CN102256969A - 调节胞内钙的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述化合物和含有此类化合物的药物组合物，其调节钙池操纵的钙(SOC)通道的活性。本文还描述使用单独的此类SOC通道调节剂以及与其它化合物联合的此类SOC通道调节剂的方法，用于治疗可受益于抑制SOC通道活性的疾病或病症。

Description

调节胞内钙的化合物
交叉引用
本申请要求序列号为61/158,710(2009年3月9日提交)、61/158,702(2009年3月9日提交)、61/157,274(2009年3月4日提交)、61/143,739(2009年1月9日提交)、61/142,846(2009年1月6日提交)和61/092,364(2008年8月27日提交)的美国临时申请的权益，通过引用将所有这些申请整体并入本文。
发明领域
本文描述的是化合物、包含此类化合物的药物组合物和药物、以及使用此类化合物来调节钙池操纵的钙(SOC)通道(store operated calciumchannel)活性的方法。
发明背景
钙在细胞功能和存活方面发挥重要作用。例如，钙是信号转导入细胞中和信号在细胞内转导的关键要素。细胞对生长因子、神经递质、激素和各种其它信号分子的反应通过钙依赖性过程来启动。
几乎所有的细胞类型都以某种方式依赖胞质Ca2+信号的产生，以调节细胞功能或引发具体反应。细胞溶质(cytosolic)Ca2+信号控制广泛的细胞功能，从短期反应(例如收缩和分泌)至细胞生长和增殖的长期调节。通常这些信号涉及Ca2+从胞内钙池(例如内质网(ER))释放和Ca2+穿过质膜流入(influx)的一些组合。在一个实例中，细胞活化从激动剂(与表面膜受体结合)开始，所述激动剂通过G蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶合。PLC活化导致产生1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)，其进而使IP3受体活化，引起Ca2+从ER中释放。然后ERCa2+的下降发信号，以活化质膜钙池操纵的钙(SOC)通道。
钙池操纵的钙(SOC)流入(store-operated calcium(SOC)influx)是控制各种功能的细胞生理学过程，所述功能例如但不限于重填充胞内Ca2+池(Putney等人，Cell，75，199-201，1993)、活化酶活性(Fagan等人，J.Biol.Chem.275：26530-26537，2000)、基因转录(Lewis，Annu.Rev.Immunol.19：497-521，2001)、细胞增殖(Nunez等人，J.Physiol.571.1，57-73，2006)、和释放细胞因子(Winslow等人，Curr.Opin.Immunol.15：299-307，2003)。在一些不可兴奋细胞(例如血细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞)中，通过钙释放-活化钙(CRAC)通道(SOC通道的一种类型)发生SOC流入。
钙流入机制已经被称为钙池操纵的钙进入(store-operated calciumentry)(SOCE)。基质交感分子(STIM)蛋白是SOC通道功能的主要成分，充当检测从胞内钙池消耗钙并活化SOC通道的传感器。
发明概述
本文描述的是式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物(下文称为“式(I)-(V)的化合物”)、包含此类化合物的组合物和使用其来调节胞内钙的方法。在一个方面，式(I)-(V)的化合物通过抑制钙池操纵的钙通道活性来调节胞内钙。在一个方面，式(I)-(V)的化合物通过阻止活化的钙池操纵的钙通道复合物的活性来调节胞内钙。在一个方面，式(I)-(V)的化合物抑制钙池操纵的钙通道的活化。在一个方面，式(I)-(V)的化合物抑制钙释放活化的钙通道的活化。在一个方面，式(I)-(V)的化合物调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的活性，调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的相互作用，或调节SOC通道复合物的至少一种蛋白的水平或分配，或与SOC通道复合物的至少一种蛋白结合或与SOC通道复合物的至少一种蛋白相互作用。在一个方面，式(I)-(V)的化合物调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的活性，调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的相互作用，或调节CRAC通道复合物的至少一种蛋白的水平或分配，或与CRAC通道复合物的至少一种蛋白结合或与CRAC通道复合物的至少一种蛋白相互作用。
在一个方面，本文所描述的化合物是CRAC通道活性的选择性抑制剂。
在另一个方面，本文描述的是式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
式(I)；
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔(alkylenealkyne)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN、或CHNO2；
X是W-L-苯基、W-L-B、B、W-L-D或D，其中苯基、B和D各自任选被至少一个R取代；
W是NR2、O或键；
L是亚甲基、被至少一个R取代的亚乙基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中亚甲基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
B选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1，4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1，6-二氢吡咯并吡唑；
D是C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
对于任何和所有实施方案，取代基选自所列举的另选方案(listedalternatives)的子集(subset)。例如，在一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在其它实施方案中，R2是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基或己基。在其它实施方案中，R2是H、甲基或乙基。在一些实施方案中，R2是H。在一个实施方案中，噻吩核的羧基部分被羧酸生物电子等排体置换。
