MXPA04007474A - Hidrazidas del acido 2-furancarboxilico y composiciones farmaceuticas que la contienen. - Google Patents

Hidrazidas del acido 2-furancarboxilico y composiciones farmaceuticas que la contienen.

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Abstract

Las hidrazidas de acido 2-furancarboxilico representadas por la formula general (I);(ver formula I),los farmacos o sales fisiologicamente aceptables de las mismas; hidratos o solvatos de las mismas; procedimientos para su preparacion; y composiciones farmaceuticas que contienen a las mismas: (I) [en donde A es un grupo representado por la formula general (a),(ver formula a),o las similares: (a) (en donde uno de R4 y R5 es ciano, nitro, o los similares, y el otro es hidrogeno o los similares); uno de R1 y R2 es-D-(X)m-R6 o los similares, y el otro es -E-(Y)n-R7, hidrogeno, arilo, o los similares; R3 es hidrogeno o los similares; D y E son cada uno arilo; X e Y son cada uno O o los similares, R6 y R7 son cada uno alquilo, arilo, arialquilo, o los similares; y m y n son cada uno 0 o 1, con la condicion de que cada arilo puede estar sustituido; los compuestos exhiben antagonismo hacia el receptor potente de glucagon y son utiles como farmacos preventivos y/o terapeuticos para sintomas y enfermedades en las cuales participa el glucagon.

Description

1 HIDRAZIDAS DEL ACIDO 2-FURANCARBOXIL1CO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN CAMPO DE LA TECNICA La presente invención se refiere a compuestos novedosos de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico que tienen una actividad antagonista sobre el receptor de glucagon, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los niveles de azúcar en sangre en los humanos están controlados mediante la insulina, el glucagon, la adrenalina, la hormona de crecimiento, etc. El estado hiperglucémico ocasionado por la anormalidad de estos mecanismos de control se denomina diabetes mellitus. La diabetes mellitus se clasifica en diabetes tipo I (diabetes mellitus insulino-dependiente, o IDDM) y diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulino-dependiente, o NIDDM). La diabetes tipo I se ocasiona por la disminución absoluta de la secreción de insulina, y la diabetes tipo II se ocasiona por la disminución relativa de la secreción de insulina o la sensibilidad disminuida a la insulina de los tejidos periféricos y del hígado. Se considera que la diabetes tipo II que no está acompañada por obesidad se ocasiona típicamente por la disminución de 2 la secreción de insulina, y se considera que la diabetes tipo II que está acompañada por obesidad se ocasiona típicamente por sensibilidad disminuida a la insulina. Por otra parte, además de la insulina, se considera que está el glucagon también implicado en la causa de la diabetes mellitus. El glucagon es una hormona peptídica compuesta de 29 aminoácidos secretada a partir de las células-a de la isleta pancreática. El glucagon eleva los niveles de azúcar en sangre mediante la promoción de la glucogenolisis y la glucogénesis. El glucagon se une a un receptor acoplado a la proteína G, con siete secciones transmembranales presente en la membrana celular, y expresa sus funciones fisiológicas mediante el AMPc como el segundo mensajero. En los pacientes diabéticos tipo II, los niveles de glucagon en sangre se incrementan, y la producción hepática de glucosa mejora, en consecuencia, produciendo una condición con elevada azúcar en sangre. Esto sugiere que el control de la función del glucagon puede ser utilizado para controlar la producción de glucosa hepática, disminuir los niveles de azúcar en sangre, y mejorar las condiciones de alta azúcar en sangre de los pacientes diabéticos. Se ha reportado que los antagonistas peptidérgicos del receptor de glucagon disminuyen los niveles de azúcar en sangre de modelos de animales diabéticos (Science 1982, 215, 1 1 15-1 1 16; Peptides 1989, 10, 1 171-1 177; Diabetes 1996, 45 (suplemento 2), 220A). No obstante, es un problema el que los antagonistas peptidérgicos del receptor de glucagon sean 3 susceptibles a la enzimolisis y no tienen actividades a partir de la administración oral. A pesar de que se han propuesto diversos antagonistas no peptidérgicos del receptor de glucagon, aún no se ha utilizado ninguno clínicamente. Por lo tanto, es muy deseable desarrollar un glucagon no peptidérgico excelente. El documento WO 99/01423 describe que un compuesto de hidrazida representado por la fórmula (1 ) a continuación funciona como un antagonista del glucagon o como un agonista inverso: en donde R y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, o juntos forman un enlace de valencia; R3 y R4 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; n es 0, 1 , 2 ó 3; m es 0 ó 1 ; X es >C=0, >C=S, >NR5 o >S02; A es un grupo representado por uno de los siguientes grupos: ? (en donde R7 es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -N02, ¦ OR 1, -NR11R12, alquilo inferior, arito, arilalquilo inferior, -SCF3, -S02NR 1R12, ¦ SR11, -CHF2, -OCHF2, -OSO2R1 1, -CONR11R12, -OCH2CONR11R12, -CH2OR1\ -CH2NR11R12, -OCOR 1, -C02R13 ó -OS02CF3; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, ¦ CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, alquilo inferior, arilo, -SCF3, -SR11, -CHF2, -OCHF2, -OSO2R1 1, -CONR 1R12, -CH2OR11, -CH2NR11R12, ¦ OCOR11, -C02R13 ó -OS02CF3, ó R8 y R9 juntos forman -OCH20- ó -0CH2CH20-; R11 y R12 son independientemente hidrógeno, -COR13, -S02R13, alquilo inferior o arilo; R13 es hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo inferior o arilo; y R10 es hidrógeno, alquilo inferior, arilalquilo inferior o arilo); B es un grupo representado por la siguiente fórmula: (en donde R14 y R15 son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -OCF3, -0(CH2)1CF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, -SCF3, -SR16, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OSO2CF3, -CONR16R17, -(CH^CONR^R17, -0(CH2)1CONR16R17, -(CH^COR16, -(CH2)iOR16, -0(CH2)iOR16, -(CH2)iNR 6R17, -0(CH2)i NR16R17, -OCOR16, -C02R18, - 6 0(CH2)iC02R18, -0(CH2)iCN ó -0(CH2)iCI, ó R14 y R15 juntos forman - 1 , 2, 3 Ó 4; R16 y R17 son independientemente hidrógeno, -COR18, -S02R18, alquilo inferior o arilo, ó R 6 y R17 juntos forman un enlace alquilo cíclico de C2. 7, R18 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o arilalquilo inferior; W es -N= ó -CRia=; Y es -N= ó -CR¿Ü= Z es -N= ó -CR¿1= V es -N= ó -CR¿Z= y Q es -NT, -O- ó -S-); K es un grupo representado por la siguiente fórmula: D es un hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula: (en donde Y' es -N= ó -CRá¿=; Z es -N= ó -CRJd=; V es -N= ó -CRJ4=; W es -N= ó -CR^; R , R , R , R , RJ y R* son independientemente hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -0(CH2)yCF3, -(CH2)yNHCOCF3, -N02, alquilo inferior, arilo, arilalquilo, -SCF3, -SR29, -CHF2, -OCHF2, -OCF2CHF2, -OS02R29, - OSO2CF3, -(CH2)yCONR29R30, -0(CH2)yCONR29R3°, -(CH2)yOR29, - (CH2)yNR29R30, -OCOR29, -COR29 ó -C02R29, ó R27 y R28, R32 y R33, R33 y R34, ó R34 y R35 juntos forman - 0(CH2)yO-; e y es 0, 1 , 2, 3 ó 4). Aunque las reivindicaciones de la solicitud PCT anteriormente mencionadas incluyen un gran número de compuestos, éstas describen el compuesto representado por la fórmula (2) a continuación como el único ejemplo específico de un compuesto representado por la fórmula (1 ) anteriormente mencionada en donde B es un anillo de furano.
El documento WO 00/39088 describe compuestos que tienen estructuras químicas similares a aquellas de los compuestos descritos en el documento WO 99/01423 y también enseña que éstos pueden ser utilizados tanto como un antagonista de glucagon o como un agonista inverso. La Publicación de Patente Japonesa No Examinada No. 91061/1973 (Chem. Abstr. 1974, 80, 120745v) describe que un derivado de difenil furano representado por la fórmula (3) a continuación tiene acciones 8 antibacterianas y antiprotozoos, y es útil como un medicamento farmacéutico o animal: en donde R y son los mismos o son diferentes, y representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo nitro; y R3' es un grupo acilo o un grupo de arilsulfonilo. No obstante, la publicación de patente anteriormente mencionada describe solamente los siguientes 9 compuestos que se muestran en el cuadro 1 como compuestos de 2-acilhidrazida del ácido 2-furancarboxílico: CUADRO 1 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los presentes inventores han estudiado intensivamente a los derivados del ácido 2-furancarboxílico y han encontrado que los compuestos novedosos de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico representados por la fórmula general (I) a continuación exhiben una actividad antagonística potente sobre el receptor de glucagon, y son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para los síntomas y enfermedades en las cuales está implicado el glucagon, y finalmente han logrado la presente invención. Un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto novedoso de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico que tiene una potente actividad antagonística sobre el receptor de glucagon. En particular, un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto novedoso de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico útil como un agente terapéutico para la diabetes mellitus. Otro objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto. Estos objetivos, otros objetivos y ventajas de la presente invención son evidentes a cualquier persona experta en la técnica a partir de la siguiente descripción. La presente invención provee compuestos de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico representada por la fórmula (I) a continuación, sus profármacos, sus sales fisiológicamente aceptables, sus hidratos, sus solvatos, métodos para producirlos y composiciones farmacéuticas que los contienen: en donde A es un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido diferente al grupo 2-furilo, o un grupo representado por la fórmula (a) a continuación: en donde cualquiera de los dos R4 ó R5 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alquenilo de C2-6> un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C1 -6, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo alquilsulfonilo de Ci-2, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- ó di-sustituido, un grupo alcoxicarbonilamino de Ci.6, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- ó di-sustituido, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo mono- ó di-sustituido, un grupo alquilsulfonilamino de C .6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo de C1.6, un grupo arilmetiloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo sulfo (-S02OH) o un grupo fluorurosulfonilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, cualquiera de los dos R ó R2 representa un grupo: -D-(X)m-R6, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y el otro representa un grupo: -E-(Y)n-R7, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i_10, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-io> un grupo arilo o un grupo heteroarilo, con el grupo alquilo, el grupo alquenilo y el grupo alquinilo estando opcionalmente sustituidos por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, hidroxi (este hidroxi estando opcionalmente acilatado, carbamatado o eterificado), amino , arilo y heteroarilo disustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un átomo de hidroxi, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo alcoxi de Ci.6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo alquilo de C1.4 sustituido con arilo, D y E son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo arileno, X e Y son los mismos o son diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -NR8-, -CO-, -CH=CH-, -C=C-, -CONH-, -NHCO-, -NHCOO-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, 1 R6 y R7 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de Ci_io, un grupo alquenilo de C2-10. un grupo alquinilo de C2-io, un grupo cicloalquilo de C3.7l un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con cicloalquilo de C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo de C-|.4 sustituido con arilo o un grupo alquilo de Ci. sustituido con heteroarilo, con la porción de alquilo del grupo alquilo de C1-4 sustituido con arilo o el grupo alquilo de Ci-4 sustituido con heteroarilo estando opcionalmente sustituida por hidroxi, R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de Ci.-io, y m y n son independientemente 0 ó 1 , con la condición de que el grupo arilo, la porción arilo, el grupo heteroarilo, la porción heteroarilo y el grupo arileno estén opcionalmente sustituidos por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci-3, alcoxi de C-1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- ó di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de Ci-6, alquilsulfonilamino de C1.3, alquilcarbonilamino de C1-3, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo). Los profármacos de los compuestos representados por la fórmula general (I) se refieren a los compuestos que están representados por la fórmula general (I) en donde A es un grupo representado por la fórmula (a) en la cual el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo está modificado pero se puede convertir a un grupo hidroxi mediante escisión 13 enzimática o química in vivo. Los ejemplos incluyen aquellos en los cuales el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo está eterificado o esterificado. En particular, los ejemplos incluyen compuestos en los cuales el grupo hidroxi anteriormente mencionado está sustituido por un grupo alcoxi de C1-6, un grupo arilmetiloxi sustituido o no sustituido, un grupo hidroxialcoxi de C-i-6, un grupo formiloxi, un grupo alquilcarboniloxi de C1.6 (la porción alquilo del mismo estando opcionalmente sustituida por amino, amino mono- o disustituido, o carboxilo), un grupo aroiloxi sustituido o no sustituido, un grupo alcoxicarboniloxi de C1-6, o un grupo oxi que tiene un residuo ácido derivado a partir de un ácido inorgánico. Los ejemplos típicos incluyen aquellos sustituidos por un grupo metoxi, un grupo benciloxi, un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo dimetilaminoacetoxi, un grupo alaniloxi, un grupo 2-amino-2-metilpropanoiloxi, un grupo 3-carboxipropanoilo, un grupo benzoiloxi, un grupo 4-metoxibenzoiloxi, un grupo 4-dimetilaminobenzoiloxi, un grupo 4-dietilaminobenzoiloxi, un grupo 3,4,5-trihidroxibenzoiloxi, un grupo fosfoxi o los similares. Se prefieran los compuestos de tipo éster. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos representados por la fórmula general (I) o profármacos de los mismos son aquellos que tienen un grupo que puede formar una sal de adición ácida en su estructura (por ejemplo, un amino sustituido o no sustituido, heteroarilo que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno), y aquellos que puede formar una sal con una base en su estructura (por ejemplo, COOH, S03H, OH fenólico, etc.). Los ejemplos específicos de sales de adición ácida incluyen una sal con un ácido inorgánico tal como clorhídrico, bromhidrico, yodhídrico, sulfato, perclorato y fosfato, una sal con ácido orgánico tal como oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, trifluoroacetato, acetato, metansulfonato, p-toluensulfonato y trifluorometansulfonato, o una sal con un aminoácido ácido tal como glutamato y aspartato. Los ejemplos específicos de una sal con una base incluyen un metal alcalino o una sal de metal alcalino térreo tal como sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio, una sal con una base orgánica tal como una sal de piridina y sal de thetilamina, una sal con un aminoácido básico tal como lisina y arginina. Los compuestos de fórmula general (I), y profármacos y sales de los mismos, pueden estar en la forma de hidratos o solvatos, y la presente invención también incluye dichos hidratos y solvatos. Además, los compuestos de fórmula general (I) y profármacos de los mismos pueden incluir uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden tener isómeros geométricos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula general (I) y profármacos de los mismos algunas veces pueden estar presentes como ciertos estereoisómeros. La presente invención incluye dichos estereoisómeros, y mezclas y racematos de los mismos. Los solventes que se pueden utilizar para formar solvatos son alcoholes tales como etanol y propanol, ácidos orgánicos tales como ácido acético, éteres tales como acetato de etilo, tetrahidrofurano y éter dietilico, DMSO, etcétera. Los términos utilizados en la presente invención se definen como sigue: En esta especificación, cuando el número de átomos de carbono se especifica, tal como alquilcarboniloxi de "Ci-6", este número de átomos de carbono se refiere al número de átomos de carbono del grupo o porción que viene inmediatamente después del número. Por lo tanto, en el caso anteriormente mencionado, "C1-6" se refiere solamente al número de átomos de carbono del alquilo. Por lo tanto, "alquilcarboniloxi de d" es acetoxi. El grupo alquilo o porción alquilo puede ser lineal o ramificada. En la presente especificación, la porción alquilo incluye no solamente a cada grupo alquilo en un grupo alquiisulfonilo de C^2, un grupo alquilsulfonilamino de C1.6, un grupo alquilo de C1.4 sustituido con arilo, un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con heteroarilo y un grupo alquilcarbonilo de Ci-io, sino también el grupo alquilo de sustituyente(s) del grupo alquilo del alcoxi (O-alquilo) en un grupo alcoxicarbonilamino de C-i-6, un grupo alcoxicarbonilo de C-|.6 y un grupo alcoxi de C1.6, un grupo amino mono- o disustituido, un grupo sulfamoilo mono- o di-sustituido y un grupo amino disustituido. El término "porción arilo" se refiere el grupo arilo en un grupo arilmetiloxicarbonilo y un grupo alquilo de C1.4 sustituido con arilo.
El término "porción heteroarilo" se refiere al grupo heteroarilo en un grupo alquilo de C1.4 sustituido con heteroarilo. El término "átomo de halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefiere flúor, cloro y bromo. El "grupo alquilo de C-i-io" puede ser lineal, ramificado o cíclico. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter- butilo, n-pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. El "grupo alquilo de Ci.6" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n- pentilo, isopentilo y hexilo. El "grupo alquilo de Ci-4" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y ter-butilo. El "grupo alquilo de C1-3" puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. El "grupo alquilo de Ci-2" se refiere a metilo o etilo. Los ejemplos específicos del "grupo cicloalquilo de C3.7" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos específicos del "grupo alquilo de C sustituido con cicloalquilo de C3-7" son ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. El "grupo alquenilo de C2-io" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y tiene al menos un enlace doble. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1 -propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1 -, 2- ó 3-butenilo, 2-, 3- ó 4- pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1- ciclohexenilo, 3-metil-3-buten¡lo, y equivalentes de los mismos. El "grupo alquenilo de C2-6" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y tiene al menos un enlace doble. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1- propenilo, 2-metil-2-propenilo, isopropenilo, 1 -, 2- ó 3-butenilo, 2-, 3- ó 4- pentenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo, 1-ciclopentenilo, 1- ciclohexenilo, 3-metil-3-butenilo, y equivalentes de los mismos. El "grupo alquinilo de C2-io" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y tiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen etinilo, 1- ó 2-propinilo, 1 -, 2- ó 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, y equivalentes de los mismos. El "grupo alquinilo de C2-6" puede ser lineal, ramificado o cíclico, y tiene al menos un enlace triple. Los ejemplos incluyen etinilo, 1 - ó 2-propinilo, 1-, 2- ó 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, y equivalentes de los mismos. El término "monosustituido" como en "grupo amino mono- o disustituido", "grupo carbamoilo mono- o di-sustituido", y "grupo sulfamoilo mono- y di-sustituido" significa que uno de los átomos de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo amino, el grupo carbamoilo o el grupo sulfamoilo está sustituido por un alquilo de Ci_6. El término "di-sustituido" significa que dos de los átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno del grupo amino, el grupo carbamoilo o el grupo sulfamoilo están sustituidos por el mismo alquilo de d-6 o por uno diferente o un grupo cíclico que contiene nitrógeno que contiene de tres a ocho miembros, y preferiblemente de cinco o seis miembros. Los ejemplos de grupos cíclicos que contiene nitrógeno incluyen morfolino, 1 -pirrolidinilo, piperidino y 4-metil-1 -piperazinilo. Los ejemplos de los grupos amino mono sustituidos por alquilo de C1-6 incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n- butilamino, isobutilamino, ter-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino y hexilamino. Los ejemplos de los grupos amino di-sustituidos por alquilo de C1-6 incluyen dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino, di-n- butilamino, diisobutilamino, di-ter-butilamino, di-n-pentilamino, diisopentilamino y dihexilamino. Los ejemplos de los grupos carbamoilo mono sustituidos por alquilo de C-i-6 incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, n-propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, n-butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, ter-butilcarbamoilo, n-pentilcarbamoilo, isopentilcarbamoilo y hexilcarbamoilo. Los ejemplos de los grupos carbamoilo di-sustituidos por alquilo de C-i-6 incluyen dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, di-n-propilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, di-n-butilcarbamoilo, diisobutilcarbamoilo, di-ter-butilcarbamoilo, di-n-pentilcarbamoilo, diisopentilcarbamoilo y dihexilcarbamoilo. Los ejemplos de los grupo sulfamoilo mono sustituidos por alquilo de d-6 incluyen metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, n-propilsulfamoilo, isopropilosulfamoilo, n-butilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, ter-butilsulfamoilo, n-pentilsulfamoilo, isopentilsulfamoilo y hexilsulfamoilo.
Los ejemplos de los grupos sulfamoilo di-sustituidos por alquilo de Ci-6 incluyen dimetilsulfamoilo, dietilsulfamoilo, di-n-propilsulfamoilo, diisopropilosulfamoilo, di-n-butilsulfamoilo, diisobutilsulfamoilo, di-ter- butilsulfamoilo, di-n-pentilsulfamoilo, diisopentilsulfamoilo y dihexilsulfamoilo. El término "grupo arilo" se refiere a un grupo mono- o poli-cíclico que tiene un anillo(s) de hidrocarburo aromático de cinco o seis miembros. Los ejemplos específicos incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo, antrilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, cromanilo, 2,3-d¡hidro-1 ,4-dioxanaftalen¡lo, indanilo y fenantrilo. El término "grupo arileno" se refiere a un grupo divalente mono-o poli-cíclico que tiene un anillo(s) de hidrocarburo aromático de cinco o seis miembros. Los ejemplos específicos incluyen fenileno y naftileno. El término "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo mono- o poli-cíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S y que tiene un anillo(s) de hidrocarburo aromático de cinco o seis miembros. Cuando es policíclico, al menos un anillo es aromático. Los ejemplos específicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzo [b] tienilo y bencimidazolilo. El término "hidroxi acilatado" se refiere a alquilcarboniloxi de C-i-6, arilcarboniloxi o alquilcarboniloxi de C -4 sustituido con arilo. 20 El término "hidroxi carbamatado" se refiere a alquilaminocarboniloxi de Ci_6, arilaminocarboniloxi o alquilaminocarboniloxi de C1-4 sustituido con arilo. El término "hidroxi eterificado" se refiere a alquiloxi de d-6 o alquiloxi de Ci-4 sustituido con arilo. Los ejemplos específicos del arilcarboniloxi de C1.6 son metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, n- butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi, ter-butilcarboniloxi, n-pentilcarbonilox¡, isopentilcarboniloxí y hexilcarboniloxi. Los ejemplos específicos del arilcarboniloxi son fenilcarboniloxi, naftilcarboniloxi, fluorofenílcarboniloxi, antrilcarboniloxi, bifenilcarboniloxi, tetrahidronaftilcarboniloxi, cromanilcarboniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftalenilcarboniloxi, indanilcarboniloxi y fenantrilcarboniloxi. Los ejemplos específicos del alquilcarboniloxi de C1-4 sustituido con arilo son de bencilcarboniloxi, naftilmetilcarboniloxi, fluorenilmetilcarboniloxi, antrilmetilcarboniloxi, bifenililmetilcarboniloxi, tetrahidronaftilmetilcarboniloxi, cromanilmetilcarboniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftalenilmetilcarboniloxi, indanilmetilcarboníloxi, fenantrilmetilcarboniloxi, fenetilcarboniloxi, naftiletilcarboniloxi, fluoreniletilcarboniloxi, antriletilcarboniloxi, bifenililetilcarboniloxí, tetrahidronaftiletilcarboniloxi, cromaniletilcarboniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftaleniletilcarboniloxi, indaniletilcarboniloxi y fenantriletilcarboniloxi.
Los ejemplos específicos del alquilaminocarboniioxi de C^ son metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, n-propilaminocarboniloxi, isopropilaminocarboniloxi, n-butilamínocarboniloxi, isobutilaminocarboniloxi, ter-butilaminocarboniloxi, n-pentilaminocarboniloxi, isopentilaminocarboniloxi y hexilaminocarboniloxi. Los ejemplos específicos del arilaminocarboniloxi son fenilaminocarboniloxi, naftilaminocarboniloxi, fluorenilaminocarboniloxi, antrilaminocarboniloxi, bifenililaminocarboniloxi, tetrahidronaftilaminocarboniloxi, cromanilaminocarboniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftalenilaminocarboniloxi, indanilaminocarboniloxi y fenantrilaminocarboniloxi. Los ejemplos específicos del alquilaminocarboniioxi de Ci-4 sustituido con arilo son bencilaminocarboniloxi, naftilmetilaminocarboniloxi, fluorenilmetilaminocarboniloxi, antrilmetilaminocarboniloxi, bifenililmetilaminocarboniloxi, tetrahidronaftilmetilaminocarboniloxi, cromanilmetilaminocarboniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftalenilmetilaminocarboniloxi, indanilmetilaminocarboniloxi, fenantrilmetilaminocarboniloxi, fenetilaminocarboníloxi, naftiletilaminocarboniloxí, fluoreniletilaminocarboniloxi, antriletilaminocarboniloxi, bifenililetilaminocarboniloxi, tetrahidronaftiletilaminocarboniloxi, cromaniletilaminocarboniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftaleniletilaminocarboniloxi, indaniletilaminocarboniloxi y fenantriletilaminocarboniloxi.
