氨基、二-正戊基氨基、二异戊基氨基和二己基氨基。
被C1-6烷基所单取代的氨基甲酰基的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、正戊基氨基甲酰基、异戊基氨基甲酰基和己基氨基甲酰基。
被C1-6烷基所二取代的氨基甲酰基的例子包括二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二-正丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二-正丁基氨基甲酰基、二异丁基氨基甲酰基、二-叔丁基氨基甲酰基、二-正戊基氨基甲酰基、二异戊基氨基甲酰基和二己基氨基甲酰基。
被C1-6烷基所单取代的氨磺酰基的例子包括甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、正丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、正丁基氨磺酰基、异丁基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基、正戊基氨磺酰基、异戊基氨磺酰基和己基氨磺酰基。
被C1-6烷基所二取代的氨磺酰基的例子包括二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二-正丙基氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二-正丁基氨磺酰基、二异丁基氨磺酰基、二-叔丁基氨磺酰基、二-正戊基氨磺酰基、二异戊基氨磺酰基和二己基氨磺酰基。
术语″芳基″是指包括五元或六元芳香烃环的单或多环基团。具体例子包括苯基、萘基、芴基、蒽基、联苯基、四氢化萘基、苯并二氢吡喃基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基、茚满基和菲基。
术语″亚芳基″指包括五元或六环芳香烃环的单或多环二价基团。具体例子包括亚苯基和亚萘基。
术语″杂芳基″是指含有选自N、O和S的1～3个杂原子并包括五元或六元芳香烃环的单或多环基团。当指多环时，至少一个环是芳香环。具体例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基和苯并咪唑基。
术语″酰化的羟基″指C1-6烷基羰氧基、芳基羰氧基或芳基-取代的C1-4烷基羰氧基。
术语″氨基甲酰化的羟基″指C1-6烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基取代的C1-4烷基氨基羰氧基。
术语″醚化的羟基″指C1-6烷氧基或芳基-取代的C1-4烷氧基。
C1-6烷基羰氧基的具体例子是甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、正戊基羰氧基、异戊基羰氧基和己基羰氧基。
芳基羰氧基的具体例子是苯基羰氧基、萘基羰氧基、芴基羰氧基、蒽基羰氧基、联苯基羰氧基、四氢化萘基羰氧基、苯并二氢吡喃基羰氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基羰氧基、茚满基羰氧基和菲基羰氧基。
芳基-取代的C1-4烷基羰氧基的具体例子是苄基羰氧基、萘基甲基羰氧基、芴基甲基羰氧基、蒽基甲基羰氧基、联苯基甲基羰氧基、四氢化萘基甲基羰氧基、苯并二氢吡喃基甲基羰氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基甲基羰氧基、茚满基甲基羰氧基、菲基甲基羰氧基、苯乙基羰氧基、萘基乙基羰氧基、芴基乙基羰氧基、蒽基乙基羰氧基、联苯基乙基羰氧基、四氢化萘基乙基羰氧基、苯并二氢吡喃基乙基羰氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基乙基羰氧基、茚满基乙基羰氧基和菲基乙基羰氧基。
C1-6烷基氨基羰氧基的具体例子是甲基氨基羰氧基、乙基氨基羰氧基、正丙基氨基羰氧基、异丙基氨基羰氧基、正丁基氨基羰氧基、异丁基氨基羰氧基、叔丁基氨基羰氧基、戊基氨基羰氧基、异戊基氨基羰氧基和己基氨基羰氧基。
芳基氨基羰氧基的具体例子是苯基氨基羰氧基、萘基氨基羰氧基、芴基氨基羰氧基、蒽基氨基羰氧基、联苯基氨基羰氧基、四氢化萘基氨基羰氧基、苯并二氢吡喃基氨基羰氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基氨基羰氧基、茚满基氨基羰氧基和菲基氨基羰氧基。
芳基-取代的C1-4烷基氨基羰氧基的具体例子是苄基氨基羰氧基、萘基甲基氨基羰氧基、芴基甲基氨基羰氧基、蒽基甲基氨基羰氧基、联苯基甲基氨基羰氧基、四氢化萘基甲基氨基羰氧基、苯并二氢吡喃基甲基氨基羰氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基甲基氨基羰氧基、茚满基甲基氨基羰氧基、菲基甲基氨基羰氧基、苯乙基氨基羰氧基、萘基乙基氨基羰氧基、芴基乙基氨基羰氧基、蒽基乙基氨基羰氧基、联苯基乙基氨基羰氧基、四氢化萘基乙基氨基羰氧基、苯并二氢吡喃基乙基氨基羰氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基乙基氨基羰氧基、茚满基乙基氨基羰氧基和菲基乙基氨基羰氧基。
C1-6烷氧基的具体例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基和己氧基。
芳氧基的具体例子是苯氧基、萘氧基、芴氧基、蒽氧基、联苯氧基、四氢化萘氧基、苯并二氢吡喃氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘氧基、茚满氧基和菲氧基。
芳基-取代的C1-4烷氧基的具体例子是苄氧基、萘基甲氧基、芴基甲氧基、蒽基甲氧基、联苯基甲氧基、四氢化萘基甲氧基、苯并二氢吡喃基甲氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基甲氧基、茚满基甲氧基、菲基甲氧基、苯乙氧基、萘基乙氧基、芴基乙氧基、蒽基乙氧基、联苯基乙氧基、四氢化萘基乙氧基、苯并二氢吡喃基乙氧基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基乙氧基、茚满基乙氧基和菲基乙氧基。
含有碳原子数指定的烷基、环烷基、烯基或炔基部分，或芳基或杂芳基部分的复合基团的具体例子是在相应部分处包括上述具体例子每一个基团的那些。
例如，C1-6烷氧基的具体例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基和己氧基。
CF3CH2O-优选作为三氟乙氧基。
C1-2烷基磺酰基的具体例子是甲基磺酰基和乙基磺酰基。
C1-6烷氧基羰基氨基的具体例子是甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、异戊氧基羰基氨基和己氧基羰基氨基。
C1-6烷基磺酰基氨基的具体例子是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基、异戊基磺酰基氨基和己基磺酰基氨基。
C1-6烷氧基羰基的具体例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基和己氧基羰基。
芳基甲氧基羰基的具体例子是苯基甲氧基羰基、萘基甲氧基羰基、芴基甲氧基羰基、蒽基甲氧基羰基、联苯基甲氧基羰基、四氢化萘基甲氧基羰基、苯并二氢吡喃基甲氧基羰基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基甲氧基羰基、茚满基甲氧基羰基和菲基甲氧基羰基。
芳基-取代的C1-4烷基的具体例子是苄基、萘基甲基、芴基甲基、蒽基甲基、联苯基甲基、四氢化萘基甲基、苯并二氢吡喃基甲基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基甲基、茚满基甲基、菲基甲基、苯乙基、萘基乙基、芴基乙基、蒽基乙基、联苯基乙基、四氢化萘基乙基、苯并二氢吡喃基乙基、2，3-二氢-1，4-二氧杂萘基乙基、茚满基乙基和菲基乙基。
杂芳基-取代的C1-4烷基的具体例子是呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、哒嗪基甲基、吲哚基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、苯并[b]噻吩基甲基、苯并咪唑基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、噻唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、吡啶基乙基、吡嗪基乙基、嘧啶基乙基、哒嗪基乙基、吲哚基乙基、喹啉基乙基、异喹啉基乙基、苯并[b]噻吩基乙基、苯并咪唑基乙基。
由通式(a)所代表的基团优选作为上面通式(I)中的″A″，由下面通式(b0)所代表的基团是更优选的：
Figure A0380316900281
其中R40是卤原子、三氟甲基、C2-6炔基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟代磺酰基。
关于R40，优选的是卤原子、三氟甲基、乙炔基、甲基磺酰基、氰基、硝基、叔丁氧基羰基和氨基甲酰基。氰基和硝基是特别优选的。
在R1和R2中由-D-(X)m-R6和-E-(Y)n-R7所代表的基团中，″D″和″E″优选是亚苯基。这种亚苯基可以是1，2-、1，3-或1，4-亚苯基，1，3-和1，4-亚苯基是特别优选的。
″X″和″Y″优选的是O、S、-CH＝CH-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-。对于″m″和″n″，1是优选的。
当″X″或″Y″是O或S时，R6和R7所代表的基团的具体例子是异丙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基、环己基、2-甲基-2-丁烯基、苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-甲基-2-苯基乙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-、3-或4-氟苄基、2-、3-或4-甲基苄基、4-异丙基苄基、4-叔丁基苄基、2，4-、2，5-、3，4-、3，5-或2，6-二甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、2，3，5，6-四甲基苄基、2-、3-或4-甲氧基苄基、2，3-或2，5-二甲氧基苄基、2-氯-4，5-亚甲基二氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苄基、2-、3-或4-三氟甲氧基苄基、2-、3-或4-三氟甲基苄基、1-(3-三氟甲基苯基)乙基、4-甲基磺酰基苄基、2-、3-或4-二甲基氨基苄基、2-、3-或4-硝基苄基、4-氯-2-二甲基氨基苄基、4-氯-2-硝基苄基、4-氯-3-二甲基氨基苄基、4-氯-3-硝基苄基、2-氯-5-二甲基氨基苄基、2-氯-5-硝基苄基、3-二甲基氨基-2-甲基苄基、2-甲基-3-硝基苄基、3-二甲基氨基-4-甲基苄基、4-甲基-3-硝基苄基、2-二甲基氨基-5-甲基苄基、5-甲基-2-硝基苄基、2-二甲基氨基-6-氟苄基、6-氟-2-硝基苄基、5-二甲基氨基-2-甲氧基苄基、2-甲氧基-5-硝基苄基、2-二甲基氨基-4，5-二甲氧基苄基、4，5-二甲氧基-2-硝基苄基、2-二甲基氨基-4-三氟甲基苄基、2-硝基-4-三氟甲基苄基、4-二甲基氨基-3-苯基苄基、4-硝基-3-苯基苄基、2，3-二氯-5-羟基甲基苄基、3-羟基甲基苄基、1-或2-萘基甲基、2-、3-或4-吡啶基甲基、2-氯-5-吡啶基甲基、4，5-二氯-3-吡啶基甲基、2，6-二氯-4-吡啶基甲基、4-甲基-2-吡啶基甲基、6-甲基-2-吡啶基甲基、3，4-二甲氧基-2-吡啶基甲基、苯基-5-吡啶基甲基、2-甲基-2-丙烯基和其等价物。
当″X″或″Y″是-CH＝CH-时，R6和R7所代表的基团的具体例子是2-、3-或4-甲氧基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、2-、3-或4-氨基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、2，3-、2，5-或3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-、3-或4-吡啶基、4-甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2-吡啶基甲基、2-、3-或4-甲基苄基和其等价物。
当″X″或″Y″是-OCH2CONH-时，R6和R7所代表的基团的具体例子是苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、2-、3-或4-溴苯基、2，4-二氟苯基、2，3-、2，4-、3，4-、3，5-、2，6-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-异丙基苯基、2，6-二甲基苯基、2-、3-或4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、4-氨磺酰基苯基、2-氯-3-吡啶基、4-碘-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基、2-甲氧基-3-三氟甲基-5-吡啶基、2-、3-或4-甲基苄基，和其等价物。
当″X″或″Y″是-OCH2CO-时，R6和R7所代表的基团的具体例子是苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、3-或4-溴苯基、2，4-或3，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-乙基苯基、2-、3-或4-甲氧基苯基、2，4-或2，5-二甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-、3-或4-二甲基氨基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、4-氯-3-二甲基氨基苯基、4-(1-吡咯烷基)苯基、4-甲基磺酰基氨基苯基、4-二乙基氨磺酰基苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-或4-甲基苄基和其等价物。
通式(I)中的R1和R2的定义也能表述为：
R1是-D-(X)m-R6、芳基或杂芳基、氢原子、卤原子、可任选被选自卤素、羟基(羟基本身可被酰化、氨基甲酸化或醚化)、二取代的氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基。
当R1是-D-(X)m-R6、芳基或杂芳基时，R2是-E-(Y)n-R7、芳基、杂芳基、氢原子、卤原子、可任选被选自卤素、羟基(羟基本身可被酰化、氨基甲酸化或醚化)、二取代的氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基。
当R1是氢原子、卤原子、可任选被选自卤素、羟基(羟基本身可被酰化、氨基甲酸化或醚化)、二取代的氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基时，R2是-E-(Y)n-R7、芳基或杂芳基。
本发明的范围优选包括下面通式(I0)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物、其前药、其生理上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其制备方法及含有它们的药物组合物：
其中，A0是除了2-呋喃基以外的并可被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基或C1-3烷基磺酰基所取代的杂芳基，或者下面通式(a0)所代表的基团，
其中R40是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟磺酰基，
R50是氢原子或卤原子，
R10及R20中的一个是-D0-(X0)m0-R60、可任选被选自卤素、羟基、羟基C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、亚甲基二氧基所取代的芳基或杂芳基，另一个是-E0-(Y0)n0-R70、氢原子、卤原子、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳基取代的C1-4烷基羰氧基、C1-6烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基或芳基取代的C1-4烷基氨基羰氧基、C1-6烷氧基、芳基-取代的C1-4烷氧基、二取代的氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，C3-7环烷基、可任选被选自卤素、羟基、羟基C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、亚甲基二氧基所取代的芳基或杂芳基，
R30是氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基、芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基、芳基-取代的C1-4烷基，其中芳基部分可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基、芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，
D0和E0可相同或不同，并独立地代表可任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基所取代的亚芳基，
X0和Y0可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR80-、-CO-、-CH＝CH-、-C C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R60和R70可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-取代的C1-4烷基、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基、芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基、芳基-或杂芳基-取代的C1-4烷基，其中烷基部分可任选被羟基取代，芳基部分或杂芳基部分可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基、芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，
R80是氢原子或C1-10烷基羰基，m0和n0独立地是0或1。
通式(I0)所代表的化合物的前药指由通式(I0)所代表的那些，其中R10、R20、R30按如上定义的，A0是除了2-呋喃基以外的并可被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基或C1-3烷基磺酰基所取代的杂芳基，或者下面通式(c)所代表的基团
其中Q是氢原子、C1-6烷基、芳基部分可被选自羟基、二取代的氨基、C1-6烷氧基的1～3个基团取代的芳甲基、羟基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、氨基C1-6烷基羰基、单或二取代的氨基C1-6烷基羰基、羧基C1-6烷基羰基、可任选被选自羟基、二取代的氨基、C1-6烷氧基的1～3个基团所取代的芳基羰基、C1-6烷氧基羰基或磷酰基，R40、R50按如上定义的。
优选的是由通式(I0)所代表的化合物、其前药和生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中A0由通式(a0)所代表，R10、R20、R30按如上定义的。
特别优选的是由通式(I0)所代表的化合物、其前药和生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中A0由通式(b0)所代表：
其中R10或R20是-D0-(X0)m0-R60、或可任选被卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，另一个是-E0-(Y0)n0-R70、氢原子、卤原子、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、可任选被卤素或羟基所取代的苯基，
R30是氢原子，
D0和E0是亚苯基，
X0和Y0可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-CH＝CH-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R60和R70可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基C1-4烷基、萘基甲基、噻吩基甲基或吡啶基甲基，其中环状基团部分可任选被选自卤素、C1-4烷基、羟基甲基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基、苯基(苯基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，m0和n0按如上所定义的。
特别优选的是由下面通式(Ia)所代表的化合物、其前药(例如在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物：
Figure A0380316900342
其中R41是卤原子、三氟甲基、乙炔基、甲基磺酰基、氰基、硝基、叔丁氧基羰基或氨基甲酰基，
R11是卤原子、乙烯基、乙炔基或可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，当R11是卤原子、乙烯基、乙炔基时，R21是可任选被-Y1-R71、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，当R11是可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基时，R21是氢原子、卤原子、乙烯基、乙炔基或可任选被-Y1-R71、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，
其中X1和Y1可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-CH＝CH-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R61和R71可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基C1-4烷基、萘基甲基或吡啶基甲基，其中环状基团部分(例如环C2-10烯基、环C2-10炔基、苯基部分、萘基部分和吡啶基部分)可任选被选自卤素、C1-4烷基、羟基甲基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基、苯基(苯基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代。
本发明更优选的是由通式(Ia)所代表的化合物、其前药(例如在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R41是氰基或硝基，R11和R21按如上所定义的。
本发明特别优选的是由通式(Ia)所代表的化合物、其前药(例如在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R41是氰基或硝基，R11是可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，R21是氢原子或可任选被C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，X1和R61按如上所定义的，并且X1与苯基的3位或4位结合。
本发明其它特别优选的是由通式(Ia)所代表的化合物、其前药(例如在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物，其中R41是氰基或硝基，R11是可任选被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代的苯基，R21是可任选被-Y1-R71所取代的苯基，Y1和R71按如上所定义的，并且Y1与苯基的3位或4位结合。
在本发明的化合物中，特别优选的是下面具体实例列出的化合物、其前药(例如在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物：
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例18的化合物)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例19的化合物)，
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例1的化合物)，
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例15的化合物)，
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例20的化合物)，
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例113的化合物)，
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例98的化合物)，
3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例99的化合物)，
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例100的化合物)，
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例3的化合物)，
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例101的化合物)，
3-(3-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例2的化合物)，
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例4的化合物)，
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例209的化合物)，
3-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例102的化合物)，
3-[3-(4-甲基磺酰基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例120的化合物)，
3-[3-(4-甲基磺酰基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例136的化合物)，
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼(实施例61的化合物)，
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例143的化合物)，
3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例119的化合物)，
3-[3-(3-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例123的化合物)，
3-[3-(4-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例126的化合物)，
3-[3-(2，5-二甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例127的化合物)，
3-[3-(3，4-二甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例129的化合物)，
3-[3-(2，4-二甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例128的化合物)，
3-[3-(2-甲基磺酰基氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例138的化合物)，
3-(4-丁基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例142的化合物)，
3-(3-甲基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例145的化合物)，
3-(4-甲基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例146的化合物)，
3-(3，4-二甲基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例150的化合物)，
3-(3-异丙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例152的化合物)，
3-(4-异丙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例153的化合物)，
3-(4-乙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例156的化合物)，
3-(4-己基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例158的化合物)，
3-(4-戊氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例159的化合物)，
3-(4-丙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例160的化合物)，
3-(4-戊基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例162的化合物)，
3-[3-(2-甲氧基-5-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例164的化合物)，
3-[3-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例176的化合物)，
3-[3-(2-乙酰基氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例179的化合物)，
3-(3-异戊氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例180的化合物)，
3-(3-丁氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例181的化合物)，
3-(3-戊氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例182的化合物)，
3-(3-异丁氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例183的化合物)，
3-(3-己氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例184的化合物)，
3-(3-庚氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例185的化合物)，
3-(3-己基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例188的化合物)，