在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R1是CO2R2。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R2是氢。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R4是氢。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中Z是O。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中J是键。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中A是苯基。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中苯基被至少一个R取代。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中苯基被一个R取代。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中苯基被两个R取代。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中苯基被三个R取代。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R选自F、Cl、Br、I或C1-C6烷基。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中A是苯并呋喃。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中苯并呋喃被至少一个R取代。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中苯并呋喃被一个R取代。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基和OR3。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R3是C1-C6烷基。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中X是B。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B选自苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噁二唑、苯并噻二唑和苯并三唑。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是苯并噁唑。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是苯并噻唑。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是吡唑并吡啶。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是苯并噻二唑。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B被一个R取代。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中X是D。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中D是C3-C8环烷基。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中D是C2-C8杂环烷基。
在一个方面，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300061
Figure BPA00001358369300071
Figure BPA00001358369300081
在另一个方面，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300092
在另一个方面，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300101
在一个方面，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300102
在一个方面，是式(II)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300111
式(II)；
其中：
A是被至少三个取代基取代的苯基、或任选被至少一个R取代的苯并呋喃；或两个R基团和它们所连接苯基的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基或C3-C6亚环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基和C3-C6亚环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN或CHNO2；
W是NR2、O或键；
L1是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
Y是O或S；
n是0-5的整数；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R1是CO2R2，R2是氢。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中J是键。在再一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R4是氢。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中Z是O。在一个实施方案中，是式(II)化合物，其中A是苯基。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中苯基被三个R取代。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中各R独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、OH和OR3。在再一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R3是甲基。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，是式(II)化合物，其中W和L1各自独立地是键。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中Y是O。在一个实施方案中，是式(II)化合物，其中n是0。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、OR3和NO2。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中n是1。
在一个方面，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药：
Figure BPA00001358369300131
在另一个方面，是药物组合物，其包含式(I)或(II)的化合物和其可药用稀释剂、赋形剂、载体或粘合剂。
在另一个方面，是调节钙池操纵的钙(SOC)通道活性的方法，其包括使SOC通道复合物或其一部分与式(I)或(II)的化合物接触。
在另一个方面，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(calciumrelease activated calcium channel)(CRAC)活性的方法，其包括给予哺乳动物式(I)或(II)的化合物，其中式(I)或(II)的化合物在哺乳动物中调节CRAC活性。