Los ejemplos específicos del alquiloxi de C1-6 son metiloxi, etiloxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, ¡sobutiloxi, ter-butiloxi, n-pent¡lox¡, ¡sopentiloxi y hexiloxi. Los ejemplos específicos del ariloxí son feniloxi, naftiloxi, fluoreniloxi, antriloxi, bifenililoxi, tetrahidronaftiloxi, cromaniloxi, 2,3-dihidro-1 ,4- dioxanaftaleniloxi, indaniloxi y fenantríloxi. Los ejemplos específicos del alquiloxi de Ci.4 sustituido con arilo son benciloxi, naftilmetiloxi, fluorenilmetiloxi, antrilmetiloxi, bifenililmetiloxi, tetra idronaftilmetiloxi, cromanilmetiloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftalenilmetiloxi, indanilmetiloxi, fenantrilmetiloxi, fenetiloxi, naftiletiloxi, fluoreniletiloxi, antriletiloxi, bifenililetiloxi, tetrahidronaftiletiloxi, cromaniletiloxi, 2,3-dihidro-1 ,4-dioxanaftaleniletiloxi, indaniletiloxi y fenantriletiloxi. Los ejemplos específicos de los grupos combinados que contienen un alquilo que especifica el número de carbonos, porción cicloalquilo, alquenilo o alquinilo, o porción arilo o heteroarilo son aquellos que tienen los ejemplos especificados anteriormente mencionados de cada grupo en las porciones correspondientes. Por ejemplo, los ejemplos específicos del grupo alcoxi de C1-6 son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ¡sobutiloxi, ter-butoxi, pentiloxi, ¡sopentiloxi y hexiloxi. CF3CH2O- preferiblemente es como el grupo trifluoroetoxi. Los ejemplos específicos del grupo alquilsulfonilo de Ci-2 son metilsulfonilo y etilsulfonilo.
Los ejemplos específicos del grupo alcoxicarbonilamino de C1 6 son metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, ter- butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino, ¡sopentiloxicarbonilamino y hexiloxicarbonilamino. Los ejemplos específicos del grupo alquiisulfonilamino de Ci.6 son metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, ter- butilsulfonilamino, n-pentilsulfonilamino, isopentiisulfonilamino y hexilsulfonilamino. Los ejemplos específicos del grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 son metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo. Los ejemplos específicos del grupo arilmetiloxicarbonilo son fenilmetiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo, antrilmetiloxicarbonilo, bifenililmetiloxicarbonilo, tetrahidronaftilmetiloxicarbonilo, cromanilmetiloxicarbonilo, 2,3-dihidro-1 ,4-díoxanaftalenilmetíloxicarbonilo, indanilmetiloxicarbonilo y fenantrilmetiloxicarbonilo. Los ejemplos específicos del grupo alquilo de C1-4 sustituido con arilo son bencilo, naftilmetilo, fluorenilmetilo, antrilmetilo, bifenililmetilo, tetrahidronaftilmetilo, cromanilmetilo, 2,3-dihidro-1 ,4-díoxanaftalenilmetilo, indanilmetilo, fenantrilmetilo, fenetilo, naftiletilo, fluoreniletilo, antriletilo, bifenililetilo, tetrahidronaftiletilo, cromaniletilo, 2,3-dihidro-1 ,4- dioxanaftaleniletilo, indaniletilo y fenantriletilo. Los ejemplos específicos del grupo alquilo de Ci_4 sustituido con heteroarilo son furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, imidazolilmetilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isooxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, indolilmetilo, quinolilmetilo, isoquinolilmetilo, benzo[b]tienilmetilo, bencimidazolilmetilo, furiletilo, tieniletilo, pirroliletilo, imidazoliletilo, pirazoliletilo, oxazoliletilo, tiazoliletilo, isooxazoliletilo, isotiazoliletilo, piridiletilo, piraziniletilo, pirimidiniletilo, piridaziniletilo, indoliletilo, quinoliletilo, isoquinoliletilo, benzo[b]tieniletilo y bencimidazoliletilo. Los grupos representados por la fórmula (a) se prefieren como "A" en la fórmula general (I) anteriormente mencionada, dichos grupos representados por la fórmula (bO) a continuación siendo más preferible: en donde R es un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo alquilsulfonilo de C1.2, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcoxicarbonilamino de Ci-4, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono-o di-sustituido, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo mono- o di-sustituido, un grupo alquilsulfonilamino de C1-4) un grupo alcoxicarbonilo de C1-4, un grupo arilmetiloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo sulfo (-SO2OH) o un grupo fluorosulfonilo. Como R40, se prefiere un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo etinilo, un grupo metílsulfonilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo ter-butoxicarbonilo y un grupo carbamoilo. Un grupo ciano y un grupo nitro son particularmente preferibles. En los grupos representados por -D-(X)m-R6 y -E-(Y)n-R7 en R1 y R2, "D" y "E" preferiblemente son grupos fenileno. Dichos grupos fenileno pueden ser un grupo 1 ,2-, 1 ,3- ó 1 ,4-fenileno, con los grupos 1 ,3- y 1 ,4-fenileno siendo particularmente preferidos. Para "X" y "Y" se prefieren O, S, -CH=CH-, -OCH2CONH- y -OCH2CO-. Para "m" y "n", se prefiere 1 . Cuando "X" o "Y" es O ó S, los ejemplos específicos de los grupos representados por R6 ó R7 son isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, ciclohexilo, 2-metil-2-butenilo, bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 1 -metil-2-feniletilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-, 3- ó 4-fluorobencilo, 2-, 3- ó 4-metilbencilo, 4-isopropilobencilo, 4-ter-butilbencilo, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5- ó 2,6-dimetilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2,3,5,6-tetrametilbencilo, 2-, 3- ó 4-metoxibencilo, 2,3- ó 2,5-dimetoxibencilo, 2-cloro-4,5-metilendioxibencilo, 3,4,5-trimetoxibencilo, 2-, 3- ó 4-trifluorometoxibencilo, 2-, 3- ó 4-trifluorometilbencilo, 1-(3-trifluorometilfenil)etilo, 4-metilsulfonilbencilo, 2-, 3- ó 4-dimetilaminobencilo, 2-, 3-, ó 4-nitrobencilo, 4-cloro-2-dimetilaminobencilo, 4-cloro-2-nitrobencilo, 4- 26 cloro-3-dimetilaminobencilo, 4-cloro-3-nitrobenc¡lo, 2-cloro-5- dimetílaminobencilo, 2-cloro-5-nitrobencilo, 3-dimet¡lam¡no-2-metilbencilo, 2- metil-3-nitrobencilo, 3-d¡metilam¡no-4-met¡lbenc¡lo, 4-metil-3-n¡trobenc¡lo, 2- dimetilamino-5-metilbencilo, 5-metil-2-nitrobencilo, 2-dimetilam¡no-6- fluorobencilo, 6-fluoro-2-nitrobencilo, 5-d¡metilamino-2-metoxibencilo, 2- metoxi-5-nitrobencilo, 2-d¡metilam¡no-4,5-d¡metoxíbencilo, 4,5-dimetoxi-2- nitrobencilo, 2-dimetilamino-4-tr¡fluorometilbencilo, 2-n¡tro-4-trifluorometilbencilo, 4-d¡metilam¡no-3-fenilbencilo, 4-nitro-3-fenilbencilo, 2,3-d¡cloro-5-h¡drox¡met¡lbenc¡lo, 3-hidroximetilbencilo, 1 - ó 2-naft¡lmet¡lo, 2-, 3- ó 4-piridilmetilo, 2-cloro-5-pir¡dilmet¡lo, 4,5-dicloro-3-piridilmetilo, 2,6-dicloro-4-piridilmetilo, 4-metil-2-pirid¡lmet¡lo, 6-metil-2-pir¡dilmetilo, 3,4-dimetoxi-2-piridilmetilo, 2-fen¡l-5-p¡ridilmet¡lo, 2-metil-2-propenilo, y equivalentes de los mismos. Cuando "X" o "Y" es -CH=CH-, los ejemplos específicos de los grupos representados por R6 ó R7 son 2-, 3- ó 4-metoxifenilo, 2-, 3-, ó 4-nitrofenilo, 2-, 3- ó 4-aminofenilo, 2-, 3- ó 4-dimetilaminofenilo, 2,3-, 2,5- ó 3,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 4-metoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 2-piridilmetilo, 2-, 3- ó 4-metilbencilo, y equivalentes de los mismos. Cuando "X" o "Y" es -OCH2CONH-, los ejemplos específicos de los grupos representados por R6 ó R7 son fenilo, 2-, 3- ó 4-fluorofenilo, 2-, 3- ó -clorofenilo, 2-, 3- ó 4-bromofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 3,4-, 3,5- ó ,6-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-isopropilfenílo, 2,6-dimetilfenilo, 2-, 3- ó 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-tr¡fluorometoxifen¡lo, 2-, 3- ó 4- dimetilaminofenilo, 2-, 3- ó 4-nitrofenilo, 4-sulfamoilfenilo, 2-cloro-3-p¡r¡d¡lo, 4- yodo-2-piridilo, 4-metil-2-p¡rid¡lo, 3-cloro-5-trifluoromet¡l-2-pir¡dilo, 2-metox¡-3- trifluorometil-5-piridilo, 2-, 3- ó 4-metilbencilo, y equivalentes de los mismos. Cuando "X" o "Y" es -OCH2CO-, el ejemplo específico de los grupos representados por R6 ó R7 son fenilo, 2-, 3- ó 4-fluorofenilo, 2- ó 4-clorofenilo, 3- ó 4-bromofenilo, 2,4- ó 3,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4- metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-cloro-4-etilfenilo, 2-, 3-ó 4-metoxifenilo, 2,4- ó 2,5-dimetoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-, 3- ó 4-dimetilaminofenilo, 2-, 3- ó 4-nitrofenilo, 4-cloro-3-dimetilaminofenilo, 4-(1-pirrolidinil)fenilo, 4-metilsulfonilaminofenilo, 4-dietilsulfamoilfenilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 3- ó 4-metilbencilo, y equivalentes de los mismos. La definición de R1 y R2 en la fórmula general (I) anteriormente mencionada también puede establecerse como: R es un grupo: -D-(X)m-R6; un grupo arilo; un grupo heteroarilo; un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo de ?1 -10, un grupo cicloalquilo de C3_7, un grupo alquenilo de C2-10 o un grupo alquinilo de C2.-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi (el cual puede estar acilatado, carbamatado o eterificado), amino disustituido, arilo y heteroarilo. Cuando R1 es un grupo: -D-(X)m-R6; un grupo arilo o un grupo heteroarilo, entonces R2 es un grupo: -E-(Y)n-R7; un grupo arilo, un grupo heteroarilo; un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo 28 de C1-10, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo alquenilo de C2-io o un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi (el cual puede estar acilatado, carbamatado o eterificado), amino disustituido, arilo y heteroarilo. Cuando R1 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo de Ci-i0, un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo alquenilo de C2-10 o un grupo alquinilo de C2-10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi (el cual puede estar acilatado, carbamatado o eterificado), amino disustituido, arilo y heteroarilo, entonces R2 es un grupo: -E-(Y)n-R7, arilo o heteroarilo. El alcance de la presente invención preferiblemente incluye los compuestos hidrazida del ácido 2-furancarboxílico de fórmula general (10) a continuación, sus profármacos, sus sales fisiológicamente aceptables, sus hidratos, sus solvatos, métodos para producirlos y composiciones farmacéuticas que los contienen: en donde A° es un grupo heteroarilo diferente al grupo 2-furilo que puede estar sustituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro o alquilsulfonilo de Ci-3, o un grupo representado por la fórmula (a°) a continuación: en donde R40 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1.6, un grupo alquenilo de C-2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C^, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo alquilsulfonilo de C1-2, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o disustituido, un grupo alcoxicarbonilamino de C-|.6) un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo mono- o di-sustituido, un grupo alquilsulfonilamino de C1.6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci.6, un grupo arilmetiloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo sulfo (-SO2OH) o un grupo fluorosulfonilo. R50 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, cualquiera de los dos R10 ó R20 es un grupo: -D0-(X0)m°-R60; o un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C1.3, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1.3 y metilendioxi, y el otro es un grupo: -E0-(Y°)n°-R70; un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo de Ci.10, un grupo alquenilo de C2-10 o un grupo alquinilo de C2-io opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilcarboniloxi de Ci_6, arilcarboniloxi, alquilcarboniloxi de Ci-4 sustituido con arilo, alquilaminocarboniloxi de Ci-6, arilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi de Ci_4 sustituido con arilo, alquiloxi de C1.6, alquiloxi de Ci-4 sustituido con arilo, amino disustituido, arilo y heteroarilo; un grupo cicloalquilo de C3.7; o un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C-|.3, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilamino de Ci_3 y metilendioxi, R30 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de Ci^; un grupo alcoxi de Ci_6; un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de C-i-6, hidroxialquilo de Ci-3, alcoxi de d-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquiisulfonilo de Ci-6, alquilsulfonilamino de C1-3, alquilcarbonilamino de C1-3, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo); o un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con arilo en donde la porción arilo puede estar sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-3, alcoxi de d.6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquiisulfonilo de C-i-6, alquilsulfonilamino de alquilcarbonilamino de C1-3, metílendioxi y arilo (este arilo estando opcionaimente sustituido por halógeno o trifluorometilo), D° y E° son los mismos o diferentes, e independientemente representan un grupo arileno opcionaimente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de C .6, alcoxi de d.s, trifluorometilo, trifluorometoxi y trifluoroetoxi, Xo e Y° son los mismos o diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OSO2-, -NR80-, -CO-, -CH=CH-, -C=C-, - CONH-, -NHCO-, -NHCOO-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, R60 y R70 son los mismos o diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de CMO; un grupo alquenilo de C2-10; un grupo alquinilo de C2-10; un grupo cicloalquilo de C3-7; un grupo alquilo de C1.4 sustituido con cicloalquilo de C3.7; un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionaimente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci.6, hidroxialquilo de Ci-3l alcoxi de C1-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de C-|.6, alquilsulfonilamino de C1.3, alquilcarbonilamino de C1-3, metílendioxi y arilo (este arilo estando opcionaimente sustituido por halógeno o trifluorometilo); o un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con arilo o con heteroarilo en donde la porción alquilo puede estar sustituido por hidroxi y la porción arilo o porción heteroarilo puede estar sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de C1.6, alquilsulfonilamino de Ci.3, alquilcarbonilamino de C^, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo), R80 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de C1. io> y m° y n° son independientemente 0 ó 1. Los profármacos de compuestos representados por la fórmula general (10) se refieren a aquellos de la fórmula general (10) en donde R10, R20 y R30 son como se definieron anteriormente; y A° es un grupo heteroarilo diferente a un grupo 2-furilo que puede estar sustituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro o alquilsulfonilo de Ci_ 3; o un grupo representado por la fórmula (c) a continuación; en donde Q es un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C-i-6', un grupo arilmetilo cuya porción arilo puede estar sustituida por 1 a 3 grupos seleccionados a partir de hidroxi, amino disustituido y alcoxi de C1.6; un grupo hidroxialquilo de C-|.6; un grupo formilo; un grupo alquilcarbonilo de C -6; un grupo alquilcarbonilamino de Ci_6; un grupo alquilcarbonilamino de Ci-6 mono-o di-sustituido; un grupo alquilcarbonilcarboxi de Ci-6; un grupo arilcarbonilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados a partir de hidroxi, amino disustituido y alcoxi de C -6; un grupo alcoxicarbonilo de Ci_6; o un grupo fosfo; y R40 y R50 son como se definieron anteriormente. 33 Se prefieren los compuestos que tiene la fórmula general (10) en donde A° está representada por la fórmula (a°), y R10, R20 y R30 son como se definieron anteriormente, y profármacos, sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos. Particularmente preferibles son aquellos que tiene la fórmula general (10) en donde A° está representada por la fórmula (b°): en donde cualquiera de los dos R 10 ó ? D R20 e _s un grupo: - rD>0 -(XvO )mO - DR60. ; o un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi, y el otro es un grupo: -E°-(Y0)n°-R70, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-MO, un grupo alquenilo de C2-io, un grupo alquinilo de C2-10, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi, R30 es un átomo de hidrógeno, D° y E° son grupos fenileno, Xo y Y° son los mismos o son diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -CH=CH-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, R60 y R70 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de C-1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-io, un grupo fenilalquilo de Ci-4, un grupo naftilmetilo, un grupo tienilmetilo o un grupo piridilmetilo cuya porción cíclica puede estar sustituida por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de C1.4, hidroximetilo, alcoxi de Ci_3, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, metilsulfonilamino, alquilcarbonilamino de C1 -3, metilendioxi y fenilo (este fenilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo), y m° y n° son como se definieron anteriormente, y profármacos, sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos son aquéllos que tienen la fórmula general (la) a continuación, y profármacos (por ejemplo, compuestos en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo esta sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos: en donde R41 es un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo etinilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo ter-butoxicarbonilo o un grupo carbamoilo, R11 es un átomo de halógeno; un grupo vinilo; un grupo etinilo; o un grupo fenilo o un grupo índolilo opcionalmente sustituido por un grupo: -X1-R61, alquilo de C- O. halógeno o hidroxi, en donde R11 es un átomo de halógeno; un grupo vinilo; un grupo etinilo, R21 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo: -Y1-R71 , alquilo de CMO, halógeno o hidroxi, y cuando R1 1 es un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por un grupo: -X1-R61 , alquilo de Ci-io, halógeno o hidroxi, R21 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo vinilo; un grupo etinilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo: -Y -R71 , alquilo de d. 10, halógeno o hidroxi, en donde X1 y Y1 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -CH=CH-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, y R6 y R71 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de C-MO, un grupo alquenilo de C2-io, un grupo alquinilo de C2-io, un grupo fenilalquilo de C-|.4> un grupo naftilmetilo o un grupo piridilmetilo, en el cual la porción cíclica de estos grupos (por ejemplo, un grupo cíclico de alquenilo de C2-10, un grupo cíclico de alquinilo de C2-i0, una porción fenilo, una porción naftilo y una porción piridilo) puede estar sustituida por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de Ci-4, hidroximetilo, alcoxi de Ci-3, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, metilsulfonilamino, alquilcarbonilamino de Ci_3, metilendioxi y fenilo (este fenilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo). Los compuestos preferibles adicionales de la presente invención son aquellos que tiene la fórmula general (la) en donde R41 es un grupo ciano o un grupo nitro, y R11 y R21 son como se definieron anteriormente, y profármacos (por ejemplo, compuestos en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo ésta reemplazado por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos. Los compuestos especialmente preferibles de la presente invención son aquellos que tiene la fórmula general (la) en donde R4 es un grupo ciano o un grupo nitro, R1 1 es un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por un grupo: -X1-R61 , alquilo de C-MO, halógeno o hidroxi, R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-i0, halógeno o hidroxi, X1 y R61 son como se definieron anteriormente, y X1 esta unido a la posición 3 ó 4 del grupo fenilo, y profármacos (por ejemplo, compuestos en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo esta sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos. Otros compuestos especialmente particularmente preferibles de la presente invención son aquellos que tienen la fórmula general (la) en donde R41 es un grupo ciano o un grupo nitro, R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por hidroxi, alquilo de Ci-6 o alcoxi de C1-6, R21 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo: - Y1-R71, Y1 y R71 son como se definieron anteriormente, y Y1 está unido a la posición 3 ó 4 del grupo fenilo, y profármacos (por ejemplo, compuestos en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo esta sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos. Entre los compuestos de la presente invención, son especialmente preferibles los compuestos cuyos ejemplos específicos se dan a continuación; y profármacos (por ejemplo, compuestos en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos: 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxilico (compuesto del ejemplo 18), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3,4-Difenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 19), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 1 ), 2-(3-Ciano-4-h¡droxibenzoil)hidrazida del ácido 3-[4-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxilico (compuesto del ejemplo 15), 2-(4-Hidrox¡-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2,3,5,6-Tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 20), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [4-(2,3,5,6-Tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 1 13), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 4- Fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 98), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3- fenil-4-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 99), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 4- fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetramet¡lbenciloxi) 5 fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 100), 2-3-C¡ano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 3), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-Benciloxifen¡l)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 101 ), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-fenoxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 2), 2-(3-Ciano-4-h¡drox¡benzoil)h¡draz¡da del ácido 3-(3-fenet¡loxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 4), 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 209), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(4-piridilmetiloxi)fen¡l]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 102), 2-(4-H¡drox¡-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(4-metilsulfon¡lbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 120), 2-(3-C¡ano-4-h¡droxibenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(4-metilsulfonilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 136), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-fenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 61 ), 2-(4-Hidroxi-3-n¡trobenzoil)hidraz¡da del ácido 3-fen¡l-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 143), 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 1 19), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidraz¡da del ácido 3-[3-(3-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 123), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidraz¡da del ácido 3-[3-(4-met¡lbenciloxi)fen¡l]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 126), 2-(4-H¡drox¡-3-n¡trober¡zo¡l)hidraz¡da del ácido 3-[3-(2,5-dimetilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 127) , 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 129), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzo¡l)hidrazida del ácido 3-[3-(2,4-dimetilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 128) , 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2-metilsulfonilaminobenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 138), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-butilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 142), 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-metilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 145), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-metilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 146), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido -(3,4-dimetilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 150), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzo¡l)hidrazida del ácido 3-(3-isopropilfen¡l)-2-furancarboxíl¡co (compuesto del ejemplo 152), 2-(4-H¡droxi-3-n¡trobenzo¡l)hidrazida del ácido 3-(4-isopropilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 153), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-etilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 156), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-hexilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 158), 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-pentiloxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 159), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzo¡l)hidrazida del ácido 3-(4-propilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 160), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-pentilfenil)-2-furancarboxilico (compuesto del ejemplo 162), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2-metoxi-5-piridilmetiloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 164), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)h¡drazida del ácido 3-[3-(4-metox¡benc¡loxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 176), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2-acetilaminobenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 179), 2-(4-Hidrox¡-3-nitrobenzo¡l)h¡draz¡da del ácido 3-(3-¡sopentilox¡fen¡l)-2-furancarboxíl¡co (compuesto del ejemplo 180), 2-(4-H¡drox¡-3-nitrobenzoil)h¡drazida del ácido 3-(3-butoxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 181 ), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-Pentiloxifenil)-2-furancarboxilico (compuesto del ejemplo 182), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-isobutoxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 183), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-hexiloxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 184), 2-4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-heptíloxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 185), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-hexilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 188), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-benzilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 189), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-Pentilfenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 192), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 196), 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzo¡l)hidrazida del ácido 3-[3-(2-metil-2-propeniloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 197), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2-buteniloxi)fenil]-2-furancarboxilico (compuesto del ejemplo 198), y 2-(4-Hidrox¡-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2-aliloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo 199). Además de los compuestos especialmente preferibles listados anteriormente, y los compuestos descritos en los ejemplos a continuación, los ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención incluyen aquellos que se muestran en el cuadro 2 a continuación y profármacos de los mismos (por ejemplo, compuestos en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi). Las siguientes abreviaturas se pueden utilizar en el cuadro 2, y en los cuadros 7 y 9 de los siguientes ejemplos con el objeto de simplificar la descripción. Para los mismos grupos que tiene sus influyentes, dichos sustituyentes se especifican en paréntesis inmediatamente después del grupo: Ac: grupo acetilo, Bn: grupo bencilo, Bu': grupo ter-butilo, Et: grupo etilo, iPr: grupo isopropilo, Me: grupo metilo, MDO: grupo metilendioxi, Morph: grupo morfolina, Naph: grupo naftilo, Ph: grupo fenilo, Py: grupo piridilo, Pyrr: grupo -pirrolidinilo.