3-(3-苄基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例189的化合物)，
3-(3-戊基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例192的化合物)，
3-[3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例196的化合物)，
3-[3-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例197的化合物)，
3-[3-(2-丁烯氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例198的化合物)，及
3-[3-(2-烯丙氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼(实施例199的化合物)。
除了上面列出的特别优选和下面实施例中所述的化合物外，本发明化合物的具体实例包括下面表2中列出的化合物和其前药(例如在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)。
为使说明简化，将下面的缩略语用于表2和下面实施例的表7和表9中。对于本身带有取代基的基团，这种取代基列于基团后面的括号内：
Ac：乙酰基，Bn：苄基，But：叔丁基，Et：乙基，iPr：异丙基，Me：甲基，MDO：亚甲基二氧基，Morph：吗啉基，Naph：萘基，Ph：苯基，Py：吡啶基，Pyrr：1-吡咯烷基。
因此，例如″Ph[3-OCH2(3-Py)″指3-(3-吡啶基甲氧基)苯基，″Ph[3-OBn(2-Cl-4，5-MDO)″指3-(2-氯-4，5-亚甲基二氧基-苄氧基)苯基，″Ph[3-OCH2CONHPh[3，5-(OMe)2]]″指3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基甲氧基]苯基。
表2
Figure A0380316900401
            R1     R2     R4
    Ph[3-OCH2(3-Py)]     H     CN
    Ph[3-OCH2(3-Py)]     H     CF3
    Ph[3-OCH2(3-Py)]     H     CONH2
    Ph[3-OCH2(3-Py)]     H     COOBut
    Ph[3-OCH2(3-Py)]     H     CCH
    Ph[3-OCH2(2-Py)]     H     CN
    Ph[3-OCH2(2-Py)]     H     CF3
    Ph[3-OCH2(2-Py)]     H     CONH2
    Ph[3-OCH2(2-Py)]     H     COOBut
    Ph[3-OCH2(2-Py)]     H     CCH
    Ph[3-OCH2(4-Py)]     H     CF3
    Ph[3-OCH2(4-Py)]     H     CONH2
    Ph[3-OCH2(4-Py)]     H     COOBut
    Ph[3-OCH2(4-Py)]     H     CCH
    Ph[3-OCH2(1-Naph)]     H     CN
    Ph[3-OCH2(2-Naph)]     H     CN
    Ph[3-OBn(3-OMe)]     H     CN
    Ph[3-OBn(2-OMe)]     H     CN
    Ph[3-OBn(4-OMe)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CH2Ph(4-OMe)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-OCF3)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-OCF3)]     H     CN
    Ph[3-OBn(4-iPr)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-iPr)]     H     CN
    Ph[3-OCH2[5-Py(2-Cl)]]     H     CN
    Ph[3-OCH2[3-Py(4，5-Cl2)]]     H     SO2Me
    Ph[3-OCH2[4-Py(2，6-Cl2)]]     H     SO2Me
    Ph[3-OCH2[4-Py(2，6-Cl2)]]     H     NO2
    Ph[3-OCH2[4-Py(2，6-Cl2)]]     H     CN
    Ph[3-OCH2[2-Py(4-Me)]]     H     NO2
    Ph[3-OCH2[2-Py[3，4-(OMe)2]]]     H     CN
    Ph[3-OBn(4-NHAc)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-NO2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(2-NMe2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(2-NMe2)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CH2Ph(2-NMe2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(3-NMe2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(3-NMe2)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CH2Ph(3-NO2)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CH2Ph(3-NEtMe)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-NMe2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-NMe2)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CH2Ph(4-NEt2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn[4-(1-Pyrr)]]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-Morph)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(3，4-Cl2)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(3，4-Cl2)]     H     CN
    Ph[3-OBn(4-CF3)]     H     NO3
    Ph[3-OBn(4-CF3)]     H     CN
    Ph[3-OBn[2，3，4-(OMe)3]]     H     NO2
    Ph[3-OBn[2，3，4-(OMe)3]]     H     CN
    Ph[3-OBn[3，5-(OMe)2]]     H     NO2
    Ph[3-OBn[3，5-(OMe)2]]     H     CN
    Ph[3-OBn[2，5-(OMe)2]]     H     SO2Me
    Ph[3-OBn[2，3-(OMe)2]]     H     SO2Me
    Ph[3-OBn(3-CH2OH)]     H     SO2Me
    Ph[3-OBn(5，6-Cl2-3-CH2OH)]     H     NO2
    I     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     NO2
    I     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     CN
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     -CCH     NO2
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     -CCH     CN
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     -CH＝CH2     NO2
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     -CH＝CH2     CN
    -CCH     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     NO2
    -CCH     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     CN
    -CH＝CH2     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     NO2
    -CH＝CH2     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     CN
    Ph[3-OBn(2-Cl-4，5-MDO)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(2-Cl-4，5-MDO)]     H     CN
    Ph[3-OCH2[2-Py(6-Me)]]     H     CN
    Ph[3-OBn(4-But)]     H     NO2
    Ph[3-OBn(4-But)]     H     CN
    Ph     Ph(4-OH)     NO2
    Ph     Ph(4-OH)     CN
    Ph     Ph(4-OH)     CF3
    Ph(4-OH)     Ph     NO2
    Ph(4-OH)     Ph     CN
    Ph(4-OH)     Ph     CF3
    Ph     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     NO2
    Ph     Ph(4-OMe)     NO2
    Ph     Ph(4-OMe)     CF3
    Ph(4-OMe)     Ph     NO2
    Ph(4-OMe)     Ph     CN
    Ph(4-OMe)     Ph     CF3
    Ph(3-OBn)     Ph     NO2
    Ph(3-OBn)     Ph     CN
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     Ph     NO2
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     Ph     CN
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     CF3
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     CONH2
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     COOBut
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     CCH
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     CF3
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     CONH2
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     COOBut
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     H     CCH
    Ph(3-OBn)     H     CF3
    Ph(3-OBn)     H     CONH2
    Ph(3-OBn)     H     COOBut
    Ph(3-OBn)     H     CCH
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     H     CF3
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     H     CONH2
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     H     COOBut
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     H     CCH
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     CF3
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     CONH2
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     COOBut
    Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     CCH
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     CF3
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     CONH2
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     COOBut
    Ph[4-OBn(2，3，5，6-Me4)]     Ph     CCH
    Ph(3-OBn)     Ph     CF3
    Ph(3-OBn)     Ph     CONH2
    Ph(3-OBn)     Ph     COOBut
    Ph(3-OBn)     Ph     CCH
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     Ph     CF3
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     Ph     CONH2
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     Ph     COOBut
    Ph(3-OCH2CH2Ph)     Ph     CCH
    Ph     Ph     CONH2
    Ph     Ph     COOBut
    Ph     Ph     CCH
    Ph     Ph[3-OBn(2，3，5，6-Me4)]     CF3
    Ph(3-OCH2CONHPh)     H     NO2
    Ph(3-OCH2CONHPh)     H     CN
    Ph[3-OCH2CONH[2-Py(4-Me)]]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONH[2-Py(4-Me)]]     H     CN
    Ph[3-OCH2CONH[2-Py(3-Cl-5-CF3)]]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-F)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-F)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-OMe)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-OMe)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-SO2NH2)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh[3，5-(OMe)2]]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh[3，5-(OMe)2]]     H     CN
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-iPr)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-iPr)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-CF3)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-CF3)]     H     CN
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-But)]     H     NO2
    Ph[3-OCH2CONHPh(4-But)]     H     CN
    Ph[3-CH＝CH-CH2(2-Py)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-CH2(2-Py)]     H     CN
    Phr3-CH＝CH-Ph(4-OMe)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-Ph(3-NO2)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-Ph(2-NMe2)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-Ph(3-NEtMe)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-Ph(4-NEt2)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-CH2Ph(4-OMe)]     H     NO2
    Ph[3-CH＝CH-CH2Ph(4-OMe)]     H     CN
    Ph[3-CH＝CH-CH2Ph[3，5-(OMe)2]]     H     NO2
   Ph[3-CH＝CH-CH2Ph[3，5-(OMe)2]]     H     CN
   Ph[3-OCH2CO(3-Py)]     H     NO2
   Ph[3-OCH2CO(3-Py)]     H     CN
   Ph[3-OCH2COPh(4-OMe)]     H     NO2
   Ph[3-OCH2COPh(4-OMe)]     H     CN
   Ph[3-OCH2COPh[2，4-(OMe)2]]     H     NO2
   Ph[3-OCH2COPh[2，4-(OMe)2]]     H     CN
   Ph[3-OCH2COPh(4-SO2NEt2)]     H     NO2
   Ph[3-OCH2COPh(4-NHSO2Me)]     H     NO2
   Ph[3-OCH2COPh[4-(1-Pyrr)]]     H     NO2
通式为(I)的化合物及其前药例如可以通过使下面通式(II)的化合物与下面通式(III)的化合物或其羧基被活化的反应性衍生物发生反应，或者使下面通式(IV)的化合物或其羧基被活化的反应性衍生物与下面通式(V)的化合物发生反应；及如果必要时将反应产物转化为通式(I)的化合物的方法来制备：
其中，A’与上面对A所定义的基团相同，或者是A4-位上的羟基被醚化、酰化或氨甲酰化的基团；及R1、R2和R3如上面所定义的。
酰肼化的具体例子如参考例4、参考例18、参考例31、参考例32、参考例40、参考例72、参考例73、参考例89等所述。
通式(III)和通式(IV)化合物的具有活性羧基衍生物的例子包括：具有活性的酯、酸酐和酰卤化物(尤其是酰氯)。活性酯的具体例子包括：对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯和五氟苯基酯。酸酐的具体例子包括：对称的酸酐和用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、异戊酸和新戊酸等制备的混合酸酐。
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物或其活性羧基衍生物的反应、及通式(IV)的化合物或其活性羧基衍生物与通式(V)的化合物的反应在通常被用于形成酰胺键的反应条件下进行。
当用通式(III)或通式(IV)的化合物时，反应通常在缩合剂存在的条件下进行。缩合剂的具体例子包括：N，N’-二环己基羰基二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基二酰亚胺盐酸盐(WSC)、N，N’-羰基二咪唑、六氟磷酸苯并三唑-1-氧化三(吡咯烷基)鏻(PyBOP试剂)和六氟磷酸苯并三唑-1-氧化三(二甲氨基)鏻(BOP试剂)。这些缩合剂可以单独使用，也可以与肽合成试剂(如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等)一同使用。
通式(II)的化合物与通式(III)的化合物或其活性羧基衍生物的反应及通式(V)的化合物与通式(IV)的化合物或其活性羧基衍生物的反应可在有溶剂或没有溶剂的条件下进行。可以根据原料化合物的类型来选择溶剂。其例子包括甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1-甲基-2-吡咯烷酮。这些溶剂可以单独使用也可以两种或多种混合使用。
如有必要，上述反应可以在碱性条件下进行。碱的具体实例是无机碱(如碳酸钾和碳酸氢钠)和有机碱(如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-二甲基氨基吡啶)。尽管反应温度随原料化合物而变化，但通常温度在约0-100℃。
当在化合物(II)、(III)、(IV)或(V)的结构中存在参与反应的官能团时，优选用常规方法保护该基团并在反应后脱去保护基团。例如，优选用三甲基甲硅烷基团(如叔丁基二甲基甲硅烷基)作为醇羟基的保护基团。通过用四丁基氟化铵在四氢呋喃中处理反应产物可以很容易地脱去该保护基团，从而反应产物转化为通式(I)的具有醇羟基的化合物。此反应在参考例43中有具体说明。
当欲制得其中低级烷氧基被酚羟基所取代的通式(I)的化合物时，可以通过用常规的方法在适于酚醚裂分的条件下处理通式(I)的化合物使其转化为带有酚羟基的化合物。可以根据反应产物的类型适当选择裂分的条件。这种反应产物可以很容易地转变为具有酚羟基的通式(I)的化合物，例如通过在二氯甲烷中用三溴化硼处理反应物或者在无溶剂条件下用吡啶盐酸盐处理反应物。当欲制得其中苄氧基被酚羟基所取代的通式(I)化合物时，可通过常规方法利用氢解作用将通式(I)化合物转变成含有酚羟基的通式(I)化合物。当欲制得其中烷基羰氧基被酚羟基所取代的通式(I)化合物时，可通过常规方法利用水解作用将通式(I)化合物转变成含有酚羟基的通式(I)化合物。此外，含有酚羟基的通式(I)化合物可以用常规方法通过与各种烷基化试剂、羧酸及其反应性衍生物、或无机酸及其反应性衍生物的反应转化成通式(I)化合物的前药。
用上述制备方法中的原料化合物，即化合物(II)、(III)、(IV)和(V)，可以通过常规方法制备，或者可以很容易地从商业上获得。典型的制备方法如下文所述。
由于通式(IV)化合物可以作为制备通式(II)化合物的中间体，所以首先介绍其制备方法。
如下文所述，可以通过综合应用呋喃化合物领域中的合成方法和反应来制备通式(IV)化合物或其活性羧基衍生物。
1.在呋喃骨架的2-位引入羧基基闭
在呋喃骨架的2-位引入羧基的方法可以依照或参考文献Bull.Soc.Chim.1970，1838-1846；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.II 1998，679-689；Synth.Commun.1998， 28，1093-1096中及参考例36-39和42中所述的方法。用这些方法，可以将2-位未被取代的呋喃化合物制备成2-呋喃甲酸化合物。此反应中所用的2-位未被取代的呋喃化合物可依照或参考上文的参考文献和参考中所述的方法。
2.在呋喃骨架上引入取代的或未取代的(杂)芳基
通过如下反应来制备在3-，4-和/或5-位上具有取代的或未取代的(杂)芳基的2-呋喃甲酸化合物：在钯催化剂(如四(三苯基膦)化钯)和碱(如碳酸铯)存在的条件下将3，4和/或5位上具有溴取代的2-呋喃甲酸化合物与取代的或未取代的(杂)芳基硼酸反应。该反应的具体实例在参考例2、参考例5、参考例10-14、参考例17、参考例19、参考例23、参考例30、参考例54、参考例56、参考例58-61、参考例69、参考例71、参考例76-78、参考例79、参考例81和参考例87中给出。
3-，4-和/或5-位上具有溴取代的2-呋喃甲酸化合物可以从商业上获得，也可以依照或参考公知方法或参考例1和参考例10中所引用的参考文献中所述的方法来制备。
取代的或未取代的(杂)芳基硼酸可以从商业上获得，或者可以依照或参考公知方法来制备，例如参考例16和参考例29中所述的方法，从而作为制备溴代(杂)芳基衍生物的原料。溴代(杂)芳基衍生物可以从商业上获得也可以依照或参考常规的制备方法或参考例15和28等列举的方法。
当呋喃骨架上的取代芳基是苄氧芳基时，化合物可以通过氢解作用转化为含有羟基芳基的呋喃化合物。当具有羟基芳基的呋喃化合物依照常规方法与各种烷基化试剂或取代的芳烷基化试剂在烷基化反应条件下进行反应时，可得到其中羟基转化为烷氧基或取代的芳基烷氧基的化合物。该反应的具体实例在参考例3、参考例6-9、参考例20、参考例21、参考例27、参考例28和参考例70中给出。
具有羟基芳基的2-呋喃甲酸化合物可以被转化为具有各种类型取代基(如苄基芳基)的2-呋喃甲酸化合物，例如可通过与三氟甲烷磺酸酐反应，将羟基转化成三氟甲基磺酰氧基，然后与有机锌试剂如苄基溴化锌反应来进行转化。参考例24和25给出了该反应的具体实施方式。
3.在3-和4-位上具有相同的取代或未取代的(杂)芳基的羧酸化合物的 合成
在3-和4-位上具有相同的取代或未取代的(杂)芳基的2-呋喃甲酸化合物的制备可以参照Journal of the Pharmaceutical Society of Japan1974， 94，1312-1321中所述的方法。
4.引入离去基团及其后的取代反应
如参考例52和参考例55中所示，当在3-位或3-和4-位具有苯基的2-呋喃甲酸化合物与溴反应时，其5-位上很容易被溴化。
如参考例53所示，2-呋喃甲酸化合物中5-位的溴原子很容易转化为C1-6烷氧基。此外，依据参考例25所述的方法，该溴原子可以被转化为C1-6烷基或芳基取代的C1-4烷基。
5.位于侧链上的功能基的修饰
位于侧链上的醇羟基可以依照常规方法被酰基化、氨基甲酰基化、乙酰氧基化、取代或未取代的氨基羰基甲基化或醚化。具体实例在参考例44-47中给出。
羟甲基很容易被氧化成甲酸基。甲酸基可以通过用未取代的胺进行还原氨化而很容易地转化成氨基甲基。此外，甲酸基可以通过Wittig反应转化为取代或未取代的烯基。具体实例在参考例48-50中给出。
通式(III)化合物及其活性羧基衍生物可以从商业上获得，也可以依照或参考常规方法制备，如下文参考例62-68中所述的方法。其中酚羟基被乙酰氧基所取代的通式(III)化合物可以在商业上获得，也可以依照或参考常规方法制备，或者用下文参考例80、参考例85和参考例86中所述的方法。
通式(II)或通式(V)的化合物可以通过通式(IV)或通式(III)化合物的低烷基酯(特别是C1-2烷基酯)按照常规方法或参考例89中所述的方法与一水合肼反应而制备。
依照或参考上述方法制备的通式(I)化合物或其前药可以用常规技术来分离和提纯，如用色谱法、重结晶、再沉淀等方法。通式(I)化合物或其前药可以依据化合物结构中所存在的官能团的类型、所选取的原料、反应和处理条件等而制成酸加成盐或与碱形成的盐的形式。可以依照常规方法将这些盐转化成通式(I)化合物或其前药。结构中存在能形成酸加成盐的基团的通式(I)化合物或其前药可以通过常规方法用各种酸处理而转化成酸加成盐。同样地，结构中存在能与碱形成盐的基团的通式(I)化合物或其前药可以通过常规方法用各种碱处理而转化成盐。
以下给出的实施方案是用来证明本发明化合物的效果，以此来支持它们作为胰高血糖素受体拮抗剂的功效。
实验1胰高血糖素结合抑制试验
在本实验中根据Bioorg.Med.Chem.Lett.1992， 12，915-918所述方法制备小鼠和大鼠肝细胞膜，用这些膜作为胰高血糖素受体的样品来检测125I标记胰高血糖素的结合活性。
从雄性SD大鼠(体重约250克/只)和雄性ddY小鼠(体重约30克/只)体内取出肝脏。根据肝脏的湿重，将每个肝脏悬浮在20倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.2)中，用玻璃-特氟龙(Teflon)研磨器进行研磨。匀浆以30,000×g离心15分钟。根据肝脏的湿重，沉淀用20倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.2)重悬，悬浮液以30,000×g，离心15分钟。得到的沉淀即为肝细胞膜样品。
根据肝脏的湿重，将每个肝细胞膜样品悬浮在100倍体积的含1mg/ml BSA(Nacalai Tesque Inc.)和0.1mg/ml杆菌肽(Wako PureChemical Industries Ltd.)的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.2)中，125I-胰高血糖素(PerkinElmer Life Sciences Inc.，美国，最后浓度：50pM)和试验化合物加入0.16ml的悬浮液中，总量为0.2ml。混合物在25℃培育30分钟。
结合在膜上的125I-胰高血糖素通过抽滤回收到用0.1％聚乙烯亚胺(Nacalai Tesque Inc.)预处理的GF/C滤膜上(Whatman International Ltd.，英国)。用50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.2)洗涤滤膜3次，用γ计数器(ARC-360，Aloka Co.，Ltd.)检测滤膜的放射性。特异结合量由总结合量中减去1μM胰高血糖素(Peptide Institute Inc.)存在下测定的非特异结合量得出。每个实验重复一次。
将没有试验化合物存在下的结合量视为100％，从而计算出各种浓度试验化合物的抑制率(％)。利用假Hill曲线(pseudo Hill plot)计算出50％结合抑制浓度(IC50)。结果如表3所示。
表3  胰高血糖素结合抑制活性
试验化合物           IC50(nM) 试验化合物               IC50(nM)
    小鼠     大鼠     小鼠   大鼠
    实施例1     99     21   实施例2     140     330
    实施例3     52     30   实施例4     130     28
    实施例5     130     200   实施例8     310     170
    实施例9     75     210   实施例10     230     180
    实施例11     450     140   实施例12     170     85
