KR20040088047A - ２－퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물 및 그것을함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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무라타마코토
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마츠모토다카후미
이마노기요미
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다이닛본 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

하기 화학식(I)로 표시되는 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 그들의 제조 방법 및 그것을 함유하는 의약 조성물.
(화학식 I)
〔식중, A는, 하기 화학식(a)로 표시되는 기 등을 의미하고,
(화학식 a)
(식중, R4및 R5의 한쪽은 시아노, 니트로 등을, 다른쪽은 수소 등을 의미한다.)
R1및 R2의 한쪽은, -D-(X)m-R6기 등을, 다른쪽은, -E-(Y)n-R7기, 수소, 아릴 등을, R3은 수소 등을, D 및 E는 아릴을, X 및 Y는 O 등을, R6및 R7은, 알킬, 아릴, 아릴 알킬 등을, m 및 n은 0 또는 1을 의미한다. 단, 아릴은 치환되어 있어도 좋다.〕
당해 화합물은 강한 글루카곤 수용체 길항 작용을 가지며, 글루카곤이 관여하는 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.

Description

２－퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물{2-FURANCARBOXYLIC ACID HYDRAZIDES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
인간의 혈당치는 인슐린, 글루카곤, 아드레날린, 성장 홀몬 등에 의해 조절되고 있으며, 이러한 조절 기구의 이상으로부터 고혈당 상태가 된 것이 당뇨병이다. 당뇨병은 제1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병 또는 IDDM)과 제2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병 혹은 NIDDM)으로 나눌 수 있다. 제1형 당뇨병은 인슐린 분비 능력의 절대적 저하에 의해 유발되며, 제2형 당뇨병은 인슐린 분비 능력의 상대적 저하 또는 말초 조직 및 간장의 인슐린 감수성의 저하에 의해 유발된다. 비만을 수반하지 않는 제2형 당뇨병에서는 인슐린 분비 능력의 저하가, 비만을 수반하는 제2형 당뇨병에서는 인슐린 감수성의 저하가 주된 원인으로 여겨지고 있다. 그러나, 인슐린 뿐만 아니라 글루카곤도 당뇨병의 원인과 관계가 있는 것으로 생각된다.
글루카곤은 취장의 랑게르한스섬 α세포로부터 분비되는 29개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 홀몬으로서, 간장에서 당원분해(glycogenolysis) 및 당의 신생을 항진(glucogenesis)시켜 혈당치를 상승시킨다. 글루카곤은 세포막에 존재하는 7회 막관통형(seven-transmembrane) 수용체인 G 단백질-결합 수용체(G protein-coupled receptor)에 결합하고, 세컨드 메신저(second messenger)로서 ｃＡＭＰ을 통해 그의 생리 작용을 나타낸다.
제2형 당뇨병 환자에서는 혈중 글루카곤 수치가 상승되며, 간의 당생성(hepatic glucose production)이 항진된다. 이것이 제2형 당뇨병 환자의 고혈당 상태를 야기한다. 따라서, 글루카곤의 작용을 억제하는 것은, 간의 당생성을 억제하고, 혈당치를 감소시키고, 당뇨병 환자의 고혈당을 개선시키는데 유용함을 시사한다.
펩티드성의 글루카곤 수용체 길항제가 동물 당뇨병 모델의 혈당치를 감소시키는 것이 알려져 있다(Science, 1982, 215, 1115-1116; Peptides, 1989, 10, 1171-1177; Diabetes, 1996,45(Suppl 2), 220A). 그러나, 이들 펩티드성의 글루카곤 수용체 길항제는 효소 분해(enzymolysis)를 받기 쉽고, 경구 투여로는 활성을 얻을 수 없다는 문제가 있다.
비펩티드성의 글루카곤 수용체 길항제로서, 몇개가 제안되어 있지만, 임상상 사용된 화합물은 현재까지 존재하지 않고, 보다 뛰어난 화합물의 개발이 기대되고 있다.
WO99/01423에는, 하기 화학식 1로 표시되는 하이드라지드 화합물이 글루카곤 길항제 또는 역작용제(inverse agonist)로서 개시되어 있다.
[식중, R1및 R2는, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 공유 결합을 형성하고,
R3및 R4은, 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 0 또는 1이며,
X는 ＞C＝O, ＞C＝S, ＞C＝ＮＲ5또는 ＞ＳＯ2이고,
A는 하기 화학식으로 표시되는 기이며,
(식중, R7은, 수소, 할로겐, -ＣＮ, -ＣＦ3, -ＯＣＦ3, -ＯＣＨ2ＣＦ3, -ＮＯ2, -ＯＲ11, -ＮＲ11Ｒ12, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, -ＳＣＦ3, -ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12, -ＳＲ11, -ＣＨＦ2, -ＯＣＨＦ2, -ＯＳＯ2Ｒ11, -ＣＯＮＲ11Ｒ12, -ＯＣＨ2ＣＯＮＲ11Ｒ12, -ＣＨ2ＯＲ11, -ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12, -ＯＣＯＲ11, -ＣＯ2Ｒ13또는 -ＯＳＯ2ＣＦ3이며, Ｒ8및 Ｒ9은, 독립적으로 수소, 할로겐, -ＣＮ, -ＣＦ3, -ＯＣＦ3, -ＯＣＨ2ＣＦ3, -ＮＯ2, -ＯＲ11, -ＮＲ11Ｒ12, 저급 알킬, 아릴, -ＳＣＦ3, -ＳＲ11, -ＣＨＦ2, -ＯＣＨＦ2, -ＯＳＯ2Ｒ11, -ＣＯＮＲ11Ｒ12, -ＣＨ2ＯＲ11, -ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12, -ＯＣＯＲ11, -ＣＯ2Ｒ13또는 -ＯＳＯ2ＣＦ3이거나, 또는 Ｒ8및 Ｒ9가 함께 -ＯＣＨ2Ｏ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ-을 형성하고,
Ｒ11및 Ｒ12은, 독립적으로 수소, -ＣＯＲ13, -ＳＯ2Ｒ13, 저급 알킬 또는 아릴이며,
Ｒ13은 수소, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬 또는 아릴이며,
Ｒ10은 수소, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬 또는 아릴이다.)
B는, 하기 화학식으로 표시되는 기이고,
(식중, Ｒ14및 Ｒ15은, 독립적으로 수소, 할로겐, -ＣＮ, -ＣＦ3, -ＯＣＦ3, -Ｏ(ＣＨ2)lＣＦ3, -ＮＯ2, -ＯＲ16, -ＮＲ16Ｒ17, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, -ＳＣＦ3, -ＳＲ16, -ＣＨＦ2, -ＯＣＨＦ2, -ＯＣＦ2ＣＨＦ2, -ＯＳＯ2ＣＦ3, -ＣＯＮＲ16Ｒ17, -(ＣＨ2)lＣＯＮＲ16Ｒ17, -Ｏ(ＣＨ2)lＣＯＮＲ16Ｒ17, -(ＣＨ2)lＣＯＲ16, -(ＣＨ2)lＯＲ16, -Ｏ(ＣＨ2)lＯＲ16, -(ＣＨ2)lＮＲ16Ｒ17, -Ｏ(ＣＨ2)lＮＲ16Ｒ17, -ＯＣＯＲ16, -ＣＯ2Ｒ18, -Ｏ(ＣＨ2)lＣＯ2Ｒ18, -Ｏ(ＣＨ2)lＣＮ, -Ｏ(ＣＨ2)lＣｌ 또는 Ｒ14및 Ｒ15가 함께 -Ｏ(ＣＨ2)lＯ- 또는 -(ＣＨ2)l-을 형성하고, 여기서, l은 1,2,3 또는 4이며,
Ｒ16및 Ｒ17은, 독립적으로 수소, -ＣＯＲ18, -ＳＯ2Ｒ18, 저급 알킬, 아릴이거나, 또는 Ｒ16및 Ｒ17은 함께 C2∼C7의 환상 알킬 브릿지를 형성하고,
Ｒ18은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬이며,
W는 －N＝ 또는 －ＣＲ19＝이며,
Y는 －N＝ 또는 －ＣＲ20＝이며,
Z는 －N＝ 또는 －ＣＲ21＝이며,
V는 －N＝ 또는 －ＣＲ22＝이며,
Q는 －N23, －O－ 또는 －S－이다.)
K는, 하기 화학식으로 표시되는 기이며,
D는, 수소, 하기 화학식으로 표시되는 기이다.
(식중, Y'은 －N＝ 또는 －ＣＲ32＝이며,
Z'은 －N＝ 또는 －ＣＲ33＝이며,
V'은 －N＝ 또는 －ＣＲ34＝이며,
W'은 －N＝ 또는 －ＣＲ35＝이며,
Ｒ27, Ｒ28, Ｒ32, Ｒ33, Ｒ34및 Ｒ35은, 독립적으로 수소, 할로겐, -ＣＮ, -ＣＦ3, -Ｏ(ＣＨ2)ｙＣＦ3, -(ＣＨ2)ｙＮＨＣＯＣＦ3, -ＮＯ2, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, -ＳＣＦ3, -ＳＲ29, -ＣＨＦ2, -ＯＣＨＦ2, -ＯＣＦ2ＣＨＦ2, -ＯＳＯ2Ｒ29, -ＯＳＯ2ＣＦ3, -(ＣＨ2)ｙＣＯＮＲ29Ｒ30, -O(ＣＨ2)ｙＣＯＮＲ29Ｒ30, -(ＣＨ2)ｙＯＲ29, -(ＣＨ2)ｙＮＲ29Ｒ30, -ＯＣＯＲ29, -ＣＯＲ29또는 -ＣＯ2Ｒ29이거나, 또는 Ｒ27과 Ｒ28, Ｒ32와 Ｒ33, Ｒ33과 Ｒ34, 또는 Ｒ34와 Ｒ35가 함께 -Ｏ(ＣＨ2)ｙＯ-을 형성하고, 여기서 y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.)〕
상기 ＰＣＴ출원의 청구항은, 엄청난 수의 화합물을 포함하지만, B가 퓨란환인 화합물로서, 구체적으로는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 유일하게 개시되어 있는 것에 지나지 않는다.
WO 00/39088에는, WO 99/01423에 개시되어 있는 화합물과 화학 구조적으로 유사한 화합물이 동일한 글루카곤 길항제 또는 역작용제로서 개시되어 있다.
또한, 일본국 특개소 48-91061[Chem. Abstr.,80, 120745v (1974)]에는, 하기 화학식 3으로 표시되는 디페닐퓨란 유도체가 항균 및 항원충(antiprotozoal) 작용을 가지고, 의약 또는 동물약으로서 유용하다고 기재되어 있다.
(식중, Ｒ1및 Ｒ1' 은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 의미하고, Ｒ2는 수소 원자 또는 니트로기를 의미하며, Ｒ3'은 아실기 또는 아릴술포닐기를 의미한다.)
그러나, 상기 공개 공보에 있어서 구체적으로 기재되어 있는 2-퓨란 카르복시산 2-아실하이드라지드 화합물은, 표 1에 나타낸 9개의 화합물뿐이다.
본 발명은 글루카곤 수용체 길항 작용 등을 가지는 신규의 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물이 강력한 글루카곤 수용체 길항작용을 가지고, 글루카곤이 관여하는 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료약으로서 유용함을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 강한 글루카곤 수용체 길항 작용을 가지는 신규한 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은, 당뇨병의 치료약으로서 유용한 신규의 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이들 목적과 그 외 목적 및 장점은, 당업자에게 있어서 하기에 나타낸 기재로부터 명확할 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)에 나타낸 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그(prodrugs) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 그들의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
〔식중, A는, 하기 화학식 (a)로 표시되는 기, 또는 치환되어 있어도 좋은 2-퓨릴기 이외의 헤테로 아릴기를 의미하고,
〔식중, R4및 R5의 한쪽은, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, 트리플루오로 메톡시기, 트리플루오로에톡시기, C1-2알킬술포닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노 또는 디 치환 아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 모노또는 디 치환 카르바모일기, 술파모일기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴메틸옥시카르보닐기, 카르복실기, 5-테트라졸릴기, 술포기(-ＳＯ2ＯＨ) 또는 플루오로술포닐기를 의미하고, R4및 R5의 다른 쪽은, 수소원자 또는 할로겐 원자를 의미한다.〕
R1및 R2의 한쪽은, -D-(X)m-R6기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기를 의미하고,
R1및 R2의 다른 쪽은, -E-(Y)n-R7기, 수소원자, 할로겐 원자,
C1-10알킬기, C3-7시클로알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기를 의미하지만, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는, 할로겐, 히드록시(당해 히드록시는 아실화, 카르바메이트화 또는 에테르화되어 있어도 좋음), 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋고,
R3은, 수소원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아릴기, 헤테로 아릴기 또는 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하고,
D 및 E는, 동일 또는 다르고, 아릴렌기를 의미하고,
X 및 Y는, 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＳＯ-, -ＳＯ2-, -ＯＳＯ2-, -ＮＲ8-, -ＣＯ-, -ＣＨ=ＣＨ-, -C≡C-, -ＣＯＮＨ-, -ＮＨＣＯ-, -ＮＨＣＯＯ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 을 의미하고,
R6및 R7은, 동일 또는 다르고, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-7시클로알킬기, C3-7시클로 알킬 치환 C1-4알킬기, 아릴기, 헤테로 아릴기, 아릴 치환 C1-4알킬기, 또는 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하지만, 아릴 치환 C1-4알킬기 또는 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기에 있어서의 알킬 부분은, 히드록시기로 치환되어 있어도 좋으며,
R8은 수소 원자 또는 C1-10알킬 카르보닐기를 의미하고,
m 및 n은, 각각 독립적으로 0 또는 1을 의미한다.
단, 상기 아릴기, 아릴 부분, 헤테로 아릴기, 헤테로 아릴 부분 및 아릴렌기는, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋다.〕
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로는, 화학식 (I)에 있어서 A가화학식 (a)로 표시되는 기인 화합물에 있어서의 벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 수식된 화합물이며, 생체내에서 효소적 또는 화학적으로 개열(開裂)되어 히드록시기로 변환될 수 있는 화합물을 의미하며, 예를 들면, 벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 에테르화 또는 에스테르화된 화합물을 들 수 있다.
구체적으로는, 당해 히드록시기가 C1-6알콕시기, 비치환 또는 치환 아릴메틸옥시기, 히드록시 C1-6알콕시기, 포르밀옥시기, C1-6알킬카르보닐옥시기(당해 알킬 부분은 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 또는 카르복실로 치환되어 있어도 좋음), 비치환 또는 치환 아로일옥시기, C1-6알콕시카르보닐옥시기, 또는 무기산 유래의 산 잔기를 가지는 옥시기로 치환된 화합물 등을 들 수 있고, 대표예로서는, 메톡시기, 벤질옥시기, 아세톡시기, 피발로일옥시기, 디메틸아미노아세톡시기, 알라노일옥시기, 2-아미노-2-메틸프로파노일옥시기, 3-카르복시프로파노일기, 벤조일옥시기, 4-메톡시벤조일옥시기, 4-디메틸아미노벤조일옥시기, 4-디에틸아미노벤조일옥시기, 3,4,5-트리히드록시벤조일옥시기, 포스폭시기로 치환된 화합물 등을 들 수 있지만, 에스테르형 화합물이 바람직하다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 프로드러그의 생리적으로 허용되는 염류로는, 구조 중에 산 부가 염(acid addition salt)을 형성할 수 있는 기(예를 들면, 치환 또는 비치환 아미노, 치환 또는 비치환 질소 함유 헤테로아릴, 질소 함유 헤테로사이클릭기)를 가지는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그의 생리적으로 허용되는 산 부가 염, 또는 구조 중에 염기와의 염을 형성할 수 있는 기(ＣＯＯＨ, ＳＯ3Ｈ, 페놀성 ＯＨ 등)를 가지는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그의 생리적으로 허용되는 염기와의 염을 의미한다. 산 부가 염의 구체예로서는, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 과염소산염, 인산염 등의 무기산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레인산염, 푸말산염, 유산염, 사과산염, 구연산염, 주석산염, 안식향산염, 트리플루오로초산염, 초산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 등의 유기산염, 및 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 산성 아미노산염을 들 수 있다. 염기와의 염의 구체예로서는, 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속염, 피리딘염, 트리에틸아민염과 같은 유기염기와의 염, 리신, 아르기닌 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 프로드래그 및 염은, 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재하는 것도 있으며, 이들의 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 프로드래그는, 경우에 따라 1개 이상의 비대칭 탄소 원자(asymmetrical carbon atoms)를 가지고, 또한 기하 이성질체(geometrical isomers)를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 프로드러그는, 경우에 따라 여러 종류의 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 입체 이성질체, 그들의 혼합물 및 라세미체(racemates)는 본 발명의 화합물에 포함된다.
용매화물을 형성하는 용매로서는, 에탄올, 프로판올 등의 알코올, 아세트산등의 유기산, 아세트산 에틸 등의 에스테르류, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등의 에테르류, ＤＭＳＯ 등이 예시된다.
본 명세서에 있어서의 용어에 대해 이하에 설명한다.
본 명세서에서는,「C1-6알킬카르보닐옥시」와 같이 탄소 원자수를 규정하고 있지만, 이러한 탄소 원자수는 직후에 이어지는 기 또는 부분만을 수식한다. 따라서, 상기의 경우, C1-6은 알킬만을 수식하므로,「C1알킬카르보닐옥시」란 아세톡시에 해당한다.
알킬기 및 알킬 부분은, 직쇄상이어도, 분지상이어도 좋다.
본 명세서에서 알킬 부분이란, C1-2알킬술포닐기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴 치환 C1-4알킬기, 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기 및 C1-10알킬 카르보닐기에 있어서의 각 알킬기 뿐만 아니라, C1-6알콕시카르보닐아미노기, C1-6알콕시카르보닐기 및 C1-6알콕시기 중의 알콕시(O-알킬기) 중의 알킬기, 모노 또는 디 치환 아미노기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, 디 치환 아미노의 치환기인 알킬기를 포함한다.
아릴 부분이란, 아릴메틸옥시카르보닐기 및 아릴 치환 C1-4알킬기의 아릴기를 의미한다.
헤테로 아릴 부분이란, 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기의 헤테로 아릴기를 의미한다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미하지만, 불소, 염소, 브롬이 바람직하다.
「C1-10알킬기」는, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 좋고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 들 수 있다.
「C1-6알킬기」는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 좋다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소 펜틸, 헥실을 들 수 있다.
「C1-4알킬기」는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 좋다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소 부틸, tert-부틸을 들 수 있다.
「C1-3알킬기」는, 직쇄상 또는 분지쇄상 중 어느 것이어도 좋다. 예를 들면,메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 들 수 있다.
「C1-2알킬기」는, 메틸 또는 에틸이다.
「C3-7시클로 알킬기」의 구체예로서는, 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실 및 시클로 헵틸을 들 수 있다.
「C3-7시클로 알킬 치환 C1-4알킬기」의 구체예로서는, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸을 들 수 있다.
「C2-10알케닐기」란, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 좋고, 이중결합을 적어도 1개 가지는 것을 의미하며, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 3-메틸-3-부테닐 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
「C2-6알케닐기」란, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 좋고, 이중결합을 적어도 1개 가지는 것을 의미하며, 예를 들면, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 5-헥세닐, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 3-메틸-3-부테닐 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
「C2-10알키닐기」란, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 좋고, 삼중결합을 적어도 1개 가지는 것을 의미하며, 예를 들면, 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
「C2-6알키닐기」란, 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 중 어느 것이어도 좋고, 삼중결합을 적어도 1개 가지는 것을 의미하며, 예를 들면, 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐, 1-, 2- 또는 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
모노 또는 디 치환 아미노기, 모노 또는 디 치환 카르바모일기 또는 모노 또는 디 치환 술파모일기에 있어서의 「모노 치환」이란, 아미노기, 카르바모일기 또는 술파모일기의 질소 원자에 결합된 수소 원자 중 1개가 C1-6알킬로 치환되어 있는 것을 의미하고, 「디 치환」이란, 아미노기, 카르바모일기 또는 술파모일기의 질소 원자에 결합된 수소 원자 중 2개가 동일 또는 다른 Ｃ1-6알킬로 치환되어 있거나, 3∼8개, 바람직하게는 5 또는 6개의 질소 함유 사이클릭기로 치환되어 있는 것을 의미한다. 질소 함유 사이클릭기의 구체예로서는, 모르폴리노, 1-피롤리디닐, 피페리디노 및 4-메틸-1-피페라지닐을 들 수 있다.
C1-6알킬로 모노 치환된 아미노기로서는, 메틸 아미노, 에틸 아미노, n-프로필 아미노, 이소프로필 아미노, n-부틸 아미노, 이소부틸 아미노, tert-부틸 아미노, n-펜틸 아미노, 이소펜틸 아미노, 헥실 아미노를 들 수 있다.
C1-6알킬로 디 치환된 아미노기로서는, 디메틸 아미노, 디에틸 아미노, 디n-프로필 아미노, 디이소프로필 아미노, 디n-부틸 아미노, 디이소부틸 아미노, 디tert-부틸 아미노, 디n-펜틸 아미노, 디이소펜틸 아미노, 디헥실 아미노를 들 수 있다.
C1-6알킬로 모노 치환된 카르바모일기로서는, 메틸 카르바모일, 에틸 카르바모일, n-프로필 카르바모일, 이소프로필 카르바모일, n-부틸 카르바모일, 이소부틸 카르보모일, tert-부틸 카르바모일, n-펜틸 카르바모일, 이소펜틸 카르바모일 및 헥실 카르바모일을 들 수 있다.