Por lo tanto, por ejemplo, "Ph[3-OCH2(3-Py)] " denota un grupo 3-(3-pir¡d¡lmetoxi)fen¡lo, "Ph[3-OBn(2-CI-4,5-MDO)" denota un grupo 3-(2-cloro-4,5-met¡lendiox¡-benzoiloxi)fenilo, y "Ph[3-OCH2CONHPh[3,5-(OMe)2]]) denota un grupo 3-[(3,5-dimetoxifenil)carbamoilmetoxi] fenilo.
CUADRO 2 Los compuestos de fórmula general (I) y profármacos de los mismos se pueden preparar mediante, por ejemplo, hacer reaccionar los compuestos de la siguiente fórmula (II) con compuestos de la siguiente fórmula (III) o con derivados reactivos de los mismos cuyo grupo carboxilo está activado, o mediante la reacción de los compuestos de la siguiente fórmula (IV) o derivados reactivos de los mismos cuyo grupo carboxilo está activado con compuestos de la siguiente fórmula (V); y, como sea necesario, mediante la conversión de los productos de la reacción hacia los compuestos de fórmula (I): 48 , en donde A' es idéntica al grupo representado por A anteriormente definido, o a un grupo en el cual el grupo hidroxi en la posición 4 de A está eterificado, acilatado o carbamatado; y R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente. Los ejemplos específicos de la hidrazidación se describen en los ejemplos de referencia 4, 18, 31 , 32, 40, 72, 73, 89, etc. Los ejemplos de los derivados activados de carboxilo de los compuestos de fórmulas (III) y (IV) incluyen ésteres activados, anhídridos ácidos y haluros ácidos (especialmente cloruros ácidos). Los ejemplos específicos de los ésteres activados incluyen ésteres de p-nitrofenilo, ésteres de N-hidroxisuccinimida y ésteres de pentafluorofenilo. Los ejemplos específicos de los anhídridos ácidos incluyen anhídridos ácidos simétricos y anhídridos ácidos mezclados preparados con clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo, ácido isovalérico, ácido piválico, etc. La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) o un derivado de carboxilo activado del mismo, y la reacción de un compuesto de fórmula (IV) o de un derivado de carboxilo activado del mismo con un compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo bajo condiciones las cuales se utilizan usualmente para las reacciones de formación de enlace de amida. cuando se utiliza un compuesto de fórmula (III) o (IV), la reacción usualmente se lleva a cabo en la presencia de un agente para condensación. Los ejemplos específicos de agentes para condensación incluyen ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), ?,?'-carbonildiimidazol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (pirrolidino) fosfonio (reactivo PyBOP) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP). Estos agentes para condensación se pueden utilizar particularmente o en combinación con reactivos para síntesis peptídica tales como N-hidroxisuccinimida, 1 -hidroxibenzotriazol y los similares. La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) o un derivado de carboxilo activado del mismo, y la reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (IV) o con un derivado de carboxilo activado del mismo se puede llevar a cabo en la presencia o ausencia del solvente. Los solventes se pueden seleccionar de conformidad con el tipo de compuestos de materia prima. Los ejemplos incluyen tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico de etilenglicol, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona y 1 -met¡l-2-pirrolidinona.
Dichos solventes pueden ser utilizados particularmente o en combinación de dos o más. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en la presencia de una base, si es necesario. Los ejemplos específicos de las bases son bases inorgánicas tales como carbonato de potasio y bicarbonato de sodio, y bases orgánicas tales como trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilomorfolina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. A pesar de que la temperatura de reacción varía de conformidad con el tipo de compuestos de materia prima, usualmente está entre aproximadamente 0 a aproximadamente 100°C. Cuando existe un grupo funcional el cual puede estar implicado en la reacción o existe en la estructura del compuesto (II), (III), (IV) o (V), es preferible protegerlo de conformidad con un método convencional y remover el grupo protector después de la reacción. El grupo trialquilsililo tal como ter-butildimetilsililo es, por ejemplo preferible como un grupo protector para el grupo hidroxi alcohólico. La remoción de dicho grupo protector se puede llevar a cabo fácilmente mediante el tratamiento de los productos de reacción con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, por lo tanto convirtiendo los productos de reacción hacia compuestos de fórmula (I) que tiene un grupo hidroxi alcohólico. Esta reacción se describe específicamente en el ejemplo de referencia 43. Cuando se obtienen los compuestos de fórmula (I) en donde un grupo alcoxi inferior está sustituido por un grupo hidroxi fenólico, éstos se pueden convertir hacia compuestos de fórmula (I) que tiene un grupo hidroxi fenólico mediante el tratamiento de estos de conformidad con los métodos convencionales bajo condiciones adecuadas para escisión del éter fenólico. Las condiciones de escisión se pueden seleccionar de manera adecuada de conformidad con el tipo de producto de reacción. Dichos productos de reacción se pueden convertir fácilmente hacia compuestos de fórmula (I) teniendo un grupo hidroxi fenólico mediante, por ejemplo, el tratamiento de los productos de reacción con thbromuro de boro en diclorometano o con clorhidrato de piridina en la ausencia del solvente. Cuando se obtienen los compuestos de fórmula (I) en donde un grupo benciloxi está sustituido por el grupo hidroxi fenólico, éstos se puede convertir hacia compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi fenólico mediante hidrogenolisis de conformidad con los métodos convencionales. Cuando se obtienen los compuestos de fórmula (I) en donde un grupo alquilcarboniloxi está sustituido por el grupo hidroxi fenólico, éstos se ponen convertir hacia los compuestos de fórmula (I) que contienen hidroxi fenólico mediante hidrólisis de conformidad con los métodos convencionales. Además, los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi fenólico se pueden convertir hacia profármacos de los compuestos de fórmula (I) mediante la reacción con diversos agentes para alquilatación, ácidos carboxílicos o sus derivados reactivos, o ácidos inorgánicos o sus derivados reactivos de conformidad con los métodos convencionales. Los compuestos de materia prima en los métodos de la preparación anteriormente mencionada, por ejemplo, compuestos (II), (III), (IV) y (V), se puede preparar mediante métodos conocidos, o son fácilmente disponibles puesto que están comercialmente disponibles. Los métodos de producción típicos se describen a continuación. Un método para la preparación de los compuestos de fórmula (IV) se describe inicialmente puesto que éstos pueden ser considerados como intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (II). Los compuestos de fórmula (IV) o derivados carboxilo activados de los mismos se pueden preparar, como se describe a continuación, mediante la combinación de los métodos sintéticos y reacciones conocidas en el campo de los compuestos de furano. 1 . Introducción de un grupo carboxilo en la posición 2 de un esqueleto de furano Un grupo carboxilo se puede introducir en la posición 2 del esqueleto de furano de conformidad o con referencia a los métodos descritos en Bull. Soc. Chim. 1970, 1838-1846; J. Chem. Soc, Perkin Trans. II 1998, 679-689; Synth. Commun. 1998, 28, 1093-1096; y ejemplos de referencia 36-39 y 42. Utilizando estos métodos, se pueden preparar los compuestos del ácido 2-furancarboxílico a partir de compuestos de furano no sustituidos en la posición 2. Dichos compuestos de furano no sustituidos en la posición 2 a ser utilizados en dichas reacciones se pueden preparar, por ejemplo, de conformidad o con referencia a los métodos descritos en la referencia anteriormente mencionada y ejemplos de referencia. 2. Introducción de (hetero)arilo sustituido o no sustituido en un esqueleto de furano Un compuesto de ácido 2-furancarboxílico que tiene (hetero)arilo sustituido o no sustituido en las posiciones 3, 4 y/o 5 se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de ácido 2-furancarboxílico que tiene un bromuro en las posiciones 3, 4 y/o 5 con ácido (hetero)arilborónico sustituido o no sustituido en la presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como carbonato de cesio. Los ejemplos específicos de esta reacción se dan en los ejemplos de referencia 2, 5, 10-14, 17, 19, 23, 30, 54, 58-61 , 69, 71 , 76-78, 79, 81 y 87. Los compuestos de ácido 2-furancarboxílico que tienen bromo en las posiciones 3, 4 y/o 5 están comerciaimente disponibles o se pueden preparar de conformidad o con referencia a los métodos conocidos por los métodos descritos en las referencias citadas en los ejemplos de referencia 1 y 10. Los ácidos (hetero)arilborónicos sustituidos o no sustituidos están comerciaimente disponibles o se pueden preparar de conformidad o con referencia a los métodos conocidos, por ejemplo, los métodos descritos en los ejemplos de referencia 16 y 29 utilizando como materias primas derivados de bromo(hetero)ar¡lo. Los derivados de bromo(hetero)arilo están comerciaimente disponibles y se pueden preparar de conformidad o con referencia a los métodos conocidos, métodos descritos en los ejemplos de referencia 15 y 28, etc.
Cuando el grupo arilo sustituido es benciloxiarilo en el esqueleto de furano, el compuesto se puede convertir hacia un compuesto de furano que tiene un grupo hidroxiarilo mediante hidrogenolisis. Cuando los compuestos de furano que tienen un grupo hidroxiarilo se hacen reaccionar de conformidad con los métodos convencionales con diversos agentes para alquilatación o con agentes para alquilatación de arilo sustituido bajo condiciones para reacción de alquilatación, se pueden obtener los compuestos en donde el grupo hidroxi se convierte hacia el grupo alcoxi o el grupo arilalquiloxi sustituido. Los ejemplos específicos de esta reacción se dan en los ejemplos de referencia 3, 6-9, 20, 21 , 27, 28 y 70. Los compuestos de ácido 2-furancarboxílico que tienen un grupo hidroxiarilo se pueden convertir hacia compuestos de ácido 2-furancarboxílico que tienen diversos tipos de sustituyentes tales como un grupo benciloarilo mediante, por ejemplo, una reacción con anhídrido del ácido trifluorometansulfónico para convertir el grupo hidroxi hacia el grupo trifluorometilsulfoniloxi y luego con reactivos de organozinc tales como bromuro de bencilzinc. Los ejemplos de referencia 24 y 25 dan modalidades específicas de esta reacción. 3. Síntesis de compuestos de ácido carboxílico que tienen (hetero)arilos no sustituidos o sustituidos idénticos en las posiciones 3 y 4 Un compuesto de ácido 2-furancarboxílico que tiene (hetero)arilos no sustituidos o sustituidos en las posiciones 3 y 4 se puede preparar de conformidad con el método descrito en Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 1974, 94, 1312-1321. 4. Introducción de un grupo residual, y reacción de sustitución subsecuente del mismo Como se demostró en los ejemplos de referencia 52 y 55, cuando los compuestos de ácido 2-furancarboxílico que tienen un grupo fenilo en la posición 3 o en las posiciones 3 y 4 se hacen reaccionar con bromo, la posición 5 del mismo es fácilmente brominada. El átomo de bromo en la posición 5 de los compuestos de ácido 2-furancarboxílico se puede convertir fácilmente hacia un grupo alcoxi de d-6, se demostró en el ejemplo de referencia 53. Además, este átomo de bromo se pone convertir hacia un grupo alquilo de C1.6 o hacia un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con arilo de conformidad con el método descrito en el ejemplo de referencia 25. 5. Modificación de los grupos funcionales localizados en las cadenas laterales El grupo hidroxi alcohólico localizado en las cadenas laterales puede ser acilatado, carbamatado, acetoxilatado, aminocarbonilmetilado sustituido o no sustituido, o eterificado de conformidad con los métodos convencionales. Los ejemplos de referencia 44-47 dan modalidades específicas.
Un grupo hidroximetilo se oxida fácilmente y se convierte hacia un grupo formilo. Un grupo formilo se convierte fácilmente hacia un grupo aminometilo disustituido mediante la aminación reductiva con la amina disustituida. Además, un grupo formilo se puede convertir hacia un grupo alquenilo sustituido o no sustituido mediante la reacción de Wittig. Los ejemplos de referencia 48-50 dan modalidades específicas. Los compuestos de fórmula (III) y los derivados de carboxilo activados de los mismos están comercialmente disponibles o se pueden preparar de conformidad o con referencia a los métodos conocidos, por ejemplo, métodos descritos en los ejemplos de referencia 62-68 a continuación. Los compuestos de fórmula (III) en donde el grupo hidroxi fenólico está sustituido mediante un grupo acetoxi están comercialmente disponibles o se pueden preparar de conformidad o con referencia a los métodos conocidos, por los métodos descritos en los ejemplos de referencia 80, 85 y 86 a continuación. Los compuestos de fórmula (II) o (V) se pueden preparar mediante la reacción de ésteres de alquilo inferior (ésteres de alquilo de C1.2 en particular) de compuesto de fórmula (IV) o (III) con monohidrato de hidrazina de conformidad con los métodos convencionales o el método descrito en el ejemplo de referencia 89. Los compuestos de fórmula (I) o profármacos de los mismos preparados de conformidad o con referencia a los métodos anteriormente mencionados se pueden aislar y purificar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía, recristalización, reprecipitación, etc. Los compuestos de fórmula (I) o profármacos de los mismos se pueden obtener en la forma de sales de adición ácida o sales formadas con bases dependiendo del tipo de grupos funcionales presentes en la estructura, selección de materias primas, reacción y condiciones de tratamiento, etc. Estas sales se pueden convertir hacia los compuestos de fórmula (I) o profármacos de los mismos de conformidad con los métodos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) que tienen en sus estructuras un grupo que es capaz de formar una sal de adición ácida o profármacos de los mismos se pueden convertir hacia sales de adición ácida mediante tratamiento con diversos ácidos de conformidad con los métodos convencionales. De manera similar, los compuestos de fórmula (I) que tienen en sus estructuras un grupo que es capaz de formar una sal con una base o profármacos del mismo se pueden convertir hacia sales mediante tratamiento con diversas bases de conformidad con los métodos convencionales. A continuación se dan experimentos para demostrar el efecto de los compuestos de la presente invención para mantener su eficiencia como antagonistas del receptor de glucagon: EXPERIMENTO 1 Experimento para inhibición de la unión a qlucaqon La preparación de membranas a partir de hígados de ratón y de rata se llevó a cabo de conformidad con el método descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 12, 915-918 en este experimento y se midió la actividad de unión de 125l-glucagon con estas membranas como muestras del receptor de glucagon. Los hígados removieron a partir de las ratas SD macho (de aproximadamente 250 g de peso corporal por rata) y de los ratones ddY (aproximadamente 30 g de peso corporal por ratón). Cada hígado se suspendió en un volumen de veinte veces de regulador de pH Tris-HCI 50 mM (pH 7.2) basándose en el peso húmedo de hígado, y homogeneizado mediante una homogeneízador de vidrio-teflón. El homogeneizado se centrifugó por 15 minutos a 30,000 x g. La precipitación se suspendió en un volumen de veinte veces de regulador de pH Tris-HCI 50 mM (pH 7.2) basándose en el peso húmedo de hígado y centrifugando por 15 minutos a 30,000 x g. La precipitación así obtenida se utilizó como una muestra de membrana hepática. Cada muestra de membrana hepática se suspendió en un volumen de 100 veces del regulador de pH Tris-HCI 50 mM (pH 7.2) que contiene 1 mg/ml de BSA (Nacalai Tesque Inc.) y 0.1 mg/ml de bacitracina (Wako Puré Chemical Industries Ltd.) basándose en el peso húmedo de hígado. El 125l-glucagon (PerkinElmer Life Science Inc., E.U.A, concentración final: 50 pM) y un compuesto prueba fueron añadidos a 0.16 mi de la suspensión para dar una cantidad total de 0.2 mi. La mezcla se incubó a 25°C por 30 minutos. El 125l-glucagon unido a la membrana se recuperó mediante filtración por succión sobre un filtro GF/C (Whatman International Ltd., Gran Bretaña) pretratado con 0.1 % de polietileneimida (Nacalai Tesque Inc.). El filtro se lavó 3 veces con regulador de pH Tris-HCI 50 mM (pH 7.2), y la radiactividad del filtro se midió mediante un contador ? (ARC-360, Aloka Co., Ltd.). La cantidad de unión específica se midió mediante la sustracción de la cantidad de unión no específica determinada en la presencia de glucagon 1 µ? (Peptide Institute Inc.) a partir de la cantidad total de la unión. Cada experimento se llevó a cabo por duplicado. La cantidad de unión en la ausencia del compuesto prueba se consideró como el 100%, y se calcularon las inhibiciones (%) a diversas concentraciones de los compuestos prueba. La concentración al 50% de inhibición de la unión (IC5o) se calculó utilizando una gráfica pseudo Hill. Los resultados se muestran en el cuadro 3.
CUADRO 3 Actividad inhibidora de la unión del qlucagon Compuesto prueba ICso (nM) Compuesto prueba IC50 (nM) Ratón Rata Ratón Rata Ejemplo 1 99 21 Ejemplo 2 140 330 Ejemplo 3 52 30 Ejemplo 4 130 28 Ejemplo 5 130 200 Ejemplo 8 310 70 Ejemplo 9 75 210 Ejemplo 10 230 180 Ejemplo 1 1 450 140 Ejemplo 12 170 85 Ejemplo 13 180 190 Ejemplo 15 170 27 Ejemplo 16 180 87 Ejemplo 17 160 99 Ejemplo 18 120 41 Ejemplo 19 97 86 Ejemplo 20 24 9.2 Ejemplo 43 390 160 Ejemplo 45 120 220 Ejemplo 53 240 75 Ejemplo 54 380 150 Ejemplo 56 220 150 Ejemplo 59 84 35 Ejemplo 60 160 120 Ejemplo 61 200 58 Ejemplo 98 4.0 1 .5 Ejemplo 99 13 3.4 Ejemplo 100 9.1 5.8 Ejemplo 101 28 33 Ejemplo 102 93 95 Ejemplo 107 360 140 Ejemplo 108 310 1 10 Ejemplo 113 43 28 Ejemplo 115 80 54 Ejemplo 119 9.6 16 Ejemplo 120 27 37 Ejemplo 123 65 33 Ejemplo 126 15 14 Ejemplo 127 7.8 8.6 Ejemplo 128 2.8 3.4 Ejemplo 129 6.1 5.2 Ejemplo 136 48 96 Ejemplo 138 23 15 Ejemplo 142 9.3 5.5 Ejemplo 143 56 89 Ejemplo 145 190 100 Ejemplo 146 38 27 Ejemplo 150 73 90 Ejemplo 152 250 120 Ejemplo 153 18 24 Ejemplo 156 45 44 Ejemplo 158 7.1 5.9 Ejemplo 159 60 31 Ejemplo 160 3.4 2.9 Ejemplo 162 8.6 9.6 Ejemplo 164 6.5 3.9 Ejemplo 176 5.2 6.4 Ejemplo 179 28 63 Ejemplo 180 46 84 Ejemplo 181 62 30 Ejemplo 182 50 49 Ejemplo 183 34 51 Ejemplo 184 59 18 Ejemplo 185 23 20 Ejemplo 189 3.0 5.5 Ejemplo 190 110 110 Ejemplo 196 63 40 Ejemplo 197 56 37 Ejemplo 198 20 75 Ejemplo 199 75 99 Ejemplo 140 100 Ejemplo 26 12 Ejemplo 28 26 Ejemplo 48 27 Ejemplo 350 330 Ejemplo 68 1 1 Ejemplo 7.7 7.9 Ejemplo 31 21 Ejemplo 5.4 3.6 Ejemplo 55 24 Ejemplo 9.5 8.0 Ejemplo 58 28 Ejemplo 270 290 Ejemplo 120 33 Ejemplo 35 20 Ejemplo 34 38 Ejemplo 7.9 3.9 Ejemplo 56 39 Ejemplo 25 8.5 Ejemplo 18 49 Compuesto prueba ICso (nM) Compuesto prueba ICso (nM) Ratón Rata Ratón Rata Ejemplo 20 15 Ejemplo 210 160 Ejemplo 80 35 Ejemplo 180 300 Ejemplo 39 49 Ejemplo 180 89 Ejemplo 37 60 Ejemplo 290 380 Ejemplo 56 95 Ejemplo 64 29 Ejemplo 42 25 Como está claro a partir del cuadro 3, los compuestos de la presente invención exhiben una fuerte actividad inhibidora de la unión en receptores de glucagon de ratón y de rata. Por consiguiente, los inventores verificaron entonces que diversos compuestos listados en el cuadro 3 exhiben una fuerte actividad inhibidora en el experimento para la unión de la unión a glucagon utilizando muestras de membrana preparadas a partir de células hepáticas normales de humano.
EXPERIMENTO 2 Efecto inhibidor del incremento de la glucosa en sangre ocasionado por la estimulación del glucagon en ratas Este experimento se llevó a cabo de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem. 2001 , 44 (19), 3141-3149. 5-16 ratas SD macho (peso corporal en el momento de la prueba: 200-250 g) se utilizaron por grupo en este experimento. Cada compuesto prueba se suspendió en 0.5% de tragacanto y se administró oralmente en los animales en una cantidad especifica. El glucagon (Peptide Institute Inc.) se administró intravenosamente 30 minutos después en una dosis de 3.0 µg/ g, y 10 minutos después se recolectó la sangre a partir de las colas de las ratas. La sangre así recolectada se centrifugó, y la concentración de glucosa en el plasma se midió de conformidad con el método de glucosa oxidasa. Los animales prueba se obtuvieron a partir de Charles River Japón Inc., y se dejaron comer (forraje estándar CE-2; CLEA-Japón Inc.) y tomar agua libremente hasta la mañana de realización de la prueba. Diversos compuestos listados en el cuadro 3 suprimieron significativamente el incremento de azúcar en sangre ocasionado por la estimulación del glucagon a una dosis de 10-100 mg/kg.
