CN107074800A - 经取代的双环杂芳基化合物作为rxr促效剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学式(I)的某些经取代的双环化合物，其为RXR的促效剂，并在特定疾病的治疗是有效的，可以透过活化这些受体预防或治疗。此外，本发明涉及所述化合物、其制备方法、包括所述化合物的医药组合物及所述化合物在治疗特定疾病中的用途。

Description

经取代的双环杂芳基化合物作为RXR促效剂
发明的领域
本发明涉及经取代的双环化合物，其为rexinoid受体(RXR’s)的促效剂，并因此在特定疾病的治疗是有效的，可以藉由活化这些受体，预防或治疗疾病。此外本发明涉及化合物、制备方法、医药组合物包含化合物和这些化合物在特定疾病治疗的使用。本发明的化合物预期将应用在如：非胰岛素依赖第2型糖尿病(NIDDM)、胰岛素抵抗、肥胖症、空腹葡萄糖耐受不良(impaired fasting glucose)、葡萄糖耐受不良(impaired glucosetolerance)、血脂异常如异常血脂症(dyslipidemia)、高血压和其他的疾病和病症的治疗。
发明的背景
维生素A酸(Retinoic acid)是维生素A的羧酸形式，是一种营养衍生物已经被证明在调节葡萄糖、脂肪酸、胆固醇以及胺基酸代谢如脂肪组织生物学和能量平衡控制系统有显着的生物效应。例如研究已证明在小鼠中，以全反式维生素A酸(ATRA)治疗，独立于改变食物摄取，降低了体重和肥胖症并改善葡萄糖耐受性。此外，也已经证明ATRA促使体脂肪减低，与活化棕色脂肪并增进氧化代谢及白色脂肪组织的产热能量消耗(thermogenesis)有关。这也是已知的，伴随着循环非酯化脂肪酸(circulating non-esterified fattyacid)水平的增加，已经被解释为意指脂肪酸从脂肪储存流动，在脂肪细胞本身或其他组织历经氧化。
据认为主要是RA调节基因表现，虽然任一的RA受体(RAR’s)活化已被发现是由ATRA和9-顺RA或rexinoid受体(RXR’s)所活化。Unline RAR’s、RXR是核受体超家族的一部分，功能如同配体活化的转录因子。RXR’s是许多核受体的成员，如维生素A酸受体异质性二聚体、甲状腺激素受体(T3R’s)、肝脏受体(LXR’s)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR’s)并与RXR’本身形成同质二聚体。作为这些受体的活化，应在基因表现上具有显着的影响。
透过调整众多的转录因子，维生素A酸调节许多种代谢性疾病，如高血糖、高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、高血压、肌肉疲劳、止血和体重管理及内脏肥胖，使其在肥胖和糖尿病及其相关的适应症作为一个有吸引力的目标。
除了代谢平衡，维生素A酸在调节组织健康和调节发炎反应扮演重要的角色。实际上RXR促效剂已显示具有大量潜在的生物活性，在癌症治疗、皮肤疾病、代谢性疾病、纤维化、神经退化性疾病、血管疾病、眼部疾病和发炎疾病。
该证据因此有力地表明RXR’s促效剂的化合物在许多临床病症的治疗中是有用的，因此RXR’s合适促效剂的搜寻正在进行。
期望有RXR’s促效剂化合物的提供。这些化合物被预期透过这些受体活化下，治疗的情况是有用的。
也期望能提供包括RXR促效剂化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的医药组合物。
甚至更期望提供一种预防方法或治疗，可以透过在哺乳动物活化RXR治疗。
发明的描述
本发明提供的化学式(I)：
其中：
R1是从H、C1-C6烷基和羧酸保护基中选取；
R2和R3是个别从H、C1-C6烷基中选取；
每个R4是个别从包含以下的基团中选取：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯取代、随意地由C2-C12炔取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷氧基取代、随意地由C3-C12环烷氧基取代、随意地由C3-C12环烯氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、酰基，或当同时形成a＝O取代基或基团NOH时，两个在相同碳原子上的R4；或当同时形成双键时，两个在相邻碳原子上的R4；
每个R5是个别从包含H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C10杂烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代；
a是一个选自0、1、2、3、4的整数；
X是一个键结或连接基团；
V2、V3和V4个别从包含N和CR6的基团中选取；
每个R6是个别从包含以下的基团中选取：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷氧基取代、随意地由C3-C12环烷氧基取代、随意地由C3-C12环烯氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、酰基；
V1和V5是从N,CR7和CR8选取，让V1和V5其中的一个是CR8而另一个为N或CR7；
每个R7是个别从包含以下的基团中选取：H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳香基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷氧基取代、随意地由C3-C12环烷氧基取代、随意地由C3-C12环烯氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5、酰基；或R7当其与碳原子在X上与取代基形成一个环状聚合物；
R8是与X键结；
Y是键结或连接基；
W从包含N或CR9的基团中选取；,
R9是从H和C1-C6烷基中选取；
或其药学上可接受的盐；
在更进一步方面，本发明涉及药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂、或载体；
在又更进一步，本发明涉及一种在哺乳动物预防或治疗的方法，包含本发明化合物的有效量(effective amount)。在一个实施例中，条件是可以透过活化RXR来预防或治疗；
在又更进一步，本发明涉及本发明化合物在制备药剂的使用，用在哺乳动物的治疗。在一个实施例中，条件是可以透过活化RXR来预防或治疗；
在又更进一步，仍是本发明涉及本发明化合物的使用用在哺乳动物的治疗。在一个实施例中，条件是可以透过活化RXR来预防或治疗。
可被用来治疗的状况包括癌症、皮肤疾病、呼吸系统和肺系统疾病、代谢性疾病、发炎性疾病、肾脏疾病、自身免疫性疾病和神经退化性疾病。
癌症的例子包括乳腺癌、胰脏癌、皮肤T细胞淋巴瘤(复发或难治皮肤T细胞淋巴瘤)，肺癌，肝癌(肝细胞癌)，卡波西氏肉瘤(AIDS相关卡波西氏肉瘤)，皮肤T细胞淋巴瘤，白血病，皮肤癌(基底细胞癌)，非小细胞肺癌，肾癌(晚期肾细胞癌)，胃肠道(胃)癌症(晚期呼吸消化道癌)，间皮瘤和非小型细胞肺癌。
皮肤病学疾病的例子包括皮肤炎(成人的慢性重度手部湿疹)、牛皮癣(严重斑块型银屑病)、牛皮癣(中度到重度斑块型银屑病)以及脱发。
呼吸道和肺系统疾病的例子包括支气管化生和肺纤维化(纤维化)。
代谢性疾病的例子包括前期糖尿病、第2型糖尿病、肥胖症、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、高血压、血脂异常、高胰岛素血症、肝病、非酒精性脂肪变性肝炎、动脉粥状硬化。
发炎性疾病的例子包括氧化压力、肾纤维化、肝疾病如脂肪变性、脂肪性肝炎(酒精性和非酒精性)、肝纤维化和肝硬化、自身免疫性疾病、实验性自体免疫性脑脊髓炎。
神经变性疾病的例子是阿兹海默症。
其他可被治疗的例子包括肥胖症和心血管疾病。
本发明的化合物也可对哺乳动物提供若干有益的效果。有益效果的例子包括增加肌肉耐力、改善心脏功能和实现运动仿真效果。
因此，在另一方面本发明提供一种增加哺乳动物肌肉耐力的方法，该方法包括给予有效量的本发明化合物。
因此，在另一方面本发明提供一种改善哺乳动物心脏功能的方法，该方法包括给予有效量的本发明化合物。改善心脏功能的例子包括每博功(stroke work)、心动搏出量(stroke volume)、射出比率(ejection fraction)和心室再填充(ventricularrefilling)。
因此，在另一方面本发明提供一种改善哺乳动物心脏功能的方法，该方法包括给予有效量的本发明化合物。
本发明的其他教示在本文中阐述。.
附图的简要说明
Figure 1A显示使用化合物40，神经元细胞中胆固醇的滞留。
Figure 1B显示使用化合物40，神经元细胞中氧化压力程度的减少。
Figure 1C显示使用化合物40，神经元细胞中凋亡蛋白酶(caspase)的活性。
Figure 1D显示使用化合物40，ABCA1在神经元细胞中的表现。
Figure 1E显示使用化合物40，ABCG1在神经元细胞中的表现。
Figure 2A显示使用化合物40，星状胶质细胞中氧化压力程度的减少。
Figure 2B显示使用化合物40，星状胶质细胞的IL6水平。
Figure 2C显示使用化合物40，星状胶质细胞的IL6表现。
Figure 2D显示使用化合物40，星状胶质细胞的IL1B表现。
Figure 2E显示使用化合物40，星状胶质细胞的COX2表现。
Figure 2F显示使用化合物40，星状胶质细胞的MCP1表现。
Figure 3A显示使用化合物40，MiAPaCa2细胞系在细胞的生长。
Figure 3B显示使用化合物40，MiAPaCa2细胞系在细胞生长的细胞增殖测定(结合BrdU)。
Figure 4A显示使用化合物40，MiAPaCa2氧化压力程度的减少。
Figure 4B显示使用化合物40，MiAPaCa2中凋亡蛋白酶(caspase)的水平。
Figure 4C显示使用化合物40，MiAPaCa2中细胞凋亡ELISA。
Figure 5A显示化合物40对MCF7细胞细胞增殖的影响。
Figure 5B显示化合物40对MCF7细胞细胞增殖的影响(结合BrdU)。
Figure 5C显示化合物40对MCF7细胞细胞增殖的影响(结合BrdU)。
Figure 5D显示使用化合物40，MCF7中细胞凋亡ELISA。
Figure 6显示使用化合物40，HL60PML细胞的差异。
Figure 7A显示化合物40在饮食诱发肥胖(DIO)小鼠中对葡萄糖的影响。
Figure 7B显示化合物40在饮食诱发肥胖(DIO)小鼠中对胰岛素水平的影响。
Figure 8显示化合物40在饮食诱发肥胖(DIO)小鼠中对稳态模型胰岛素抵抗(HOMAIR)的影响。
Figure 9显示化合物40在DIO小鼠中对空腹三酸甘油脂的影响。
Figure 10A显示化合物40在DIO小鼠中对总胆固醇的影响。
Figure 10B显示化合物40在DIO小鼠中对非HDL胆固醇的影响。
Figure 11A显示化合物40在DIO小鼠中对FFA的影响。
Figure 11B显示化合物40在DIO小鼠中对甘油水平的影响。
Figure 12A显示化合物40在DIO小鼠中对体重的影响。
Figure 12B显示化合物40在DIO小鼠中对脂肪重量的影响。
Figure 13A显示化合物40在DIO小鼠中对生热的影响。
Figure 13B显示化合物40在DIO小鼠中对肠系膜脂肪细胞尺寸的影响。
Figure 13C显示化合物40在WAT对基因表现的影响。
Figure 14A显示化合物40在DIO小鼠中对肌肉耐力活性(距离)的影响。
Figure 14B显示化合物40在DIO小鼠中对肌肉耐力活性(总运行时间)的影响。
Figure 15显示化合物40在ob/ob小鼠的影响。
Figure 16A显示化合物40在ob/ob小鼠中对总胆固醇的影响。
Figure 16B显示化合物40在ob/ob小鼠中对LDL胆固醇的影响。
Figure 17显示化合物40在db/db小鼠的影响。
Figure 18显示化合物40在db/db小鼠中对喂食血糖的影响。
Figure 19显示化合物40在db/db小鼠中对HbA1c水平的影响。
Figure 20A显示化合物40在喂食葡萄糖ZDF大鼠中对血糖水平的影响。
Figure 20B显示化合物40在空腹ZDF大鼠中对血糖水平的影响。
Figure 21A显示化合物40在ZDF大鼠中对葡萄糖水平的影响。
Figure 21B显示化合物40在ZDF大鼠中对胰岛素水平的影响。
Figure 22显示化合物40在ZDF大鼠中对HbA1c水平的影响。
Figure 23显示化合物40在ZDF大鼠中对空腹三酸甘油脂水平的影响。
Figure 24显示化合物40在ZDF大鼠中对CRP水平的影响。
Figures 25A-D显示化合物40对ZDF大鼠心功能的影响。
Figures 26A-D显示化合物40在ZDF大鼠中对心血管风险的生物标记物水平的影响。
Figure 27显示化合物40在ZDF大鼠中对神经传导速度的影响。
Figure 28A显示化合物40在ZDF大鼠中对BUN水平的影响。
Figure 28B显示化合物40在ZDF大鼠中对血清肌酐水平的影响。
Figure 29A显示化合物40在Wistar大鼠中对空腹血糖的影响。
Figure 29B显示化合物40在Wistar大鼠中对血糖的影响。
Figure 30A显示化合物40在Wistar大鼠中对每周体重的影响。
Figure 30b显示化合物40在Wistar大鼠中对空腹三酸甘油脂的影响。
Figure 31显示化合物40在Wistar大鼠中对心脏重量的影响。
Figure 32A显示化合物40在Wistar大鼠中对左心室壁厚度的影响。
Figure 32B显示化合物40在Wistar大鼠中对心室间隔厚度的影响。
Figure 33A显示化合物40在Wistar大鼠中对心动搏出量的影响。
Figure 33B显示化合物40在Wistar大鼠中对心搏作功的影响。
Figures 34A-C显示化合物40在Wistar大鼠中对各种心脏因素的影响。
Figures 35A-B显示化合物40在Wistar大鼠中对心脏因素的影响。
Figure 36显示化合物40在Wistar大鼠中对左心室舒张末期容积的影响。
Figures 37A-D显示化合物40在仓鼠中对不同三酸甘油脂水平的影响。
本发明的详细描述
本说明书中使用许多术语，它们是本领域的技术人员所熟知的。然而为了表达清楚的目的，将定义一些术语。
如本文所用，「非取代」一词，是指没有取代基或只有氢作为取代基。
用于整个说明书的「随意地取代」一词，表示该基团可以或不可以以一个或多个非氢取代基进一步被取代或稠环(fused)(以形成稠合多环系统)。在某些实施例，取代基是各自从以下所选取的一个或多个基团：氢、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳香基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳烷基、芳烷基、环烷烯基、杂环烷烯基、芳烯基、杂芳烯基、环烷杂烷基、杂环烷杂烷基、芳杂烷基、杂芳杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧环烷基、烷氧杂环烷基、烷氧芳基、烷氧杂芳基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、杂芳氧基、芳基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基磺酰基胺烷基、C(＝O)OH、-C(＝O)Re、C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re以及芳香基。
其中，Re,Rf,Rg和Rh各自从以下基团选取：H、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳香基、C1-C18杂芳基和酰基，或两个或多个Ra、Rb、Rc和Rd，当其与原子合在一起，以和3到12个环原子相连形成杂环系统。
在一些实施例，每个随意取代基各自从以下基团选取：卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳香基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳香基、烷氧基杂芳基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、环烯氧基、杂环烷基氧基、杂环烯氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷基、杂芳基烷基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、氨基烷基、羧基、硫醇基和酰基。
特别适合的随意取代基包括F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、OH、OCH3、CF3、OCF3、NO2、NH2和CN。
在以下若干取代基的定义中指出基团可能为末端基或桥联基。这是为了表示术语的使用意在包含基团是连接分子其他两个部分以及其是末端部分的情况。以术语烷基当例子，一些出版物会使用术语亚烷基(alkylene)作为桥联基，因此在这些出版物，烷基(alkyl，末端基)和亚烷基(alkylene，桥联基)存在着区别。本发明没有这种区别，而且许多基团可以是末端基或桥联基。
「酰基」是指R-C(＝O)-基团，其中R为本文定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基或杂芳基。酰基的例子包括乙酰基和苯甲酰基。基团可为末端基或桥联基。若基团是末端基，他透过羰基碳键结到分子的末端。
「酰胺基」是指R-C(＝O)-NH-基团，其中R可为本文定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳香基或杂芳基。基团可为末端基或桥联基。若基团为末端基，他是透过氮原子键结到分子的末端。
「烯基」作为基团或其一部分表示脂肪烃包含至少一个碳-碳双键，而且可以是直链或支链，较佳的有2-12个碳原子，更佳的2-10个碳原子，更佳的2-6个碳原子在直链中。基团可以在直链中包含多个双键，个别的方向可为E或Z。烯基较佳的为1-烯基。烯基范例包含但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和壬烯基。该基团可为末端基或桥联基。
「烯氧基」是指一个烯-氧基团，烯基是本文所定义的。较佳的烯氧基是C1-C6烯氧基。该基团可为末端基或桥联基。若基团为末端基，他透过氧原子键结到分子的末端。
「烷基」作为基团或其一部分是指一直链或支链脂肪烃，较佳的为C1–C12烷基更佳的为C1-C10烷基，最佳的为C1-C6除非另有说明。适合的直链及支链C1-C6烷基取代基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(t-butyl)、己基，和类似物。该基团可为末端基或桥联基。
除非特别指定，「烷基胺基」包括单烷基胺基和二烷基胺基。单烷基胺基是指烷基-NH-基团，烷基如本文定义。二烷基胺基是指(alkyl)2N-基团，每个烷基可以是相同或不同，分别为本文定义的烷基。烷基较佳的为C1-C6烷基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过氮原子键结到分子的末端。
「烷基氨基羰基」是指化学式(Alkyl)x(H)yNC(＝O)-的基团，烷基如本文定义，x是1或2，x+y＝2。该基团可为末端基或桥联基。若为末端基，他透过羰基碳键结到分子的末端。
「烷氧基」是指烷基-O-基团，烷基如本文定义，较佳的烷氧基是C1-C6烷氧基。例子包括但不限于甲氧基和乙氧基。该基团可为末端基或桥联基。
「烷氧基烷基」是指烷氧基-烷基基团，烷氧基和烷基的部分如本文定义，该基团可为末端基或桥联基。若为末端基，他透过烷基键结到分子的末端。
「烷氧基芳基」是指烷氧基-芳香基-基团，烷氧基和芳香基如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过芳香基键结到分子的末端。
「烷氧基羰基」是指烷基-O-C(＝O)-基团，烷基如本文定义，烷基较佳为C1-C6烷基基团。例子包括但不限于甲氧基羰基和乙氧羰基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过羰基碳键结到分子的末端。
「烷氧基环烷基」是指烷氧基-环烷基基团，烷氧基和环烷基如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过环烷基键结到分子的末端。
「烷氧基杂芳基」是指烷氧-杂芳基基团，烷氧基和杂芳基如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过杂芳基键结到分子的末端。
「烷氧杂环烷基」是指环氧基-杂环烷基基团，环氧基和杂环烷基如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过杂环烷基键结到分子的末端。
「烷基亚硫酰基」是指烷基-S-(＝O)-基团，烷基如本文定义。烷基较佳的为C1-C6烷基。亚硫酰基示例包括但不限于甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过硫原子键结到分子的末端。
「烷基硫酰基」是指烷基-S(＝O)2-基团，烷基如上定义。烷基较佳的为C1-C6烷基基团。例子包括但不限于甲基硫酰基和乙基硫酰基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过硫原子键结到分子的末端。
「炔基」作为基团或其一部分是指一脂肪烃包括碳-碳叁键，其可为直链或支链，较佳的从2-12个碳原子，更佳的2-10个碳原子，更佳的直链有2-6个碳原子。结构示例包括但不限于乙炔基和丙炔基。该基团可为末端基或桥联基。
「炔氧基」是指炔-O-基团，炔基如本文定义。较佳的炔氧基基团是C1-C6炔氧基，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过氧原子键结到分子的末端。
「胺基烷基」是指NH2-烷-基团，烷基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过烷基键结到分子的末端。
「胺基硫酰基」为NH2-S(＝O)2-基团，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过硫原子键结到分子的末端。
芳香基作为基团或其一部分是指(i)随意由单环或稠合多环取代、芳香族碳环(环原子都是碳的环结构)，更好的是每个环有5到12个原子。芳香基团的示例包括苯基、萘基等；(ii)随意由部分饱和的二环状芳香族碳环部分取代，其中苯基和C5-7环烷基或C5-7环烯基稠合形成环状结构，如四氢萘基，茚基或茚满基，该基团可为末端基或桥联基，典型的芳香基是C6-C18芳香基。
「芳烯基」是指芳基-烯基基团，芳香基和烯基如本文定义。芳烯基示例包括苯烯基，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过烯基键结到分子的末端。
「芳炔基」是指芳基-炔基基团，芳香基和炔基部分如本文定义。较佳的芳炔基包括C1-5部分。芳炔基基团的示例包括芐基、苯乙基、1-萘甲基和2-萘甲基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过炔基键结到分子的末端。
「芳基烷氧基」是指芳基-烷基-O-基团，烷基和芳基如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过氧原子键结到分子的末端。
除非特定，「芳基胺基」同时包括单芳基胺基和双芳基胺基。单芳基胺基是指化学式aryl NH-，芳基如本文定义；双芳基胺基是指化学式(aryl)2N-，其中每个芳基可以是相同或不同，且各自如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过氮原子键结到分子的末端。
「芳杂烷基」是指芳基-杂烷基基团，芳基和杂烷基部分如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过杂烷基键结到分子的末端。
「芳氧基」是指芳-O-基团，芳基如本文定义。较佳的芳氧基是C6-C18芳氧基，更佳的是C6-C10芳氧基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过氧原子键结到分子的末端。
「芳基硫酰基」是芳基-S(＝O)2-基团，芳基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，他透过硫原子键结到分子的末端。
「键」是指在化合物或分子中原子间的连接，键可以是单键、双键或叁键。
「环烯基」是非芳香族的单环或包含至少一个碳-碳双键的多环系统，较佳的每个环有5-10碳原子。单环环烯基环的示例包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基可被一个或多个取代基取代。环烯基基团通常为C3-C12烯基，该基团可为末端基或桥联基。
除非另有说明，「环烷基」是指饱和的单环或稠合或螺状多环，较佳的每环包含3到9个碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。此包含单环系统如环丙基和环己基，双环系统如萘烷，和多环系统，例如金刚烷。环烷基主要是C3-C12的烷基，该基团可为末端基或桥联基。
「环烷基烷基」是指环烷基-烷基-基团，环烷基和烷基如本文定义。单环烷基烷基的示例包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。该基团可为末端基或桥联基。若为末端基，其透过烷基键结到分子的末端。
「环烷基烯基」是指环烷基-烯基-基团，环烷基和烯基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过烯基键结到分子的末端。
「环烷基杂烷基」是指环烷基-杂烷基-基团，环烷基和杂烷基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过杂烷基键结到分子的末端。
「环烷基氧基」是指环烷基-O-基团，环烷基如本文定义。较佳的环烷基氧基是C1-C6环烷基氧基。例子包括但不限于环丙基氧基(cyclopropanoxy)和环丁基氧基(cyclobutanoxy)。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氧原子键结到分子的末端。
「环烯基氧基」是指环烯基-O-基团，环烯基如本文定义。较佳的环烯氧基是C1-C6环烯氧基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氧原子键结到分子的末端。
「卤烷基」是指本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子已被选自氟、氯、溴、碘的卤素所替换。卤烷基通式为CnH(2n+1-m)Xm，X各自从包含F、Cl、Br和I中选取，n通常为1到10，更佳的是1到6，最佳的是1到3。m通常是1到6，更佳的是1到3。卤烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
「卤烯基」是指本文定义的烯基，其中一个或多个氢原子被个别选取自氟、氯、溴、碘的卤素原子取代。
「卤炔基」是指本文定义的炔基，其中一个或多个氢原子被个别选取自氟、氯、溴、碘的卤素原子取代。
「卤素」代表氟、氯、溴、碘。
「杂烷基」是指直链或支链的烷基，较佳的是2到12个碳原子，更佳的是2到6个碳原子，其中一个或多个碳原子(以及相关的氢原子)，分别各自从S、O、P和NR’的杂原子基团中选取，R’是从包含H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C6-C18芳基取代，和随意地由C1-C18杂芳基取代。Exemplary杂烷基的示例包括烷基醚、仲和叔烷基胺、酰胺、烷基硫化物等。杂烷基的例子还包括羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷胺基C1-C6烷基，和双(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基。该基团可为末端基或桥联基。
「杂烷基氧基」是指杂烷基-O-基团，杂烷基如本文所述。较佳的，杂烷基是C2-C6杂烷基氧基，该基团可为末端基或桥联基。
「杂芳基」单独或为基团的一部分是指基团包括芳香族环(较佳的为5或6员芳环)具有一个或多个杂原子作为在芳香族环的环原子和剩余的环原子为碳原子。合适的杂原子包括氮、氧和硫。该基团可以是单环或双环杂芳基团。杂芳基的例子包括噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、萘并[2,3-b]噻吩、呋喃、异吲、杂蒽酮、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、四唑、吲哚、异吲哚、1H-吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、噌啉、咔唑、菲啶、吖啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、恶唑、异恶唑、呋呫、吩恶秦、2-,3-或4-吡啶基、2-,3-,4-,5-,或8-:喹啉基、1-,3-,4-,或5-异喹啉基1-,2-,或3-吲哚基和2-,或3噻吩基。杂芳基通常为C1-C18杂芳基团，该基团可为末端基或桥联基。
「杂芳基烷基」是指杂芳基-烷基基团，杂芳基和烷基部分如本文定义。较佳的杂芳基烷基包含低级烷部分。杂芳基烷基的示例包括吡啶基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过烷基键结到分子的末端。
「杂芳基烯基」是指杂芳基-烯基基团，杂芳基和烯基部分如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过烯基键结到分子的末端。
「杂芳基杂烷基」是指杂芳基-杂烷基基团，杂芳基和杂烷基部分如本文定义，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过杂烷基键结到分子的末端。
「杂芳氧基」是指杂芳基-O-基团，杂芳基如本文定义。较佳的，杂芳氧基是C1-C18杂芳氧基，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氧原子键结到分子的末端。
「杂环」是指饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、双环或多环系统，包括至少一个选自氮、硫、氧，作为环原子的杂原子。杂环的示例包括杂环烷基、杂环烯基和杂芳基。
「杂环烯基」是指本文定义的杂环烷基，但其包含至少一个双键。杂环烯基通常为C2-C12杂环烯基。该基团可为末端基或桥联基。
