CN107162921B - 一类苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的新型苯氧乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的苯氧乙酸衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于预防或治疗糖尿病。

Description

一类苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的苯氧乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本发明中涉及的苯氧乙酸衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
背景技术
糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。
糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期带来更安全有效的新型降血糖药物。
游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、 GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2 型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。
目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710， WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525， WO2015024448，WO2015088868等。
本发明涉及结构新颖的苯氧乙酸衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活性，较低的肝毒性和较高的GPR40选择性激动活性。因此所述苯氧乙酸衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。
R4选自氢、卤素。
本发明的优选方案，优选以下通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环或异噁唑环；
R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。
R4选自氢、卤素。
优选的通式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环或异噁唑环；
R1、R2和R3独立选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。
R4优选自氢、氟。
更优选的通式(I)化合物或其可药用的盐：
其中：
环A优选自苯环或异噁唑环；
R1、R2、R3各自独立选自氢、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自F、羟基、氰基、C1-C6烷基的基团所取代。
R4优选自氢、氟。
其中：
环A优选自苯环或：
R1优选自甲基、氢，R2优选自乙氧基、丙氧基、甲基、甲磺酰基丙氧基、甲氧乙氧基、氢，R3优选自甲基、三氟甲基、氟、氯、异丙基、腈基、甲氧基、氢，R4优选自氢、氟。
更优选的本发明具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-1)；
2-(4-((2′-氯-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-2)
2-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-3)
2-(4-((2′-氟-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-4)
2-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-5)
2-(4-((2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-6)
2-(4-((2′-腈基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-7)
2-(4-((2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-8)
2-(4-((4′-丙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-9)；
2-(4-((4′-(2-甲氧乙氧)-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-10)
2-(4-(([1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-11)
2-(4-(((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-12)
2-(4-(((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-13)
2-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-14)
2-(4-(((4′-丙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-15)
2-(4-(((2′-异丙基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-16)
2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)苯氧基)乙酸(I-17)；
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所述化合物或其可药用的盐及适当的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明同时涉及所述的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。
发明的详细说明
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
本发明所述通式(I)化合物可通过以下步骤合成：
首先用含有不同取代基的溴苯或2，4-二甲基-3-溴异噁唑为起始原料，和间甲酰基苯硼酸反应，生成中间体ii-a。氯乙酸乙酯和2-氟-4-硝基苯酚在或对硝基苯酚碱性条件下反应，生成ii-b。ii-b经还原得到中间体ii-c，中间体ii-a和ii-c在还原剂存在下反应，得到通式化合物I。
其中：R1～R4的定义如通式(I)中所述。
作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的有机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾等。
本发明中化合物的GPR40激动活性及体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定。
以下生物学测试实施例描述解释本发明。
本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。
测试例1本发明化合物对hGPR40-CHO稳转细胞的激动活性
本发明使用以下方法测定本发明化合物的GPR40激动活性：
hGPR40-CHO稳转细胞以3×104/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的 HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，按照参数设置表用FLIPR(Molecular Devices) 读数。分析实验结果。激动活性＝(化合物孔荧光值-空白对照孔荧光值)/(亚油酸孔荧光值-空白对照孔荧光值)×100％，最后挑选激动活性较好的化合物测定其在100nM时的EC50，结果见表1。
表1：hGPR40受体激动活性
aEC50values for GPR40activities represent the mean of threedeterminations，results are expressed as mean±SD，-represents not test.
结论：本发明所有化合物对GPR40具有明显的激动活性，且大部分化合物活性优于TAK-875。
测试例2本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为7 组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素钠溶液)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物组(20mg/kg)，每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875和受试化合物，30min后测定血糖值记为 0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。结果见表2。
表2：优选化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(n＝8)
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
正常小鼠口服糖耐量试验表明：化合物I-2、I-3、I-8及I-13在体内能够明显改善小鼠的口服糖耐量，降糖活性甚至优于目前唯一进入三期临床试验的TAK-875，因此具有广阔的开发前景。
测试例3本发明中化合物的肝毒性评估：
受试化合物每日1次，连续给药4周，取血，测其谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)的含量，结果见表3。
表3：优选化合物对血清AST、ALT和TBIL的影响(n＝6).