在另一个方面，是抑制哺乳动物中活化T细胞的核因子(NFAT)(nuclear factor of activated T cells)的钙池操纵的钙进入(SOCE)活化的方法，其包括给予哺乳动物式(I)或(II)的化合物，其中式(I)或(II)的化合物抑制哺乳动物中NFAT的SOCE活化。
在又一个方面，是通过抑制哺乳动物的NFAT的SOCE活化来降低细胞因子释放的方法，其包括给予哺乳动物式(I)或(II)的化合物，其中式(I)或(II)的化合物降低哺乳动物中细胞因子释放。
在另一个方面，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予哺乳动物式(I)或(II)的化合物。
在一方面，是治疗哺乳动物中自身免疫疾病、异种免疫疾病或病症或炎性疾病的方法，其包括给予哺乳动物式(I)或(II)的化合物或其可药用盐或前药。
在一个实施方案中，自身免疫疾病是炎性肠病、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、舍格伦综合征、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣、骨关节炎、硬皮病和自身免疫性溶血性贫血。
在另一个实施方案中，异种免疫疾病或病症是移植物抗宿主病、移植物排斥、特应性皮炎、变应性结膜炎、器官移植物排斥、异基因移植或异种移植和过敏性鼻炎。
在另一个实施方案中，炎性疾病是葡萄膜炎、血管炎、阴道炎、哮喘、炎性肌肉疾病、皮炎、间质性膀胱炎、结肠炎、克罗恩病、皮肌炎、肝炎和慢性复发性肝炎。
在另一个方面，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予哺乳动物式(I)或(II)的化合物或其可药用盐、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，所述哺乳动物的疾病、病症或病况选自肾小球肾炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、湿疹、肺纤维化、甲状腺炎、囊性纤维化和原发性胆汁性肝硬化。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是牛皮癣。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是炎性肠病。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是器官移植物排斥。
在一个实施方案中，所述疾病、病症或病况是多发性硬化。
在一个方面，是式(I)或(II)的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗可受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况。
本文提供的化合物用于调节胞内钙。在一个方面，本文提供的化合物调节SOC通道活性。在一个方面，本文提供的化合物调节CRAC通道活性。在另一个方面，本文提供的化合物调节STIM蛋白活性。在另一个方面，本文提供的化合物调节Orai蛋白活性。在另一个方面，本文提供的化合物调节STIM蛋白与Orai蛋白的功能性相互作用。在另一个方面，本文提供的化合物降低功能性SOC通道的数目。在另一个方面，本文提供的化合物降低功能性CRAC通道的数目。在一个方面，本文描述的化合物是SOC通道阻断剂。在一个方面，本文描述的化合物是CRAC通道阻断剂或CRAC通道调节剂。
在一个方面，式(I)或(II)的化合物是CRAC通道活性的选择性抑制剂。
从下列详细说明，本文所描述的化合物、组合物、方法和用途的其它目的、特征和优点将变得明显。然而应理解，详细说明和具体实施例，尽管表明了具体实施方案，但仅仅以举例说明的方式给出，因为从该详细说明，本公开内容的精神和范围内的各种变化和修饰将变得显而易见。
附图简述
图1概述了ICRAC通道途径。
图2显示了在对中断之后立即进行电压刺激的响应中、在活化ICRAC之前和在ICRAC完全被消耗胞内钙池活化之后5分钟时，稳定地超表达人Orail和STIM 1的细胞中的典型ICRAC示踪。
详述
细胞钙稳态是涉及控制胞内钙水平和钙移动的调节系统总和的结果。细胞钙稳态至少部分通过以下方式实现：钙结合、穿过质膜进出细胞的钙移动、以及在细胞内通过穿过胞内细胞器的膜的钙移动，所述细胞器包括例如内质网、肌质网、线粒体和胞吞作用细胞器(包括内体和溶酶体)。
穿过细胞膜的钙移动是通过特化蛋白进行的。例如，来自细胞外空间的钙可以通过各种钙通道和钠/钙交换体进入细胞，并且通过钙泵和钠/钙交换体从细胞中主动排出。钙还可以通过三磷酸肌醇或兰诺定(ryanodine)受体从内部钙池释放，并且可以利用钙泵通过这些细胞器来吸收。
钙可以通过数种通常种类的通道中的任意种进入细胞，所述通道包括但不限于电压操纵的钙(VOC)通道(voltage-operated calcium(VOC)channels)、钙池操纵的钙(SOC)通道和以反向模式操纵的钠/钙交换体。VOC通道通过膜去极化来活化，并且发现于可兴奋细胞(例如神经和肌肉)中，而在大多数情况下在不可兴奋细胞中尚未发现。在一些条件下，Ca2+可以经由以反向模式操纵的Na+-Ca2+交换体进入细胞中。
胞吞作用提供了另一个过程，通过该过程，细胞可以通过内体从胞外介质吸收钙。另外，一些细胞(例如外分泌细胞)可以经由胞吐作用释放钙。
在哺乳动物细胞中，细胞溶质钙浓度被严格调节，其中静息水平通常估计为大约0.1μM，然而胞外钙浓度典型地大约为2mM。这种严格调节促进信号借助短暂钙流穿过细胞质膜和胞内细胞器膜而转导到细胞内和在细胞内转导。在细胞中有多种细胞内钙运输和缓冲系统，它们起形成胞内钙信号的作用，并保持低静息胞质钙浓度。在细胞处于静息时，在内质网和质膜中，参与保持基础钙水平的主要部分是钙泵和渗漏途径(leak pathways)。干扰静息细胞溶质钙水平可以影响钙-依赖性信号的传输，并且导致许多细胞过程中产生缺陷。例如，细胞增殖涉及延长钙离子信号转导(signaling)序列。涉及钙信号转导的其它细胞过程包括但不限于分泌，转录因子信号转导和受精。
活化磷脂酶C(PLC)的细胞表面受体产生来自细胞内和外来源的细胞溶质Ca2+信号。最初短暂增加的[Ca2+]i(胞内钙浓度)源于内质网(ER)释放Ca2+，其由PLC产物肌醇-1，4，5-三磷酸(IP3)引发，于ER中开启IP3受体(Streb等人Nature，306，67-69，1983)。在随后的阶段，Ca2+持续穿过质膜，然后在质膜中通过特定钙池操纵的钙(SOC)通道(在免疫细胞的情况下，SOC通道是钙离子释放-活化钙离子(CRAC)通道)。钙池调控Ca2+进入(SOCE)是质膜中Ca2+池本身的排空来活化Ca2+通道的过程，帮助钙池再填满(Putney，Cell Calcium，7，1-12，1986；Parekh等人，Physiol.Rev.757-810；2005)。SOCE不只是提供再填满池的Ca2+，本身可以产生控制主要功能例如基因表达、细胞代谢和胞吐作用的持续Ca2+信号(Parekh and Putney，Physiol.Rev.85，757-810(2005)。