EXPERIMENTO 3 Acción de disminución del azúcar en sangre por las ratas GK (Goto- Kakizaki) Las ratas GK macho (9-1 1 semanas de edad) que tenían un nivel de azúcar en sangre de al menos 160 mg/dl se utilizaron en este experimento. Las ratas GK en la presente invención se establecieron como ratas modelo de diabetes tipo II. Dentro de los primeros 3 días del inicio del experimento, las ratas utilizadas en este experimento fueron divididas en grupos con 9 ratas por grupo para balancear los niveles de azúcar en sangre. Una cantidad específica de un compuesto prueba suspendido en 0.5% de CMC se administró oralmente en las ratas, y 4 horas después se recolectó sangre a partir de las colas de las ratas. La sangre así recolectada se centrifugó, y la concentración de glucosa en el plasma se midió de conformidad con el método de glucosa oxidasa. Los animales prueba se obtuvieron a partir de Charles River Japón Inc., y se dejaron comer (forraje estándar CE-2; CLEA- Japón Inc.) y tomar agua libremente hasta la mañana de realización de la 5 prueba. Diversos compuestos listados en el cuadro 3 disminuyeron significativamente los niveles de azúcar en sangre a una dosis de 3-100 mg/kg. Como es evidente a partir de los resultados del experimento í o anterior, los compuestos de fórmula (I) y profármacos, sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos (en adelante algunas veces referidos como "compuesto de la presente invención") exhiben una potente actividad antagonística sobre el receptor de glucagon con una baja toxicidad. Por lo tanto, pueden ser utilizados como agentes preventivos y/o terapéuticos 5 para síntomas y enfermedades en las cuales está implicado el glucagon. Específicamente, se pueden emplear de manera adecuada en la prevención y/o tratamiento de hipergiucemia, tolerancia anormal a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperlipidemia, hipertriglicerídemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, 0 arterieesclerosis, glucagonoma, pancreatitis aguda, trastornos cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes ocasionada por obesidad, complicaciones diabéticas (cataratas, retinopatía, queratopatía, neuropatía, nefropatía, etc.) y síntomas y enfermedades similares. A pesar de que los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente o rectalmente, se prefiere la administración oral. La dosis de los compuestos de la presente invención varía de conformidad con el tipo de los compuestos, método de administración, síntomas, edad de un paciente, y otros factores. Usualmente es de 0.1-100 mg/kg/día, y preferiblemente de 0.5-50 mg/kg/día, en una dosis particular o en dosis divididas. Los compuestos de la presente invención se utilizan de manera adecuada como antagonistas del receptor de glucagon en la forma de composiciones farmacéuticas preparadas con vehículos farmacéuticos. Los ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, inyecciones, parches, supositorios, etc. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar de conformidad con los métodos convencionales. Los vehículos farmacéuticos aceptables pueden ser cualesquiera en el campo médico y no reaccionan con el compuesto de la presente invención. Los ejemplos específicos de vehículos farmacéuticamente aceptables útiles en la preparación de tabletas, cápsulas, gránulos y polvos son excipientes tales como lactosa, almidón de maíz, sacarosa, manitol, sulfato de calcio y celulosa cristalina; los agentes desintegradores tales como carmelosa sódica, almidón modificado y carmelosa cálcica; aglutinantes tales como metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona; y lubricantes tales como ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco y aceite hidrogenado. Las tabletas se pueden revestir de conformidad con los métodos convencionales con agentes de revestimiento tales como cera de carnauba, hidroxipropilcelulosa, macrogol, ftalato de hidroxipropílmetilo, ftalato de acetato de celulosa, sacarosa, óxido de titanio, ásteres de ácido graso de sorbitano, fosfato de calcio y los similares. Los ejemplos específicos de vehículos para uso en la preparación de jarabes son edulcorantes tales como sacarosa, glucosa y fructuosa; los agentes para suspensión tales como goma arábiga, tragacanto, carmelosa sódica, metilcelulosa, alginato de sodio, celulosa cristalina y veegum; y dispersantes tales como ásteres de ácido graso de sorbitano, lauril sulfato de sodio y polisorbato 80. Si es necesario en la preparación de jarabe, se pueden añadir agentes correctores, compuestos aromáticos, conservadores, etc. Los jarabes pueden estar en la forma de jarabes secos, a ser disueltos o suspendidos cuando se utilizan. Los ejemplos específicos de bases para supositorios incluyen mantequilla de cacao, glicerol éster de ácido graso saturado, glicerogelatina y macrogol. Si es necesario, los agentes tensioactívos, conservadores, etc., pueden ser utilizados en la preparación de supositorios. Dichas composiciones farmacéuticas usualmente contienen como un ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) o profármacos, sales fisiológicamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos en una proporción de 0.5% o mayor, y preferiblemente de 10 a 70%. Además, pueden contener otras sustancias terapéuticamente efectivas como se describe a continuación. De conformidad con los síntomas de un paciente, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención se pueden administrar en conjunción con diversos elementos farmacéuticos que típicamente se utilizan en la prevención o tratamiento de la diabetes tipo II. Los ejemplos específicos de dichos elementos farmacéuticos son sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, gliclopiramida, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida y tolazamida), biguanidas (por ejemplo, clorhidrato de metformina y clorhidrato de buformina), inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol), secretagogos a prueba de insulina (por ejemplo, nateglinida, repaglinida y mitiglinida), inhibidores de la aldosa reductasa (por ejemplo, epalrestat), insulina, análogos de insulina, fármacos anti-obesidad (por ejemplo, clorhidrato de sibutramina) e inhibidores de la lipasa (por ejemplo, orlistat).
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION La presente invención se ilustra con más detalle mediante los ejemplos de referencia y los ejemplos pero no se limita a estos ejemplos. La identificación de compuestos se lleva a cabo mediante análisis elemental, espectroscopia de masas, espectroscopia de IR, espectroscopia de RMN, CLAR (cromatografía líquida de alta resolución), etc. Las condiciones para el análisis tipo CLAR incluyen: columna [Capcell Pak C18 SG 120 (elaborado por Shiseido Co., Ltd,) 4.6 0x 150 mm], temperatura de 30°C, velocidad de flujo de 1 ml/minuto, eluyente: acetonitrilo/0.05% de solución acuosa de ácido trifluoroacético = 45/55, y detección de UV (254 nm). Las siguientes abreviaturas pueden ser utilizadas en los ejemplos de referencia y ejemplos con el objeto de simplificar la descripción: Reactivo BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio, DMF: dimetilformamida, Reactivo PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitrispírolisinofosfonio, THF: tetrahidrofurano, WSC: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Preparación de etil 3-bromo-2-furancarboxilato WSC (17.3 g), 4-dimetilaminopiridina (1.1 g) y etanol (5.2 mi) se añadieron a una solución de diclorometano (100 mi) de 17.2 g del ácido 3-bromo-2-furancarboxílico y se agitaron por 5 horas a 25°C. La solución de 68 reacción se lavó con salmuera saturada y se secó sobre gS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/30), por lo tanto produciendo 17.5 g del compuesto deseado. El compuesto de materia prima, por ejemplo, ácido 3-bromo-2-furancarboxílico, se preparó de conformidad con el método descrito en Bull. Soc. Chim. 1970, 1838-1846 y J. Chem. Soc, Perkin Trans. II 1998, 679-689.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Preparación del ácido 3-(3-hidroxifenil)-2-furancarboxíl¡co Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 1 (1 .5 g), ester de pinacol cíclico del ácido 3-hidroxifenilboróníco (2.4 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.8 g) y carbonato de cesio (3.5 g) se calentaron a reflujo en un solvente mezclado de THF (20 mi) y agua (10 mi) por 16 horas bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar, el tolueno se añadió a la solución de reacción, y se extrajo con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 5%. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de sodio. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1.4 g del compuesto deseado (1.4 g).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Preparación de 2.3.5,6-tetrametilbencil éster del ácido 3-G3-(2, 3,5,6- tetrametilbenciloxi)fenil1-2-furancarboxílico A una solución del compuesto del ejemplo de referencia 2 en D F (35 mi) se le añadió hidruro de sodio (60%, 0.37 g), y la mezcla se agitó por 30 minutos a 60°C. El yoduro de potasio (60 mg) y el cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo (1 .7 g) se añadieron adicionalmente y la mezcla se agitó por 16 horas a la misma temperatura. La solución de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y con salmuera saturada. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.9 g del compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de, d): 2.19 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.27 (s, 12H), 5.07 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.60 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1 .8 Hz, H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Preparación de hidrazida del ácido 3-r3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenill- 2- furancarboxílico El monohidrato de hidrazina (1.94 mi) se añadió a una solución mezclada de etanol (15 ml)/dioxano (3 mi) de 0.5 g del compuesto del ejemplo de referencia 3, y se calentó a reflujo por 4 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, se añadió agua al residuo, y los cristales resultantes fueron filtrados, por lo tanto produciendo 0.5 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Preparación de etil 3-(2-hidroxifenil)-2-furancarboxilato (1 ) Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 1 (2.20 g), ácido 2-benciloxifenilborónico (3.40 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1.20 g) y carbonato de cesio (4.90 g) en un solvente mezclado de THF (30 mi) y agua (15 mi) se calentaron a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 3.40 g del etil 3-(2-benciloxifenil)-2-furancarboxilato. (2) A una solución de dioxano (60 mi) de 2.30 g del compuesto 3-(2-benciloxifenilo) obtenido como se mencionó anteriormente, se le añadió 5% de paladio carbón. La mezcla se hidrogenó a 45°C mientras se agitaba. Una vez que se consumió la cantidad calculada de hidrogenó, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1 .60 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Preparación de hidrazida del ácido 3-[2-(2-13,516-tetrametilbenciloxi)fenil1- 2-furancarboxílico El hidruro de sodio (60%, 0.39 g) se añadió a una solución de D F (35 mi) de 0.7 g del compuesto del ejemplo de referencia 5, y se agitó por 30 minutos a 60°C. Se añadieron adicionalmente yoduro de potasio (60 mg) y cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo (1.8 g) y se agitó por 16 horas a la misma temperatura. La solución de reacción se trató de la misma manera como en el ejemplo de referencia 3, por lo tanto produciendo un producto de reacción (0.8 g). Este producto de reacción se disolvió en etanol (10 mi), se mezcló con monohidrato de hidrazina (3.3 mi), y se calentó a reflujo por 5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y los cristales precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 0.5 g del compuesto deseado.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 7-9 Las reacciones y los tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera como en el ejemplo de referencia 6 excepto que el cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 6 se reemplazó con los compuestos apropiados de bromo para obtener los siguientes compuestos: Hidrazina del ácido 3-(2-isopropoxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 7), Hidrazida del ácido 3-(2-propoxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 8), e Hidrazida del ácido 3-(2-fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 9).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Preparación de la hidrazida del ácido 4-(4-metoxifenil)-3-fenil-2- furancarboxílico (1 ) Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando etil 3,4-dibromo-2-furancarboxilato (1.0 g) y ácido fenilborónico (0.45 g), por lo tanto produciendo 0.45 g de una mezcla compuesta de etil 4-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato y etil 3-bromo-4-fenil-2-furancarboxilato. El compuesto de materia prima, por ejemplo, etil 3,4-dibromo-2-furancarboxilato se preparó de conformidad con el método descrito en Synth. Commun. 998, 28, 1093-1096 y el ejemplo de referencia 1 . (2) Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando ácido 4-metoxifenilborónico (0.37 g) y la mezcla (0.45 g) de etil 4-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato y etil 3-bromo-4-fenil-2-furancarboxilato, por lo tanto produciendo 0.3 g de etil 4-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-furancarboxilato. (3) El monohidrato de hidrazina (0.97 mi) se añadió a una solución de etanol (5 mi) del compuesto 4-(4-metoxifenilo) (0.3 g) obtenido anteriormente y se calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar, se añadieron cloroformo (50 mi) y agua (30 mi) a la solución de reacción, y la capa orgánica se separó. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.33 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Preparación de la hidrazida del ácido 3-fenil-4-(4-piridil)-2- furancarboxílico (1 ) Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando ácido 4-piridilborónico (0.94 g) y una mezcla (0.7 g) de etil 4-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato y etil 3-bromo-4-fenil-2-furancarboxilato como se obtiene mediante el llevar a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (1 ). El producto así obtenido se recristalizó a partir de acetonitrilo, produciendo 0.4 g de etil 3-fenil-4-(4-piridil)-2-furancarboxilato. (2) Se añadió monohidrato de hidrazina (1.36 mi) a una solución de etanol (10 mi) del compuesto 4-(4-piridilo) y se sometió a reflujo por 3 horas bajo calentamiento. Después de evaporar la solución de reacción bajo presión reducida, se añadió agua al residuo, y los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 0.3 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 Preparación del ácido 3-(2-furil)-2-furancarboxílico (1 ) Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma 5 manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 1 (0.66 g) y el ácido 2-furilborónico (0.67 g), por lo tanto produciendo 0.38 g de etil 3-(2-furil)-2-furancarboxilato. (2) Una solución acuosa (2.76 mi) de hidróxido de sodio 1 M se añadió a una solución de etanol (5 mi) del compuesto 3-(2-furilo) y se calentó í o a reflujo por 2 horas mientras que se agitaba. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 M, y los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 0.30 g del compuesto deseado. 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-tienil)-2-furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando el compuesto del ejemplo de 0 referencia 1 (0.88 g) y ácido 2-tienilborónico (1.02 g), por lo tanto produciendo 0.91 g de etil 3-(2-tienil)-2 furancarboxilato. Este compuesto (0.88 g) se hizo reaccionar con monohidrato de hídrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo 0.62 del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Preparación de la hidrazida del ácido 3-fenil-2-furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 1 (1.40 g) y ácido fenilborónico (1.56 g), por lo tanto produciendo 1 .12 g de etil 3-fenil-2-furancarboxilato. Este compuesto (1.10 g) se hizo reaccionar con monohidrato de hidrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo 1 .20 g del compuesto deseado. 1H RMN (DMSO-de, d): 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.1 1 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.36 (s, 2H), 1 1.88 (br s, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 15 Preparación de 3-fenoxibromobenceno Una mezcla de 1 ,3-dibromobenceno (15.7 g), fenol (8.0 g), hidróxido de potasio (3.8 g, molido en un mortero) y polvo de cobre (1.0 g) se calentó a reflujo por 18 horas a 210°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se mezcló con tolueno y se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso al 10% y agua. El tolueno se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano), por lo tanto produciendo 6.1 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16 Preparación del ácido 3-fenoxifenilborónico Bajo una atmósfera de argón, se añadió butil-litio (1.56 M, solución de hexano: 16 mi) a -78°C a una solución de THF anhidro (40 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 15 (6.0 g) y se agitó a esta temperatura por 30 minutos. Se añadió triisopropil éster del ácido bórico (4.7 g). La mezcla se agitó a -78°C por 30 minutos, y después se llevó la temperatura a 25°C, la mezcla se agitó adicionalmente por 30 minutos. A la solución de reacción, se le añadió entonces ácido clorhídrico 1 M (30 mi), y después de 30 minutos de agitación a 25°C, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera saturada.
El solvente se evaporó entonces bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 4.6 g del producto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 17 Preparación del etil 3-(3-fenoxifenil)-2-furancarbox¡lato Bajo una atmósfera de argón, una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 1 (1.0 g), el compuesto del ejemplo de referencia 16 (2.0 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.5 g) y carbonato de cesio (3.0 g) se calentó a reflujo por 16 horas en un solvente mezclado de THF (15 mi) y agua (7 mi). Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y con salmuera saturada. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/15), por lo tanto produciendo 1.3 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(3-fenoxifenil)-2-furancarboxílico El monohidrato de hidrazina (2.0 mi) se añadió a una solución de etanol (2 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 17 (1.3 g), y se calentó a reflujo por 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con agua y se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1.4 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-fenoxifenil)-2-furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera como en el ejemplo de referencia 15 excepto que el 1 ,3-dibromobenceno utilizado en el ejemplo de referencia 15 se reemplazó con 1 ,2-dibromobenceno, por lo tanto produciendo 2-fenoxibromobenceno. Utilizando este compuesto, las reacciones y los tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en los ejemplos de referencia 16, 17 y 18, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 20 Y 21 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 3 excepto que el cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 3 se reemplazó con bromuro de bencilo y bromuro de fenetilo, respectivamente, por lo tanto produciendo el éster del ácido 3-(3-benciloxi)-2-furancarboxílico y éster del ácido 3-(3-fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico. Utilizando estos compuestos, las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo los compuestos deseados: Hidrazida del ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 20), Hidrazida del ácido 3-(3-fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 21 ).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-benciloxifenil)-2- furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 18 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 17 utilizado en el ejemplo de referencia 18 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 5 (1 ), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-bifenilil)-2-furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 17 excepto que el ácido 3-fenoxifenilborónico utilizado en el ejemplo de referencia 17 se reemplazó con ácido 2- 80 bifenililborónico, por lo tanto produciendo etil 3-(2-bifenilil)-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 11 (2), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 Preparación de etil 3-(2-trifluorometilsulfon¡loxi¾-2-furancarboxilato Bajo una atmósfera de argón, se añadió anhídrido del ácido trifluorometansulfónico (1.2 mi) gota a gota a una solución de piridina (20 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 5 (1 .3 g) mientras que se agitaba bajo enfriamiento con hielo, y luego se agitó por 16 horas a 25°C. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico. La capa de éter dietílico se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada, y luego se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo un producto sin purificar. Este producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 1.0 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-bencilofenil)-2-furancarboxílico Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota bromuro de bencilo zinc (solución de THF 0.5 M; 28 mi) a 25°C a una solución de THF anhidro (20 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 24 (1.0 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.4 g), y se agitó mientras se calentaba por 34 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con ácido clorhídrico al 5% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y con salmuera saturada, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo un producto sin purificar. Este producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 0.65 g de etil 3-(2-bencilofenil)-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 1 (2), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-hidrox¡fenil)-2-furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 1 (2) excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 3 utilizado en el ejemplo de referencia 4 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 5, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(2-ciclohexilmetiloxifenil)-2- furancarboxílico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 6 excepto que el cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 6 se reemplazó con bromuro de ciclohexilmetilo, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Preparación del 4-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)bromobenceno En acetona (50 mi), se calentó una mezcla de 4-bromofenol (7.8 g), cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo (6.3 g) y carbonato de potasio (6.5 g) a reflujo por 16 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 3%, agua y salmuera saturada. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 8.7 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 Preparación del ácido 4-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenilborónico Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 16 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 15 utilizado en el ejemplo de referencia 16 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 28 (3.0 g), por lo tanto produciendo 1.7 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 Preparación del etil 3-r4-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenin-2- furancarboxilato Bajo una atmósfera de argón, se calentó a reflujo por 16 horas una mezcla del compuesto ejemplo de referencia 29 (1.4 g), el compuesto del ejemplo de referencia 1 (0.7 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.4 g) y carbonato de cesio (1.6 g) en un solvente mezclado de THF (10 mi) y agua (5 mi). Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y con salmuera saturada, y se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo un compuesto sin purificar. Este compuesto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/15), por lo tanto produciendo 1.0 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 31 Preparación de la hidrazida del ácido 3-| -(2, 3,5,6- tetrametilbencíloxi)fenill-2-furancarboxílico Se añadió monohidrato de hidrazina (2.6 g) a una solución de etanol (40 mi) de 1.0 g del compuesto del ejemplo de referencia 30, y se calentó a reflujo por 16 horas. La solución de reacción se enfrió, y los cristales así precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, por lo tanto produciendo 0.9 g del producto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 Preparación de la hidrazida del ácido 3,4-dífenil-2-furancarboxílico Se añadió el etanol (50 mi) a una mezcla de metil 3,4-difenil-2-furancarboxilato (14.00 g) y monohidrato de hidrazina (7.33 g), y se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Después de concentrar la solución de reacción bajo presión reducida y de añadir etanol, los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 13.80 g del compuesto deseado. El compuesto de la materia prima, por ejemplo, metil 3,4-difenil- 2-furancarboxilato, se preparó de conformidad con el método descrito en Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 1974, 94, 1312-1321.
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 Preparación del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Metil 3,4-difenil-2-furancarboxilato (10.00 g) e hidróxido de sodio (1 .73 g) en una solución mezclada de etanol (20 mi) y agua (20 mi) se calentó a reflujo por tres horas mientras que se agitaba. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 , y los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 5.20 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 Y 35 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 33 excepto que el metil 3,4-difenil-2-furancarboxilato utilizado en el ejemplo de referencia 33 se reemplazó con los compuestos correspondientes de éster metílico (preparados de conformidad con el método descrito en Journal of the Pharmaceutical Society de Japón 1974, 94, 1312-1321 ), por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: Acido 3,4-bis (4-metoxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 34), y Acido 3,4-bis (4-metilfenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 35).
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 Preparación de la hidrazida del ácido 3,4-bis (4-clorofenil)-2- furancarboxílico (1 ) En acetonitrilo (10 mi), una mezcla de ácido 4-clorofenilacético (1.70 g), bromuro de 4-clorofenacilo (2.33 g) y carbonato de potasio (5.53 g) se calentó a reflujo mientras que se agitaba por 2 horas. Se añadieron tolueno y agua a la mezcla de reacción, y los cristales así precipitados se filtraron y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5), por lo tanto produciendo 1.37 g de 3,4-bis (4-clorofenil)-2 (5H)-furanona. (2) Hidruro de diisobutil aluminio (1.0 M solución de hexano: 5.4 mi) se añadió gota a gota a una solución diclorometano (10 mi) del compuesto de furanona anteriormente mencionado (1.70 g) a -78°C. Después de elevar la temperatura a 25°C, se añadió ácido sulfúrico concentrado (0.1 mi) y la mezcla se agitó por 3 horas. La solución de reacción se mezcló con agua, se extrajo con acetato de etilo, y secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 1.00 g de 3,4-bis (4-clorofenil)furano. (3) Butil-litio (1.60 M solución de hexano: 2.37 mi) se añadió gota a gota a una solución de THF (10 mi) de diisopropilamina (0.54 mi) a 0°C. El compuesto de furano anteriormente mencionado (1.00 g) en solución de THF (10 mi) se añadió adicionalmente gota a gota a éste a -78°C, y la mezcla se agitó por 30 minutos a -78°C. Después de introducir hielo seco en la solución de reacción y de elevar la temperatura a 25°C, se añadieron éter dietílico y ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó, por lo tanto produciendo 0.80 g del ácido 3,4-bis (4-clorofenil)-2-furancarboxílico. (4) WSC (0.69 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.03 g) se añadieron a una solución de metanol (10 mi) del compuesto de ácido carboxílico anteriormente mencionado (0.80 g), y se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se añadieron al residuo acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1 /10), por lo tanto produciendo 0.60 g de metil 3,4-bis(4-clorofenil)-2-furancarboxilato. (5) Este compuesto de éster (0.38 g) se hizo reaccionar con monohidrato de hidrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 31 , por lo tanto produciendo 0.15 g del compuesto deseado.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 37 Y 38 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 36 excepto que el ácido 4-clorofenilacético utilizado en el ejemplo de referencia 36 (1 ) se reemplazó con los derivados de ácido fenilacético apropiados para producir los siguientes compuestos: Hidrazida del ácido 3,4-bis (4-fluorofenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 37), e Hidrazida del ácido 3,4-bis (4-bromofenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 38).
EJEMPLO DE REFERENCIA 39 Preparación de la hidrazida del ácido 4-fen¡l-3-vinil-2-furancarboxílico e hidrazida del ácido 3-fenil-4-vinil-2-furancarboxílico Butil-litio (1.60 M solución de hexano; 7.00 mi) un añadió a gota a gota a una solución de THF (6 mi) de diisopropilamina (1.56 mi) a 0°C. Una solución de THF (6 mi) de 3-fenil-4-vinilfurano (1.90 g) se añadió adicionalmente gota a gota a éste a -78°C, y la mezcla se agitó a esta temperatura por 1 hora. Después de introducir hielo seco en la solución de reacción y de elevar la temperatura a 25°C, la solución de reacción se diluyó con éter dietílico y se neutralizó con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre MgSC , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Después de añadir metanol (20 mi) al residuo, se añadieron WSC (4.80 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.09 g) y se agitó a 25°C por 0.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. (Eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/30), por lo tanto produciendo 0.72 g de metil 4-fenil-3-vinil-2-furancarboxilato y 0.40 g de metil 3-fenil-4-vinil-2-furancarboxilato. El compuesto de 4-fenilo (0.70 g) y el compuesto de 3-fenilo (0.40 g) se hicieron reaccionar respectivamente con monohidrato de hidrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 31 , por lo tanto produciendo 0.34 g de hidrazida del ácido 4-fenil-3-vinil-2-furancarboxílico y 0.20 g de la hidrazida del ácido 3-fenil-4-vinil-2-furancarboxílico. El compuesto de materia prima, por ejemplo, 3-fenil-4-vinilfurano, se preparó a partir de 3-fenil-2-propino-1 -ol y cloruro de vinilmagnesio de conformidad con el método descrito en Tetrahedron Lett. 2000, 41 , 17-20. 90 EJEMPLO DE REFERENCIA 40 Preparación de la hidrazida del ácido 3-etil-4-fenil-2-furancarboxil¡co Una solución de etanol (10 mi) de metil 4-fenil-3-vinil-2-furancarboxilato (0.20 g) se mezcló con 10% de paladio carbón y se hidrogenó por 3 horas a 25°C mientras que se agitaba. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.20 g de metil 3-etil-4-fenil-2-furancarboxilato. Este compuesto se hizo reaccionar con monohidrato de hidrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 31 , por lo tanto produciendo 0.12 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 41 Preparación de la hidrazida del ácido 4-etil-3-fenil-2-furancarboxilico Una reacción y tratamientos se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 40 excepto que el metil 4-fenil-3-vinil-2-furancarboxilato utilizado en el ejemplo de referencia 40 se reemplazó con metil 3-fenil-4-vinil-2-furancarboxilato, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 42 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(ter-butildimetilsililoxtmetil)-4- fenil-2-furancarboxílico y de la hidrazida del ácido 4-(ter- butildimetilsililoximetil¾-3-fenil-2-furancarboxílico Butil-litio (solución de hexano 1.60 M: 40.00 mi) se añadió gota a gota a una solución de THF (10 mi) de 3-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-fenilfurano (15.40 g) y tetrametilendiamina (9.69 mi) a -78°C, y se agitó por 0.5 horas. Después de introducir hielo seco en la solución de reacción y de elevar la temperatura a 25°C, la solución de reacción se mezcló con éter dietílico y se neutralizó con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre MgSCu, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Después de añadir metanol (20 mi) al residuo, se añadieron WSC (12.26 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.23 g) y se agitó a 25°C por 0.5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se añadieron éter dietílico y agua, y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: gradiente 0% 3% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 2.20 g de metil 3-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-fenil-2-furancarboxilato y 1 .74 g de metil 4-(ter-butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2-furancarboxilato. El compuesto de 4-fenilo (0.16 g) y el compuesto de 3-fenilo (0.17 g) se hicieron reaccionar respectivamente con monohidrato de hidrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 31 , por lo tanto produciendo 0.16 g de hidrazida del ácido 3-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-fenil- 2-furancarboxílico y 0.17 g de la hidrazida del ácido 4-(ter- butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2-fu ranea rboxílico. El compuesto de materia prima, por ejemplo, 3-(ter- butildimetilsililoximetil)-4-fenilfurano, se preparó de conformidad con el método descrito en Tetrahedron Lett, 1991 , 32, 5881-5884, y J. Org. Chem., 1997, 62, 8741-8749.