结果表明，阳性药TAK-875组中，AST较STZ组偏高，存在引起肝毒性的风险，而化合物I-2，I-3， I-8，I-13中AST、ALT和TBIL均与空白相当，说明优选化合物引起肝毒性的风险非常低。
同时对I-3化合物进行GPR120和PPARγ激动性的选择性实验，结果显示其EC50分别为54μM、83μM，因此该化合物为高选择性的GPR40激动剂。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
(4-氨基-2-氟苯氧基)乙酸乙酯
2-氟-4-硝基苯酚(1g，6.37mmol)溶于30ml乙腈中，加入氯乙酸乙酯(0.94g，7.64mmol)后搅拌溶解，加入碳酸钾(1.76g，12.73mmol)，加热回流反应3小时，抽滤，滤液减压蒸除溶剂的灰褐色固体1.3g，粗品收率83％。
取上述粗品(0.5g，2.6mmol)溶于20ml 80％的乙醇水溶液中，加入铁粉(0.34g，6.17mmol)、氯化铵(0.55g，10.28mmol)，80℃加热反应6h，反应完，反应液冰浴下加碳酸钠调节PH至8-9，以硅藻土作铺垫过滤，洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得深褐色固体0.3g，粗品收率68.2％。
实施例2
2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯基)乙酸(I-1)；
第一步：3，5-二甲基-4-溴苯酚(0.5g，2.49mmol)、间甲酰基苯硼酸(0.45g，2.98mmol)溶于甲苯、乙醇、水(3∶1∶3)的的混合溶剂42ml中，搅拌溶解，加入碳酸钠(0.5g，6.22mmol)、四(三苯基膦) 钯(0.02g，0.012mmol)，N2保护下80℃反应24h，反应完全后，加入乙酸乙酯(30ml×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，90∶10，v/v)纯化得白色固体0.75g，产率70％。
第二步：II-1(0.9g，2.21mmol)加入20ml乙腈中，搅拌溶解后，加入溴乙烷(0.29g，2.65mmol)、碳酸钾(0.46g，3.31mmol)，65℃反应2h，反应完全后，抽滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，滤液减压蒸除溶剂得黄色固体(III-1)0.45g，产率80.3％。
第三步：化合物III-3(0.3g，1.18mmol)溶于20ml甲醇中，加入(4-氨基-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(0.25 g，1.18mmo)，室温搅拌1h后加入腈基硼氢化钠(0.11g，1.77mmol)，继续反应6h，反应完全后直接柱层析(石油醚/乙酸乙酯，90∶10，v/v)纯化得淡黄色油状液体0.4g，所得黄色油状液体溶于4mL四氢呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入LiOH(0.2g，8mmol)，室温反应4h，1N稀盐酸调节PH 2-3，二氯甲烷萃取(30ml×4)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(20ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂得黄褐色油状物，柱层析(石油醚/乙酸乙酯，90∶10，v/v)纯化得白色固体0.2g，102-104℃产率40％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.43-7.26(m，2H)，7.04(s，1H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，6.81(t，J＝9.3Hz，1H)， 6.65(s，2H)，6.42，6.37(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)，6.29(d，J＝8.9Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.26(s，2H)，4.01(q，J＝7.0 Hz，2H)，1.87(s，6H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.78，157.55，144.89，140.61，140.49，136.93，134.27，128.87，128.77，128.07， 125.92，117.63，113.55，108.23，101.25，66.90，63.16，47.14，21.17，15.23.ESI-MS m/z：422.2[M-H]-.Anal.calcd.For C25H26FNO4：C，70.91；H，6.19；N，3.31；Found：C，70.90；H，6.17；N，3.28.
实施例3
2-(4-((2′-氯-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯基)乙酸(I-2)
合成方法同I-1，得白色固体0.42g，熔点134-135℃，产率69％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.91(s，1H)，7.61-7.23(m，8H)，6.84(t，J＝9.2Hz，1H)，6.47(d，J＝13.9Hz，1H)， 6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.28(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.31，154.21，144.42，140.01， 139.75，138.60，131.44，131.23，129.83，129.13，128.18，127.55，127.48，126.63，117.18，107.55，100.76，100.47，66.35，46.68.ESI-MS m/z：384.1[M-H]-.Anal.calcd.For C21H17ClFNO3：C，65.38；H，4.44；N，3.63；Found：C，65.37；H， 4.45；N，3.61.