C1-6알킬로 디 치환된 카르바모일기로서는, 디메틸 카르바모일, 디에틸 카르바모일, 디n-프로필 카르바모일, 디이소프로필 카르바모일, 디n-부틸 카르바모일, 디이소부틸 카르바모일, 디tert-부틸 카르바모일, 디n-펜틸 카르바모일, 디이소펜틸 카르바모일, 디헥실 카르바모일을 들 수 있다.
C1-6알킬로 모노 치환된 술파모일기로서는, 메틸 술파모일, 에틸 술파모일, n-프로필 술파모일, 이소프로필 술파모일, n-부틸 술파모일, 이소부틸 술파모일, tert-부틸 술파모일, n-펜틸 술파모일, 이소펜틸 술파모일, 헥실 술파모일을 들 수 있다.
C1-6알킬로 디 치환된 술파모일기로서는, 디메틸 술파모일, 디에틸 술파모일, 디n-프로필 술파모일, 디이소프로필 술파모일, 디n-부틸 술파모일, 디이소부틸 술파모일, 디tert-부틸 술파모일, 디n-펜틸 술파모일, 디이소펜틸 술파모일, 디헥실 술파모일을 들 수 있다.
「아릴기」란, 5 또는 6개의 방향족 탄화 수소환으로 이루어진 단환 또는 다환계의 기를 의미하고, 구체예로서는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 안트릴, 비페닐일, 테트라히드로나프틸, 크로마닐, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐, 인다닐 및 페난트릴을 들 수 있다.
「아릴렌(arylene)기」란, 5 또는 6개의 방향족 탄화 수소환으로 이루어진 단환 또는 다환계의 2가의 기를 의미하고, 구체예로서는, 페닐렌 및 나프틸렌을 들 수 있다.
「헤테로 아릴기」란, N, O 및 S에서 선택된 1∼3개의 헤테로 원자를 포함하고, 5 또는 6개의 방향환으로 이루어진 단환 또는 다환계의 기를 의미하며, 다환계의 경우에는 적어도 1개의 환이 방향환이면 좋다. 구체예로서는, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조[b]티에닐 및 벤즈이미다졸릴을 들 수 있다.
「아실화된 히드록시」란, C1-6알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시 또는 아릴 치환 C1-4알킬카르보닐옥시를 의미한다.
「카르바메이트화된 히드록시」란, C1-6알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시 또는 아릴 치환 C1-4알킬아미노카르보닐옥시를 의미한다.
「에테르화된 히드록시」란, C1-6알킬옥시 또는 아릴 치환 C1-4알킬 옥시를 의미한다.
C1-6알킬카르보닐옥시의 구체예로서는, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, 이소펜틸카르보닐옥시 및 헥실카르보닐옥시를 들 수 있다.
아릴카르보닐옥시의 구체예로서는, 페닐카르보닐옥시, 나프틸카르보닐옥시, 플루오레닐카르보닐옥시, 안트릴카르보닐옥시, 비페닐릴카르보닐옥시, 테트라히드로나프틸카르보닐옥시, 크로마닐카르보닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시, 인다닐카르보닐옥시 및 페난트릴카르보닐옥시를 들 수 있다.
아릴 치환 C1-4알킬카르보닐옥시의 구체예로서는, 벤질카르보닐옥시, 나프틸메틸카르보닐옥시, 플루오레닐메틸카르보닐옥시, 안트릴메틸카르보닐옥시, 비페닐메틸카르보닐옥시, 테트라히드로나프틸메틸카르보닐옥시, 크로마닐메틸카르보닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐메틸카르보닐옥시, 인다닐메틸카르보닐옥시 및 페난트릴메틸카르보닐옥시, 페네틸카르보닐옥시, 나프틸에틸카르보닐옥시, 플루오레닐에틸카르보닐옥시, 안트릴에틸카르보닐옥시, 비페닐릴에틸카르보닐옥시, 테트라히드로나프틸에틸카르보닐옥시, 크로마닐에틸카르보닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐에틸카르보닐옥시, 인다닐에틸카르보닐옥시 및 페난트릴에틸카르보닐옥시를 들 수 있다.
C1-6알킬아미노카르보닐옥시의 구체예로서는, 메틸아미노카르보닐옥시, 에틸아미노카르보닐옥시, n-프로필아미노카르보닐옥시, 이소프로필아미노카르보닐옥시, n-부틸아미노카르보닐옥시, 이소부틸아미노카르보닐옥시, tert-부틸아미노카르보닐옥시, n-펜틸아미노카르보닐옥시, 이소펜틸아미노카르보닐옥시 및 헥실아미노카르보닐옥시를 들 수 있다.
아릴아미노카르보닐옥시의 구체예로서는, 페닐아미노카르보닐옥시, 나프틸아미노카르보닐옥시, 플루오레닐아미노카르보닐옥시, 안트릴아미노카르보닐옥시, 비페닐릴아미노카르보닐옥시, 테트라히드로나프틸아미노카르보닐옥시, 크로마닐아미노카르보닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐아미노카르보닐옥시, 인다닐아미노카르보닐옥시 및 페난트릴아미노카르보닐옥시를 들 수 있다.
아릴 치환 C1-4알킬아미노카르보닐옥시의 구체예로서는, 벤질아미노카르보닐옥시, 나프틸메틸아미노카르보닐옥시, 플루오레닐메틸아미노카르보닐옥시, 안트릴메틸아미노카르보닐옥시, 비페닐릴메틸아미노카르보닐옥시, 테트라히드로나프틸메틸아미노카르보닐옥시, 크로마닐메틸아미노카르보닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐메틸아미노카르보닐옥시, 인다닐메틸아미노카르보닐옥시 및 페난트릴메틸아미노카르보닐옥시, 페네틸아미노카르보닐옥시, 나프틸에틸아미노카르보닐옥시, 플루오레닐에틸아미노카르보닐옥시, 안트릴에틸아미노카르보닐옥시, 비페닐릴에틸아미노카르보닐옥시, 테트라히드로나프틸에틸아미노카르보닐옥시, 크로마닐에틸아미노카르보닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐에틸아미노카르보닐옥시, 인다닐에틸아미노카르보닐옥시 및 페난트릴에틸아미노카르보닐옥시를 들 수 있다.
C1-6알킬옥시의 구체예로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시를 들 수 있다.
아릴옥시의 구체예로서는, 페닐옥시, 나프틸옥시, 플루오레닐옥시, 안트릴옥시, 비페닐릴옥시, 테트라히드로나프틸옥시, 크로마닐옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐옥시, 인다닐옥시 및 페난트릴옥시를 들 수 있다.
아릴 치환 C1-4알킬옥시의 구체예로서는, 벤질옥시, 나프틸메틸옥시, 플루오레닐메틸옥시, 안트릴메틸옥시, 비페닐릴메틸옥시, 테트라히드로나프틸메틸옥시,크로마닐메틸옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐메틸옥시, 인다닐메틸옥시 및 페난트릴메틸옥시, 페네틸옥시, 나프틸에틸옥시, 플루오레닐에틸옥시, 안트릴에틸옥시, 비페닐릴에틸옥시, 테트라히드로나프틸에틸옥시, 크로마닐에틸옥시, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프날레닐에틸옥시, 인다닐에틸옥시 및 페난트릴에틸옥시를 들 수 있다.
탄소 원자수를 규정한 알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함하는 복합기의 구체예로서는, 해당 부분에 각 기에 관한 상기의 구체예를 적용시킨 것을 들 수 있다.
예를 들면, C1-6알콕시기의 구체예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 헥실옥시를 들 수 있다.
트리플루오로에톡시기로서는, ＣＦ3ＣＨ2O-가 바람직하다.
C1-2알킬술포닐기의 구체예로서는, 메틸술포닐 및 에틸술포닐을 들 수 있다.
C1-6알콕시카르보닐아미노기의 구체예로서는, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 이소프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, 이소부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, 이소펜틸옥시카르보닐아미노 및 헥실옥시카르보닐아미노를 들 수 있다.
C1-6알킬술포닐아미노기의 구체예로서는, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노, n-펜틸술포닐아미노, 이소펜틸술포닐아미노 및 헥실술포닐아미노를 들 수 있다.
C1-6알콕시카르보닐기의 구체예로서는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 들 수 있다.
아릴메틸옥시카르보닐기의 구체예로서는, 페닐메틸옥시카르보닐, 나프틸메틸옥시카르보닐, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, 안트릴메틸옥시카르보닐, 비페닐릴메틸옥시카르보닐, 테트라히드로나프틸메틸옥시카르보닐, 크로마닐메틸옥시카르보닐, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐메틸옥시카르보닐, 인다닐메틸옥시카르보닐 및 페난트릴메틸옥시카르보닐을 들 수 있다.
아릴 치환 C1-4알킬기의 구체예로서는, 벤질, 나프틸메틸, 플루오레닐메틸, 안트릴메틸, 비페닐릴메틸, 테트라히드로나프틸메틸, 크로마닐메틸, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐메틸, 인다닐메틸 및 페난트릴메틸, 페네틸, 나프틸에틸, 플루오레닐에틸, 안트릴에틸, 비페닐릴에틸, 테트라히드로나프틸에틸, 크로마닐에틸, 2,3-디히드로-1,4-디옥사나프탈레닐에틸, 인다닐에틸 및 페난트릴에틸을 들 수 있다.
헤테로아릴 치환 C1-4 알킬기의 구체예로서는, 퓨릴메틸, 티에닐메틸, 피롤릴메틸, 이미다졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 이소옥사졸릴메틸, 이소티아졸릴메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피리다지닐메틸, 인돌릴메틸, 퀴놀릴메틸, 이소퀴놀릴메틸, 벤조[b]티에닐메틸 및 벤즈이미다졸릴메틸, 퓨릴에틸, 티에닐에틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴에틸, 옥사졸릴에틸, 티아졸릴에틸, 이소옥사졸릴에틸, 이소티아졸릴에틸, 피리딜에틸, 피라지닐에틸, 피리미디닐에틸, 피리다지닐에틸, 인돌릴에틸, 퀴놀릴에틸, 이소퀴놀릴에틸, 벤조[b]티에닐에틸 및 벤즈이미다졸릴에틸을 들 수 있다.
상기 화학식 I에 있어서의 Ａ로서는, 화학식 (a)로 표시되는 기가 바람직하고, 하기 화학식 (b0)로 표시되는 기가 더욱 바람직하다.
〔식중, R40은 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, C2-6알키닐기, 트리플루오로 메톡시기, 트리플루오로 에톡시기, C1-2알킬술포닐기, 시아노기, 니트로기, C1-4알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디 치환 카르바모일기, 술파모일기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, C1-4알킬술포닐아미노기, C1-4알콕시카르보닐기, 아릴메틸옥시카르보닐기, 카르복실기, 5-테트라졸릴기, 술포기(-ＳＯ2ＯＨ) 또는 플루오로술포닐기를 의미한다.〕
R40으로서는, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 에티닐기, 메틸술포닐기, 시아노기, 니트로기, tert-부톡시카르보닐기 및 카르바모일기가 바람직하고, 특히 시아노기 또는 니트로기가 바람직하다.
R1또는 R2로 표시되는 기: -D-(X)m-R6또는 -E-(Y)n-R7에 있어서의 D 또는 E로서는, 페닐렌기가 바람직하고, 페닐렌기는 1,2-, 1,3- 및 1,4-페닐렌기 중 어느 것이어도 좋지만, 1,3- 및 1,4-페닐렌기가 더욱 바람직하다.
X 또는 Y로서는, O, S, -ＣＨ=ＣＨ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ-가 바람직하고, m 및 n은 1이 바람직하다.
X 또는 Y가 O 또는 S일 경우의 Ｒ6또는 R7로 표시되는 기의 구체예로서는, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 노닐, 데실, 시클로헥실, 2-메틸-2-부테닐, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 1-메틸-2-페닐에틸, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로벤질, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 4-이소프로필벤질, 4-tert-부틸벤질, 2,4-, 2,5-, 3,4-, 3,5- 또는 2,6-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2,3,5,6-테트라메틸벤질, 2-, 3- 또는 4-메톡시벤질, 2,3- 또는 2,5-디메톡시벤질, 2-클로로-4,5-메틸렌디옥시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메톡시벤질, 2-, 3-, 또는 4-트리플루오로메틸벤질, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸, 4-메틸술포닐벤질, 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벤질, 2-, 3-, 또는 4-니트로벤질, 4-클로로-2-디메틸아미노벤질, 4-클로로-2-니트로벤질, 4-클로로-3-디메틸아미노벤질, 4-클로로-3-니트로벤질, 2-클로로-5-디메틸아미노벤질, 2-클로로-5-니트로벤질, 3-디메틸아미노-2-메틸벤질, 2-메틸-3-니트로벤질, 3-디메틸아미노-4-메틸벤질, 4-메틸-3-니트로벤질, 2-디메틸아미노-5-메틸벤질, 5-메틸-2-니트로벤질, 2-디메틸아미노-6-플루오로벤질, 6-플루오로-2-니트로벤질, 5-디메틸아미노-2-메톡시벤질, 2-메톡시-5-니트로벤질, 2-디메틸아미노-4,5-디메톡시벤질, 4,5-디메톡시-2-니트로벤질, 2-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸벤질, 2-니트로-4-트리플루오로메틸벤질, 4-디메틸아미노-3-페닐벤질, 4-니트로-3-페닐벤질, 2,3-디클로로-5-히드록시메틸벤질, 3-히드록시메틸벤질, 1- 또는 2-나프틸메틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 2-클로로-5-피리딜메틸, 4,5-디클로로-3-피리딜메틸, 2,6-디클로로-4-피리딜메틸, 4-메틸-2-피리딜메틸, 6-메틸-2-피리딜메틸, 3,4-디메톡시-2-피리딜메틸, 2-페닐-5-피리딜메틸, 2-메틸-2-프로페닐, 및 이들의 동등물을 들 수 있다.
X 또는 Y가 -ＣＨ=ＣＨ-일 경우의 Ｒ6또는 R7로 표시되는 기의 구체예로서는, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 2-, 3- 또는 4-아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐, 2,3-, 2,5- 또는 3,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 4-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 2-피리딜메틸, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
X 또는 Y가 -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ-일 경우의 Ｒ6또는 R7로 표시되는 기의 구체예로서는, 페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 3,4-, 3,5- 또는 2,6-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-이소프로필페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 4-술파모일페닐, 2-클로로-3-피리딜, 4-요오드-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜, 2-메톡시-3-트리플루오로메틸-5-피리딜, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질, 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
X 또는 Y가 -ＯＣＨ2ＣＯ-일 경우의 Ｒ6또는 R7로 표시되는 기의 구체예로서는, 페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2- 또는 4-클로로페닐, 3- 또는 4-브로모페닐, 2,4- 또는 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-4-에틸페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2,4- 또는 2,5-디메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 4-클로로-3-디메틸아미노페닐, 4-(1-피롤리디닐)페닐, 4-메틸술포닐아미노페닐, 4-디에틸술파모일페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-메틸벤질 및 이들의 균등물을 들 수 있다.
상기 화학식 (I)에 있어서의 Ｒ1및 R2의 정의는, 하기와 같이 설명할 수도 있다:
R1은 기: -D-(X)m-R6; 아릴기; 헤테로아릴기; 수소 원자; 할로겐 원자; 또는, 할로겐, 히드록시(당해 히드록시는 아실화, 카르바메이트화 또는 에테르화되어 있어도 좋음), 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 Ｃ1-10알킬기, C3-7시클로알킬기, C2-10알케닐기 또는 C2-10알키닐기를 의미하고, 여기서
R1이 기: -D-(X)m-R6, 아릴기 또는 헤테로아릴기일 경우는,
R2은 기: -E-(Y)n-R7; 아릴기; 헤테로아릴기; 수소 원자; 할로겐 원자; 또는, 할로겐, 히드록시(당해 히드록시는 아실화, 카르바메이트화 또는 에테르화되어 있어도 좋음), 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 Ｃ1-10알킬기, C3-7시클로알킬기, C2-10알케닐기 또는 C2-10알키닐기를 의미하고,
R1이 수소 원자; 할로겐 원자; 또는, 할로겐, 히드록시(당해 히드록시는 아실화, 카르바메이트화 또는 에테르화되어 있어도 좋음), 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 Ｃ1-10알킬기, C3-7시클로알킬기, C2-10알케닐기 또는 C2-10알키닐기일 경우는,
R2은 기: -E-(Y)n-R7, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 의미한다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 것은, 하기 화학식 (I0)로 표시되는 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 그들의 제조방법 및 그들을 함유하는 의약 조성물이다.
〔식중, A0은, 하기 화학식 (a0)로 나타내지는 기; 또는 할로겐, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로 또는 C1-3알킬 술포닐로 치환되어 있어도 좋은 2-퓨릴기 이외의 헤테로 아릴기를 의미하고,
〔식중, R40은, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기, C1-2알킬술포닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노 또는 디 치환 아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디 치환카르바모일기, 술파모일기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴메틸옥시카르보닐기, 카르복실기, 5-테트라졸릴기, 술포기(-ＳＯ2ＯＨ) 또는 플루오로술포닐기를 의미하고,
R50은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하며,
R10및 R20의 한쪽은, -D0-(X0)m0-R60; 또는, 할로겐, 히드록시, 히드록시 C1-3알킬, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-3알킬술포닐아미노 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기또는 헤테로 아릴기를 의미하고,
R10및 R20의 다른 쪽은, -E0-(Y0)n0-R70; 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐, 히드록시, C1-6알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아릴 치환 C1-4알킬 카르보닐옥시, C1-6알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시, 아릴 치환 C1-4알킬 아미노카르보닐옥시, C1-6알킬옥시, 아릴 치환 C1-4알킬 옥시, 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 Ｃ1-10알킬기, C2-10알케닐기 또는 C2-10알키닐기; C3-7시클로알킬기; 또는, 할로겐, 히드록시, 히드록시 C1-3알킬, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-3알킬 술포닐아미노 및 메틸렌 디옥시로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 헤테로 아릴기이며,
R30은, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 헤테로 아릴기; 또는 아릴 부분이 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하고,
D0및 E0은, 동일 또는 다르고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시 및 트리플루오로 에톡시로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴렌기를 의미하고,
X0및 Y0은, 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＳＯ-, -ＳＯ2-, -ＯＳＯ2-, -ＮＲ80-, -ＣＯ-, -ＣＨ=ＣＨ-, -C≡C-, -ＣＯＮＨ-, -ＮＨＣＯ-, -ＮＨＣＯＯ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 을 의미하고,
R60및 R70은, 동일 또는 다르고, C1-10알킬기; C2-10알케닐기; C2-10알키닐기; C3-7시클로알킬기; C3-7시클로 알킬 C1-4알킬기; 할로겐, 히드록시, C1-6알킬,히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 헤테로 아릴기; 또는, 알킬 부분이 히드록시로 치환되어 있어도 좋고, 아릴 부분 및 헤테로 아릴 부분은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬 술포닐, C1-3알킬 술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐 아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴 치환 C1-4알킬기 또는 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하고,
R80은 수소 원자 또는 C1-10알킬 카르보닐기를 의미하고,
m0및 n0은, 각각 독립적으로 0 또는 1을 의미한다.〕
화학식 (IO)로 표시되는 화합물 및 그의 프로드러그란, 화학식 (IO)에 있어서, A0가 하기 화학식 (c)로 표시되는 기; 또는 할로겐, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로 또는 C1-3알킬술포닐로 치환되어 있어도 좋은 2-퓨릴기 이외의 헤테로 아릴기이며,
R10, R20및 R30은 상기에서 설명한 것과 같은 화합물을 의미한다.
(식중, Q는 수소 원자; C1-6 알킬기; 아릴 부분이 히드록시, 디 치환 아미노및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋은 아릴 메틸기; 히드록시 C1-6 알킬기; 포르밀기; C1-6 알킬 카르보닐기; 아미노 C1-6 알킬 카르보닐기; 모노 또는 디 치환 아미노 C1-6알킬 카르보닐기; 카르복시 C1-6알킬 카르보닐기; 히드록시, 디 치환 아미노 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 1∼3개의 기로 치환되어도 좋은 아릴 카르보닐기; C1-6알콕시카르보닐기; 또는, 포스포기를 의미하고, R40및 R50은 상기에서 언급한 바와 같은 것을 의미한다.)
화학식 (I0)에 있어서 A0는 상기 화학식 (a0)로 표시되는 기이며, R10, R20및
R30은 상기에서 언급한 바와 같은 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물이 바람직하다.