EJEMPLO DE REFERENCIA 43 Preparación de metil 4-hidroximetil-3-fenil-2-furancarboxilato Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1 M: 7.62 mi) a 25°C a una solución de THF (10 mi de metil 4-(ter-butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2-furancarboxilato (2.20 g), y se agitó por 0.5 horas. Se añadieron cloroformo y agua a la solución de reacción, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% — ? 30% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 1.00 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 44 Preparación de la hidrazida del ácido 3-fenil-4- fenilaminocarboniloximetil-2-furancarboxílico Se añadieron isocianato de fenilo (0.21 mi) y etildiisopropilamina (0.33 mi) a una solución de diclorometano (10 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 43 (0.35 g), y se calentó a reflujo por 6 horas mientras se agitaba. Los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo metil 3-fenil-4-fenilaminocarboniloximetil-2-furancarboxilato. El producto se disolvió en etanol (5 mi), se mezcló con monohidrato de hidrazina (1 .00 mi), y se agitó por 4 horas a 70°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 45 Y 46 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 44 utilizando los derivados metil 3- ó 4-hidroximetil-2-furancarboxilato apropiados y un compuesto de cianato, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: Hidrazida del ácido 4-fenetilaminocarboniloximetil-3-fenil-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 45), e Hidrazida del ácido 4-fenil-3-fenilaminocarboniloximetil-2- furancarboxílico (ejemplo de referencia 46).
EJEMPLO DE REFERENCIA 47 Preparación de la hidrazida del ácido 4-benciloximetil-3-fenil-2- furancarboxílico Se añadió hidruro de sodio (60%, 0.080 g) a una solución de DMF (10 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 43 (0.35 g) y se agitó por 0.5 horas. Se añadió adicionalmente bromuro de bencilo (0.22 mi) a éste y se agitó por 4 horas, y luego se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió el etanol (5 mi), se mezcló con monohidrato de hidrazina (1 .00 mi), y se agitó por 4 horas a 70°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.15 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 48 Preparación de la hidrazida del ácido 3-fenil-4-piperidinometil-2- furancarboxílico (1 ) Se añadió dióxido de manganeso (0.25 g) a una solución de cloroformo (10 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 43 (0.33 g), y se agitó durante toda la noche a 25°C. El dióxido de manganeso se removió mediante filtración, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 0.22 g de metíl 4-formil-3-fenil-2-furancarboxilato. (2) Después de añadir y piridina (0.084 g) a una solución en metanol (10 mi) del compuesto de 4-formilo anteriormente obtenido (0.25 g) y de agitar por 0.5 horas a 25°C, se añadió borohidruro de sodio (0.082 g) y se agitó por 5 horas. Luego se añadieron cloroformo y agua a la solución de reacción, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.18 g de metil 3-fenil-4-piperidinometil-2-fu ranea rboxilato. (3) El compuesto de 4-piperidinometilo anteriormente obtenido (0.18 g) se mezcló con monohidrato de hidrazina (1.00 mi), y se agitó por 4 horas a 70°C. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.18 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 49 Preparación de la hidrazida del ácido 4-fenil-3-piperidinometil-2- furancarboxílico Una reacción y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 43 excepto que el metil 4-(ter-butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2-furancarboxilato utilizado en el ejemplo de referencia 43 se reemplazó con metil 3-(ter-butildimetílsii¡loximet¡l)-4-fenil-2- furancarboxilato, por lo tanto produciendo metil 3-hidroximetil-4-fenil-2-furancarboxilato. Utilizando este producto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 48, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 50 Preparación de la hidrazida del ácido 3-fenil-4-(4-fenil-1 -butenil)-2- furancarboxílico Después de añadir sal de hexametildisilazano potásico (solución en tolueno 0.5 M: 2.3 mi) a una solución de tolueno (10 mi) de bromuro de 3-fenilpropil trifenilfosfonio (0.52 g) a 0°C y agitando por 1 hora, se añadió metil 4-formil-3-fenil-2-furancarboxilato (0.22 g) y se calentó a reflujo por 4 horas mientras se agitaba. El agua se añadió a la solución de reacción, la capa orgánica se secó sobre MgSCu, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/10), por lo tanto produciendo metil 3-fenil-4-(4-fenil-1-butenil)-2 -furancarboxilato. Este producto se hizo reaccionar con monohidrato de hidrazina de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 51 Preparación de la hidrazida del ácido 3-furancarboxílico Etil 3-furancarboxilato (7.0 g) y monohidrato de hidrazina (4.8 mi) en etanol (10 mi) se calentaron a reflujo mientras se agitaba por 6 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y los cristales así precipitados se recristalizaron a partir de etanol, por lo tanto produciendo 3.2 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 52 Preparación del ácido 5-bromo-3,4-difenil-2-furancarboxílico (1 ) El bromo (0.18 mi) se añadió a una solución de diclorometano (10 mi) de metil 3,4-difenil-2-furancarboxilato (1 .00 g) a 0°C, y se agitó a esta temperatura por 4 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, y se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1 .28 g de metil 5-bromo-3,4-difenil-2-furancarboxilato. (2) A una solución de etanol (5 mi) del compuesto de 5-bromo anteriormente obtenido (0.71 g), se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2.00 mi) y la mezcla se calentó reflujo por 2 horas mientras se agitaba. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se añadió 98 ácido clorhídrico 1 M, y los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 0.69 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 53 Preparación del ácido 5-metox¡-3,4-dífenií-2-furancarboxílico Se añadieron yoduro de cobre (0.23 g) y metóxido de sodio (solución en metanol al 28%; 2.46 mi) a una solución de metanol (5 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 52 (1 ) (2.23 g), y la mezcla se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Después de remover la materia sólida mediante filtración y de concentrar el filtrado bajo presión reducida, el residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 1.40 g de metil 5-metoxi-3,4-difenil-2-furancarboxilato. Utilizando 0.92 g de este producto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 52 (2), por lo tanto produciendo 0.90 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 54 Preparación del ácido SAS-trifenil^-furancarboxílico Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 52 (1 ) (1.40 g) y ácido fenilborónico (2.17 g), se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2, por lo tanto produciendo 0.92 g de metil 3,4,5-trifenil-2-furancarboxilato. Utilizando 0.70 g de este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 52 (2), por lo tanto produciendo 0.64 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 55 Preparación del ácido 5-bromo-3-fenil-2-furancarboxílico Se añadió bromo (1.29 mi) a una solución de diclorometano (40 mi) de etil 3-fenil-2-furancarboxilato (3.60 g) a 0°C y se agitó durante toda la noche a 25°C. La solución de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, solución acuosa de tiosulfato de sodio al 20%, y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 3.50 g de etil 5-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato.
Utilizando 0.20 g de este producto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 52 (2), por lo tanto produciendo 0.15 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 56 Preparación del ácido 3,5-difenil-2-furancarboxílico Utilizando etil 5-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato (1.18 g) y ácido fenilborónico (0.98 g), se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2, por lo tanto produciendo 1 .21 g de etil 3,5-difenil-2-furancarboxilato. Utilizando 0.88 g de este producto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 52 (2), por lo tanto produciendo 0.70 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 57 Preparación del ter-butil éster del ácido 4-bromo-2-furancarboxílico (1 ) Una mezcla compuesta del ácido 4,5-dibromo-2-furancarboxílico (20.00 g), DMF di-ter-butilacetal (71.08 mi) y tolueno (100 mi) se agitó por 2 horas a 90°C. La solución de reacción se diluyó con tolueno y se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 20.10 g del ter-butil 4,5-dibromo-2-furancarboxilato. (2) Se añadió ter-butil-litio (solución de pentano 1.51 M: 30.48 mi) gota a gota a una solución de éter dietílico (100 mi) del compuesto de ter-butil éster anteriormente obtenido (10.00 g) a -78°C. Después de confirmar el término de la reacción a -78°C, la solución de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mi), diluida con éter dietílico (100 mi), y se mezcló con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% ^10% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 1.81 g del compuesto deseado.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 58 Y 61 Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 57 y los ácidos fenílborónícos apropiados, se llevaron a cabo reacciones y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ), por lo tanto produciendo derivados de ter-butil 4-fenil-4-furancarboxilato. Utilizando estos productos, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: Hidrazida del ácido 4-fenil-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 58), Hidrazida del ácido 4-(2-benciloxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 59), Hidrazida del ácido 4-(3-benciloxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 60), e Hidrazida del ácido 4-(4-benciloxifenil)-2-furancarboxílico (ejemplo de referencia 61 ).
EJEMPLO DE REFERENCIA 62 Preparación del ácido 3-ciano-4-hidroxibenzóico Una mezcla de metil 3-c¡ano-4-metoxibenzoato (70 g) y clorhidrato de piridina (128.3 g) se agitó por 1 hora a 180°C en un baño de aceite. Se añadió agua con hielo (1 L) a la mezcla de reacción, y los cristales así precipitados se filtraron y se recristalizaron a partir del acetato de etilo, por lo tanto produciendo 48.1 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 63 Preparación del pentafluorofeniléster del ácido 3-ciano-4- hidroxibenzóico Se añadió WSC (75.2 g) a una solución de THF (500 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 62 (48.1 ) y pentafluorofenol (58.9 g) a 0°C, y se agitó durante toda la noche a 25°C. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/10) y se recristalizó a partir del acetato de etilo, por lo tanto produciendo 32.5 g del compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6, d): 7.23 (d, 8.8 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 12.61 (s, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 64 Preparación del pentafluorofenil 4-hidroxi-3-nitrobenzoato Se añadió WSC (7.9 g) a una solución de THF (100 mi) de ácido 4-hídroxi-3-nitrobenzóíco (7.3 g) y pentafluorofenol (7.4 g) a 0°C, y se agitó durante toda la noche a 25°C. Se añadió agua (50 mi) a la solución de reacción, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4), por lo tanto produciendo 7.9 g del compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3, d): 7.35 (d, 8.8 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 1 1.06 (br s, 1 H) EJEMPLO DE REFERENCIA 65 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4- metoxibenzóico (1 ) Una reacción y tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 excepto que el ácido 3-bromo-2-furancarboxílico y el etanol utilizado en el ejemplo de referencia 1 se reemplazaron con ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxibenzóico (5.00 g) y metanol (0.76 mi), respectivamente, por lo tanto produciendo 5.51 g de metil 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxibenzoato. (2) Este compuesto de metil éster (5.26 g) y monohidrato de hidrazina (4.53 mi) en etanol (10 mi) se calentaron a reflujo por 4 horas mientras se agitaba. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y los cristales así precipitados se recolectaron mediante fijación, por lo tanto produciendo 4.50 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 66 Preparación del ácido 4-benciloxi-3-metoxibenzóico (1 ) Bromuro de bencilo (3.59 mi) y carbonato de potasio (5.69 g) se añadieron a una solución de acetona (50 mi) de metil 4-hidrox¡-3-metoxibenzoato (5.00 g), y se calentó a reflujo por 4 horas. Después de remover la materia sólida mediante fijación y concentración del filtrado bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSC , y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 7.47 g de metil 4-bencilox¡-3-metoxibenzoato. (2) Una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (13.72 mi) se añadió a una solución de etanol (15 mi) del compuesto 4-benciloxi anteriormente obtenido (7.47 g), y se calentó al reflujo por 2 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 2M, y los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 7.00 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 67 Preparación del ácido 4-metoxi-3-(N-metilsulfamoil)benzóico (1 ) Al ácido clorosulfónico (20.00 mi) se añadió ácido 4- metoxibenzóico (4.56 g) a 25°C y se agitó por 3 horas. Se añadió agua a 0°C a la mezcla de reacción, y los cristales precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 3.39 g de ácido 3-clorosulfonil-4-metoxibenzóico. (2) Este compuesto de 3-clorosulfonilo (1.00 g) se añadió a 25°C a una solución acuosa de metilamina al 40% (10.00 mi) y se agitó durante toda la noche. Después de añadir ácido clorhídrico 2M a la solución de reacción, los cristales asi precipitados se recolectaron mediante filtración, por lo tanto produciendo 0.92 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 68 Preparación del ácido 4-metoxi-3-fenilbenzóico (1 ) Se llevó a una reacción de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 excepto que el ácido 3-bromo-2-furancarboxíl¡co utilizado en el ejemplo de referencia 1 se reemplazó con ácido 3-bromo-4-metoxibenzóico (4.62 g). El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/10), por lo tanto produciendo 4.65 g de etil 3-bromo-4-metox¡benzoato. (2) Utilizando 2.59 g de este compuesto de etil éster y ácido fenilborónico (2.44 g), se realizó una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ), por lo tanto produciendo 2.51 g de etil 4-metoxi-3-fenilbenzoato. (3) Una solución de etanol (10 mi) del compuesto de 3-fenilo anteriormente obtenido (2,31 g) se mezcló con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (10.80 mi) y se calentó a reflujo por 2 horas mientras que se agitaba. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, se añadió ácido clorhídrico 1 M, y los cristales así precipitados se recolectaron mediante filtración, por lo tanto produciendo 1.93 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 69 Preparación de la hidrazida del ácido 4-fenil-3-[3-(2, 3,5,6- tetrametilbenciloxi)fenin-2-furancarboxílico y de la hidrazida del ácido 3- fenil-4-r3-(2,3,5,6-tetrametilbencilox¡)fen¡n-2-furancarboxílico (1 ) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando etil 3,4-dibromo-2-furancarboxilato (2.00 g) y ácido 3-benciloxifenilborónico (1.80 g). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 1 .70 g de una mezcla de etil 3-(3-benciloxifenil)-4-bromo-2-furancarboxilato y etil 4-(3- bencilox¡fenil)-3-bromo-2-furancarboxilato y 0.26 g de etil 3,4-bis(3- bencilox¡fenil)-2-furancarboxilato. (2) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) utilizando ácido fenilborónico (0.37 g) y 0.80 g de la mezcla compuesta anteriormente obtenida de etil 3-(3- benciloxifenil)-4-bromo-2-furancarboxilato y etil 4-(3-bencilox¡fenil)-3-bromo-2-furancarboxilato. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 0.65 g de una mezcla de etil 3-(3-benciloxifenil)-4-fenil-2-furancarboxilato y etil 4-(3-benciloxifenil)-3-fenil-2-furancarboxilato. (3) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 40 utilizando la mezcla anteriormente obtenida (0.65 g) de etil 3-(3-benciloxifeníl)-4-fenil-2-furancarboxilato y etil 4-(3-benciloxifenil)-3-fenil-2-furancarboxilato, por lo tanto produciendo 0.50 g de una mezcla compuesta de etil 3-(3-hidroxifenil)-4-fenil-2-furancarboxilato y etil 4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-2-furancarboxilato. (4) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 3 utilizando la mezcla anteriormente obtenida (0.50 g) de etil 3-(3-hidroxifenil)-4-fenil-2-furancarboxilato y etil 4-(3-hidroxifenil)-3-fenil-2-furancarboxilato. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 0.23 g de etil 4-fenil-3-[3-(2,3,5,6- tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato y 0.09 g de etil 3-fenil-4-[3-(2,3,5,6- tetrametilbenciloxi)fenilo]-2-fu ranea rboxilato. (5) utilizando el etil 4-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]- 2-furancarboxilato anteriormente obtenido (0.23 g) y el etil 3-fenil-4-[3-(2, 3,5,6- tetrametilbencilox¡)fenilo]-2-furancarboxilato (0.09 g), se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo de referencia 11 (2), por lo tanto produciendo 0.21 g de hidrazida del ácido 4-fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxilico y 0.08 g de la hidrazida del ácido 3-fenil-4-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenilo]-2-furancarboxílico, respectivamente.
EJEMPLO DE REFERENCIA 70 Preparación de la hidrazida del ácido 3-f3-(4-piridilmetiloxi)fenin-2- furancarboxílico Se llevó a una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 3 excepto que el cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 3 se reemplazó con bromuro de 4-piridilmetilo, por lo tanto produciendo 4-piridilmetil éster del ácido 3-[3-(4-piridilmetiloxi)fenil]-2-furancarboxílico. Utilizando este producto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 1 (2), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 71 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(3-acetilaminofenil)-2- furancarboxílico (1 ) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 (1 ) excepto que el ácido 2- benciloxifenilborónico utilizado en el ejemplo de referencia 5 (1 ) se reemplazó con el ácido 3-aminofenilborónico, por lo tanto produciendo etil 3-(3-a m i nof en i I )-2-f u ra n carboxi lato . (2) Se añadió anhídrido acético (0.40 g) a una mezcla del compuesto de 3-(3-aminofenilo) (0.60 g) anteriormente obtenido y piridina (4 mi) a 0°C, y se agitó por 3 horas a 25°C. La solución de reacción sé vertió en ácido clorhídrico frío 1 M y se diluyó con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con agua y de secarla sobre MgSCU, el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.65 g de etil 3-(3-acetilaminofenil)-2-furancarboxilato. (3) Se añadió monohidrato de hidrazina (1.00 g) a una solución de etanol (2 mi) de 0.36 g del compuesto anteriormente obtenido de 3-(3-acetilaminofenilo) y se calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar, el acetato de etilo (50 mi) y agua (10 mi) se añadieron a la solución de reacción, y la capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.28 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 72 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(3-benzoilaminofenil)-2- furancarboxílico (1 ) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 71 (2) excepto que el anhídrido acético utilizado en el ejemplo de referencia 71 (2) se reemplazó con cloruro de benzoilo, por lo tanto produciendo 0.20 g de etil 3-(3-benzoilaminofenil)-2-furancarboxilato. (2) Utilizando este compuesto 3-(3-benzoilaminofenilo) (0.20 g), se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 71 (3), por lo tanto produciendo 0.20 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 73 Preparación de la hidrazida del ácido 3-r3-(N-acetil-N-bencilamin)fenilo1- 2- furancarboxílico Se añadió hidruro de sodio (60%, 0.053 g) a una solución de DMF (15 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 71 (2) (0.30 g) a 0°C y se agitó por 30 minutos. Luego se añadió adicionalmente bromuro de bencilo (0.23 g) y se agitó durante toda la noche a 25°C. La solución de reacción se vertió en agua y se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/2), por lo tanto produciendo etil 3-[3-(N- acetil-N-bencilamino)fenil]-2- furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 71 (3), por lo tanto produciendo 0.35 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 74 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(3-benciloxicarbonilaminofenil-)2- furancarboxílico (1 ) Se añadió cloroformato de bencilo (0.41 g) a una solución de piridina (15 mi) del compuesto del ejemplo de referencia 71 ' (1 ) (0.50 g) a 0°C y se agitó por 3 horas a 25°C. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 M y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4), por lo tanto produciendo 0.58 g de etil 3-(3-benciloxicarbonilaminofenil)-2-furancarboxilato. (2) Utilizando este compuesto de 3-(3-benciloxicarbonilaminofenilo) (0.58 g), se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera como en el ejemplo de referencia 71 (3), por lo tanto produciendo 0.45 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 75 Preparación de la hidrazida del ácido 3.4-bis (3-benciloxifenil)-2- furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 11 (2) utilizando etil 3,4-bis (3-benciloxifenii)-2-furancarboxilato (0.25 g) como se obtuvo en el ejemplo de referencia 69 (1 ), por lo tanto produciendo 0.17 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 76 Preparación de la hidrazida del ácido 3.4-bis G3-(2, 3,5,6- tetrametilbenciloxi)fenil1-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 28 excepto que el 4-bromofenol utilizado en el ejemplo de referencia 28 se reemplazó con 3-bromofenol, por lo tanto produciendo 3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)bromobenceno. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 69 (1 ), por lo tanto produciendo etil 3,4-bis [3-2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 11 (2), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 77 Preparación de la hidrazida del ácido 3-r3-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenill-2- furancarboxílico (1 ) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 5 excepto que el ácido 2-benciloxifenilborónico utilizado en el ejemplo de referencia 5 se reemplazó con ácido 3-benciloxifenilborónico, por lo tanto produciendo etil 3-(3-hidroxifenil)-2-furancarboxilato. (2) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 6 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 5 y el cloruro de 2,3,5,6-tetrametilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 6 fueron reemplazados con el compuesto anteriormente obtenido y con bromoacetofenona, respectivamente, por lo tanto produciendo etil 3-[3-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil]-2-furancarboxilato. (3) Se añadió borohidruro de sodio (0.025 g) a una mezcla del compuesto anteriormente obtenido de 3-[3-(2-oxo-2-feniletoxi)fen¡lo] (0.20 g) y metanol (20 mi) a 0°C, y se agitó por 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se añadieron al residuo acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 M. Después de lavar la capa orgánica con agua y de secarla sobre MgS04, 1 15 el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.17 g de etil 3-[3-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil]-2-furancarboxilato. (4) Se añadió monohidrato de hidrazina (0.97 mi) a una solución de etanol (5 mi) del compuesto anteriormente obtenido de 3-[3-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenilo] (0.17 g) y se calentó a reflujo por 3 horas. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo (50 mi) y agua (15 mi) a la solución de reacción, y la capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0. 6 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 78 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(4-fenoxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 15 excepto que el 1 ,3-dibromobenceno utilizado en el ejemplo de referencia 15 se reemplazó con 1 ,4-dibromobenceno, por lo tanto produciendo 4-fenoxi bromobenceno. Utilizando este compuesto, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en los ejemplos de referencia 16, 17 y 18, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 79 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(4-benciloxifenílo)-2- furancarboxilico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 17 excepto que el ácido 3-fenoxifenilborónico utilizado en el ejemplo de referencia 17 se reemplazó con el ácido 4-benciloxifenilborónico, por lo tanto produciendo etil 3-(4-benciloxifenil)-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 18, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 80 Preparación del ácido 4-acetoxi-3-nitrobenzóico Se añadió anhídrido acético (550 mi) a una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzóico (100 g) y piridina (1 19.82 mi), y se agitó por 3 horas a 25°C. La solución de reacción se vertió en una solución de ácido clorhídrico frío, y los cristales así precipitados se filtraron y lavaron con agua fría. Los cristales fueron recristalizados a partir del acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 85.45 g del compuesto deseado. 1 17 EJEMPLO DE REFERENCIA 81 Preparación de la hidrazida del ácido 3-f3-(2-metilbenciloxi)fenil1-2- furancarboxílico Se añadieron carbonato de cesio (2.51 g), yoduro de potasio (0.11 g) y cloruro de 2-metilbencilo (1.09 mi) a una solución de acetona (10 mi) a un etil éster (1 .40 g) obtenido mediante una reacción y tratamiento llevado a cabo de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 2, y calentando a reflujo. Después de filtrar la solución de reacción, el solvente en el filtrado se evaporó bajo presión reducida, y al residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/10), por lo tanto produciendo 1 .40 g de etil 3-[3-(2-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato. Este producto (1.40 g) se disolvió en etanol (2 mi), y se añadió monohidrato de hidrazina (1 .69 mi) a éste y se calentó a reflujo por 5 horas. Después de evaporar el solvente en la solución de reacción bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1.40 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 82 Preparación de la hidrazida del ácido 3-G3-0- metilsulfonílamidabenciloxi)fen¡n-2-furancarboxíl¡co (1 ) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 excepto que el cloruro de 2- metilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 81 se reemplazó con bromuro de 3-nitrobencilo, por lo tanto produciendo etil 3-[3-(3- nitrobenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato. (2) Una mezcla de etil 3-[3-(3-nitrobenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato (2.21 g), hierro reducido (1.75 g), cloruro de amonio (0.67 g), etanol (30 mi) y agua (10 mi) se calentó a reflujo por 1 hora. Después de filtrar la solución de reacción a través de celite, el solvente en el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3), por lo tanto produciendo 1 .60 g de etil 3-[3-(2-aminobenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato. (3) Se añadió cloruro de metilsulfonilo (0.41 mi) gota a gota a una solución mezclada de etil 3-[3-(3-aminobenciloxi)fenil]-2-furancarboxilato (1.60 g), diclorometano (10 mi) y piridina (0.60 mi) bajo enfriamiento con hielo. Una hora después, la solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera saturada. Después de secar la capa orgánica sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1.73 g de etil 3-[3-(3-metilsulfonilamidabenciloxi)fenil]-2- furancarboxilato. (4) Se disolvió etil 3-[3-(3-metilsulfonilamidabenciloxi)fenil]-2- furancarboxilato (1.73 g) en etanol (2 mi), mezclado con monohidrato de hidrazina (2.09 mi) y se calentó a reflujo por 5 horas. Después de evaporar el solvente en la solución de reacción bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSC»4, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 1.50 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 83 Preparación de la hidrazida del ácido 3-í3-(2-metoxi-5- piridilmetiloxi)fenin-2-furancarboxílico (1 ) Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 82 excepto que el cloruro de 2-metilbencilo del ejemplo de referencia 81 se reemplazó con cloruro de 2-cloro-5-piridilmetilo, por lo tanto produciendo etil 3-[3-(2-cloro-5-piridilmetiloxi)fenil]-2-furancarboxilato. (2) Una mezcla de este éster (1.5 g) y de metóxido de sodio (solución en metanol al 28%; 20 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera saturada, y se secó sobre gS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo el ácido 3-[3-(2-metoxi-5-piridilmetiloxi)fenil]-2- furancarboxílico. (3) Este ácido carboxílico se hizo reaccionar y se trató de la misma manera como en el ejemplo de referencia 1 para preparar un etil éster. Este etil éster se sometió a reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 84 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(3-metansulfoniloxifenil)-2- f u ra ncarboxílico Se añadió cloruro de metansulfonilo (0.73 mi) a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 2 (1.49 g), diclorometano (10 mi) y trietilamina (1 .34 mi) bajo enfriamiento con cielo, y agitación durante toda la noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera saturada. Después de secar sobre MgS04, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% ? 10% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 1.40 g de etil 3-(3-metansulfoniloxifenil)-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo 1.40 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 85 Preparación del ácido 4-acetoxi-3-trifiuorometilbenzóico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 62 excepto que el metil 3-ciano-4-metoxibenzoato utilizado en el ejemplo de referencia 62 se reemplazó con metil 4-metoxi-3-trifluorometilbenzoato, por lo tanto produciendo el ácido 4-hidroxi-3-trifluorometilbenzóico. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 80, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 86 Preparación del ácido 4-acetoxi-3-ter-butiloxicarbonilbenzóico (1 ) Una mezcla de dimetil 4-hidroxiisoftalato (10 g) y piridina (100 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar, se añadió ácido clorhídrico 6M a la solución de reacción. Los cristales así precipitados se filtraron, por lo tanto produciendo 9.15 g de metil 3-carboxi-4-hidroxibenzoato. (2) Una mezcla de metil 3-carboxi-4-h¡droxibenzoato (3.92 g), di- ter-butil acetal de N,N-d¡metilformamida (19.19 mi) y tolueno (50 mi) se calentó a reflujo por 1 hora. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó con tolueno, se lavó con una solución de ácido cítrico al 10% y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20), por lo tanto produciendo 4.00 g de metil 3-ter-butiloxicarbonil-4-hidroxi-benzoato. (3) A una mezcla de 1.00 g del metil 3-ter-butiloxicarbonil-4-hidroxibenzoato y dioxano (10 mi) se añadió a una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (16 mi) a 25°C y se agitó durante toda la noche. La solución de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre MgSC . El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.78 g del ácido 3-ter-butiloxicarbonil-4-hidroxibenzóico. (4) Utilizando este ácido 3-ter-butiloxicarbonil-4-hidroxibenzóico, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 80, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 87 Preparación de etil 3-(4-hidroxifenil)-2-furancarboxilato Utilizando ester de pinacol cíclico del ácido 4- hidroxifenilborónico, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2, por lo tanto produciendo ácido 3-(4- hidroxifenil)-2-furancarboxílico. Se llevaron a cabo adicionalmente una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 , por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 88 Preparación de la hidrazida del ácido 3-(3-fenetiloxifenil)-2- furancarboxílico Se añadió diisopropilazodicarboxilato (1.26 mi) gota a gota a una mezcla de un etil éster (0.90 g) obtenida mediante la reacción y el tratamiento con el compuesto del ejemplo de referencia 2 llevada a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 , fenetil alcohol (0.72 mi), trifenilfosfina (1 .26 g) y THF anhidro (40 mi) a 0°C, y se agitó a 25°C. Tres horas después, el solvente en la solución de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0%— ?*25% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 1 .34 g de etil 3-(3-fenoxifenil)-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3), por lo tanto produciendo 1.29 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 89 Preparación de la hidrazida del ácido 3-G4- (fenilaminocarbonilmetiloxi)fenill-2-furancarboxílico (1 ) Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 87 y 2-cloro-N-fenilacetamida, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de alquilatación de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 , por lo tanto produciendo etil 3-[4-(fenilaminocarbonilmetiloxi)fenil]-2-furancarboxilato. (2) Utilizando este compuesto, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 52 (2), por lo tanto produciendo el ácido carboxílico deseado. (3) Una solución mezclada de este ácido carboxílico (1 .2 g), ter-butoxícarbonil hidrazida (0.56 g), WSC (1.05 g) y diclorometano (20 mi) se agitó a 25°C por 1 hora. La solución de reacción se lavó entonces con salmuera saturada y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% 70% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 1.2 g del condensado. (4) Una mezcla de 0.6 g de este condensado y cloruro ácido 4M/acetato de etilo (14 mi) se agitó durante toda la noche a 25°C, y se neutralizó mediante solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.5 g del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 90 Preparación de la hidrazida del ácido 3-í4-(fenilcarbonilmetiloxi)fenill-2- furancarboxílico Utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 87 y 2-bromoacetofenona, se realizó una reacción y tratamiento de la misma manera como en el ejemplo de referencia 89, por lo tanto produciendo el producto deseado.