实施例4
2-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-3)
合成方法同I-1，得白色固体0.51g，熔点103-104℃，产率85％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.42-7.14(m，8H)，6.82(t，J＝9.3Hz，1H)，6.47，6.43(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)， 6.32(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.27(s，2H)，2.17(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.80，154.74， 151.54，144.81，141.71，140.36，136.59，135.12，130.79，129.88，128.69，128.37，127.70，126.36，126.30，117.71， 108.04，101.26，66.96，47.18，20.54.ESI-MS m/z：364.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H20FNO3：C，72.31；H，5.52；N， 3.83；Found：C，72.32；H，5.54；N，3.82.
实施例5
2-(4-((2′-氟-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-4)
合成方法同I-1，得淡黄色固体0.46g，熔点105-107℃，产率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.53-7.28(m，8H)，6.83(t，J＝9.3Hz，1H)，6.48，6.44(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)， 6.32(d，J＝7.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.28(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.29，160.64，154.23，151.04， 144.44，140.41，135.05，130.75，129.56，128.54，127.71，126.76，124.91，117.23，116.22，115.92，107.48，100.73，66.39，46.74.ESI-MS m/z：368.1[M-H]-.Ana1.calcd.For C21H17FNO3：C，68.29；H，4.64；N，3.79；Found：C，68.28；H，4.66； N，3.77.
实施例6
2-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-5)
合成方法同I-1，得淡白色固体0.42g，熔点141-143℃，产率72％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.50-7.17(m，7H)，6.96(t，J＝9.3Hz，1H)，6.48，6.44(dd，J＝14.2，2.6Hz，1H)， 6.32(d，J＝7.1Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.37(s，2H)，2.35(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.20，154.08， 150.88，138.97，138.59，136.73，131.13，130.06，128.44，128.14，127.76，126.69，117.03，108.61，101.67，66.29，47.30，20.22.ESI-MS m/z：398.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H19ClFNO3：C，66.09；H，4.79；N，3.50；Found：C，66.07；H， 4.76；N，3.53.
实施例7
2-(4-((2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-6)
合成方法同I-1，得灰白色固体0.52g，熔点95-96℃，产率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.44(s，1H)，7.35-7.24(m，5H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)， 6.83(t，J＝9.3Hz，1H)，6.48，6.44(dd，J＝14.1，2.6Hz，1H)，6.32(d，J＝8.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.24(s，2H)，3.72 (s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.82，156.50，151.51，144.97，140.09，138.59，136.54，130.79，130.24， 129.30，128.65，128.36，126.25，121.18，117.64，112.12，107.97，101.18，66.87，55.82，47.29.ESI-MS m/z：381.1 [M-H]-.Anal.ca1cd.For C22H19ClFNO3：C，69.28；H，5.29；N，3.67；Found：C，69.27；H，5.28；N，3.65.
实施例8
2-(4-((2′-腈基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-7)
合成方法同I-1，得灰白色固体0.43g，熔点137-140℃，产率76％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.96(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80(t，J＝7.1Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.50-7.46 (m，3H)，6.82(t，J＝9.3Hz，1H)，6.49，6.45(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.30(s， 2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.32，152.93，144.52，140.74，137.80，136.23，133.84，133.51，130.05，128.68， 128.18，127.65，127.53，127.08，118.52，117.18，107.42，66.43，46.72.ESI-MS m/z：375.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H17FN2O3：C，70.20；H，4.55；N，7.44；Found：C，70.21；H，4.53；N，7.46.