「杂环烷基」试纸饱和的单环、双环或多环包括至少一个选自氮、硫、氧的杂原子，较佳的，1到3个杂原子在至少一个环中。较佳的，每个环从3到10员，更佳的4到7员。适合的杂环烷基取代基例子包括吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、1,3-二氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-高吗啉和1,4氧硫杂环己烷。杂环烷基通常为C2-C12，该基团可为末端基或桥联基。
「杂环烷基烷基」是指杂环烷基-烷基基团，杂环烷基和烷基如本文定义，杂环烷基烷基的例子包括(2-四氢呋喃基)甲基，(2-四氢噻吩基)甲基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过烷基键结到分子的末端。
「杂环烷基烯基」是指杂环烷基-烯基基团，杂环烷基和烯基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过烯基键结到分子的末端。
「杂环烷基杂烷基」是指杂环烷基-杂烷基基团，杂环烷基和杂烷基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过杂烷基键结到分子的末端。
「杂环烷基氧基」是指杂环烷基-O-基团，杂环烷基如本文定义。较佳的，杂环烷基氧基是C1-C6杂环烷基氧基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氧原子键结到分子的末端。
「杂环烯基氧基」是指杂环烯基-O-基团，杂环烯基如本文定义。较佳的，杂环烯基氧基是C1-C6杂环烯基氧基。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氧原子键结到分子的末端。
「羟烷基」是指如本文定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经被氢氧根取代。羟烷基的通式为CnH(2n+1-x)(OH)x，n从1到10，更佳的为1到6，最佳的为1到3。x为1到6，更佳的为1到3。
「亚磺酰基」是指R-S(＝O)-基团，R可以是OH、烷基、环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过硫原子键结到分子的末端。
「亚磺酰基胺基」是指R-S(＝O)-NH-基团，R可以是OH、烷基、环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氮原子键结到分子的末端。
「磺酰基」是指R-S(＝O)2-基团，R可以是OH、烷基、环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基如本文定义。该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过硫原子键结到分子的末端。
「磺酰胺基」是指R-S(＝O)2-NH-基团，该基团可为末端基或桥联基，若为末端基，其透过氮原子键结到分子的末端。
应当理解的，化合物化学式(I)具有同分异构物包括非镜像异构物(diastereoisomers)、镜像异构物(enantiomers)、互变异构物(tautomers)、几何异构物(geometrical isomers)中「E」或「Z」的结构异构物，或「E」、「Z」异构物的混合物。还应当理解的，部分同分异构物的形式如非镜像异构物、镜像异构物和几何异构物可由本领域的技术人员透过物理和/或化学方法分离。对于那些化合物几何异构物的可能性，申请人已绘制出化合物所可能的异构物，然而可以理解的是另一个异构物可能是正确的结构分配。
公开实施例的部分化合物可为单一立体异构物、外消旋物(racemates)，和/或镜像异构物的混和物和/或非镜像异构物。所有此类的单一立体异构物、外消旋物和其混合物，将在所描述和请求客体的范围内。
此外，化学式(I)欲包含申请的化合物的溶剂和非溶剂形式。因此每个化学式包括所示的结构，包括水合和非水合形式。
「药学上可接受的盐类」是指保留上述确定化合物所需生物活性的盐类，包括药学上可接受的酸加盐和碱加盐。化学式(I)化合物的合适药学上可接受酸加盐可以从无机酸或有机酸制备。此类无机酸的例子是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、杂环羧酸和磺酸类的有机酸，实例为甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、烷基磺酸、芳基磺酸。在类似的静脉碱加盐可透过本领域中公知的方法使用有机或无机碱制备。合适的有机碱包括简单的胺类如甲胺、乙胺、三乙胺等。合适的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾等。药学上可接受碱的其他信息可在Remington's Pharmaceutical Sciences,19th Edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA 1995中找到。在固体试剂的情况下，如本领域技术人员理解的，本发明的化合物、试剂和盐可以在不同晶体或多晶型的形式存在。所有的这些都在本发明和特定公式的范围内。
「有治疗效果的剂量」或「有效量」是足够实现有益或预期临床效果的剂量。有效量可以一次或多次施用。有效量通常是足以减轻、改善、稳定、倒转、减缓或延迟疾病状态的进程。
如上所述本发明化合物的化学式(I)：
结构上相关具有特定效用的化合物，某些实施例化合物化学式的改变，在其最终用途应用特别有用。
在某些实施例R1是H。在某些实施例R1是C1-C6烷基。在某些实施例R1是羧酸保护基。
在某些实施例Y是键结。在某些实施例Y是连接部分。连接部分可以是任何合适部分，提供芳香环和羧酸部分间的连接。合适的连接部分例子包括随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代，合适连接基的具体例子包括反式-乙烯基和环丙基。
本发明的化合物，a是整数选自0、1、2、3和4。在部分实施例a是0，在部分实施例a是1，在部分实施例a是2，在部分实施例a是3，在部分实施例a是4。
在部分实施例本发明化合物R1是H，Y是键结，a是0。化合物的化学式(II)如下：
或药学上可接受的盐；
其中R2、R3、W、X、V1、V2、V3、V4和V5如上所述。
本发明的化合物R2和R3选自H和C1-C6烷基。R2和R3合适的值是H、甲基、乙基、异丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基、戊基和己基。在部分实施例R2和R3是H，在部分实施例R2和R3为甲基。
本发明的化合物W选自N或CR9。在部分实施例W是N。在部分实施例W是CR9。
在部分实施例本发明的化合物R1是H，Y是键结，a是0，W是N。is abond,a is 0andWis N。化合物化学式(IIa)如下：
或药学上可接受的盐；
其中R2、R3、X、V1、V2、V3、V4和V5如上所述。
在部分实施例本发明的化合物R1是H，Y是键结，a是0，W是CR9，化合物化学式(IIb)如下：
或药学上可接受的盐：
其中R2、R3、R9、X、V1、V2、V3、V4和V5如上所述。
本发明的化合物X是键结或连接部分。在部分实施例X是键结。在部分实施例X是连接部分。在部分实施例本发明化合物X是连接部分选自包含以下键结的基团：–O-、-S-、-NR10-、NR10C(＝O)-、-C(＝R11)-和–(CR12R13)b-；
其中R10选自H、随意地由C1-C12烷基替代、随意地由C2-C12烯基替代、随意地由C2-C12炔基替代、随意地由C1-C12卤烷基替代、随意地由C2-C12杂烷基替代、随意地由C3-C12环烷基替代、随意地由C3-C12环烯基替代、随意地由C2-C12杂环烷基替代、随意地由C2-C12杂环烯基替代、随意地由C6-C18芳基替代、随意地由C1-C18杂芳基替代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基替代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基替代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基替代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基替代、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5和酰基；
其中R11选自：O、NR14、NOR14和CR14R15，其中R14和R15独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代和酰基；
每个R12和R13独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代和酰基。或当一起形成环状部分，R12和R13在相同的碳原子上，或当一起形成双键，R12和R13在相邻的碳原子上；
b是整数，选自0、1、2、3和4；
在部分实施例X是键结。在部分实施例X是–O-，在部分实施例X是-S-。在部分实施例X是-NR10-。在部分实施例X是NR10C(＝O)-。在部分实施例X是-C(＝R11)-。在部分实施例X是–(CR12R13)b-。
化合物化学式(I)包含化学式(B)的部分：
在部分实施例V2是CR6。在部分实施例V2是N。在部分实施例V3是CR6。在部分实施例V3是N。在部分实施例V4是CR6。在部分实施例V4是N。
V1和V5选自N、CR7和CR8，若V1和V5其中一个是CR8，另一个是N或CR7。基团X到芳香环的连接点发生在V1或V5。在部分实施例V1是CR7。在部分实施例V1是N。在部分实施例V1是CR8。在部分实施例V5是CR7。在部分实施例V5是CR8。在部分实施例V5是N。
在部分实施例，本发明的化合物R1是H，Y是键结，a是0，W是N，V1是CR8。化合物化学式(IIIa)如下：
或药学上可接受的盐；
其中R2、R3、X、V2、V3、V4和V5如上所述。
在部分实施例，本发明的化合物R1是H，Y是键结，a是0，W是N，V5是CR8。化合物化学式(IIIb)如下：
或药学上可接受的盐；
其中R2、R3、X、V1、V2、V3、V4和V5如上所述。
在部分实施例本发明的化合物R1是H，Y是键结，a是0，W是CR9，V1是CR8。化合物的化学式(IIIc)如下：
或药学上可接受的盐；
其中R2、R3、R9、X、V2、V3、V4和V5如上所述。
在部分实施例，本发明的化合物R1是H，Y是键结，a是0，W是CR9，V5是CR8。化合物化学式(IIId)如下-：
或药学上可接受的盐；
其中R2、R3、R9、X、V1、V2、V3和V4如上所述。
作为结合V1、V2、V3、V4和V5的结果，在本发明的部分实施例，化学式(B)部分选自：
其中R6和R7如上文定义。
在本发明部分实施例，化学式(B)部分是下述基团：
其中R6和R7如上文定义。
在本发明部分实施例，化学式(B)部分是下述基团：
其中R6如上文定义。
在本发明部分实施例，化学式(B)部分是下述基团
其中R6如上文定义。
在本发明部分实施例包括R4部分，每个R4独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基或当一起形成a＝O部份，两个在相同碳原子上的R4。在部分实施例，每个R4独立地选自H、OH、OCH3、OCH2CH3和NHBn。在特定较佳的实施例每个R4是H。
在本发明的部分实施例包括R5部分，每个R5独立地选自H和C1-C12烷基。
在本发明的部分实施例，每个R6独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基。
在部分实施例，每个R6独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、NHSO2CH2CH2CH3、CN、OCH3、OCH2CH2CH3、OC6H5、OCH2CCH、OCH2cycloproply、CF3和OCF3。
在部分实施例，每个R7独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
在部分实施例，本发明的化合物包括R9，R9选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、3,3-二甲基、丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基、丁基、2-乙基、丁基、戊基和己基。在部分实施例R9选自H、甲基和乙基。在部分实施例R9是H。在部分实施例R9是甲基，在部分实施例R9是乙基。
在本发明化合物的部分实施例包括R10，R10选自H、甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、环丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、己基、苯基和吡啶-2-基。在部分实施例R10选自H、甲基和乙基。在部分实施例R10是H。在部分实施例R10是甲基，在部分实施例R10是乙基。
在部分实施例R11是O。在部分实施例R11是NR14。在部分实施例R11是NOR14。在部分实施例R11是CR14R15。
在本发明化合物的部分实施例包含R12或R13基团，R12或R13基团独立地选自H、甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。
在本发明化合物的部分实施例包含R14或R15基团，R14或R15基团独立地选自H、甲基、环丙基甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基和己基。
若不是上文讨论的所有变量可以被随意地取代(Many ifnot all ofthevariables discussed above may be optionally substituted.)，若变数是随意地被取代，则在部分实施例中每个任选取代基独立地选自包括卤素、＝O、＝S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、烯基、炔基、卤烷基、卤烯基、卤炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、环烷基烯基、杂环烷基烯基、芳烯基、杂芳烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基氧基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基羰基、烷胺基羰基、烯氧基、炔氧基、环烷基氧基、环烯基氧基、杂环烷基氧基、杂环烯基氧基、芳氧基、苯氧基、芐氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、酰基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺酰胺基、亚磺酰胺基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、胺基磺酰基、亚磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、胺基亚磺酰基胺基烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)Re、-C(＝O)ORe、C(＝O)NReRf、C(＝NOH)Re、C(＝NRe)NRfRg、NReRf、NReC(＝O)Rf、NReC(＝O)ORf、NReC(＝O)NRfRg、NReC(＝NRf)NRgRh、NReSO2Rf、-SRe、SO2NReRf、-ORe、OC(＝O)NReRf、OC(＝O)Re和酰基。
其中ReRf、Rg和Rh独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C12卤烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C10杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1-C12杂环烷基、C1-C12杂环烯基、C6-C18芳基、C1-C18杂芳基和酰基，或任何两个或多个Ra、Rb、Rc和Rd，当其与原子一起相连与3到12个环原子形成杂环系统时。
在部分实施例，每个任选取代基独立地选自F、Cl、Br、＝O、＝S、-CN、-NO2、烷基、烯基、杂烷基、卤烷基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、酰胺基、苯氧基、烷氧基烷基、芐氧基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、胺基磺酰基、-C(O)ORa、COOH、SH、和酰基。
在部分实施例每个任选取代基独立地选自F、Br、Cl、＝O、＝S、-CN甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、异丙基、丙基、2-乙基-丙基、3,3-二甲基-丙基、丁基、异丁基、3,3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲基-戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、苯基、NH2、-NO2、苯氧基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和亚甲二氧基。
在部分实施例，每个任选取代基独立地选自H、CH3、CH2CH3,、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3,、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
另外，当同时选取在相同部分的两个任选取代基可以连接形成稠合环状取代基结合在随意取代的部分。因此，「随意取代」一词包括稠环如环烷基环、杂环烷基环、芳环或杂芳环。
除了化合物化学式(I)，公开的实施例还涉及药学上可接受的盐，药学上可接受的N-氧化物、化学上可接受的前药，这些化合物的药学活性代谢物，以及这些代谢物的药学上可接受的盐。
本发明也涉及医药组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的特定化合物包括如下：
或药学上可接受的盐或其前药：
本发明化合物是RXR的促效剂，因此具有活化这些受体的能力。活化受体的能力，可能是化合物直接或单独在受体调节/加强生物活性。然而，可以理解的是化合物也可在至少与受体活性有关的其他部份因素上有作用。
RXR的活化可以用本领域已知的数种方法实现。例如若想要在生物体外活化，可以添加适当量的化合物在含有RXR的溶液中。若想要在哺乳动物内活化RXR，RXR的活化通常涉及给予化合物给含有RXR的哺乳动物。
更进一步，本发明提供一种在哺乳动物中治疗或预防的方法，该方法包括给予有效量的本发明化合物。在一个实施例中，条件是可以藉由活化RXR来进行治疗的情况。
又更进一步，本发明提供本发明化合物的使用，在哺乳动物治疗药剂的制备。在一个实施例中，条件是可以藉由活化RXR来进行治疗的情况。
又更进一步，本发明提供本发明化合物在哺乳动物治疗的使用。在一个实施例中，条件是可以藉由活化RXR来进行治疗的情况。
在部分实施例，疾病包括癌症，如癌前及恶性增殖性疾病如乳腺癌、胰脏癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、肝癌、口腔癌、胰脏癌、血液及淋巴系统、化生、非典型增生、瘤、黏膜白斑症、和乳头状瘤的黏膜以及卡波西氏肉瘤，皮肤T细胞淋巴瘤、白血病、非小细胞肺癌、肾脏癌(晚期肾细胞癌)、肠胃道癌、间皮瘤、支气管上皮化生；皮肤疾病如皮肤炎(成人重度慢性手部湿疹)、银屑病(重度牛皮癣)、脱发(掉发)、光化性角化病、砷角化病、发炎性和非发炎性痤疮、银屑病、鱼鳞癣和其他皮肤角质化和过度增生的疾病，如湿疹、异位性皮肤炎、毛囊角化症、扁平苔癣、预防和反转糖皮质素的损害(类固醇萎缩)、作为局部抗微生物、作为皮肤色素沉着剂，治疗并扭转年龄及日旋旋光性损伤对皮肤的影响。代谢性疾病如糖尿病、第二型糖尿病、肥胖症、高血糖、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、高胰岛素血症；心血管疾病包括与脂质代谢有关的疾病，如血脂异常、再狭窄的预防及增加循环组织胞浆素原活化剂(TPA)的水平、NASH、脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化、肝脏疾病、纤维化包括肾纤维化、肝纤维化、眼部疾病如增值性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜脱离、干眼症等角膜疾病，以及发炎性疾病、发炎、氧化压力、肺纤维化、回肠炎、大肠炎和克隆氏症(Krohn's disease)、神经变性疾病如阿兹海默症、帕金森氏症和肌萎缩性脊随侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、不当垂体功能包括生长激素分泌不足、细胞凋亡的调节，包括诱导细胞凋亡和T细胞活化细胞凋亡的抑制、毛发生长和多发性硬化症的恢复。
在部分实施例，疾病是糖尿病；在部分实施例是第二型糖尿病；在部分实施例是肥胖症；在部分实施例是心血管疾病。
本发明化合物也对哺乳动物具有若干有益效果。包括如增加肌肉耐力、改善心脏功能和实现运动仿真效果。
其中一个实施例，有益效果是增加哺乳动物的肌肉耐力。其中一个实施例，有益效果是改善哺乳动物的心脏功能。心脏功能的例子如改善每搏功、心动搏出量、射出比率和心室再填充。其中一个实施例，有益效果是实现哺乳动物的运动模拟效果。
对人体给予化学式(I)化合物，可以透过任何可接受的方式肠道给药，如口服或直肠，或透过非消化道给药，如皮下、肌肉、静脉和皮内途径。给药可以是推注或经由持续或间歇输液。活性化合物通常包括药学上可接受的载体或稀释剂，且其量足以运送给病患治疗有效的剂量。在不同的实施例，活性化合物可以是对快速增殖细胞具有选择毒性或更多毒性，例如癌性肿瘤，而非正常细胞。
在使用本发明化合物，可以以让化合物具有生物利用度的任何形式或方式给药。本领域制备制剂的技术人员可以根据所选择化合物的特定特征、待治疗的病症、待治疗病症的阶段和其他相关的情况容易地选择适当的剂型和给药的方式。我们建议可以参考Remingtons Pharmaceutical Sciences,19th edition,MackPublishing Co.(1995)以取得更多信息。
本发明化合物可以单独使用或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂结合形成药物组合物。本发明化合物，当其有效，通常是以其药学上可接受的盐的形式制备和给药，这些形式通常更稳定、更易结晶并增加溶解度。
这些化合物通常以医药组合物(其依据想要的给药方式制备)的形式使用，在这些实施例中，本发明提供包括化学式(I)的医药组合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该组合物依本领域公知的方法制备。
在其他实施例中，本发明提供一种药物包装或试剂盒，由一个或多个容器组成，装满一个或多个本发明药物组合物的成分。在这样的包装或试剂盒中，有容器具有试剂的单位剂量。试剂盒可以包含由有效试剂或作为浓缩物(包括冻干组合物)组成的组合物，其可以在进一步使用前稀释，或者在使用浓度下提供，其中该小瓶可包括一个或多个剂量。便利地，在试剂盒，单一试剂可以用无菌小瓶提供，使治疗者可以直接使用小瓶，其中该小瓶具有试剂地预计使用量及浓度。与这类容器相关的，可以是不同的书面材料，如使用说明书、政府机构规范药学或生物制品的生产、使用或销售的通知，该通知反应机构对生产、使用或销售的管理。
本发明化合物可与一种或多种其他的药物结合，对所提到病症或疾病使用或给药。该成分可以以相同或单独的配方给药，若以单独的配方给药，本发明化合物可以与其他药物依序或同时使用。
除了能够与一种或多种其他药物结合施用，本发明化合物可以使用在合并用药治疗。当这样做，化合物通常相互结合施用。因此一种或多种的本发明化合物可以同时(作为组合制剂)或依序施用，以达到期望的效果。这是特别理想的，当每个化合物的治疗分布(therapeuticprofile)是不同的，两种药物的结合效果提供一个改善的治疗效果。
本发明的药物组合物用于消化道外注射，包括药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液以及无菌粉末再配制成无菌可注射溶液或在使用之前分散。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)、和注射的有机酯(如油酸乙酯)。透过包覆材料例如卵磷脂、维持在分散体的情况下所需的粒子大小以及使用界面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可以透过包含各种抗菌剂和抗真菌剂来确保。例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也包括等渗剂如糖、氯化钠等。注射药物形式的延长吸收可以透过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来实现。
若需要，并为了更有效的分配，化合物可以掺入缓慢释放或标靶运送系统如聚合物基质、脂质体和微球体。
在使用前，注射制剂可以透过经由细菌过滤器灭菌，或透过掺入固体组合物形式的灭菌剂，其可以溶解或分散在无菌水或其他无菌的可注射介质。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型，活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸。b)结合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解迟延剂如石蜡；f)吸收促进剂如四级胺化物；g)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油脂；h)吸收剂如高岭土和膨润土；i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂，该剂型也可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可以用作使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳，如肠衣和其他药物配制领域熟知的包衣。他们可以任选含有遮光剂，也可以是组合物其只在或优先在肠道的某一部分释放活性成分，任选地，以迟延的方式。可以使用的包埋组合物包括聚合物质和蜡。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，若适当，与一个或多个上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙脂、芐基醇、苯甲酸芐脂、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脂肪酸山梨醇酐酯，以及其混合物。
除了惰性稀释剂，口服化合物还可以包括助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
悬浮液，除了活性化合物，可以含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇脂、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、和黄蓍胶，以及其混合物。
直肠或阴道给药的组合物偏好塞剂，其透过混合本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在室温下是固体，在人体温度时是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
剂型用于本发明化合物的局部给药包括粉剂、贴片、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。活性化合物和药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推喷剂，当其需要。
化合物施用的量将优选地治疗减轻或缓解症状。治疗的有效量可以透过主治诊断医生使用习知的技术并透过观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定治疗的有效量，一些因素是需要考虑的，包括但不限于动物的物种、大小、年龄和一般健康状况，具体情况包括病症的严重程度、病患对治疗的反应、施用的特定化合物、施用模式、制剂施用时的生物利用度、选择的剂量方案、其他药物的使用和其他相关情况。
较佳的剂量落在0.01到300mg/每公斤体重每天的范围内。更佳的剂量落在0.1到100mg/每公斤体重每天的范围内。更佳的落在0.2到80mg/每公斤体重每天的范围内。又更佳的落在0.2到50mg/每公斤体重每天的范围内。适合的剂量可以在多个次阈剂量/天施用。
本发明化合物的合成
不同实施例的试剂可以使用以下的反应路径和合成图制备。采用本技术领域可用的技术使用已可使用的起始原料。实施例中特定化合物的制备在以下例子详细描述，但技术人员将认识到所描述的化学反应可以容易的适用于其他实施例制备许多其他的试剂。例如非示例化合物的合成可以成功地透过本领域技术人员显而易见的修改，如藉由适当地保护干扰基团，藉由改变本领域已知的其他合适的试剂，或对反应条件进行常规的修改。有机合成中，适合的保护基清单，可以在T.W.Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd Edition,JohnWiley&Sons,1991中找到。另外，本文揭露或本领域已知的其他反应，将被认为具有在其他实施例制备其他化合物的适用性。
用于合成化合物的试剂可根据本领域已知的技术获得或制备。
在流程、图解和例子的符号、缩写和习惯，与使用在现代科学文献中的一致。具体的但并非限制，以下的缩写可以使用于例子及整份说明书。
·g(公克)
·L(公升)
·Hz(赫兹)
·mol(莫耳)
·RT(室温)
·min(分钟)
·MeOH(甲醇)
·CHCl3(三氯甲烷)
·DCM(二氯甲烷)
·DMSO(二甲基亚砜)
·EtOAc(乙酸乙酯)
·mg(毫克)
·mL(毫升)
·psi(磅-每平方英吋)
·mM(毫莫耳)
·MHz(千赫)
·h(小时)
·TLC(薄层色谱法)
·EtOH(乙醇)
·CDCl3(氘氯仿)
·HCl(氢氯酸)
·DMF(N,N-二甲基甲酰胺)
·THF(四氢呋喃)
·K2CO3(碳酸钾)
·Na2SO4(硫酸钠)
·RM(反应混合物)
除非另有说明，所有的温度以℃(摄氏温度)表示。除非另有提及，所有的反应在室温下进行。
所有使用的溶剂和试剂可以商购自SigmaAldrich、Fluka、Acros、Spectrochem、AlfaAesar、Avra、Qualigens、Merck、Rankem和Leonid Chemicals.