EJEMPLO 1 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-G3- (2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil1-2- furancarboxílico (a) Una mezcla del pentafluorofenil éster del ácido 3-ciano-4-hidroxibenzóico (compuesto del ejemplo de referencia 63; 0.45 g), e hidrazida del ácido 3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto 126 del ejemplo de referencia 4; 0.50 g) en DMF (5 mi) se agitó a 70°C durante toda la noche. La solución de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y agua, y se secó sobre MgSC El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% — ? 10% de metanol/cloroformo) y se recristalizó a partir del acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.31 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 210-211 °C. (b) Una mezcla compuesta del compuesto del ejemplo de referencia 4 (1 .09 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.99 g) en acetato de etilo ( 5 mi) se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Los cristales así precipitados se filtraron, y se recrista liza ron a partir de metanol/acetato de etilo, por lo tanto produciendo 1.25 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 210-21 1 °C. 1H-RMN (DMSO-de, d): 2.16 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 5.07 (s, 2H), 6.97 (s, 1 H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 1 1 .83 (br s, 1 H) EJEMPLO 2 Preparación de 2- 3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3- fenoxifenil)-2-furancarboxílico Una mezcla de hidrazida del ácido 3-(3-fenoxifenil)-2- furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 18, 0.58 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.65 g) en acetato de etilo (15 mi) se calentó durante toda la noche a reflujo mientras que se agitaba. La solución de reacción se lavó entonces con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.38 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 227-228°C. 1H-RMN (DMSO-d6> 8): 6.93-7.07 (m, 4H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.97 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 1 1.88 (br s, 1 H) EJEMPLO 3 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3- benciloxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 18 utilizado en el ejemplo 2 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 20 (0.41 g), por lo tanto produciendo 0.15 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 190-195°C. (Recristalizado a partir de metanol/acetato de etilo).
EJEMPLO 4 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3- fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 18 utilizado en el ejemplo 2 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 21 (0.44 g), por lo tanto produciendo 0.19 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 131-134°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) H-RMN (DMSO-d6, d): 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 1 H), 7.00 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.20-7.36 (m, 7H), 7.42-7.44 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 1 1 .88 (br s, 1 H) EJEMPLO 5 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- benciloxifenil)-2-furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 22 (1 .00 g), ácido 3-ciano-4-hidroxibenzóico (compuesto del ejemplo de referencia 62, 0.65 g) y WSC (0.93 g) en diclorometano (70 mi) se agitó a 25°C por 2 horas. La solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 M, y se añadió cloroformo (100 mi) a éste. El precipitado se filtró, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con ácido clorhídrico 1 M y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.20 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 1 18-120°C. 1H-RMN (DMSO-d6, d): 5.1 1 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 6.89-6.97 (m, 1 H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 7H), 7.88 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.25 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H) EJEMPLO 6 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- bifenilil)-2-furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 23 (0.28 g) y del compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.33 g) en DMF (5 mi) se agitó 130 durante toda la noche a 70°C en un baño de aceite. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de metanol/cloroformo, por lo tanto produciendo 0.31 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 159-162°C. 1H-RMN (DMSO-de, d): 6.10 (d, J = 1 .3 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08-7.47 (m, 9H), 7.70 (d, J = 1 .3 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H) EJEMPLO 7 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- hidroxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 6 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 23 utilizado en el ejemplo 6 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 26 (0.22 g), por lo tanto produciendo 0.26 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 135-140°C. (Recristalizado a partir de metanol/cloroformo) EJEMPLO 8 Preparación de 2-(3-ciano-4-hídrox¡benzoíl)hidrazida del ácido 3-(2- bencilfenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 18 utilizado en el ejemplo 2 se reemplazó con hidrazida del ácido 3-(2- bencilofenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia a 25, 0.29 g), por lo tanto produciendo 0.35 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 175-176°C (Recristalizado a partir de metanol/acetato de etilo/cloroformo) 1H-RMN (DMSO-de, d): 3.89 (s, 2H), 6.55 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.08-7.30 (m, 8H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.33 (s, 2H), 11 .87 (br s, 1 H) EJEMPLO 9 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-f2- (2.3.5.6-tetrametilbenciloxi)fenill-2 -fu rancarboxílico En acetato de etilo (10 mi), una mezcla compuesta de hidrazida del ácido 3-[2-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2- furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 6, 0.36 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.33 g) se calentaron a reflujo durante toda la noche mientras que se agitaba. Los cristales así precipitados se filtraron y se recristalizaron a partir de acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.18 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 215-217°C. H-RMN (DMSO-de, d): 2.13 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 5.05 (s, 2H), 6.58 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 1 1.87 (br s, 1 H) EJEMPLO 10 Preparación de 2-(3-cíano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- isopropoxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 18 utilizado en el ejemplo 2 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 7, por lo tanto produciendo 0.17 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 128-130°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo) EJEMPLO 11 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- propoxifenil)-2-furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 8 (0.29 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.33 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche mientras se agitaba. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% ? 10% de metanol/cloroformo), por lo tanto produciendo 0.36 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 114-1 17°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/éter dietílico) EJEMPLO 12 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico Una mezcla compuesta del compuesto del ejemplo de referencia 9 (0.16 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.17 g) en DMF (5 mi) se agitó durante toda la noche a 70°C en un baño de aceite. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% — ? 80% de acetato de etílo/hexano), por lo tanto produciendo 0.01 g del compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 10.39 minutos.
EJEMPL0 13 Preparación de 2-(3-ciano-4-h¡droxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- fenoxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 (a) excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 4 utilizado en el ejemplo 1 (a) se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 19 (0.29 g), por lo tanto produciendo 0.19 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 134-135°C. (Recristalizado a partir de cloroformo) H-RMN (DMSO-d6, d): 6.73 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.89-6.96 (m, 3H), 7.03-7.20 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 1 .7 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H) EJEMPLO 14 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(2- ciclohexilmetiloxifen¡0-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 (a) excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 4 utilizado en el ejemplo 1 (a) se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 27, por lo tanto produciendo 0.16 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 142-143°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/éter dietílico) EJEMPLO 15 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-[4- (2,3,5,6-tetrametilbenc¡loxi)fen¡n-2-furancarboxílico Una mezcla de hidrazida del ácido 3-[4-(2, 3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 31 , 0.50 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.45 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche mientras se agitaba. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante fijación y se recristalizaron a partir de metanol/acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.56 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 183-186°C. 1H-RMN (DMSO-d6, d): 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.96 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.32 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 1 1.88 (br s, 1 H) EJEMPLO 16 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(4- fenoxifenil)-2 -furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 2 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 18 utilizado en el ejemplo 2 se reemplazó con hidrazida del ácido 3-(4-fenoxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 78 (1 ), 0.58 g), por lo tanto produciendo 0.21 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 199-200°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) EJEMPLO 17 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidraz¡da del ácido 3-(4- benciloxifenil)-2 -furancarboxílico Una mezcla de la hidrazida del ácido 3-(4-benciloxifenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 79, 0.44 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.50 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche mientras se agitaba. Se añadió agua a la solución de reacción, y los cristales así precipitados se recolectaron mediante fijación y se recristalizaron a partir de acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.29 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 208-209°C. 1H-RMN (D SO-de, d): 5.13 (s, 2H), 6.94 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.1 1 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.30-7-48 (m, 5H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.30 (s, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 1 1 .87 (br s, 1 H) EJEMPLO 18 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil- 2-furancarboxílico Una mezcla de la hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 32, 5.2 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (6.1 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche mientras se agitaba. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante fijación y se recristalizaron a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, por lo tanto produciendo 5.1 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 178-179°C. 1H-RMN (DMSO-de, d): 7.06-7.14 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 11 H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 10.38 (s, 1 H), 1 1 .86 (br s, 1 H) EJEMPLO 19 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil- 2-furancarboxílico Una mezcla compuesta del compuesto del ejemplo de referencia 32 (2.8 g) y pentafluorofenil éster del ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzóico (compuesto del ejemplo de referencia 64, 3.5 g), en acetato de etilo (15 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche mientras se agitaba. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante fijación y se recristalizaron a partir de etanol/acetato de etilo, por lo tanto produciendo 3.2 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 214-2 117°C. 1H-RMN (DMSO-de, d): 7.09-7.14 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 9H), 8.04 (dd, J = 2.1 , 8.8 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 1 1 .75 (br s, 1 H) EJEMPLO 20 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-G3- (2,3.5,6-tetrametilbenciloxi)fenil-2-furancarboxílico Una mezcla de la hidrazida del ácido 3-[3-(2, 3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 3, 0.36 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 64 (0.35 g) en acetato de etilo (15 mi) se calentó a reflujo durante toda la noche mientras se agitaba. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% ? 50% de acetato de etilo/hexano) y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.25 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 140-142°C. 1H-RMN (DMSO-d6, d): 2.17 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 6.98 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.03-7.07 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1 H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 1 1.75 (br s, 1 H) EJEMPLO 21 Preparación de 2-(3-furoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2- furancarboxílico A una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 32 (0.56 g), etildiisopropilamina (0.78 g) y diclorometano (10 mi) se le añadió cloruro del ácido 3-furancarboxílico (0.45 mi) gota a gota a 0°C, y la mezcla se agitó entonces durante toda la noche a 25°C. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1 M, agua y salmuera saturada, y luego se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/50): por lo tanto produciendo 0.43 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 180-183°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropíl éter) EJEMPLOS 22 Y 23 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 21 excepto que el cloruro del ácido 3-furancarboxílico utilizado en el ejemplo 21 se reemplazó con los cloruros de ácido carboxílico apropiados para producir los siguientes compuestos: 2-(2-Tenoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico (punto de fusión: 32-135°C, Recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, ejemplo 22), y 2-Nicotinoil hidrazida del ácido 3,4-d¡fenil-2-furancarboxílico (punto de fusión: 182-185°C, Recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, ejemplo 23) EJEMPLO 24 preparación de 2-(3-tenoil)hidrazida del ácido 3.4-difenil-2- furancarboxílico La trietilamina (0.55 mi) se añadió gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 32 (0.56 g), ácido 3-tiofencarboxílico (0.26 g), reactivo BOP (0.88 g) y DMF (10 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de que se añadió agua, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, solución acuosa de ácido cítrico al 20% y salmuera saturada, y se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/10), por lo tanto produciendo 0.70 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 195-197°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éter) EJEMPLOS 25-28 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 24 excepto que el ácido 3-tiofencarboxílico utilizado en el ejemplo 24 se reemplazó con los compuestos de ácido carboxílico apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(lsonicotinoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxilico, punto de fusión: 1 15-120°C (Recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éster, ejemplo 25); 2-(2-Piridincarbonil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 190-192°C (Recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, ejemplo 26); 2-(3-Pirrolcarbonil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 7.02 minutos (ejemplo 27); y 2-(5-lndolcarbonil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 9.68 minutos (ejemplo 28).
EJEMPLO 29 Preparación de 2-(2-nitro-4-tenoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2- furancarboxílico Se añadió etildiisopropilamina (0.70 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 32 (0.56 g), ácido 2-nitro-4-tiofencarboxílico (0.34 g), reactivo PyBOP (1.41 g) y DMF (10 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de añadir agua, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y ácido clorhídrico 1 , y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% — ? 80% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 0.26 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 170- 172°C. (Recristalizado a partir de alcohol isopropilico).
EJEMPLO 30 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-yodobenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil- 2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 29 excepto que el ácido 2-nitro-4-tiofencarboxílico utilizado en el ejemplo 29 se reemplazó con ácido 4-hidroxi-3-yodobenzóico, por lo tanto produciendo el compuesto deseado. Punto de fusión: 71-174°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) 1H-RMN (DMSO-de, d): 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80-7.14 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 8H), 7.75 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.24 (s, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 1 1.87 (br s, 1 H) EJEMPLO 30 Preparación de 2-(3-fluoro-4-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se añadió trietilamina (1.12 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 32 (1.1 1 g), ácido 3-fluoro-4- metoxibenzóico (0.68 g), reactivo BOP (1.77 g) y DMF (10 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó a 25°C durante toda la noche. La solución de reacción se mezcló con agua. Los cristales así precipitados se filtraron, se lavaron con agua, y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% ? 5% de metanol/cloroformo), por lo tanto produciendo 1.38 -g del compuesto deseado. Punto de fusión: 1 10-1 12°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo).
EJEMPLO 32 Preparación de 2-(3-fluoro-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3.4- difenil-2-furancarboxílico Se añadió tribromuro de boro (solución en diclorómetano 1 M: 6.00 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo 31 (0.86 g) y diclorómetano (20 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó 25°C durante toda la noche. Se añadió a agua a la solución de reacción. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante filtración, se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3), y se recristalizaron a partir de etanol, por lo tanto produciendo 0.64 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 243-245°C.
EJEMPLOS 33-36 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 31 excepto que el ácido 3-fluoro-4-metoxibenzóico utilizado en el ejemplo 31 se reemplazó con los derivados de ácido 4-metoxibenzóico apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-Cloro-4-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 203-207°C (Recristalizado a partir de metanol/cloroformo, ejemplo 33); 2-(3-Bromo-4-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 243-245°C (Recristalizado a partir de etanol, ejemplo 34); 2-(4-Metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 210-213°C (Recristalizado a partir de DMF/agua, ejemplo 35); y 2-(4-Metoxi-3-trifluorometilbencil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 197-199°C (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 36).
EJEMPLOS 37-39 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 32 excepto que el compuesto del ejemplo 31 utilizado en el ejemplo 32 se reemplazó con los compuestos de los ejemplos 33, 34 y 35, respectivamente, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-Cloro-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 197-199X (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 37); 2-(3-Bromo-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 208-210°C (Recristalizado a partir de etanol, ejemplo 38); y 2-(4-Hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 267-268°C (Recristalizado a partir de etanol, ejemplo 39).
EJEMPLO 40 Preparación de 2-r3-(ter-butoxicarbon¡lamino)-4-metoxibenzoin hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Se añadió trietilamina (5.95 mi) gota a gota a una mezcla de ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 33, 3.76 g), hidrazida del ácido 3-(ter-butoxicarbonilamino)-4-metoxibenzóico (compuesto del ejemplo de referencia 65, 4.00 g), reactivo BOP (9.43 g) y DMF (40 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de añadir agua a la misma, la solución de reacción se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó entonces sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera saturada, y se secó sobre MgSC>4. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo), por lo tanto produciendo 6.42 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 137-141 °C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) EJEMPLO 41 Preparación de 2-(3-amino-4-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2 -fu ranea rboxílico Se añadió ácido trifluoroacético (8.00 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo 40 (4.81 g) y diclorometano (10 mi) a 25°C, y la mezcla se agitó durante toda la noche. La solución de reacción se diluyó con cloroformo y se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante filtración, por lo tanto produciendo 3.85 g del compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 3.36 minutos.
EJEMPLO 42 Preparación de 2-(3-amino-4 hidroxibenzoil) hidrazída del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 32 excepto que el compuesto del ejemplo 31 utilizado en el ejemplo 32 se reemplazó con el compuesto del ejemplo 41 (1.00 g), por lo tanto produciendo 0.93 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 268-270°C. (Recristalizado a partir de metanol) EJEMPLO 43 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-trifluorometilbenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo 36 (0.50 g) e clorhidrato de piridina (5.00 g) se agitó por 0.5 horas a 150°C en un baño de aceite. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 M, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo), por lo tanto produciendo 0.10 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 142-143°C. (Recristalizado a partir de cloroformo).
EJEMPLO 44 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidrox¡benzoiN hidrazida del ácido 3,4-bis (4- clorofenil)-2-furancarboxílico Una mezcla de hidrazida del ácido 3,4-bis (4-clorofenil)-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 36, 0.092 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 60 (0.1 1 g) en DMF (5 mi) se agitó durante toda la noche a 70°C. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: 1 :20 metanol/cloroformo), y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.054 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 190-191 °C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo).
EJEMPLOS 45 Y 46 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 44 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 36 utilizado en el ejemplo 44 se reemplazó con los compuestos de los ejemplos de referencia 37 y 38, respectivamente, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-C¡ano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-bis (4-fluorofenil)-2-furancarboxílico, punto de fusión: 243-245°C (recristalizado a partir de acetato de etilo, ejemplo 45); y 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-bis (4-bromofenil)-2-furancarboxílíco, punto de fusión: 188-190°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 46).
EJEMPLO 47 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-fenil-3- vinil-2 -furancarboxílico Una mezcla de la hidrazida del ácido 4-fenil-3-vinil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 39, 0.20 g), y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.32 g) en DMF (5 mi) se agitó a 70°C por 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.17 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 170-174°C.
EJEMPLOS 48-50 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 47 excepto que la hidrazida del ácido 4-fenil-3-vinil- 2-furancarboxílico utilizada en el ejemplo 47 se reemplazó con los compuestos de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil-4-vinil-2- furancarboxílico, punto de fusión: 175-177°C (recristalizado a partir de acetato de etilo, ejemplo 48); 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-etil-4-fenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 190-192X (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 49); y 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-etil-3-fenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 186-188°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 50).