    实施例13     180     190   实施例15     170     27
    实施例16     180     87   实施例17     160     99
    实施例18     120     41   实施例19     97     86
    实施例20     24     9.2   实施例43     390     160
    实施例45     120     220   实施例53     240     75
    实施例54     380     150   实施例56     220     150
    实施例59     84     35   实施例60     160     120
    实施例61     200     58   实施例98     4.0     1.5
    实施例99     13     3.4   实施例100     9.1     5.8
    实施例101     28     33   实施例102     93     95
    实施例107     360     140   实施例108     310     110
    实施例113     43     28   实施例115     80     54
    实施例119     9.6     16   实施例120     27     37
    实施例123     65     33   实施例126     15     14
    实施例127     7.8     8.6   实施例128     2.8     3.4
    实施例129     6.1     5.2   实施例136     48     96
    实施例138     23     15   实施例142     9.3     5.5
    实施例143     56     89   实施例145     190     100
    实施例146     38     27   实施例150     73     90
    实施例152     250     120   实施例153     18     24
    实施例156     45     44   实施例158     7.1     5.9
    实施例159     60     31   实施例160     3.4     2,9
    实施例162     8.6     9.6   实施例164     6.5     3.9
    实施例176     5.2     6.4   实施例179     28     63
    实施例180     46     84   实施例181     62     30
  实施例182     50     49   实施例183     34     51
  实施例184     59     18   实施例185     23     20
  实施例189     3.0     5.5   实施例190     110     110
  实施例196     63     40   实施例197     56     37
  实施例198     20     75   实施例199     75     99
  实施例161     140     100   实施例223     26     12
  实施例188     28     26   实施例224     48     27
  实施例193     350     330   实施例225     68     11
  实施例203     7.7     7.9   实施例226     31     21
  实施例204     5.4     3.6   实施例227     55     24
  实施例207     9.5     8.0   实施例229     58     28
  实施例208     270     290   实施例230     120     33
  实施例209     35     20   实施例232     34     38
  实施例210     7.9     3.9   实施例234     56     39
  实施例211     25     8.5   实施例235     18     49
  实施例212     20     15   实施例238     210     160
  实施例213     80     35   实施例240     180     300
  实施例214     39     49   实施例242     180     89
  实施例217     37     60   实施例243     290     380
  实施例218     56     95   实施例245     64     29
  实施例222     42     25
从表3可清楚的看出，本发明的化合物对小鼠和大鼠胰高血糖素受体表现出较强的结合抑制活性。据此发明者还证实，在使用从人体正常肝细胞制得的膜样品进行的胰高血糖素结合抑制实验中，表3中所列的一系列化合物表现出较强的抑制活性。
实验2对大鼠胰高血糖素刺激引发的血糖增加的抑制效果
根据J.Med.Chem.2001， 44(19)，3141-3149中所记载的方法进行实验。
实验中，每组使用雄性SD大鼠5-16只(实验时体重200-250g)。每个试验化合物都悬浮在0.5％黄芪胶中，并按特定剂量对动物口服给药。30分钟后，以3.0μg/kg剂量静脉给与胰高血糖素(Peptide InstituteInc.)。10分钟后，采集大鼠尾血。离心收集的血液，根据葡萄糖氧化酶法检测血浆中葡萄糖含量。实验用动物购自Charles River JapanInc.，在早晨实验前自由饮食(CE-2标准饲料，CLEA-Japan Inc.)、饮水。
表3种列出的一些化合物在剂量为10-100mg/kg时对胰高血糖素刺激引发的血糖增加具有明显的抑制作用。
实验3对GK大鼠(Goto-Kakizaki)的血糖降低作用
血糖水平至少为160mg/dl的雄性GK大鼠(9-11周龄)用于本实验。此处，GK大鼠被建立成II型糖尿病模型大鼠。在实验的前3天内，为平衡血糖水平，将实验中的大鼠以每组9只进行分组。对大鼠口服给予悬浮在0.5％ CMC中的特定剂量的试验化合物，4小时后，收集大鼠尾血。离心收集的血液，根据葡萄糖氧化酶法检测血浆中葡萄糖含量。实验用动物购自Charles River Japan Inc.，在早晨实验前自由饮食(CE-2标准饲料，CLEA-Japan Inc.)、饮水。
表3种列出的一些化合物在剂量为3-100mg/kg时具有明显的降低血糖作用。
上述实验的结果清楚表明，通式(I)的化合物、其前药、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物(下文中有时称为“本发明的化合物”)对胰高血糖素受体表现出有效的拮抗作用，并且低毒性。因此，它们可用作胰高血糖素相关的症状和疾病的预防和/或治疗药剂。具体而言，它们适用于预防和/或治疗高血糖、糖耐量异常、胰岛素抵抗性综合症、X综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肌肥厚、胃肠疾病、肥胖症、肥胖症引起的糖尿病、糖尿病并发症(白内障、视网膜病、角膜病、神经性疾病、肾病等)和其他类似症状和疾病。
尽管本发明的化合物可口服、非肠道或直肠给药，但优选口服给药。根据化合物类型、给药方法、病人的症状和年龄及其他因素的不同，本发明化合物的给药剂量不同。通常是0.1-100mg/kg/天，优选0.5-50mg/kg/天，单剂量或分剂量给药。
本发明中的化合物适于以与药用载体混合制成的药物组合物的形式作为胰高血糖素受体拮抗剂。药物组合物具体例子包括：片剂、胶囊、颗粒、粉剂、糖浆、注射剂、贴剂、栓剂等。这些药物组合物可根据常规方法制备。
药物可接受的载体可以是医药领域中常用的任何载体，并不与本发明中的化合物反应。可用于制备片剂、胶囊、颗粒粉剂的药物可接受载体的具体实例可为赋形剂，如乳糖、玉米淀粉、蔗糖、甘露醇、硫酸钙，结晶纤维素；崩解剂，如羧甲基纤维素钠，改性淀粉，羧甲基纤维素钙；结合剂，如甲基纤维素、凝胶、阿拉伯胶、乙基纤维素、羟丙基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，如轻质无水硅酸、硬脂酸镁、滑石粉和氢化油。片剂可根据常规方法用包衣剂进行包衣，包衣剂如棕榈腊、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、邻苯二甲酸羟丙基甲酯、邻苯二甲酸纤维素乙酯、蔗糖、钛氧化物、山梨聚糖脂酸酯、磷酸钙等。
用于制备糖浆的载体的具体实例是甜味剂，如蔗糖、葡萄糖、果糖；悬浮剂，如阿拉伯胶、黄芪胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠、结晶纤维素和维格姆(veegum)凝胶；分散剂，如山梨聚糖脂酸酯、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯80。在糖浆的制备中，如果需要可加入调味剂、芳香剂、防腐剂等。糖浆可制成干糖浆的形式，而在使用时溶解或悬浮。
栓剂基质的具体实例包括可可脂、饱和脂肪酸甘油酯、甘油凝胶和聚乙二醇。如需要在栓剂的制备中可使用表面活性剂、防腐剂等。
这些药物组合物通常含有作为活性成分的通式(I)的化合物、或其前药、生理上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其含量为0.5％或更高，优选为10-70％。此外，还可含有如下所述的其他治疗有效物质。
根据病人的症状，在使用含本发明化合物的药物组合物的同时，可联合使用其他预防或治疗II型糖尿病的各种药物。这些药物的具体实例包括：磺脲类(如格列苯脲(glibenclamide)，格列齐特(gliclazide)，格列美脲(glimepiride)，格列吡脲(glyclopyramide)，氯磺丙脲(chlorpropamide)，甲基磺丁脲(tolbutamide)，醋磺己脲(acetohexamide)，妥拉磺脲(tolazamide))，双胍类(如盐酸甲福明(metformin hydrochloride)，盐酸丁福明(buformin hydrochloride))，α-葡萄糖苷酸酶抑制剂(如阿卡波糖(acarbose)，伏格列波糖(voglibose)，米格列醇(miglitol))，快速作用胰岛素分泌激动剂(如那格列奈(nateglinide)，瑞格列奈(repaglinide)，mitiglinid)，α-醛糖还原酶抑制剂(如依帕司他(epalrestat))，胰岛素，胰岛素类药物，抗肥胖药(如盐酸西布曲明(sibutraminehydrochloride))，脂肪酶抑制剂(如orlistat)。
实施发明的最佳方式
下面结合参考例和实施例更详细地说明本发明，但本发明不限于这些实施例。通过元素分析、质谱、IR光谱、NMR光谱、HPLC(高效液相色谱)等来表征化合物。HPLC分析的条件包括：柱子[Capcell PakC18 SG 120(Shiseido Co.，Ltd制造)，4.6φ×150mm]，温度30℃，流速1ml/min，洗脱液：乙腈/0.05％三氟乙酸溶液＝45/55，UV检测(254nm)。
为使说明简化，将下面的缩略语用于参考例和实施例中：
BOP试剂：六氟磷酸苯并三唑-1-氧化三(二甲氨基)鏻
DMF：二甲基甲酰胺
PyBOP试剂：六氟磷酸苯并三唑-1-氧化三(吡咯烷基)鏻
THF：四氢呋喃
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰基二酰亚胺盐酸盐
参考例1
3-溴-2-呋喃甲酸乙酯的制备：
将WSC(17.3g)、4-二甲基氨基吡啶(1.1g)和乙醇(5.2ml)加到17.2g3-溴-2-呋喃甲酸溶于二氯甲烷(100m1)所成的溶液中，并在25℃下搅拌5小时。用饱和食盐水洗涤反应液，经MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，得到目标化合物17.5g。
按照Bull.Soc.Chim.，1970，1838-1846和J.Chem.Soc.，PerkinTrans.II，1998，679-689中所述的方法制备原料化合物，即3-溴-2-呋喃甲酸。
参考例2
3-(3-羟基苯基)-2-呋喃甲酸的制备：
氩气流下将参考例1的化合物(1.5g)、3-羟基苯基硼酸频那醇环酯(2.4g)、四(三苯基膦)化钯(0.8g)及碳酸铯(3.5g)的混合物在THF(20ml)和水(10ml)的混合溶剂中加热回流16小时。冷却后，向反应液中加入甲苯，并用5％的氢氧化钠水溶液萃取。水层用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水及饱和食盐水洗涤，减压蒸发溶剂，得到目标化合物1.4g。
参考例3
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸-2，3，5，6-四甲基苄酯的制备：
将氢化钠(60％，0.37g)加到参考例2的化合物(0.7g)溶于DMF(35ml)所成的溶液中，混合物在60℃下搅拌30分钟。再加入碘化钾(60mg)和2，3，5，6-四甲基苄基氯(1.7g)，混合物在同一温度下搅拌16小时。将反应液加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到目标化合物0.9g。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.19(s，6H)，2.21(s，6H)，2.27(s，12H)，5.07(s，2H)，5.42(s，2H)，6.60(d，J＝1.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.20-7.35(m，2H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)。
参考例4
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将一水合肼(1.94ml)加到含有参考例3的化合物(0.5g)的乙醇(15ml)/二氧杂环己烷(3ml)的混合溶液中，加热回流4小时。减压浓缩反应液，向残渣中加入水，过滤生成的晶体，得到目标化合物0.5g。
参考例5
3-(2-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯的制备：
(1)氩气流下将参考例1的化合物(2.20g)、2-苄氧基苯基硼酸(3.40g)、四(三苯基膦)化钯(1.20g)及碳酸铯(4.90g)的混合物溶在THF(30ml)和水(15ml)的混合溶剂中，加热回流过夜。冷却后，反应液用乙酸乙酯稀释，有机层用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到3-(2-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯3.40g。
(2)将上面得到的3-(2-苄氧基苯基)化合物2.30g溶于二氧杂环己烷(60ml)，加入5％钯碳。搅拌下将混合物在45℃下氢化。吸收了计算量的氢后，过滤掉催化剂，减压浓缩滤液，得到目标化合物1.60g。
参考例6
3-[2-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将氢化钠(60％，0.39g)加到参考例5的化合物(0.7g)溶于DMF(35ml)所成的溶液中，并在60℃下搅拌30分钟。再加入碘化钾(60mg)和2，3，5，6-四甲基苄基氯(1.8g)，在相同的温度下搅拌16小时。按与参考例3相同的方式处理反应液，得到反应产物(0.8g)。将反应产物溶于乙醇(10ml)中，并与一水合肼(3.3ml)混合，加热回流5小时。向反应液中加入水，过滤析出的晶体，得到目标化合物0.5g。
参考例7-9
除了将参考例6中所用的2，3，5，6-四甲基苄基氯用适合的溴化合物替换外，按与参考例6相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物：
3-(2-异丙氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例7)，
3-(2-丙氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例8)，及
3-(2-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例9)。
参考例10
4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备
(1)使用3，4-二溴-2-呋喃甲酸乙酯(1.0g)和苯基硼酸(0.45g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到由4-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和3-溴-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯所组成的混合物0.45g。
按照Synth.Commun.998， 28，1093-1096和参考例1中所述的方法制备原料化合物，即3，4-二溴-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)使用4-甲氧基苯基硼酸(0.37g)及4-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和3-溴-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯的混合物(0.45g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到0.3g的4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯。
(3)将一水合肼(0.97ml)加到上面得到的4-(4-甲氧基苯基)化合物(0.3g)的乙醇溶液中(5ml)，加热回流3小时。冷却后，向反应液中加入氯仿(50ml)和水(30ml)，分离有机层。减压蒸发溶剂，得到目标化合物0.33g。
参考例11
3-苯基-4-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备
(1)使用4-吡啶基硼酸(0.94g)及按与参考例10(1)相同的方式制得的4-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和3-溴-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯的混合物(0.7g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理。这样得到的产物用乙腈重结晶，得到0.4g的3-苯基-4-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)将一水合肼(1.36ml)加到4-(4-吡啶基)化合物(0.4g)的乙醇溶液中(10ml)，加热回流3小时。减压蒸发反应液，向残渣中加入水，过滤析出的晶体，得到目标化合物0.3g。
参考例12
3-(2-呋喃基)-2-呋喃甲酸的制备
(1)使用参考例1的化合物(0.66g)和2-呋喃基硼酸(0.67g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到0.38g的3-(2-呋喃基)-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)将1M氢氧化钠水溶液(2.76ml)加到3-(2-呋喃基)化合物(0.38g)的乙醇溶液中(5ml)，搅拌下加热回流2小时。减压蒸发溶剂，加入1M盐酸，过滤析出的晶体，得到目标化合物0.30g。
参考例13
3-(2-噻吩基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备
使用参考例1的化合物(0.88g)和2-噻吩基硼酸(1.02g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到0.91g的3-(2-噻吩基)-2-呋喃甲酸乙酯。将此化合物(0.88g)和一水合肼按与参考例10(3)相同的方式反应，得到目标化合物0.62g。
参考例14
3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备
使用参考例1的化合物(1.40g)和苯基硼酸(1.56g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到1.12g的3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯。将此化合物(1.10g)和一水合肼按与参考例10(3)相同的方式反应，得到目标化合物1.20g。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.73(d，J＝6.8Hz，2H)，7.95(d，J＝1.5Hz，IH)，8.02(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，10.36(s，2H)，11.88(brs，1H)。
参考例15
3-苯氧基溴苯的制备
将1，3-二溴苯(15.7g)、苯酚(8.0g)、氢氧化钾(3.8g，乳钵粉碎)及铜粉(0.1g)的混合物在210℃下加热回流18小时。冷却后，将反应混合物与甲苯混合，依次用10％的氢氧化钠水溶液和水洗涤。减压蒸发甲苯。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷)，得到目标化合物6.1g。
参考例16
3-苯氧基苯基硼酸的制备
氩气流下将丁基锂(1.56M，己烷溶液：16ml)在-78℃下加到参考例15的化合物(6.0g)的无水THF溶液(40ml)中，并在此温度下搅拌30分钟。加入硼酸三异丙酯(4.7g)。混合物在-78℃下搅拌30分钟，将温度升至25℃后，再搅拌混合物30分钟。然后向反应液中加入1M盐酸(30ml)，在25℃下搅拌30分钟后，分离有机层，用饱和食盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到目标化合物4.6g。
参考例17
3-(3-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯的制备：
氩气流下将参考例1的化合物(1.0g)、参考例16的化合物(2.0g)、四(三苯基膦)化钯(0.5g)及碳酸铯(3.0g)的混合物在THF(15ml)和水(7ml)的混合溶剂中加热回流16小时。冷却后，反应液用水(30ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/15)，得到目标化合物1.3g。
参考例18
3-(3-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将一水合肼(2.0ml)加到含有参考例17的化合物(1.3g)的乙醇溶液中(2ml)，加热回流5小时。反应液用水稀释，用氯仿萃取。用水洗涤氯仿层，减压浓缩，得到目标化合物1.4g。
参考例19
3-(2-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例15中所用的1，3-二溴苯用1，2-二溴苯替换外，按与参考例15相同的方式进行反应和处理，得到2-苯氧基溴苯。使用此化合物按与参考例16、17、18相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例20和21
除了将参考例3中所用的2，3，5，6-四甲基苄基氯分别用苄基溴和苯乙基溴替换外，按与参考例3相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-苄氧基)-2-呋喃甲酸酯和3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸酯。使用这些化合物按与参考例10(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物：
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例20)，
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例21)。
参考例22
3-(2-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备
除了将参考例18中所用的参考例17的化合物用参考例5(1)的化合物替换外，按与参考例18相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例23
3-(2-联苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例17中所用的3-苯氧基苯基硼酸用2-联苯基硼酸替换外，按与参考例17相同的方式进行反应和处理，得到3-(2-联苯基)-2-呋喃甲酸乙酯。使用此化合物按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例24
3-(2-三氟甲基磺酰氧基)-2-呋喃甲酸乙酯的制备：
氩气流下、搅拌下、冰水冷却下将三氟甲烷磺酸酐(1.2ml)滴加到参考例5的化合物(1.3g)的吡啶(20ml)溶液中，然后在25℃下搅拌16小时。反应液倒入水中，用乙醚萃取。乙醚层依次用1M盐酸和饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到目标化合物1.0g。
参考例25
3-(2-苄基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
氩气流下将苄基溴化锌(0.5M THF溶液，28ml)在25℃下滴加到参考例24的化合物(1.0g)和四(三苯基膦)化钯(0.4g)的无水THF(20ml)溶液中，加热下搅拌34小时。减压浓缩反应液，残渣用5％盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，减压蒸发溶剂，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到3-(2-苄基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯0.65g。
使用此化合物按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例26
3-(2-羟基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例4中所用的参考例3的化合物用参考例5的化合物替换外，按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例27
3-(2-环己基甲氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例6中所用的2，3，5，6-四甲基苄基氯用环己基甲基溴替换外，按与参考例6相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例28
4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)溴苯的制备：
在丙酮中(50ml)，将4-溴苯酚(7.8g)、2，3，5，6-四甲基苄基氯(6.3g)和碳酸钾(6.5g)的混合物加热回流16小时。过滤反应液，减压浓缩滤液。将残渣溶于乙酸乙酯，依次用3％氢氧化钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。减压蒸发溶剂，得到目标化合物8.7g。
参考例29
4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基硼酸的制备：
除了将参考例16中所用的参考例15的化合物用参考例28的化合物(3.0g)替换外，按与参考例16相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物1.7g。
参考例30
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯的制备：
氩气流下将参考例29的化合物(1.4g)、参考例1的化合物(0.7g)、四(三苯基膦)化钯(0.4g)及碳酸铯(1.6g)的混合物在THF(10ml)和水(5ml)的混合溶剂中加热回流16小时。冷却后，反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/15)，得到目标化合物1.0g。
参考例31
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将一水合肼(2.6g)加到含有参考例30的化合物(1.0g)的乙醇溶液中(40ml)，加热回流16小时。冷却反应液，过滤析出的晶体，用水洗涤，干燥，得到目标化合物0.9g。
参考例32
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将乙醇(50ml)加到3，4-二苯基-2-呋喃甲酸甲酯(14.00g)和一水合肼(7.33ml)的混合物中，搅拌下加热回流过夜。减压浓缩反应液，加入乙醇，过滤析出的晶体，得到目标化合物13.80g。
按照Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 1974，94，1312-1321中所述的方法制备原料化合物，即3，4-二苯基-2-呋喃甲酸甲酯。
参考例33
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸的制备：
搅拌下将在乙醇(20ml)和水(20ml)混合溶液中的3，4-二苯基-2-呋喃甲酸甲酯(10.00g)和氢氧化钠(1.73g)加热回流3小时。减压蒸发溶剂后，加入1M盐酸，过滤析出的晶体，得到目标化合物5.20g。
参考例34和35
除了将参考例33中所用的3，4-二苯基-2-呋喃甲酸甲酯用相应的甲酯化合物(按照Journal ofthe Pharmaceutical Society of Japan 1974，94，1312-1321中所述的方法制备)替换外，按与参考例33相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物：
3，4-二(4-甲氧基苯基)-2-呋喃甲酸(参考例34)，
3，4-二(4-甲基苯基)-2-呋喃甲酸(参考例35)。
参考例36
3，4-二(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)在乙腈中(10ml)，搅拌下将4-氯苯基乙酸(1.70g)、4-氯苯酰溴(2.33g)和碳酸钾(5.53g)的混合物加热回流2小时。向反应混合物中加入甲苯和水，过滤析出的晶体，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5)，得到3，4-二(4-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮1.37g。
(2)-78℃下将二异丁基氢化铝(1.0M己烷溶液，5.4ml)滴加到上述呋喃酮化合物(1.70g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将温度升至25℃后，加入浓硫酸(0.1ml)，搅拌混合物3小时。将反应液与水混合，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到3，4-二(4-氯苯基)呋喃1.00g。