1H NMR光谱纪录在BrukerAV 300。化学位移以百万分之一表示(ppm,δunits)。偶合常数是赫兹(Hz)。分裂形式描述多重性，定义为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或br(宽峰)。
质谱是从Agilent technologies的单四级6120LCMS获得。使用大气化学电离(APCI)或电喷雾电离(ESI)或结合这两个来源。
所有的样品在SHIMADZU系统，以LC-20AD帮浦、SPD-M20A二极管数组检测器、SIL-20A自动进样机进行。
合成方案
制备本发明的某些化合物列示于以下的方案。因此使用标准技术，在HCL的存在下，结合2,5-二甲基-2,5-己二醇得到2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(中间体1)并随着3-甲基噻吩的Friedel-Crafts烷基化获得3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(中间体2)。3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩与甲基4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(中间体3)进行Friedel-Crafts酰化得到甲基4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(中间体4)。在Wittig条件下形成烯烃(中间体4的)得到对应的酯，4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(中间体5),并随后水解得到相应的酸。
方案1:
例子1
化合物1自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和甲基4-(氯羰基)苯甲酸甲酯透过方案1描述的以下流程合成，纯度：98.87％。
中间体1:2,5-二氯-2,5-二甲基己烷
双颈的250升圆底烧瓶装入2,5-二甲基-2,5-己二醇(15g,102.6mmol),浓盐酸(60mL)在0℃缓慢地加入，并在室温下搅拌过夜。反应混合物透过冰骤冷，过滤取得的非均质混合物，并在真空下用水清洗并干燥，得到白色固体的标题化合物(15.0g，产率：79.91％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.88(s,4H)、1.53(s,12H)。
中间体2:3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
三颈的250mL圆底烧瓶装入2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(6.7g,36.6mmol)and3-甲基噻吩(3.6g,36.6mmol)在无水的DCM(50mL)中，其配置水冷凝器，AlCl3(4.9g,36.6mmol)分小份在0℃加入。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加热至回流15分钟。反应混合物冷却至室温，透过冰骤冷并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩减压。得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为浅黄色油状产物(3.5g，产率：46.0％)。
中间体3:4-(氯羰基)苯甲酸甲酯
在装有水冷凝器的单颈100mL圆底烧瓶装入4-(甲氧羰基)苯甲酸(7.0g,38.8mmol)和干燥的DCM(70mL)，SOCl2(9.2g,77.7mmol)在0℃逐滴加入，随后加入DMF(0.5mL)。然后反应混合物回流1小时(或直到反应混合物变成透明溶液)。反应混合物在N2下浓缩得到粗产物，为黄色油状物(6.9g，产率：89.5％)，其不经纯化，进行下一步骤。
中间体4：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯
双颈250mL圆底烧瓶装入溶解在CS2(30.0mL)的甲基4-(氯羰基)苯甲酸(6.9g,34.6mmol)，AlCl3(11.5g,86.5mmol)在0℃加入，3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(6.0g,28.8mmol)溶解在CS2(30mL)缓慢地逐滴加入反应混合物，反应混合物在室温下搅拌过夜然后加热回流15分钟。反应混合物用冰骤冷并以乙酸乙酯萃取，用水和盐水溶液清洗，有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到粗油，将其透过柱层析法纯化得到标题化合物，为浅黄色油状产物(1.5g，产率：14.0％)。
中间体5:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
双颈100mL圆底烧瓶装入甲基三苯基溴化磷(0.965g,2.7mmol)及干燥的THF(10mL)，n-BuLi[0.8mL(1.6M溶液),2.7mmol]在-60℃、氮气下逐滴加入。反应混合物在室温下搅拌1小时，并观察到黄色的溶液形成，然后将其缓慢加入50mL的圆底烧瓶包含在干燥THF(10mL)中的化合物4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用冰水骤冷并以乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗。有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，获得的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为浅黄色固体。(0.11g,产率：22.0％):1H NMR(300MHz,CDCl3):7.90-7.93(d,2H),7.33-7.36(d,2H),5.65(s,1H),5.38(s,1H),3.85(s,3H),1.88(s,3H),1.50(s,4H),1.25(s,6H),1.21(s,6H)。
化合物1:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸
25mL圆底烧瓶中装入4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.06g,0.16mmol)和THF(3mL)，加入NaOH水溶液(0.013g,0.32mmol)和甲醇(3mL)。反应混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩，得到的残余物溶解在最低量的水，在冷却下酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物透过己烷研磨纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。(0.02g，产率：34.7％)；MS(ESI,120eV)；m/z＝353.1(M-H)+。
方案2:
例子2
化合物2从4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯和4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯的水解，透过以下方案2描述的步骤合成。纯度：95.69％。
中间体6:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯
双颈50圆底烧瓶装入在DCM(10mL)的4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.1g,0.27mmol)。在搅拌的溶液中，在0℃逐滴加入二甲基锌(1.6ML,1.6mmol)，10分钟后，加入CH2I2(0.87g,3.2mmol)之后反应混合物在室温下加热过夜，反应混合物用冰骤冷，用DCM萃取，有机萃取物结合，透过水和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗产物透过制备型TLC纯化，得到标题化合物，为无色油状产物(0.015g，产率15.0％)。
化合物2:4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙基]苯甲酸
50mL圆底烧瓶装入4-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯(0.015g,0.04mmol)和THF(2mL)，加入LiOH水溶液(0.0037g,0.16mmol)和甲醇(2mL)。反应溶液在室温下搅拌3个小时，减压除去溶剂。得到的残余物溶解在最低量的水，冷却下酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，在真空下过滤并浓缩。得到的固体进一步用己烷研磨纯化，得到化合物，为浅黄色固体(0.01g，产率：69.2％)：MS(ESI,120eV)：m/z＝367.1(M-H)+。
方案3
例子3
化合物3从4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯和4-[(E)-(羟亚胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯的水解，透过以下方案3描述的步骤合成；纯度：97.84％。
中间体7：4-[(E,Z)-(羟亚胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯
在吡啶(4.9g,62.0mmol)中的4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯(0.3g,0.8mmol)搅拌溶液中，在氮气下加入NH4OH.HCl(0.11g,1.6mmol)。反应混合物在100℃加热过夜，吡啶在真空下完全除去，残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到的粗产物在硅胶透过柱层析法纯化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂。分离产物(异构物-1)并得到黄色液体(0.2g，产率：64.85％)：MS(ESI,120eV)：m/z＝386.0(M+H)+。
化合物3:4-[(E)-(羟亚胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸
50mL圆底烧瓶装入4-[(E,Z)-(羟亚胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.2g,0.5mmol)和THF(1mL)，进行搅拌并在搅拌溶液中加入5MNaOH水溶液(0.2g,10.0mmol)和甲醇(1mL)。反应混合物进一步在室温下搅拌2小时，将反应混合物浓缩，残余物溶解在最低量的水，冷却下酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。其中的一个异构物透过结晶分离，在最低量的乙酸乙酯溶解化合物，加入几滴乙醚，接着己烷，得到标题化合物，其为黄色固体(0.17g，产率：91.52％)：MS(ESI,120eV)：m/z＝372.2(M+H)+。
例子4:4-[(E,Z)-(甲氧基亚胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸
化合物4从4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酸甲酯和4-[(E,Z)-(甲氧基亚胺基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯甲酸甲酯的水解，依照在方案3描述的类似步骤合成(0.025g，产率：26.0％)；纯度：98.96％。
例子5:6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)羰基]吡啶-3-羧酸
化合物5从3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和6-(氯羰基)吡啶-3-羧酸甲酯，透过方案1的类似步骤合成(0.008g，产率：55.47％)；纯度：99.38％。
例子6:6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]吡啶-3-羧酸
化合物6从3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和6-(氯羰基)吡啶-3-羧酸甲酯，透过方案1的类似步骤合成(0.012g，产率：62.44％)；纯度：98.37％。
例子7:6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙烷]吡啶-3-羧酸
化合物7从6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]吡啶-3-羧酸甲酯和6-[1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙基]吡啶-3-羧酸甲酯的水解透过方案2描述的步骤合成(0.015g，产率：40.6％)；纯度：99.26％。
方案4
例子8:
化合物8从2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯，透过以下方案4描述的步骤合成；纯度：97.45％。
中间体8:2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在DCM(5mL)的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(1.2g,，5.8mmol)搅拌溶液加入NBS(1g，5.6mmol)并在室温下搅拌3小时。反应混合物用冰骤冷，以DCM萃取，有机萃取物结合，用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并在真空浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为无色液体(1.0g，产率：62.5％)：1H NMR(300MHz,CDCI3)：δ2.16(s,3H),1.58(s,4H),1.19-1.20(d,12H)。
中间体9：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在二恶烷(5mL)的2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯甲酸甲酯(0.26g,0.9mmol)搅拌溶液，在氩气中加入4-胺基苯甲酸甲酯(0.16g,1.1mmol)、CS2CO3(0.88g,6.5mmol)。在用氩气吹洗反应混合物10分钟后，加入叔丁基磷(t-butylxphos)(0.007g,0.02mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.031g,0.044mmol)，且反应混合物在110℃加热过夜。反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得的粗产物透过柱层析法在硅胶上纯化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物，其为黄色固体(0.09g，产率：27.97％)。
中间体10：4-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在DMF(2mL)的NaH(0.042g,0.31mmol)搅拌水溶液，在0℃逐滴加入于DMF(2mL)中的6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(0.07g,0.2mmol)。30分钟后，加入CH3I(0.045g,0.31mmol)到上述溶液，所得溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得粗产物通过柱层析法在硅胶上纯化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物，为白色固体(0.025g，产率：33.65％)：1HNMR(300MHz,CDCI3)：δ7.80-7.83(d,2H),6.52-6.55(d,2H),3.78(s,3H),3.20(s,3H),1.90(s,3H),1.63(s,4H),1.22-1.23(d,12H)。
化合物8:4-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
25mL圆底烧瓶装入4-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.025g,0.0672mmol)和THF(0.5mL)，加入5MNaOH水溶液(0.04g,1.7mmol)和甲醇(0.5mL)。反应溶液在室温下搅拌1小时，将反应混合物浓缩，残余物溶解到最低量的水，冷却下酸化至pH 3并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的固体进一步用己烷研磨纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.011g，产率：45.83％):MS(ESI,120eV):m/z＝358.1(M+H)+。
例子9:4-[乙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物9从2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯，透过方案4描述的类似步骤合成(0.03g，产率：50.25％)；纯度：99.17％。
方案5
例子10:4-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物10由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯及酯(中间体9)与环丙基硼酸在醋酸铜下的N-烷基化，并透过方案5描述的水解步骤；纯度：98.42％。
中间体11：4-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
双颈25mL圆底烧瓶装入醋酸铜(II)(0.11g，0.56mmol)、加入在DCE(5mL)中的2,2’-联吡啶(0.087g,0.56mmol)。反应混合物在70℃加热30分钟，随后在70℃加入环丙基硼酸(0.096g，1.12mmol)、4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.2g，0.6mmol)、Na2CO3(0.12g,1.12mmol)和分子筛(0.2g)并继续加热过夜。反应混合物以水骤冷，用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用水和盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。得到的粗产物纯化制备TLC，得到标题化合物，为黄色半固体(0.04g，产率：18.06％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.80-7.83(d,2H),6.73-6.76(d,2H),3.78(s,3H),2.69-2.74(m,1H),1.83(s,3H),1.63(s,4H),1.21-1.23(d,12H),0.80-0.82(m,2H),0.60-0.61(m,2H)。
化合物10:4-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
25mL圆底烧瓶装入4-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.04g,0.1mmol)和THF(0.5mL)，加入5M氢氧化钠水溶液(0.024g,0.6mmol)和甲醇(0.5mL)。反应溶液在50℃加热过夜，将反应混合物浓缩，残余物溶解到最低量的水中，冷却酸化至pH 3并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水冲洗，经无水硫酸钠干燥并中空浓缩。得到的固体进一步用己烷研磨纯化，得到标题化合物，为白色固体。(0.012g，产率：31.3％)：MS(ESI,120eV):m/z＝384.2(M+H)+。
例子11:4-[(环丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物11从2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4胺基苯甲酸甲酯透过方案4描述的类似步骤合成(0.025g，产率：52.08％)。纯度：98.83％。
方案6
化合物12由4-[(环丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸和在甲醇中的甲醇钠，透过方案6描述的步骤合成；纯度：96.75％。
化合物12：钠4-[(环丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
在甲醇中的4-[(环丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸(0.1g,0.25mmol)搅拌溶液，在0℃缓慢加入1M CH3ONa(0.014g,0.25mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌12小时，减压除去溶剂。加入甲醇到所得胶状物，并在高真空下完全除去，重复此过程直到没有水。所得到的胶状物在乙酸乙酯和正己烷中结晶，得到灰白色固体(0.04g，产率：32.00％)：MS(ESI,120eV):m/z＝398.1(M-22)+。
例子13:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)(丙-2-基)胺基]苯甲酸
化合物13由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4胺基苯甲酸甲酯，透过方案4描述的步骤合成(0.007g，产率：72.72％)；纯度：85.93％。
例子14:4-[(甲基硫酰基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物14由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4胺基苯甲酸甲酯，透过方案4描述的类似步骤合成(0.020g，产率：58.99％)；纯度：91.67％。
方案7
化合物15由2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛，透过方案7描述的步骤合成；纯度：94.87％。
中间体12:4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛
在二恶烷(5mL)中的3-溴-4-甲氧基苯甲醛(2.0g,9.3mmol)搅拌溶液，在氩气、0℃下，加入在1,4二恶烷(10.0mL)中的联硼酸频那醇酯(2.82g,11.1mmol)和醋酸钾(2.73g,27.9mmol)。然后加入(PPh3)2PdCl2(0.38g,0.465mmol)，反应在微波条件下完成。得到的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统(全自动快速色层分离纯化系统)纯化，得到标题化合物，为浅粉色固体(1.3g，产率：53.76％)：1H NMR(300MHz,CDCI3):δ9.83(s,1H),8.13(s,1H),7.88-7.91(d,1H),6.89-6.92(d,1H),3.86(s,3H),1.3(s,12H)。
中间体13：4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯甲醛
在二恶烷(10mL)中的4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲醛(1.0g,3.8mmol)搅拌溶液，加入在1,4二恶烷(10mL)中的2-溴-3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(1.2g,4.1mmol)、水(3mL)和磷酸钾(2.42g，11.4mmol)。反应混合物用氩气吹洗约10分钟，随后加入Pd(PPh3)4(0.2g,0.1mmol)，反应在微波条件下完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释，以水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并经真空浓缩。得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统(全自动快速色层分离纯化系统)纯化，得到标题化合物，为浅黄色半固体(0.7g，产率：52.63％)。
中间体14：(2E)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯
50mL圆底烧瓶装入NaH(0.098g,4.0mmol)和THF(20.0mL)，在0℃加入在4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯甲醛(0.7g，2.0mmol)，接着三乙基膦酰乙酸酯(0.92g,4.0mmol)，烧瓶在室温下搅拌1小时。反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统(全自动快速色层分离纯化系统)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(0.74g，产率：89.68％)。
化合物15：(2E)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙-2-烯酸
50mL圆底烧瓶装入(2E)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯(0.065g,0.15mmol)和THF(2mL)，加入NaOH(0.012g,0.31mmol)和EtOH(2mL)在室温下搅拌2小时。反应混合物减压浓缩并用乙醚清洗。所得残余物用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水溶液清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得产物用正己烷研磨得到标题化合物，为白色固体(0.035g，产率：45.5％):MS(ESI,120eV):m/z＝385.2(M+H)+。
方案8
化合物16由(2E)-3-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯和2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]环丙甲酸乙酯的水解，透过方案8描述的步骤合成；纯度：96.17％。
中间体15：2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
在DCM(2mL)中的(2E)-3-[3-甲氧基-4-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]丙烯酸乙酯(0.1g,0.24mmol)的搅拌溶液，在0℃加入CH2I2(0.78g,2.9mmol)，接着加入二乙基锌[1.45mL(在庚烷中的1M溶液)，1.4mmol]。反应混合物在室温下搅拌直到完成。反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得产物透过制备TLC纯化，得到标题产物，为无色油状物(0.017g，产率：19.9％)。
化合物16：2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]环丙烷羧酸
25mL圆底烧瓶装入在THF(1mL)中的2-[4-甲氧基-3-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)苯基]环丙烷羧酸乙酯(0.017g,0.04mmol)，加入在水中的NaOH(0.008g,0.2mmol)和乙醇(1mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩反应混合物，用乙醚清洗。得到的残余物用1NHCl酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水清洗，并经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的产物用制备TLC纯化，得到标题化合物，为浅黄色半固体(0.0011g，产率：6.27％):MS(ESI,120eV):m/z＝399.2(M+H)+。
方案9
化合物17由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯-3-吡啶甲酸甲酯，透过方案9描述的步骤合成；纯度：98.40％。
中间体16：3,4,4,7,7-五甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在DCM(15mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(4.8g,23.1mmol)搅拌溶液，在0℃逐滴加入NH4NO3(2.22g,27.7mmol)和TFAA(14.5g,69.2mmol)。反应混合物保持在0℃1小时。之后混合物用冰骤冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到粗油，其透过硅胶柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色液体(1.2g，产率：20.44％)。
中间体17:3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺
在甲醇(15mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(1.6g,6.3mmol)搅拌溶液，在0℃加入甲酸胺(1.99g,31.6mmol)，接着加入锌粉(2.0g,30.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩反应混合物，得到的残余物用水和盐水清洗，并经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色液体(0.8g，产率：57.14％)。
中间体18：6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯
在乙腈(3mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(0.25g,1.17mmol)搅拌溶液，加入6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.58mmol)和Cs2CO3(0.6g,1.74mmol)。反应混合物在100℃加热回流过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到粗油，其透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.15g，产率：72.58％)。
中间体19：6-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯
在DMF(4mL)中的NaH(0.011g,0.45mmol)搅拌溶液，加入0℃，在DMF(4mL)中的6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.28mmol)。30分钟后，在0℃加入CH3I(0.063g,0.45mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，反应混合物用冰骤冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物，为黄色液体，用来进行下一步骤(0.1g，产率：89.47％)。
化合物17：6-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸
在THF(2mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中的甲基6-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.3mmol)搅拌溶液，在0℃加入NaOH(0.043g,1.0mmol)，然后在室温下搅拌过夜，浓缩反应混合物，得到的盐用乙醚清洗，残余物溶解于最低量的水，用1.5N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩得到粗产物，其透过制备TLC纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.02g，产率：18.6％).MS(ESI,120eV):m/z＝359.1(M+H)+。
例子18:6-[乙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸
化合物18由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透过方案9描述的类似步骤合成(0.025g，产率：21.57％)；纯度：94.38％。
例子19:6-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺]吡啶-3-羧酸
化合物19由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透过方案9描述的类似步骤合成。另外酯(中间体18)和环丙基硼酸的N-烷基化，透过方案5描述制备中间体11的类似步骤完成(0.109g，产率：52.02％)；纯度：98.35％。
例子20:6-[(环丙基甲基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸
化合物20由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯透过方案9的类似步骤合成(0.025g，产率：17.85％)；纯度：98.96％。
例子21:6-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)(丙-2-基)胺]吡啶-3-羧酸
化合物21由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透过方案9的类似步骤合成(0.012g，产率：25.94％)；纯度：95.69％。
例子22：6-[(甲基硫酰基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-3-羧酸
化合物22由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶3-羧酸乙酯，透过方案9的类似步骤合成(0.02g，产率：64.52％)；纯度：98.13％。
方案10
例子23：2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]吡啶-5-羧酸
化合物23由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和2-(甲基硫酰基)吡啶-5-羧酸乙酯，透过方案10描述的步骤合成；纯度：90.31％。
中间体20:2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯
在氢化容器内于乙醇中的4-氯-2-(甲硫基)吡啶-5-羧酸乙酯(4.0g，17.2mmol)搅拌溶液，加入Na2CO3(1.4g,16.7mmol)和10％Pd-C(2.0g)，并脱气大约10分钟，反应混合物保持在氢化parr震动器(60psi)48小时，反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇清洗，经减压浓缩得到标题化合物，为浅黄色液体(3.3g，产率：98.2％).m/z＝199.1(M+H)+。
中间体21：2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯
在DCM(30mL)中的2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(3.3g,16.6mmol)搅拌溶液，逐滴加入在DCM(30mL)中的m-CPBA(11.49g，66.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到产物，为灰白色固体，此被用来作为下一步骤(2.0g，产率：52.0％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,2H),4.39-4.46(q,2H),3.48(s,3H),1.33-1.39(t,3H)。
中间体22：2-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯
在THF(10.0mL)中的NaH(0.31g,12.5mmol)搅拌溶液，在0℃加入在THF(10mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(2.0g,8.6mmol)和2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.93g,8.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，为橙色液体，此被用来作为下一步骤(1.4g,产率:44.5％)；m/z＝374.2(M+H)+。
中间体23：2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯
在THF(3mL)中的NaH(0.11g,4.6mmol)搅拌溶液，在0℃，缓慢加入在THF中的2-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.7g,1.87mmol)，随后加入CH3I(0.43g,2.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，反应混合物用冰骤冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，为橙色液体，此被用来作为下一步骤(0.04g，产率:5.4％)；m/z＝388.3(M+H)+。
化合物23:2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