더욱 바람직한 화합물은, 화학식 (I0)에 있어서 A0가 화학식 (b0)
(화학식 bO)
로 표시되는 기이며, R10및 R20의 한 쪽이 기: -D0-(X0)m0-R60기; 또는, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기이며,
R10및 R20의 다른 쪽이 기: -E0-(Y0)n0-R70, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 또는 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며,
R30이 수소 원자이며,
D0및 E0은 모두 페닐렌기이며,
X0및 Y0이 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＣＨ=ＣＨ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 이며,
R60및 R70이 동일 또는 다르고, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 페닐 C1-4알킬기, 나프틸메틸기, 티에닐메틸기 또는 피리딜메틸기이며, 이들 기 중 환상 부분은 할로겐, C1-4알킬, 히드록시 메틸, C1-3알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, 메틸술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 페닐(당해 페닐은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋으며,
m0및 n0이 상기에서 언급한 바와 같은 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
보다 바람직한 화합물은, 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
〔식중, R41은 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, 에티닐기, 메틸술포닐기, 시아노기, 니트로기, tert-부톡시카르보닐기 또는 카르바모일기를 의미하고,
R11은 할로겐 원자; 비닐기; 에티닐기; 또는 -X1-R61, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기를 의미하고,
R11이 할로겐 원자; 비닐기; 에티닐기;인 경우는, R21은 기: -Y1-R71기, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미하고,
R11이 기: -X1-R61, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기인 경우는, R21은 수소 원자; 할로겐 원자; 비닐기; 에티닐기; 또는 기: -Y1-R71, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미하고,
X1및 Y1은, 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＣＨ=ＣＨ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 을 의미하고,
R61및 R71은, 동일 또는 다르고, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 페닐 C1-4알킬기, 나프틸메틸기 또는 피리딜메틸기를 의미하고, 이들 기의 환상 부분(예를 들면, 환상의 C2-10알케닐기, 환상의 C2-10알키닐기, 페닐 부분, 나프틸 부분 또는 피리딜 부분)은 할로겐, C1-4알킬, 히드록시 메틸, C1-3알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, 메틸술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 페닐(당해 페닐은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋다.〕
보다 바람직한 본 발명의 화합물은, 화학식 (Ia)에 있어서의 R41이 시아노기 또는 니트로기이며, R11및 R21이 상기에서 언급한 바와 같은 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은, 화학식 (Ia)에 있어서의 R41이 시아노기 또는 니트로기이며, R11이 기: -X1-R61, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기이고, R21이 수소 원자, 또는 C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며, X1및 R61이 상기에서 언급한 바와 같고, X1이 페닐기의 3위치 또는 4위치에 결합하는 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
특히 바람직한 그밖의 본 발명의 화합물은, 화학식 (Ia)에 있어서의 R41이 시아노기 또는 니트로기이며, R11이 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며, R21이 기: -Y1-R71로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며, Y1및 R71이 상기에서 언급한 바와 같고, Y1이 페닐기의 3위치 또는 4위치에 결합하는 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염또는 그의 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물의 구체예로서 하기의 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 들 수 있다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 18의 화합물),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드 (실시예 19의 화합물),
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 1의 화합물),
3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 15의 화합물),
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 20의 화합물),
3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 113의 화합물),
4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 98의 화합물),
3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 99의 화합물),
4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 100의 화합물),
3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 3의 화합물),
3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 101의 화합물),
3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 2의 화합물),
3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 4의 화합물),
3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 209의 화합물),
3-[3-(4-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 102의 화합물),
3-[3-(4-메틸술포닐벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 120의 화합물),
3-[3-(4-메틸술포닐벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 136의 화합물),
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(실시예 61의 화합물),
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 143의 화합물),
3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 119의 화합물),
3-[3-(3-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 123의 화합물),
3-[3-(4-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 126의 화합물),
3-[3-(2,5-디메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 127의 화합물),
3-[3-(3,4-디메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 129의 화합물),
3-[3-(2,4-디메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 128의 화합물),
3-[3-(2-메틸술포닐아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 138의 화합물),
3-(4-부틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 142의 화합물),
3-(3-메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 145의 화합물),
3-(4-메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 146의 화합물),
3-(3,4-디메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 150의 화합물),
3-(3-이소프로필페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 152의 화합물),
3-(4-이소프로필페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 153의 화합물),
3-(4-에틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 156의 화합물),
3-(4-헥실페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 158의 화합물),
3-(4-펜틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 159의 화합물),
3-(4-프로필페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 160의 화합물),
3-(4-펜틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 162의 화합물),
3-[3-(2-메톡시-5-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 164의 화합물),
3-[3-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 176의 화합물),
3-[3-(2-아세틸아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 179의 화합물),
3-(3-이소펜틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 180의 화합물),
3-(3-부톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 181의 화합물),
3-(3-펜틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 182의 화합물),
3-(3-이소부톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 183의 화합물),
3-(3-헥실옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 184의 화합물),
3-(3-헵틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 185의 화합물),
3-(3-헥실페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 188의 화합물),
3-(3-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 189의 화합물),
3-(3-펜틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 192의 화합물),
3-[3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 196의 화합물),
3-[3-(2-메틸-2-프로페닐옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 197의 화합물),
3-[3-(2-부테닐옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 198의 화합물),및
3-[3-(2-알릴옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드(실시예 199의 화합물).
본 발명에 포함되는 화합물의 구체예로서, 상기에서 언급한 특히 바람직한 화합물 및 하기 실시예의 화합물에 더하여, 하기 표 2에 나타낸 화합물 및 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물)를 들 수 있다.
표 2, 하기 실시예의 표 7 및 표 9에 있어서, 기재의 간략화를 위해 이하의 약호를 사용하고, 치환기를 가지는 기는, 당해 기의 직후의 괄호 내에 치환기를 기재함으로써 표기한다.
Ａｃ: 아세틸기, Ｂｎ: 벤질기, Ｂｕt: tert-부틸기, Ｅｔ: 에틸기, ｉＰｒ:이소프로필기, Ｍｅ: 메틸기, ＭＤＯ: 메틸렌디옥시기, Ｍｏｒｐｈ: 모르폴리노기, Ｎａｐｈ: 나프틸기, Ｐｈ: 페닐기, Ｐｙ: 피리딜기, Ｐｙｒｒ: 1-피롤리디닐기.
따라서, 예를 들면, 『Ph[3-OCH2(3-Py)]』는, 3-(3-피리딜메톡시)페닐기를 나타내고, 『Ph[3-OBn(2-Cl-4,5-MDO)]』는, 3-(2-클로로-4,5-메틸렌디옥시벤질옥시)페닐기를 나타내며, 『Ph[3-OCH2CONHPh[3,5-(OMe)2]]』는, 3-[(3,5-디메톡시페닐)카르바모일메톡시]페닐기를 나타낸다.
(표 2 계속)
(표 2 계속)
(표 2 계속)
(표 2 계속)
화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 그의 프로드러그는, 예를 들면, 하기 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체를 반응시키거나, 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 화학식 (V)의 화합물을 반응시켜, 필요에 따라 생성물을 다른 화학식 (I)의 화합물로 변환시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
A'-COOH
A'-CONHNH2
(식중, A’은 상기에서 설명한 A와 같은 기이지만, 또는 A의 4위치의 히드록시기가 에테르화, 아실화 또는 카르바메이트화된 기이며, R1, R2및 R3은 상기에서 설명한 바와 동일한 것을 의미한다.)
하이드라지드화의 구체예는, 참고예 4, 18, 31, 32, 40, 72, 73, 89 등에 설명되어 있다.
화학식(III)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체로서는, 예를 들면 활성 에스테르, 산무수물, 산 할라이드(acid halides, 특히 산 클로라이드)를 들 수 있다. 활성 에스테르의 구체예로서는, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신산이미드 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르를 들 수 있다. 산무수물의 구체예로서는, 대칭 산무수물 또는 클로로 탄산 에틸, 클로로 탄산 이소부틸, 이소 발레르산, 피발린산 등과의 혼합 산무수물을 들수 있다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체의 반응, 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 화학식 (V)의 화합물의 반응은, 아미드 결합 형성 반응에 보통 채용할 수 있는 반응 조건하에서 행한다.
화학식 (III)의 화합물 또는 화학식 (IV)의 화합물 자체를 이용하는 경우에는, 본 반응을 통상, 축합제의 존재하에서 행한다. 축합제의 구체예로서는, N,N′－디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(ＷＳＣ), N,N'－카르보닐디이미다졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(ＰｙＢＯＰ 시약), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(ＢＯＰ시약)를 들 수 있다. 이들 축합제는 단독으로, 또는, 이들 축합제와, N-히드록시숙신산이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등의 펩티드 합성 시약을 조합하여 사용할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체의 반응, 또는 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체와 화학식 (V)의 화합물의 반응은, 용매 중 또는 무용매하에서 행하여진다. 사용하는 용매는, 원료 화합물의 종류 등에 따라 선택하여야 하지만, 예를 들면 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 에틸렌글리콜디에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산 에틸, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1-메틸-2-피롤리디논을 들 수 있다. 이들 용매는 각각 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 반응은 필요에 따라 염기의 존재하에서 행하여진다. 염기의 구체예로서는, 탄산칼륨, 중탄산 나트륨과 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기를 들 수 있다. 반응 온도는 사용하는 원료 화합물의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 약 0℃~약 100℃이다.
화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV) 또는 화합물 (V)의 구조 중에 반응에 관여하는 작용기가 존재하는 경우에는, 그것들을 일반적인 방법에 따라 보호하여 두고, 반응 종료 후에 보호기를 탈리시키는 것이 바람직하다. 예를 들면, 알코올성 히드록시기의 보호기로서는, tert-부틸디메틸실릴기와 같은 트리알킬실릴기가 바람직하고, 당해 보호기의 탈리는, 생성물을 테트라히드로퓨란 중에서, 불화 테트라부틸암모늄으로 처리함으로써, 용이하게 알코올성 히드록시기를 가지는 화학식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 본 발명의 구체예는, 참고예 43에 설명되어 있다.
페놀성 히드록시기가 저급 알콕시기로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경우에는, 일반적인 방법에 따라, 페놀성 에테르의 개열(cleavage)에 적당한 조건하에서 처리함으로써, 페놀성 히드록시기를 가지는 화학식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 페놀성 에테르의 개열 조건은, 생성물의 종류 등에 따라 적당히 선택되어야 하지만, 예를 들면, 생성물을 디클로로메탄 중의 3브롬화 붕소, 또는 무용매 하에서 염산 피리딘으로 처리함으로써, 용이하게 페놀성 히드록시기를 가지는화학식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 페놀성 히드록시기가 벤질옥시기로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경우에는, 일반적인 방법에 따라 가수소분해하는 것에 의해, 페놀성 히드록시기를 가지는 화학식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 페놀성 히드록시기가 알킬카르보닐옥시기로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 경우에는, 일반적인 방법에 따라 가수분해함으로써, 페놀성 히드록시기를 가지는 화학식 (I)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 한편, 페놀성 히드록시기를 가지는 화학식 (I)의 화합물은, 일반적인 방법에 따라, 각종의 알킬화제와 반응시키거나, 또는 각종의 카르복시산 또는 그의 반응성 유도체 또는 무기산 또는 그의 반응성 유동체와 반응시킴으로써, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로 변환시킬 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서의 원료 화합물인 화합물 화합물 (II), 화합물 (III), 화합물 (IV) 및 화합물 (V)은, 자체 공지의 방법에 따라 제조할 수 있고, 또는 시판되어 있으므로 용이하게 입수할 수 있다. 이하에, 대표적인 제조 방법에 대해 설명한다.
화학식 (IV)의 화합물은, 화학식 (II)의 화합물 제조에 있어서의 1단계 전의 화합물로 생각되므로, 먼저 화학식 (IV)의 화합물의 제조방법에 대해 설명한다.
화학식 (IV)의 화합물 또는 당해 화합물의 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체는, 이하에 설명하는 것과 같은 퓨란 화합물 분야에 있어서의 공지의 합성법 또는 반응을 조합하는 것에 의해 제조할 수 있다.
1. 퓨란 골격의 2위치에의 카르복실기의 도입
퓨란 골격의 2위치에의 카르복실기의 도입은, Bull. Soc. Chim., 1970, 1838-1846, J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1998, 679-689, Synth. Commun., 1998,28, 1093-1096, 참고예 36∼39 또는 42에 기재된 방법에 따르거나, 또는 이들 방법에 준해서 행할 수 있다. 이러한 방법에 의해, 2위치가 무치환인 퓨란 화합물로 2-퓨란 카르복시산 화합물을 제조할 수 있다. 이러한 반응에 채용하는 2위치가 무치환인 퓨란 화합물은, 예를 들면 상기 문헌 및 참고예에 기재된 방법에 따르거나, 또는 이들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
2. 퓨란 골격에의 비치환 또는 치환 (헤테로)아릴기의 도입
3위치, 4위치 및/또는 5위치에 브롬을 가지는 2-퓨란 카르복시산 화합물과, 비치환 또는 치환 (헤테로)아릴 보론산을, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 및 탄산 세슘과 같은 염기의 존재하에서 반응시키면, 3위치, 4위치 및/또는 5위치가 비치환 또는 치환 (헤테로)아릴기인 2-퓨란 카르복시산 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응의 구체예는, 참고예 2, 5, 10∼14, 17, 19, 23, 30, 54, 56, 58∼61, 69, 71, 76∼78, 79, 81 및 87에 설명되어 있다.
3위치, 4위치 및/또는 5위치에 브롬을 가지는 2-퓨란 카르복시산 화합물은 시판되어 있고, 또는 자체 공지의 방법, 예를 들면, 참고예 1 및 10에서 드는 문헌에 기재된 방법에 따르거나, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
비치환 또는 치환 (헤테로)아릴 보론산은 시판되어 있고, 또는 대응하는 브로모(헤테로)아릴 유도체를 원료로 하여 자체 공지의 방법, 예를 들면 참고예 16 및 29에 기재된 방법에 따르거나, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.브로모(헤테로)아릴 유도체는 시판되어 있고, 또는 자체 공지의 방법, 참고예 15 및 28에 기재한 방법 등에 따르거나, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
퓨란 골격에 도입된 치환 아릴기가 벤질옥시아릴기인 경우, 당해 화합물은 가수소분해에 의해 히드록시아릴기를 가지는 퓨란 화합물로 변환된다. 히드록시아릴기를 가지는 퓨란 화합물을, 일반적인 방법에 따라 알킬화 반응 조건 하에서 각종의 알킬화제 또는 치환 아릴알킬화제와 반응시키면, 히드록시기가 알콕시기 또는 치환 아릴알킬옥시기로 변환된 화합물을 수득할 수 있다. 본 반응의 구체예는, 참고예 3, 6∼9, 20, 21, 27, 28 및 70에 설명되어 있다.
히드록시아릴기를 가지는 2-퓨란 카르복시산 화합물은, 예를 들면, 트리플루오로메탄술폰산무수물과 반응시켜 히드록시기를 트리플루오로메틸술포닐옥시기로 변환시킨 후, 벤질 징크 브로마이드 등의 각종 유기 아연 시약과 반응시키면, 벤질아릴기 등의 다양한 치환기를 가지는 2-퓨란 카르복시산 화합물로 변환된다. 참고예 24 및 25는 구체예를 설명하고 있다.
3. 3위치 및 4위치에 동일한 비치환 또는 치환 (헤테로)아릴기를 가지는 카르복시산 화합물의 합성
3위치 및 4위치에 동일한 비치환 또는 치환 (헤테로)아릴기를 가지는 2-퓨란 카르복시산 화합물은, 약학잡지, 1974,94, 1312-1321에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
4. 이탈기의 도입, 연속 치환 반응
참고예 52 및 55에 나타낸 바와 같이, 3위치 및 4위치 또는 3위치에 페닐기를 가지는 2-퓨란 카르복시산 화합물은, 브롬과 반응시키면, 5위치가 용이하게 브롬화된다.
2-퓨란 카르복시산 화합물의 5위치의 브롬 원자는, 예를 들면 참고예 53에 나타낸 바와 같이, 용이하게 C1-6알콕시기로 변환된다. 또한, 당해 브롬 원자는 참고예 25에 기재된 방법에 따라 C1-6알킬기 또는 아릴 치환 C1-4알킬기로 변환된다.
5. 측쇄 작용기의 수식
측쇄의 알코올성 히드록시기는, 일반적인 방법에 따라, 아실화, 카르바메이트화, 아세톡시화, 비치환 또는 치환 아미노 카르보닐 메틸화 또는 에테르화될 수 있고, 참고예 44~47은 구체예를 설명하고 있다.
히드록시메틸기는, 용이하게 산화되어 포르밀기로 변환된다. 포르밀기는 디 치환 아민과의 환원적 아미노화 반응에 의해 용이하게 디 치환 아미노메틸기로 변환된다. 또한, 포르밀기는 Wittig 반응에 의해 치환되어 있어도 좋은 알케닐기로 변환된다. 참고예 48∼50은 구체예를 설명하고 있다.
화학식 (III)의 화합물 및 카르복실기에 있어서의 반응성 유도체는 시판되어 있고, 또는 자체 공지의 방법, 예를 들면 하기의 참고예 62∼68에 기재된 방법에 따르거나, 또는 이들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 (III)의 화합물의 페놀성 히드록시기가 아세톡시기로 치환된 화합물은 시판되어 있고, 또는 자체공지의 방법, 하기 참고예 80, 85, 86에 기재된 방법에 따르거나, 또는 이들에 준한 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물 또는 화학식 (V)의 화합물은, 화학식 (IV)의 화합물 또는 화학식 (III)의 화합물의 저급 알킬 에스테르(특히 C1-2알킬 에스테르)와 하이드라진 1수화물을 일반적인 방법에 따라 반응시키거나, 또는 참고예 89에 나타낸 방법에 준하여 제조할 수 있다.
상기 제조 방법 또는 이들에 준한 제조 방법으로 생성하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그는, 크로마토그래피, 재결정, 재침전 등의 일반적인 방법에 따라 단리ㆍ정제할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그는, 구조 중에 존재하는 작용기의 종류, 원료 화합물의 선정, 반응ㆍ처리 조건 등에 의해, 산 부가 염 또는 염기와의 염 등의 형태로 수득되지만, 일반적인 방법에 따라 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그로 변환시킬 수 있다. 한편, 구조 중에 산 부가 염을 형성할 수 있는 기를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그는, 일반적인 방법에 따라 각종의 산과 처리하는 것에 의해 산 부가 염으로 유도할 수 있다. 또한, 구조 중에 염기와의 염을 형성할 수 있는 기를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 프로드러그는, 일반적인 방법에 따라 각종의 염기와 처리하는 것에 의해 염으로 유도할 수 있다.
이하에, 시험예를 들어 본 발명의 화합물의 글루카곤 수용체 길항약으로서의 유용성을 지지하는 효과에 관하여 설명한다.
시험예 1- 글루카곤 결합 저해 시험 -
본 시험은, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 12, 915-918에 기재된 방법에 준하여 마우스의 간장 또는 래트의 간장으로부터 막표본을 제작하고, 이것을 글루카곤 수용체 표본으로서,125I-글루카곤 결합 활성을 측정했다.
ＳＤ계 수컷 래트(체중 약 250g) 또는 ｄｄＹ계 수컷 마우스(체중 약 30g)에서 간장을 적출했다. 간장 습중량(wet weight)의 20배량의 50ｍＭ Tris-HCl buffer(ｐＨ 7.2)을 더하고, glass-Tefron 호모게나이저를 이용하여 호모게나이즈하였다. 호모게네이트를 30,000×g에서 15분간 원심분리했다. 수득된 침전물을 다시 간장 습중량의 20배량의 50ｍＭ Tris-HCl buffer(ｐＨ 7.2)에 현탁하고, 30,000×g에서 15분간 원심분리했다. 수득된 침전물을 간막 표본(hepatic membrane sample)으로 하였다.
간막 표본을 간장 습중량의 100배량의 1mg/ｍｌ ＢＳＡ(나카라이테스크(주))와 0.1mg/ｍｌ bacitracin(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)을 포함하는 50ｍＭ Tris-HCl buffer(ｐＨ 7.2)에 현탁하고, 그것의 0.16ml에125I-글루카곤 (PerkinElmer Life Sciences Inc., 미국)(최종농도 50ｐＭ) 및 시험 화합물을 가하여 전량을 0.2ml로 하여, 25℃에서 30분간 인큐베이션하였다.
막에 결합한125I-글루카곤을 0.1% 폴리에틸렌이민(나카라이테스크(주))으로 전처리한 ＧＦ/C 필터(Whatman International Ltd., 영국) 상에 흡입 여과시켜 회수하고, 필터를 50ｍＭ Tris-HCl buffer(ｐＨ 7.4)로 3회 세정한 후, 필터의 방사활성도(radioactivity)를 γ카운터(ARC-360)(아로카(주))로 측정했다. 전체 결합량에서 1μM 글루카곤((주) 펩티드 연구소) 존재하에서의 비특이적 결합량을 빼서 특이적 결합량을 구하였다. 한편, 시험은 중복해서 행하였다.
시험 화합물의 비존재하에서의 결합량을 100%로 하고, 시험 화합물의 각 농도에서 있어서의 저해율(％)을 구하여, 50% 결합 저해 농도(ＩＣ50값)를 pseudo Hill 플롯으로 산출했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
(표 3 계속)
표 3으로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 마우스 및 래트의 글루카곤 수용체에 대하여 강한 결합 저해 활성을 나타내었다. 한편, 표 3에 나타낸 화합물의 일부는, 인간 정상 간세포로부터 제조한 막 표본을 이용한 글루카곤 결합 저해 시험에 있어서 강한 저해 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
시험예 2- 래트에 있어서의 글루카곤 자극 혈당 상승에 대한 저해 효과 -
본 시험은, J. Med. Chem., 2001,44(19), 3141-3149에 기재된 방법에 준하여 행하였다.
시험에는 수컷 ＳＤ계 래트(시험시 체중: 200∼250g)를 그룹당 5∼16마리씩 사용했다. 시험 화합물을 0.5% 트라가칸스(tragacanth)에 현탁하고, 그의 소정 용량을 동물에 경구 투여했다. 30분 후에 글루카곤((주) 펩티드 연구소)을 3.0μg/ｋｇ의 용량으로 정맥 내 투여하고, 10분 후에 래트의 꼬리 부분에서 채혈하였다. 채취한 혈액을 원심 분리하고, 혈장 중의 글루코오스 농도를 글루코오스 옥시다아제법으로 측정하였다. 한편, 동물은 일본 찰스 리버(Charles River Japan Inc.)에서 구입하고, 실험 당일 아침까지 모이(표준사료 ＣＥ-2, 일본 클레아 사) 및 물을 자유롭게 섭취시켰다.