实施例9
2-(4-((2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-8)
合成方法同I-1，得白色固体0.34g，熔点118-120℃，产率61％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.83(brs，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(t，J＝7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz， 1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.29(s，1H)，7.21-7.17(m，1H)，6.82(t，J＝9.3Hz，1H)，6.45，6.41(dd，J＝14.1，2.6Hz， 1H)，6.30(d，J＝8.9Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.26(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.31，154.23，151.03， 144.44，140.71，139.75，136.12，135.97，132.19，127.95，127.00，126.55，126.02，125.95，122.30，117.19，107.56， 100.69，66.41，46.69.ESI-MS m/z：418.1[M-H]-.Anal.calcd.For C22H17F4NO3：C，63.01；H，4.09；N，3.34；Found：C， 63.03；H，4.07；N，3.36.
实施例10
2-(4-((4′-丙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-9)；
合成方法同I-1，得灰白色固体0.41g，熔点95-96℃，产率71％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.98(brs，1H)，7.45-7.25(m，2H)，7.06(s，1H)，6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(t，J ＝9.2Hz，1H)，6.66(s，2H)，6.48(d，J＝14.6Hz，1H)，6.36(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.29(s，2H)，3.91(t，J＝ 6.5Hz，2H)，1.87(s，6H)，1.75-1.68(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.66， 157.74，152.34，140.67，139.67，136.94，134.21，129.08，128.89，128.29，126.22，117.53，113.59，107.56，69.15，66.81， 55.35，22.58，21.13，10.89.ESI-MS m/z：436.2[M-H]-.Anal.calcd.ForC26H28FNO4：C，71.38；H，6.45；N，3.20； Found：C，71.37；H，6.43；N，3.22.
实施例11
2-(2-氟-4-((4′-(2-甲氧乙氧)-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)苯氧基)乙酸(I-10)
合成方法同I-1，得白色固体0.52g，熔点138-140℃，产率82％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.85(brs，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J＝6.9Hz，1H)，6.82(t，J ＝9.2Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.40(d，J＝14.1Hz，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.27(s，2H)，4.07(t，J＝ 3.4Hz，2H)，3.64(t，J＝3.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，1.88(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.28，157.01， 140.08，139.97，136.51，133.98，128.40，128.28，127.58，125.48，117.15，113.11，107.80，100.84，70.40，66.60，66.39， 58.11，46.69，20.66.ESI-MS m/z：455.2[M-H]-.Anal.calcd.ForC26H28FNO5：C，68.86；H，6.22；N，3.09；Found：C， 68.85；H，6.24；N，3.06.
实施例12
2-(4-(([1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-11)
合成方法同I-1，得白色固体0.23g，熔点115-116℃，产率41％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.69-7.59(m，3H)，7.55-7.30(m，6H)，6.83(t，J＝9.3Hz，1H)，6.50，6.45(dd，J＝ 14.1，2.6Hz，1H)，6.34，6.31(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.28(s，2H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ： 170.32，154.24，151.05，144.47，140.68，140.18，136.16，128.89，127.40，126.65，126.37，125.67，125.09，117.21， 107.52，100.79，66.43，46.86.ESI-MS m/z：350.1[M-H]-.Ana].calcd.For C21H18FNO3：C，71.78；H，5.16；N，3.99； Found：C，71.77；H，5.14；N，3.97.
实施例13
2-(4-(((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-12)
合成方法同I-1，得灰白色固体0.26g，熔点69-70℃，产率38％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.24(m，2H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝9.4Hz，1H)， 6.69(s，2H)，6.43，6.38(dd，J＝14.1，2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.26(s，2H)，4.08(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.27(t，J＝6.6Hz，2H)，3.03(s，3H)，2.21-2.06(m，2H)，1.88(s，6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ： 170.30，156.82，154.19，151.01，144.28，140.04，136.57，134.17，128.41，128.25，127.54，125.49，117.16，113.20， 107.76，100.78，66.43，65.33，50.51，46.65，22.01，20.65.ESI-MS m/z：514.2[M-H]-.Anal.calcd.For C27H30FNO6S：C， 62.90；H，5.87；N，2.72；Found：C，62.92；H，5.85；N，2.75.