在THF(1mL)中的2-[甲基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.007g,0.018mmol)搅拌溶液，加入LiOH(0.0017g,0.074mmol)水溶液和甲醇(1mL)，溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到的盐用乙醚清洗，残余物溶解在最低量的水，用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩得到标题化合物，为白色固体(0.002g，产率：30.93％).MS(ESI,120eV):m/z＝360.1(M+H)+。
例子24：2-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
化合物24由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯，透过方案10描述的类似步骤合成。另外酯(中间体22)和环丙基硼酸的N-烷基化，透过方案5描述制备中间体11的类似步骤完成(0.0035g，产率：15.05％)；纯度：95.10％。
方案11
例子25：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲酰基]苯甲酸
化合物25由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和4-(甲氧羰基)苯甲酸，透过方案11描述的步骤合成；纯度：98.24％。
中间体24：4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲酰基]苯甲酸甲酯
在DMF(3mL)中的4-(甲氧羰基)苯甲酸(0.16g,0.9mmol)搅拌溶液，在氮气下，加入3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(0.2g,0.9mmol)和HATU(0.41g,1.1mmol)，最后在0℃加入DIEA(0.69g,5.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用冰骤冷，并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗产物用柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.04g，产率：11.53％).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.21(s,1H),8.02-8.10(m,4H),3.90(s,3H),2.14(s,3H),1.66(s,4H),1.23-1.26(d,12H)。
化合物25:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲酰基]苯甲酸
在THF(1mL)中的4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基甲酰基]苯甲酸甲酯(0.04g,0.1mmol)，在0℃加入甲醇(1mL)和(1mL)、LiOH(0.025g,1.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用稀释的HCL骤冷，水溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取物，用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到的固体进一步用制备型TLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.009g，产率：2.42％):MS(ESI,120eV):m/z＝372.2(M+H)+。
方案12
例子26:6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
例子26由3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和6-氯吡啶-3-羧酸甲酯透过方案12的步骤合成；纯度：92.31％。
中间体25：(4-甲基吡啶-2-基)甲醇
在乙醇中的4-甲基噻吩-2-甲醛(6.0g,47.6mmol)搅拌溶液，在氮气、0℃下加入NaBH4(2.1g,57.0mmol)，在室温下继续搅拌12小时。反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水冲洗。有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩得到标题化合物，为橙色液体(5.2g，产率：85.2％).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.96(s,1H),6.76(s,1H),5.34-5.38(t,1H),4.55-4.56(d,2H),2.16(t,3H)。
中间体26:2-(氯甲基)-4-甲基噻吩
在THF(50mL)中的(4-甲基吡啶-2-基)甲醇(5.2g,40.5mmol)搅拌溶液中，加入SOCl2(5.78g,48.6mmol)，在50℃加热3小时。反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题产物，为浅棕色液体(5.0g，产率：83.9％).1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.14(s,1H),7.00(s,1H),4.97(s 2H),2.16(t,3H)。
中间体27：4-甲基-2-{[(4-甲基苯基)硫酰基]甲基}噻吩
在DMF(50mL)中的2-(氯甲基)-4-甲基噻吩(5.0g,33.3mmol)搅拌溶液，加入对甲苯磺酸钠(5.9g,33.3mmol)，反应混合物在100℃加热2小时，然后反应混合物用水骤冷并用乙醚萃取，以水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到粗产物，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，用石油醚(60-80)和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物，为灰白色固体(5.2g，产率：58.9％):1H NMR(300MHz,CDCI3):δ7.52-7.55(d,2H),7.19-7.22(d,2H),6.76(s,1H),6.65(s,1H),4.36(s,2H),2.36(s,3H),2.11(s,3H)。
中间体28:4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)戊-3-烯-1-基4-甲基苯基砜
在THF(3mL)中的NaH(0.16g,6.8mmol)悬浮液，加入在THF(3mL)中的4-甲基-2-{[(4-甲基苯基)硫酰基]甲基}噻吩(0.9g,3.4mmol)，并将所得物质在0℃搅拌30分钟。在0℃，缓慢加入在THF(3mL)中的1-溴-3-甲基丁-2-烯(0.51g,3.4mmol)到上述溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，以水和盐水清洗。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.0g，产率：88.0％)。
中间体29：3,4,4-三甲基-7-[(4-甲基苯基)硫酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在SO2液体(40mL)中的4-甲基-1-(4-甲基噻吩-2-基)戊-3-烯-1-基4-甲基苯基砜(2.5g,7.23mol)溶液，在-78℃加入FSO3H(0.4mL)，在相同温度下搅拌15分钟，反应混合物用CH3ONa骤冷然后用NaOH溶液中和，用乙醚萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(1.5g，产率：60.0％)。
中间体30:3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在甲苯(10mL)中的3,4,4-三甲基-7-[(4-甲基苯基)硫酰基]-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(1.5g,4.4mmol)溶液，在室温下加入一批次DIBAL-H(6.5mL,1M soln.1.5eq)，然后在0℃搅拌5分钟，并以乙醇(0.5mL)、水(1.0mL)和浓HCl(0.5mL)小心地骤冷。反应混合物用乙醚萃取，以NaOH水溶液、水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题产物，为无色油状产物(0.5g，产率：61.2％):1H NMR(300MHz,CDCI3):δ6.64(s,1H),2.70-2.74(m,2H),2.31(s,3H),1.78-1.86(m,2H),1.59-1.63(m,2H),1.28(s,6H)。
中间体31：3,4,4-三甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在DCM(2mL)中的3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(0.25g,1.4mmol)溶液中，在0℃加入NH4NO3(0.13g,1.62mmol)，接着缓慢加入TFAA(0.58g,2.8mmol)，所得溶液在0℃搅拌30分钟，接着继续在室温下搅拌3小时，反应混合物用冰水骤冷并用DCM萃取，得到的有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到黑色物质。所得物质透过制备型TLC纯化，得到标题化合物，为无色油状产物(0.07g，产率：22.4％)：1H NMR(300MHz,CDCI3):δ2.71-2.75(m,2H),2.69(s,3H),1.79-1.87(m,2H),1.63-1.67(m,2H),1.33(s,6H)。
中间体32：3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺
在甲醇(3mL)中的3,4,4-三甲基-2-硝基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(0.14g，0.62mmol)溶液，加入甲酸胺(0.19g，3mmol)和锌粉(0.2g,3.0mmol)，在0℃搅拌30分钟。反应混合物用水骤冷然后透过硅藻土过滤，在真空下除去甲醇，粗产物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水清洗有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为棕色油状产物(0.1g，产率：82.3％)；MS(ESI,120eV):m/z＝196.1(M+H)+。
中间体33:6-[(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
20ml附螺旋盖的压力管装入3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(0.1g,0.5mmol)、6-氯吡啶-3-羧酸甲酯(0.043g,0.25mmol)、CS2CO3(0.325g,1.0mmol)、甲苯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.014g,0.025mmol)。氩气吹洗反应物15分钟，接着加入Pd2(dba)3(0.022g,0.025mmol)，然后反应混合物在100℃加热过夜，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗有机层，并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题产物，为棕色油状产物(0.04g，产率：24.2％)；MS(ESI,120eV):m/z＝331.1(M+H)+。
中间体34:6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
20ml附螺旋盖压力管，装入6-[(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.04g,0.12mmol)、CS2CO3(0.078g,0.24mmol)、CH3I(0.03g,0.24mmol)和DMF(2mL)，将所得混合物在80℃加热过夜，将反应物料用水稀释并用乙醚萃取，得到的有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，将粗原料作为这样用于下一个步骤(0.05g)；MS(ESI,120eV):m/z＝345.0(M+H)+。
化合物26:6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
25mL圆底烧瓶附有磁力搅拌器，装入甲醇(1mL)和THF(2mL)。加入搅拌溶剂6-[甲基(3,4,4-三甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.05g,0.14mmol)和NaOH水溶液(0.011g，0.28mmol)，烧瓶在室温下搅拌12小时。反应混合物完全浓缩，粗产物用乙醚清洗，并用水稀释，用柠檬酸中和并用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。其透过制备型TLC纯化得到产物，为无色固体(0.01g，产率：30.3％):MS(ESI,120eV):m/z＝331.1(M+H)+。
方案13
例子27:4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物27由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩和4-胺基苯甲酸甲酯透过方案13描述的步骤合成；纯度：96.71％。
中间体35:3-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在0℃下，于DCM(100mL)中的AlCl3(12.2g，92.0mmol)悬浮溶液中，缓慢加入在DCM(50mL)中的2,5-二氯-2,5-二甲基己烷(16.8g，92.0mmol)和3-溴噻吩(15.0g,92.0mmol)溶液，并在室温下搅拌过夜，反应混合物倒入含有冰的烧杯，并用DCM萃取。用水和盐水清洗合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩得到黑色物质。其用硅胶(230-400目)柱层析法纯化，得到化合物，为浅黄色油状产物(8.0g，产率:31.84％).1H NMR(300MHz,CDCI3):δ6.99(s,1H),1.62(s,4H),1.34(s,6H),1.23(s,6H)。
中间体36:4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在3-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(4.0g，14.0mol.0.029mmol)搅拌溶液，在-78℃、氮气下加入n-BuLi(18.0mL，1.6M在己烷中)，并在相同温度下搅拌4小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液骤冷，并用乙醚萃取。用水和盐水清洗合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。其透过硅胶(230-400目)柱层析法纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状产物(2.5g，产率：88.0％).1H NMR(300MHz,CDCI3):δ6.98-6.99(d,1H),6.76-6.78(d,1H),1.59-1.67(m,4H),1.24(s,6H),1.15(s,6H)。
中间体37:2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩
在DCM(5mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(0.5g，2.5mmol)溶液，NBS(0.5g,2.8mmol)在0℃分批加入并在相同温度下搅拌2小时，反应混合物用水骤冷并用DCM萃取，以水和盐水清洗有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的粗物质透过全自动快速色层分离纯化系统纯化，得到无色油状产物(0.55g，产率：76.9％).1H NMR(300MHz,CDCI3):δ6.69(s,1H),1.55-1.64(m,4H),1.20(s,6H),1.11(s,6H)。
中间体38:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
25ml附螺旋盖的压力管装入2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(0.55g，2.0mmol)、4-胺基苯甲酸甲酯(0.61g，4.0mmol)、CS2CO3(1.3g，4.0mmol)、toluene(10mL)和xphos(0.06g,0.1mmol)。氩气吹洗反应物15分钟，接着加入Pd2(dba)3(0.036g，0.04mmol)，得到的混合物在100℃加热过夜。反应物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水清洗有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到浅黄色固体(0.17g，产率：24.5％)；MS(ESI,120eV):m/z＝344.1(M+H)。
中间体39:4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
20ml压力管装入4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.17g,0.5mmol)、CS2CO3(0.48g,1.5mmol)和DMF(3mL)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着加入C2H5I(0.11g,0.74mmol)，在90℃加热4小时。反应混合物用水稀释并用乙醚萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩为棕色油状物，其透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为白色固体(0.11g，产率：59.8％).1H NMR(300MHz,CDCI3):δ7.77-7.80(d,2H),6.65-6.68(d,2H),6.44(s,1H),3.78(s,3H),3.61-3.68(q,2H),1.60-1.68(m,4H),1.24(s,6H),1.18-1.20(t,3H),1.13(s,6H)。
化合物27:4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
25mL圆底烧瓶附有磁力搅拌器，装入甲醇(1mL)和THF(2mL)。在搅拌溶剂加入4-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.11g,0.3mmol)和NaOH水溶液(0.023g,0.6mmol)，并在室温下搅拌12小时。反应混合物浓缩，得到的粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用1N HCl中和。其用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗，并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到的固体进一步用制备型TLC纯化得到标题化合物，为淡棕色固体(0.05g，产率：50.0％)；MS(ESI,120eV):m/z＝358.2(M+H)+。
方案14
例子28:1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸
化合物28由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯透过方案14描述的步骤合成；纯度：86.18％。
中间体40:4-碘苯甲酸甲酯
在甲醇(80mL)中的4-碘苯甲酸(8.0g,32.2mmol)溶液，在0℃加入H2SO4(2.0mL)，反应混合物在70℃回流5小时，溶剂在真空下去除，得到的残余物溶解在乙酸乙酯，用饱和NaHCO3溶液和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并浓缩。进一步以DCM/正己烷混合物结晶纯化，得到标题化合物，为白色固体(8.0g，产率：94.0％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.73-7.82(m,2H),3.91(s,3H)。
中间体41:4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯
在浓H2SO4(57mL)中的4-碘苯甲酸甲酯的冰冷却溶液(8.0g，30.5mmol)，逐滴加入浓HNO3(45mL)溶液和浓H2SO4(38.0mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用冰骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水(50mL)清洗，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物从DCM/正己烷再结晶得到标题化合物，为黄色固体(7.0g，产率：74.71％)。
中间体42:3-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在无水甲苯(20mL)中的4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0g,3.26mmol)和中间体17(1.5g,6.5mmol)，在惰气下，加入Pd2(dba)3(0.15g,0.16mmol)、xantphos(0.16g,0.33mmol)和Cs2CO3(3.2g,9.8mmol)，混合物在氩气，110℃回流5小时，然后透过硅藻土过滤，滤液用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到的残余物透过柱层析纯化，并从正己烷结晶得到标题化合物，为红色液体产物(0.9g，产率：68.7％)。
中间体43:3-胺基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在甲醇(10mL)中的3-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.9g,2.2mmol)溶液，在0℃加入锌粉(0.71g,11.2mmol)，混合物在室温搅拌直到反应完成，然后透过硅藻土过滤，将滤液减压蒸发，残余物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗合并萃取物，有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到标题化合物，为黄色蓬松固体(0.8g，产率：96.39％)。
中间体44:1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯
在THF(5.0mL)中的3-胺基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯冰冷却溶液中(0.4g,1.08mmol)，加入在水(20mL)中的浓H2SO4(2.0mL)混合物，接着逐滴加入在水(2.0mL)中的NaNO2溶液(0.12g,1.73mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水(30mL)清洗，经无水硫酸钠干燥并减压蒸发，残余物透过快速柱层析法纯化得到标题化合物，为浅黄色固体(0.1g，产率：24.33％):MS(ESI,120eV):m/z＝(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3):8.85(s,1H),8.21-8.24(d,1H),7.50-7.53(d,1H),4.00(s,3H),2.04(s,3H),1.77(s,4H),1.36-1.37(d,12H)。
化合物28:1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸
在甲醇(2mL)和THF(2mL)中的1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(0.1mg,0.26mmol)，加入NaOH水溶液(0.052g，1.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，将溶剂减压完全除去，得到的残余物溶解在最低量的水，冷却下酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到的固体进一步用己烷研磨纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.025g，产率：26.04％):MS(ESI,120eV):m/z＝370.1(M+H)+。
方案15
例子29:4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸
化合物29由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透过方案15描述的步骤合成；纯度：97.20％。
中间体45:3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛
在搅拌的双颈250mL圆底烧瓶装入AlCl3(1.18g,5.6mmol)和DCM(60mL)，在0℃加入3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩(0.96g,5.6mmol)和二氯甲基甲酯(0.5mL)，烧瓶在室温下继续搅拌4小时，反应混合物升至室温，用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗合并萃取物，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.6g，产率：47.0％):MS(ESI,120eV):m/z＝237.1(M+H)+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.94(s,1H),2.55(s,3H),1.62(s,4H),1.26-1.27(s,12H)。
中间体46:4-{[溴(三苯基)-λ5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯
在乙腈(10mL)中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.0g,4.3mmol)搅拌溶液，加入PPh3(1.71g,6.5mmol)并加热至60℃2小时。反应混合物浓缩，得到的残余物用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并浓缩，用甲苯结晶纯化得到标题化合物，为白色固体(1.5g，产率：70.4％)。
中间体47:4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在THF(3mL)中的NaH(0.067g,2.6mmol)搅拌溶液，在0℃、氮气下缓慢加入4-{[溴(三苯基)-λ5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯(0.81g,1.65mmol)，并持续在相同温度下搅拌45分钟。在上述溶液中加入在THF(3mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛(0.3g,1.2mmol)，溶液在室温下持续搅拌12小时。然后反应混合物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.18g，产率：32.0％):MS(ESI,120eV):m/z＝369.1(M+H)+。
化合物29:4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸
在THF(2ml)中的4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.13mmol)，加入NaOH水溶液(0.0065g，0.27mmol)混合物在室温下搅拌12小时，将反应混合物浓缩，残余物用最低量水溶解，冷却下酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的固体进一步透过制备型TLC纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.004g，产率：8.31％):MS(ESI,120eV):m/z＝353.0(M-H)+。
例子30:4-[(Z)-2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙烯基]苯甲酸
化合物30由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透过方案15描述的步骤合成(0.0028g，产率：5.82％)；纯度：98.45％。
例子31:4-[2-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)环丙基]苯甲酸
化合物31由3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透过方案15描述的步骤合成。然后环丙烷化透过方案2中间体6描述的相同步骤完成，接着水解得到标题化合物(0.004g，产率：4.17％)；纯度：96.84％。
方案16
例子32:4-[1-乙基-5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
化合物32由2-溴-1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙酮和4-乙酰基苯甲酸甲酯透过方案16描述的步骤合成；纯度：96.40％。
中间体48:2-溴-1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙酮
在DCM(10mL)中的AlCl3(1.54g,11.5mmol)搅拌溶液，在0℃加入溴乙酰氯(0.76g,1.1mmol)，25分钟后，在DCM中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩e(2.4g,1.15mmol)逐滴加入到上述溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜，然后回流1小时，反应混合物冷却至室温，用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗合并萃取物，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为棕色液体(1.8g，产率：48.65％)。
中间体49:4-[4-氧代-4-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)丁酰基]苯甲酸甲酯
在甲苯(10mL)中的溴化乙基镁搅拌溶液中[(1.0mL,3M溶液),3.2mmol)]，加入二乙基胺(0.24g,3.24mmol)，反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后在0℃加入在甲苯(10mL)中的2-溴-1-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)乙酮(0.9g,2.7mmol)和4-乙酰基苯甲酸甲酯(0.39g,2.2mmol)到上述溶液，反应混合物冷却至室温，用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗合并的萃取物，有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.35g，产率：37.29％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.11(s,4H),3.90(s,3H),3.37-3.41(t,2H),3.18-3.22(t,2H),2.54(s,3H),1.68(s,4H),1.29-1.33(d,12H)。
中间体50:4-[5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸甲酯
在乙酸(5mL)中的4-[4-氧代-4-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)丁酰基]苯甲酸甲酯(0.29g,0.68mmol)搅拌溶液中，加入乙酸胺(2.63g,34.0mmol)，反应混合物回流1.5小时，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色蓬松固体(0.1g，产率：35.06％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.93-7.95(d,2H),7.43-7.46(d,2H),6.61-6.62(d,1H),6.27-6.28(d,1H),3.83(s,3H),2.32(s,3H),1.63(s,4H),1.25-1.26(d,12H)。
中间体51:4-[1-乙基-5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸甲酯
在DMF(2mL)中的NaH(0.007g，0.31mmol)搅拌溶液，在0℃下逐滴加入在DMF(1mL)(0.09g,0.22mmol)中的4-[5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸甲酯，20分钟后加入乙基碘(0.048g,0.31mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，反应混合物用水骤冷，并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗合并萃取物，有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色蓬松固体(0.06g，产率：68.85％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99-8.02(d,2H),7.43-7.46(d,2H),6.27-6.28(d,1H),6.16-6.17(d,1H),3.89-3.93(q,2H),3.87(s,3H),2.12(s,3H),1.65(s,4H),1.26-1.27(d,12H),0.79-0.86(t,3H)。
化合物32:4-[1-乙基-5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的4-[5-(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸(0.06g,0.14mmol)，在0℃加入NaOH水溶液(0.033g,0.83mmol)，混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物浓缩，残余物溶解在最低量的水，冷却下酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并浓缩，其透过正己烷醇化得到标题化合物，为黄色固体(0.034g，产率：78.0％):MS(ESI,120eV):m/z＝420.2(M-H)+。
方案17
例子33:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物33由2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮和4-胺基苯甲酸甲酯透过方案17描述的步骤合成；纯度：92.66％。
中间体52:2,2,5,5-四甲基环己-1,3-二酮
在丙酮(1L)中的5,5-二甲基环己-1,3-二酮(100.0g,713.4mmol)溶液，加入碳酸钾(294.3g,2140.2mmol)并在室温下搅拌30分钟，反应物冷却至0℃，并加入甲基碘(404.9g,2852.6mmol)，反应混合物在45℃加热5小时，将反应混合物浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，用在正己烷中的2％乙酸乙酯结晶纯化，得到标题化合物，为无色针晶(55.0g，产率：45.83％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.54(s,4H),1.23(s,6H),0.92(s,6H)。
中间体53:4-溴-2,2,5,5-四甲基环己-1,3-二酮
在CCl4中的2,2,5,5-四甲基环己-1,3-二酮(20.0g,118.9mmol)，在0℃加入在CCl4(50mL)中的溴(17.1g,107.0mmol)，在相同温度下搅拌4小时，反应混合物用水骤冷，用DCM萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到的粗产物透过硅胶(230-400目)柱层析法纯化，得到标题化合物为白色固体(15.0g，产率：51.04％)。
中间体54:2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮
200ml压力管装入在DMF(150mL)中的4-溴-2,2,5,5-四甲基环己-1,3-二酮(15.0g,60.0mmol)溶液，其中加入硫脲(4.6g,60.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23.2g180.0mmol)，在100℃加热过夜，然后反应混合物用水骤冷，用DCM萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为黑色固体(2.0g，产率：14.6％)。
中间体55:2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二甲基-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮
在乙腈中的溴化铜(II)(1.29g,5.8mmol)溶液，在0℃加入亚硝酸异戊酯(1.01g,8.7mmol)，然后搅拌15分钟，在搅拌的乙腈溶液中，缓慢在0℃加入2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮(1.3g,5.8mmol)，反应混合物进一步搅拌15分钟，然后在65℃加热1小时，反应混合物透过硅藻土过滤，滤液用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物，为棕色固体(1.3g，产率：77.7％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.59(s,2H),1.37(s,6H),1.26(s,6H)。
中间体56:4-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
20ml压力管附螺旋盖中装入2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮(1.2g,4.2mmol)、4-胺基苯甲酸甲酯(1.25g,8.3mmol)、CS2CO3(2.69g,8.3mmol)、xphos(0.12g,0.25mmol)和1,4-二恶烷(10mL)。然后将其用氩气吹洗15分钟，反应混合物加入Pd2(dba)3(0.078g,0.084mmol)并在100℃加热过夜，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，粗产物从甲醇再结晶得到标题化合物，为无色固体(0.5g，产率：33.3％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),7.89-7.92(d,2H),7.69-7.72(d,2H),3.81(s,3H),2.70(s,2H),1.35(s,6H),1.26(s,6H)。
中间体57:4-[(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在甲醇(2mL)和THF(1mL)中的4-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.13mmol)溶液，在0℃加入NaBH4(0.005g,0.13mmol)，并在相同温度下搅拌3小时。反应物用饱和NH4Cl溶液骤冷并浓缩，反应物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩得到标题产物，为无色固体(0.05g，产率：99.4％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.44(s,1H),7.87-7.90(d,2H),7.67-7.70(d,2H),4.73-4.74(d,1H),3.80(s,3H),3.69-3.73(m,1H),1.69-1.75(m,2H),1.32(s,3H),1.25-1.27(d,6H),1.05(s,3H)。
中间体58:4-[(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)(甲基)胺基]苯甲酸甲酯
20ml压力管附螺旋盖中装入4-[(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.14mmol)、CS2CO3(0.13g,0.4mmol)、CH3I(0.039g,0.28mmol)和DMF(2mL)。反应混合物在90℃加热过夜，反应混合物用水稀释并用乙醚萃取，有机层用水和盐水清洗，经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题产物，为淡棕色固体(0.04g，产率：77.01％)。
中间体59:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在嘧啶(5mL)中的4-[(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)(甲基)胺基]苯甲酸甲酯(0.1g,0.26mmol)溶液，在0℃加入POCl3(0.08g，0.53mmol)并在100℃于迪安-斯塔克装置(dean stark apparatus)中加热1小时，反应混合物用水骤冷，用DCM萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到标题化合物，为无色固体(0.08g，产率：74.8％):1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.94-7.97(d,2H),7.41-7.44(d,2H),5.38-5.48(dd,2H),3.84(s,3H),3.50(s,3H),1.24-1.25(d,6H)。
中间体60:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
Parr振荡器容器中装入4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.06g,0.16mmol)、乙酸乙酯(5mL)和甲醇(2mL)，用氮气吹洗2分钟，然后加入10％Pd-C(0.02g)到容器中，保持氢化(50psi)过夜，产物形成透过LCMS监控，然后额外加入10％Pd-C(50.0mg)，将反应混合物再次在50psi保持氢化2天，减压除去溶剂，其透过制备型HPLC得到标题化合物，为白色固体(0.012g，产率：19.9％)。
化合物33:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
10mL圆底烧瓶附有磁力搅拌器，装入甲醇(1mL)和THF(2mL)。加入4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.015g,0.041mmol)和NaOH水溶液(0.016g,0.41mmol)到搅拌溶剂并在室温下搅拌12小时。将反应混合物完全蒸发，粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用1N HCl中和，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩。其透过正己烷研磨纯化得到标题化合物，为白色固体(0.01g，产率：69.4％):MS(ESI,120eV):m/z＝345.2(M+H)+。
例子34:4-[甲基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物34由2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮和4-胺基苯甲酸甲酯透过方案15描述的步骤合成(0.01g，产率：52.05％)；纯度：93.68％。
例子35:4-[(5-乙氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)(甲基)胺基]苯甲酸
化合物35由2-溴-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮和4-胺基苯甲酸甲酯透过方案16描述的步骤合成(0.005g，产率:43.28％)；纯度：84.49％。
方案18
例子36:4-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物36由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和4-碘苯甲酸乙酯透过方案18描述的步骤合成；纯度：98.84％。
中间体61:3-羟基-2,2,5,5-四甲基环己酮
在甲醇(100mL)中的2,2,5,5-四甲基环己-1,3-二酮(10g,59.5mmol)搅拌溶液，在0℃分批加入NaBH4(0.67g,17.86mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，反应混合物用冰骤冷，除去甲醇并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为白色胶状固体(7.0g，产率：100.0％)。
中间体62:2,2,5,5-四甲基环己-3-烯-1-酮
在嘧啶(30mL)中的3-羟基-2,2,5,5-四甲基环己酮(8g,47.1mmol)搅拌溶液，在0℃加入磷氧基酰氯(14.43g,94.1mmol)，反应混合物以迪安-斯塔克装置加热至100℃2小时，反应混合物用1.5N HCl骤冷，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(8.0g，产率：100.0％)。
中间体63:2,2,5,5-四甲基环己酮
在乙酸乙酯(80mL)中的2,2,5,5-四甲基环己-3-烯-1-酮(8g，52.6mmol)搅拌溶液，用氮气吹洗10分钟，将所得溶液加入10％Pd-C(3.0g)，反应混合物保持在氢化parr震荡器(50psi)3天，反应混合物透过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯清洗并浓缩得到标题化合物，为绿色液体(3.8g，产率：46.76％):13C-DEPT NMR(300MHz,DMSO-d6):δ50.6,36.2,33.8,28.1,24.8。
中间体64:4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
在250ml附螺旋盖的压力管中装入在乙醇(30mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(6.0g,38.9mmol)，加入硫脲(8.9g,116.9mmol)并在60℃加热15分钟。在上述溶液加入碘(9.8g,38.6mmol)，并在95℃加热过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(0.3g，产率：7.51％):MS(ESI,120eV):m/z＝211.1(M+H)+。
中间体65:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯
在100ml附螺旋盖的压力管中，装入在甲苯(5mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(0.3g,1.4mmol)、加入4-碘苯甲酸乙酯(0.2g，0.72mmol)、CS2CO3(0.7g,2.16mmol)和xhos(6.0g,38.9mmol)，反应混合物用氩气吹洗20分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.009g，0.04mmol)，反应混合物在100℃加热过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥浓缩并减少，得到的粗产物用全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.2g，产率：39.85％)。
中间体66:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯
在25mL双颈圆底烧瓶中装入乙酸铜(II)(0.122g,0.61mmol)，加入在DCE(5mL)中的2,2’-二嘧啶(0.095g,0.61mmol)，反应混合物在70℃加热30分钟，然后加入环丙基硼酸(0.1g,1.22mmol)，在70℃加入4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.22g，0.61mmol)、Na2CO3(0.128g,1.22mmol)和分子筛(0.25g)并持续加热过夜。反应混合物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为黄色半固体(0.17g，产率：71.0％)。
化合物36:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
在THF(2mL)中的4-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.17g,0.43mmol)溶液，加入LiOH水溶液(0.1g,4.3mmol)和乙醇(92mL).反应混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩，用1.5N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.12g，产率：81.0％):MS(ESI,120eV):m/z＝371.2(M+H)+。
例子37:6-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物37由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案18描述的类似步骤合成(0.030g，产率：40.4％)；纯度：98.66％。
例子38:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物38由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和4-碘苯甲酸乙酯透过方案18描述的类似步骤合成(0.006g，产率：36.4％)；纯度：94.93％。
例子39:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物39由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案18描述的类似步骤合成(0.015g，产率：55.63％)；纯度：94.07％。
例子40:6-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物40由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案18描述的类似步骤合成(0.04g，产率：51.9％)；纯度：97.94％。
方案19
例子41:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物41由2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案19描述的步骤合成；纯度：91.07％。
中间体67:6-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在100mL密封管中装入2-胺基-4,4,7,7-四甲基-6,7-二氢-1,3-苯并噻唑-5(4H)-酮(0.38g,1.75mmol)和甲苯(5mL)，在氩气下加入6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯(0.15g,0.87mmol)、CS2CO3(0.6g，1.75mmol)和xphos(0.05g，0.08mmol)，反应混合物用氩气吹洗20分钟，然后最后加入Pd2(dba)3(0.032g，0.035mmol)到上述溶液，反应混合物加热到100℃过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，所得粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.025g，产率：2.5％)。
中间体68:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在乙腈(3mL)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.15g,0.42mmol)搅拌溶液中，加入Cs2CO3(0.41g,1.25mmol)和C2H5I(0.1g,0.84mmol)。反应混合物在90℃加热回流过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水溶液清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩得到粗油，将其用硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(0.04g，产率：25.00％).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.98-8.99(d,1H),8.16-8.20(dd,1H),6.98-7.01(d,1H),4.35-4.42(q,2H),3.86(s,3H),2.59(s,2H),1.37(s,6H),1.32-1.37(t,3H),1.31(s,6H)。
化合物41:6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的6-[乙基(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.04g,0.1mmol)搅拌溶液，加入在水(1mL)中的LiOH(0.024g,1.03mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物完全浓缩，粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用柠檬酸中和，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，其透过用正己烷研磨纯化得到产物，为白色固体(0.02g，产率：53.6％):MS(ESI,120eV):m/z＝374.2(M+H)+。
方案20
例子42:2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
化合物42由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯透过方案20描述的步骤合成。纯度：93.88％。
中间体69:2-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯
在THF(20mL)中的NaH(0.2g,8.57mmol)搅拌溶液，在0℃加入在THF(10mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.2g,5.71mmol)和2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(2.62g，11.43mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时，反应混合物用水骤冷，并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，为黄色胶状固体(2.0g，产率：97.00％)。
中间体70:2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯
在THF(3mL)中的2-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.13g,0.36mmol)和CS2CO3(0.29g,0.9mmol)搅拌溶液，在0℃逐滴加入C2H5I(0.084g，0.54mmol)反应混合物在80℃加热12小时，反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物用全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为浅黄色液体(0.06g，产率：38.6％).m/z＝389.1(M+H)+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.04(s,2H),4.58-4.65(q,2H),4.28-4.36(q,2H),1.64(s,4H),1.30-1.35(t,3H),1.20(s,6H),1.19(s,6H)。
化合物42:2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
在THF(1mL)中的2-[乙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸乙酯(0.06g,0.155mmol)搅拌溶液，加入NaOH水溶液(0.062g，1.55mmol)和甲醇(1mL)，然后在室温下搅拌过夜，反应混合物浓缩，得到的盐用乙醚清洗，残余物溶解在最低量的水，用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩得到标题产物，为灰白色固体(0.025g，产率：34.67％).MS(ESI,120eV):m/z＝361.1(M+H)+。
例子43:2-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-5-羧酸
化合物43由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺2-(甲基硫酰基)嘧啶-5-羧酸乙酯方案20描述的步骤合成；纯度：97.57％。
方案21
例子44：2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
化合物44由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和4-碘-3-硝基苯甲酸甲酯透过方案21描述的步骤合成；纯度：94.22％。
中间体71:3-硝基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在100ml附螺旋盖的压力管装入在甲苯(10mL)中的4-碘-3-硝基苯甲酸(1.0g，3.26mmol)，加入4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.3g，6.5mmol)、CS2CO3(3.2g，9.8mmol)和xantphos(0.2g,0.3mmol)，用氩气吹洗反应物15分钟，接着加入Pd2(dba)3(0.04g，0.16mmol)并在110℃加热过夜，反应物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物透过柱层析法得到标题化合物，为红色固体(0.2g，产率：15.87％).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.73(s,1H),8.92-8.93(d,1H),8.74-8.77(d,1H),8.20-8.24(dd,1H),3.94(s,3H),1.74(s,4H),1.30-1.31(d,12H)。
中间体72:3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在甲醇(5mL)中的3-硝基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.5g,1.3mmol)搅拌溶液，在0℃加入甲酸胺(0.41g，6.5mmol)，接着加入锌粉(0.41g，6.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，将反应混合物减压浓缩，得到的残余物用水和盐水清洗，并经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色胶状固体(0.47g，产率:100.0％).MS(ESI,120eV):m/z＝360.1(M+H)+。
中间体73:2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
在AcOH(4mL)中的3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.16g,0.45mmol)溶液，在室温下加入Ac2O(0.5mL)并在相同温度下搅拌15分钟，倒入水中(10mL)并用乙酸乙酯(EtoAc)萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到的残余物溶解在二恶烷(3mL)，加入p-TsOH·H2O(0.25g，1.35mmol)和无水嘧啶(0.1mL，1.35mmol)。混合物用迪安-斯塔克装置在110℃回流过夜，反应混合物用水骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层以水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到的粗产物透过柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色液体(0.05g，产率：29.00％).MS(ESI,120eV):m/z＝384.1(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(s,1H),7.94-7.97(dd,1H),7.63-7.66(d,1H),3.88(s,3H),2.71(s,3H),1.73(s,4H),1.27-1.32(d,12H)。
化合物44:2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
在THF(2mL)中的2-甲基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.05g，0.13mmol)搅拌溶液，加入NaOH水溶液(0.03g，0.65mmol)和甲醇(2mL)，然后在室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩，得到的盐用乙醚清洗，残余物溶解在最低量的水，用1.5N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩得到标题产物，为黄色固体(0.02g，产率：41.66％).MS(ESI,120eV):m/z＝370.1(M+H)+。
方案22:
例子45:1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸
化合物45由3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯和酯(中间体74)的水解，透过方案22描述的步骤合成，纯度：99.81％。
中间体74:1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯
在THF(5mL)中的3-胺基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.24g,0.67mmol)的搅拌溶液，在0℃加入在水中的浓H2SO4(1.0mL在10mL水中)和NaNO2(0.075g，1.07mmol)，反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，并在室温过夜，反应混合物用NaOH溶液(2M溶液)骤冷，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.09g，产率：36.0％).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.39-8.72(d,1H),8.21-8.25(dd,1H),3.92(s,3H),1.71(s,4H),1.29(s,12H)。
化合物45:1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸
在THF(2mL)中的1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)-1H-苯并三唑-5-羧酸甲酯(0.09g,0.24mmol)搅拌溶液中，加入NaOH水溶液(0.048g,1.2mmol)和甲醇(2mL)，然后在室温下搅拌过夜，将反应混合物浓缩，得到的盐用乙醚清洗，残余物溶解在最低量的水，用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩得到标题产物，为白色固体(0.05g，产率：58.13％).MS(ESI,120eV):m/z＝357.0(M+H)+。
方案23
例子46:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸
化合物46由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑和4-羟基苯甲酸甲酯透过方案23描述的步骤合成；纯度：95.55％。
中间体75:2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑
在250mL双颈圆底烧瓶中装入溴化铜(II)(1.6g,7.14mmol)和乙腈(10mL)，在0℃加入亚硝酸异戊酯(1.25g,10.7mmol)，15分钟后，逐滴加入在乙腈中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.5g,7.14mmol)，在0℃搅拌15分钟并在65℃加热3小时，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水溶液清洗，合并的萃取物用水和盐水溶液清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(1.5g，产率：77.46％).MS(ESI,120eV):m/z＝276.0(M+H)+。
中间体76:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸甲酯
在DMSO(10mL)中的4-羟基苯甲酸乙酯(0.44g，2.6mmol)搅拌溶液，加入CS2CO3(2.1g,6.6mmol)，10分钟后，加入2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑(0.6g,2.2mmol)，然后加入溴化铜(I)(0.063g,4.4mmol)到上述溶液，反应混合物在150℃加热2天，反应混合物用水骤冷，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩减少，得到的粗产物透过硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色液体(0.04g，产率:25.34％)。
化合物46:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸
在THF(1mL)和乙醇(1mL)中的4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]苯甲酸乙酯(0.04g,1.0mmol)搅拌溶液中，加入在水(1mL)中的NaOH(0.018g,0.45mmol)，反应混合物保持在室温下过夜，然后加热到60℃5小时，将反应混合物浓缩，得到的盐用乙醚清洗，残余物溶解在最低量的水，用1.5N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，进一步用制备型TLC纯化得到标题化合物，为浅黄色固体(0.01g,产率:30.3％).MS(ESI,120eV):m/z＝332.1(M+H)+。
方案24
例子47:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸
化合物47由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑和4-(甲氧基羰基)苯甲酸透过方案24描述的步骤合成；纯度:99.25％。
化合物47:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸
在THF(10mL)中的4-(甲氧基羰基)苯甲酸(0.55g,2.0mmol)搅拌溶液，在氮气、-78℃下加入n-BuLi[1.25mL(1.6M溶液)]，然后在上述溶液加入在THF(10mL)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑(0.3g,0.0011mol)，在相同温度下搅拌大约一个半小时，并在室温1小时。反应混合物用饱和NH4Cl骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过制备型TLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.005g,产率:0.88％)。
方案25
例子48:4-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸
化合物48由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透过方案23描述的步骤合成；纯度：98.05％。
中间体77:4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-甲醛
在250mL双颈圆底烧瓶装入在干燥THF(10mL)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑(1.0g,3.6mmol)，在-78℃缓慢加入n-BuLi[(2.5mL(1.6M),4.0mmol)]，然后在-50℃搅拌1小时。然后在相同温度下加入DMF(0.5mL)到上述溶液，在室温下搅拌3小时，反应混合物用饱和NH4Cl溶液骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为无色油状产物(0.65g,产率:80.55％).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),1.70(s,4H),1.27-1.29(d,2H)。
中间体78:4-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在干燥THF(2mL)中的NaH(0.42g,1.7mmol)搅拌溶液，在0℃加入在THF(2mL)中的4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯(0.57g,1.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后在0℃加入在THF(1mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-甲醛(0.2g,0.8mmol)并在室温下搅拌1小时，反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为浅黄色固体(0.266g,产率:83.14％)。
化合物48:4-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸
在10mL附磁力搅拌器的圆底烧瓶中装入甲醇(3mL)和THF(3mL)，在搅拌溶剂中加入4-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯(0.26g,0.7mmol)和LiOH溶液(0.067g,2.8mmol)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物完全蒸发，粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用1N HCl中和，然后用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥并浓缩，其透过制备型HPLC得到标题化合物，为白色固体(0.0022g,产率:0.92％):MS(ESI,120eV):m/z＝342.1(M+H)+。
例子49:4-[(Z)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸
化合物49由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-甲醛和4-{[溴(三苯基)-l5-磷烷基]甲基}苯甲酸甲酯透过方案25描述的类似步骤合成(0.012g,产率:5.02％)；纯度:94.64％。
方案26
例子50:6-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-3-羧酸
化合物50由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-甲醛和6-甲基嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案26描述的步骤合成；纯度:91.66％。
中间体79:6-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在乙酸酐(0.142g,1.3mmol)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-甲醛(0.155g,0.6mmol)搅拌溶液，加入6-甲基嘧啶-3-羧酸甲酯(0.105g,0.6mmol)和ZnCl2的催化剂量(0.004g,0.03mmol)，然后反应混合物在140℃加热过夜，反应混合物用冰水骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为淡黄色油状产物(0.1g,产率:40.07％).1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.11(s,1H),8.17-8.20(d,1H),7.73-7.78(d,1H),7.40-7.43(d,1H)7.28-7.33(d,1H),3.89(s,3H),1.67(s,4H),1.26(s,12H)。
化合物50:6-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-3-羧酸
在THF(3mL)中的4-[(E)-2-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸(0.1g,0.28mmol)，加入NaOH溶液(0.022g,0.56mmol)和甲醇(3mL)，反应混合物在室温下搅拌12小时，反应混合物完全浓缩，粗产物用乙醚清洗并用水稀释，然后用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，其透过制备型TLC纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.01g,产率:9.73％):MS(ESI,120eV):m/z＝343.1(M+H)+。
方案27
例子51:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸
化合物51由甲基3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺和4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯透过方案27描述的步骤合成；纯度:94.91％。