상기 표 3에 나타낸 화합물 중 일부는, 10∼100mg/ｋｇ의 투여량에 있어서 글루카곤 자극 혈당 상승을 현저하게 억제하였다.
시험예 3- ＧＫ(Goto-Kakizaki) 래트에 대한 혈당 저하 작용 -
본 시험에는, 혈당치가 160mg/ｄＬ 이상인 수컷 ＧＫ 래트(생후 9-11주)를 사용했다. 여기서 ＧＫ 래트란, 제2형 당뇨병 모델 래트로서 확립된 동물을 말한다. 본 시험에 사용한 동물은, 시험 시작 전 3일 이내의 혈당치가 각 군에 치우침이 없도록 각 군당 9마리씩 나누었다. 0.5% ＣＭＣ에 현탁한 시험 화합물의 소정 용량을 동물에게 경구 투여하고, 4시간 후에 래트의 꼬리 부분에서 채혈했다. 채취한 혈액을 원심 분리하고, 혈장 중의 글루코오스 농도를 글루코오스 옥시다아제법으로 측정했다. 한편, 동물은 일본 찰스 리버에서 구입하고, 실험 당일 아침까지 모이(표준사료 ＣＥ-2, 일본 클레아사) 및 물을 자유롭게 섭취시켰다.
상기 표 3에 나타낸 화합물 중 일부는, 3∼100mg/ｋｇ의 투여량에 있어서 혈당치를 현저하게 저하시켰다.
상기 시험 결과로부터 명확한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물(이하 「본 발명의 화합물」이라 할 수도 있음)은, 강한 글루카곤 수용체 길항 작용을 가지고, 게다가 독성도 낮으므로, 글루카곤이 관여하는 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료약으로 사용할 수 있다. 구체적으로는, 고혈당(hyperglycemia), 내당능 이상(abnormal glucose tolerance), 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome), X증후군(syndrome X), 제1형 당뇨병(type I diabetes), 제2형 당뇨병(type II diabetes), 고지혈증(hyperlipidemia), 고트리글리세라이드혈증 (hypertriglyceridemia), 고지단백혈증(hyperlipoproteinemia), 고콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia), 동맥경화증 (arteriosclerosis), 글루카곤종 (glucagonoma), 급성췌장염(acute pancreatitis), 심혈관장해(cardiovascular disorders), 고혈압(hypertension), 심장비대증(cardiac hypertrophy), 소화관장해 (gastrointestinal disorders), 비만, 비만에 의한 당뇨병, 당뇨병성 합병증(백내장(cataracts), 망막증(retinopathy), 각막증(karatopathy), 신경장해 (neuropathy), 신장병(nephropathy) 등) 등의 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료에 적용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 경로로서는, 경구 투여, 비경구 투여, 직장내 투여 중 어느 것이어도 좋지만, 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 투여량은, 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상ㆍ연령 등에 따라 다르지만, 보통 0.1∼100mg/ｋｇ/일, 바람직하게는 0.5∼50mg/ｋｇ/일이며, 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상, 의약용 담체와 혼합해서 조제한 의약 조성물의 형태로 글루카곤 수용체 길항약으로서 적용된다. 의약 조성물의 구체예로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 주사제, 첩부제(patches), 좌약 등을 들 수 있다. 이들 의약 조성물은 일반적인 방법에 따라 조제한다.
의약용 담체로서는, 의약 분야에 있어서 상용되며, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질을 사용할 수 있다. 정제, 캡슐제, 과립제, 산제의 제조에 사용할 수 있는 의약용 담체의 구체예로서는, 유당, 옥수수 전분, 백당(saccharose), 만니톨, 황산 칼슘, 결정 셀룰로오스와 같은 부형제, 카르멜로스 나트륨, 변성 전분, 카르멜로스 칼슘과 같은 붕괴제, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 아라비안 고무, 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피로리돈과 같은 결합제, 경질 무수 규산, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 경화유와 같은 활택제를 들 수 있다. 정제는, 카르나우바 왁스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 매크로골, 히드록시프로필메틸 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 백당, 산화 티타늄, 소르비탄 지방산 에스테르, 인산 칼슘과 같은 코팅제를 이용하고, 알려진 방법으로 코팅하여도 좋다.
시럽제 제조에 이용할 수 있는 담체의 구체예로서는, 백당, 포도당, 과당과 같은 감미제, 아라비안 고무, 트라가칸스, 카르멜로스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 결정 셀룰로오스, 비검(veegum)과 같은 현탁화제, 소르비탄 지방산 에스테르, 라우릴 황산 나트륨, 폴리솔베이트 80과 같은 분산제를 들 수 있다. 시럽제 제조시에는, 필요에 따라 교미제(corrigent), 방향제, 보존제 등을 첨가할 수 있다. 또한, 사용시에 용해 또는 현탁되는 건조 시럽의 형태이어도 좋다.
좌약의 기제(bases)의 구체예로서는, 카카오 버터, 포화 지방산 글리세린 에스테르, 글리세롤젤라틴 및 매크로골을 들 수 있다. 좌약 제조시에는, 필요에 따라 계면 활성제, 보존제 등을 첨가할 수 있다.
이들의 의약 조성물은, 보통, 활성 성분으로서 화학식 (I)의 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 0.5% 이상, 바람직하게는 10∼70%의 비율로 함유할 수 있다. 이들의 의약 조성물은 또한, 이하에서 언급하는 치료상 유효한 기타 물질을 함유하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은, 환자의 증상 등에 따라, 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용되는 각종의 의약과 함께 적용할 수도 있다. 의약의 구체예로서는, 술포닐 요소약(예, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리클로피라미드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드 및 톨라자미드), 비구아니드약(예, 염산 메트포르민, 염산 부포르민, α 글루코시다아제 저해약(예, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨), 속효형(fast-acting) 인슐린 분비 촉진 약(예, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티클리니드), 알도스 리덕타아제 저해약(예, 에팔레스타트), 인슐린, 인슐린 유사체, 항비만약(예, 염산 시부트라민) 및 리파아제 저해약(예, 올리스타트)을 들 수 있다.
이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 한편, 화합물의 동정은, 원소 분석값, 매스 스펙트럼, ＩＲ 스펙트럼, ＮＭＲ 스펙트럼, ＨＰＬＣ(고속 액체 크로마토그래피) 등으로 행하였다. ＨＰＬＣ의 분석 조건은, 컬럼[CAPCELL PAK C18 SG 120(시세이도 제), 4.6φ×150mm], 온도 30℃, 유속 1ml/분, 용출 용매: 아세토니트릴/0.05% 트리플루오로 아세트산 수용액 = 45/55, ＵＶ 검출(254 nm)로 하였다.
참고예 및 실시예 기재의 간략화를 위해, 다음의 양호를 사용한 것도 있다.
ＢＯＰ 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포튬 헥사플루오로포스페이트, ＤＭＦ: 디메틸포름아미드, ＰｙＢＯＰ 시약: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리시노포스포튬 헥사플루오로포스페이트, ＴＨＦ: 테트라히드로퓨란, ＷＳＣ: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염.
참고예 1
3-브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸의 제조:
3-브로모-2-퓨란 카르복시산(17.2g)의 디클로로메탄(100ml) 용액에, ＷＳＣ (17.3g), 4-디메틸아미노피리딘(1.1g) 및 에탄올(5.2ml)을 더하여 25℃로 5시간 교반하였다. 반응액을 포화 식염수로 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/30)로 정제하여 목적물을 17.5g 얻었다.
한편, 원료 화합물인 3-브로모-2-퓨란 카르복시산은 Bull. Soc. Chim., 1970, 1838-1846에 기재된 방법에 따라 2,3-디브로모퓨란으로부터, 또는 J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1998, 679-689에 기재된 방법에 따라 3-브로모퓨란으로부터 제조하였다.
참고예 2
3-(3-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산의 제조:
아르곤 기류하에서, 참고예 1의 화합물(1.5g), 3-히드록시페닐보론산 피나콜 사이클릭 에스테르(2.4g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.8g) 및 탄산 세슘(3.5g)으로 이루어지는 혼합물을 ＴＨＦ(20ml)와 물(10ml)의 혼합 용매 중에서, 16시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하고, 5% 수산화 나트륨 수용액으로 추출했다. 물층을 농축 염산으로 산성화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 1.4g 얻었다.
참고예 3
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2,3,5,6-테트라메틸벤질에스테르의 제조:
참고예 2의 화합물(0.7g)의 ＤＭＦ(35ml) 용액에 수소화 나트륨(60%, 0.37g)을 더해 60℃에서 30분 교반하였다. 그 다음에, 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드(1.7g) 및 요오드화 칼륨(60mg)을 더해 같은 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 중에 붓고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 0.9g 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.19(s, 6H), 2.21(s, 6H), 2.27(s, 12H), 5.07(s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.60(d, J=1.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.20-7.35(m, 2H), 7.52(d, J=1.8Hz, 1H)
참고예 4
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 3의 화합물(0.5g)인 에탄올(15ml) 및 디옥산(3ml)의 혼합 용액에 하이드라진 1수화물(1.94ml)을 더해 4시간 가열 환류했다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 찌꺼기에 물을 첨가하고, 결정을 여과하여 목적물을 0.5g 얻었다.
참고예 5
3-(2-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸의 제조:
(1) 아르곤 기류하에서, 참고예 1의 화합물(2.20g), 2-벤질옥시페닐보론산 (3.40g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.20g) 및 탄산 세슘(4.90g)으로 이루어진 혼합물을 ＴＨＦ(30ml)과 물(15ml)의 혼합 용매 중에서, 하룻밤 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제해서 3-(2-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 3.40g 얻었다.
(2) 상기 3-(2-벤질옥시페닐)화합물(2.30g)의 디옥산(60ml) 용액에 5% 팔라듐 탄소를 첨가하고, 45℃에서 교반하면서 수소첨가하였다. 계산된 양의 수소가 소비되면, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 목적물을 1.60g 얻었다.
참고예 6
3-[2-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 5의 화합물(0.7g)의 ＤＭＦ(35ml) 용액에 수소화 나트륨(60%, 0.39g)을 더해 60℃에서 30분 교반하였다. 그 다음에, 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드(1.8g), 요오드화 칼륨(60mg)을 더해 같은 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액을 참고예 3과 같이 처리하여 수득한 생성물(0.8g)을 에탄올(10ml)에 용해하고, 하이드라진 1수화물(3.3ml)을 더해 5시간 가열 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과하여, 목적물을 0.5g 얻었다.
참고예 7∼9
참고예 6에 있어서의 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드 대신 적절한 브롬 화합물을 이용하고, 참고예 6과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(2-이소프로폭시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 7),
3-(2-프로폭시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 8),
3-(2-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 9)
참고예 10
4-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 3,4-디브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸(1.0g) 및 페닐보론산(0.45g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하여, 4-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 3-브로모-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 혼합물을 0.45g 얻었다.
한편, 원료 화합물인 3,4-디브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸은, Synth. Commun., 1998,28, 1093-1096 및 참고예 1의 방법에 따라 제조하였다.
(2) 4-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 3-브로모-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 혼합물(0.45g)과 4-메톡시페닐보론산(0.37g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하여, 4-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.3g 얻었다.
(3) 상기 4-(4-메톡시페닐)화합물(0.3g)의 에탄올(5ml) 용액에 하이드라진 1수화물(0.97ml)을 더해 3시간 가열 환류했다.
냉각 후, 반응액에 클로로포름(50ml)과 물(30ml)을 더해 유기층을 분취하고, 감압 증발시켜 목적물을 0.33g 얻었다.
참고예 11
3-페닐-4-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 10(1)과 같은 반응ㆍ처리로 수득한 4-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 3-브로모-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 혼합물(0.7g)과 4-피리딜보론산(0.94g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하고, 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정해서 3-페닐-4-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.4g 얻었다.
(2) 상기 4-(4-피리딜)화합물(0.4g)의 에탄올(10ml) 용액에 하이드라진 1수화물(1.36ml)을 더해 3시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 증발시킨 후, 찌꺼기에 물을 첨가하고 석출 결정을 여과하여 목적물을 0.3g 얻었다.
참고예 12
3-(2-퓨릴)-2-퓨란 카르복시산의 제조:
(1) 참고예 1의 화합물(0.66g) 및 2-퓨릴 보론산(0.67g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하여, 3-(2-퓨릴)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.38g 얻었다.
(2) 상기 3-(2-퓨릴)화합물(0.38g)의 에탄올(5ml) 용액에 1M 수산화 나트륨수용액(2.76ml)을 더하고, 교반하면서 2시간 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 1M 염산을 더해, 석출 결정을 여과하여 목적물을 0.30g 얻었다.
참고예 13
3-(2-티에닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 1의 화합물(0.88g) 및 2-티에닐보론산(1.02g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하여 3-(2-티에닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.91g 얻었다. 이 생성물(0.88g)을 이용하여, 참고예 10(3)과 같이 하이드라진 1수화물과 반응시켜 목적물을 0.62g 얻었다.
참고예 14
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 1의 화합물(1.40g) 및 페닐보론산(1.56g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하여 3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸을 1.12g 얻었다. 이 생성물(1.10g)을 사용하고, 참고예 10(3)과 같이 하이드라진 1수화물과 반응시켜 목적물을 1.20g 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.42(m, 3H), 7.73(d, J=6.8Hz, 2H), 7.95(d, J=1.5Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0Hz, 1H), 10.36(s, 2H), 11.88(brs, 1H)
참고예 15
3-페녹시브로모벤젠의 제조:
1,3-디브로모벤젠(15.7g), 페놀(8.0g), 수산화 칼륨(3.8g, 막자사발로 분쇄) 및 구리분(0.1g)으로 이루어진 혼합물을 210℃에서 18시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 10% 수산화 나트륨 수용액, 물로 순차 세정한 후, 톨루엔을 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 헥산)로 정제하여 목적물을 6.1g 얻었다.
참고예 16
3-페녹시페닐보론산의 제조:
참고예 15의 화합물(6.0g)의 무수 ＴＨＦ(40ml) 용액에 아르곤 기류하, -78℃에서 부틸 리튬(1.56M 헥산 용액; 16ml)을 더해 같은 온도에서 30분 교반하였다. 그 다음에, 붕산 트리이소프로필 에스테르(4.7g)를 더하여 -78℃에서 30분 교반한 후, 25℃까지 승온하여 30분 더 교반하였다. 반응액에 1M 염산(30ml)을 더해, 25℃에서 30분 교반한 뒤 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증발시켜 목적물을 4.6g 얻었다.
참고예 17
3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸의 제조:
아르곤 기류하에서, 참고예 1의 화합물(1.0g), 참고예 16의 화합물(2.0g),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.5g) 및 탄산 세슘(3.0g)로 이루어진 혼합물을 ＴＨＦ(15ml)과 물(7ml)의 혼합 용매 중에서, 16시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물(30ml)을 더하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산=1/15)로 정제하여 목적물을 1.3g 얻었다.
참고예 18
3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 17의 화합물(1.3g)의 에탄올(2ml) 용액에 하이드라진 1수화물(2.0ml)을 더해 5시간 가열 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름층을 수세하고, 감압하에서 농축하여 목적물을 1.4g 얻었다.
참고예 19
3-(2-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 15에 있어서의 1,3-디브로모벤젠 대신 1,2-디브로모벤젠을 사용하고,참고예 15과 같이 반응ㆍ처리해서 2-페녹시브로모벤젠을 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 16, 17 및 18과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 20∼21
참고예 3에 있어서의 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드 대신 벤질브로마이드 또는 페네틸브로마이드를 사용하고, 참고예 3과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(3-벤질옥시 또는 페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에스테르를 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 10(3)과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 20),
3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 21)
참고예 22
3-(2-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 18에 있어서 참고예 17의 화합물 대신에, 참고예 5(1)의 화합물을 사용하고, 참고예 18과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 23
3-(2-비페닐일)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 17에 있어서의 3-페녹시페닐보론산 대신에 2-비페닐일보론산을 사용하고, 참고예 17과 같이 반응ㆍ처리하여, 3-(2-비페닐일)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 24
3-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)-2-퓨란 카르복시산 에틸의 제조:
참고예 5의 화합물(1.3g)의 피리딘(20ml) 용액에, 아르곤 기류 중, 빙냉하에서 교반하면서, 트리플루오로메탄술폰산무수물(1.2ml)을 적하한 후, 25℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 디에틸에테르로 추출하였다. 디에틸에테르층을 1M 염산, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압하에서 농축하여 조제물을 얻었다. 이 조제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하여 목적물을 1.0g 얻었다.
참고예 25
3-(2-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
아르곤 기류하에서, 참고예 24의 화합물(1.0g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.4g)의 무수 ＴＨＦ 용액(20ml)에, 벤질 징크 브로마이드(0.5M ＴＨＦ 용액; 28ml)을 25℃에서 적하한 후, 34시간 가열 환류했다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 찌꺼기에 5% 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 조제물을 얻었다. 이 조제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하고, 3-(2-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.65g 얻었다.
이 생성물을 이용하고, 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 26
3-(2-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 4에 있어서의 참고예 3의 화합물의 대신에 참고예 5의 화합물을 사용하고, 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 27
3-(2-시클로헥실메틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 6에 있어서의 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드 대신 시클로헥실메틸 브로마이드를 채용하고, 참고예 6과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 28
4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)브로모벤젠의 제조:
4-브로모페놀(7.8g), 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드(6.3g) 및 탄산 칼륨(6.5g)로 이루어진 혼합물을 아세톤(50ml) 중에서 16시간 가열 환류했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 찌꺼기를 초산에틸에 용해하고, 3% 수산화 나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 8.7g 얻었다.
참고예 29
4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐보론산의 제조:
참고예 16에 있어서의 참고예 15의 화합물의 대신에 참고예 28의 화합물(3.0g)을 사용하고, 참고예 16과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 1.7g 얻었다.
참고예 30
3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸의 제조:
아르곤 기류하에서, 참고예 29의 화합물(1.4g), 참고예 1의 화합물(0.7g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.4g) 및 탄산 세슘(1.6g)으로 이루어진 혼합물을 ＴＨＦ(10ml)과 물(5ml)의 혼합 용매 중에서, 16시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 감압하에서 농축하여 조제물을 얻었다. 이 조제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/15)로 정제하여 목적물을 1.0g 얻었다.
참고예 31
3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 30의 화합물(1.0g)의 에탄올(40ml) 용액에 하이드라진 1수화물(2.6g)을 더해 16시간 가열 환류했다. 반응액을 냉각하고, 석출 결정을 여과, 수세한 뒤 건조하여 목적물을 0.9g 얻었다.
참고예 32
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸(14.00g) 및 하이드라진 1수화물(7.33ml)로 이루어진 혼합물에 에탄올(50ml)을 더해, 하룻밤 동안 교반하면서 가열 환류했다. 반응액을 감압하에서 농축하고 에탄올을 더한 후, 석출 결정을 여과하여 목적물을 13.80g 얻었다.
한편, 원료 화합물인 3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸은, 약학잡지, 1974,94, 1312-1321에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
참고예 33
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산의 제조:
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸(10.00g)과 수산화 나트륨(1.73g)을 에탄올(20ml)과 물(20ml)의 혼합액 중에서, 교반하면서 3시간 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 1M 염산을 더해, 석출 결정을 여과하여 목적물을 5.20g 얻었다.
참고예 34∼35
참고예 33에 있어서의 3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸 대신에 대응하는 메틸 에스테르 화합물(약학잡지, 1974,94, 1312-1321에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하고, 참고예 33과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산(참고예 34),
3,4-비스(4-메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산(참고예 35)
참고예 36
3,4-비스(4-클로로페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 아세토니트릴(10ml) 중, 4-클로로페닐 초산(1.70g), 4-클로로페나실 브로마이드(2.33g) 및 탄산 칼륨(5.53g)으로 이루어진 혼합물을 2시간 교반하면서 가열 환류했다. 반응 혼합물에 톨루엔과 물을 첨가하여 석출 결정을 여과한 후, 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/5)로 정제하여, 3,4-비스(4-클로로페닐)-2(5H)-퓨라논을 1.37g 얻었다.
(2) 상기 퓨라논 화합물(1.70g)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 -78℃에서, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(1.0M 헥산 용액; 5.4ml)를 적하했다. 25℃까지 승온한 후, 농축 황산(0.1ml)을 더해서 3시간 교반했다. 반응액에 초산에틸과 물을 첨가하고, ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제해서 3,4-비스(4-클로로페닐)퓨란을 1.00g 얻었다.
(3) 디이소프로필아민(0.54ml)의 ＴＨＦ(10ml) 용액에 0℃에서, 부틸 리튬(1.60M 헥산 용액; 2.37ml)을 적하한 후, -78℃에서, 상기 퓨란 화합물(1.00g)의 ＴＨＦ(10ml) 용액을 적하하고, -78℃에서 30분 교반했다. 반응액에 드라이 아이스를 가하고, 25℃까지 승온한 후, 디에틸에테르 및 2M 염산을 더했다. 유기층을ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 결정화해서 3,4-비스(4-클로로페닐)-2-퓨란 카르복시산을 0.80g 얻었다.