(3)0℃下将丁基锂(1.60M己烷溶液，2.37ml)滴加到二异丙基胺(0.54ml)的THF(10ml)溶液中。-78℃下再将上述呋喃化合物(1.00g)的THF(10ml)溶液加入其中，混合物在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中加入干冰后，将温度升至25℃后，加入乙醚和2M盐酸。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。结晶残渣，得到3，4-二(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸0.80g。
(4)WSC(0.69g)和4-二甲基氨基吡啶(0.03g)加到上述羧酸化合物(0.80g)的甲醇(10ml)溶液中，在25℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯和水，有机层用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到3，4-二(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸甲酯0.60g。
(5)将酯化合物(0.38g)按与参考例31相同的方式与一水合肼进行反应，得到目标化合物0.15g。
参考例37和38
除了将参考例36(1)中所用的4-氯苯基乙酸用适合的苯基乙酸衍生物替换外，按与参考例36相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物：
3，4-二(4-氟苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例37)，
3，4-二(4-溴苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例38)。
参考例39
4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸酰肼和3-苯基-4-乙烯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备
0℃下将丁基锂(1.60M己烷溶液，7.00ml)滴加到二异丙基胺(1.56ml)的THF(6ml)溶液中。-78℃下将3-苯基-4-乙烯基呋喃(1.90g)的THF(6ml)溶液滴加入其中，混合物在此温度下搅拌1小时。向反应液中加入干冰，将温度升至25℃，反应液用乙醚稀释，用2M盐酸中和。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。
向残渣中加入甲醇(20ml)，再加入WSC(4.80g)和4-二甲基氨基吡啶(0.09g)，并在25℃下搅拌0.5小时。减压蒸发溶剂，加入乙酸乙酯和水。有机层用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/30)，得到4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯0.72g和3-苯基-4-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯0.40g。
将4-苯基化合物(0.70g)和3-苯基化合物(0.40g)按与参考例31相同的方式分别与一水合肼进行反应，得到4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸酰肼0.34g和3-苯基-4-乙烯基-2-呋喃甲酸酰肼0.20g。
按照Tetrahedron Lett.2000， 41，17-20中所述的方法从3-苯基-2-丙炔-1-醇和乙烯基氯化镁制备原料化合物，即3-苯基-4-乙烯基呋喃。
参考例40
3-乙基-4-苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯(0.20g)的乙醇(10ml)溶液与10％钯碳混合，搅拌下在25℃氢化3小时。过滤掉催化剂，减压浓缩滤液，得到3-乙基-4-苯基-2-呋喃甲酸甲酯0.20g。将此化合物按与参考例31相同的方式与一水合肼进行反应，得到目标化合物0.12g。
参考例41
4-乙基-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例40中所用的4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯用3-苯基-4-乙烯基-2-呋喃甲酸甲酯替换外，按与参考例40相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例42
3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基-2-呋喃甲酸酰肼和4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
-78℃下将丁基锂(1.60M己烷溶液，40.00ml)滴加到3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基呋喃(15.40g)和四亚甲基二胺(9.69ml)的THF(10ml)溶液中，并搅拌0.5小时。向反应液中加入干冰，将温度升至25℃，反应液用乙醚混合，用2M盐酸中和。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。
向残渣中加入甲醇(20ml)，再加入WSC(12.26g)和4-二甲基氨基吡啶(0.23g)，并在25℃下搅拌0.5小时。减压蒸发溶剂，加入乙醚和水。有机层用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→3％的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基-2-呋喃甲酸甲酯2.20g和4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸甲酯1.74g。
将4-苯基化合物(0.16g)和3-苯基化合物(0.17g)按与参考例31相同的方式与一水合肼进行反应，得到3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基-2-呋喃甲酸酰肼0.16g和4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼0.17g。
按照Tetrahedron Lett.，1991，32，5881-5884和J.Org.Chem.，1997，62，8741-8749中所述的方法制备原料化合物，即3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基呋喃。
参考例43
4-羟甲基-3-苯基-2-呋喃甲酸甲酯的制备：
25℃下将四丁基氟化铵(1M THF溶液，7.62ml)加到4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸甲酯(2.20g)的THF(10ml)溶液中，并搅拌0.5小时。向反应液中加入氯仿和水，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→30％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物1.00g。
参考例44
3-苯基-4-苯基氨基羰氧甲基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将苯基异氰酸酯(0.21ml)和乙基二异丙基胺(0.33ml)加到参考例43的化合物(0.35g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，搅拌下加热回流6小时。过滤析出的晶体，得到3-苯基-4-苯基氨基羰氧甲基-2-呋喃甲酸甲酯。
将产物溶于乙醇(5ml)中，并与一水合肼(1.00ml)混合，并在70℃下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，得到目标化合物。
参考例45和46
使用适合的3-或4-羟甲基-2-呋喃甲酸甲酯衍生物和异氰酸酯化合物按与参考例44相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物：
4-苯乙基氨基羰氧甲基-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例45)，
4-苯基-3-苯基氨基羰氧甲基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例46)。
参考例47
4-苄氧基甲基-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将氢化钠(60％，0.80g)加到参考例43的化合物(0.35g)溶于DMF(10ml)所成的溶液中，并搅拌0.5小时。再加入苄基溴(0.22ml)，并搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯和水。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。将残渣溶于乙醇(5ml)中，并与一水合肼(1.00ml)混合，在70℃下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，得到目标化合物0.15g。
参考例48
3-苯基-4-哌啶基甲基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)将二氧化锰(0.25g)加到参考例43的化合物(0.33g)的氯仿(10ml)溶液中，并在25℃下搅拌过夜。过滤除去二氧化锰，滤液用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到4-甲酰基-3-苯基-2-呋喃甲酸甲酯0.22g。
(2)将哌啶(0.084g)加到上面得到的4-甲酰基化合物(0.25g)的甲醇(10ml)溶液中，并在25℃下搅拌0.5小时，加入硼氢化钠(0.082g)，搅拌5小时。向反应液中加入氯仿和水，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到3-苯基-4-哌啶基甲基-2-呋喃甲酸甲酯0.18g。
(3)将上面得到的4-哌啶基甲基化合物(0.18g)与一水合肼(1.00ml)混合，在70℃下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，得到目标化合物0.18g。
参考例49
4-苯基-3-哌啶基甲基-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例43中所用的4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸甲酯用3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基-2-呋喃甲酸甲酯替换外，按与参考例43相同的方式进行反应和处理，得到3-羟甲基-4-苯基-2-呋喃甲酸甲酯。使用此化合物按与参考例48相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例50
3-苯基-4-(4-苯基-1-丁烯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
0℃下将六甲基二硅氮烷钾盐(0.5M甲苯溶液，2.3ml)加到3-苯基丙基三苯基溴化鏻(0.52g)的甲苯(10ml)溶液中，搅拌1小时，然后加入4-甲酰基-3-苯基-2-呋喃甲酸甲酯(0.22g)，搅拌下加热回流4小时。向反应液中加入水，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到3-苯基-4-(4-苯基-1-丁烯基)-2-呋喃甲酸甲酯。将此产物和一水合肼按与参考例10(3)相同的方式进行反应，得到目标化合物。
参考例51
3-呋喃甲酸酰肼的制备：
搅拌下将3-呋喃甲酸乙酯(7.0g)与一水合肼(4.8ml)在乙醇(10ml)中加热回流6小时。减压蒸发溶剂，用乙醇重结晶析出的晶体，得到目标化合物3.2g。
参考例52
5-溴-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸的制备：
(1)0℃下将溴(0.18ml)加到3，4-二苯基-2-呋喃甲酸甲酯(1.00g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在此温度下搅拌4小时。用氯仿稀释反应液，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到5-溴-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸1.28g。
(2)向上面得到的5-溴化合物(0.71g)的乙醇(5ml)溶液中加入1M的氢氧化钠水溶液(2.00ml)，搅拌下将混合物加热回流2小时。减压蒸发溶剂后，加入1M盐酸，过滤析出的晶体，得到目标化合物0.69g。
参考例53
5-甲氧基-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸的制备：
将碘化铜(0.23g)和甲醇钠(28％甲醇溶液，2.46ml)加到参考例52(1)的化合物(2.23g)的甲醇(5ml)溶液中。在搅拌下将混合物加热回流过夜。过滤除去固体物质，减压浓缩滤液，残渣用氯仿稀释，并用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到5-甲氧基-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸甲酯1.40g。
使用0.92g的此化合物按与参考例52(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.90g。
参考例54
3，4，5-三苯基-2-呋喃甲酸的制备
使用参考例52(1)的化合物(1.40g)和苯基硼酸(2.17g)按与参考例2相同的方式进行反应和处理，得到3，4，5-三苯基-2-呋喃甲酸甲酯0.92g。
使用0.70g的此化合物按与参考例52(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.64g。
参考例55
5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸的制备：
0℃下将溴(1.29ml)加到3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯(3.60g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，并在25℃下搅拌过夜。用氯仿稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液、20％硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸3.50g。
使用0.20g的此化合物按与参考例52(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.15g。
参考例56
3，5-二苯基-2-呋喃甲酸的制备
使用5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯(1.18g)和苯基硼酸(0.98g)按与参考例2相同的方式进行反应和处理，得到3，5-三苯基-2-呋喃甲酸乙酯1.21g。
使用0.88g的此化合物按与参考例52(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.70g。
参考例57
4-溴-2-呋喃甲酸叔丁基酯的制备
(1)90℃下将4，5-二溴-2-呋喃甲酸(20.00g)、DMF二叔丁基乙缩醛(71.08ml)和甲苯(100ml)搅拌2小时。用甲苯稀释反应液，用10％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到4，5-二溴-2-呋喃甲酸叔丁基酯20.10g。
(2)在-78℃下将叔丁基锂(1.51M，戊烷溶液：30.48ml)滴加到上面得到的叔丁酯化合物(10.00g)的乙醚(100ml)溶液中。-78℃下的反应完成后，将反应液倒入饱和氯化铵(200ml)水溶液中，用乙醚(100ml)稀释，与2M盐酸混合。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→10％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物1.81g。
参考例58～61
使用参考例57的化合物和适当的苯基硼酸，按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到4-苯基-2-呋喃甲酸叔丁基酯的衍生物。使用这些化合物按与参考例10(3)相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物：
4-苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例58)，
4-(2-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例59)，
4-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例60)，
4-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例61)。
参考例62
3-氰基-4-羟基苯甲酸的制备
在油浴中于180℃下将3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(70g)和盐酸吡啶(128.3g)搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水(1L)，过滤析出的晶体，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物48.1g。
参考例63
3-氰基-4-羟基苯甲酸五氟苯基酯的制备
在0℃下将WSC(75.2g)加到参考例62的化合物(48.1g)和五氟苯酚(58.9g)的THF(500ml)溶液中，在25℃下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/10)，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物32.5g。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：7.23(d，8.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，9.01(d，J＝2.0Hz，IH)，12.61(s，1H)。
参考例64
4-羟基-3-硝基苯甲酸五氟苯基酯的制备
在0℃下将WSC(7.9g)加到4-羟基-3-硝基苯甲酸(7.3g)和五氟苯酚(7.4g)的THF(100ml)溶液中，在25℃下搅拌过夜。向反应液中加入水(50ml)，减压蒸发溶剂，有机层用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层后，减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到目标化合物7.9g。
1H-NMR(CDCl3，δ)：7.35(d，8.8Hz，1H)，8.37(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，9.01(d，J＝2.2Hz，1H)，11.06(brs，1H)。
参考例65
3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苯甲酸酰肼的制备：
(1)除了将参考例1中所用的3-溴-2-呋喃甲酸和乙醇分别用3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苯甲酸(5.00g)和甲醇(0.76ml)替换外，按与参考例1相同的方式进行反应和处理，得到3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯5.51g。
(2)搅拌下将甲酯化合物(5.26g)和一水合肼(4.53ml)的乙醇(10ml)溶液加热回流4小时。减压蒸发反应液，过滤收集析出的晶体，得到目标化合物4.50g。
参考例66
4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸的制备：
(1)将苄基溴(3.59ml)和碳酸钾(5.69g)加到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g)的丙酮(50ml)溶液中，并加热回流4小时。过滤除去固体物质，减压浓缩滤液，将残渣溶于乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯7.47g。
(2)将2M氢氧化钠水溶液(13.72ml)加到上面得到的4-苄氧基化合物(7.47g)的乙醇溶液中(15ml)，加热回流2小时。减压蒸发溶剂，加入2M盐酸，过滤析出的晶体，得到目标化合物7.00g。
参考例67
4-甲氧基-3-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸的制备：
25℃下将4-甲氧基苯甲酸(4.56g)加到氯磺酸(20.00ml)中，并搅拌3小时。0℃下将水加到反应混合物中，过滤析出的晶体，得到3-氯磺酰基-4-甲氧基苯甲酸3.39g。
(2)25℃下将3-氯磺酰基化合物(1.00g)加到40％的甲胺水溶液中(10.00ml)，搅拌过夜。向反应液中加入2M盐酸，过滤收集析出的晶体，得到目标化合物0.92g。
参考例68
4-甲氧基-3-苯基苯甲酸的制备：
(1)除了将参考例1中所用的3-溴-2-呋喃甲酸用3-溴-4-甲氧基苯甲酸(4.62g)替换外，按与参考例1相同的方式进行反应。粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到3-溴-4-甲氧基苯甲酸乙酯4.65g。
(2)使用这种乙酯化合物2.59g和苯基硼酸(2.44g)，按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到4-甲氧基-3-苯基苯甲酸乙酯2.51g。
(3)向上面得到的3-苯基化合物(2.31g)的乙醇(10ml)溶液与1M的氢氧化钠水溶液(10.80ml)，搅拌下加热回流2小时。减压蒸发溶剂后，加入1M盐酸，过滤收集析出的晶体，得到目标化合物1.93g。
参考例69
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼和3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)使用3，4-二溴-2-呋喃甲酸乙酯(2.00g)和3-苄氧基苯基硼酸(1.80g)按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到3-(3-苄氧基苯基)-4-溴-2-呋喃甲酸乙酯和4-(3-苄氧基苯基)-3-溴-2-呋喃甲酸乙酯的混合物1.70g及3，4-二(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯0.26g。
(2)使用苯基硼酸(0.37g)和上述3-(3-苄氧基苯基)-4-溴-2-呋喃甲酸乙酯和4-(3-苄氧基苯基)-3-溴-2-呋喃甲酸乙酯的混合物0.80g，按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到3-(3-苄氧基苯基)-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和4-(3-苄氧基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯的混合物0.65g。
(3)使用上述得到的3-(3-苄氧基苯基)-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和4-(3-苄氧基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯的混合物(0.65g)，按与参考例40相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-羟基苯基)-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和4-(3-羟基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯的混合物0.50g。
(4)使用上述得到的3-(3-羟基苯基)-4-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和4-(3-羟基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯的混合物(0.50g)，按与参考例3相同的方式进行反应和处理。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯0.23g和3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯的混合物0.09g。
(5)使用上述得到的4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯(0.23g)和3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯的混合物(0.09g)，按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，分别得到4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼0.21g和3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼0.08g。
参考例70
3-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备
除了将参考例3中所用的2，3，5，6-四甲基苄基氯用4-吡啶基甲基溴替换外，按与参考例3相同的方式进行反应和处理，得到3-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸4-吡啶基甲基酯。使用此化合物按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例71
3-(3-乙酰氨基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)除了将参考例5(1)中所用的2-苄氧基苯基硼酸用3-氨基苯基硼酸替换外，按与参考例5(1)相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-氨基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)0℃下将乙酸酐(0.40g)加到上述得到的3-(3-氨基苯基)化合物(0.60g)和吡啶(4ml)的混合物中，25℃下搅拌3小时。将反应液倒入冷的1M盐酸中，用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层后，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到3-(3-乙酰氨基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯0.65g。
(3)将一水合肼(1.00g)加到上述得到的3-(3-乙酰氨基苯基)化合物(0.36g)的乙醇溶液中(2ml)，加热回流3小时。冷却后，向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)，分离有机层。减压浓缩，得到目标化合物0.28g。
参考例72
3-(3-苯甲酰氨基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)除了将参考例71(2)中所用的乙酸酐用苯甲酰氯替换外，按与参考例71(2)相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-苯甲酰氨基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯0.20g。
(2)使用3-(3-苯甲酰氨基苯基)化合物(0.20g)按与参考例71(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.20g。
参考例73
3-[3-(N-乙酰基-N-苄基氨基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
0℃下将氢化钠(60％，0.053g)加到参考例71(2)的化合物(0.30g)溶于DMF(15m1)所成的溶液中，并搅拌30分钟。再加入苄基溴(0.23g)，并在25℃下搅拌过夜。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯稀释，有机层用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/2)，得到3-[3-(N-乙酰基-N-苄基氨基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯。
使用此化合物按与参考例71(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.35g。
参考例74
3-(3-苄氧基羰基氨基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)0℃下将氯甲酸苄酯(0.41g)加到参考例71(1)的化合物(0.50g)的吡啶(15ml)溶液中，并在25℃下搅拌3小时。将反应液倒入1M盐酸中，用乙酸乙酯稀释。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到3-(3-苄氧基羰基氨基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯0.58g。
(2)使用3-(3-苄氧基羰基氨基苯基)化合物(0.58g)按与参考例71(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.45g。
参考例75
3，4-二(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
使用按参考例69(1)中得到的3，4-二(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯(0.25g)按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.17g。
参考例76
3，4-二[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例28中所用的4-溴苯酚用3-溴苯酚替换外，按与参考例28相同的方式进行反应和处理，得到3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)溴苯。使用此化合物按与参考例69(1)相同的方式进行反应和处理，得到3，4-二[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯。使用此化合物按与参考例11(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例77
3-[3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)除了将参考例5中所用的2-苄氧基苯基硼酸用3-苄氧基苯基硼酸替换外，按与参考例5相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)除了将参考例5的化合物和参考例6中所用的2，3，5，6-四甲基苄基氯分别用上述得到的化合物和溴代苯乙酮替换外，按与参考例6相同的方式进行反应和处理，得到3-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯。