在胸腺依赖性细胞和肥大细胞中，抗原或Fc受体的活化分别引起Ca2+从胞内池中释放，随后导致在质膜中Ca2+流过CRAC通道。胞内Ca2+的随后增加活化钙调磷酸酶(控制转录因子NFAT的磷酸酶)。在静息细胞中，NFAT被磷酸化并存在于细胞质中，但是当被钙调磷酸酶脱去磷酸时，NFAT移至核中，并且根据刺激条件和细胞类型来活化各种遗传方案。在对感染的响应过程中和在移植物排斥期间，NFAT与转录因子AP-1(Fos-Jun)在“效应因子”T细胞的核中合作，由此反式活化控制T细胞增殖的细胞因子基因及与活性免疫应答有关的其它基因(Rao等人，Annu Rev Immunol.，1997；15：707-47)。与此相反，在识别自体抗原的T细胞中，在没有AP-1的情况下，NFAT被活化，并且活化被称为抑制自身免疫反应的“无效能”的转录方案(Macian等人，Transcriptional mechanisms underlying lymphocytetolerance.Cell.2002Jun 14；109(6)：719-31)。在被称为调节T细胞的T细胞的子类(其抑制由自我反应性的效应T细胞介导的自身免疫)中，NFAT与转录因子FOXP3合作，活化负责抑制功能的基因(Wu等人，Cell，2006Jul28；126(2)：375-87；Rudensky AY，Gavin M，Zheng Y.Cell.2006Jul28；126(2)：253-256)。
内质网(ER)进行多种过程。ER具有Ca2+槽和激动剂敏感的Ca2+池的作用，并且在其腔内进行蛋白质折叠/加工。在后者情况下，许多Ca2+依赖性伴随蛋白确保新合成的蛋白被正确地折叠，并且将它们发送到合适的目的地。ER还参与囊泡运输、释放应力信号、调节胆固醇代谢和细胞凋亡。许多这些过程需要管腔内的Ca2+，并且通过长时间消耗ER Ca2+，引起蛋白的错折叠、ER应力的反应和细胞凋亡。因为它包含有限数量的Ca2+，很明显，在刺激期间释放Ca2+之后，ER Ca2+含量必定降低。然而，为了保持ER的功能完整性，Ca2+含量不能太低或至少保持低水平是很重要的。因此，用Ca2+再补充ER在所有真核细胞中是中心过程。因为ER Ca2+含量降低会活化质膜中钙池调控Ca2+通道，所以，认为这种Ca2+进入途径的主要功能是保持适当蛋白质合成和折叠为所必需的ER Ca2+水平。然而，钙池调控Ca2+通道具有其它重要的作用。
通过电生理学研究了解了钙池操纵的钙内流，该研究确定了肥大细胞排空钙池来活化Ca2+电流(称为Ca2+释放活化的Ca2+电流或ICRAC)的过程。ICRAC不是电压活化的，内向整流型，并且对Ca2+具有明显的选择性。在一些细胞类型中，发现其是主要的造血源。ICRAC不是唯一的钙池调控电流，并且现在显而易见的是，钙池调控流包括Ca2+可渗透通道的家族，在不同细胞类型中具有不同的性能。ICRAC是第一个被描述的钙池调控Ca2+电流，并且仍然是研究钙池调控流入的通用模型。
钙池调控钙离子通道可以通过排空ER Ca2+池的任何过程活化；无论如何排空钙池，其净效果是活化钙池调控Ca2+进入。生理上，钙池排空是通过增加IP3或其它Ca2+释放信号(而后从钙池中释放Ca2+)的水平所引起的。但有一些排空钙池的其它方法。这些方法包括下列：
1)升高细胞溶质中的IP3(伴随着受体刺激或用IP3本身或相关同源物(例如不可代谢的类似物Ins(2，4，5)P3)渗析细胞溶质；
2)应用Ca2+离子载体(例如离子霉素)，以便渗透ER膜；
3)用高浓度Ca2+螯合剂(例如EGTA或BAPTA，其将从钙池中渗透的Ca2+螯合，并由此防止钙池再填满)渗析细胞质；
4)接触肌质/内质网Ca2+-ATPase(SERCA)抑制剂，例如环并偶氮酸和二-叔丁基氢醌；
5)用试剂例如硫汞撒使IP3受体对InsP3的静息水平敏感；和
6)将可透过膜的金属Ca2+螯合剂例如N，N，N′，N′-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)直接加载到钙池中。
通过大量作用，TPEN降低管腔内的游离Ca2+浓度，但不改变整个钙池的Ca2+，如此产生钙池消耗-依赖性信号。
排空钙池的这些方法不缺乏潜在的问题。钙池调控Ca2+进入的关键特征是钙池内的Ca2+含量降低，并且随后活化通道的胞质Ca2+浓度不升高。然而，由于钙池消耗，离子霉素和SERCA泵阻断剂通常导致胞质Ca2+浓度升高，并且Ca2+的这种升高可以开启能渗透Ca2+的Ca2+活化的阳离子通道。避免这种问题的一种方法是在用高浓度Ca2+螯合剂(例如EGTA或BAPTA)强烈缓冲胞质Ca2+的条件下使用试剂。
钙池操纵的钙进入
由于钙离子释放引起的胞内钙离子池(例如，内质网)的钙离子浓度的降低，可以给钙离子从胞外介质流入到细胞中提供信号。钙离子的这种流入(其引起细胞溶质钙离子浓度的持续的“平台期”升高)通常不依靠电压门控的质膜通道，并且不涉及钙离子活化的钙离子通道。这种钙流入机理被称为容积式钙进入(CCE)，钙离子释放-活化的、钙池操纵的或消耗操纵的钙进入。钙池操纵的钙进入可以以具有独特性能的离子流形式记录下来。这种电流被称为ISOC(钙池调控电流)或ICRAC(钙离子释放活化电流)。
钙池调控或钙离子释放活化的电流的电生理学分析显示了这些电流的显著的生物物理学性能(参见例如，Parekh and Penner(1997)Physiol.Rev.77：901-930)。例如，电流可以通过消耗胞内钙离子池而被活化(例如，非生理学活化剂，例如，CPA、离子霉素和BAPTA，和生理学活化剂，例如IP3)，在生理溶液或条件下，与单价离子相比，对二价阳离子例如钙离子具有选择性，并且在低胞外浓度的二价阳离子的存在下，可以改变选择性和电导率。电流还可以被2-APB阻断或提高(取决于浓度)、被SKF96365和Gd3+阻断，并且通常可以被称作钙离子电流(不是严格电压门控的电流)。
肥大细胞和白血球T细胞的膜片钳研究已经确定了作为具有独特生物物理学特性的离子通道的CRAC进入机理，包括在非常低的传导下对Ca2+对的高选择性。此外，证明CRAC通道满足严格的钙池调控标准，其仅仅通过ER中的Ca2+的降低来活化，而不是通过细胞溶质Ca2+或PLC产生的其它信使来活化(Prakriya等人，In Molecular and Cellular Insights into IonChannel Biology(ed.Robert Maue)121-140(Elsevier Science，Amsterdam，2004))。
通过胞内钙池调节钙池操纵的钙进入
钙池操纵的钙钙进入是通过胞内钙池中的钙离子水平控制的。胞内钙池的特点在于对试剂的敏感性，其可以是生理学或药理学试剂，其活化钙离子从钙池中释放，或抑制钙离子吸收到钙池中。已经研究了各种细胞的胞内钙离子池的特征，并且钙池特征为对各种试剂敏感，试剂包括但不限于：IP3和影响IP3受体的化合物，毒胡萝卜素，离子霉素和/或环ADP-核糖(cADPR)(参见例如Berridge(1993)Nature 361：315-325；Churchill andLouis(1999)Am.J.Physiol.276：C426-C434；Dargie等人(1990)Cell Regul.1：279-290；Gerasimenko等人(1996)Cell 84：473-480；Gromoda等人(1995)FEBS Lett.360：303-306；Guse等人(1999)Nature 398：70-73)。
钙离子在内质网和肌质网(SR；横纹肌中的内质网的特定形式)储存细胞器内的积聚是通过肌质-内质网钙离子ATPases(SERCAs)(通常称为钙泵)实现的。在传递信号期间(即，内质网通道被活化时，提供钙离子从内质网释放到细胞质中)，通过SERCA泵将已经从胞外介质进入细胞中的胞质钙离子补充到内质网钙离子中(Yu and Hinkle(2000)J.Biol.Chem.275：23648-23653；Hofer等人(1998)EMBO J.17：1986-1995)。