(4) 상기 카르복시산화합물(0.80g)의 메탄올(10ml) 용액에, ＷＳＣ(0.69g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03g)을 더하고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기에 초산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/10)로 정제하고, 3,4-비스(4-클로로페닐)-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.60g 얻었다.
(5) 상기 에스테르 화합물(0.38g)을 참고예 31과 같이 해서 하이드라진 1수화물과 반응시켜 목적물을 0.15g 얻었다.
참고예 37∼38
참고예 36(1)에 있어서의 4-클로로페닐 초산 대신에 적절한 페닐 초산 유도체를 이용하고, 참고예 36과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-비스(4-플루오로 페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 37),
3,4-비스(4-브로모페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 38)
참고예 39
4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 및 3-페닐-4-비닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
디이소프로필아민(1.56ml)의 ＴＨＦ(6ml) 용액에 0℃에서, 부틸 리튬(1.60M 헥산 용액; 7.00ml)을 적하한 후, -78℃에서, 3-페닐-4-비닐퓨란(1.90g)의 ＴＨＦ(6ml) 용액을 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 드라이 아이스를 가하고, 25℃까지 승온한 후, 디에틸에테르을 더하고, 2M 염산으로 중화했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
찌꺼기에 메탄올(20ml)을 더한 후, ＷＳＣ(4.80g)과 4-디메틸아미노피리딘 (0.09g)을 더해서 25℃에서 0.5시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 초산에틸과 물을 더하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/30)로 정제하고, 4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.72g, 3-페닐-4-비닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.40g 얻었다.
그 다음에, 상기 4-페닐화합물(0.70g) 및 상기 3-페닐화합물(0.40g)을 각각, 참고예 31과 같이 하이드라진 1수화물과 반응시켜, 4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 0.34g, 3-페닐-4-비닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 0.20g 얻었다.
한편, 원료 화합물인 3-페닐-4-비닐퓨란은, Tetrahedron Lett., 2000,41, 17-20에 기재된 방법에 따라, 3-페닐-2-프로핀-1-올과 비닐마그네슘 클로라이드로 제조했다.
참고예 40
3-에틸-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 메틸(0.20g)의 에탄올(10ml) 용액에 10% 팔라듐 탄소를 첨가하고, 25℃에서 3시간 교반하면서 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 3-에틸-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.20g 얻었다. 생성물을 참고예 31과 같이 하이드라진 1수화물과 반응시켜 목적물을 0.12g 얻었다.
참고예 41
4-에틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 40에 있어서의 4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 메틸 대신에 3-페닐-4-비닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 사용하고, 참고예 40과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 42
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 및 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-페닐퓨란(15.40g) 및 테트라메틸렌디아민(9.69ml)의 ＴＨＦ(10ml) 용액에 -78℃에서, 부틸 리튬(1.60M 헥산 용액;40.00ml)을 적하한 후, 0.5시간 교반했다. 반응액에 드라이 아이스를 가하고, 25℃까지 승온한 후, 디에틸에테르을 더하고 2M 염산으로 중화했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다.
찌꺼기에 메탄올(20ml)을 더한 후, ＷＳＣ(12.26g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.23g)을 더해서 25℃에서 0.5시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 디에틸에테르 및 물을 더하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→3% 초산에틸/헥산의 구배)로 정제하여, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸) -4-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 2.20g, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 1.74g 얻었다.
그 다음에, 상기 4-페닐화합물(0.16g) 및 상기 3-페닐화합물(0.17g)을 각각, 참고예 31과 같이 하이드라진 1수화물과 반응시켜, 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 0.16g, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 0.17g 얻었다.
한편, 원료 화합물인 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-페닐퓨란은, Tetrahedron Lett., 1991,32, 5881-5884, J. Org. Chem., 1997,62, 8741-8749에 기재된 방법에 따라 제조했다.
참고예 43
4-히드록시 메틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸의 제조:
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸(2.20g)의 ＴＨＦ(10ml) 용액에 불화테트라부틸암모늄(1M ＴＨＦ 용액; 7.62ml)을 25℃에서 더하고, 0.5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→30% 초산에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물을 1.00g 얻었다.
참고예 44
3-페닐-4-페닐아미노카르보닐옥시메틸-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 43의 화합물(0.35g)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 페닐이소시아네이토(0.21ml) 및 에틸디이소프로필아민(0.33ml)을 더하고, 교반하면서 6시간 가열 환류했다. 석출 결정을 여과해서 3-페닐-4-페닐아미노카르보닐옥시메틸-2-퓨란 카르복시산 메틸을 얻었다.
이 생성물을 에탄올(5ml)에 용해하고, 하이드라진 1수화물(1.00ml)을 더해 70℃에서 4시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 얻었다.
참고예 45∼46
적절한 3- 또는 4-히드록시 메틸-2-퓨란 카르복시산 메틸 유도체와 시아네이토 화합물을 사용하고, 참고예 44과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-페네틸아미노카르보닐옥시메틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 45),
4-페닐-3-페닐아미노카르보닐옥시메틸-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 46)
참고예 47
4-벤질옥시메틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 43의 화합물(0.35g)의 ＤＭＦ(10ml) 용액에 25℃에서 수소화 나트륨(60%; 0.080g)을 더하고 0.5시간 교반한 후, 벤질브로마이드(0.22ml)를 더해 4시간 교반했다. 반응액에 초산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 에탄올(5ml)에 용해하고, 하이드라진 1수화물(1.00ml)을 더하고, 70℃에서 4시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 0.15g 얻었다.
참고예 48
3-페닐-4-피페리디노메틸-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 43의 화합물(0.33g)의 클로로포름(10ml) 용액에 이산화 망간(0.25g)을 더하고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반한 후, 이산화 망간을 여과하였다. 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하여, 4-포르밀-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.22g 얻었다.
(2) 상기 4-포르밀화합물(0.25g)의 메탄올(10ml) 용액에 피페리딘(0.084g)을 더하고, 25℃에서 0.5시간 교반한 후, 수소화 붕소 나트륨(0.082g)을 더하고 5시간 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 3-페닐-4-피페리디노메틸-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.18g 얻었다.
(3) 상기 4-피페리디노메틸 화합물(0.18g)을 사용하고, 하이드라진 1수화물(1.00ml)을 더해 70℃에서 4시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 0.18g 얻었다.
참고예 49
4-페닐-3-피페리디노메틸-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 43에 있어서의 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸 대신에 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 사용하고, 참고예 43과 같이 반응ㆍ처리하여, 3-히드록시 메틸-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 48과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 50
3-페닐-4-(4-페닐-1-부테닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
3-페닐프로필 트리페닐포스포늄 브로마이드(0.52g)의 톨루엔(10ml) 용액에 0℃에서, 헥사메틸디실라잔 칼륨염(0.5M 톨루엔 용액; 2.3ml)을 더해 1시간 교반한 후, 4-포르밀-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸(0.22g)을 더하고, 교반하면서 4시간 가열 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/10)로 정제하고, 3-페닐-4-(4-페닐-1-부테닐)-2-퓨란 카르복시산 메틸을 얻었다. 이 생성물을 참고예 10(3)과 같이 하이드라진 1수화물과 반응시켜 목적물을 얻었다.
참고예 51
3-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
3-퓨란 카르복시산 에틸(7.0g)과 하이드라진 1수화물(4.8ml)을 에탄올(10ml) 중에서, 6시간 교반하면서 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨후, 석출 결정을 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 3.2g 얻었다.
참고예 52
5-브로모-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산의 제조:
(1) 3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸(1.00g)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 0℃에서 브롬(0.18ml)을 더해 같은 온도에서 4시간 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압 증발시켜 5-브로모-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 1.28g 얻었다.
(2) 상기 5-브로모화합물(0.71g)의 에탄올(5ml) 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액(2.00ml)을 더하고, 교반하면서 2시간 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 1M 염산을 더하고, 석출 결정을 여과하여 목적물을 0.69g 얻었다.
참고예 53
5-메톡시-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산의 제조:
참고예 52(1)의 화합물(2.23g)의 메탄올(5ml) 용액에 요오드화 구리(0.23g)와 나트륨 메톡사이드(28% 메탄올 용액; 2.46ml)를 더하고, 하룻밤 동안 교반하면서 가열 환류했다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압 농축한 후, 찌꺼기를 클로로포름으로 희석하고, 수세했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하여, 5-메톡시-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 1.40g 얻었다.
이 생성물(0.92g)을 사용하고, 참고예 52(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.90g 얻었다.
참고예 54
3,4,5-트리페닐-2-퓨란 카르복시산의 제조:
참고예 52(1)의 화합물(1.40g) 및 페닐보론산(2.17g)을 사용하고, 참고예 2와 같이 반응ㆍ처리해서 3,4,5-트리페닐-2-퓨란 카르복시산 메틸을 0.92g 얻었다.
이 생성물(0.70g)을 사용하고, 참고예 52(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.64g 얻었다.
참고예 55
5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산의 제조:
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸(3.60g)의 디클로로메탄(40ml) 용액에 브롬(1.29ml)을 0℃에서 더한 후, 25℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 20% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압 증발시켜 5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸을 3.50g 얻었다.
이 생성물(0.20g)을 사용하고, 참고예 52(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.15g 얻었다.
참고예 56
3,5-디페닐-2-퓨란 카르복시산의 제조:
5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸(1.18g) 및 페닐보론산(0.98g)을 사용하고, 참고예 2과 같이 반응ㆍ처리해서 3,5-디페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸을 1.21g 얻었다.
이 생성물(0.88g)을 사용하고, 참고예 52(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.70g 얻었다.
참고예 57
4-브로모-2-퓨란 카르복시산 tert-부틸 에스테르의 제조:
(1) 4,5-디브로모-2-퓨란 카르복시산(20.00g), ＤＭＦ 디-tert-부틸 아세탈 (71.08ml) 및 톨루엔(100ml)으로 이루어진 혼합물을 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 톨루엔으로 희석하고, 10% 구연산 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하고, 4,5-디브로모 -2-퓨란 카르복시산 tert-부틸 에스테르를 20.10g 얻었다.
(2) 상기 tert-부틸 에스테르 화합물(10.00g)의 디에틸에테르(100ml) 용액에 -78℃에서 tert-부틸 리튬(1.51M 펜탄 용액; 30.48ml)을 적하했다. -78℃에서 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 포화 염화 암모늄 수용액(200ml) 중에 부었다. 디에틸에테르(100ml)로 희석하고, 2M 염산을 더한 후, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→10% 초산에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물을 1.81g 얻었다.
참고예 58∼61
참고예 57의 화합물 및 적절한 페닐보론산을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리해서 4-페닐-2-퓨란 카르복시산 tert-부틸 에스테르 유도체를 얻었다. 그 다음에, 이 생성물을 이용하고, 참고예 10(3)과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 58),
4-(2-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 59),
4-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 60),
4-(4-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 61)
참고예 62
3-시아노-4-히드록시 안식향산의 제조:
3-시아노-4-메톡시 안식향산 메틸(70g)과 염산피리딘(128.3g)으로 이루어진 혼합물을 180℃의 오일 배쓰(oil bath) 내에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 얼음물(1L)을 더하고, 석출 결정을 여과한 후, 초산에틸로부터 재결정하여 목적물을48.1g 얻었다.
참고예 63
3-시아노-4-히드록시 안식향산 펜타플루오로페닐에스테르의 제조:
참고예 62의 화합물(48.1g)과 펜타플루오로페놀(58.9g)의 ＴＨＦ(500ml) 용액에 0℃에서, ＷＳＣ(75.2g)을 더하고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 수세한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름 = 1/10)로 정제한 후, 초산에틸로부터 재결정하여 목적물을 32.5g 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 7.23(d, 8.8Hz, 1H), 8.37(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 9.01(d, J=2.0Hz, 1H), 12.61(s, 1H)
참고예 64
4-히드록시-3-니트로 안식향산 펜타플루오로페닐에스테르의 제조:
4-히드록시-3-니트로 안식향산(7.3g)과 펜타플루오로페놀(7.4g)의 ＴＨＦ (100ml) 용액에 0℃에서, ＷＳＣ(7.9g)을 더하고, 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 물(50ml)을 더하고 용매를 감압하에서 증발시킨후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/4)로 정제하여목적물을 7.9g 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.35(d, 8.8Hz, 1H), 8.37(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 9.01(d, J=2.2Hz, 1H), 11.06(brs, 1H)
참고예 65
3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시 안식향산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 1에 있어서의 3-브로모-2-퓨란 카르복시산 및 에탄올 대신에, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시 안식향산(5.00g) 및 메탄올(0.76ml)을 사용하고, 참고예 1과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시 안식향산 메틸을 5.51g 얻었다.
(2) 상기 메틸 에스테르 화합물(5.26g)과 하이드라진 1수화물(4.53ml)을 에탄올(10ml) 중에서, 교반하면서 4시간 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 석출 결정을 여과하여 목적물을 4.50g 얻었다.
참고예 66
4-벤질옥시-3-메톡시 안식향산의 제조:
(1) 4-히드록시-3-메톡시 안식향산 메틸(5.00g)의 아세톤(50ml) 용액에, 벤질브로마이드(3.59ml)와 탄산 칼륨(5.69g)을 더해 4시간 가열 환류했다. 고체를 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축한 후, 찌꺼기를 초산에틸에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 4-벤질옥시-3-메톡시 안식향산 메틸을 7.47g 얻었다.
(2) 상기 4-벤질옥시화합물(7.47g)의 에탄올(15ml)용액에, 2M 수산화 나트륨 수용액(13.72ml)을 더해 2시간 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 2M 염산을 더하고, 석출 결정을 여과하여 목적물을 7.00g 얻었다.
참고예 67
4-메톡시-3-(N-메틸술파모일)안식향산의 제조:
(1) 클로로술폰산(20.00ml)에 4-메톡시 안식향산(4.56g)을 25℃에서 더한 후, 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 물을 첨가하고, 석출 결정을 여과하여 3-클로로술포닐-4-메톡시 안식향산을 3.39g 수득하였다.
(2) 40% 메틸 아민 수용액(10.00ml)에 25℃에서 상기 3-클로로술포닐 화합물(1.00g)을 더하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 2M 염산을 첨가한 후, 석출 결정을 여과하여 목적물을 0.92g 수득하였다.
참고예 68
4-메톡시-3-페닐 안식향산의 제조:
(1) 참고예 1에 있어서의 3-브로모-2-퓨란 카르복시산 대신, 3-브로모-4-메톡시 안식향산(4.62g)을 사용하여, 참고예 1과 같이 반응시켰다. 조제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/10)로 정제하여, 3-브로모-4-메톡시 안식향산 에틸을 4.65g 수득하였다.
(2) 상기 에틸 에스테르 화합물(2.59g)과 페닐보론산(2.44g)을 사용하고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리해서 4-메톡시-3-페닐안식향산 에틸을 2.51g 수득하였다.
(3) 상기 3-페닐 화합물(2.31g)의 에탄올(10ml) 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액(10.80ml)을 더하고, 교반하면서 2시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 1M 염산을 더하고, 석출 결정을 여과하여 목적물을 1.93g 수득하였다.
참고예 69
4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 및 3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 3,4-디브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸(2.00g) 및 3-벤질옥시페닐보론산 (1.80g)을 사용하여, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하여, 3-(3-벤질옥시페닐)-4-브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 4-(3-벤질옥시페닐)-3-브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 혼합물을 1.70g 및 3,4-비스(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란카르복시산 에틸을 0.26g 수득하였다.
(2) 3-(3-벤질옥시페닐)-4-브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 4-(3-벤질옥시페닐)-3-브로모-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 상기 혼합물(0.80g)과 페닐보론산(0.37g)을 사용하여, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리하였다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산에틸/헥산 = 1/20)로 정제하여, 3-(3-벤질옥시페닐)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 4-(3-벤질옥시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 혼합물을 0.65g 수득하였다.
(3) 3-(3-벤질옥시페닐)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 4-(3-벤질옥시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 상기 혼합물(0.65g)을 사용하여, 참고예 40과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(3-히드록시페닐)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 4-(3-히드록시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어진 혼합물을 0.50g 얻었다.
(4) 3-(3-히드록시페닐)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 4-(3-히드록시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸로 이루어지는 상기 혼합물(0.50g)을 사용하여, 참고예 3과 같이 반응ㆍ처리했다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산 에틸/헥산 = 1/20)로 정제하고, 4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.23g, 3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.09g 얻었다.
(5) 이렇게 하여 얻은 4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸(0.23g) 및 3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸(0.09g)을 사용하여, 각각을 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하고, 4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 0.21g, 3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 0.08g 얻었다.
참고예 70
3-[3-(4-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 3에 있어서의 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드의 대신으로 4-피리딜메틸 브로마이드를 채용하고, 참고예 3과 같이 반응ㆍ처리해서 3-[3-(4-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 4-피리딜메틸에스테르를 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 71
3-(3-아세틸아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 5(1)에 있어서의 2-벤질옥시페닐보론산의 대신에 3-아미노페닐보론산을 쓰고, 참고예 5(1)과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(3-아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
(2) 상기 3-(3-아미노페닐)화합물(0.60g) 및 피리딘(4ml)으로 이루어진 혼합물에 0℃에서, 무수초산(0.40g)을 더한 후, 25℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 냉 1M 염산 중에 가하고, 초산 에틸로 희석했다. 유기층을 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 3-(3-아세틸아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸 0.65g을 얻었다.
(3) 상기 3-(3-아세틸아미노페닐)화합물(0.36g)의 에탄올(2ml) 용액에 하이드라진 1수화물(1.00g)을 더해 3시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 초산 에틸(50ml)과 물(10ml)을 더해, 유기층을 분리 수거하고, 감압 농축하여 목적물을 0.28g 얻었다.
참고예 72
3-(3-벤조일아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 71(2)에 있어서의 무수초산의 대신에 벤조일클로라이드를 쓰고, 참고예 71(2)과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(3-벤조일아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸 0.20g을 얻었다.
(2) 상기 3-(3-벤조일아미노페닐)화합물(0.20g)을 쓰고, 참고예 71(3)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.20g 얻었다.
참고예 73
3-[3-(N-아세틸-N-벤질아미노)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 71(2)의 화합물(0.30g)의 ＤＭＦ(15ml) 용액에 0℃에서, 수소화 나트륨(60%, 0.053g)을 더해 30분 휘저었다. 그 다음에, 벤질브로마이드(0.23g)을 더해 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 수중에 더하고 초산 에틸로 희석하여, 유기층을 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산 에틸/헥산=1/2)로 정제하고, 3-[3-(N-아세틸-N-벤질아미노)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
이 생성물을 이용하고, 참고예 71(3)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0. 35g 얻었다.
참고예 74
3-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 71(1)의 화합물(0.50g)의 피리딘(15ml) 용액에 0℃에서, 벤질클로로포메이트(0.41g)을 더해 25℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 1M 염산 중에 더해, 초산 에틸로 희석하고, 유기층을 수세하여, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증류시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산 에틸/헥산 = 1/4)로 정제하고, 3-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.58g 얻었다.
(2) 상기 3-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)화합물(0.58g)을 사용하고, 참고예 71(3)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.45g 얻었다.
참고예 75
3,4-비스(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 69(1)에서 얻을 수 있었던 3,4-비스(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸(0.25g)을 사용하고, 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.17g 얻었다.
참고예 76
3,4-비스 [3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 28에 있어서의 4-브로모페놀의 대신에 3-브로모페놀을 쓰고, 참고예 28과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)브로모벤젠을 얻었다. 이 생성물을 사용하고, 참고예 69(1)과 같이 반응ㆍ처리하여, 3,4-비스[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 11(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 77
3-[3-(2-히드록시-2-페닐에톡시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 5에 있어서의 2-벤질옥시페닐보론산의 대신에 3-벤질옥시페닐보론산을 쓰고, 참고예 5과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(3-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
(2) 참고예 6에 있어서의 참고예 5의 화합물 및 2,3,5,6-테트라메틸벤질 클로라이드의 대신에, 상기 생성물 및 브로모아세토페논을 쓰고, 참고예 6과 같이 반응ㆍ처리하여, 3-[3-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
(3) 상기 3-[3-(2-옥소-2-페닐에톡시)페닐화합물(0.20g)과 메탄올(20ml)의 혼합물에 0℃에서, 수소화 붕소 나트륨(0.025g)을 더해 1시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 찌꺼기에 1M 염산과 초산 에틸을 더했다. 유기층을 수세 하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜, 3-[3-(2-히드록시-2-페닐에톡시]페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 0.17g 얻었다.
(4) 상기 3-[3-(2-히드록시-2-페닐에톡시)페닐 화합물(0.17g)의 에탄올(5ml)용액에 하이드라진 1수화물(0.97ml)을 더해 3시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 초산 에틸(50ml)과 물(10ml)을 더해, 유기층을 분리 수거하고, 감압 농축한 목적물을 0.16g 얻었다.
참고예 78
3-(4-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 15에 있어서의 1,3-디브로모벤젠의 대신에 1,4-디브로모벤젠을 쓰고,참고예 15과 같이 반응ㆍ처리해서 4-페녹시브로모벤젠을 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 16,17 및 18과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 79
3-(4-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 17에 있어서의 3-페녹시페닐보론산의 대신에 4-벤질옥시페닐보론산을 쓰고, 참고예 17과 같이 반응ㆍ처리해서 3-(4-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다. 이 생성물을 이용하고, 참고예 18과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 80
4-아세톡시-3-니트로 안식향산의 제조:
4-히드록시-3-니트로 안식향산(100g) 및 피리딘(119.82ml)로 이루어지는 혼합물에 무수초산(550ml)을 더한 후, 25℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 냉 염산수 중에 더해 석출 결정을 여과하고, 냉수로 결정을 세정했다. 이 결정을, 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물을 85.45g 얻었다.