EJEMPLO 51 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzo¡l) hidrazida del ácido 4- hidroximetil-3-fenil-2-furancarboxílico (1 ) Una mezcla de hidrazida del ácido 4-(ter-butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 42, 0.17 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.17 g) en DMF (5 mi) se agitó a 70°C por 3 horas. La solución de reacción se diluyó con dietil éter, se lavó con agua, y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, por lo tanto produciendo 0.17 g de 2-(3-ciano-4- hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-(ter-butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2- fu ranea rboxílico. (2) Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución en THF 1 M: 3.5 mi) a una solución de THF (10 mi) del compuesto ter- butildimetilsililoximetilo anteriormente obtenido a 25°C, y se agitó por 1 hora. Se añadieron cloroformo y agua a la solución de reacción, la capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/25), por lo tanto produciendo 0.070 g del compuesto deseado. Tiempo de retención de CLAR: 2.08 minutos.
EJEMPLO 52 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3- hidroximetil-4-fenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 51 excepto que el ácido 4-(ter-butildimetilsililoximetil)-3-fenil-2-furanca rboxílico utilizado en el ejemplo 51 se reemplazó con la hidrazida del ácido 3-(ter-butildimetilsililoximetil)-4-fenil-2-furancarboxílico, por lo tanto produciendo el compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 2.76 minutos.
EJEMPLO 53 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidrox¡benzoil) hidrazida del ácido 4- (fen¡lam¡nocarboniloximetil)-3-fenil-2-furancarboxílico 5 Una mezcla de la hidrazida del ácido 4- (fenilaminocarboniloximetil)-3-fenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 44), el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.50 g) y DMF (5 mi) se agitó a 70°C por 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre MgS0 . El solvente se í o evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% — 4% de metanol/cloroformo), por lo tanto produciendo 0.030 g del compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 6.28 minutos. 15 EJEMPLOS 54-59 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 53 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 63 en conjunción con los compuestos de los ejemplos de referencia 0 45, 46, 47, 48, 49 ó 50, respectivamente, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 154 2-(3-C¡ano-4-h¡droxibenzo¡l) hidrazida del ácido 4- (fenetilaminocarboniloximetil)-3-fen¡l-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 6.18 minutos (ejemplo 54); 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(fenilaminocarboniloximetil)-4-fenil-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 7.64 minutos (ejemplo 55); 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-benciloximetil-3-fenil-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 8.20 minutos (ejemplo 56); 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil-4-piperidinometil-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 3.38 minutos (ejemplo 57); 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-fenil-3-piperidinometil-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 1.70 minutos (ejemplo 58); y 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido3-fenil-4-(4-fenil-1-butenil)-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 25.99 minutos (ejemplo 59).
EJEMPLO 60 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(2- tienil)-2-furancarboxíl¡co Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 (b) utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 13 (0.62 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.99 g). Lo así preparado se recristalizó a partir de metanol/cloroformo, por lo tanto produciendo 0.22 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 258-259°C EJEMPLO 61 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil-2- furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 14 (0.40 g) y del compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.66 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante filtración y se recristalizaron a partir de metanol/acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.28 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 216-217°C. H-RMN (DMSO-de, d): 6.96 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H), 7. 1 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29-7.42 (m, 3H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, H), 8.02 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.36 (s, 2H), 1 1.88 (br s, 1 H) EJEMPLO 62 Preparación de 2-(3-ciano- -hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-(4- metoxifenil)-3-fenil-2-furancarboxíl¡co Una mezcla de la hidrazida del ácido 4-(4-metoxifenil)-3-fenil-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 10, 0.31 g) y del compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.33 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Los cristales así precipitados fueron recolectados mediante filtración y recristalizados a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, por lo tanto produciendo 0.31 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 146-148X. 1H-RMN (DMSO-d6, d): 3.39 (s, 3H), 6.85-6.96 (m, 2H), 7.70-7.34 (m, 8H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 1 1.86 (br s, 1 H) EJEMPLO 63 Preparación de 2-(3-ciano-4-h¡droxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil-4- (4-piridil)-2-furancarboxílico Una mezcla de la hidrazida del ácido 3-fenil-4-(4-piridil)-2- furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 1 1 , 0.28 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.33 g en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Los cristales así precipitados se recolectaron mediante filtración y se recristalizaron a partir de acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.02 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 179-181 °C.
EJEMPLO 64 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-fenil-2- furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 58 (0.12 g) y del compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.19 g) en acetato de etilo (10 mi) se calentó a reflujo mientras que se agitaba durante toda la noche. Los cristales así precipitados fueron recolectados mediante filtración, por lo tanto produciendo 0.60 g del compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 3.31 minutos.
EJEMPLOS 65-67 Las reacciones y tratamiento se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 64 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 58 utilizado en el ejemplo 64 se reemplazó con los compuestos de los ejemplos de referencia 59, 60 ó 61 , respectivamente, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-(2-benciloxifenil)-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 9.48 minutos (ejemplo 65); 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-(3-benciloxifenil)-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 9.17 minutos (ejemplo 66); y 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-(4-benciloxifenil)-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 9.10 minutos (ejemplo 67).
EJEMPLO 68 Preparación de 2-(4-benciloxi-3-metoxibenzoin hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera el ejemplo 24 excepto que el ácido 3-tiofencarboxilico utilizado en el ejemplo 24 se reemplazó con ácido 4-benciloxi-3-metoxibenzóico (1 .1 1 g), por lo tanto produciendo 2.10 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 203- 204°C. (Recristalizado a partir de DMF/agua).
EJEMPLO 69 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo 68 (0.80 g), dioxano (100 mi), metanol (10 mi) y 10% de paladio carbón (0.16 g) se hidrogenó a 40°C mientras se agitaba por 6 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna dirigente sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/9) y se recristalizó a partir del etanol, por lo tanto produciendo 0.40 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 216-220°C.
EJEMPLO 70 Preparación de 2-(4-metoxi-3-metilsulfonilaminobenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Se añadió cloruro de metilsulfonilo (0.28 mi) a una mezcla del compuesto del ejemplo 41 (0.85 g), trietilamina (0.41 mi) y dioxano (30 mi) a 0°C, se dejó calentar a 25°C y se agitó durante toda la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS0 . El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo), por lo tanto produciendo 0.95 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 180- 182°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano).
EJEMPLO 71 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-metilsulfonilaminobenzoih hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Se añadió tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M; 5.10 mi) a una solución de diclorometano (10 mi) del compuesto del ejemplo 70 (0.86 g) a 0°C y se agitó a 25°C por 3 horas. La solución de reacción se mezcló con solución acuosa de hidróxido de sodio 2M, se agitó por 0.3 horas, y se mezcló con ácido clorhídrico 2M y cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0 — ?I 5% de metanol/cloroformo) y se recristalizó a partir de alcohol isopropílíco, por lo tanto produciendo 0.29 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 230-231 °C.
EJEMPLO 72 Preparación de 2-(3-acetilamino-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se añadió cloruro de acetilo (0.17 mi) a una mezcla del compuesto del ejemplo 42 (0.83 g), etildiísopropilamina (1.05 mi) y dioxano (10 mi) a 0°C, se dejó calentar a 25°C y se agitó por 9 días. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 M y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSC , y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo) y se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.25 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 233-235°C.
EJEMPLO 73 Preparación de 2-(4-metoxi-3-metilsulfamoilbenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 24 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 32 (0.56 g) y ácido 4-metoxi-3-(N-metilsulfamo¡l)benzóico (el compuesto del ejemplo de referencia 67, 0.49 g), por lo tanto produciendo 0.50 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 239-241 °C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) EJEMPLO 74 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-metilsulfamoilbenzo¡l) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Se añadió tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M; 2.37 mi) a una solución de diclorometano (10 mi) del compuesto del ejemplo 73 (0.40 g) a 0°C, y se agitó a 25°C por 3 horas. La solución de reacción se mezcló con solución acuosa de hidróxido de sodio 2M, se agitó por 0.3 horas, que se mezcló con ácido clorhídrico 2M y cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0 ? 15% de metanol/cloroformo) y se recristalizó a partir de metanol/acetato de etilo, por lo tanto produciendo 0.29 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 1 19-120°C.
EJEMPLOS 75-78 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 24 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 32 y los derivados del ácido 4-metoxibenzóico apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3,4-Dimetoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 181-184°C (Recristalizado a partir de metanol/cloroformo, ejemplo 75); 2-(2,4-Dimetoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 240-242°C (Recristalizado a partir de metanol/cloroformo, ejemplo 76); 2-(3,5-Dicloro-4-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 229-230°C (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 77); y 2-(4-Metoxi-3-fenilbenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico (ejemplo 78).
EJEMPLOS 79-82 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 74 excepto que el compuesto del ejemplo 73 utilizado en el ejemplo 74 se reemplazó con los compuestos de los ejemplos 75, 76, 77 ó 78, respectivamente, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3,4-Dihidrox¡benzo¡l) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2- furancarboxílico, punto de fusión: 242-244°C (recristalizado a partir de alcohol isopropílico, ejemplo 79); 2-(2,4-Dihidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2- furancarboxílico, punto de fusión: 285-288°C (recristalizado a partir de metanol, ejemplo 80); 2-(3,5-Dicloro-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difeni 2-furancarboxílico, punto de fusión: 261-263°C (recristalizado a partir de etanol, ejemplo 81 ); y 2-(4-Hidroxi-3-fenilbenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 217-218°C (recristalizado a partir de alcohol isopropílico, ejemplo 82).
EJEMPLO 83 Preparación de 2-(3-ter-butil-4-hidrox¡benzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se añadió trietilamina (0.28 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 32 (0.28 g), ácido 3-ter-butil-4-hidroxibenzóico (0.19 g), reactivo PyBOP (0.52 g) y D F (10 mi) a 0°C, y se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de añadir agua, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre gS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0 — ^50% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 0.08 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 244- 247°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) EJEMPLO 84 Preparación de (3-furoil) hidrazida del ácido 3,4-bis (4-metoxifenil)-2- furancarboxílico Se añadió trietilamina (1.67 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 34 (1.29 g), hidrazida del ácido 3-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 51 , 0.80 g), reactivo BOP (2.65 g) y DMF (10 mi) a 0°C, y se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de añadir agua, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgSCV El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/9), por lo tanto produciendo 1.27 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 100-102°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) EJEMPLOS 85-90 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 84 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 34 utilizado en el ejemplo 84 se reemplazó con los compuestos de ácido 2-furancarboxílico apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: (3-Furoil) hidrazida del ácido 5-bromo-3,4-difenil-2- furancarboxílico, punto de fusión: 1 10-115°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 85); (3-Furoil) hidrazida del ácido 5-metoxi-3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 189-191 °C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 86); (3-Furoil) hidrazida del ácido 3,4,5-trifenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 210-212°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, ejemplo 87); (3-Furoil) hidrazida del ácido 5-bromo-3-fenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 190-191 °C (recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, ejemplo 88); (3-Furoil) hidrazida del ácido 3,5-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 213-214°C (Recristalizado a partir de etanol, ejemplo 89); y (3-Furoil) hidrazida del ácido 3,5-furil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 210-213 °C (recristalizado a partir de etanol, ejemplo 90).
EJEMPLO 91 Preparación de (3-furoil) hidrazida del ácido 3,4-bis(4-metilfenil)-2- furancarboxílico Se añadió trietilamina (0.096 mi) gota a gota a una mezcla del compuesto del ejemplo de referencia 35 (0.10 g), el compuesto del ejemplo de referencia 51 (0.042 g), reactivo BOP (0.15 g) y DMF (10 mi) a 0°C, y se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de añadir agua a la solución de reacción, los cristales así precipitados fueron filtrados y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/9), por lo tanto produciendo 0.05 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 180-181 °C. (Recristalizado a partir de etanol).
EJEMPLO 92 Preparación de (3-furoil) hidrazida del ácido 3,4-bis (4-hidroxifenil)-2- furancarboxílico Se añadió tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M: 12.00 mi) gota a gota a una solución de diclorometano (5 mi) del compuesto del ejemplo 84 (0.86 g) a 0°C, y se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de añadir agua a la solución de reacción, los cristales así precipitados se filtraron y purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/9), por lo tanto produciendo 0.40 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 168-172°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo).
EJEMPLO 93 Preparación de (3-furoil) hidrazida del ácido 5-hidroxi-3,4-difenil-2- furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 32 utilizando el compuesto del ejemplo 86 (0.44 g), tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M, 3.27 mi) y diclorometano (5 mi). El compuesto así preparado se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.13 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 195-198°C.
EJEMPLO 94 Preparación de 2-(4-acetoxi-3-cianobenzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se añadió cloruro de acetilo (0.080 mi) a una mezcla del compuesto del ejemplo 18 (0.42 g), 4-dimetilaminopiridina (0.013 g), trietilamina (0.17 mi) y diclorometano (5 mi) a 0°C, y se agitó por 0.5 horas a esta temperatura. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre MgS04. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.26 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 131 - 133°C.
EJEMPLO 95 Preparación de 2-(4-benciloxi-3-cianobenzotl) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 94 excepto que el cloruro de acetilo utilizado en el ejemplo 94 se reemplazó con cloruro de benzoilo (0.38 mi). El compuesto así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% ? 50% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 1 .10 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 163-167°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano).
EJEMPLO 96 Preparación de 2-(3-ciano-4-pivaloiloxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4- difenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 94 excepto que el cloruro de acetilo utilizado en el ejemplo 94 se reemplazó con cloruro de pivaloilo (0.41 mi). El compuesto así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 0% — ^.70% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 0.93 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 152-154°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano).
EJEMPLO 97 Preparación de 2-f4-(2-hidroxietoxi)-3-cianobenzo¡ll hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico Una mezcla del compuesto del ejemplo 18 (0.42 g), carbonato de etileno (0.088 g), yoduro de tetraetilamonio (0.026 g) y DMF (10 ml) se agitó a 100°C por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: gradiente de 50% - 90% de acetato de etilo/hexano), por lo tanto produciendo 0.26 g del compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 6.31 minutos.
EJEMPLO 98 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 4-fenil-3- f3-(2,3,5,6-tetrametilbencilox¡)fenin-2- furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 53 utilizando hidrazida del ácido 3-[3-(2,3,5,6- tetramet¡lbenciloxi)fenil]-4-fen¡l-2- furancarboxilico (compuesto del ejemplo de referencia 69, 0.21 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.19 g), por lo tanto produciendo 0.08 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 207-209°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) 1H-RMN (DMSO-d6, d): 2.08 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 4.87 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.99 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 10.36 (s, 2H), 1 1.86 (br s, 1 H) EJEMPLO 99 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil-4- f3-(2,3,5,6-tetrametilbencíloxi)fenil1-2- furancarboxilico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 53 utilizando hidrazida del ácido 3-fenil-4-[3-(2, 3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2- furancarboxilico (compuesto del ejemplo de referencia 69, 0.08 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.07 g), por lo tanto produciendo 0.045 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 242-247°C. (Recristalizado a partir de acetato de etilo) 1H-RMN (DMSO-de, d): 2.08 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 4.77 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.88-6.92 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.45-7.49 (m. 1 H), 7.95 (d, J = 1 .8 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 10.33 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 11.85 (br s, 1 H) EJEMPLO 100 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 4-fenil-3- r3-(2,3,5,6-tetramet¡lbenciloxi)fen¡H-2- furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 53 utilizando hidrazida del ácido 4-fenil-3-[3-(2, 3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2- furancarboxílico (1.00 g), y el compuesto del ejemplo de referencia 64 (0.84 g), por lo tanto produciendo 0.08 g del compuesto deseado. Punto de fusión: 130-132°C. (Recristalizado a partir de acetonitrilo) 1H-RMN (DMSO-de, d): 2.08 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 4.88 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.14-7.32 (m, 7H), 8.04 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 1 1 .75 (br s, 1 H) EJEMPLO 101 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-(3- benciloxifenil)-2- furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 53 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 20 (0.80 g) y el compuesto del ejemplo de referencia 64 (0.91 g), por lo tanto produciendo 0.80 g del compuesto deseado. A punto de fusión: 171-173X. (Recristalizado a partir de cloroformo) 1H-RMN (DMSO-de, d): 5.1 1 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.26-7.50 (m, 9H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1 H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 1 1.75 (br s, 1 H) EJEMPLO 102 Preparación de 2-(3-cíano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-f3-(4- piridilmetiloxi)fenil1-2-furancarboxílico Una mezcla de hidrazida del ácido 3-[3-(4-piridilmetiloxi)fenil]-2-furancarboxílico (compuesto del ejemplo de referencia 70; 0,77 g), el compuesto del ejemplo de referencia 63 (0.82 g) y DMF (4 mi) se agitó durante toda la noche a 70°C. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Los cristales así precipitados se filtraron y se disolvieron en cloruro ácido metanólico al 30%. Después de destilar el solvente bajo presión reducida, se añadió acetona al residuo. La materia sólida así preparada se recolectó mediante filtración y se lavó con etanol, por lo tanto produciendo 0.40 g del clorhidrato deseado. Tiempo de retención en CLAR: 1.50 minutos. 1H-RMN (DMSO-d6, d): 5.46 (s, 2H), 6.99 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 7.16 (d. J = 8.7 Hz, 1 H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.94-8.00 (m, 3H), 8.03 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 8.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 10.38 (s, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 1 1 .97 (br s, 1 H) EJEMPLOS 103-109 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 1 (b) utilizando los compuestos de hidrazida correspondientes, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(3-benzoilaminofenil)-2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 3.79 minutos (ejemplo 103), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-[3-(N-acetil-N-bencilamino)fenil] -2-furancarboxílico, punto de fusión: 221-222°C (recristalizado a partir de etanol/acetato de etilo, ejemplo 104), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(3- acetaminofenil)-2-furancarboxílico, (compuesto del ejemplo de referencia 71 ), tiempo de retención en CLAR: 2.13 minutos (ejemplo 105), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(3- benciloxicarbonilaminofenil)-2-furancarboxílico, punto de fusión: 179-181 °C (recristalizado a partir de etanol, ejemplo 106), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(3-butoxifenil)-2-furancarboxílico, punto de fusión: 186-788°C (recristalizado a partir de etanol, ejemplo 107), 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-[3-(2-hidrox¡-2-feniletoxi)fenil] -2-furancarboxílico, tiempo de retención en CLAR: 4.32 minutos (ejemplo 108), y 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-bis [3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, punto de fusión (recristalizado a partir de acetato de etilo/diisopropil éter, ejemplo 109).
EJEMPLO 110 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(3- aminofenil)-2»furancarboxílico Una mezcla compuesto del compuesto del ejemplo 106 (0.50 g), etanol (30 mi), metanol (30 mi) y 5% de paladio carbón (0.05 g) se hidrogenó mientras que se agitaba a 25°C por 6 horas. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y se acidificó con ácido acético. Los cristales así precipitados se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: metanol/cloroformo = 1/9), por lo tanto produciendo 0.09 g del compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 1.42 minutos.
EJEMPLO 111 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-(4- piridil)-2 -furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 6 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 23 utilizado en el ejemplo 6 se reemplazó con hidrazida del ácido 3-(4-piridil)-2-furancarboxílico (preparada de conformidad con el método descrito en el ejemplo de referencia 14 utilizando ácido 4-piridilborónico), por lo tanto produciendo el compuesto deseado. Punto de fusión: 280°C. (Recristalizado a partir de metanol).
EJEMPLOS 112-114 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 20 utilizando los compuestos de hidrazida apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 177 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-(4-piridil)-2- furancarboxílico, punto de fusión: 237°C (recristalizado a partir de metanol, ejemplo 1 12), 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-[4-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, punto de fusión: 203-204°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/acetonitrilo, ejemplo 113), y 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3,4-bis [3-(2, 3,5,6-tetrametilbenc¡loxi)fenil]-2-furancarboxílico, punto de fusión: 174- 75°C (recristalizado a partir de metanol, ejemplo 114).
EJEMPLO 115 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-bis (3- benciloxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 (a) excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 4 utilizado en el ejemplo 1 (a) se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 75, por lo tanto produciendo el compuesto deseado. Punto de fusión: 171 -174X. (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) EJEMPLO 116 Preparación de 2-(4-acetoxi-3-nitrobenzoíl) hidrazida del ácido 3,4-difenil- 2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 94 excepto que el compuesto del ejemplo 18 utilizado en el ejemplo 94 se reemplazó con el compuesto del ejemplo 19, por lo tanto produciendo el compuesto deseado. Tiempo de retención en CLAR: 15.15 minutos.
EJEMPLOS 117 Y 118 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 31 excepto que el ácido 3-fluoro-4-metoxibenzóico utilizado en el ejemplo 31 se reemplazó con derivados de ácido 4-metoxibenzóico apropiados, por lo tanto produciendo los siguientes compuestos: 2-(3-Ciano-4-metoxibenzoil) hidrazida del ácido 3,4-d ifenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 220-225°C (recristalizado a partir de etanol, ejemplo 1 17), y 2-(4-Metoxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxílico, punto de fusión: 150-158°C (recristalizado a partir de D F/agua, ejemplo 1 8).
EJEMPLO 119 Preparación de 2-(4-h¡drox¡-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-f3-(2- metilbenciloxOfenill-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 20 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 81 , por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS 120-134 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 excepto que el cloruro de 2-metilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 81 se reemplazó con derivados de haluro de arilo apropiados para producir así derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 119, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 4: CUADRO 4 EJEMPLO 135 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-f3-(2 metilbenciloxi)fen¡n-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 (b) utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 81 , por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO 136 Preparación de 2-(3-ciano-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-G3-(4- metilsulfonilbenciloxi)fenill-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 excepto que el cloruro del metilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 81 se reemplazó con bromuro de 4-metilsulfonilbencilo, por lo tanto produciendo un derivado de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 19, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO 137 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-[3-(3- metilsulfonilaminobenciloxi)fenin-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 1 19 excepto que la hidrazida del ácido 3-[3-(2-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico utilizada en el ejemplo 1 19 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 82, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS 138-141 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 82 excepto que el bromuro de 3-nitrobencilo utilizado en el ejemplo de referencia 82 se reemplazó con derivados de nitrobencilo halogenados apropiados para producir así derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 1 19, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 5: CUADRO 5 Ejemplo F? le6 I E Ejjeemmppllco Rs 138 140 139 141 EJEMPLO 142 Preparación de 2-(4-hidroxi-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-(4- butilfenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 14 excepto que el ácido fenilborónico utilizado en el ejemplo de referencia 14 se reemplazó con ácido 4-butilfeniborónico, por lo tanto produciendo hidrazida del ácido 3-(4-butilfenil)-2-furancarboxílico. Esta hidrazida del ácido 3-(4-butilfenil)-2-furancarboxílico (1.62 g), ácido 4-acetoxi-3-nitrobenzóico (compuesto del ejemplo de referencia 80, 1.66 g), WSC (1.50 g) y DMF (25 mi) fueron agitados a 25°C por 2 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó sucesivamente con agua, solución de ácido cítrico al 20%, solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Después de disolver el residuo en etanol (15 mi), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (16 mi a 25°C y se agitó por 2 horas. La solución de reacción se neutralizó con solución de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo, por lo tanto produciendo 1.80 g del compuesto deseado.