中间体80:2-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在甲苯(3mL)中的3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(0.31g,1.4mmol)溶液，加入4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(0.18g,0.69mmol)和Cs2CO3(0.67g,2.1mmol)，上述溶液用氩气吹洗15分钟，在搅拌溶液中加入Xantphos(0.019g,0.03mmol)接着加入Pd2(dba)3(0.012g,0.014mmol)。反应混合物在110℃加热并回流16小时，然后反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.07g,产率:25.93％)。
中间体81:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯
在DMF(3mL)中的2-硝基-4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.07g,0.17mmol)搅拌溶液，在0℃加入碳酸铯(0.17g,0.51mmol)和异丁基溴(0.05g,0.34mmol)于密封管中，反应混合物加热到50℃30分钟，然后反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.015g,产率:19.48％)。
化合物51:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL).于0℃，在搅拌溶剂中加入4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯(0.015g,0.03mmol)和NaOH溶液(0.006g,0.16mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物完全浓缩，粗产物用乙醚清洗，用水稀释并用1.5N盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.01g,产率:68.49％):MS(ESI,120eV):m/z＝445.2(M+H)+。
例子52:6-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物52由6-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(中间体-67)和(溴甲基)环丙烷透过方案27描述的步骤合成；纯度:96.73％。
例子53:4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物53由4-[(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中间体-56)和1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤合成；纯度:98.52％。
例子54:2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物54的合成，来自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(中间体-17)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:78.65％。
例子55:2-(环丙基甲氧基)-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物55的合成，来自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(中间体-17)和2-(环丙基甲氧基)-4-碘苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:93.67％。
例子56:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸
化合物56的合成，来自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(中间体-17)和4-碘-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:77.64％。
例子57:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-苯氧基苯甲酸
化合物57的合成，来自3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-胺(中间体-17)和4-碘-2-苯氧基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:93.79％。
例子58:2-甲基-4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物58的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:97.99％。
例子59:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-2-甲基苯甲酸
化合物59的合成来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:98.80％。
例子60:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯甲酸
化合物60的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接着与(溴甲基)环丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:93.08％。
例子61:3-甲基-4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物61的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:98.15％。
例子62:4-[丙-2-烯-1-基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物62由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中间体-65)和3-溴丙-1-烯透过方案27描述的步骤合成；纯度:99.06％。
例子63:5-[(4-羧基苯基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]呋喃-2-羧酸
化合物63由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中间体-65)和5-溴呋喃-2-羧酸甲酯透过方案27描述的步骤合成；纯度:89.73％。
例子64:6-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物64的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和6-氯嘧啶-3-羧酸乙酯的偶合，
接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:95.24％。
例子65:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物65的合成来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和6-氯嘧啶-3-羧酸乙酯的偶合
，接着与1-溴丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:92.04％。
例子66:6-[芐基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物66的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和6-氯嘧啶-3-羧酸乙酯的偶合
，接着与(溴甲基)苯透过方案27描述的步骤反应；纯度:94.27％。
例子67:5-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-2-羧酸
化合物67的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体64)和5-氯嘧啶-2-羧酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:82.46％。
例子68:6-[芐基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-5-氯嘧啶-3-羧酸
化合物68的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和5,6-二氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接着与(溴甲基)环丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:92.59％。
例子69:5-氯-6-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物69的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和5,6-二氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:91.69％。
例子70:4-氯-6-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物70的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和4,6-二氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接着与(溴甲基)环丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:93.32％。
例子71:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲氧基苯甲酸
化合物71的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和4-碘-3-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接着与(溴甲基)环丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:92.71％。
例子72:4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
化合物72的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接着与(溴甲基)环丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:97.96％。
例子73:2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物73的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体-64)和4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案27描述的步骤反应；纯度:99.39％。
方案28
例子74:钠6-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物74由6-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸和NaOH透过方案28描述的类似步骤合成；纯度:98.63％。
化合物74:钠6-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
在甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL)中的6-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.02g,0.05mmol)搅拌溶液，在0℃缓慢加入1M NaOH溶液(0.05mL,0.05mmol)，反应混合物在室温下搅拌15分钟，减压去除溶剂，将甲醇加入所得的胶状物中，并在高真空下再次完全除去，重复步骤直到没有水，得到的胶状物用乙酸乙酯和正己烷结晶，产生白色固体(0.01g,产率:50％):MS(ESI,120eV):m/z＝348.18(M-22)+。
例子75:钠4-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物75由4-[环丙基(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸(化合物-10)和NaOH透过方案28描述的步骤合成；纯度:91.34％。
例子76:钠6-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物76由6-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(化合物-40)和NaOH透过方案28描述的步骤合成；纯度:99.83％。
例子77:钠4-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物77由4-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸和NaOH透过方案28描述的类似步骤合成；纯度:98.63％。
例子78:钠6-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物78由6-[环丙基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸和NaOH透过方案28描述的类似步骤合成；纯度:95.47％。
方案29
例子79:2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物79由4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯(中间体81)透过方案29描述的步骤合成；纯度:95.94％。
中间体82:2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在附有装满氢气橡胶气囊的25mL三颈圆底烧瓶中装入甲醇(5mL)，在搅拌溶液中加入4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-硝基苯甲酸甲酯(0.05g,0.11mmol)和钯碳催化剂(Pd/C)(0.005g,10％)，反应混合物搅拌2小时，然后将反应混合物透过硅藻土垫过滤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析纯化，得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.03g,产率:63.83％)。
化合物79:2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(2mL)和THF(2mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.03g,0.07mmol)和NaOH溶液(0.02g,0.35mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物完全浓缩，粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨纯化得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.015g,产率:51.72％):MS(ESI,120eV):m/z＝415.2(M+H)+。
方案30
例子80:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-[(丙基磺酰基)胺基]苯甲酸
化合物80由2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中间体-82)，透过方案30描述的步骤合成；纯度:88.10％。
中间体83:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-[(丙基磺酰基)胺基]苯甲酸甲酯
在25mL双颈圆底烧瓶装入在无水DCM(3mL)中的2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.05g,0.11mmol)，在0℃逐滴加入嘧啶(0.03g,0.33mmol)，然后丙烷磺酰氯(0.017g,0.12mmol)在0℃加入上述溶液，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水溶液清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析纯化，得到标题化合物，为黄色液体(0.019g,产率:33.33％)。
化合物80:4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]-2-[(丙基磺酰基)胺基]苯甲酸
在附磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入甲醇(2mL)和THF(2mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入2-胺基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.03g,0.07mmol)和NaOH溶液(0.02g,0.35mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩完全，用乙醚清洗粗产物并用水稀释，然后用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.015g,产率:51.72％):MS(ESI,120eV):m/z＝415.2(M+H)+。
方案31
例子81:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物81由4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案31描述的步骤合成；纯度:99.83％。
中间体84:4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-胺
在附有磁力搅拌器和冷凝器的100mL单颈圆底烧瓶中装入2,2,5,5-四甲基环己-3-烯-1-酮(8.0g,53mmol)，加入碘(13.36g,53mmol)和硫脲(10.0g,131mmol)，反应混合物加热到100℃20小时，反应混合物冷却至室温，倒入NaOH水溶液中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色固体(2g,产率:18.28％)。
中间体85:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在附螺旋盖的100ml压力管中装入在甲苯(6mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.7g,8.2mmol)，加入6-氯烟酸甲酯(0.7g,4.1mmol)，在搅拌溶剂中加入CS2CO3(3.9g,12.32mmol)和Xantphos(0.11g,0.21mmol)，上述溶液与氮气脱气10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.075g,0.08mmol)到反应混合物，将反应混合物加热到100℃16小时，反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱纯化得到标题化合物，为浅黄色固体(0.6g,产率:42.85％)。
中间体86:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在DMF(3mL)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.14g,0.41mmol)搅拌溶液，于0℃在密封管中加入碳酸铯(0.4g,1.2mmol)和1-碘丙烷(0.11g,0.8mmol)，反应混合物加热到50℃30分钟，函后将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.1g,产率:62.5％)。
化合物81:6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入甲醇(1mL)和THF(1mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入6-[丙基(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.1g,0.25mmol)和NaOH溶液(0.05g,1.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物浓缩完全，用乙醚清洗粗产物，以水稀释然后用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨得到标题化合物，为黄色胶状产物(0.05g,产率:52.63％):MS(ESI,120eV):m/z＝372.1(M+H)+。
例子82:6-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物82由6-[(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(中间体85)和1-溴-2-甲基丙烷透过方案31描述的步骤合成(0.06g,产率:62.5％)；纯度:99.65％。
例子83:4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物83的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,7-二氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(中间体84)和4-甲基苯甲酸甲酯的偶合，接着与1-溴-2-甲基丙烷透过方案31描述的步骤反应(0.14g,29.78％)；纯度:98.91％。
方案32
例子84:6-[(环丁基羰基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物84由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案32描述的步骤合成；纯度:98.33％。
中间体87:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
附螺旋盖的100ml压力管装入在甲苯(6mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.8g,8.2mmol)，加入6-氯烟酸甲酯(0.7g,4.1mmol)，在搅拌溶剂中加入CS2CO3(3.9g,12.32mmol)和Xantphos(0.11g,0.21mmol)，上述溶液与氮气脱气10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.075g,0.08mmol)到反应混合物，反应混合物加热到100℃16小时，将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到的粗产物购过柱纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.6g,产率:42.86％)。
中间体88:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
附磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(15mL)和THF(5mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.35g,1.0mmol)和NaOH溶液(0.2g,5.0mmol)反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩完全，用乙醚清洗粗产物，用水稀释并用1.5N HCl中和，以乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨得到标题化合物，为浅黄色固体(0.25g,产率:75.75％)。
化合物84:6-[(环丁基羰基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
在50mL双颈圆底烧瓶装入在干燥DCM(4mL)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.12g,0.36mmol)，在0℃逐滴加入三乙基胺(0.25g,2.5mmol)然后环丁基羰基氯(0.17g,1.44mmol)在0℃加入上述溶液，反应混合物加热到45℃16小时，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过制备型HPLC纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.002g,产率:1.43％).MS(ESI,120eV):m/z＝414.2(M+H)+。
例子85:6-[乙酰基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物85的合成，来自4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯的偶合，接着与乙酰氯透过方案32描述的步骤反应；纯度:99.17％。
方案33
例子86:6-[(环丙基甲基)(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物86由6-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸透过方案33描述的步骤合成；纯度:97.76％。
化合物86:6-[(环丙基甲基)(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
在甲醇(3mL)中的6-[(环丙基甲基)(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.075g,0.18mmol)的搅拌溶液，在0℃加入NaBH4(0.0068g,0.18mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到纯产物，为黄色固体(0.058g,产率:85.71％).MS(ESI,120eV):m/z＝402.1(M+H)+。
方案34
例子87:6-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物87由6-[(环丙基甲基)(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸透过方案34描述的步骤合成；纯度:98.09％。
中间体89:6-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在无水DMF(3mL)中的NaH(0.012g,0.49mmol)搅拌溶液中，于0℃加入在DMF(2mL)中的6-[(环丙基甲基)(5-羟基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸(0.05g,0.12mmol)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，于0℃，在搅拌溶液中加入在DMF(1mL)中的甲基碘(0.09g,0.6mmol)并在室温下搅拌16小时，反应混合物用1.5N HCl骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到的粗产物透过全自动快速色层分离纯化系统纯化得到标题化合物，为无色液体(0.02g,产率:40％)。
化合物87:6-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入甲醇(1mL)和THF(1mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入6-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.02g,0.46mmol)和NaOH溶液(0.01g,2.3mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，用水稀释并用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨得到标题化合物，为黄色固体(0.017g,产率:89.47％):MS(ESI,120eV):m/z＝416.2(M+H)+。
方案35
例子88:4-[(5-羟基-4,4,5,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)(2-甲基丙基)胺基]苯甲酸
化合物88是由4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸与格氏试剂作用，透过方案35描述的步骤合成；纯度:94.80％.
化合物88:4-[(5-羟基-4,4,5,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)(2-甲基丙基)胺基]苯甲酸
在25mL的双颈圆底烧瓶中装入4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸(0.14g,0.35mmol)，加入THF(4mL)，于0℃逐滴加入甲基碘化镁(0.5mL,1.39mmol)到上述搅拌溶液，反应混合物在室温下搅拌6小时，反应混合物用1.5N HCl骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.007g,产率:4.66％):MS(ESI,120eV):m/z＝417.2(M+H)+。
方案36
例子89:4-{[(5Z)-5-(羟基亚胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸
化合物89由4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯透过方案36描述的步骤合成；纯度:93.04％。
中间体90:4-{[(5Z)-5-(羟基亚胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯
在乙醇(1mL)和水(1mL)的4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.1g,0.23mmol)搅拌溶液中，加入乙酸钠(0.037g,0.46mmol)，接着加入盐酸羟胺(0.03g,0.46mmol)，反应混合物加热到60℃16小时，反应完成后，将水加到反应混合物并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为白色固体(0.05g,产率:50％):MS(ESI,120eV):m/z＝417.2(M+H)+。
化合物89:4-{[(5Z)-5-(羟基亚胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入乙醇(1mL)和THF(1mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入4-{[(5Z)-5-(羟基亚胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯(0.05g,0.12mmol)和NaOH溶液(0.02g,0.56mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，以水稀释然后用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨得到标题化合物，为白色固体(0.03g,产率:60％):MS(ESI,120eV):m/z＝416.2(M+H)+。
方案37
例子90:4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸
化合物90由4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯透过方案37描述的步骤合成；纯度:98.76％。
中间体91:4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中装入4-[(2-甲基丙基)(4,4,7,7-四甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(0.1g,0.23mmol)，加入芐基胺(0.032g,0.34mmol)，反应混合物在室温下搅拌12小时，在搅拌溶液中加入甲醇(10mL)，接着在0℃加入NaBH4(0.017g,0.46mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌4小时，将反应混合物倒入冰中并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为灰白色固体(0.05g,产率:41.66％)。
化合物90:4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入乙醇(6mL)和THF(12mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入4-{[5-(芐基胺基)-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基](2-甲基丙基)胺基}苯甲酸乙酯(0.025g,0.05mmol)和NaOH溶液(0.01g,0.22mmol)，反应混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，并用水稀释，然后用1.5NHCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的粗产物透过制备型HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.03g,产率:60％):MS(ESI,120eV):m/z＝492.2(M+H)+。
方案38
例子91:2-羟基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
化合物91由2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯透过方案38描述的步骤合成；纯度:90.27％。
中间体92:2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯
在DCM(2mL)中的2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.02g,0.45mmol)搅拌溶液中，在0℃逐滴加入三溴化硼(0.02g,0.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时，反应混合物用碳酸氢钠溶液骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕色液体(0.012g,产率:63％)。
化合物91:2-羟基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(1mL)和THF(1mL)，在搅拌溶剂中，于0℃加入2-甲氧基-4-[(2-甲基丙基)(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(0.012g,0.03mmol)和NaOH溶液(0.006g,0.14mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的产物用正己烷研磨得到标题化合物，为浅黄色固体(0.006g,产率:54.44％):MS(ESI,120eV):m/z＝414.2(M-H)+。
方案39
例子92:3-羟基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物92由4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲氧基苯甲酸透过方案39描述的步骤合成；纯度:94.26％。
化合物92:3-羟基-4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
在DCM(5mL)中的4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]-3-甲氧基苯甲酸(0.14g,0.34mmol)悬浮液，于0℃逐滴加入BBr3(0.17g,0.68mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，然后反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩到标题化合物，为棕色固体(0.55g,40.39％).MS(ESI,120eV):m/z＝[M+H]-:347.1。
方案40
例子93:5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸
化合物93由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑和5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-羧酸透过方案40描述的步骤合成；纯度:90.19％。
化合物93:5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸
在附磁力搅拌器的100mL双颈圆底烧瓶中装入在THF(30mL)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑(2.5g,9.12mmol)，于-78℃逐滴加入正丁基锂(7.3mL,18.24mmol,2.5M溶液)，上述溶液在-78℃搅拌1小时，然后在上述溶液中逐滴加入在THF(20mL)中的5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-羧酸(1.4g,7.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时，反应混合物用饱和氯化铵溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过柱层析法纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.5g,产率:96.15％).MS(ESI,120eV):m/z＝345.12(M+H)+。
方案41
例子94:5-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-2-羧酸
化合物94由5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸透过方案41描述的步骤合成；纯度:87.82％。
中间体93:5-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-2-羧酸
在附有磁力搅拌器的100mL单颈圆底烧瓶中装入在THF(20mL)中的5-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-2-羧酸(0.8g,2.3mmol)，在0℃逐滴加入碘化甲基镁(1.74mL,6.9mmol,4M溶液)，反应混合物在0℃仅搅拌40分钟，在反应完成后，反应混合物用HCL骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色胶状(0.65g,产率:78.31％)。
化合物94:5-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]嘧啶-2-羧酸
在二恶烷(20mL)中的5-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-2-羧酸(0.5g,1.39mmol)，加入浓H2SO4，反应混合物加热到100℃4小时，透过LCMS监控反应过程，将水加到反应混合物并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗水，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过制备型HPLC纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.045g,产率:9.37％).MS(ESI,120eV):m/z＝343.15(M+H)+。
方案42
例子95:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸
化合物95由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑和6-(氯羰基)嘧啶-3-羧酸甲酯，透过方案42描述的步骤合成；纯度:90.94％。
中间体94:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在THF(10mL)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑(1g,3.64mmol)搅拌溶液，于-78℃逐滴加入正丁基锂，上述溶液在-78℃搅拌45分钟，在搅拌溶液中加入6-(氯羰基)嘧啶-3-羧酸甲酯(1.32g,7.3mmol)[其透过亚硫酰氯(15mL)与5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-羧酸的反应制备]，反应混合物加热到75℃3小时，然后在室温下16小时，反应混合物用饱和氯化铵溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，其为棕色胶状(0.06g,产率:4.6％).MS(ESI,120eV):m/z＝345.1(M+H)+。
化合物95:6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(10mL)和THF(5mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.06g,0.16mmol)和NaOH溶液(0.067g,1.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，用水稀释并用1.5N HCl中和，以乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，过滤并浓缩得到产物，得到的产物用己烷研磨纯化得到标题化合物，其为棕色胶状(0.015g,产率:26.3％):MS(ESI,120eV):m/z＝345.1(M+H)+。
方案43
例子96:6-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸
化合物96由6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案43描述的步骤合成；纯度:89.16％。
中间体95:6-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸甲酯
在附有磁力搅拌器的100mL单颈圆底烧瓶，装入在THF(5mL)中的6-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.06g,0.17mmol)，于0℃逐滴加入溴化甲基镁(0.17mL,0.5mmol,3M溶液)，反应混合物在0℃搅拌12小时，在反应完成后，反应混合物用冰骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物用制备型TLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.025g,产率:43.8％)。
化合物96:6-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(10mL)和THF(5mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入6-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]嘧啶-3-羧酸甲酯(0.012g,0.03mmol)和NaOH溶液(0.13g,0.32mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，用水稀释并用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥过滤并浓缩得到产物，得到的产物用己烷研磨得到标题化合物，为棕色固体(0.01g,产率:90.90％):MS(ESI,120eV):m/z＝361.1(M+H)+。
方案44
例子97:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸
化合物97由2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑和4-(乙氧基羰基)苯甲酸透过方案44所示的步骤合成；纯度:99.77％。
中间体96:4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸
在附有磁力搅拌器的100mL双颈圆底烧瓶中装入在THF(5mL)中的2-溴-4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑(0.91g,3.3mmol)，于-78℃逐滴加入正丁基锂(2.2mL,5.5mmol,2.5M溶液)，上述溶液在-78℃搅拌1小时，然后在上述溶液逐滴加入在THF(5mL)中的4-(乙氧基羰基)苯甲酸(0.5g,2.7mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，反应混合物用饱和氯化铵溶液骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为白色固体(0.1g,产率:10.5％).MS(ESI,120eV):m/z＝344.1(M+H)+。
中间体97:4-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]苯甲酸
在附有磁力搅拌器的100mL单颈圆底烧瓶装入在THF(5mL)中的4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)羰基]苯甲酸(0.1g,0.29mmol)，在0℃逐滴加入甲基碘化镁(0.15mL,0.6mmol,4M溶液)，反应混合物在室温下搅拌1小时，在反应完成后，反应混合物用1N HCl骤冷并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物用制备型TLC纯化得到标题化合物，为棕色固体(0.05g,产率:50％)。
化合物97:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸
在TFA(0.2mL)中的4-[1-羟基-1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙基]苯甲酸(0.04g,0.1mmol)搅拌溶液中，逐滴加入浓H2SO4(6.8mL)，反应混合物保持在室温下1小时，然后反应混合物用饱和NaHCO3溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过制备型HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(0.015g,产率:39.5％).MS(ESI,120eV):m/z＝342.15(M+H)+。
方案45
例子98:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙基]苯甲酸
化合物98由4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸透过方案45描述的步骤合成；纯度:98.93％。
中间体98:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸甲酯
在DMF(3mL)中的4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸(0.5g,1.46mmol)搅拌溶液，加入K2CO3(0.8g,5.85mmol)，然后在上述搅拌溶液加入甲基碘(0.3mL,4.4mmol)，反应混合物加热到90℃1小时，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为浅黄色油状物(0.13g,产率:25％)。
中间体99:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯
在附有磁力搅拌器的25mL双颈圆底烧瓶中装入在DCM(5mL)中的4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)乙烯基]苯甲酸(0.13g,0.4mmol)，于0℃加入二碘甲烷(0.35mL,4.3mmol)，在搅拌溶液中，于相同温度逐滴加入二乙基锌(2.2mL,2.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌48小时，反应混合物用1N HCl骤冷，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，得到的粗产物(淡黄色油)不经进一步纯化，直接进行下一步骤(0.15g,产率:25％)。
化合物98:4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙基]苯甲酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(10mL)和THF(2mL)，在搅拌溶剂中，于0℃加入4-[1-(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)环丙基]苯甲酸甲酯(0.15g,0.41mmol)和NaOH溶液(0.08g,2.02mmol)，反应混合物在室温下搅拌16小时，将反应混合物完全浓缩，粗产物用乙醚清洗，用水稀释然后用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到产物，得到的产物透过制备型HPLC再次纯化得到标题化合物，为白色固体(0.002g,产率:1.5％):MS(ESI,120eV):m/z＝356.1(M+H)+。
例子99:6-[环丁基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]嘧啶-3-羧酸
化合物99由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和6-氯嘧啶-3-羧酸甲酯透过方案18描述的类似步骤合成；纯度:97.43％。
例子100:4-[苯基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物100由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中间体65)和碘苯透过方案27描述的类似步骤合成；纯度:96.86％。
例子101:4-[吡啶-2-基(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸
化合物101由4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯甲酸乙酯(中间体65)和2-溴嘧啶透过方案27描述的类似步骤合成；纯度:97.95％。
例子102:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)(苯基)胺基]苯甲酸
化合物102由4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中间体-9)和碘苯透过方案27描述的类似步骤合成；纯度:99.04％。
例子103:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)(吡啶-2-基)胺基]苯甲酸
化合物103由4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中间体-9)和2-溴嘧啶透过方案27的类似步骤合成；纯度:91.19％。
例子104:4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)(吡啶-2-基甲基)胺基]苯甲酸
化合物104由4-[(3,4,4,7,7-五甲基-4,5,6,7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)胺基]苯甲酸甲酯(中间体-9)和2-(溴甲基)嘧啶透过方案27描述的类似步骤合成；纯度:99.23％。
方案46
例子105:{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸
化合物105由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和(4-溴苯基)乙酸甲酯透过方案46描述的步骤合成；纯度:98.65％。
中间体100:(4-溴苯基)乙酸甲酯
在DMF(10mL)中的(4-溴苯基)乙酸(1.5g,6.9mmol)溶液，在0℃加入碳酸钾(1.92g,14mmol)和甲基碘(1.46g,10mmol)到圆底烧瓶中，反应混合物保持在室温下2小时，然后反应混合物冷却到室温，将其倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色液体(1g,产率:63.69％)。
中间体101:{4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯
在附有螺旋盖的100ml压力管装入在甲苯(5mL)中的4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.23g,1mmol)，加入(4-溴苯基)乙酸甲酯(0.42g,2mmol)，在搅拌溶剂中加入CS2CO3(0.97g,3mmol)和Xantphos(0.03g,0.05mmol)，上述溶液用氮气脱气10分钟，然后在反应混合物中加入Pd2(dba)3(0.02g,0.02mmol)，反应混合物加热到100℃16小时，将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱纯化得到标题化合物，为黄色固体(0.2g,产率:55.86％)。
中间体102:{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯
在DMF(5mL)中的{4-[(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯(0.2g,0.55mmol)搅拌溶液，在0℃加入碳酸铯(0.53g,1.65mmol)和环丙基甲基溴(0.11g,0.82mmol)到圆底烧瓶，反应混合物加热到100℃2小时，然后将反应混合物冷却至室温，倒入水中并用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物用水和盐水溶液清洗，有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到的粗产物透过柱层析法纯化得到标题化合物，为黄色液体(0.018g,产率:78.26％)。
化合物105:{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸
在附有磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶装入甲醇(0.5mL)和THF(0.5mL)，于0℃，在搅拌溶剂中加入{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酸甲酯(0.018g,0.04mmol)和NaOH溶液(0.005g,0.13mmol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，将反应混合物浓缩完全，粗产物用乙醚清洗，用水稀释并用1.5N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水清洗，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的固体用己烷研磨得到标题化合物，为白色固体(0.01g,产率:58.82％):MS(ESI,120eV):m/z＝398.2(M+H)+。
例子106:3-{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}丙酸
化合物106由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和3-(4-溴苯基)丙酸甲酯透过方案46描述的步骤合成；纯度:90.67％。
例子107:((2E)-3-{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}丙-2-烯酸
化合物3由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和(2E)-3-(4-碘苯基)丙-2-烯酸甲酯透过方案46描述的步骤合成；纯度:95.98％。
例子108:2-{4-[(环丙基甲基)(4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}环丙烷羧酸
化合物108由4,4,7,7-四甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和2-(4-碘苯基)环丙烷羧酸甲酯透过方案46描述的步骤合成；纯度:97.59％。
在表1列出的化合物，依照上述的步骤或其变化进行合成。
表1
生物活性
本发明化合物作为RXR的促效剂，并增加若干器官如肝脏、骨骼肌和脂肪组织如下测试的基因表现：
肝(HepG2细胞)基因表现数据:
HepG2细胞(来源ATCC-猫no:HB-8065)在MEM培养基(6.9mM葡萄糖)接种含有10％FBS(胎牛血清)，培养36小时，培养36小时后，细胞在新鲜MEM培养基(6.9mM葡萄糖和10％FBS-胎牛血清)中用1μM候选RXR促效剂处理，经过24小时处理后，将上清液丢弃，加入3-试剂(Sigma,St.Louis,MO,USA)到细胞，用3-试剂(Sigma,St.Louis,MO,USA)从HepG2细胞萃取总RNA，接着用氯仿萃取并用异丙醇沉淀，cDNA透过反转录(ABI,Foster City,CA,USA)合成，基因表现的水平是使用现有技术中已知的引物序列测量AcoX1、ApoA1、ApoC3、THRSP、Sult2A1、SREBP-1c、CYP3A4，cDNA透过使用SYBR Green PCR Master Mix(Eurogenetic,Belgium)增强。
肌肉(C2C12细胞)基因表现数据:
C2C12细胞(肌母细胞-来源ATCC-猫no:CRL-1772)在DMEM培养基(25mM葡萄糖)接种含有10％FBS并培养(day 0)24小时后得到介质变化(第1天)，在介质变化后，细胞改用分化培养基处理(25mM葡萄糖和2％FBS)(第3到7天)，分化细胞(肌纤维)用1μM候选RXRa促效剂处理，经过24小时的处理后，将上清液丢弃，并加入3-试剂(Sigma,St.Louis,MO,USA)到细胞中，用3-试剂(Sigma,St.Louis,MO,USA)从C2C12细胞中萃取总RNA，接着用氯仿萃取并用异丙醇沉淀，cDNA透过反转录(ABI,Foster City,CA,USA)合成，基因表现的水平是使用现有技术中已知的引物序列测量CPT1、UCP3、ABCA1、SREBP-1c、PDK4，cDNA透过SYBR GreenPCRMaster Mix(Eurogenetic,Belgium)增强。
脂肪(3T3L1细胞)基因表现数据:
3T3L1细胞(脂肪前细胞，来源ATCC-猫no:CL-173)在DMEM培养基(25mM葡萄糖)接种含有10％BCS并培养(day 0)，经过24小时后得到介质变化(第1天)，介质变化后48小时，将细胞用RXRa促效剂随着分化培养基(25mM葡萄糖，10％FBS,500μM IBMX,1μM塞米松和100nM胰岛素)处理(第3到5天)，直到终止细胞(脂肪细胞)保持在维持培养基(25mM葡萄糖，10％FBS，100nM胰岛素)，将上清液丢弃，加入3-试剂(Sigma,St.Louis,MO,USA)到细胞中，用3-试剂(Sigma,St.Louis,MO,USA)从细胞中萃取总RNA，接着透过氯仿萃取并用异丙醇沉淀，cDNA透过反转录(ABI,Foster City,CA,USA)合成，基因表现的水平使用现有技术中已知的引物序列测量FABP4、SCD1、PCK1、UCP1、ABCA1、CPT1b、PPARg、SREBP-1c，The cDNA用SYBR Green PCR Master Mix(Eurogenetic,Belgium)增强。
生物活性
转录活性测定，用于评估活性
HEK-293细胞(ATCC)在转染前一天接种(seed)，以评估RXR亚型的EC50活性，2μg的hRXRα,β,orγ(OriGENE,USA)表现质体，1μg的RARE-Luc载体(表现荧光的质体)，以及25ng的renilla荧光素酶质体(QIAGEN,USA)将一并使用脂质体试剂转染。在转染的24小时，细胞用不同浓度的RXR促效剂(100nM,300nM and 1uM)处理24小时，接着使用双荧光素酶报告基因检测系统(Promega)进行荧光素酶活性估计，荧光素酶的活性标准化为海肾荧光素酶，RXR化合物的活性相对于以知的RXR促效剂LG268进行表现。
结果如下:
表2.化合物的活性测试在1μM的活性
<0.7 *
>0.7且<0.8 **
>0.8且<0.9 ***
>0.9到<1 ****
>1 *****
表3化合物的活性测试在300nM的活性
<0.3 *
>0.3且<0.4 **
>0.4且<0.5 ***
>0.5到<0.6 ****
>0.6 *****
阿兹海默症的体外测试数据
几个体外试验使用化合物40进行，研究其对N2A细胞和星型胶质细胞的影响，采用几个测量以支持其在阿兹海默症治疗上的使用。阿兹海默症(AD)是一种慢性、渐进的神经变性病症，一系列的抗类淀粉蛋白和神经保护治疗方法展开研究，以β类淀粉(Aβ)蛋白质假说在疾病的发作和进展扮演重要的角色，以及续发性结果包括tau蛋白磷酸化和神经纤维纠结的形成、氧化和发炎对疾病进程的影响，用试剂介入这些过程，以降低类淀粉蛋白的产生，限制聚集或增加移除将停止一连串包括AD发病的事件，减少tau蛋白磷酸化，限制氧化和兴奋毒性，并控制发炎可能是有益疾病缓和的策略。.
为了研究化合物40在阿兹海默症的影响，培养的小鼠神经元细胞(N2A cells)单独用320uM胆固醇或与试验分子治疗24小时，除去胆固醇，治疗持续24小时，细胞中的胆固醇含量透过生物化学方法，标准化为总蛋白测定，为了基因表现研究，细胞单独用320uM胆固醇或与试验分子治疗48小时，制成RNA，之后转化为cDNA并测量基因表现，可以看到化合物40减少胆固醇的聚集(Fig 1A)，降低氧化压力(ROS levels)(Fig 1B)，降低细胞凋亡(凋亡蛋白酶的活性)(Fig 1C)，并增加胆固醇流出(ABCA1和ABCG1表现)(Fig 1D)这些细胞事件导致减少班块形成并提高神经元细胞的健康。
此外，培养的星状胶质细胞，用佛波醇-12-肉荳蔻酸酯-13乙酸酯(PMA)和脂多醣(LPS)单独或与试验分子处理48小时来测量ROS水平。为了评估对发炎标记物的影响，星状胶质细胞用PMA和试验分子处理48小时，从星状胶质细胞的数据揭露化合物-40降低氧化压力(ROS水平)(Fig 2A)和发炎(IL6分泌及表现，IL1b、COX2和MCP1的表现)(Fig 2B,C,D,Eand F)的潜力。因为化合物-40具有降低发炎的潜力，我们预期其在神经元的髓鞘再生具有显着的影响，因此其可以被用于多发性硬化。
RXR促效剂对胰腺癌细胞株的影响
癌症的特点是细胞生长失控，任何可以降低细胞生长的试剂将具有高治疗潜力，因此评估RXR促效剂化合物-40对MIAPaCa-2细胞生长的影响，MIAPaCa-2细胞(ATCC)接种在6孔板中(每个孔20,000个细胞)，在DMEM中含有25mM的葡萄糖，10％FBS、在提到的不同浓度的化合物-40存在或不存在，细胞在第2、4和6天进行收获，测定细胞数。MIAPaCa-2细胞在或不在不同浓度的化合物-40下生长(0.0,0.1,0.3,1.0,3.0and 10.0uM)，且在不同时间点透过细胞计数测量细胞生长(第2、4和6天)未处理的MIAPaCa-2细胞在细胞生长表现指数成长的速率，其透过化合物-40的处理降低，即使是0.1uM化合物-40都在细胞生长表现显着的降低，透过增加化合物-40的浓度会进一步降低(Fig.3A)。
化合物-40在细胞增殖的影响进一步透过BrdU掺入法则评估，MIAPaCa-2细胞在存在或不存在化合物-40(3uM)下生长4天，在与载体对照或与化合物-40(3uM)处理后，将细胞暴露于BrdU，BrdU的掺入使用市售的试剂盒(Roche)，依照生产商的方案进行测量，BrdU掺入透过化合物-40的处理显着地降低，表示其降低细胞生长的药效(Fig.3B)，RXRa的过表现也降低BrdU掺入，暗示RXR路径在降低癌细胞生长具有关键作用。化合物-40处理进一步降低过表现MIAPaCa-2胰腺癌细胞株的BrdU掺入，因此数据表示化合物-40介导路径降低胰腺癌细胞的细胞生长。
在评估化合物40在ROS水平的影响，细胞暴露在ROS指示剂探针(DCFH-DA)1小时，ROS诱导增加DCF荧光，估计在485nm激发，并在528nm发射，ROS水平标准化到细胞DNA水平，其透过使用在360nm激发，并在460nm发射的双-苯甲胺酰胺荧光测量。ROS水平用对照组的％数表示。化合物-40治疗4天使MIAPaCa-2的压力水平显着地增强，如透过增加活性氧(ROS)的水平(Fig.4A)。RXRa的过表现更增强ROS的水平。因此化合物-40介导的RXR讯号路径增加胰腺癌细胞的ROS水平。
为了要评估这种增加的压力是否会导致细胞凋亡，对凋亡蛋白酶-3活性和细胞死亡进行测量，凋亡蛋白酶-3的活性用其裂解其底物(Ac-DEVD-R110)测量，增加的凋亡蛋白酶-3的活性将导致荧光R110的较高释放，其被测量在485nm激发并在530nm发射。凋亡蛋白酶-3的活性(如R110奈米摩尔的释放)标准化为总细胞蛋白质。凋亡蛋白酶活性，在细胞凋亡最终阶段的测量，透过化合物-40的治疗显着地增加，并透过RXRa过表现进一步增强(Fig.4B)。类似地，细胞死亡的增加，如透过DNA片段的增加测量，也在关于化合物-40治疗MIAPaCa-2细胞株中观察到，且RXRa过表现进一步增加细胞死亡。细胞死亡透过增加的DNA片段，依每个生产商的方案(Roche)进行测量，并标准化为总细胞DNA。数据表示为对照组的％，然而，单独的RXRa过表现，无化合物-40并没有导致细胞死亡的结果(Fig.4C)。
总之，这些数据表示RXR促效剂化合物-40增加MIAPaCa-2胰腺癌细胞的细胞凋亡。
RXR促效剂对乳腺癌细胞株的影响
在化合物-40(3uM)的存在下培养MCF7乳腺癌细胞株会降低细胞生长(Fig.5A).。化合物-40的这种影响会长期维持，如从15代细胞获得的数据所揭示的。此外，BrdU掺入在MCF7细胞用化合物-40(Fig.5B)处理也显着地减少。细胞增殖的减少伴随着细胞压力的显着增加，如透过ROS水平增加所测量的(Fig.5C)。最后，增加细胞凋亡的水平，如透过增加DNA片段来测量，透过将其与化合物-40培养(Fig.5D)也在MCF7细胞增加。总之，数据显示化合物-40具有降低乳腺癌细胞生长并诱导其细胞凋亡的潜力。
RXR促效剂对白血病细胞株的影响
前骨随性白血病的进展可以透过其分化破坏。因此，导致分化的药物可以具有治疗价值。为了推测化合物-40的分化能力，使用HL-60前骨随性白血病细胞株为疾病的体外模型，培养HL-60细胞72小时，作为对照组或在提及的治疗下，72小时后，将细胞暴露在包含佛波醇肉荳蔻乙酸酯(PMA)的氮蓝四唑(NBT)溶液，在37℃，1小时，分化的细胞增加氧化爆发潜力而还原了NBT。在540nm吸收下测量NBT的还原水平，透过化合物-40显着增加HL-60细胞的分化(Fig.6).。同样地，全反式维生素A酸(ATRA)，一种已知的分化剂正被用于治疗，也诱导HL-60细胞的分化，有趣的是，化合物-40治疗显示与ATRA在分化上有加成效果，总之化合物-40可以导致前骨随性白血病细胞株的分化并与ATRA.有加成效果。
活体内实验数据
I.评估RXR促效剂在DIO老鼠的影响
选择六周龄的C57BL/6J雄鼠，使其适应一周，动物分配在饮食(10％kcal来自脂肪)或高脂肪饮食(HFD)(D12492；60％kcal来自脂肪)，Research Diets,Inc.,New Jersey,USA。动物饲养在聚丙烯的笼子里，并维持在23±1℃在60±10％湿度，和12小时明暗周期，充分供应饲料和饮水(随意)。在11周的饮食干预后，HFD饲养的动物被分配到基于体重的特定治疗组，血糖的曲线下面积，空腹和进食血糖以及空腹三酸甘油脂。无脂肪对照组老鼠(n＝10)用正常饮食喂食，而治疗组(n＝10)和HFD对照组(n＝10)在实验期间以高脂肪饮食，治疗组接受剂量5-20mg/kg b.wt的化合物-40，每天一次，口服以1％MC(甲基纤维素)悬浮液为溶媒，无脂肪对照组和HFD对照组动物用载体给药。
记录每周体重和每日喂食消耗量，从尾静脉采血，使用Co-agucheck TG测试条进行葡萄糖和三酸甘油脂的估计。OGTT在空腹6小时的小鼠以2g/kg进行，口服葡萄糖挑战在治疗9周后，可以观察到化合物-40显着地降低高胰岛素血症并改善对葡萄糖的处理(Fig7)，也可看到化合物-40增进HOMA-IR，表示整个身体对胰岛素敏感度的改善。(Fig 8)。
生热的测量：体温在疗程期间结束用直肠探针评估，在冷暴露实验，将小鼠个别圈养，并移转到周围温度4℃的冷环境，在75分钟内每15分钟测量温度一次之后升至室温，然后接下来20分钟以10分钟为间隔测量直肠温度，在10周的治疗后，从眼眶采集血液，进行生物化学测量。然后动物进行安乐死并解剖，立即切除肝脏，秤重并估算肝脏三酸甘油脂(TG)。分离不同的脂肪库并秤重，可以观察到化合物-40显着地降低体重，来自降低不同的脂肪库重量(Fig 12)。此外，其也显着地增强腹股沟白色脂肪组织的非颤抖性生热和UCP1表现水平，显示WAT的棕化(Fig 13)。
将动物在禁食甘油、游离脂肪酸、胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平的终端测量后杀死，可以观察到化合物-40的治疗显着地降低空腹TG，没有增加异位脂肪的堆积(Fig 9)。此外，也观察到化合物-40显着地降低喂食的胆固醇水平(Fig 10).此外，后处理观察到在循环的游离脂肪酸和胆固醇水平显着地降低。(Fig 11)。
运动耐力测试或跑步机测试(TMT)：运动耐力测试是在跑步机完成，以低度到中度强度，最大运行速度5-20cm/sec，及0.2mA的冲击和轻度的倾斜，动物进行TMT直到耗尽，并对不同组中的所有老鼠测量不同的观测，如行进距离(cm)、在冲击区花费的时间(sec)、冲击次数、总时间(min)。
化合物-40和运动对DIO鼠的代谢加成效应
选择六周龄的雄性C57BL/6J鼠，使其适应一周，将动物分配在饮食(10％kcal来自脂肪)或高脂肪饮食(HFD)(D12492；60％kcal来自脂肪)，Research Diets,Inc.,NewJersey,USA。11周的饮食干预后，将HFD喂食的动物分配到基于体重的特定治疗组，血糖的曲线下面积，空腹和进食血糖以及空腹三酸甘油脂。无脂肪对照组老鼠(n＝10)用正常饮食喂食，而治疗组(n＝10)和HFD对照组(n＝10)，有和没有运动训练，在实验期间以高脂肪饮食，治疗组接受化合物-40，有或没有运动训练，以10mg/kg b.wt剂量，每天一次，口服以1％MC(甲基纤维素)悬浮液为溶媒，无脂肪对照和HFD对照动物用载体给药，运动训练在跑步机完成，以低度到中度强度，5-20cm/sec为最大运行速度，及0.2mA冲击和轻度倾斜。动物每星期5天在这个程序适应，不同的观测，如行进距离(cm)、在冲击区花费的时间(sec)、冲击次数、总时间(min)将对不同组的所有老鼠进行测量。记录每周的体重和每天喂食消耗量，从尾静脉采集血液估计葡萄糖和三酸甘油脂，OGTT在空腹6小时的老鼠进行，2g/kg，口服葡萄糖挑战在治疗的第4和8周后，然后动物进行安乐死并解剖，立即切除肝脏，秤重并估算肝脏三酸甘油脂(TG)。分离不同的脂肪库并秤重。
在用化合物-40的治疗，可以看出其显着地提高肌肉耐力(Fig 14).此外，在治疗组也观察到在空腹血糖和OGTT水平的显着改善(Fig 29)。而且也观察到在治疗组的体重和空腹TG水平(Fig 30)改善。
II.RXR促效剂在ob/ob鼠效果的评估
雄性ob/ob和瘦鼠从Harlon实验室采购，适应一周，以标准实验室饮食喂食，无脂肪对照和ob/ob鼠在研究开始为16周龄，并透过体重随机分配到载体或药物(化合物40,3,10和30mg/kg,BID,口服)治疗组，在口服葡萄糖耐受试验中喂食葡萄糖和血糖AUC，治疗持续4周，每周监控喂食葡萄糖和空腹三酸甘油脂(剪尾)，在治疗的第4周，将动物在空腹甘油、游离脂肪酸、胆固醇、低密度脂蛋白水平的终端测量后杀死，根据观察，治疗的动物都表现高血糖膳食的早期发病和持续的控制(Fig 15)。此外，也认为以化合物40治疗，透过降低LDL-c显着地降低主要的总胆固醇(Fig 16)。
III.RXR促效剂在db/db鼠的影响评估
雄性db/db和瘦鼠从Jackson实验室，US实验室采购，适应一周，以标准实验室饮食喂食，无脂肪对照和db/db鼠在研究开始时为8周龄，并透过体重随机分配到载体或药物(化合物-40,2.5,5,10和15mg/kg，BID，口服)治疗组，在口服葡萄糖耐受试验中喂食葡萄糖和血糖AUC，治疗持续8周，每周监控体重、空腹和喂食葡萄糖和空腹三酸甘油脂(剪尾)，在治疗第8周结束后，血糖跟随着胰岛素HbA1c水平在不同的时间间隔。从剪尾法采集的血液样品在治疗期第7周结束后，透过糖化血红蛋白/尿微量白蛋白分析仪(SIEMENS)测量HbA1c水平。
24小时血糖评估：喂食状态的血糖样品透过剪尾法采集，并每隔2小时间隔测量血糖水平直到8小时，然后接着4小时的间隔在治疗第7周结束。
根据观察，用化合物-40治疗显着地降低餐后血糖水平(Fig 17)。治疗也在用餐阶段显着地降低血糖波动(Fig 18)。也观察到用化合物-40治疗使HbA1c水平的陡峭和剂量依赖性降低(Fig 19)。
IV.RXR促效剂对雄性ZDF大鼠的影响评估
来自Charles River的五周龄雄性ZDF大鼠和年龄匹配的对照组大鼠置于温度22±3℃，相对湿度50-70％，以人造日光灯管进行12小时光照和12小时黑暗周期，动物置于第3组，于标准聚丙烯笼，有不锈钢顶部格栅，有容器装有丸状食物和饮水，动物用标准饲料(Provomi)喂食，Bisleri，任意提供市售矿物饮用水。无脂肪对照组和雄性XDF大鼠依体重、喂食血糖和血糖随机分配到载体或药物(化合物40,10mg/kg，BID，口服)治疗组，治疗持续8周，每周监控体重、空腹和喂食血糖和空腹三酸甘油脂(剪尾)(tail snip)。在第8周治疗结束，血糖和胰岛素HbA1c水平接续在不同的时间间隔。血液样品采集自剪尾法，透过糖化血红蛋白/尿微量白蛋白分析仪(SIEMENS)测量HbA1c水平，观察到用化合物-40治疗显着地增加SDH活性，显示增进葡萄糖在肌肉的氧化，此外，治疗同时表现在餐后高血糖的早期发病和持续控制，也显示对空腹血糖的显着控制(Fig 20)。此外，治疗显着地降低高胰岛素血症并改善血糖利用(Fig 21)。治疗也显示非常显着地改善HbA1c水平(Fig 22)。在治疗中测量空腹TG，之后观察到化合物-40不会导致高三酸甘油脂症，此外其显着地降低空腹TG水平(Fig 23)。另外，也观察到化合物-40也有助降低CRP水平，显示潜在的心血管益处(Fig24).也注意到在心脏功能大幅改善(Fig 25)并改进心血管风险的生物标记物水平(Fig26)。
神经传导速度的测量：神经传导速度透过使用电刺激器连接至AD PowerLab 8/30,AD仪器。简单说，动物进行麻醉，并从Bio amp连接三个不同的电极(+ve,-ve和中性)到动物上，+ve电极置于上后爪第四手指的前侧，-ve电极置于略高于+ve电极10mm处，而中性电极置于腹部区。电压为5mv以0.001sec脉冲宽度提供在两个不同的区域，在坐骨神经距离1公分处，神经传导使用Lab图表软件以视图面板范围记录，在两个不同点的延迟透过鼠标光标在峰值的开始进行测量，神经传导速度用下列公式测量
NCV(m/s)＝B点延迟(ms)-A点延迟(ms)
A和B之间的距离(mm).