참고예 81
3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 2의 화합물을 참고예 1과 같이 반응ㆍ처리해서 얻은 에틸 에스테르(1.40g)의 아세톤(10ml) 용액에 탄산 세슘(2.51g), 요오드화 칼륨(0.11g) 및 2-메틸벤질 클로라이드(1.09ml)을 더해 가열 환류했다. 반응액을 여과한 후, 여과액의 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산 에틸/헥산 = 1/10)로 정제해서 3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 1.40g 얻었다. 이 생성물(1.40g)을 에탄올(2ml)에 용해하고, 하이드라진 1수화물(1.69ml)을 더해 5시간 가열 환류했다. 반응액의 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기를 초산 에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 1.40g 얻었다.
참고예 82
3-[3-(3-메틸술포닐아미드벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 81의 2-메틸벤질 클로라이드의 대신으로 3-니트로벤질브로마이드를 채용해 참고예 81과 같이 반응ㆍ처리해서 3-[3-(3-니트로벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
(2) 3-[3-(3-니트로벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸(2.21g), 환원 철(1.75g), 염화 암모늄(0.67g), 에탄올(30ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 1시간 가열 환류했다. 반응액을 셀라이트(celite) 여과해 여과액의 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산 에틸/헥산 = 1/3)로 정제해서 3-[3-(2-아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 1.60g 얻었다.
(3) 3-[3-(3-아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸(1.60g), 디클로로메탄(10ml) 및 피리딘(0.60ml)의 혼합액 중에, 빙냉하에서 메틸술포닐클로라이드(0.41ml)를 적하했다. 1시간 후, 디클로로메탄으로 반응액을 희석하고 나서 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 3-[3-(3-메틸술포닐아미드벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 1.73g 얻었다.
(4) 3-[3-(3-메틸술포닐아미드벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸 (1.73g)을 에탄올(2ml)에 용해하고, 하이드라진 1수화물(2.09ml)을 더해 5시간 가열 환류했다. 반응액의 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기를 초산 에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 1. 50g 얻었다.
참고예 83
3-[3-(2-메톡시-5-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 81의 2-메틸벤질 클로라이드의 대신으로 2-클로로-5-피리딜메틸클로라이드를 채용하고, 참고예 82과 같이 반응ㆍ처리하여 3-[3-(2-클로로-5-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
(2) 상기 에스테르체(1.5g) 및 나트륨 메톡사이드(28% 메탄올 용액; 20ml)의 혼합물을 밤새 가열 환류했다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 찌꺼기에 물, 초산 에틸을 더한 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정해 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 3-[3-(2-메톡시-5-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산을 얻었다.
(3) 상기 카르복시산체를 참고예 1과 같이 반응 처리하여 에틸 에스테르체를 얻은 후, 참고예 10(3)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
참고예 84
3-(3-메탄술포닐옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 2의 화합물(1.49g), 디클로로메탄(10ml) 및 트리에틸아민(1.34ml)의 혼합물에 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드(0.73ml)를 더해 밤새 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→10% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제해 3-(3-메탄술포닐옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸 1.40g을 얻었다. 이 화합물을 참고예 10(3)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 1. 40g을 얻었다.
참고예 85
4-아세톡시-3-트리플루오로 메틸 안식향산의 제조:
참고예 62에 있어서의 3-시아노-4-메톡시 안식향산 메틸의 대신에 4-메톡시-3-트리플루오로 안식향산 메틸을 쓰고, 참고예 62과 같은 반응ㆍ처리를 행하여, 4-히드록시-3-트리플루오로 메틸 안식향산을 얻었다. 계속해서, 이 화합물을 사용하여, 참고예 80과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
참고예 86
4-아세톡시-3-tert-부틸옥시카르보닐 안식향산의 제조:
(1) 4-히드록시이소프탈산 디메틸(10g) 및 피리딘(100ml)의 혼합물을 밤새 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액에 6M 염산을 첨가하고, 석출 결정을 여과 수득하여 3-카르복시-4-히드록시 안식향산 메틸을 9.15g 얻었다.
(2) 3-카르복시-4-히드록시 안식향산 메틸(3.92g), N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈(19.19ml), 톨루엔(50ml)의 혼합물을 1시간 가열 환류했다. 냉각 후, 반응액을 톨루엔으로 희석하고, 10% 구연산 용액으로 세정한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매:초산 에틸/헥산 = 1/20)로 정제해 3-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-안식향산 메틸을 4.00g 얻었다.
(3) 3-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-안식향산 메틸(1.00g) 및 디옥산 (10ml)의 혼합물에 1M 수산화 나트륨 수용액(16ml)을 25℃에서 더하여 밤새 교반했다. 반응액을 1M 염산으로 중화하고, 초산 에틸로 추출한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 3-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-안식향산을 0.78g 얻었다.
(4) 3-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시-안식향산을 사용하여 참고예 80과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
참고예 87
3-(4-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸의 제조:
4-히드록시페닐보론산 피나콜 사이클릭 에스테르를 사용하여 참고예 2과 같이 반응ㆍ처리를 행하여, 3-(4-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산을 얻었다. 또 참고예 1과 같이 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
참고예 88
3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 2의 화합물을 참고예 1과 같이 반응ㆍ처리해서 얻어진 에틸 에스테르체(0.90g), 페네틸알콜(0.72ml), 트리페닐포스핀(1.26g) 및 무수ＴＨＦ(40ml)의 혼합물 중에 0℃ 하에서, 아조디카르복시산 디이소프로필(1.26ml)을 적하하고, 25℃에서 교반했다. 3시간 후, 반응액 중의 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매:0％→25% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제해서 3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 1.34g 얻었다. 이 화합물을 사용하고, 참고예 10(3)와 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 1.29g 얻었다.
참고예 89
3-[4-(페닐아미노카르보닐메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
(1) 참고예 87의 화합물과 2-클로로-N-페닐-아세트아미드를 쓰고, 참고예 81로 같은 알킬화 반응ㆍ처리를 행하여 3-[4-(페닐아미노카르보닐메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다.
(2) 상기 화합물을 사용하고, 참고예 52(2)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물인 카르복시산을 얻었다.
(3) 상기 카르복시산(1.2g), tert-부톡시카르보닐 하이드라지드(0.56g), ＷＳＣ(1.05g) 및 디클로로메탄(20ml)의 혼합액을 25℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 식염수로 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매:0％→70% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여, 1.2g의 축합체를 얻었다.
(4) 상기 축합체(0.6g)와 4M 초산 에틸성 염화수소(14ml)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 목적물을 0.5g 얻었다.
참고예 90
3-[4-(페닐카르보닐메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 제조:
참고예 87의 화합물 및 2-브로모아세토페논을 사용하여 참고예 89과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
실시예 1
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
(a) ＤＭＦ(5ml) 중, 3-시아노-4-히드록시 안식향산 펜타플루오로페닐 에스테르(참고예 63의 화합물; 0.45g) 및 3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐] -2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 4의 화합물; 0.50g)로 이루어지는 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 1M 염산, 수세한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→10% 메탄올/클로로포름의 구배)로 정제한 후, 초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0.31g을 얻었다. 융점 210∼211도
(b) 초산 에틸(15ml) 중, 참고예 4의 화합물(1.09g) 및 참고예 63의 화합물(0.99g)로 이루어지는 혼합물을 밤새 교반하면서 가열 환류한 후, 석출 결정을 여과 수득했다. 이 결정을 메탄올/초산 에틸로부터 재결정하여 목적물을 1.25g 얻었다. 융점 210∼211도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.16(s, 6H), 2.18(s, 6H), 5.07(s, 2H), 6.97(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.95(d, J=1.8Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 10.35(s, 1H), 10.38(s,1H), 11.83(brs,1H)
실시예 2
3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(15ml) 중, 3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 18의 화합물)(0.58g) 및 참고예 63의 화합물(0.65g)로 이루어지는 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 반응액을 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물을 0.38g 얻었다. 융점 227∼228도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.93-7.07(m, 4H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.32-7.46(m, 3H), 7.48-7.58(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.03(dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 8.16(d, J=2.2Hz, 1H), 10.39(s, 1H), 10.40(s, 1H), 11.88(brs, 1H)
실시예 3
3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 2에 있어서의 참고예 18의 화합물의 대신에 참고예 20의 화합물(0.41g)을 쓰고, 실시예 2과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0. 15g 얻었다. 융점 190∼195도(메탄올/초산 에틸로부터 재결정)
실시예 4
3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 2에 있어서의 참고예 18의 화합물의 대신에 참고예 21의 화합물(0.44g)을 쓰고, 실시예 2과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.19g 얻었다. 융점 131∼134도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
１H-NMR(DMSO-d6, δ): 3.04(t, J=7.0Hz, 2H), 4.21(t, J=7.0Hz, 2H), 6.90-6.95(m, 1H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.12(d, J=9.0Hz, 1H), 7.20-7.36(m, 7H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.95(d, J=1.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.2, 9.0Hz, 1H), 8.16(d, J=2.2Hz, 1H), 10.36(s, 1H), 10.39(s, 1H), 11.88(brs, 1H)
실시예 5
3-(2-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
디클로로메탄(70ml) 중, 참고예 22의 화합물(1.00g), 3-시아노-4-히드록시 안식향산(참고예 62의 화합물)(0.65g) 및 ＷＳＣ(0.93g)로 이루어지는 혼합물을 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 1M 염산 중에 붓고, 클로로포름(100ml)을 더한 후, 석출물을 여과하고, 유기층을 감압하에서 농축했다. 찌꺼기를 1M 염산으로 세정한 후, 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물을 0.20g 얻었다. 융점 118∼120도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.11(s, 1H), 6.79(d, J=1.7Hz, 1H), 6.89-6.97(m, 1H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.35-7.41(m, 7H), 7.88(d, J=1.7Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 10.25(s, 1H), 10.31(s, 1H), 11.87(brs, 1H)
실시예 6
3-(2-비페닐일)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
ＤＭＦ(5ml) 중, 참고예 23의 화합물(0.28g) 및 참고예 63의 화합물(0.33g)로 이루어지는 혼합물을 70℃의 오일 배쓰(oil bath) 내에서 밤새 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 메탄올/클로로포름으로부터 재결정하여 목적물 0.31g을 얻었다. 융점 159∼162도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 1H), 7.08-7.47(m, 9H), 7.70(d, J=1.3Hz, 1H), 8.02(dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 8.15(d, J=1.8Hz, 1H), 10.27(s, 1H), 10.34(s, 1H), 11.87(brs, 1H)
실시예 7
3-(2-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 6에 있어서의 참고예 23의 화합물의 대신에 참고예 26의 화합물(0.22g)을 쓰고, 실시예 6과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 0.26g을 얻었다.
융점 135∼140도(메탄올/클로로포름으로부터 재결정)
실시예 8
3-(2-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 2에 있어서의 참고예 18의 화합물의 대신에 3-(2-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 25의 화합물)(0.29g)를 쓰고, 실시예 2과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 0.35g을 얻었다.
융점 175∼176도. (메탄올/초산 에틸/클로로포름으로부터 재결정)
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.89(s, 2H), 6.55(d, J=1.8Hz, 1H), 7.08-7.30(m, 8H), 7.91(d, J=1.8Hz, 1H), 8.01(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.14(d, J=2.0Hz, 1H), 10.33(s, 2H), 11.87(brs, 1H)
실시예 9
3-[2-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 3-[2-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 6의 화합물)(0.36g) 및 참고예 63의 화합물(0.33g)로 이루어진 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 석출 결정을 여과하고, 초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0.18g을 얻었다. 융점 215∼217도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.13(s, 6H), 2.18(s, 6H), 5.05(s, 2H), 6.58(d, J=1.7Hz, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.10(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30-7.41(m, 3H), 7.78(d, J=1.7Hz, 1H), 8.00(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 10.20(s, 1H), 10.29(s, 1H), 11.87(brs, 1H)
실시예 10
3-(2-이소프로폭시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 2에 있어서의 참고예 18의 화합물의 대신에 참고예 7의 화합물을 쓰고, 실시예 2과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 0. 17g을 얻었다.
융점 128∼130도(초산 에틸로부터 재결정)
실시예 11
3-(2-프로폭시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 참고예 8의 화합물(0.29g) 및 참고예 63의 화합물(0.33g)로 이루어진 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→10% 메탄올/클로로포름의 구배)로 정제하여 목적물 0.36g을 얻었다.
융점 114∼117도 (초산 에틸/디에틸에테르로부터 재결정)
실시예 12
3-(2-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
ＤＭＦ(5ml) 중, 참고예 9의 화합물(0.16g) 및 참고예 63의 화합물(0.17g)로 이루어지는 혼합물을 70℃의 오일 배쓰 내에서 밤새 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석, 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→80% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물 0.01g을 얻었다. ＨＰＬＣ 보유시간: 10.39분
실시예 13
3-(2-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 1(a)에 있어서의 참고예 4의 화합물의 대신에 참고예 19의 화합물(0.29g)을 쓰고, 실시예 1(a)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 0.19g을 얻었다.
융점 134∼135도(클로로포름으로부터 재결정)
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.73(d, J=1.7Hz, 1H), 6.89-6.96(m, 3H), 7.03-7.20(m, 3H), 7.27-7.39(m, 3H), 7.50(d, J=7.5Hz, 1H), 7.85(d, J=1.7Hz, 1H), 8.02(dd, J=1.8, 8.8Hz, 1H), 8.16(d, J=1.8Hz, 1H), 10.31(s, 1H), 10.34(s, 1H), 11.87(brs, 1H)
실시예 14
3-(2-시클로헥실메틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 1(a)에 있어서의 참고예 4의 화합물의 대신에 참고예 27의 화합물을 쓰고, 실시예 1(a)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 0.16g을 얻었다.
융점 142∼143도(초산 에틸/디에틸에테르로부터 재결정)
실시예 15
3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 31의 화합물)(0.50g) 및 참고예 63의 화합물(0.45g)로 이루어지는 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 석출 결정을 여과하고, 메탄올/초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0.56g을 얻었다. 융점 183∼186도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.18(s, 3H), 2.20(s, 3H), 5.09(s, 2H), 6.96(d, J=1.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(d, J=8.8Hz, 2H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 7.76(d, J=8.8Hz, 2H), 7.94(d, J=1.8Hz, 1H), 8.04(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.17(d, J=2.2Hz, 1H), 10.32(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.88(brs, 1H)
실시예 16
3-(4-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 2에 있어서의 참고예 18의 화합물의 대신에 3-(4-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 78(1)의 화합물; 0.58g)을 쓰고, 실시예 2과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물 0.21g을 얻었다.
융점 199∼200도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 17
3-(4-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 3-(4-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 (참고예 79의 화합물; 0.44g) 및 참고예 63의 화합물(0.50g)로 이루어진 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출 결정을 여과하고, 초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0. 29g을 얻었다.
융점 208∼209도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.13(s, 2H), 6.94(d, J=1.8Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 7.11(d, J=8.6Hz, 1H), 7.30-7.48(m, 5H), 7.73(d, J=8.8Hz, 2H), 7.91(d, J=1.8Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.0, 9.0Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0Hz, 1H), 10.30(s, 1H), 10.35(s, 1H), 11.87(brs, 1H)
실시예 18
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(15ml) 중, 3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 32의 화합물)(5.2g) 및 참고예 63의 화합물(6.1g)로 이루어진 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 석출 결정을 여과하고, 초산 에틸/디이소프로필에테르로부터재결정하여 목적물 5.1g을 얻었다. 융점 178∼179도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 7.06-7.14(m, 2H), 7.18-7.33(m, 11H), 8.00(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=2.2Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 10.34(s, 1H), 10.38(s, 1H), 11.86(brs, 1H)
실시예 19
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(15ml) 중, 참고예 32의 화합물(2.8g) 및 4-히드록시-3-니트로 안식향산 펜타플루오로페닐에스테르(참고예 64의 화합물)(3.5g)로 이루어지는 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 석출 결정을 여과하고, 에탄올/초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 3.2g을 얻었다. 융점 214∼217도
1H-NMR(DMSO-d6, δ): 7.09-7.14(m, 2H), 7.19-7.33(m, 9H), 8.04(dd, J=2.1, 8.8Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.44(d, J=2.1Hz, 1H), 10.41(s, 1H), 10.49(s, 1H), 11.75(brs, 1H)
실시예 20
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(15ml) 중, 3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 3의 화합물)(0.36g)와 참고예 64의 화합물(0.35g)로 이루어지는 혼합물을 교반하면서 밤새 가열 환류했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매:0％→50% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하고, 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물 0.25g을 얻었다. 융점 140∼142도
１H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.17(s, 6H), 2.19(s, 6H), 5.08(s, 2H), 6.98(s, 1H), 7.03(d, J=1.8Hz, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.22(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.37(m,2H), 7.47-7.52(m,1H), 7.96(d, J=1.8Hz, 1H), 8.05(dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 8.46(d, J=2.2Hz, 1H), 10.40(s, 1H), 10.54(s, 1H), 11.75(brs, 1H)
실시예 21
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-퓨로일(furoyl)) 하이드라지드의 제조:
참고예 32의 화합물(0.56g), 에틸디이소프로필아민(0.78ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 3-퓨란 카르복시산 클로라이드(0.45ml)을 적하해 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1M 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/50)로 정제하여 목적물 0.43g을 얻었다.
융점 180∼183도(초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)
실시예 22∼23
실시예 21에 있어서의 3-퓨란 카르복시산클로라이드의 대신에 적절한 카르복시산클로라이드를 채용하고, 실시예 21과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(2-테노일(thenoyl)) 하이드라지드: 융점 132∼135도 (초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)(실시예 22),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-니코티노일 하이드라지드: 융점 182∼185도 (초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)(실시예 23)
실시예 24
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-테노일) 하이드라지드의 제조:
참고예 32의 화합물(0.56g), 3-티오펜 카르복시산(0.26g), ＢＯＰ시약 (0.88g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 트리에틸아민(0.55ml)을 적하해 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산 에틸로 희석했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 20% 구연산수용액, 및 포화 식염수로 순차 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/10)로 정제하여 목적물 0. 70g을 얻었다. 융점 195∼197도(초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)
실시예 25∼28
실시예 24에 있어서의 3-티오펜 카르복시산의 대신에 적절한 카르복시산 화합물을 채용하고, 실시예 24과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(이소니코티노일) 하이드라지드: 융점 115∼120도(초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)(실시예 25),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(2-피리딘 카르보닐) 하이드라지드: 융점 190∼192도(초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)(실시예 26),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-피롤 카르보닐) 하이드라지드: ＨＰＬＣ보유 시간: 7.02분 (실시예 27),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(5-인돌 카르보닐) 하이드라지드: ＨＰＬＣ보유 시간: 9.68분 (실시예 28)
실시예 29
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(2-니트로-4-테노일) 하이드라지드의 제조:
참고예 32의 화합물(0.56g), 2-니트로-4-티오펜 카르복시산(0.34g), ＰｙＢＯＰ 시약(1.41g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 에틸디이소프로필아민(0.70ml)을 적하해 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산 에틸로 희석했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1M 염산으로 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→80% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물 0. 26g을 얻었다.
융점 170∼172도(이소프로필 알코올로부터 재결정)
실시예 30
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-요오도벤조일 하이드라지드의 제조:
실시예 29에 있어서의 2-니트로-4-티오펜 카르복시산의 대신에 4-히드록시-3-요오드 안식향산을 쓰고, 실시예 29과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다. 융점 171∼174도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.94(d, J=8.4Hz, 1H), 6.80-7.14(m, 2H), 7.19-7.34(m, 8H), 7.75(dd, J=2.0, 8.4Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 8.23(d, J=2.0Hz, 1H), 10.24(s, 1H), 10.31(s, 1H), 11.87(brs, 1H)
실시예 31
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-플루오로-4-메톡시벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 32의 화합물(1.11g), 3-플루오로-4-메톡시 안식향산(0.68g), ＢＯＰ시약(1.77g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 트리에틸아민 (1.12ml)을 적하하고, 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출 결정을 여과하고, 수세한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 0％→5% 메탄올/클로로포름의 구배)로 정제하여 목적물을 1.38g 얻었다.
융점 110∼112도(초산 에틸로부터 재결정)
실시예 32
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-플루오로-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 31의 화합물(0.86g) 및 디클로로메탄(20ml)로 이루어지는 혼합물 중에 0℃에서, 3브롬화 붕소(1M 디클로로메탄용액; 6.00ml)을 적하한 후 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출 결정을 여과하고, 이 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 초산 에틸/헥산=1/3)로 정제하고 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 0.64g 얻었다.