与IP3和兰诺定受体相关的钙离子释放通道提供了钙离子从内质网和肌质网中控制释放到细胞质中，导致胞质钙离子浓度的短暂提高。IP3受体介导的钙离子释放是由IP3(由质膜磷酸肌醇通过磷脂酶C的作用而分解形成的)引发的，IP3是通过激动剂与质膜G蛋白结合的受体或酪氨酸激酶活化的。兰尼碱受体介导的钙离子释放是由胞质钙离子的增加而引发的，并且被称为钙离子引起的钙离子释放(CICR)。兰尼碱受体(其对兰尼碱和咖啡因具有亲合性)的活性还可以由环状ADP-核糖调节。
由此，钙池和细胞质中的钙离子水平上下波动。例如，当用组胺(PLC连接的组胺受体的激动剂)处理希拉细胞时，ER游离钙离子浓度可以从大约60-400μM的范围降低至大约1-50μM(Miyawaki等人(1997)Nature 388：882-887)。钙池操纵的钙进入是以胞内钙池的游离钙离子浓度降低来活化的。由此，钙池钙离子的消耗以及相应的细胞溶质钙离子浓度的增加可以调节钙池调控钙离子流进入到细胞中。
细胞溶质钙缓冲作用
细胞中信号过程的激动剂活化可以涉及显著提高内质网的钙穿透性，例如，通过开启IP3受体通道和通过钙池操纵的钙进入来开启质膜。钙穿透性的这些提高与可以分为两个组成部分的细胞溶质钙浓度的增加有关：在IP3受体的活化期间从内质网释放的“尖峰”钙，和钙水平持续升高(由钙离子流从胞外介质进入到细胞质中所引起)的平台阶段。当刺激时，大约100nM的剩余的胞内游离钙浓度可以全面升高至1μM以上，并且在细胞的微结构中更高。细胞用内原性的钙缓冲来调节这些钙信号，包括利用细胞器例如线粒体、内质网和基氏体的生理性缓冲。线粒体通过内膜中的单向转运来吸收钙离子，是受到大量负线粒体膜电位的激励，并且积累的钙离子慢慢地通过钠依赖性和独立性交换剂来释放，在一些情况下，通过穿透性转换孔隙(PTP)。由此，通过在细胞活化周期期间获得钙，线粒体可以起到钙离子缓冲剂的作用，并且以后可以慢慢地释放钙。吸收钙离子进入到内质网中是通过肌质和内质网钙离子ATPase(SERCA)调节的。吸收钙离子进入到基氏体中是通过P-型钙离子输送ATPase(PMR1/ATP2C1)介导的。另外，有证据说明，当IP3受体活化时释放的大量钙离子通过质膜钙离子ATPase的作用而从细胞中排出。例如，在人类T细胞和Jurkat细胞中，质膜钙离子ATPases提供钙清除的主要机理，不过钠/钙离子交换也有助于人类T细胞的钙离子清除。在钙离子储存细胞器内，钙离子可以与特定钙离子缓冲蛋白结合，例如，肌集钙蛋白、肌钙网蛋白和钙联接蛋白。另外，在细胞溶质中，有调节钙离子尖峰并帮助钙离子再分配的钙离子缓冲蛋白。由此，参与任何这些及细胞溶质钙离子水平可以降低的其它机理的蛋白及其它分子是涉及、参与和/或提供胞质钙缓冲的蛋白。由此，在持续钙离子流通过SOC通道或Ca2+突发释放期间，细胞溶质钙缓冲作用帮助调节胞质Ca2+水平。细胞溶质Ca2+水平大量增加或钙池再填满可以使SOCE失活。
下游钙钙进入介导的事件(calcium entry mediated event)
除了钙池的胞内变化之外，钙池操纵的钙进入还影响后续或除了钙池调控变化之外的许多情况。例如，Ca2+流导致许多钙调蛋白-依赖性酶(包括丝氨酸磷酸酶钙调磷酸酶)的活化。钙调磷酸酶的活化(由于胞内钙离子的增加)导致急性分泌过程，例如肥大细胞脱粒。活化的肥大细胞释放预先形成颗粒，该颗粒包括组胺、肝素、TNFα和酶例如β-己糖苷酶。一些细胞情况，例如B和T细胞增殖，需要持续的钙调磷酸酶信号，这需要胞内钙离子的持续增加。钙调磷酸酶(包括NFAT(活化T细胞的核因子)、MEF2和NFκB)调节许多转录因子。在许多细胞类型中，包括免疫细胞，NFAT转录因子起到重要作用。在免疫细胞中，NFAT介导许多分子的转录，包括细胞因子、趋化因子和细胞表面受体。已经在细胞因子例如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13以及肿瘤坏死因子α(TNFα)、粒细胞群-刺激因子(G-CSF)和γ-干扰素(γ-IFN)的促进剂内发现NFAT的转录要素。
NFAT蛋白的活性是由它们的磷酸化水平调节的，随后由钙调磷酸酶和NFAT激酶调节。钙调磷酸酶的活化(由于胞内钙离子水平的增加)导致NFAT的脱磷酸并流到细胞核中。NFAT的再磷酸化屏蔽NFAT的核定位序列，并防止其流到细胞核中。对于定位和活性来说，因为NFAT强烈依赖于钙调磷酸酶介导的脱磷酸，所以NFAT是胞内游离钙离子水平的灵敏指示物。
疾病、病症或病况
临床研究表明，活化构成T细胞对抗原响应的基因必须CRAC通道。淋巴细胞活化和合适的免疫应答需要持续的钙进入。钙离子进入胸腺依赖性细胞中主要通过CRAC通道。钙增加可以导致NFAT活化和免疫应答所需要的细胞因子的表达。抑制钙池操纵的钙进入是防止T细胞活化的有效方法。
用本文所描述的化合物(例如，式(I)-(V)的化合物)来抑制CRAC通道活性，可以提供免疫抑制治疗的方法，正如在患有严重联合免疫缺陷(SCID)的患者的钙池操纵的钙进入消除所表明的那样。患有T细胞免疫缺陷或SCID(具有主要的T细胞活化的缺陷)的患者的T细胞、纤维母细胞和(在某些情况下)B细胞表明了强烈的钙池操纵的钙进入的缺陷(Feske等人(2001)Nature Immunol.2：316-324；Paratiseti等人(1994)J.Biol.Chem.269：32327-32335；和Le Deist等人(1995)Blood 85：1053-1062)。SCID患者缺乏合适的免疫应答，但没有任何主要器官的损伤或毒性。SCID患者的表现型表明，抑制CRAC通道是免疫抑制的有效策略。
涉及炎症的疾病/病症和涉及免疫系统的疾病/病症
可以使用本文所提供的化合物、组合物和方法来治疗或预防的疾病或病症包括涉及炎症的疾病和病症和/或涉及免疫系统的疾病和病症。这些疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病例如多发性硬化和免疫系统的病症。
由于炎症介质造成的嗜中性白细胞(PMN)的活化在一定程度上是通过提高细胞溶质钙浓度来实现的。尤其认为钙池操纵的钙流入在PMN活化中起重要作用。已经表明，创伤可以提高PMN钙池操纵的钙流入(Hauser等人(2000)J.Trauma Injury Infection and Critical Care 48(4)：592-598)并且由于增加钙池操纵的钙流入可以改变与趋化因子联系的刺激-响应和有助于创伤之后的PMN功能障碍，从而细胞溶质钙浓度持续升高。因此，通过钙池操纵的钙通道来调节PMN细胞溶质钙浓度，可有效用于调节PMN介导的炎症，并在创伤、休克或败血症之后备用心血管功能(Hauser等人(2001)J.LeukocyteBiology 69(1)：63-68)。
在淋巴细胞活化中，钙离子起到关键性作用。胸腺依赖性细胞的活化，例如通过抗原刺激，导致胞内游离钙离子浓度的快速提高和转录因子的活化，包括活化T细胞的核因子(NFAT)，NF-κB，JNK1，MEF2和CREB。NFAT是IL-2(和其它细胞因子)基因的关键转录调节剂(参见，例如。Lewis(2001)Annu.Rev.Immunol 19：497-521)。胞内钙水平的持续升高要求NFAT保持转录活化态，并且取决于钙池操纵的钙进入。在胸腺依赖性细胞中，钙池操纵的钙进入的降低或阻断可以阻碍钙离子依赖性的淋巴细胞活化。由此，在胸腺依赖性细胞中，胞内钙离子的调节，尤其是钙池操纵的钙进入的调节(例如钙池操纵的钙进入减少、消除)，可以是治疗免疫和免疫相关病症的方法，包括，例如，慢性免疫疾病/病症，急性免疫疾病/病症，自身免疫和免疫缺陷疾病/病症，与炎症有关的疾病/病症，器官移植，移植物排斥和移植物抗宿主病和免疫反应改变(例如，活动亢进)。例如，自身免疫性疾病/病症的治疗可以涉及降低、阻碍或消除胸腺依赖性细胞中的钙池操纵的钙进入。