(3)0℃下将硼氢化钠(0.025g)加到上述得到的3-[3-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]化合物(0.20g)和甲醇(20ml)的混合物中，搅拌1小时。减压蒸发溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯和1M盐酸。用水洗涤有机层后，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到3-[3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯0.17g。
(4)将一水合肼(0.97ml)加到上述得到的3-[3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基]化合物(0.17g)的乙醇溶液中(5ml)，加热回流3小时。冷却后，向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(10ml)，分离有机层，减压浓缩，得到目标化合物0.16g。
参考例78
3-(4-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例15中所用的1，3-二溴苯用1，4-二溴苯替换外，按与参考例15相同的方式进行反应和处理，得到4-苯氧基溴苯。使用此化合物按与参考例16、17和18相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例79
3-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
除了将参考例17中所用的3-苯氧基苯基硼酸用4-苯氧基苯基硼酸替换外，按与参考例17相同的方式进行反应和处理，得到3-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯。使用此化合物按与参考例18相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例80
4-乙酰氧基-3-硝基苯甲酸的制备：
将乙酸酐(550ml)加到4-羟基-3-硝基苯甲酸(100g)和吡啶(119.82ml)的混合物中，25℃下搅拌3小时。将反应液倒入冷的盐酸中，过滤析出的结晶，用冷水洗涤。晶体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物85.45g。
参考例81
3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
将碳酸铯(2.51g)、碘化钾(0.11g)和2-甲基苄基氯(1.09ml)加到，用参考例2的化合物通过按与参考例1相同的方式进行反应和处理得到的乙基酯(1.40g)的丙酮溶液(10ml)中，加热回流。过滤反应液，减压蒸发滤液中的溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)，得到3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯1.40g。将产物(1.40g)溶于乙醇(2ml)中，向其中加入一水合肼(1.69ml)，加热回流5小时。减压蒸发反应液中的溶剂，残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到目标化合物1.40g。
参考例82
3-[3-(3-甲基磺酰氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)除了将参考例81中所用的2-甲基苄基氯用3-硝基苄基溴替换外，按与参考例81相同的方式进行反应和处理，得到3-[3-(3-硝基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)将3-[3-(3-甲硝基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯(2.21g)、还原铁(1.75g)、氯化铵(0.67g)、乙醇(30ml)和水(10ml)的混合物加热回流1小时。用硅藻土过滤反应液，减压蒸发滤液中的溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，得到3-[3-(2-氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯1.60g。
(3)在冰冷却下将甲基磺酰氯(0.41ml)滴加到3-[3-(3-氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯(1.60g)、二氯甲烷(10ml)和吡啶(0.60ml)的混合溶液中。一小时后，用二氯甲烷稀释反应液，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到3-[3-(3-甲基磺酰氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯1.73g。
(4)将3-[3-(3-甲基磺酰氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯(1.73g)溶于乙醇(2ml)中，向其中加入一水合肼(2.09ml)，加热回流5小时。减压蒸发反应液中的溶剂，残渣用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到目标化合物1.50g。
参考例83
3-[3-(2-甲氧基-5-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)除了将参考例81的2-甲基苄基氯用2-氯-5-吡啶基甲基氯替换外，按与参考例82相同的方式进行反应和处理，得到3-[3-(2-氯-5-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)将该酯(1.5g)和甲醇钠(28％甲醇溶液，20ml)的混合物加热回流过夜。减压蒸发溶剂，向残渣中加入水和乙酸乙酯。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到3-[3-(2-甲氧基-5-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸。
(3)按与参考例1相同的方式将羧酸进行反应和处理以制备乙酯。将乙酯按与参考例10(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例84
3-(3-甲基磺酰氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
在冰冷却下将甲基磺酰氯(0.73ml)加到参考例2的化合物(1.49g)、二氯甲烷(10ml)和三乙胺(1.34ml)的混合物中，搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应液，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→10％的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(3-甲基磺酰氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯1.40g。使用此化合物按与参考例10(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物1.40g。
参考例85
4-乙酰氧基-3-三氟甲基苯甲酸的制备：
除了将参考例62中所用的3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯用4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯替换外，按与参考例62相同的方式进行反应和处理，得到4-羟基-3-三氟甲基苯甲酸。使用此化合物按与参考例80相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例86
4-乙酰氧基-3-叔丁氧羰基苯甲酸的制备：
(1)将4-羟基间苯二甲酸二甲酯(10g)和吡啶(100ml)的混合物加热回流过夜。冷却后向反应夜中加入6M盐酸。过滤析出的结晶，得到3-羧基-4-羟基苯甲酸甲酯9.15g。
(2)将3-羧基-4-羟基苯甲酸甲酯(3.92g)、N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(19.19ml)和甲苯(50ml)的混合物加热回流1小时。冷却后，反应液用甲苯稀释，用10％柠檬酸溶液洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/20)，得到3-叔丁氧羰基-4-羟基-苯甲酸甲酯4.00g。
(3)25℃下将1M氢氧化钠水溶液(16ml)加到3-叔丁氧羰基-4-羟基-苯甲酸甲酯1.00g和二氧杂环己烷(10ml)的混合物中，并搅拌过夜。用1M盐酸中和，用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到3-叔丁氧羰基-4-羟基苯甲酸0.78g。
(4)使用3-叔丁氧羰基-4-羟基苯甲酸按与参考例80相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例87
3-(4-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯的制备：
使用4-羟基苯基硼酸频那醇环酯按与参考例2相同的方式进行反应和处理，得到3-(4-羟基苯基)-2-呋喃甲酸。按与参考例1相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
参考例88
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
0℃下将偶氮二羧酸二异丙酯(1.26ml)滴加到通过按与参考例1相同的方式将参考例2的化合物进行反应和处理得到的乙基酯(0.90g)、苯乙醇(0.72ml)、三苯基膦(1.26g)和无水THF(40ml)的混合物中，在25℃下搅拌。3小时后，减压蒸发反应液中的溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→25％的乙酸乙酯/己烷)，得到3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯1.34g。使用此化合物按与参考例10(3)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物1.29g。
参考例89
3-[4-(苯基氨基羰基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
(1)使用参考例87的化合物和2-氯-N-苯基乙酰胺按与参考例81相同的方式进行烷基化反应和处理，得到3-[4-(苯基氨基羰基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸乙酯。
(2)使用此化合物，按与参考例52(2)相同的方式进行反应和处理，得到目标羧酸。
(3)将此羧酸(1.2g)、叔丁氧基羰基酰肼(0.56g)、WSC(1.05g)和二氯甲烷(20ml)的混合溶液在25℃下搅拌1小时。用饱和食盐水洗涤反应液，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→70％的乙酸乙酯/己烷)，得到缩合物1.2g。
(4)将此缩合物0.6g和4M盐酸/乙酸乙酯(14ml)的混合物在25℃下搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到目标化合物0.5g。
参考例90
3-[4-(苯基羰基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼的制备：
使用参考例87的化合物和2-溴苯乙酮按与参考例89相同的方式进行烷基化反应和处理，得到目标化合物。
实施例1
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
(a)将在DMF(5ml)的3-氰基-4-羟基苯甲酸五氟苯基酯(参考例63的化合物，0.45g)和3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(参考例4的化合物，0.50g)的混合物在70℃下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用1M盐酸和水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→10％的乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.31g。熔点：210-211℃。
(b)在乙酸乙酯(15ml)中将参考例4的化合物(1.09g)和参考例63的化合物(0.99g)组成的混合物搅拌下加热回流过夜。过滤析出的晶体，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物1.25g。熔点：210-211℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.16(s，6H)，2.18(s，6H)，5.07(s，2H)，6.97(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，10.35(s，1H)，10.38(s，1H)，11.83(brs，1H)。
实施例2
3-(3-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(15ml)中将3-(3-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例18的化合物，0.58g)和参考例63的化合物(0.65g)的混合物搅拌下加热回流过夜。用水洗涤反应液，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.38g。熔点：227-228℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.93-7.07(m，4H)，7.08-7.17(m，2H)，7.32-7.46(m，3H)，7.48-7.58(m，2H)，7.97(s，1H)，8.03(dd，J＝2.2，9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.40(s，1H)，11.88(brs，1H)。
实施例3
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例2中所用的参考例18的化合物用参考例20的化合物(0.41g)替换外，按与实施例2相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.15g。熔点：190-195℃。(甲醇/乙酸乙酯重结晶)
实施例4
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例2中所用的参考例18的化合物用参考例21的化合物(0.44g)替换外，按与实施例2相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.19g。熔点：131-134℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，4.21(t，J＝7.0Hz，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20-7.36(m，7H)，7.42-7.44(m，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.2，9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，10.36(s，1H)，10.39(s，1H)，11.88(brs，1H)。
实施例5
3-(2-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在二氯甲烷(70ml)中将参考例22的化合物(1.00g)、3-氰基-4-羟基苯甲酸(参考例62的化合物，0.65g)、WSC(0.93g)的混合物在25℃下搅拌2小时。反应液倒入1M盐酸中，加入氯仿(100ml)。滤掉沉淀，减压浓缩有机层。残渣用1M盐酸洗涤，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.20g。熔点：118-120℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：5.11(s，1H)，6.79(d，J＝1.7Hz，1H)，6.89-6.97(m，1H)，7.06-7.15(m，2H)，7.35-7.41(m，7H)，7.88(d，J＝1.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，10.25(s，1H)，10.31(s，1H)，11.87(brs，1H)。
实施例6
3-(2-联苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在DMF(5ml)中将参考例23的化合物(0.28g)和参考例63的化合物(0.33g)的混合物在油浴中于70℃下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用甲醇/氯仿重结晶，得到目标化合物0.31g。熔点：159-162℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.10(d，J＝1.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.47(m，9H)，7.70(d，J＝1.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝1.8Hz，1H)，10.27(s，1H)，10.34(s，1H)，11.87(brs，1H)。
实施例7
3-(2-羟基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例6中所用的参考例23的化合物用参考例26的化合物(0.22g)替换外，按与实施例6相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.26g。熔点：135-140℃。(甲醇/氯仿重结晶)
实施例8
3-(2-苄基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例2中所用的参考例18的化合物用3-(2-苄基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例25的化合物，0.29g)替换外，按与实施例2相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.35g。熔点：175-176℃。(甲醇/乙酸乙酯/氯仿重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.89(s，2H)，6.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08-7.30(m，8H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，10.33(s，2H)，11.87(brs，1H)
实施例9
3-[2-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(10ml)中将3-[2-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(参考例6的化合物，0.36g)和参考例63的化合物(0.33g)的混合物搅拌下加热回流过夜。过滤析出的晶体，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.18g。熔点：215-217℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.13(s，6H)，2.18(s，6H)，5.05(s，2H)，6.58(d，J＝1.7Hz，1H)，6.92-7.00(m，2H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，10.20(s，1H)，10.29(s，1H)，11.87(brs，1H)
实施例10
3-(2-异丙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例2中所用的参考例18的化合物用参考例7的化合物替换外，按与实施例2相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.17g。熔点：128-130℃。(乙酸乙酯重结晶)
实施例11
3-(2-丙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(10ml)中将参考例8的化合物(0.29g)和参考例63的化合物(0.33g)的混合物搅拌下加热回流过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→10％的甲醇/氯仿)，得到目标化合物0.36g。熔点：114-117℃。(乙酸乙酯/乙醚重结晶)
实施例12
3-(2-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在DMF(5ml)中将参考例9的化合物(0.16g)和参考例63的化合物(0.17g)的混合物在油浴中于70℃下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→80％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物0.01g。HPLC保留时间：10.39分钟。
实施例13
3-(2-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例1(a)中所用的参考例4的化合物用参考例19的化合物(0.29g)替换外，按与实施例1(a)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.19g。熔点：134-135℃。(氯仿重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.73(d，J＝1.7Hz，1H)，6.89-6.96(m，3H)，7.03-7.20(m，3H)，7.27-7.39(m，3H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，10.31(s，1H)，10.34(s，1H)，11.87(brs，1H)
实施例14
3-(2-环己基甲氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例1(a)中所用的参考例4的化合物用参考例27的化合物替换外，按与实施例1(a)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.16g。熔点：142-143℃。(乙酸乙酯/乙醚重结晶)
实施例15
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(10ml)中将3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(参考例31的化合物，0.50g)和参考例63的化合物(0.45g)搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.56g。熔点：183-186℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.18(s，3H)，2.20(s，3H)，5.09(s，2H)，6.96(d，J＝1.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.17(d，J＝2.2Hz，1H)，10.32(s，1H)，10.37(s，1H)，11.88(brs，1H)
实施例16
3-(4-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例2中所用的参考例18的化合物用3-(4-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例78(1)的化合物，0.58g)替换外，按与实施例2相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.21g。熔点：199-200℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例17
3-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(10ml)中将3-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例79的化合物，0.44g)和参考例63的化合物(0.50g)搅拌下加热回流过夜。将水加入反应液中，过滤收集析出的晶体，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.29g。熔点：208-209℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：5.13(s，2H)，6.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.48(m，5H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，10.30(s，1H)，10.35(s，1H)，11.87(brs，1H)
实施例18
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(10ml)中将3，4-二苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例32的化合物，5.2g)和参考例63的化合物(6.1g)搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到目标化合物5.1g。熔点：178-179℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：7.06-7.14(m，2H)，7.18-7.33(m，11H)，8.00(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(s，1H)，10.34(s，1H)，10.38(s，1H)，11.86(brs，1H)
实施例19
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(15ml)中将参考例32的化合物(2.8g)和4-羟基-3-硝基苯甲酸五氟苯基酯(参考例64的化合物，3.5g)搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，用乙醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物3.2g。熔点：214-217℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：7.09-7.14(m，2H)，7.19-7.33(m，9H)，8.04(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，10.41(s，1H)，10.49(s，1H)，11.75(brs，1H)
实施例20
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
在乙酸乙酯(15ml)中将3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(参考例3的化合物，0.36g)和参考例64的化合物(0.35g)搅拌下加热回流过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→50％的乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.25g。熔点：140-142℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.17(s，6H)，2.19(s，6H)，5.08(s，2H)，6.98(s，1h)，7.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03-7.07(m，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，10.40(s，1H)，10.54(s，1H)，11.75(brs，1H)
参考例21
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-呋喃基)酰肼的制备：
0℃下将3-呋喃甲酰氯(0.45ml)滴加到参考例32的化合物(0.56g)、乙基二异丙基胺(0.78ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，混合物在25℃下搅拌过夜。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1M盐酸、水和饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/50)，得到目标化合物0.43g。熔点：180-183℃。(乙酸乙酯/二异丙醚重结晶)
实施例22和23
除了将实施例21中所用的3-呋喃甲酰氯用适当的羧酸酰氯替换外，按与实施例21相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(2-噻吩基)酰肼(熔点：132-135℃，乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，实施例22)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-烟酰基酰肼(熔点：182-185℃，乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，实施例23)。
实施例24
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-噻吩基)酰肼的制备：
0℃下将三乙胺(0.55ml)滴加到参考例32的化合物(0.56g)、3-硫代苯羧酸(0.26g)、BOP试剂(0.88g)和DMF(10ml)的混合物中，混合物在25℃下搅拌过夜。加入水后，用乙酸乙酯稀释反应液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、20％柠檬酸水溶液和饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/10)，得到目标化合物0.70g。熔点：195-197℃。(乙酸乙酯/二异丙醚重结晶)
实施例25～28