EJEMPLOS 143-163 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 14 utilizando los derivados de ácido borbónico apropiados para producir así diversos derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 6: CUADRO 6 1 5 EJEMPLO 164 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoiD hidrazida del ácido 3-G3-(2- metoxi-5-piridilmetiloxi)fenin-2- furancarboxí 'co Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 20 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 83, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS 165-171 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 142 utilizando los derivados de hidrazida apropiados sintetizados a partir de derivados de piridilmetilo adecuados, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 7: 186 EJEMPLO 172 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-(3- metansulfoniloxifenilo)-2- furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 20 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 84, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS 173 Y 174 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 20 utilizando derivados de hidrazida sintetizados con el derivado de cloruro de sulfonilo del ejemplo de referencia 84, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 8: CUADRO 8 EJEMPLOS 175-187 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 excepto que el cloruro del 2-metilbencilo utilizado en el ejemplo de referencia 81 se reemplazó con los haluros apropiados para producir así diversos derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 9: CUADRO 9 EJEMPLOS 188-192 Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 24 excepto que el compuesto del ejemplo de referencia 5 utilizado en el ejemplo de referencia 24 se reemplazó con el compuesto del ejemplo de referencia 77 (1 ), por lo tanto produciendo etil 3-(3-trifluorometilsulfoniloxi)-2-furancarboxilato. Utilizando este compuesto y diversos bromuro de zinc o cloruros de zinc, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25, por lo tanto produciendo diversos derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 10: CUADRO 10 EJEMPLO 193 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-trifluorometilbenzoil) hidrazida del ácido 3- fenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 142 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 85 y el compuesto del ejemplo de referencia 14, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO 194 Preparación de 2-(3-ter-butiloxicarbonil-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 142 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 86 y el compuesto del ejemplo de referencia 14, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO 195 Preparación de 2-(3-carboxi-4-hidroxibenzoil) hidrazida del ácido 3-fenil- 2-furancarboxílico El compuesto del ejemplo 194 (0.2 g) se mezcló con ácido clorhídrico 4M/acetato de etilo y se agitó durante toda la noche a 25°C. Después de destilar el solvente bajo presión reducida, el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano, por lo tanto produciendo 0.14 g del compuesto deseado.
EJEMPLOS 196-206 Utilizando los haluros correspondientes de cualquier etil 3-(3-hidroxifenil)-2-furancarboxilato obtenido mediante la reacción y tratamiento llevados a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 o el compuesto del ejemplo de referencia 87, el compuesto del ejemplo de referencia 2 se convirtió hacia diversos derivados de hidrazida mediante una reacción y tratamientos que se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 , y luego las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en los cuadros 12 y 13: CUADRO 11 Ejemplo Rb Ejemplo Rb Ejemplo RD 196 199 202 197 200 203 cu, CH, 198 201 204 w EJEMPLOS 207 Y 208 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 14 utilizando los derivados de ácido borónico apropiados para producir así derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en el cuadro 13: CUADRO 13 EJEMPLO 209 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil) hidrazida del ácido 3-(3- fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 142 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 88, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLO 210 Preparación de 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoiQ hidrazida del ácido 3-(4- bencilfenil)-2-furancarboxílico Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 24 utilizando el compuesto del ejemplo de referencia 87, por lo tanto produciendo etil 3-(4-trifluorometilsulfoniloxi)-2- furancarboxilato. Utilizando este compuesto y bromuro de bencil zinc, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 para preparar diversos derivados de hidrazina. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS 211-216 Después de llevar a cabo reacciones y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 81 utilizando haluros que corresponden a etil 3-(4-hidroxifenil)-2-furancarboxilato (compuesto del ejemplo de referencia 87) para producir diversos derivados de hidrazida, las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en el cuadro 14. Utilizando los compuestos de los ejemplos referencia 89 y 90, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se también muestran en el cuadro 14.
CUADRO 14 EJEMPLOS 217-221 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 14 utilizando los derivados de ácido borónico apropiados para producir así diversos derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en el cuadro 15: 196 CUADRO 15 EJEMPLO 222 Preparación de 2-(4-hidrox¡-3-n¡trobenzoil) hidrazida del ácido 5-bromo- 3-fenil-2-furancarboxílico Después de llevar a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 10 (3) utilizando etil 5-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato como se produjo en el ejemplo de referencia 55 para preparar un derivado de hidrazina, se llevó a cabo otra reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo el compuesto deseado.
EJEMPLOS 223 Y 224 Después de llevar a cabo las reacciones y tratamientos de la misma manera como en el ejemplo de referencia 81 utilizando haluros que corresponden a etil 3-(3-hidroxifenil)-2-furancarboxilato (compuesto del ejemplo de referencia 77 (1 )) para producir derivados de hidrazida, las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos mostrados en el cuadro 16.
CUADRO 16 EJEMPLOS 225-238 Se llevó a cabo una reacción y tratamiento de la misma manera que en el ejemplo de referencia 24 utilizando etil 3-(3-hidroxifenil)-2-furancarboxilato (compuesto del ejemplo de referencia 77 (1 )), por lo tanto produciendo etil 3-(3-trifluorometilsulfoniloxi)-2-furancarboxilato, utilizando este compuesto y diversos bromuros de zinc o cloruros de zinc, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 para preparar diversos derivados de hidrazina. Utilizando estos derivados de hidrazida se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en el cuadro 17.
CUADRO 17 EJEMPLOS 239-248 (1 ) Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 14 utilizando derivados de ácido borónico adecuados, por lo tanto produciendo diversos derivados de hidrazida. (2) Utilizando ácido 4-hidroxifluorobenzóico y ácido 4-hidroxi-3-clorobenzóico, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo de referencia 80, por lo tanto produciendo diversos derivados de ácido benzoico. (3) Utilizando los diversos derivados de hidrazida obtenidos en (1 ), los diversos derivados de ácido benzoico obtenidos en (2) o ácido 4-acetoxi-3-thfluorometilbenzóico (compuesto del ejemplo de referencia 85), reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera como en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en el cuadro 18.
CUADRO 18 EJEMPLOS 247 Y 248 Las reacciones y tratamientos se llevaron a cabo de la misma manera que en el ejemplo de referencia 25 utilizando etil 5-bromo-3-fenil-2-furancarboxilato como se produjo en el ejemplo de referencia 55 y diversos bromuros de zinc o cloruros de zinc, por lo tanto produciendo derivados de hidrazida. Utilizando estos derivados de hidrazida, se llevaron a cabo reacciones y tratamientos de la misma manera que en el ejemplo 142, por lo tanto produciendo los compuestos que se muestran en el cuadro 19.
Los puntos de fusión, que se produce a partir del análisis CLAR (Rt: tiempo de retención) y espectros de RMN de los compuestos de los ejemplos 119-248 se muestran en los cuadros 21 , 22 y 23, respectivamente.
CUADRO 20 Ex. Punto de fusión Solvente para Ex. Punto de fusión Solvente para rc> recristallzación* ro recristalización* 119 114-115 a 134 211-214 a 120 114-117 a 135 178-180 c 121 155-163 b 136 235-237 e 122 143-149 a 139 193-194 f 123 144-145 c 140 201-202 f 124 100-101 d 141 218-219 f 125 138-142 c 142 190-193 a 126 159-161 e 143 154-156 a 127 131-132 a 145 126-128 a 128 172-173 e 146 180-182 a 129 157-162 a 147 172-175 a 130 147-150 a 148 92-95 i 131 105-107 a 149 184-186 a 132 185-187 d 150 127-129 a Ex. Punto de fusión Solvente para Ex. Punto de fusión Solvente para ro recristalización* ro recristalización* 151 238-240 a 192 107-109 a 152 182-183 a 193 117-121 a 53 194-196 a 194 147-154 c 154 169-171 a 195 250-251 c 155 182-184 a 196 84-85 a 156 189-191 a 197 127-129 f 157 114-116 a 198 113-115 j 158 144-146 a 199 126-131 i 159 156-157 a 200 108-110 a 160 174-176 a 201 94-96 a 161 155-156 a 202 88-90 a 162 163-165 a 203 152-153 a 63 155-157 a 204 198-199 a 164 180-181 a 205 120-122 a 165 165-167 a 206 152-154 c 166 228-230 Q 207 129-131 i 167 98-101 a 208 185-187 a 168 194-196 a 209 90-94 a 169 173-175 a 210 154-157 a 170 218-220 a 211 184-185 a 171 223-229 i 212 154-156 a 172 170-171 a 213 177-1 9 a 173 174-175 a 214 162-164 a 175 180-181 d 215 218-220 i 176 172-174 d 217 135-139 a 177 120-122 c 218 143-147 a 180 122-124 a 219 178-182 a 181 135-138 a 220 194-195 a 182 96-99 a 221 249-253 a 183 98-100 a 222 174-1 6 a 184 124-126 a 223 178-180 a 185 141-144 a 224 100-101 a 186 154-156 a 225 97-99 a 187 150-153 d 226 87-89 a 188 87-89 a 227 135-138 a 189 160-162 h 228 173-175 a 190 167-169 a 229 135-138 a 191 100-102 a 231 145-147 a 230 147-149 a 240 120-123 a 232 149-152 k 241 102-105 a 233 110-112 a 242 112-114 a 234 102-104 a 243 103-106 a 235 149-151 a 244 177-178 a 236 139-141 a 245 163-164 a 237 119-121 a 246 204-205 a 238 149-150 a 247 162-164 a 239 240-242 a 248 148-150 a I *a: acetonitrilo, b: etanol/acetato de etilo, c: acetato de etilo/externo, d: etanol, e: acetato de etilo, f: agua/etanol, g: metanol/cloroformo, h: metanol/acetonitrilo, i: solución acuosa del hidróxido de sodio 1 M/ác¡do clorhídrico 1 M, j: metanol, k: etanol/acetonitrilo/acetato de etilo.
CUADRO 21 CUADRO 22 Aplicabilidad industrial Puesto que los compuestos de la presente invención (I), y profármacos, sales fisiológicamente aceptables, hidratos y solvatos de los mismos exhiben una potente actividad antagonística sobre el receptor glucagon y tiene una baja toxicidad, éstos pueden ser utilizados en la prevención y/o tratamiento de síntomas y enfermedades en las cuales está implicado el glucagon, tales como hiperglucemia, tolerancia anormal a la glucosa, síndrome de resistencia a insulina, síndrome X, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemía, arterieesclerosis, glucagonoma, pancreatitis aguda, 204 trastornos cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes ocasionada por obesidad, complicaciones dietéticas (cataratas, retinopatía, queratopatía, neuropatía, nefropatía, etc.) y otros de dichos síntomas y enfermedades.

Claims (4)

205 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 - Un compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico representado por la fórmula (I) a continuación, o un profármaco, sal fisiológicamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo: en donde A es un grupo heteroariio sustituido o no sustituido diferente al grupo 2-furilo, o un grupo representado por la fórmula (a) a continuación: R5V _r< (a) OH en donde cualquiera de los dos R4 ó R5 representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de d-6, un grupo alquenilo de C2-6. un grupo alquinilo de C2-6> un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo alquilsulfonilo de C-i_2, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- ó di-sustituido, un grupo alcoxicarbonilamino de C1.6, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- ó di-sustituido, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo mono- ó di-sustituido, un grupo alquilsulfonilamino de Ci.6> un grupo arilo, un grupo heteroariio, un grupo 206 alcoxicarbonilo de C1 6, un grupo árilmetiloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo sulfo (-S02OH) o un grupo fluorurosulfonilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, cualquiera de los dos R ó R2 representa un grupo: -D-(X)m-R6, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y el otro representa un grupo: -E-(Y)n-R7, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C^o, un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo alquenilo de C2-io, un grupo alquinilo de C2-io, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, con el grupo alquilo, el grupo alquenilo y el grupo alquinilo estando opcionalmente sustituidos por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi (este hidroxi estando opcionalmente acilatado, carbamatado o eterificado), amino , arilo y heteroarilo disustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de 01-6, un grupo alcoxi de Ci.6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con arilo, D y E son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo arileno, X e Y son los mismos o son diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -NR8-, -CO-, -CH=CH-, -C=C-, -CONH-, -NHCO-, -NHCOO-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, R6 y R7 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2_io, un grupo alquinilo de C2.10, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo alquilo de C1 -4 sustituido con cicloalquilo de C3-7, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alquilo de C- sustituido con arilo o un grupo alquilo de Ci-4 sustituido con heteroarilo, con la porción de alquilo del grupo alquilo de 207 Ci.4 sustituido con arilo o el grupo alquilo de C -4 sustituido con heteroarilo estando opcionalmente sustituida por hidroxi, R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de C1-10, y m y n son independientemente 0 ó 1 , con la condición de que el grupo arilo, la porción arilo, el grupo heteroarilo, la porción heteroarilo y el grupo arileno estén opcionalmente sustituidos por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C -3, alcoxi de C-i-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- ó di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de Ci-6, alquilsulfonilamino de Ci_3, alquilcarbonilamino de C^, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo). 2 - Un compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico representado por la fórmula (I0) a continuación, o un profármaco, sal fisiológicamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo: en donde A° es un grupo heteroarilo diferente al grupo 2-furilo que puede estar sustituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro o alquilsulfonilo de Ci-3, o un grupo representado por la fórmula (a°) a continuación: 208 en donde R40 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C-|.6, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo alcoxi de C^, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo alquilsulfonilo de C-|.2, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o disustituido, un grupo alcoxicarbonilamino de C -6, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono- o di-sustituido, un grupo sulfamoílo, un grupo sulfamoílo mono- o di-sustituido, un grupo alquilsulfonilamino de C1-6, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo de C1-6, un grupo arilmetiloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo sulfo (-SO2OH) o un grupo fluorosulfonilo, R50 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, cualquiera de los dos R10 ó R20 es un grupo: -D0-(X°)m°-R60; o un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C -3, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoílo, alquilsulfonilamino de C1.3 y metilendioxi, y el otro es un grupo: -E0-(Y°)n°-R70; un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2.-io o un grupo alquinilo de C2-io opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilcarboniloxi de Ci.¡¡, 209 arilcarboniloxi, alquilcarboniloxi de C- sustituido con arilo, alquilaminocarboniloxi de Ci.6> arilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi de Ci-4 sustituido con arilo, alquiloxi de C-i-6, alquiloxi de C1-4 sustituido con arilo, amino disustituido, arilo y heteroarilo; un grupo cicloalquilo de C3-7; o un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, hidroxialquilo de C1-3, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilamino de C1.3 y metilendioxi, R30 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo alquilo de Ci-6; un grupo alcoxi de Ci.6; un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de C -6, hidroxialquilo de C1-3, alcoxi de trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de Ci-6, alquilsulfonilamino de C1-3, alquilcarbonilamino de C-i-3, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo); o un grupo alquilo de C- sustituido con arilo en donde la porción arilo puede estar sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de C^, hidroxialquilo de C1.3, alcoxi de Ci-6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de Ci-6> alquilsulfonilamino de C1-3, alquilcarbonilamino de C1-3, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo), D° y E° son los 210 mismos o diferentes, e independientemente representan un grupo arileno opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, trifluorometilo, trifluorometoxi y trifluoroetoxi, Xo e Y° son los mismos o diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -SO-, -S02-, -OS02-, -NR80-, -CO-, -CH=CH-, -C=C-, - CONH-, -NHCO-, -NHCOO-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, R60 y R70 son los mismos o diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de Ci.10; un grupo alquenilo de C2-io; un grupo alquinilo de C2-10; un grupo cicloalquilo de C3_7; un grupo alquilo de C-|.4 sustituido con cicloalquilo de C3-7; un grupo arilo o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de C1.6, hidroxialquilo de Ci-3, alcoxi de C-|.6, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de C1.6, alquilsulfonilamino de C1.3, alquilcarbonilamino de d-3, metilendioxi y arilo (este arilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo); o un grupo alquilo de C1-4 sustituido con arilo o con heteroarilo en donde la porción alquilo puede estar sustituido por hidroxi y la porción arilo o porción heteroarilo puede estar sustituido por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, hidroxi, alquilo de Ci.6, hidroxialquilo de C .3, alcoxi de Ci.6l trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, ciano, nitro, amino, amino mono- o di-sustituido, carbamoilo, sulfamoilo, alquilsulfonilo de C-¡.e, alquilsulfonilamino de Ci-3, alquilcarbonilamino de C-i-3, metilendioxi y arilo (este arilo estando 21 1 opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo), R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo de C1.10, y m° y n° son independientemente 0 ó 1. 3.- El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxilico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A° es un grupo representado por la fórmula (aO), o un profármaco, sal fisiológicamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo. 4.- El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico o un profármaco, sal fisiológicamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A° está representado por la fórmula (bO) a continuación: en donde R es un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquinilo de C2-6, un grupo trifluorometoxi, un grupo trifluoroetoxi, un grupo alquilsulfonilo de C1.2, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcoxicarbonilamino de C1 -4, un grupo carbamoilo, un grupo carbamoilo mono-o di-sustituido, un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo mono- o di-sustituido, un grupo alquilsulfonilamino de C1.4, un grupo alcoxicarbonilo de C1-4, un grupo arilmetiloxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo 5-tetrazolilo, un grupo sulfo (-SO2OH) o un grupo fluorosulfonilo, cualquiera de los dos R10 ó R20 es un grupo: -D°-(X0)m°-R50; o un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi, y el otro es un grupo: -E0-(Y°)n°-R70, un 2 12 átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_io, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-io. o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o hidroxi, R30 es un átomo de hidrógeno, D° y E° son grupos fenileno, Xo y Y° son los mismos o son diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -CH=CH-, - OCH2CONH- ó -OCH2CO-, R60 y R70 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-10, un grupo fenilalquilo de C1-4, un grupo naftilmetilo, un grupo tienilmetilo o un grupo piridilmetilo cuya porción cíclica puede estar sustituida por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de hidrógeno, alquilo de Ci-4, hidroximetilo, alcoxi de C-1 -3, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, metilsulfonilamino, alquilcarbonilamino de C1.3, metilendioxi y fenilo (este fenilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo), y m° y n° son como se definieron en la reivindicación 2. 5.- Un compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico de representado por la fórmula (la) a continuación, o un profármaco (un compuesto en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sal fisiológicamente aceptable, hidrato, o solvato del mismo: 213 en donde R41 es un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo etinilo, un grupo metiisulfonilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo ter- butoxicarbonilo o un grupo carbamoilo, R11 es un átomo de halógeno; un grupo vinilo; un grupo etinilo; o un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por un grupo: -X1-R61, alquilo de Ci-io, halógeno o hidroxi, en donde R 1 es un átomo de halógeno; un grupo vinilo; un grupo etinilo, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo: - Y1-R71, alquilo de C- O, halógeno o hidroxi, y cuando R11 es un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por un grupo: -X1-R61, alquilo de C^. 10, halógeno o hidroxi, R21 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo vinilo; un grupo etinilo; o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo: -Y1-R71, alquilo de C-MO, halógeno o hidroxi, en donde X1 y Y1 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan -O-, -S-, -CH=CH-, -OCH2CONH- ó -OCH2CO-, y R61 y R71 son los mismos o son diferentes, e independientemente representan un grupo alquilo de Ci_ 0, un grupo alquenilo de C2-io, un grupo alquinilo de C2-io, un grupo fenilalquilo de C-1-4, un grupo naftilmetilo o un grupo piridilmetilo cuya porción cíclica puede estar sustituida por 1 a 4 átomos o grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de C- , hidroximetilo, alcoxi de C1.3, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, amino disustituido, carbamoilo, sulfamoilo, metilsulfonilamino, alquilcarbonilamino de Ci-3, metilendioxi y fenilo (este fenilo estando opcionalmente sustituido por halógeno o trifluorometilo). 214 6. - El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico o un profármaco (un componente en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción de benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sal fisiológicamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 es un grupo ciano o nitro. 7. - El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico o un profármaco (un compuesto en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción de benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sal fisiológicamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R11 es un grupo fenilo o un grupo indolilo opcionalmente sustituido por un grupo: -X1-R61, alquilo de d.-??, halógeno o hidroxi., R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de CMO, halógeno o hidroxi, X1 y R61 son los mismos como se definieron en la reivindicación 5, y X1 está unido a la posición 3 ó 4 del grupo fenilo. 8. - El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico o un profármaco (un compuesto en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción de benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sal fisiológicamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R 1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un hidroxi, alquilo de Ci_6 o alcoxi de C1.6, R21 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo: 215 -Y1-R71, Y1 y R71 son los mismos como se definieron en la reivindicación 5, y Y1 está unido a la posición 3 ó 4 del grupo fenilo. 9.- Un compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico seleccionado a partir de: 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3,4-difenil-2-furancarboxilico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3,4-Difenil-2- furancarboxílico, 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3- [4-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2,3,5,6-Tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [4-(2,3,5,6-Tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 4-Fenil-3-[3-(2, 3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-fenil-4-[3-(2, 3,5,6-tetrametilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 4- fenil-3-[3-(2,3,5,6-tetrametilbenciloxi) 5 fenil]-2-furancarboxílico, 2- 3- Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-benciloxifenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-Benciloxifenil)-2-furancarbox¡lico, 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-fenoxifenil)-2-furancarboxílico, 216 2- (3-C¡ano-4-hidrox¡benzoil)h¡draz¡da del ácido 3- (3-fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidrox¡-3-nitrobenzoil)hidraz¡da del ácido 3-(3-fenetiloxifenil)-2-furancarboxílico, 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidraz¡da del ácido 3-[3-(4-piridilmetilox¡)fenil]-2-furancarboxíl¡co, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(4-metilsulfonilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(4-metilsulfonilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2-(3-Ciano-4-hidroxibenzoil)hidrazida del ácido 3-fenil-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-fenil-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(3-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(4-metilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitroberizoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2,5-dimetilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2,4-dimetilbenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 217 2- (4-Hidrox¡-3-nitrobenzoil)h¡drazida del ácido 3- [3-(2-metilsulfonilaminobenciloxi)fenil]-2-furancarboxíl¡co, 2-(4- Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-butilfenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- (3-metilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-metilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3,4-dimetilfenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- (3-isopropilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-isopropilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-etilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-hexilfenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- (4-pentiloxifenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-propilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-pentilfenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2-metoxi-5-piridilmetiloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidrox¡-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(4-metoxibenciloxi)fenil]-2-fu ranea rboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2-acetilaminobenciloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-isopentiloxifenil)-2- 218 furancarboxílico, 2-(4-H¡droxi-3-nitrobenzo¡l)h¡drazida del ácido 3-(3-butoxifen¡l)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-Pentiloxifenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- (3-isobutoxifenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-hexiloxifenil)-2-furancarboxíl¡co, 2-4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-heptiloxifenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- (3-hexilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzo¡l)hidrazida del ácido 3-(3-benzilfenil)-2-furancarboxílico, 2-(4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(3-Pentilfenil)-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidraz¡da del ácido 3- [3-(2-metil-2-propeniloxi)fenil]-2-furancarboxílico, 2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3- [3-(2-buteniloxi)fenil]-2-furancarboxílico, y
2- (4-Hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido
3- [3-(2-aliloxi)fenil]-2-furancarboxílico, o un profármaco (un compuesto en donde el grupo hidroxi en la posición 4 de la porción de benzoilo está sustituido por un grupo acetoxi, un grupo pivaloiloxi o un grupo benzoiloxi), sal fisiológicamente aceptable, hidrato o solvato del mismo. 219 10. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo el compuesto de hidrazida del ácido 2-fu ranea rboxíl ico o un profármaco, sal fisiológicamente aceptable, hidrato o solvato del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, de la misma. 1 1 . - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, para uso en una prevención y/o tratamiento de un síntoma y enfermedad en la cual está implicado el glucagon. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10 u 1 1 , para uso en una prevención y/o tratamiento de un síntoma y enfermedad seleccionado a partir de hipergiucemia, tolerancia anormal a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperlípidemia, hipertrigliceridemia, hiperlípoproteinemia, hipercolesterolemia, arterieesclerosis, glucagonoma, pancreatitis aguda, trastornos cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes ocasionada por obesidad y complicaciones diabéticas. 13. - El uso del compuesto como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un profármaco, sal fisiológicamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para preparar un agente preventivo o terapéutico para un síntoma y enfermedad seleccionada a partir de hipergiucemia, tolerancia anormal a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes tipo I, diabetes tipo II, hiperlípidemia, hipertrigliceridemia, hiperlípoproteinemia, hipercolesterolemia, 220 arterieesclerosis, glucagonoma, pancreatitis aguda, trastornos cardiovasculares, hipertensión, hipertrofia cardiaca, trastornos gastrointestinales, obesidad, diabetes ocasionada por obesidad y complicaciones diabéticas. 14.- El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es 2-(
4-hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-hexilfenil)-2-furancarboxílico. 15. - El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es 2-(4-hidroxi-3-n¡trobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-pentiloxilfenil)-2-furancarboxílico. 16. - El compuesto de hidrazida del ácido 2-furancarboxílico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto es 2-(4-hidroxi-3-nitrobenzoil)hidrazida del ácido 3-(4-pentilfenil)-2-furancarboxílico.
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