免疫病症的例子包括牛皮癣、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、异基因移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其它细胞和组织)的移植物排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦综合征、甲状腺炎(例如Hashimoto′s和自身免疫甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化，变应性结膜炎和特应性皮炎。
癌症及其它增殖疾病
本文提供的式(I)-(V)的化合物、其组合物和方法可以与恶性肿瘤的治疗联合使用，恶性肿瘤包括但不限于淋巴网状细胞起源的恶性肿瘤，膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、头和颈癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌。钙池操纵的钙进入可以在癌细胞的细胞增殖中起重要作用(Weiss等人(2001)International Journal of Cancer 92(6)：877-882)。
抑制SOCE足以预防肿瘤细胞增殖。吡唑衍生物BTP-2(直接ICRAC阻断剂)可以抑制SOCE和Jurkat细胞的增殖(Zitt等人，J.Biol.Chem.，279，12427-12437，2004)和结肠癌细胞的增殖。已经表明，持续的SOCE需要线粒体Ca2+吸收(Nunez等人，J.Physiol.571.1，57-73，2006)，和预防线粒体Ca2+吸收可以导致SOCE抑制(Hoth等人，P.N.A.S.，97，10607-10612，2000；Hoth等人，J.Cell.Biol.137，633-648，1997；Glitsch等人，EMBO J.，21，6744-6754，2002)。刺激Jurkat细胞引起持续的SOCE和Ca2+依赖性磷酸酶钙调磷酸酶(其使NFAT脱磷酸)的活化，促进白细胞介素-2的表达和增殖。式(I)-(V)的化合物抑制SOCE，并且可以用于治疗癌症或其它增殖疾病或症状。
肝脏疾病和病症
可以使用本文所提供的式(I)-(V)的化合物、其组合物和方法来治疗或预防的疾病或病症包括肝脏或肝脏疾病和病症。这些疾病和病症包括但不限于肝脏损伤，例如由于移植、肝炎和肝硬化造成的损伤。
钙池操纵的钙进入与慢性肝病(Tao等人(1999)J.Biol.Chem.，274(34)：23761-23769)以及冷藏-温复氧后的移植损伤(Elimadi等人(2001)Am J.Physiology，281(3Part 1)：G809-G815)有关。
肾脏疾病和病症
可以使用本文所提供的方法来治疗或预防的疾病或病症包括肾脏或肾疾病和病症。系膜细胞增殖常常是这种疾病和病症的关键特征。这种疾病和病症可以由免疫或其它损伤机理所引起，包括IgAN，膜增生性肾小球肾炎或狼疮肾炎。在系膜细胞复制支配之下的失调也似乎在渐进性肾衰竭的发病原理方面起到关键作用。
在正常成年人肾脏中，系膜细胞的更新非常少，更新率低于1％。肾小球病/肾脏疾病的显著特征是系膜增殖，这是由于增殖速度提高或系膜细胞的细胞损失降低。当系膜细胞增殖不是细胞丧失所引起的时候，例如由于促有丝分裂的刺激，会造成系膜增生性肾小球肾炎。数据表明，系膜细胞生长的调节剂，尤其是生长因子，可以通过调节钙池操纵的钙通道来起作用(Ma等人(2001)J Am.Soc.Of Nephrology，12：(1)47-53)。通过抑制系膜细胞增殖，钙池操纵的钙流入的调节剂可以帮助治疗肾小球病。
钙池操纵的钙通道
临床研究证明，激活支持T细胞抗原应答的基因必需CRAC通道(一类SOC通道)(Partiseti等，J Biol.Chem.，269，32327-32335，1994；Feske等，Curr.Biol.15，1235-1241，2005)。SOCE可直接促进细胞溶质的Ca2+水平([Ca2+]i)升高，同时在T淋巴细胞中驱动支持T细胞抗原应答的基因表达需要CRAC通道产生持续Ca2+信号。淋巴细胞激活和适应性免疫反应需要持续钙内流。钙内流到淋巴细胞主要通过CRAC通道发生。增加的钙水平导致NFAT激活和免疫反应所需的细胞因子的表达。
CRAC通道具有独特的生物物理学指纹、可以计量的储存依赖性和T细胞中的主要功能。研究表明，CRAC通道由两个组份蛋白形成，其互相作用形成CRAC通道。CRAC通道由两个功能性的组成部分STIM1和Orai1组装而成。STIM1(基质交感分子1)被确定为温血动物ER Ca2+检测器(Liou，J.等人Curr.Biol.15，1235-1241(2005)；Roos，J.等人J.Cell Biol.169，435-445(2005)；WO 20041078995；US 2007/0031814)。Orai1/CRACM1被确定为温血动物CRAC通道的组份(Feske，S.等人Nature 441，179-185(2006)；Vig，M.等人Science 312，1220-1223(2006)；Zhang，S.L.等人Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，9357-9362(2006))。
STIM1是ER Ca2+池中的Ca2+的检测器，在对钙池消耗的响应过程中，移动进入接近质膜的ER斑点中。Orai1是在质膜中形成CRAC通道亚单元的孔隙。两个膜蛋白STIM1和Orai1各自对CRAC通道的活化都是不可缺少的。
STIM1和Orai1在人类胚肾293细胞(HEK293细胞)中的表达重组功能性的CRAC通道。单独Orai1的表达在HEK293细胞中强烈地降低钙池调控的Ca2+进入，在大鼠嗜碱性细胞白血病细胞中，强烈地降低Ca2+释放-活化的Ca2+电流(ICRAC)。然而，与钙池-传感STIM1蛋白一起表达时，Orai1引起SOCE大量增加，将Ca2+进入的速度提高至103倍。这种Ca2+进入完全是钙池依赖性的，这是由于相同的共同表达引起不可测量的钙池-非依赖性的Ca2+进入。该进入完全被钙池调控的通道阻断剂2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯所阻断。STIM蛋白介导Ca2+池-传感和内质网-质膜联系，没有内在的通道性能。Orai1有助于负责Ca2+进入的质膜通道组成部分。由于Orai1超表达所造成的CRAC通道功能的抑制，反映了在STIM1和Orai1之间的所需要的化学计量(Soboloff等人，J.Biol.Chem.Vol.281，no.30，20661-20665，2006)。
基质的相互作用分子(STIM)蛋白
在果蝇S2细胞内用毒胡萝卜素-激活的Ca2+进入作为钙池操纵通道的标记的RNAi筛选中，编码蛋白基质交感分子(Stim)的一个基因基本上降低Ca2+内流(Roos，J.等J.Cell Biol.169，435-445，2005)。在哺乳动物细胞中有两个Stim的同系物STIM1和STIM2，它们两个都似乎广泛分布(Williams等，Biochem J.2001 Aug 1；357(Pt 3)：673-85)。STIM1是钙池操纵Ca2+内流的ER Ca2+传感器。STIM1为具有多个预测的蛋白质相互作用或信号转导结构域的77kDa的I型膜蛋白，主要位于ER，但也程度有限地位于细胞质膜。