除了将实施例24中所用的3-硫代苯羧酸用适当的羧酸化合物替换外，按与实施例24相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(异烟酰基)酰肼，熔点：115-120℃(乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，实施例25)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(2-吡啶羰基)酰肼，熔点：190-192℃(乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，实施例26)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(2-吡咯羰基)酰肼，HPLC保留时间：7.02分钟(实施例27)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(5-吲哚羰基)酰肼，HPLC保留时间：9.68分钟(实施例28)。
实施例29
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(2-硝基-4-噻吩基)酰肼的制备：
0℃下将乙基二异丙基胺(0.70ml)滴加到参考例32的化合物(0.56g)、2-硝基-4-硫代苯羧酸(0.34g)、PyBOP试剂(1.41g)和DMF(10ml)的混合物中，混合物在25℃下搅拌过夜。加入水后，用乙酸乙酯稀释反应液。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1M盐酸洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→80％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物0.26g。熔点：170-172℃。(异丙醇重结晶)
实施例30
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-碘代苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例29中所用的2-硝基-4-硫代苯羧酸用4-羟基-3-碘代苯甲酸替换外，按与实施例29相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。熔点：171-174℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-7.1 4(m，2H)，7.19-7.34(m，8H)，7.75(dd，J＝2.0，8.4Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，10.24(s，1H)，10.31(s，1H)，11.87(brs，1H)
实施例31
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将三乙胺(1.12ml)滴加到参考例32的化合物(1.11g)、3-氟-4-甲氧基苯甲酸(0.68g)、BOP试剂(1.77g)和DMF(10ml)的混合物中，混合物在25℃下搅拌过夜。将反应液与水混合。过滤析出的晶体，用水洗涤，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→5％的甲醇/氯仿)，得到目标化合物1.38g。熔点：110-112℃。(乙酸乙酯重结晶)
实施例32
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氟-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，6.00ml)滴加到参考例31的化合物(0.86g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，混合物在25℃下搅拌过夜。将水加到反应液中。过滤收集析出的晶体，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3)，用乙醇重结晶，得到目标化合物0.64g。熔点：243-245℃。
实施例33～36
除了将实施例31中所用的3-氟-4-甲氧基苯甲酸用适当的4-甲氧基苯甲酸衍生物替换外，按与实施例31相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：203-207℃(甲醇/氯仿重结晶，实施例33)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-溴-4-甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：243-245℃(乙醇重结晶，实施例34)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：210-213℃(DMF/水重结晶，实施例35)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-甲氧基-3-氟甲基苯甲酰基)酰肼，熔点：197-199℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例36)。
实施例37～39
除了将实施例32中所用的实施例31的化合物分别用实施例33、34和35的化合物替换外，按与实施例32相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氯-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：197-199℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例37)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-溴-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：208-210℃(乙醇重结晶，实施例38)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：267-268℃(乙醇重结晶，实施例39)。
实施例40
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-[(3-叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苯甲酰基]酰肼的制备：
0℃下将三乙胺(5.95ml)滴加到3，4-二苯基-2-呋喃甲酸(参考例33的化合物，3.76g)、3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基苯甲酸酰肼(参考例65的化合物，4.00g)、BOP试剂(9.43g)和DMF(40ml)的混合物中，混合物在25℃下搅拌过夜。加入水后，用氯仿稀释反应液。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，得到目标化合物6.42g。熔点：137-141℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例41
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氨基-4-甲氧基苯甲酰基)酰肼的制备：
25℃下将三氟乙酸(8.00ml)滴加到实施例40的化合物(4.81g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，混合物搅拌过夜。用氯仿稀释反应液，用1M氢氧化钠水溶液中和。过滤收集析出的晶体，得到目标化合物3.85g。HPLC保留时间：3.36分钟。
实施例42
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氨基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例32中所用的实施例31的化合物用实施例41的化合物(1.00g)替换外，按与实施例32相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.93g。熔点：268-270℃。(甲醇重结晶)
实施例43
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-氟甲基苯甲酰基)酰肼的制备：
在油浴中于150℃下将实施例36的化合物(0.50g)和盐酸吡啶(5.00g)搅拌0.5小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用1M盐酸洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，得到目标化合物0.10g。熔点：142-143℃。(氯仿重结晶)
实施例44
3，4-二(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将在DMF(5ml)中的3，4-二(4-氯苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例36的化合物，0.092g)和参考例63的化合物(0.11g)的混合物在70℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：1∶20的甲醇/氯仿)，乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.054g。熔点：190-191℃。(乙酸乙酯重结晶)
实施例45和46
除了将实施例44中所用的实施例36的化合物分别用参考例37和38的化合物替换外，按与实施例44相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二(4-氟苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：243-245℃(乙酸乙酯重结晶，实施例45)，
3，4-二(4-溴苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：188-190℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例46)。
实施例47
4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将在DMF(5ml)中的4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例39的化合物，0.20g)和参考例63的化合物(0.32g)的混合物在70℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.17g。熔点：170-174℃。
实施例48-50
除了将实施例47中所用的4-苯基-3-乙烯基-2-呋喃甲酸酰肼用适当的2-呋喃甲酸酰肼替换外，按与实施例47相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3-苯基-4-乙烯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：175-177℃(乙酸乙酯重结晶，实施例48)，
3-乙基-4-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：190-192℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例49)，
4-乙基-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：186-188℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例50)。
实施例51
4-羟甲基-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
(1)将在DMF(5ml)中的4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例42的化合物，0.17g)和参考例63的化合物(0.17g)的混合物在70℃下搅拌3小时。用二乙醚稀释反应液，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼0.17g。
(2)25℃下将四丁基氟化铵(1M THF溶液，3.5ml)加到上面得到的叔丁基二甲基甲硅氧基甲基化合物的THF(10ml)溶液中，并搅拌1小时。向反应液中加入氯仿和水，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/25)，得到目标化合物0.070g。HPLC保留时间：2.08分钟。
实施例52
3-羟甲基-4-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例51中所用的4-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸用3-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-4-苯基-2-呋喃甲酸酰肼替换外，按与实施例51相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。HPLC保留时间：2.76分钟。
实施例53
4-(苯基氨基羰氧甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将4-(苯基氨基羰氧甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例44的化合物)和参考例63的化合物(0.50g)和DMF(5ml)的混合物在70℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→4％的甲醇/氯仿)，得到目标化合物0.030g。HPLC保留时间：6.28分钟。
实施例54-59
分别将参考例63的化合物与参考例45、46、47、48、49或50的化合物组合使用，按与实施例53相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
4-(苯乙基氨基羰氧甲基)-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：6.18分钟(实施例54)，
3-(苯乙基氨基羰氧甲基)-4-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：7.64分钟(实施例55)，
4-苄氧基甲基-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：8.20分钟(实施例56)，
3-苯基-4-哌啶基甲基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：3.38分钟(实施例57)，
4-苯基-3-哌啶基甲基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：1.70分钟(实施例58)，
3-苯基-4-(4-苯基-1-丁烯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：25.99分钟(实施例59)。
实施例60
3-(2-噻吩基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
使用参考例13的化合物(0.62g)与参考例63的化合物(0.99g)，按与实施例1(b)相同的方式进行反应和处理，用甲醇/氯仿重结晶，得到目标化合物0.22g。熔点：258-259℃。
实施例61
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将在乙酸乙酯(10ml)中的参考例14的化合物(0.40g)和参考例63的化合物(0.66g)的混合物搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.28g。熔点：216-217℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：6.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.73(d，J＝6.8Hz，2H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，10.36(s，2H)，11.88(brs，1H)
实施例62
4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将在乙酸乙酯(10ml)中的4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例10的化合物，0.31g)和参考例63的化合物(0.33g)的混合物搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到目标化合物0.31g。熔点：146-148℃。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：3.39(s，3H)，6.85-6.96(m，2H)，7.70-7.34(m，8H)，8.02(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.36(s，1H)，11.86(brs，1H)
实施例63
3-苯基-4-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将在乙酸乙酯(10ml)中的3-苯基-4-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸酰肼(参考例11的化合物，0.28g)和参考例63的化合物(0.33g)的混合物搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.02g。熔点：179-181℃。
实施例64
4-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将在乙酸乙酯(10ml)中的参考例58的化合物(0.12g)和参考例63的化合物(0.19g)的混合物搅拌下加热回流过夜。过滤收集析出的晶体，得到目标化合物0.06g。HPLC保留时间：3.31分钟。
实施例65～67
除了将实施例64中所用的参考例58的化合物分别用参考例59、60和61的化合物替换外，按与实施例64相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
4-(2-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：9.48分钟(实施例65)，
4-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：9.17分钟(实施例66)，
4-(4-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：9.10分钟(实施例67)。
实施例68
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例24中所用的3-硫代苯羧酸用4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸(1.11g)替换外，按与实施例24相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物2.10g。熔点：203-204℃。(DMF/水重结晶)
实施例69
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-甲氧基苯甲酰基)酰肼的制备：
将实施例68的化合物(0.80g)、二氧杂环己烷(100ml)、甲醇(10ml)和10％钯碳(0.16g)的混合物在40℃下搅拌氢化6小时。过滤反应液，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/9)，用乙醇重结晶，得到目标化合物0.40g。熔点：216-220℃。
实施例70
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将甲基磺酰氯(0.28ml)加到实施例41的化合物(0.85g)、三乙胺(0.41ml)和二氧杂环己烷(30ml)的混合物中，升温至25℃，搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，得到目标化合物0.95g。熔点：180-182℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)。
实施例71
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-甲基磺酰氨基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，5.10ml)滴加到实施例70的化合物(0.86g)的二氯甲烷(10ml)的溶液中，并在25℃下搅拌3小时。将反应液与2M氢氧化钠水溶液混合，搅拌0.3小时，再与2M盐酸和氯仿混合。有机层用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→15％的甲醇/氯仿)，用异丙醇重结晶，得到目标化合物0.29g。熔点：230-231℃。
实施例72
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-乙酰氨基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将乙酰氯(0.17ml)加到实施例42的化合物(0.83g)、乙基二异丙胺(1.05ml)和二氧杂环己烷(10ml)的混合物中，升温至25℃，搅拌9天。减压蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释反应液，用1M盐酸和饱和食盐水洗涤，有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：氯仿)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.25g。熔点：233-235℃。
实施例73
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-甲氧基-3-甲基氨磺酰基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例32中的化合物(0.56g)和4-甲氧基-3-(N-甲基氨磺酰基)苯甲酸(参考例67的化合物，0.49g)，按与实施例24相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.50g。熔点：239-241℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例74
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-甲基氨磺酰基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，2.37ml)加到实施例73的化合物(0.40g)的二氯甲烷(10ml)的溶液中，并在25℃下搅拌3小时。将反应液与2M氢氧化钠水溶液混合，搅拌0.3小时，再与2M盐酸和氯仿混合。有机层用饱和食盐水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→15％的甲醇/氯仿)，用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物0.29g。熔点：119-120℃。
实施例75-78
使用参考例32中的化合物和适当的4-甲氧基苯甲酸衍生物，按与实施例24相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：181-184℃(甲醇/氯仿重结晶，实施例75)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(2，4-二甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：240-242℃(甲醇/氯仿重结晶，实施例76)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：229-230℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例76)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-甲氧基-3-苯基苯甲酰基)酰肼(实施例78)。
实施例79～82
除了将实施例74中所用的实施例73的化合物分别用实施例75、76、77或78的化合物替换外，按与实施例74相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3，4-二羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：242-244℃(异丙醇重结晶，实施例79)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(2，4-二羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：285-288℃(甲醇重结晶，实施例80)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3，5-二氯-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：261-263℃(乙醇重结晶，实施例81)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-苯基苯甲酰基)酰肼，熔点：217-218℃(异丙醇重结晶，实施例82)。
实施例83
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-叔丁基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将三乙胺(0.28ml)滴加到参考例32的化合物(0.28g)、3-叔丁基-4-羟基苯甲酸(0.19g)、PyBOP试剂(0.52g)和DMF(10ml)的混合物中，并在25℃下搅拌过夜。加入水后，用乙酸乙酯稀释反应液。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→50％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物0.08g。熔点：244-247℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例84
3，4-二(4-甲氧基苯基)-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼的制备：
0℃下将三乙胺(1.67ml)滴加到参考例34的化合物(1.29g)、3-呋喃甲酸酰肼(参考例51的化合物，0.80g)、BOP试剂(2.65g)和DMF(10ml)的混合物中，并在25℃下搅拌过夜。加入水后，用乙酸乙酯稀释反应液。用饱和食盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/9)，得到目标化合物1.27g。熔点：100-102℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例85-90
除了将实施例84中所用的参考例34的化合物用适当的2-呋喃甲酸化合物替换外，按与实施例84相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
5-溴-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼，熔点：110-115℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例85)，
5-甲氧基-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼，熔点：189-191℃(乙酸乙酯/己烷重结晶，实施例86)，
3，4，5-三苯基-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼，熔点：210-212℃(乙酸乙酯重结晶，实施例87)，
5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼，熔点：190-191℃(乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，实施例88)，
3，5-二苯基-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼，熔点：213-214℃(乙醇重结晶，实施例89)，
3-(2-呋喃基)-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼，熔点：210-213℃(乙醇重结晶，实施例90)。
实施例91
3，4-二(4-甲基苯基)-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼的制备：
0℃下将三乙胺(0.096ml)滴加到参考例35的化合物(0.10g)、参考例51的化合物(0.042g)、BOP试剂(0.15g)和DMF(10ml)的混合物中，并在25℃下搅拌过夜。向反应液中加入水后，过滤析出的晶体，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/9)，得到目标化合物0.05g。熔点：180-181℃。(乙醇重结晶)
实施例92
3，4-二(4-羟基苯基)-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼的制备：
0℃下将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，12.00ml)滴加到实施例84的化合物(0.86g)的二氯甲烷(5ml)的溶液中，并在25℃下搅拌过夜。向反应液中加入水后，过滤析出的晶体，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/9)，得到目标化合物0.40g。熔点：168-172℃。(乙酸乙酯重结晶)
实施例93
5-羟基-3，4-二苯基-2-呋喃甲酸(3-呋喃酰基)酰肼的制备：
使用实施例86的化合物(0.44g)、三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，3.27ml)和二氯甲烷(5ml)，按与实施例32相同的方式进行反应和处理。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到的化合物，得到目标化合物0.13g。熔点：195-198℃。
实施例94
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-乙酰氧基-3-氰基苯甲酰基)酰肼的制备：
0℃下将乙酰氯(0.080ml)加到实施例18的化合物(0.42g)、4-二甲基氨基吡啶(0.013g)、三乙胺(0.17ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中，并在此温度搅拌0.5小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂。残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.26g。熔点：131-133℃。
实施例95