记录治疗组在NCV显着地改善(Fig 27)。
透过使用Millar MPVS系统测量Hemodynamic参数：
在22周的治疗期间结束后，动物使用Millar MPVS系统进行血液动力学测量，简要地动物用氨基甲酸乙脂麻醉，并在热板上完成所有的外科手术，颈静脉和颈动脉插管，颈静脉用生理食盐水标定，大鼠millar导管导入左心室通过颈动脉，被用来纪录压力容积环。血液从尾静脉穿刺取出，透过针刺入预填充EDTA管中，混合并立即置于冰上，使用冷离心机，在10000rpm离心10分钟，分离的血浆做为估计ANP、BNP，Osteprotegerin使用USCN试剂盒、血清尿素和BUN使用Robonik试剂盒。在患病动物用化合物-40治疗(Fig 28)观察到在BUN和血清肌酐水平的大幅下降。
V.RXR促效剂在异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠影响评估
14周龄的雄性Wistar大鼠置于控制温度22±3℃，相对湿度50-70％，以人工荧光管12小时亮，12小时暗为周期，让动物适应7天，在第8天动物基于其体重随机并分配在九个动物/组中。动物分配的不同的组为G1:载体对照组、G2:异丙肾上腺素对照组(5mg/kg，s.c.一周两次)和G3:异丙肾上腺素(5mg/kg,s.c.一周两次)+化合物40(10mg/kg,p.o.,q.d.)。在第3组与化合物-40(10mpk)的治疗先于异丙肾上腺素一周给药，且两个治疗都持续11周，整个研究过程监控动物每天喂食消耗和每周重量。在治疗期间结束(11周)，来自各组的五个动物透过Miller导管使用MPVS Ultra控制街口连接到AD power lab，AD仪器评估心血管血流动力学。测量的不同参数为心律、心搏作功、心搏出量、左心室收缩压、左心室舒张压、左心室舒张末期容量。在血流动力学估计后立即从所有动物收集终端血液接着收集心脏，所有分离的血清样品用来估计数个心机标记物，如ANP、BNP、CRP、LDH、CKN、CKMB和SGOT.收集的心脏检查病理变化和基因表现研究，所有的数值输出表示为平均值±SEM，单因子变异数分析接着使用Graphpadprism软件进行Dunnets检定。在试验组观察到心脏重量显着减少(Fig 31)。观察到在心室壁和隔膜厚度的显着减少让化合物-40在治疗心室肥大和心脏衰竭为有潜力的路线(Fig 32)。治疗组显示在心搏作功(SW)和心搏出量(SV)(Fig 33)有显着地改善，改善心输出量、心律和射出比率(Fig 34)，改善心室再填充(Fig 35)和(Fig 36)从而显示化合物-40可以在改善心血管功能扮演重要的角色。
VI.RXR促效剂在高胆固醇饮食诱导在仓鼠的高脂血症影响评估
八到十周龄的雄性Syrian仓鼠置于有无菌稻谷作为铺垫材料的聚丙烯笼，动物保持在22±3℃，相对湿度50–70％，15–18空气循环改变及12小时明暗周期，提供harlanlaboratories供给的动物啮齿动物饲料(随意)给对照组动物，而治疗组用高胆固醇饮食，在内部准备混合11.5％椰子油、11.5％玉米油、0.5％胆固醇和0.25％脱氧胆酸在食物饮食中，提供Bisleri水(随意)。动物随机根据体重并分为对照组和治疗组。治疗组给予化合物-40，剂量为10mg/kg b.wt，为期8-12周，估计每天的食物消耗量、每周体重、总胆固醇和三酸甘油脂水平，治疗的动物在总胆固醇、非-HDL胆固醇和LDL-c显着地减少(Fig 37)。

Claims (51)

1.一种化合物化学式(I):
化学式(I)
其中:
R1选自于H、C1-C6烷基和一羧基保护基；
R2和R3各自选自H和C1-C6烷基；
每一个R4独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3，随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烯基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯基氧基取代、随意地由C6-C18芳氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷基胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5和酰基，或当同时形成a＝O取代基时或化学式＝NOH时，在相同碳原子上的两个R4，或当同时形成双键时，在相邻碳原子上的两个R4。
其中每个R5独立地选取自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C10杂烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C6-C18芳基取代和随意地由C1-C18杂芳基取代。
a是整数，选取自0、1、2、3和4；其中X选取自–O-、-S-、-NR10-、NR10C(＝O)-、-C(＝R11)-和–(CR12R13)b-；其中R10选取自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5和酰基；
其中R11选自O、NR14、NOR14和CR14R15，其中每个R14和R15独立地选取自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代，和酰基；
每个R12和R13独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代和酰基，或当形成环状部分，在相同碳原子上的R12和R13，
b是整数，选自0、1、2、3和4；
V2,V3和V4各自独立选自N和CR6；
每个R6独立选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3，随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烯基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯基氧基取代、随意地由C6-C18方氧基取代、随意地由C1-C18杂芳氧基取代、随意地由C1-C12烷胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5和酰基；
V1和V5选自N、CR7和CR8，使V1和V5其中的一个是CR8，另一个是N或CR7；
R7独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C1-C12烷氧基取代、随意地由C2-C12烯氧基取代、随意地由C2-C12炔氧基取代、随意地由C2-C10杂烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烷基氧基取代、随意地由C3-C12环烯基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烷基氧基取代、随意地由C2-C12杂环烯基氧基取代、随意地由C6-C18方氧基取代、随意地由C1-C18杂芳基氧基取代、随意地由C1-C12烷胺基取代、SR5、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5、NR5COR5、NR5COOR5、NR5SO2R5、NR5CONR5R5、NR5R5和酰基，或R7当其与碳原子同时与取代基在X上形成环状部分。
R8是与X的一个键结。
Y是一个键结。
W选自N和CR9；
R9是选自H和C1-C6烷基；
或药学上可接受的盐类。
2.一种如权利要求第1项的化合物，其中R1是H.。
3.一种如权利要求第1项或第2项的化合物，其中Y是一个键结。
4.一种如权利要求第1到3项任一项的化合物，其中a是0。
5.一种如权利要求第1到4项任一项的化合物，其中R2和R3是C1-C6烷基。
6.一种如权利要求第1到5项任一项的化合物，其中R2and R3是甲基。
7.一种如权利要求第1到6项任一项的化合物，其中W是N。
8.一种如权利要求第1到6项任一项的化合物，其中W是CR9。
9.一种如权利要求第1项的化合物，其中R9是甲基。.
10.一种如权利要求第1到9项任一项的化合物，其中X是连接部分选自包含以下键结的基团：–O-、-S-、-NR10-、NR10C(＝O)-、-C(＝R11)-和–(CR12R13)b-；
其中R10选自H、随意地由C1-C12烷基替代、随意地由C2-C12烯基替代、随意地由C2-C12炔基替代、随意地由C1-C12卤烷基替代、随意地由C2-C12杂烷基替代、随意地由C3-C12环烷基替代、随意地由C3-C12环烯基替代、随意地由C2-C12杂环烷基替代、随意地由C2-C12杂环烯基替代、随意地由C6-C18芳基替代、随意地由C1-C18杂芳基替代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基替代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基替代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基替代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基替代、SO3H、SO2NR5R5、SO2R5、SONR5R5、SOR5、COR5、COOH、COOR5、CONR5R5和酰基；其中R11选自：O、NR14、NOR14和CR14R15，其中R14和R15独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代和酰基；
每个R12和R13独立地选自H、随意地由C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12烯基取代、随意地由C2-C12炔基取代、随意地由C1-C12卤烷基取代、随意地由C2-C12杂烷基取代、随意地由C3-C12环烷基取代、随意地由C3-C12环烯基取代、随意地由C2-C12杂环烷基取代、随意地由C2-C12杂环烯基取代、随意地由C6-C18芳基取代、随意地由C1-C18杂芳基取代、随意地由C3-C12环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C2-C12杂环烷基C1-C12烷基取代、随意地由C6-C18芳基C1-C12烷基取代、随意地由C1-C18杂芳基C1-C12烷基取代和酰基。或当一起形成环状部分，R12和R13在相同的碳原子上，或当一起形成双键，R12和R13在相邻的碳原子上；
b是整数，选自0、1、2、3和4。
11.一种如权利要求第10项的化合物，其中X是–NR10-。
12.一种如权利要求第11项的化合物，其中R10是选自H、C1-C12烷基和C3-C12环烷基C1-C12烷基。
13.一种如权利要求第1到12项任一项的化合物，其中V2是CR6。
14.一种如权利要求第1到13项任一项的化合物，其中V3是CR6。
15.一种如权利要求第1到14项任一项的化合物，其中V5是CR8。
16.一种如权利要求第1到15项任一项的化合物，其中V4是CR6。
17.一种如权利要求第1到15项任一项的化合物，其中V4是N。
18.一种如权利要求第1到17项任一项的化合物，其中V1是CR6。
19.一种如权利要求第1到17项任一项的化合物，其中V1是N。
20.一种如以上权利要求任一项的化合物，其中每个R6独立地选自H、卤素、OH、NO2、CN、SH、NH2、CF3、OCF3、C1-C12烷基和C1-C12烷氧基。
21.一种如以上权利要求任一项的化合物，其中每个R6独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
22.一种如权利要求第1项的化合物，其中每个随意的取代基独立地选自H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、Cl、Br、F、I、OH、NO2、NH2、CN、OCH3、OCH2CH2CH3、CF3和OCF3。
23.一种如权利要求第1项的化合物，选自：
或药学上可接受的盐。
24.一种医药组合物，包括如权利要求第1到12项任一项的化合物，及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
25.一种预防或治疗哺乳动物病症的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求第1到23项任一项的化合物。
26.一种如权利要求第25项的方法，其中可以透过活化RXR预防或治疗病症。
27.一种如权利要求第23项的方法，其中所述病症选自包括癌症，如癌前病变和恶性增殖疾病如乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、肝癌、口腔癌、胰腺癌、血液及淋巴系统、化生、非典型增生、瘤、黏膜白斑病和乳头状瘤的黏膜，和卡波西氏肉瘤的治疗、皮肤T细胞淋巴瘤、前骨随性白血病(promyelocyticleukemia)、非小细胞肺癌、肾脏癌(晚期肾细胞癌)、胃肠道癌、间皮瘤、支气管上皮化生；皮肤疾病如皮炎(成人重度慢性手部湿疹)、银屑病(重度牛皮癣)、脱发(落发)、光化性角化病、砷角化病、发炎性和非发炎性痤疮、牛皮癣、鱼鳞病和其他皮肤的角质化和过度增生性疾病、湿疹、异位性皮肤炎、毛囊角化症(Darriers disease)、扁平苔癣、糖皮质肌素损害的预防和反转(类固醇萎缩)、作为局部抗微生物、作为皮肤色素沉着剂、以及治疗和反转年龄和光损害对皮肤的影响、代谢性疾病如糖尿病、第II形糖尿病、肥胖、高血糖、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、高胰岛素血症、心血管疾病包括与脂质代谢有关的疾病，如血脂异常、脂肪代谢障碍、再窄化的预防，和作为试剂增加循环组织蛋白溶酶原水平的活化剂(TPA)、NASH、脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化、肝疾病、肾疾病包括慢性肾脏疾病，纤维化包括肺纤维化、肾纤维化和肝纤维化，眼科疾病如增殖性视网膜病变(PVR)、视网膜脱离、干眼症和其他角膜病变；自身免疫性疾病和发炎疾病、发炎、氧化压力、肺纤维化、回肠炎、大肠炎和克隆氏症(Krohn's disease)；神经变性疾病如阿兹海默症、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、不当垂体功能，包括生长激素分泌不足、凋亡的调节，包括凋亡的诱导和T细胞活化细胞凋亡的抑制，头发生长的恢复、心功能的恢复、肌肉功能和多发性硬化的恢复。
28.一种如权利要求第27项的方法，其中病症为糖尿病。
29.一种如权利要求第28项的方法，其中病症为第II型糖尿病。
30.一种如权利要求第27项的方法，其中病症为癌症。
31.一种如权利要求第27项的方法，其中病症为肝脏疾病。
32.一种如权利要求第31项的方法，其中病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
33.一种如权利要求第27项的方法，其中病症为肥胖。
34.一种如权利要求第27项的方法，其中病症为心血管疾病。
35.一种在哺乳动物增加肌肉耐力的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求第1到23项任一项的化合物。
36.一种改善哺乳动物心脏功能的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求第1到23项任一项的化合物。
37.一种实现在哺乳动物中运动模拟效果的方法，该方法包括给予有效量的如权利要求第1到23项任一项的化合物。
38.一种如权利要求第1到23项任一项的化合物的用途，用于药剂的制备。
39.一种如权利要求第38项的用途，其中该药剂作为病症的治疗，可以透过活化RXR预防或治疗。
40.一种如权利要求第38项的用途，其中病症选自包括癌症，如癌前病变和恶性增殖疾病如乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、肺癌、喉癌、肝癌、口腔癌、胰腺癌、血液及淋巴系统、化生、非典型增生、瘤、黏膜白斑病和乳头状瘤的黏膜、和卡波西氏肉瘤的治疗、皮肤T细胞淋巴瘤、前骨随性白血病(promyelocyticleukemia)、非小细胞肺癌、肾脏癌(晚期肾细胞癌)、胃肠道癌、间皮瘤、支气管上皮化生；皮肤疾病如皮炎(成人重度慢性手部湿疹)、银屑病(重度牛皮癣)、脱发(落发)、光化性角化病、砷角化病、发炎性和非发炎性痤疮、牛皮癣、鱼鳞病和其他皮肤的角质化和过度增生性疾病、湿疹、异位性皮肤炎、毛囊角化症(Darriers disease)、扁平苔癣、糖皮质肌素损害的预防和反转(类固醇萎缩)、作为局部抗微生物、作为皮肤色素沉着剂、以及治疗和反转年龄和光损害对皮肤的影响、代谢性疾病如糖尿病、第II形糖尿病、肥胖、高血糖、高胆固醇血症、高三酸甘油脂血症、高胰岛素血症、心血管疾病包括与脂质代谢有关的疾病，如血脂异常、脂肪代谢障碍、再窄化的预防，和作为试剂增加循环组织蛋白溶酶原水平的活化剂(TPA)、NASH、脂肪变性、脂肪性肝炎、肝硬化、肝疾病、肾疾病包括慢性肾脏疾病，纤维化包括肺纤维化、肾纤维化和肝纤维化，眼科疾病如增殖性视网膜病变(PVR)、视网膜脱离、干眼症和其他角膜病变；自身免疫性疾病和发炎疾病、发炎、氧化压力、肺纤维化、回肠炎、大肠炎和克隆氏症(Krohn's disease)；神经变性疾病如阿兹海默症、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症、不当垂体功能，包括生长激素分泌不足、凋亡的调节，包括凋亡的诱导和T细胞活化细胞凋亡的抑制，头发生长的恢复、心功能的恢复、肌肉功能和多发性硬化的恢复。
41.一种如权利要求第40项的用途，其中病症为糖尿病。
42.一种如权利要求第41项的用途，其中病症为第II型糖尿病。
43.一种如权利要求第40项的用途，其中病症为癌症。
44.一种如权利要求第40项的用途，其中病症为肝脏疾病。
45.一种如权利要求第44项的用途，其中病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
46.一种如权利要求第40项的用途，其中病症为肥胖。
47.一种如权利要求第40项的用途，其中病症为心血管疾病。
48.一种如权利要求第1到23项任何一项的化合物的用途，用于制备增加哺乳动物肌肉耐力的药物。
49.一种如权利要求第1到23项任何一项的化合物的用途，用于制备改善哺乳动物心脏功能的药物。
50.一种如权利要求第1到23项任何一项的化合物的用途，用于制备实现哺乳动物运动模拟效果的药物。
51.一种如权利要求第项1的化合物，基本上包括如前所述的任何实施例。
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