由RNAi引起的STIM1减少基本上降低Jurkat T细胞中的ICRAC和HEK293上皮细胞和SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞的钙池操纵Ca2+进入。然而，关系更紧密的STIM2的减少没有影响。这些结果表明STIM(果蝇)和STIM1(哺乳动物)在激活钙池操纵通道机制中的至关重要的作用。STIM1为钙池操纵通道本身是不可能的。它没有通道样序列，过表达该蛋白仅适度地增强Ca2+进入。STIM1既位于细胞质膜也位于诸如ER等细胞内膜(Manji等，Biochim Biophys Acta.2000年8月31日；1481(1)：147-55.2000)。蛋白质序列提示其一度跨越膜，且其NH2末端定向ER管腔或细胞外空间。NH2末端含有EF-手结构域，并在ER中起到Ca2+传感器的作用。该蛋白也含有蛋白质间的相互作用结构域，其在细胞质中为明显卷曲螺旋结构域而在ER(或细胞外空间)中为山姆序(SAM)，这二者都靠近预测的跨膜结构域。STIM1可寡聚体化，并由此ER和细胞质膜中的蛋白质可互相作用将二者桥联在一起(Roos，J.等J.Cell Biol.169，435-445(2005))。
全内反射荧光(TIRF)和共焦显微术显示，当Ca2+池充满时，STIM1分布在整个ER中，但当钙池消耗时，重新分布为接近质膜的分散的斑点。虽然STIM1再分配到连接的ER区域的过程很缓慢(Liou，J.等人，Curr.Biol.15，1235-1241(2005)；Zhang，S.L.等人，Nature 437，902-905(2005))，但其仍然在CRAC通道开启前的几秒钟内完成(Wu等人，J.Cell Biol.174，803-813(2006))，并因此足够快速而成为CRAC通道活化的主要步骤。
已经表明，钙池消耗引起STIM1插入到质膜中，在其中，它可以通过CRAC通道来控制钙池操纵的钙进入(Zhang，S.L.等人Nature 437，902-905(2005)；Spassova，M.A.等人Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，4040-4045(2006))。
STIM1为SOCE的Ca2+传感器的关键证据是预测的结合Ca2+的EF手结构基序残基的突变(预期突变降低对Ca2+的亲和力并因此模拟钙池排空状态)引起STIM1自发再分配到凹陷中，并即使在钙池充满时也引发通过SOC的组成型Ca2+进入(Spassova，M.A.等Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，4040-4045(2006)；Liou，J.等Curr.Biol.15，1235-1241(2005))。
Orai蛋白
Orai1(也被称为CRACM1)为广泛表达的33kDa的细胞质膜蛋白，其具有4个跨膜结构域并缺乏与其他离子通道的显著序列同源性(Vig，M.等Science 312，1220-1223(2006)；Zhang，S.L.等Proc.Natl Acad.Sci.USA 103，9357-9362(2006))。
在患有重度联合免疫缺损(SCID)综合症的人类患者的T细胞的研究中显示，由于其Orai1中的单点突变，使其T细胞受体啮合或钙池消耗不能活化Ca2+流(Feske，S.等人Nature 441，179-185(2006))。
其它哺乳动物Orai同系物存在例如Orai2和Orai3，然而它们的功能还不很明确。当HEK细胞中的STIM1超表达时，Orai2和Orai3可以显现SOC通道活性(Mercer，J.C.等人J.Biol.Chem.281，24979-24990(2006))。
可以用Orai1突变研究来证明Orai1有助于CRAC通道孔隙。在Glu106或Glu 190处的突变可显示CRAC通道对Ca2+的选择性，这会弱化Ca2+结合能力，从而阻断一价阳离子的渗透(与电压门控Ca2+通道所描述的机理相似)(Yeromin，A.V.等人Nature 443，226-229(2006)；Vig，M.等人Curr.Biol.16，2073-2079(2006)；Prakriya，M.等人Nature 443，230-233(2006))。
中和在I-II循环中的一对天冬氨酸(Asp 110和Asp 112)上的电荷，可以降低Gd3+阻断和胞外Ca2+造成的外向电流的阻断，表明这些带负电荷的位点可以促进孔隙腔附近的多价阳离子的积聚。
通过Orai1的超表达所观察到的电流密切地类似于ICRAC，并且事实上Orai1可以形成多元体(Yeromin，A.V.等人Nature 443，226-229(2006)；Vig，M.等人Curr.Biol.16，2073-2079(2006)；Prakriya，M.等人Nature 443，230-233(2006))，使自然的CRAC通道可能是单独的Orai1的多元体，或与密切相关的亚单元Orai2和/或Orai3组合。
功能性的钙池操纵的钙通道
通过SOC通道的一个类型(CRAC通道)，已经大量获得了SOC通道的特征。ER内腔的Ca2+丧失可引发CRAC通道活性，这种现象与通过STIM1和Orai1的作用而开启质膜中的CRAC通道相结合。STIM1可感知Ca2+的消耗，导致其在接近质膜的连接ER中积累。在标记开启CRAC通道的位置的基于TIRF的Ca2+影像研究中，看到[Ca2+]i升高与STIM1斑点共同定位，直接表明CRAC通道只在极接近这些位点处开启(Luik等人J.Cell Biol.174，815-825(2006))。
在共同表达STIM1和Orai1的细胞中，钙池消耗导致Orai1本身从分散的分布变成在质膜中积累，直接和相对STIM1，能够使STIM1活化该通道(Luik等人J.Cell Biol.174，815-825(2006)；Xu，P.等人Biochem.Biophys.Res.Commun.350，969-976(2006))。因此，CRAC通道由ER中的STIM1和质膜中的Orai1并列群集形成。ER和质膜之间的连接间隙(Orail/STIM 1群集处，大约10-25nm)可以足够小，使得STIM 1和Orail之间可产生蛋白质相互作用。这种现象可以由超表达的STIM1和Orai1可以共同免疫沉淀的事实来支持(Yeromin，A.V.等人Nature 443，226-229(2006)；Vig，M.等人Curr.Biol.16，2073-2079(2006))。
因此，STIM1和Orai1直接互相作用或作为多蛋白复合体的成员。当在一个研究中STIM1的细胞溶质部分的单独表达足以活化CRAC通道(Huang，G.N.等人，Nature Cell Biol.，8，1003-1010(2006))并且缺失ERM/双螺旋及其它C端区域的效果说明在STIM1群集和SOC通道活化中的作用时，可以观察到对这种现象的支持(Baba，Y.等人Proc.Natl Acad.Sci.USA103，16704-16709(2006))。在体外Ca2+的除去过程中，在STIM1的腔侧面，分离的EF-SAM区域形成二聚体和更高阶的多元体，表明STIM1低聚可以是钙池操纵的钙活化的早期步骤(Stathopulos等人J.Biol.Chem.281，35855-35862(2006))。