융점 243∼245도
실시예 33∼36
실시예 31에 있어서의 3-플루오로-4-메톡시 안식향산의 대신에 적절한 4-메톡시 안식향산 유도체를 채용하고, 실시예 31과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-클로로-4-메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 203∼207도(메탄올/클로로포름으로부터 재결정)(실시예 33),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-브로모-4-메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 243∼245도(에탄올로부터 재결정)(실시예 34),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 210∼213도(ＤＭＦ/물로부터 재결정)(실시예 35),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸벤조일) 하이드라지드: 융점 197∼199도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 36)
실시예 37∼39
실시예 32에 있어서의 실시예 31의 화합물의 대신에 실시예 33, 34 또는 35의 화합물을 쓰고, 실시예 32과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-클로로-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 197∼199도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 37),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-브로모-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 208∼210도(에탄올로부터 재결정)(실시예 38),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 267∼268도(에탄올로부터 재결정)(실시예 39)
실시예 40
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시벤조일]하이드라지드의 제조:
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산(참고예 33의 화합물)(3.76g), 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메톡시-안식향산 하이드라지드(참고예 65의 화합물)(4.00g), ＢＯＰ시약(9.43g) 및 ＤＭＦ(40ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 트리에틸아민 (5.95ml)을 적하하고, 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 희석해 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 클로로포름)로 정제하여 목적물을 6.42g 얻었다. 융점 137∼141도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 41
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-아미노-4-메톡시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 40의 화합물(4.81g) 및 디클로로메탄(10ml)로 이루어지는 혼합물에 25℃에서 트리플루오로 초산(8.00ml)을 적하한 후, 밤새 교반했다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1M 수산화 나트륨 수용액으로 중화한 후, 석출 결정을 여과하여 목적물을 3.85g 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 3.36분
실시예 42
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-아미노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 32에 있어서의 실시예 31의 화합물의 대신에 실시예 41의 화합물(1.00g)을 쓰고, 실시예 32과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.93g 얻었다.
융점 268∼270도(메탄올로부터 재결정)
실시예 43
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 36의 화합물(0.50g)과 염산피리딘(5.00g)으로 이루어지는 혼합물을 150℃의 오일 배쓰 내에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 1M 염산으로 세정한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조해 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 클로로포름)로 정제하여 목적물 0. 10g을 얻었다.
융점 142∼143도(클로로포름으로부터 재결정)
실시예 44
3,4-비스(4-클로로페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
ＤＭＦ(5ml) 중, 3,4-비스(4-클로로페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 36의 화합물)(0.092g) 및 참고예 63의 화합물(0.11g)로 이루어지는 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석, 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/20)로 정제하고, 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물을 0.054g 얻었다. 융점 190∼191도(초산 에틸로부터 재결정)
실시예 45∼46
실시예 44에 있어서의 참고예 36의 화합물의 대신에 참고예 37 또는 38의 화합물을 쓰고, 실시예 44과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-비스(4-플루오로 페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 243∼245도(초산 에틸로부터 재결정)(실시예 45),
3,4-비스(4-브로모페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 188∼190도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 46)
실시예 47
4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
ＤＭＦ(5ml) 중, 4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 39의 화합물)(0.20g)와 참고예 63의 화합물(0.32g)로 이루어지는 혼합물을 70℃에서3시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0.17g을 얻었다. 융점 170∼174도
실시예 48∼50
실시예 47에 있어서의 4-페닐-3-비닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 대신에 적절한 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물을 채용하고, 실시예 47과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-페닐-4-비닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 175∼177도(초산 에틸로부터 재결정)(실시예 48),
3-에틸-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 190∼192도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 49),
4-에틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 186∼188도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 50)
실시예 51
4-히드록시 메틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
(1) ＤＭＦ(5ml) 중, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 42의 화합물)(0.17g) 및 참고예 63의 화합물(0.17g)로이루어지는 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 수세한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조, 용매를 감압하에서 증발시켜, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드를 0.17g 얻었다.
(2) 상기 tert-부틸디메틸실릴옥시메틸화합물의 ＴＨＦ(10ml) 용액에 불화테트라부틸암모늄(1M ＴＨＦ용액, 3.5ml)을 25℃에서 가하여 1시간 교반했다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 메탄올/클로로포름=1/25)로 정제하여 목적물을 0.070g 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 2.08분
실시예 52
3-히드록시 메틸-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 51에 있어서의 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 대신에 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드를 쓰고, 실시예 51과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 2.76분
실시예 53
4-(페닐아미노카르보닐옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
4-(페닐아미노카르보닐옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 44의 화합물), 참고예 63의 화합물(0.50g) 및 ＤＭＦ(5ml)로 이루어지는 혼합물을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→4% 메탄올/클로로포름의 구배)로 정제하여 목적물을 0.030g 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 6.28분
실시예 54∼59
참고예 45, 46, 47, 48, 49 또는 50의 화합물과 참고예 63의 화합물을 실시예 53과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-(페네틸아미노카르보닐옥시메틸)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 6.18분 (실시예 54),
3-(페닐아미노카르보닐옥시메틸)-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 7.64분 (실시예 55),
4-벤질옥시메틸-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 8.20분 (실시예 56),
3-페닐-4-피페리디노메틸-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일)하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 3.38분 (실시예 57),
4-페닐-3-피페리디노메틸-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 1.70분 (실시예 58),
3-페닐-4-(4-페닐-1-부테닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 25.99분 (실시예 59)
실시예 60
3-(2-티에닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 13의 화합물(0.62g)과 참고예 63의 화합물(0.99g)을 쓰고, 실시예 1(b)과 같이 반응ㆍ처리하고, 생성물을 메탄올/클로로포름으로부터 재결정하여 목적물 0.22g을 얻었다. 융점 258∼259도
실시예 61
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 참고예 14의 화합물(0.40g)과 참고예 63의 화합물(0.66g)로 이루어지는 혼합물을 밤새 교반하면서 가열 환류하고, 석출 결정을 여과했다. 이 결정을 메탄올/초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0.28g을 얻었다. 융점 216∼217도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.42(m, 3H), 7.73(d, J=6.8Hz, 2H), 7.95(d, J=1.5Hz, 1H), 8.02(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 8.15(d, J=2.0Hz, 1H), 10.36(s, 2H), 11.88(brs,1H)
실시예 62
4-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 4-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 10의 화합물)(0.31g)와 참고예 63의 화합물(0.33g)로 이루어지는 혼합물을 밤새 교반하면서 가열 환류하고, 석출 결정을 여과했다. 이 결정을 초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적물 0.31g을 얻었다. 융점 146∼148도
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 3.39(s, 3H), 6.85-6.96(m, 2H), 7.70-7.34(m, 8H), 8.02(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.15(d, J=8.8Hz, 1H), 10.34(s, 1H), 10.36(s, 1H), 11.86(brs, 1H)
실시예 63
3-페닐-4-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 3-페닐-4-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 11의 화합물)(0.28g)와 참고예 63의 화합물(0.33g)로 이루어지는 혼합물을 밤새 교반하면서 가열 환류하고, 석출 결정을 여과했다. 이 결정을 초산 에틸로부터 재결정하여 목적물 0.02g을 얻었다. 융점 179∼181도
실시예 64
4-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
초산 에틸(10ml) 중, 참고예 58의 화합물(0.12g)과 참고예 63의 화합물(0.19g)로 이루어지는 혼합물을 밤새 교반하면서 가열 환류했다. 석출 결정을 여과하여 목적물 0.06g을 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 3.31분
실시예 65∼67
실시예 64에 있어서의 참고예 58의 화합물의 대신에, 참고예 59, 60 또는 61의 화합물을 쓰고, 실시예 64과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
4-(2-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 9.48분 (실시예 65),
4-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ보유 시간: 9.17분 (실시예 66),
4-(4-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ보유 시간: 9.10분 (실시예 67)
실시예 68
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-벤질옥시-3-메톡시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 24에 있어서의 3-티오펜 카르복시산의 대신에 4-벤질옥시-3-메톡시 안식향산(1.11g)을 쓰고, 실시예 24과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 2.10g 얻었다. 융점 203∼204도(ＤＭＦ/물로부터 재결정)
실시예 69
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-메톡시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 68의 화합물(0.80g), 디옥산(100ml), 메탄올(10ml) 및 10% 팔라듐 탄소(0.16g)로 이루어지는 혼합물에 40℃에서 수소첨가하고, 6시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/9)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정하여 목적물을 0.40g 얻었다. 　융점 216∼220도
실시예 70
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-메톡시-3-메틸술포닐아미노벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 41의 화합물(0.85g), 트리에틸아민(0.41ml) 및 디옥산 30ml)로 이루어지는 혼합물에, 0℃에서 메틸술포닐클로라이드(0.28ml)을 더한 후, 25℃까지 승온해서 밤새 교반했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 클로로포름)로 정제하여 목적물을 0.95g 얻었다. 융점 180∼182도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 71
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 70의 화합물(0.86g)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 0℃에서 3브롬화 붕소(1M 디클로로메탄용액; 5.10ml)를 더해 25℃에서 3시간 교반했다. 2M 수산화 나트륨 수용액을 더해 0.3시간 교반한 후, 2M 염산, 클로로포름을 더했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0→15% 메탄올/클로로포름의 구배)로 정제하고, 이소프로필 알코올로부터 재결정하여 목적물을 0.29g 얻었다. 융점 230∼231도
실시예 72
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-아세틸 아미노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 42의 화합물(0.83g), 에틸디이소프로필아민(1.05ml) 및 디옥산(10ml)로 이루어지는 혼합물에, 0℃에서 아세틸클로라이드(0.17ml)을 더한 후, 25℃까지 승온해서 9일간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시켜, 찌꺼기를 초산 에틸로 희석하고, 1M 염산, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 클로로포름)로 정제해 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물을 0.25g 얻었다. 융점 233∼235도
실시예 73
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-메톡시-3-메틸술파모일벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 32의 화합물(0.56g), 4-메톡시-3-(N-메틸술파모일)안식향산(참고예 67의 화합물)(0.49g)을 쓰고, 실시예 24과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.50g 얻었다. 융점 239∼241도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 74
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-메틸술파모일벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 73의 화합물(0.40g)의 디클로로메탄(10ml) 용액에 0℃에서 3브롬화 붕소(1M 디클로로메탄용액; 2.37ml)을 더해 25℃에서 3시간 교반했다. 2M 수산화 나트륨 수용액을 더해 0.3시간 교반한 후, 2M 염산, 클로로포름을 더했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, ＭｇＳＯ₄로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0→15% 메탄올/클로로포름의 구배)로 정제하고, 메탄올/초산 에틸로부터 재결정하여 목적물을 0.29g 얻었다. 융점 119∼120도
실시예 75∼78
참고예 32의 화합물로 적절한 4-메톡시 안식향산 유도체를 쓰고, 실시예 24과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3,4-디메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 181∼184도(메탄올/클로로포름으로부터 재결정)(실시예 75),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(2,4-디메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 240∼242도(메탄올/클로로포름으로부터 재결정)(실시예 76),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3,5-디클로로-4-메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 229∼230도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 77),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-메톡시-3-페닐벤조일) 하이드라지드(실시예 78)
실시예 79∼82
실시예 74에 있어서의 실시예 73의 화합물의 대신에 실시예 75, 76, 77 또는 78의 화합물을 쓰고, 실시예 74과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3,4-디히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 242∼244도(이소프로필 알코올로부터 재결정)(실시예 79),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(2,4-디히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 285∼288도(메탄올로부터 재결정)(실시예 80),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3,5-디클로로-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 261∼263도(에탄올로부터 재결정)(실시예 81),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-페닐벤조일) 하이드라지드: 융점 217∼218도(이소프로필 알코올로부터 재결정)(실시예 82)
실시예 83
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-tert-부틸-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 32의 화합물(0.28g), 3-tert-부틸-4-히드록시 안식향산(0.19g), ＰｙＢＯＰ 시약(0.52g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 트리에틸아민(0.28ml)을 적하하고, 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산 에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0→50% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물을 0.08g 얻었다. 융점 244∼247도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 84
3,4-비스(4-메톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드의 제조:
참고예 34의 화합물(1.29g), 3-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 51의 화합물)(0.80g), ＢＯＰ 시약(2.65g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 트리에틸아민(1.67ml)을 적하하고, 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 초산 에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/9)로 정제하여 목적물을 1.27g 얻었다. 융점 100∼102도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 85∼90
실시예 84에 있어서의 참고예 34의 화합물의 대신에 적절한 2-퓨란 카르복시산 화합물을 채용하고, 실시예 84과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
5-브로모-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드: 융점 110∼115도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 85),
5-메톡시-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드: 융점 189∼191도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)(실시예 86),
3,4,5-트리페닐-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드: 융점 210∼212도(초산 에틸로부터 재결정)(실시예 87),
5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드: 융점 190∼191도(초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)(실시예 88),
3,5-디페닐-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드: 융점 213∼214도(에탄올로부터 재결정)(실시예 89),
3-(2-퓨릴)-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드: 융점 210∼213도(에탄올로부터 재결정)(실시예 90)
실시예 91
3,4-비스(4-메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산( 3-퓨로일) 하이드라지드의 제조:
참고예 35의 화합물(0.10g), 참고예 51의 화합물(0.042g), ＢＯＰ 시약(0.15g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 트리에틸아민 (0.096ml)을 적하하고, 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 석출 결정을 여과하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/9)로 정제하여 목적물을 0.05g 얻었다. 융점 180∼181도(에탄올로부터 재결정)
실시예 92
3,4-비스(4-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드의 제조:
실시예 84의 화합물(0.86g)의 디클로로메탄(5ml) 용액에 0℃에서, 3브롬화 붕소(1M 디클로로메탄 용액; 12.00ml)을 적하하고, 25℃에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가해 석출 결정을 여과한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 메탄올/클로로포름=1/9)로 정제하여 목적물을 0.40g 얻었다. 융점 168∼172도(초산 에틸로부터 재결정)
실시예 93
5-히드록시-3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산(3-퓨로일) 하이드라지드의 제조:
실시예 86의 화합물(0.44g), 3브롬화 붕소(1M 디클로로메탄 용액; 3.27ml)와 디클로로메탄(5ml)을 쓰고, 실시예 32과 같이 반응ㆍ처리하고, 생성물을 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물 0.13g을 얻었다. 융점 195∼198도
실시예 94
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-아세톡시-3-시아노벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 18의 화합물(0.42g), 4-디메틸아미노피리딘(0.013g), 트리에틸아민 (0.17ml) 및 디클로로메탄(5ml)으로 이루어지는 혼합물에 0℃에서, 아세틸클로라이드(0.080ml)을 가하여 동일 온도에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세하고, ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물 0.26g을 얻었다. 융점 131∼133도
실시예 95
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-벤조일옥시-3-시아노벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 94에 있어서의 아세틸클로라이드의 대신에 벤조일클로라이드(0.38ml)을 쓰고, 실시예 94과 같이 반응ㆍ처리하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매:0％→50% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물 1.10g을 얻었다. 융점 163∼167도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 96
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-피발로일옥시벤조일) 하이드라지드)의 제조:
실시예 94에 있어서의 아세틸클로라이드의 대신에 피발로일클로라이드 (0.41ml)을 쓰고, 실시예 94과 같이 반응ㆍ처리하고, 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 0％→70% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물 0. 93g을 얻었다. 융점 152∼154도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 97
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-[4-(2-히드록시에톡시)-3-시아노벤조일]하이드라지드의 제조:
실시예 18의 화합물(0.42g), 에틸렌 카보네이트(0.088g), 요오드화 테트라에틸암모늄(0.026g) 및 ＤＭＦ(10ml)로 이루어지는 혼합물을 100℃에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 50％→90% 초산 에틸/헥산의 구배)로 정제하여 목적물 0.26g을 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 6.31분
실시예 98
4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-4-페닐-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 69의 화합물; 0.21g)와 참고예 63의 화합물(0.19g)를 쓰고, 실시예 53과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.08g 얻었다. 융점 207∼209도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08(s, 6H), 2.16(s, 6H), 4.87(s, 2H), 6.83-6.90(m, 2H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.09(d, J=8.9Hz, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.25(d, J=8.6Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.99(dd, J=2.0, 8.9Hz, 1H), 8.12(d, J=2.0Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 10.36(s, 2H), 11.86(brs, 1H)
실시예 99
3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시페닐)]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 69의 화합물; 0.08g)와 참고예 63의 화합물(0.07g)을 쓰고, 실시예 53과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.045g 얻었다. 융점 242∼247도(초산 에틸로부터 재결정)
１H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08(s, 6H), 2.18(s, 6H), 4.77(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.78(d, J=7.7Hz, 1H), 6.88-6.92(m, 1H), 6.96(s, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19(d, J=7.9Hz, 1H), 7.22-7.36(m, 5H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.95(d, J=1.8Hz, 1H), 7.99(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 8.12(d, J=2.2Hz, 1H), 8.28(s,１H), 10.33(s, 1H), 10.37(s, 1H), 11.85(brs, 1H)
실시예 100
4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(1.00g)와 참고예 64의 화합물(0.84g)을 쓰고, 실시예 53과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.08g 얻었다. 융점 130∼132도(아세토니트릴로부터 재결정)
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 2.08(s, 6H), 2.16(s, 6H), 4.88(s, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.14-7.32(m, 7H), 8.04(dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H),8.21(s, 1H), 8.44(d, J=2.0Hz, 1H), 10.40(s, 1H), 10.52(s, 1H), 11.75(brs, 1H)
실시예 101
3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 20의 화합물(0.80g)과 참고예 64의 화합물(0.91g)를 쓰고, 실시예 53과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 0.80g 얻었다. 융점 171∼173도(클로로포름으로부터 재결정)
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.11(s, 2H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.23(d, J=8.7Hz, 1H), 7.26-7.50(m, 9H), 7.95(d, J=1.8Hz, 1H), 8.06(dd, J=2.2, 8.7Hz, 1H), 8.46(d, J=2.2Hz, 1H), 10.39(s, 1H), 10.54(s, 1H), 11.75(brs, 1H)
실시예 102
3-[3-(4-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
3-[3-(4-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 70의 화합물; 0.77g), 참고예 63의 화합물(0.82g) 및 ＤＭＦ(4ml)로 이루어지는 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석하고, 수세한 후, 석출한 결정을 여과했다. 이 결정을 30% 메탄올성 염화수소에 용해하고, 용매를 감압하에서 증발시킨 뒤, 찌꺼기에 아세톤을 첨가했다. 생성한 고체를 여과하고 에탄올로 세정하여, 목적물인 염산염을 0.40g 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 1.50분
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 5.46(s, 2H), 6.99(d, J=1.7Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.53(s, 1H), 7.94-8.00(m, 3H), 8.03(dd, J=2.0, 8.7Hz, 1H), 8.16(d, J=2.0Hz, 1H), 8.84(d, J=6.4Hz, 2H), 10.38(s, 1H), 10.41(s, 1H), 11.97(brs, 1H)
실시예 103∼109
대응하는 하이드라지드 화합물을 쓰고, 실시예 1(b)과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(3-벤조일아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드 ＨＰＬＣ 보유 시간: 3.79분 (실시예 103),
3-[3-(N-아세틸-N-벤질아미노)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 221∼222도(에탄올/초산 에틸로부터 재결정)(실시예 104),
3-(3-아세틸아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드(참고예 71의 화합물): ＨＰＬＣ 보유 시간: 2.13분 (실시예 105),
3-(3-벤질옥시카르보닐아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 179∼181도(에탄올로부터 재결정)(실시예 106),
3-(3-부톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점 186∼188도(에탄올로부터 재결정)(실시예 107),
3-[3-(2-히드록시-2-페닐에톡시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: ＨＰＬＣ 보유 시간: 4.32분 (실시예 108),
3,4-비스 [3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드: 융점(초산 에틸/디이소프로필에테르로부터 재결정)(실시예 109)
실시예 110
3-(3-아미노페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 106의 화합물(0.50g), 에탄올(30ml), 메탄올(30ml) 및 5% 팔라듐 탄소(0.05g)로 이루어지는 혼합물에, 25℃에서 6시간 교반하면서 수소첨가했다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축했다. 찌꺼기를 10% 탄산 나트륨 수용액에 용해하고, 초산으로 산성화하였다. 석출 결정을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출용매: 메탄올/클로로포름=1/9)로 정제하여 목적물을 0.09g 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 1.42분
실시예 111
3-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 6에 있어서의 참고예 23의 화합물의 대신에 3-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(참고예 14에 기재의 방법에 준해서 4-피리딜보론산으로 제조)를 채용하고, 실시예 6과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다. 융점 280도(메탄올로부터 재결정)
실시예 112∼114
대응하는 하이드라지드 화합물을 쓰고, 실시예 20과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3-(4-피리딜)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드: 융점 237도(메탄올로부터 재결정)(실시예 112),
3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드: 융점 203∼204도(초산 에틸/아세토니트릴로부터 재결정)(실시예 113),
3,4-비스 [3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드: 융점 174∼175도(메탄올로부터 재결정)(실시예 114)
실시예 115
3,4-비스(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 1(a)에 있어서의 참고예 4의 화합물의 대신에 참고예 75의 화합물을 쓰고, 실시예 1(a)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다. 융점 171∼174도(초산 에틸/헥산으로부터 재결정)
실시예 116
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-아세톡시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 94에 있어서의 실시예 18의 화합물의 대신에, 실시예 19의 화합물을 쓰고, 실시예 94과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다. ＨＰＬＣ 보유 시간: 15.15분
실시예 117∼118
실시예 31에 있어서의 3-플루오로-4-메톡시 안식향산의 대신에 적절한 4-메톡시 안식향산 유도체를 채용하고, 실시예 31과 같이 반응ㆍ처리해서 이하의 화합물을 얻었다.