实施例14
2-(4-(((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-13)
合成方法同I-1，得白色固体0.32g，熔点95-96℃，产率63％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.89(s，1H)，7.47-7.23(m，3H)，7.15(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)， 6.97-6.66(m，3H)，6.46(dd，J＝14.0，2.5Hz，1H)，6.32(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.26(s，2H)，4.04(q，J＝7.0 Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.32，157.60，144.47，144.34， 140.92，139.76，136.02，135.91，133.60，130.49，128.11，127.39，125.43，117.18，114.50，111.78，107.55，66.38，62.85， 46.69，20.35，14.67.ESI-MS m/z：408.2[M-H]-.Anal.calcd.ForC24H24FNO4：C，70.40；H，5.91；N，3.42；Found：C， 70.43；H，5.92；N，3.43.
实施例15
2-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-14)
合成方法同I-1，得玻璃状淡黄色固体0.21g，熔点72-73℃，产率34％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.86(brs，1H)，7.49-7.14(m，4H)，6.83(t，J＝9.3Hz，1H)，6.47(d，J＝13.8Hz， 1H)，6.32(d，J＝8.6Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.27(s，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ： 170.76，165.48，158.52，144.83，143.66，141.13，130.16，129.30，128.16，127.64，127.29，126.91，117.78，108.16， 101.29，63.16，46.93，11.68，10.84.ESI-MS m/z：369.1[M-H]-.Anal.calcd.For C20H19FN2O4：C，64.86；H，5.17；N， 7.56；Found：C，64.84；H，5.16；N，7.53.
实施例16
2-(4-(((4′-丙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-15)
合成方法同I-1，得白色固体0.25g，熔点75-76℃，产率36％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.98(brs，1H)，7.41-7.23(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.3Hz， 1H)，6.91-6.74(m，3H)，6.48，6.43(dd，J＝14.1，2.1Hz，1H)，6.32(d，J＝8.6Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.26(s，2H)，3.93 (t，J＝6.5Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.81-1.62(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.33， 157.77，144.49，140.95，139.75，136.09，135.94，133.61，130.49，128.11，127.39，125.42，117.22，116.19，111.79，107.55， 100.75，68.80，66.44，46.72，22.05，20.32，10.37.ESI-MS m/z：422.2[M-H]-.Anal.calcd.For C25H26FNO4：C，70.91； H，6.19；N，3.31；Found：C，70.93；H，6.17；N，3.33.
实施例17
2-(2-氟-4-(((2′-异丙基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)苯氧基)乙酸(I-16)
合成方法同I-1，得白色固体0.28g，熔点137-140℃，产率56％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.46-7.28(m，4H)，7.21(m，2H)，7.11(m，2H)，6.83(t，J＝9.3Hz，1H)，6.45，6.40 (dd，J＝14.1，2.3Hz，1H)，6.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.28(s，2H)，2.95-2.86(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz， 6H).13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：170.77，154.76，151.57，146.16，144.91，141.78，140.96，140.29，136.57，129.92，128.68，128.25，127.70，126.23，125.93，117.74，108.04，101.19，66.98，47.09，29.27，24.43.ESI-MS m/z：392.2[M-H]- Anal.calcd.For C24H24FNO3：C，73.26；H，6.15；N，3.56；Found：C，73.25；H，6.14；N，3.54.
实施例18
2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)苯氧基)乙酸(I-17)
合成方法同I-1，得白色固体0.31g，熔点135-138℃，产率56％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.43-7.29(m，2H)，7.08(s，1H)，6.98(d，J＝6.6Hz，1H)，6.73(s，4H)，6.65(s，2H)， 4.52(s，2H)，4.33(s，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，1.86(s，6H)，1.32(t，J＝13.1Hz，3H).13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ：170.37，157.10，146.51，142.13，140.18，136.48，133.64，129.27，128.35，128.14，126.36，115.24，113.04， 65.06，62.67，20.70，14.72.ESI-MS m/z：404.2[M-H]-.Anal.calcd.For C25H27NO4：C，74.05；H，6.71；N，3.45；Found： C，74.04；H，6.74；N，3.42.
实施例19
含活性剂I-3的片剂：
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中压片成型。
经验证，上述组合物也具有优异的体内降糖活性。

Claims (3)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其特征在于选自以下任意一种化合物：
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其可药用盐及适当的载体或赋形剂。
3.权利要求1所定义的化合物或其可药用的盐或其药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的用途。
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