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-苯甲酰氧基-3-氰基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例94中所用的乙酰氯用苯甲酰氯(0.38ml)替换外，按与实施例94相同的方式进行反应和处理。得到的化合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→50％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物1.10g。熔点：163-167℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例96
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-新戊酰氧基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例94中所用的乙酰氯用新戊酰氯(0.41ml)替换外，按与实施例94相同的方式进行反应和处理。得到的化合物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为0％→70％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物0.93g。熔点：152-154℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
实施例97
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-[4-(2-羟基乙氧基)-3-氰基苯甲酰基]酰肼的制备：
100℃下将实施例18的化合物(0.42g)、碳酸乙烯酯(0.088g)、四乙基碘化铵(0.026g)和DMF(10ml)的混合物搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：梯度为50％→90％的乙酸乙酯/己烷)，得到目标化合物0.26g。HPLC保留时间：6.31分钟
实施例98
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-4-苯基-2-呋喃甲酸酰肼(参考例69的化合物，0.21g)和参考例63的化合物(0.19g)，按与实施例53相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.08g。熔点：207-209℃。(乙酸乙酯/己烷重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.08(s，6H)，2.16(s，6H)，4.87(s，2H)，6.83-6.90(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.99(dd，J＝2.0，8.9Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，10.36(s，2H)，11.86(brs，1H)
实施例99
3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(参考例69的化合物，0.08g)和参考例63的化合物(0.07g)，按与实施例53相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.045g。熔点：242-247℃。(乙酸乙酯重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.08(s，6H)，2.18(s，6H)，4.77(s，2H)，6.72(s，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，6.88-6.92(m，1H)，6.96(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22-7.36(m，5H)，7.45-7.49(m，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，10.33(s，1H)，10.37(s，1H)，11.85(brs，1H)
实施例100
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(1.00g)和参考例64的化合物(0.84g)，按与实施例53相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.08g。熔点：130-132℃。(乙腈重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.08(s，6H)，2.16(s，6H)，4.88(s，2H)，6.85-6.91(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.14-7.32(m，7H)，8.04(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.44(dd，J＝2.0Hz，1H)，10.40(s，1H)，10.52(s，1H)，11.75(brs，1H)
实施例101
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例20的化合物(0.80g)和参考例64的化合物(0.91g)，按与实施例53相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物0.80g。熔点：171-173℃。(氯仿重结晶)
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：5.11(s，2H)，6.95-7.02(m，2H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.50(m，9H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝2.2，8.7Hz，1H)，8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，10.39(s，1H)，10.54(s，1H)，11.75(brs，1H)
实施例102
3-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将3-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼(参考例70的化合物，0.77g)、参考例63的化合物(0.82g)和DMF(4ml)在70℃下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。过滤析出的晶体，并溶解在30％的甲醇盐酸中。减压蒸馏掉溶剂后，将丙酮加到残渣中。过滤收集制得的固体物质，用乙醇洗涤，得到目标盐酸盐0.40g。HPLC保留时间：1.50分钟
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：5.46(s，2H)，6.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.53(s，1H)，7.94-8.00(m，3H)，8.03(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Uz，1H)，8.84(d，J＝6.4Hz，2H)，10.38(s，1H)，10.41(s，1H)，11.97(brs，1H)
实施例103～109
使用相应的酰肼衍生物，按与实施例1(b)相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3-(3-苯甲酰氨基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：3.79分钟(实施例103)，
3-[3-(N-乙酰基-N-苄基氨基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：221-222℃(乙醇/乙酸乙酯重结晶，实施例104)，
3-(3-乙酰氨基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：2.13分钟(实施例105)，
3-(3-苄氧基羰基氨基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：179-181℃(乙醇重结晶，实施例106)，
3-(3-丁氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：186-188℃(乙醇重结晶，实施例107)，
3-[3-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，HPLC保留时间：4.32分钟(实施例108)，
3，4-二[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，熔点：(乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶，实施例109)。
实施例110
3-(3-氨基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将实施例106的化合物(0.50g)、乙醇(30ml)、甲醇(30ml)与5％钯碳(0.05g)的混合物搅拌下在25℃氢化6小时。过滤掉催化剂，减压浓缩滤液。将残渣溶解于10％的碳酸钠水溶液，用乙酸酸化。析出的晶体用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：甲醇/氯仿＝1/9)，得到目标化合物0.09g。HPLC保留时间：1.42分钟
实施例111
3-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例6中所用参考例23的化合物用3-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸酰肼(使用4-吡啶基硼酸按参考例14所述的方法制得)替换外，按与实施例6相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物，熔点：280℃(甲醇重结晶)。
实施例112～114
使用适当的酰肼衍生物，按与实施例20相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3-(4-吡啶基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，熔点：237℃(甲醇重结晶，实施例112)，
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，熔点：203-204℃(乙酸乙酯/乙腈重结晶，实施例113)，
3，4-二[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，熔点：174-175℃(甲醇重结晶，实施例114)。
实施例115
3，4-二(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例1(a)中所用参考例4的化合物用参考例75的化合物替换外，按与实施例1(a)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物，熔点：171-174℃(乙酸乙酯/己烷重结晶)。
实施例116
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-乙酰氧基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例94中所用的实施例18的化合物用实施例19的化合物替换外，按与实施例94相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物，HPLC保留时间：15.15分钟。
实施例117和118
除了将实施例31中所用的3-氟-4-甲氧基苯甲酸用适当的4-甲氧基苯甲酸衍生物替换外，按与实施例31相同的方式进行反应和处理，得到下面的化合物；
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-甲氧基苯甲酰基)酰肼，熔点：220-225℃(乙醇重结晶，实施例117)，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，熔点：150-158℃(DMF/水重结晶，实施例118)。
实施例119
3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例81的化合物按与实施例20相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例120～134
除了将参考例81中所用的2-甲基苄基氯用适当的芳基卤替换外，按与参考例81相同的方式进行反应和处理，得到酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例119相同的方式进行反应和处理，得到表5所示的化合物：
表5
Figure A0380316901131
Figure A0380316901132
实施例135
3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例81的化合物按与实施例1(b)相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例136
3-[3-(4-甲基磺酰基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将参考例81中所用的2-甲基苄基氯用4-甲基磺酰基苄基溴替换外，按与参考例81相同的方式进行反应和处理，得到酰肼衍生物。使用此酰肼衍生物，按与实施例119相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例137
3-[3-(3-甲基磺酰氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将实施例119中所用的3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸酰肼用参考例82的化合物替换外，按与参考例119相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例138-141
除了将参考例82中所用的3-硝基苄基溴用适当的氢化硝基苄基衍生物替换外，按与参考例82相同的方式进行反应和处理，得到酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例119相同的方式进行反应和处理，得到表6所示的化合物：
表6
Figure A0380316901141
Figure A0380316901142
实施例142
3-(4-丁基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
除了将参考例14中所用的苯基硼酸用4-丁基苯基硼酸替换外，按与参考例14相同的方式进行反应和处理，得到3-(4-丁基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼。将3-(4-丁基苯基)-2-呋喃甲酸酰肼(1.62g)、4-乙酰氧基-3-硝基苯甲酸(参考例80的化合物，1.66g)、WSC(1.50g)和DMF(25ml)在25℃下搅拌2小时。反应液用氯仿稀释，依次用水、20％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残渣溶解于乙醇(15ml)，25℃下加入2M氢氧化钠水溶液(16ml)，搅拌2小时。用盐酸中和反应液，用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂。残渣用乙腈重结晶，得到目标化合物1.80g。
实施例143-163
使用适当的硼酸衍生物按与参考例14相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表7所示的化合物：
表7
Figure A0380316901151
  实施例     R1
    143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163     Ph3-OH-Ph3-CH3-Ph4-CH3-Ph2-CH3-Ph2-CH3O-Ph4-CH3O-Ph3，4-(CH3)2-Ph3，4，5-(CH3)3-Ph3-CH(CH3)2-Ph4-CH(CH3)2-Ph4-F-Ph4-CH3CO-Ph4-CH3CH2-Ph2-CH3-4-CH3O-Ph4-CH3(CH2)4CH2-Ph4-CH3CH2(CH2)3O-Ph4-CH3CH2CH2-Ph4-CH3CH2(CH2)2O-Ph4-CH3CH2(CH2)3-Ph4-CH3CH2CH2O-Ph
实施例164
3-[3-(2-甲氧基-5-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例83的化合物按与参考例20相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例165-171
使用适当的从适合的吡啶基甲基衍生物合成的酰肼衍生物按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表8所示的化合物：
表8
Figure A0380316901161
实施例172
3-(3-甲基磺酰氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例84的化合物按与参考例20相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例173-174
使用从参考例84的磺酰氯衍生物合成的酰肼衍生物按与实施例20相同的方式进行反应和处理，得到表9所示的化合物：
表9
实施例      R6 实施例      R6
173         Ph 174         Bn
实施例175-187
除了将参考例81中所用的2-甲基苄基氯用适当的卤化物替换外，按与参考例81相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表10所示的化合物：
表10
Figure A0380316901172
实施例188-192
除了将参考例24中所用的参考例5的化合物用参考例77(1)的化合物替换外，按与参考例24相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-三氟甲基磺酰氧基)-2-呋喃甲酸乙酯。使用此化合物和各种溴化锌或氯化锌，按与参考例25相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表11所示的化合物：
表11
实施例193
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-三氟甲基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例85的化合物和参考例14的化合物按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例194
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-叔丁氧基羰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例86的化合物和参考例14的化合物按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例195
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-羧基-4-羟基苯甲酰基)酰肼的制备：
将实施例194的化合物(0.2g)与4M盐酸/乙酸乙酯混合，在25℃下搅拌过夜。减压蒸馏掉溶剂后，残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目标化合物0.14g。
实施例196-206
使用通过按与参考例1相同的方式进行反应和处理得到的3-(3-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯或参考例87化合物的相应卤化物，将实施例2的化合物通过按与参考例81相同的方式进行反应和处理转换成各种酰肼衍生物，然后按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表12和表13所示的化合物：
表12
Figure A0380316901191
表13
Figure A0380316901201
实施例207-208
使用适当的硼酸衍生物按与参考例14相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表14所示的化合物：
表14
Figure A0380316901203
Figure A0380316901204
实施例209
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例88的化合物按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例210
3-(4-苄基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用参考例87的化合物按与参考例24相同的方式进行反应和处理，得到3-(4-三氟甲基磺酰氧基)-2-呋喃甲酸乙酯。使用此化合物和苄基溴化锌，按与参考例25相同的方式进行反应和处理，制得各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例211-216
使用相应于3-(4-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯(参考例87的化合物)按与参考例81相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物，再按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表15所示的化合物。
使用参考例89和90的化合物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到的化合物也表明在表15中。
表15
Figure A0380316901211
实施例217-221
使用适当的硼酸衍生物按与参考例14相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表16所示的化合物：
表16
Figure A0380316901221
实施例222
5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼的制备：
使用按参考例55制得的5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯按与参考例10(3)相同的方式进行反应和处理制备酰肼衍生物，再按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到目标化合物。
实施例223和224
使用相应于3-(3-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯(参考例77(1)的化合物)的卤化物，按与参考例81相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物，再按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表17所示的化合物。
表17
Figure A0380316901231
实施例225～238
使用3-(3-羟基苯基)-2-呋喃甲酸乙酯(参考例77(1)的化合物)按与参考例24相同的方式进行反应和处理，得到3-(3-三氟甲基磺酰氧基)-2-呋喃甲酸乙酯。使用此化合物和各种溴化锌或氯化锌，按与参考例25相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表18所示的化合物：
表18
实施例239～248
(1)使用适当的硼酸衍生物按与参考例14相同的方式进行反应和处理，得到各种酰肼衍生物。
(2)使用4-羟基氟代苯甲酸和4-羟基-3-氯苯甲酸按与参考例80相同的方式进行反应和处理，得到各种苯甲酸衍生物。
(3)使用(1)中得到的各种酰肼衍生物、(2)中得到的各种苯甲酸衍生物或4-乙酰氧基-3-三氟甲基苯甲酸(参考例85的化合物)，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表19所示的化合物：
表19
Figure A0380316901241
    实施例     R6     R4
    239     CH3     Cl
    240     CH3     CF3
    241     CH3CH2CH3     F
    242     CH3CH2CH3     CF3
    243     CH3CH2(CH2)3O     F
    244     CH3CH2(CH2)3O     CF3
    245     PhCH2-O     NO2
    246     PhCH2-O     CF3
实施例247和248
使用按参考例55制得的5-溴-3-苯基-2-呋喃甲酸乙酯和各种溴化锌或氯化锌，按与参考例25相同的方式进行反应和处理，得到酰肼衍生物。使用这些酰肼衍生物，按与实施例142相同的方式进行反应和处理，得到表20所示的化合物：
表20
Figure A0380316901251
Figure A0380316901252
实施例119～248的化合物的熔点、HPLC分析结果(Rt：保留时间)和NMR谱分别列于表21、表22和表23。
表21
  实施例   熔点(℃)   重结晶溶剂*   实施例   熔点(℃) 重结晶溶剂*
    119   114～115     a     165     165～167     a
    120   114～117     a     166     228～230     g
    121   155～163     b     167     98～101     a
    122   143～149     a     168     194～196     a
    123   144～145     c     169     173～175     a
    124   100～101     d     170     218～220     a
    125   138～142     c     171     223～229     i
    126   159～161     e     172     170～171     a
    127   131～132     a     173     174～175     a
    128   172～173     e     175     180～181     d
    129   157～162     a     176     172～174     d
    130   147～150     a     177     120～122     c
    131   105～107     a     180     122～124     a
    132   185～187     d     181     135～138     a
    134   211～214     a     182     96～99     a
    135   178～180     c     183     98～100     a
    136   235～237     e     184     124～126     a
    139   193～194     f     185     141～144     a
    140   201～202     f     186     154～156     a
    141   218～219     f     187     150～153     d
    142   190～193     a     188     87～89     a
    143   154～156     a     189     160～162     h
    145   126～128     a     190     167～169     a
    146   180～182     a     191     100～102     a
    147   172～175     a     192     107～109     a
    148   92～95     i     193     117～121     a
    149   184～186     a     194     147～154     c
    150   127～129     a     195     250～251     c
    151   238～240     a     196     84～85     a
    152   182～183     a     197     127～129     f
    153   194～196     a     198     113～115     j
    154   169～171     a     199     126～131     i
    155   182～184     a     200     108～110     a
    156   189～191     a     201     94～96     a
    157   114～116     a     202     88～90     a
    158   144～146     a     203     152～153     a
    159   156～157     a     204     198～199     a
    160   174～176     a     205     120～122     a
    161   155～156     a     206     152～154     c
    162   163～165     a     207     129～131     i
    163   155～157     a     208     185～187     a
    164   180～181     a     209     90～94     a
    210   154～157     a     231     145～147     a
    211   184～185     a     230     147～149     a
    212   154～156     a     232     149～152     k
    213   177～179     a     233     110～112     a
    214   162～164     a     234     102～104     a
215 218～220 j 235 149～151 a
    217   135～139     a     236     139～141     a
    218   143～147     a     237     119～121     a
    219   178～182     a     238     149～150     a
    220   194～195     a     239     240～242     a
    221   249～253     a     240     120～123     a
    222   174～176     a     241     102～105     a