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-메톡시벤조일) 하이드라지드: 융점 220∼225도(에탄올로부터 재결정)(실시예 117),
3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-메톡시-3-니트로벤조일) 하이드라지드: 융점 150∼158도(ＤＭＦ/물로부터 재결정)(실시예 118)
실시예 119
3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 81의 화합물을 쓰고, 실시예 20과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
실시예 120∼134
참고예 81에 있어서 2-메틸벤질 클로라이드의 대신으로 적당한 할로겐화 아릴 유도체를 채용해서 참고예 81과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 각종 하이드라지드 유도체를 채용하고, 실시예 119과 같이 반응ㆍ처리해서 하기 표 5에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 135
3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 81의 화합물을 쓰고, 실시예 1(b)과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
실시예 136
3-[3-(4-메틸술포닐벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 81에 있어서 2-메틸벤질 클로라이드의 대신으로 4-메틸술포닐벤질브로마이드를 채용해서 참고예 81과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 하이드라지드 유도체를 사용하고, 실시예 119과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
실시예 137
3-[3-(3-메틸술포닐아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 119에 있어서의 3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드의 대신에 참고예 82의 화합물을 쓰고, 실시예 119과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
실시예 138∼141
참고예 82에 있어서 3-니트로벤질브로마이드의 대신으로 적당한 할로겐화 니트로벤질 유도체를 채용해서 참고예 82과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 각종 하이드라지드 유도체를 채용하고, 실시예 119과 같이 반응ㆍ처리해서 하기 표 6에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 142
3-(4-부틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 14에 있어서 페닐보론산의 대신으로 4-부틸페닐보론산을 채용해서 참고예 14과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 3-(4-부틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 하이드라지드(1.62g), 4-아세톡시-3-니트로 안식향산(참고예 80의 화합물, 1.66g),ＷＳＣ(1.50g), ＤＭＦ(25ml)을 쓰고, 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 초산 에틸로 희석한 후, 물, 20% 구연산용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 에탄올(15ml)에 용해시킨 후, 25℃에서 2M 수산화 나트륨 수용액(16ml)을 더해 2시간 교반하였다. 반응액을 염산물로 중화해 초산 에틸로 추출한 후, 유기층을 ＭｇＳＯ₄로 건조 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 찌꺼기를 아세토니트릴로부터 재결정하여 목적물을 1.80g 얻었다.
실시예 143∼163
참고예 14에 있어서 적당한 보론산 유도체를 채용해서 참고예 14과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 각종 하이드라지드 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리해서 표 7에 가리키는 화합물을 얻었다.
실시예 164
3-[3-(2-메톡시-5-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 83의 화합물을 쓰고, 참고예 20과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
실시예 165∼171
적합한 피리딜메틸 유도체를 써서 합성한 하이드라지드 유도체를 써서 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리하여 하기 표 8에 나타낸 목적물을 얻었다.
실시예 172
3-(3-메탄술포닐옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 84의 화합물을 쓰고, 참고예 20과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
실시예 173∼174
참고예 84에 있어서 술포닐 클로라이드 유도체를 채용해서 합성한 하이드라지드 유도체를 쓰고, 실시예 20과 같이 반응ㆍ처리해서 표 9에 나타낸 목적물을 얻었다.
실시예 175∼187
참고예 81에 있어서 2-메틸벤질 클로라이드의 대신으로 적당한 할로겐화물을 채용하여 참고예 81과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 각종 하이드라지드 유도체를 채용하고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리해서 표 10에 나타낸 화합물을 얻었다.
실시예 188∼192
참고예 24에 있어서 참고예 5의 화합물의 대신에 참고예 77(1)의 화합물을 쓰고, 참고예 24과 같은 반응ㆍ처리를 행해서 3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다. 이 화합물 및 각종 징크 브로마이드 혹은 각종징크 클로라이드를 쓰고, 참고예 25과 같이 반응ㆍ처리를 행하여 수득한 각종 하이드라진 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리를 행하여 하기 표 11에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 193
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 85의 화합물 및 참고예 14의 화합물을 쓰고, 실시예 142와 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
실시예 194
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-tert-부틸옥시카르보닐-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 86의 화합물, 참고예 14의 화합물을 쓰고, 실시예 142과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
실시예 195
3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-카르복시-4-히드록시벤조일) 하이드라지드의 제조:
실시예 194의 화합물(0.2g)에 4M 초산 에틸성 염산을 25℃에서 더해 밤새 교반했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 찌꺼기를 초산 에틸/헥산으로부터 재결정하여 목적물을 0.14g을 얻었다.
실시예 196∼206
참고예 2의 화합물을 참고예 1과 같이 반응ㆍ처리를 행해서 얻은 3-(3-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 참고예 87의 화합물의 어느것에 상당하는 할로겐화물을 쓰고, 참고예 81과 같은 반응ㆍ처리를 행해 각종 하이드라지드 유도체를 얻은 후, 실시예 142과 같은 반응ㆍ처리를 행해 하기 표 12, 13에 나타낸 목적물을 얻었다.
실시예 207∼208
참고예 14에 있어서 적당한 보론산 유도체를 채용해서 참고예 14과 같이 반응ㆍ처리해서 얻을 수 있었던 각종 하이드라지드 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리해서 표 14에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 209
3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 88의 화합물을 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리하여 목적물을 얻었다.
실시예 210
3-(4-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 87의 화합물을 쓰고, 참고예 24과 같은 반응ㆍ처리를 행해서 3-(4-트리플루오로메틸술포닐옥시)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다. 이 화합물 및 벤질징크 브로마이드를 쓰고, 참고예 25과 같이 같이 반응ㆍ처리를 행하여 수득한 각종 하이드라진 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
실시예 211∼216
3-(4-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸(참고예 87의 화합물)이라고 상당하는 할로겐화물를 쓰고, 참고예 81과 같은 반응ㆍ처리를 행해 각종 하이드라지드 유도체를 얻은 후, 실시예 142과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 하기 표 15에 나타내는 화합물을 얻었다.
또한, 참고예 89, 90의 화합물을 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리해서 하기 표 15에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 217∼221
참고예 14에 있어서 적당한 보론산 유도체를 채용해서 참고예 14과 같이 반응ㆍ처리하여 얻을 수 있었던 각종 하이드라지드 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리해서 하기 표 16에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 222
5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드의 제조:
참고예 55 내에서 얻어진 5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸을 써서 참고예 10(3)과 같이 반응ㆍ처리를 행해서 하이드라진 유도체를 얻은 후, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리를 행하여 목적물을 얻었다.
실시예 223∼224
3-(3-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸(참고예 77(1)의 화합물)에 상당하는 할로겐화물를 쓰고, 참고예 81과 같은 반응ㆍ처리를 행하여 각종 하이드라지드 유도체를 얻은 후, 실시예 142와 같은 반응ㆍ처리를 행하여 표 17에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 225∼238
3-(3-히드록시페닐)-2-퓨란 카르복시산 에틸(참고예 77(1)의 화합물)을 쓰고, 참고예 24과 같은 반응ㆍ처리를 행해서 3-(3-트리플루오로메틸술포닐옥시)-2-퓨란 카르복시산 에틸을 얻었다. 이 화합물 및 각종 징크 브로마이드 혹은 각종 징크 클로라이드를 쓰고, 참고예 25과 같이 같이 반응ㆍ처리를 행하여 수득한 각종 하이드라진 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리를 행해서 하기 표 18에나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 239∼246
(1) 참고예 14에 있어서 적당한 보론산 유도체를 채용해서 참고예 14과 같이 반응ㆍ처리를 행하여 각종 하이드라지드 유도체를 얻었다.
(2) 4-히드록시-플루오로 안식향산 및 4-히드록시-3-클로로 안식향산을 써 참고예 80과 같은 반응ㆍ처리를 행해서 각종 안식향산 유도체를 얻었다.
(3) (1) 에서 얻은 각종 하이드라지드 유도체 및 (2)에서 얻은 각종 안식향산 유도체 혹은 4-아세톡시-3-트리플루오로 메틸 안식향산(참고예 85의 화합물)을쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리를 행해서 하기 표 19에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 247∼248
참고예 55에서 얻어진 5-브로모-3-페닐-2-퓨란 카르복시산 에틸 및 각종 징크 브로마이드 혹은 각종 징크 클로라이드를 쓰고, 참고예 25과 같이 반응ㆍ처리를 행해서 얻은 각종 하이드라진 유도체를 쓰고, 실시예 142과 같이 반응ㆍ처리를 행해서 하기 표 20에 나타내는 화합물을 얻었다.
실시예 119∼248의 화합물의 융점, ＨＰＬＣ에 의한 분석 결과[보유 시간(Ｒｔ)]또는 ＮＭＲ 스펙트럼을 각각 하기 표 21, 표 22, 및 표 23에 나타낸다.
* a는 아세토니트릴, b는 에탄올/초산 에틸, c는 초산 에틸/헥산, d는 에탄올, e는 초산 에틸, f는 물/에탄올, g는 메탄올/클로로포름, h는 메탄올/아세토니트릴, i는 1M 수산화나트륨 수용액/1M 염산, j는 메탄올, k는 에탄올/아세토니트릴/초산 에틸
(표 21 계속)
* a는 아세토니트릴, b는 에탄올/초산 에틸, c는 초산 에틸/헥산, d는 에탄올, e는 초산 에틸, f는 물/에탄올, g는 메탄올/클로로포름, h는 메탄올/아세토니트릴, i는 1M 수산화나트륨 수용액/1M 염산, j는 메탄올, k는 에탄올/아세토니트릴 /초산 에틸
본 발명의 화합물(I), 그의 프로드러그(prodrug) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은, 강한 글루카곤 수용체 길항 작용을 갖고, 게다가 독성도 낮으므로, 글루카곤이 관여하는 증상 및 질환, 예를 들면 고혈당, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, X증후군, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 글루카곤종, 급성췌장염, 심혈관장해, 고혈압, 심장비대증, 소화관장해, 비만, 비만에 의한 당뇨병, 당뇨병성 합병증(백내장, 망막증, 각막증, 신경장해, 신장병 등)의 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료에 적용할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
    (화학식 I)
    〔식중, A는, 하기 화학식(a)로 표시되는 기, 또는 치환되어 있어도 좋은 2-퓨릴기 이외의 헤테로 아릴기를 의미하고,
    (화학식 a)
    〔식중, R4및 R5의 한쪽은, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, 트리플루오로 메톡시기, 트리플루오로에톡시기, C1-2알킬술포닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노 또는 디 치환 아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디 치환 카르바모일기, 술파모일기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴메틸옥시카르보닐기, 카르복실기, 5-테트라졸릴기, 술포기(-ＳＯ2ＯＨ) 또는 플루오로술포닐기를 의미하고, R4및 R5의 다른 쪽은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다.〕
    R1및 R2의 한쪽은, -D-(X)m-R6기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기를 의미하고,
    R1및 R2의 다른 쪽은, -E-(Y)n-R7기, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C3-7시클로알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 아릴기 또는 헤테로 아릴기를 의미하지만, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기는, 할로겐, 히드록시(당해 히드록시는 아실화, 카르바메이트화 또는 에테르화되어 있어도 좋음), 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋고,
    R3은, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 아릴기, 헤테로 아릴기 또는 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하고,
    D 및 E는, 동일 또는 다르고, 아릴렌기를 의미하고,
    X 및 Y는, 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＳＯ-, -ＳＯ2-, -ＯＳＯ2-, -ＮＲ8-, -ＣＯ-, -ＣＨ=ＣＨ-, -C≡C-, -ＣＯＮＨ-, -ＮＨＣＯ-, -ＮＨＣＯＯ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 을 의미하고,
    R6및 R7은, 동일 또는 다르고, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, C3-7시클로알킬기, C3-7시클로 알킬 C1-4알킬기, 아릴기, 헤테로 아릴기, 아릴 치환 C1-4알킬기, 또는 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하지만, 아릴 치환 C1-4알킬기 또는 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기에 있어서의 알킬 부분은, 히드록시기로 치환되어 있어도 좋으며,
    R8은 수소 원자 또는 C1-10알킬 카르보닐기를 의미하고,
    m 및 n은, 각각 독립적으로 0 또는 1을 의미한다.
    단, 상기 아릴기, 아릴 부분, 헤테로 아릴기, 헤테로 아릴 부분 및 아릴렌기는, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋다.〕
  2. 하기 화학식 (I0)으로 표시되는 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
    (화학식 I0)
    〔식중, A0은, 하기 화학식(a0)로 표시되는 기; 또는 할로겐, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로 또는 C1-3알킬 술포닐로 치환되어 있어도 좋은 2-퓨릴기 이외의 헤테로 아릴기를 의미하고,
    (화학식 a0)
    〔식중, R40은, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, 히드록시기, C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기, C1-2알킬술포닐기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노 또는 디 치환 아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디 치환카르바모일기, 술파모일기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, C1-6알킬술포닐아미노기, 아릴기, 헤테로 아릴기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴메틸옥시카르보닐기, 카르복실기, 5-테트라졸릴기, 술포기(-ＳＯ2ＯＨ) 또는 플루오로술포닐기를 의미하고,
    R50은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하며,
    R10및 R20의 한쪽은, -D0-(X0)m0-R60; 또는, 할로겐, 히드록시, 히드록시 C1-3알킬, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-3알킬술포닐아미노 및 메틸렌디옥시로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기또는 헤테로 아릴기를 의미하고,
    R10및 R20의 다른 쪽은, -E0-(Y0)n0-R70; 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐, 히드록시, C1-6알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아릴 치환 C1-4알킬 카르보닐옥시, C1-6알킬아미노카르보닐옥시, 아릴아미노카르보닐옥시, 아릴 치환 C1-4알킬 아미노카르보닐옥시, C1-6알킬옥시, 아릴 치환 C1-4알킬 옥시, 디 치환 아미노, 아릴 및 헤테로 아릴로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 Ｃ1-10알킬기, C2-10알케닐기 또는 C2-10알키닐기; C3-7시클로알킬기; 또는, 할로겐, 히드록시, 히드록시 C1-3알킬, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-3알킬 술포닐아미노 및 메틸렌 디옥시로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 헤테로 아릴기이며,
    R30은, 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 헤테로 아릴기; 또는 아릴 부분이 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하고,
    D0및 E0은, 동일 또는 다르고, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시 및 트리플루오로 에톡시로부터 선택되는 1∼3개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴렌기를 의미하고,
    X0및 Y0은, 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＳＯ-, -ＳＯ2-, -ＯＳＯ2-, -ＮＲ80-, -ＣＯ-, -ＣＨ=ＣＨ-, -C≡C-, -ＣＯＮＨ-, -ＮＨＣＯ-, -ＮＨＣＯＯ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 을 의미하고,
    R60및 R70은, 동일 또는 다르고, C1-10알킬기; C2-10알케닐기; C2-10알키닐기; C3-7시클로알킬기; C3-7시클로 알킬 C1-4알킬기; 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬술포닐, C1-3알킬술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴기 또는 헤테로 아릴기; 또는, 알킬 부분은 히드록시로 치환되어 있어도 좋고, 아릴 부분 및 헤테로 아릴 부분은, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, 히드록시 C1-3알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 트리플루오로 에톡시, 시아노, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, C1-6알킬 술포닐, C1-3알킬 술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐 아미노, 메틸렌디옥시 및 아릴(당해 아릴은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋은 아릴 치환 C1-4알킬기 또는 헤테로 아릴 치환 C1-4알킬기를 의미하고,
    R80은 수소 원자 또는 C1-10알킬 카르보닐기를 의미하고,
    m0및 n0은, 각각 독립적으로 0 또는 1을 의미한다.〕
  3. 제2항에 있어서,
    A0이 화학식(a0)로 표시되는 기인
    2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서,
    A0이 하기 화학식(b0)로 표시되는 기이며,
    (화학식 b0)
    〔식중, R40은 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, C2-6알키닐기, 트리플루오로 메톡시기, 트리플루오로 에톡시기, C1-2알킬술포닐기, 시아노기, 니트로기, C1-4알콕시카르보닐아미노기, 카르바모일기, 모노 또는 디 치환 카르바모일기, 술파모일기, 모노 또는 디 치환 술파모일기, C1-4알킬술포닐아미노기, C1-4알콕시카르보닐기, 아릴메틸옥시카르보닐기, 카르복실기, 5-테트라졸릴기, 술포기(-ＳＯ2ＯＨ) 또는 플루오로술포닐기를 의미한다.〕
    R10및 R20의 한 쪽이 -D0-(X0)m0-R60기; 또는, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기이며,
    R10및 R20의 다른 쪽이 -E0-(Y0)n0-R70, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 또는 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며,
    R30이 수소 원자이며,
    D0및 E0은 모두 페닐렌기이며,
    X0및 Y0이 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＣＨ=ＣＨ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ- 또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 이며,
    R60및 R70이 동일 또는 다르고, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 페닐 C1-4알킬기, 나프틸메틸기, 티에닐메틸기 또는 피리딜메틸기이며, 이들 기 중 환상 부분은 할로겐, C1-4알킬, 히드록시 메틸, C1-3알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, 메틸술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 페닐(당해 페닐은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋으며,
    m0및 n0이 제2항에 나타낸 것과 같은,
    2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  5. 하기 화학식 (Ia)로 표시되는 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
    (화학식 Ia)
    〔식중, R41은 할로겐 원자, 트리플루오로 메틸기, 에티닐기, 메틸술포닐기, 시아노기, 니트로기, tert-부톡시카르보닐기 또는 카르바모일기를 의미하고,
    R11은 할로겐 원자; 비닐기; 에티닐기; 또는 -X1-R61기, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기를 의미하고,
    R11이 할로겐 원자; 비닐기; 에티닐기;인 경우는, R21은 -Y1-R71기, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미하고,
    R11이 -X1-R61기, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기인 경우는, R21은 수소 원자; 할로겐 원자; 비닐기; 에티닐기; 또는 -Y1-R71기, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 의미하고,
    X1및 Y1은, 동일 또는 다르고, -O-, -S-, -ＣＨ=ＣＨ-, -ＯＣＨ2ＣＯＮＨ-또는 -ＯＣＨ2ＣＯ- 을 의미하고,
    R61및 R71은, 동일 또는 다르고, C1-10알킬기, C2-10알케닐기, C2-10알키닐기, 페닐 C1-4알킬기, 나프틸메틸기 또는 피리딜메틸기를 의미하고, 이들 기의 환상 부분은 할로겐, C1-4알킬, 히드록시 메틸, C1-3알콕시, 트리플루오로 메틸, 트리플루오로 메톡시, 니트로, 디 치환 아미노, 카르바모일, 술파모일, 메틸술포닐아미노, C1-3알킬카르보닐아미노, 메틸렌디옥시 및 페닐(당해 페닐은 할로겐 또는 트리플루오로 메틸로 치환되어 있어도 좋음)로부터 선택되는 1∼4개의 원자 또는 기로 치환되어 있어도 좋다.〕
  6. 제5항에 있어서,
    R41이 시아노기 또는 니트로기인
    2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    R11이 -X1-R61기, C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기 또는 인돌릴기이며, R21이 수소 원자, 또는 C1-10알킬, 할로겐 또는 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며, X1및 R61이 제5항에 정의된 바와 같고, X1이 페닐기의 3위치 또는 4위치에 결합하는
    2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제6항에 있어서,
    R11이 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며, R21이 -Y1-R71기로 치환되어 있어도 좋은 페닐기이며, Y1및 R71이 제5항에 정의된 바와 같고, Y1이 페닐기의 3위치 또는 4위치에 결합하는
    2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  9. 3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3,4-디페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[4-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-페닐-4-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    4-페닐-3-[3-(2,3,5,6-테트라메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-벤질옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-페녹시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-페네틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(4-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(4-메틸술포닐벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(4-메틸술포닐벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(3-시아노-4-히드록시벤조일) 하이드라지드,
    3-페닐-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(3-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(4-메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2,5-디메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(3,4-디메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2,4-디메틸벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2-메틸술포닐아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-부틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3,4-디메틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-이소프로필페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-이소프로필페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-에틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-헥실페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-펜틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-프로필페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(4-펜틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2-메톡시-5-피리딜메틸옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2-아세틸아미노벤질옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-이소펜틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일)하이드라지드,
    3-(3-부톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-펜틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-이소부톡시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-헥실옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-헵틸옥시페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-헥실페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-벤질페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-(3-펜틸페닐)-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2-메틸-2-프로페닐옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드,
    3-[3-(2-부테닐옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드, 및
    3-[3-(2-알릴옥시)페닐]-2-퓨란 카르복시산 2-(4-히드록시-3-니트로벤조일) 하이드라지드
    로부터 선택된 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물 또는 그의 프로드러그(벤조일 부분의 4위치의 히드록시기가 아세톡시기, 피발로일옥시기 또는 벤조일옥시기로 치환된 화합물) 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  10. 활성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 2-퓨란 카르복시산 하이드라지드 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    글루카곤이 관여하는 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는
    의약 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    고혈당, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, X증후군, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화증, 글루카곤종, 급성췌장염, 심혈관장해, 고혈압, 심장비대증, 소화관장해, 비만, 비만에 의한 당뇨병, 당뇨병성 합병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증상 및 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는
    의약 조성물.
  13. 활성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 유효량을 고혈당, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, X증후군, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥 경화증, 글루카곤종, 급성췌장염, 심혈관장해, 고혈압, 심장비대증, 소화관장해, 비만, 비만에 의한 당뇨병, 및 당뇨병성 합병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증상 및 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 고혈당, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, X증후군, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥 경화증, 글루카곤종, 급성췌장염, 심혈관장해, 고혈압, 심장비대증, 소화관장해, 비만,비만에 의한 당뇨병, 및 당뇨병성 합병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증상 및 질환의 치료 방법.
  14. 고혈당, 내당능 이상, 인슐린 저항성 증후군, X증후군, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥 경화증, 글루카곤종, 급성췌장염, 심혈관장해, 고혈압, 심장비대증, 소화관장해, 비만, 비만에 의한 당뇨병, 및 당뇨병성 합병증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 증상 및 질환의 치료제 또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 프로드러그 또는 그의 생리적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 용도.
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