    223   178～180     a     242     112～114     a
    224   100～101     a     243     103～106     a
    225     97～99     a     244     177～178     a
    226     87～89     a     245     163～164     a
    227     135～138     a     246     204～205     a
    228     173～175     a     247     162～164     a
    229     135～138     a     248     148～150     a
*a：乙腈，b：乙醇/乙酸乙酯，c：乙酸乙酯/己烷，d：乙醇，e：乙酸乙酯，f：水/乙醇，g：甲醇/氯仿，h：甲醇/乙腈，i：1M氢氧化钠水溶液/1M盐酸，j：甲醇，k：乙醇/乙腈/乙酸乙酯
表22
  实施例   Rt(分)   实施例   Rt(分)   实施例     Rt(分)
    133     2.00     144     2.42     179     2.95
    137     3.69     174     3.67
    138     3.63     178     2.44
表33
  实施例 1H-NMR(DMSO-d6，δ)
    215 5.61(s，2H)，6.92-7.10(m，3H)，7.23(d，J＝8.6z，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.62-7.66(m，3H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99-8.09(m，3H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，10.33(s，1H)，10.50(s，1H)，11.74(brs，1H)
工业适用性
由于本发明通式(I)的化合物、其前药、生理上可接受的盐、水合物和溶剂合物对胰高血糖素受体表现出有效的拮抗活性，并且低毒性，因此，它们可用于胰高血糖素相关的症状和疾病的预防和/或治疗，如高血糖、糖耐量异常、胰岛素抵抗性综合症、X综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肌肥厚、胃肠疾病、肥胖症、肥胖症引起的糖尿病、糖尿病并发症(白内障、视网膜病、角膜病、神经性疾病、肾病等)和其他类似症状和疾病。

Claims (14)

1.一种下面通式(I)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物：
Figure A038031690002C1
其中，A是除2-呋喃基以外的取代或未取代的杂芳基，或者下面通式(a)所代表的基团，
Figure A038031690002C2
其中R4或R5中的一个是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟磺酰基，另一个是氢原子或卤原子，
R1或R2中的一个是-D-(X)m-R6、芳基或杂芳基，另一个是-E-(Y)n-R7、氢原子、卤原子、C1-10烷基、C3-7环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基或杂芳基、可任选被选自卤素、羟基(该羟基本身可任选被酰化、氨基甲酸化或醚化)、二取代氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的烷基、烯基和炔基，
R3是氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基或芳基-取代的C1-4烷基，
D和E可相同或不同，并独立地代表亚芳基，
X和Y可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR8-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R6和R7可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2- 10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-取代的C1-4烷基、芳基、杂芳基、芳基-取代的C1-4烷基或杂芳基-取代的C1-4烷基，其中芳基-取代的C1-4烷基或杂芳基-取代的C1-4烷基的烷基部分可任选被羟基取代，
R8是氢原子或C1-10烷基羰基，m和n独立地是0或1，
条件是芳基、芳基部分、杂芳基、杂芳基部分和亚芳基可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(该芳基本身可任选被卤素或三氟甲基取代)的1～4个原子或基团所取代。
2.一种由下面通式(I0)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物：
其中，A0是除2-呋喃基以外的并可任选被卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基或C1-3烷基磺酰基所取代的杂芳基，或者下面通式(a0)所代表的基团，
Figure A038031690003C2
其中R40是氢原子、卤原子、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟磺酰基，
R50是氢原子或卤原子，
R10或R20中的一个是-D0-(X0)m0-R60、或可任选被选自卤素、羟基、羟基C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、二取代氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基和亚甲基二氧基的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，另一个是-E0-(Y0)n0-R70、氢原子、卤原子、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳基取代的C1-4烷基羰氧基、C1-6烷基氨基羰氧基、芳基氨基羰氧基、芳基取代的C1-4烷基氨基羰氧基、C1-6烷氧基、芳基-取代的C1-4烷氧基、二取代氨基、芳基和杂芳基的1～3个原子或基团所取代的C1-10烷基、C2-10烯基或C2-10炔基，C3-7环烷基、可任选被选自卤素、羟基、羟基C1-3烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基和亚甲基二氧基的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，
R30是氢原子、卤原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(该芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，或芳基-取代的C1-4烷基，其中芳基部分可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，
D0和E0可相同或不同，并独立地代表可任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基的1～3个原子或基团所取代的亚芳基，
X0和Y0可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OSO2-、-NR80-、-CO-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CONH-、-NHCO-、-NHCOO-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R60和R70可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-取代的C1-4烷基、可任选被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代的芳基或杂芳基，芳基-或杂芳基-取代的C1-4烷基，其中烷基部分可被羟基取代，芳基部分或杂芳基部分可被选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-3烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氰基、硝基、氨基、单或二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-3烷基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和芳基(该芳基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，
R80是氢原子或C1-10烷基羰基，和m0和n0独立地是0或1。
3.如权利要求2所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、生理上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中A0是由通式(a0)所代表的基团。
4.如权利要求3所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、生理上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中A0由下面的通式(b0)所代表：
其中R40是卤原子、三氟甲基、C2-6炔基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-2烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-4烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基、单或二取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、单或二取代的氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、羧基、5-四唑基、磺基(-SO2OH)或氟代磺酰基，
R10或R20是-D0-(X0)m0-R60、或可任选被卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，另一个是-E0-(Y0)n0-R70、氢原子、卤原子、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、或可任选被卤素或羟基所取代的苯基，
R30是氢原子，
D0和E0是亚苯基，
X0和Y0可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-CH＝CH-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R60和R70可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基C1-4烷基、萘基甲基、噻吩基甲基或吡啶基甲基，其中环状基团部分可被选自卤素、C1-4烷基、羟基甲基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基磺酰氨基、C1-3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和苯基(该苯基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代，m0和n0按权利要求2所定义的。
5.一种下面通式(Ia)所代表的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药(在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，
其中R41是卤原子、三氟甲基、乙炔基、甲基磺酰基、氰基、硝基、叔丁氧基羰基或氨基甲酰基，
R11是卤原子、乙烯基、乙炔基或可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，当R11是卤原子、乙烯基、乙炔基时，R21是可任选被-Y1-R71、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，及当R11是可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基时，R21是氢原子、卤原子、乙烯基、乙炔基或可任选被-Y1-R71、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，
其中X1和Y1可相同或不同，并独立地代表-O-、-S-、-CH＝CH-、-OCH2CONH-或-OCH2CO-，
R61和R71可相同或不同，并独立地代表C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、苯基C1-4烷基、萘基甲基或吡啶基甲基，其中环状基团部分可被选自卤素、C1-4烷基、羟基甲基、C1-3烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二取代的氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、甲基磺酰氨基、C1～3烷基羰基氨基、亚甲基二氧基和苯基(该苯基本身可任选被卤素或三氟甲基所取代)的1～4个原子或基团所取代。
6.如权利要求5所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药(在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中R41是氰基或硝基。
7.如权利要求6所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药(在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中R11是可任选被-X1-R61、C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基或吲哚基，R21是氢原子或可任选被C1-10烷基、卤素或羟基所取代的苯基，X1和R61与权利要求5所定义的相同，并且X1与结合到苯基的3位或4位。
8.如权利要求6所述的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药(在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其中R11是可任选被羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代的苯基，R21是可任选被-Y1-R71所取代的苯基，Y1和R71与权利要求5所定义的相同，并且Y1结合到苯基的3位或4位。
9.一种2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药(在苯甲酰部分4位的羟基被乙酰氧基、新戊酰氧基或苯甲酰氧基所取代的化合物)、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，其选自：
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3，4-二苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[4-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-苯基-4-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
4-苯基-3-[3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-苄氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-苯氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-苯乙氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(4-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(4-甲基磺酰基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(4-甲基磺酰基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(3-氰基-4-羟基苯甲酰基)酰肼，
3-苯基-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(3-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(4-甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2，5-二甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(3，4-二甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2，4-二甲基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2-甲基磺酰基氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-丁基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-甲基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-甲基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3，4-二甲基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-异丙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-异丙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-乙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-己基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-戊氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-丙基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(4-戊基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2-甲氧基-5-吡啶基甲氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2-乙酰基氨基苄氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-异戊氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-丁氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-戊氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-异丁氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-己氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-庚氧基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-己基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-苄基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-(3-戊基苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，
3-[3-(2-丁烯氧基)苯基)-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼，及
3-[3-(2-烯丙氧基)苯基]-2-呋喃甲酸2-(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)酰肼。
10.一种药物组合物，其含有如权利要求1～9中任一项所述的作为活性成分的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，在用于预防和/或治疗与胰高血糖素相关的症状和疾病中的用途。
12.如权利要求10或11所述的用于预防和/或治疗如下症状和疾病的药物组合物，所述症状和疾病选自高血糖、耐糖量异常、耐胰岛素综合症、X综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肌肥厚、胃肠疾病、肥胖症、肥胖症引起的糖尿病及糖尿病并发症。
13.一种治疗选自高血糖、耐糖量异常、耐胰岛素综合症、X综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肌肥厚、胃肠疾病、肥胖症、肥胖症引起的糖尿病及糖尿病并发症的症状和疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的选自高血糖、耐糖量异常、耐胰岛素综合症、X综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肌肥厚、胃肠疾病、肥胖症、肥胖症引起的糖尿病及糖尿病并发症的症状和疾病的哺乳动物给予有效量的如权利要求1～9中任一项所述的作为活性成分的2-呋喃甲酸酰肼化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物的步骤。
14.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其前药、其生理上可接受的盐、其水合物或其溶剂合物，在制备用于选自高血糖、耐糖量异常、耐胰岛素综合症、X综合症、I型糖尿病、II型糖尿病、高脂血症、高甘油三脂血症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、胰高血糖素瘤、急性胰腺炎、心血管疾病、高血压、心肌肥厚、胃肠疾病、肥胖症、肥胖症引起的糖尿病及糖尿病并发症的症状和疾病的预防药物或治疗药物中的用途。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421454A (zh) * 2009-05-04 2012-04-18 华盛顿大学 用于显像脂肪酸代谢和存储的pet放射性示踪剂
CN102459215A (zh) * 2009-05-14 2012-05-16 大日本住友制药株式会社 3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐
CN103570672A (zh) * 2013-11-15 2014-02-12 华南农业大学 一种含噻吩环苯甲酰肼类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
AU2004210127B2 (en) 2003-01-27 2009-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
JP2005060385A (ja) * 2003-07-31 2005-03-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物からなる医薬
EP1692110A1 (en) * 2003-12-10 2006-08-23 MERCK PATENT GmbH Diacylhydrazine derivatives
US8710045B2 (en) 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
DE602005006806D1 (de) * 2004-06-04 2008-06-26 Merck & Co Inc Pyrazolderivate, zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
DE602005021494D1 (de) 2004-07-22 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, derartige verbindungen enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
EP1863755A1 (en) 2005-03-21 2007-12-12 Merck & Co., Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives
JP2008534593A (ja) 2005-03-30 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド グルカゴン受容体アンタゴニスト化合物、そのような化合物を含む組成物、及びその使用方法
CN101300232A (zh) * 2005-07-26 2008-11-05 默克公司 合成取代的吡唑的方法
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
TW200745031A (en) 2005-10-13 2007-12-16 Merck & Co Inc Acyl indoles, compositions containing such compounds and methods of use
EP2001472A2 (en) 2006-03-23 2008-12-17 Merck and Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
AU2007254329A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
TW200821284A (en) 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP2012188352A (ja) * 2009-07-13 2012-10-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩
EP2526095A1 (en) 2010-01-19 2012-11-28 Theravance, Inc. Dual-acting thiophene, pyrrole, thiazole and furan antihypertensive agents
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
SG191040A1 (en) 2010-12-23 2013-08-30 Pfizer Glucagon receptor modulators
WO2012107850A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulator
CU24177B1 (es) 2011-02-23 2016-04-25 Lupin Ltd Derivados de heteroarilo como moduladores de nachr alfa 7
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
EP2694472B1 (en) 2011-04-05 2020-03-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
EP2822946A1 (en) 2012-03-06 2015-01-14 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2022069554A1 (de) 2020-10-01 2022-04-07 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-bromfuran-2-carboxylaten
KR20230153945A (ko) * 2022-04-29 2023-11-07 (주)퓨젠바이오 5-펜틸 푸르푸랄(5-Pentylfurfural, 5-PF) 구조를 포함하는 화합물의 제조 방법 및 이의 용도

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859281A (en) * 1971-07-01 1975-01-07 American Home Prod 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides
US3746703A (en) * 1971-07-01 1973-07-17 American Home Prod 2,6-dichlorobenzylidenehydrazides
JPS4891061A (zh) 1972-03-10 1973-11-27
US4334015A (en) * 1979-05-23 1982-06-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imaging compositions
JPH04121717A (ja) * 1990-09-12 1992-04-22 Fuji Photo Film Co Ltd 新規な有機非線形光学材料及びそれを用いた光波長の変換方法
JP3529491B2 (ja) * 1995-05-16 2004-05-24 旭電化工業株式会社 感熱記録材料
US5880139A (en) * 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU749271B2 (en) * 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
JPH11106371A (ja) 1997-07-04 1999-04-20 Nisshin Flour Milling Co Ltd アシルヒドラゾン誘導体
CA2373892A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102421454A (zh) * 2009-05-04 2012-04-18 华盛顿大学 用于显像脂肪酸代谢和存储的pet放射性示踪剂
CN102459215A (zh) * 2009-05-14 2012-05-16 大日本住友制药株式会社 3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐
CN102459215B (zh) * 2009-05-14 2016-03-02 大日本住友制药株式会社 3-(4-氨基苯基)-2-呋喃甲酸衍生物及其药学上可接受的盐
CN103570672A (zh) * 2013-11-15 2014-02-12 华南农业大学 一种含噻吩环苯甲酰肼类化合物及其制备方法和应用
CN103570672B (zh) * 2013-11-15 2015-06-17 华南农业大学 一种苯基取代噻吩甲酰肼类化合物及其制备方法和应用

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