在一些实施方案中，本文所描述的式(I)-(V)的化合物调节胞内钙，例如，抑制或降低SOCE和/或ICRAC。在其它实施方案中，利用式(I)-(V)的化合物进行调节可以产生各种效果，例如但不限于与蛋白结合，与蛋白相互作用，或调节涉及调节胞内钙的蛋白(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)的相互作用、活性、水平或任何物理性能、结构性能或其它性能。
例如，评价试验试剂与涉及调节胞内钙的蛋白的结合或相互作用的方法包括：NMR、质谱、荧光光谱、闪烁近似测定法、表面胞质团共振试验及其它方法。评价调节涉及调节胞内钙的蛋白的相互作用、活性、水平或任何物理性能、结构性能或其它性能的方法的例子包括但不限于评价对蛋白质相互作用的效果的FRET试验，NMR，X-射线晶体衍射和圆二色光谱(评价对蛋白质相互作用和对蛋白的物理和结构性能的效果)，和适合于评价蛋白的具体活性的活性试验。
化合物
本文所描述的化合物调节胞内钙，并可以用于治疗其中调节胞内钙具有有益效果的疾病或病症。在一个实施方案中，本文所描述的化合物抑制钙池操纵的钙内流。在一个实施方案中，式(I)-(V)的化合物干扰SOCE单元的组装。在另一个实施方案中，式(I)-(V)的化合物改变形成钙池操纵的钙通道复合物的蛋白的功能性相互作用。在一个实施方案中，式(I)-(V)的化合物改变STIM1与Orai1的功能性相互作用。在其它实施方案中，式(I)-(V)的化合物是SOC通道孔阻断剂。在其它实施方案中，式(I)-(V)的化合物是CRAC通道孔阻断剂。
在一个方面，本文所描述的化合物抑制与活化的SOC通道直接相关的电生理学电流(ISOC)。在另一个方面，本文所描述的化合物抑制与活化的CRAC通道直接相关的电生理学电流(ICRAC)。
可以受益于调节胞内钙的疾病或病症包括但不限于免疫系统相关疾病(例如自身免疫疾病)、牵涉炎症的疾病或病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎，神经炎症疾病、多发性硬化和免疫系统病症)、癌症或其它增生性疾病、肾病和肝脏疾病。在一个方面，本文所描述的化合物可以用作免疫抑制剂，以防止移植移植物排斥，同种异体移植或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞、其它细胞和组织)、移植物抗宿主病。移植移植物排斥可以由于组织或器官移植而产生。移植物抗宿主病可以由于骨髓或干细胞移植而产生。
对于钙池操纵的钙通道复合物中的蛋白的至少一部分，本文所描述的化合物调节其活性、调节其相互作用或与其结合或与其互相作用。在一个实施方案中，对于钙释放活化的钙通道复合物中的蛋白的至少一部分，本文所描述的化合物调节其活性、调节其相互作用或与其结合或与其相互作用。在一个方面，本文所描述的化合物降低功能性钙池操纵的钙通道复合物的水平。在一个方面，本文所描述的化合物降低活化的钙池操纵的钙通道复合物的水平。在一个方面，钙池操纵的钙通道复合物是钙释放活化的钙通道复合物。
当将用于治疗疾病或病症的本文所描述的化合物给予患有疾病或病症的受试者时，有效地降低、改善或消除疾病或病症的症状或表现。还可以将本文所描述的化合物给予易患有疾病或病症、但尚未表现该疾病或病症的症状的受试者，以预防或延迟所述症状的发展。该药剂可以单独具有此类效果，或与其它药剂组合具有此类效果，或可以起提高另一种药剂的治疗效果的作用。
本文所描述的化合物、其可药用盐、可药用前药或可药用溶剂合物调节胞内钙，并且可以用于治疗其中调节胞内钙提供益处的患者。
在一方面，是式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300311
式(I)；
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔(alkylenealkyne)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN、或CHNO2；
X是W-L-苯基、W-L-B、B、W-L-D或D，其中苯基、B和D各自任选被至少一个R取代；
W是NR2、O或键；
L是亚甲基、被至少一个R取代的亚乙基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中亚甲基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
B选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1，4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1，6-二氢吡咯并吡唑；
D是C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中X是B。在另一个实施方案中，B选自噻吩、呋喃和吡咯。在另一个实施方案中，噻吩、呋喃和吡咯任选被至少一个R取代。在又一个实施方案中，B是噻吩，并且被至少一个R取代，R选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R是C1-C6烷基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一个实施方案中，R是OR3。在再一个实施方案中，R3是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R3是甲基。在一个实施方案中，B是被苯基取代的噻吩。在一个实施方案中，R是噻吩。在另一个实施方案中，R是-S(＝O)2R3，R3是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在另一个实施方案中，B是噻吩，R3是被至少一个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再一个实施方案中，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药：
Figure BPA00001358369300341
Figure BPA00001358369300351
在又一个实施方案中，B是被至少一个R取代的呋喃，R选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，B是被至少一个C1-C6烷基取代的呋喃。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一个实施方案中，R是OR3。在再一个实施方案中，R3是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，R3是甲基。在一个实施方案中，B是被苯基取代的呋喃。在一个实施方案中，苯基被至少一个卤素取代。在再一个实施方案中，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药：
在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中杂芳基是单环杂芳基，其任选被至少一个R取代。在另一个实施方案中，杂芳基是5元单环杂芳基或6元单环杂芳基，其中杂芳基包括0或1个O原子、0或1个S原子、0-3个N原子和至少2个碳原子，任选被至少一个R取代。在另一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，任选被至少一个R取代。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中单环杂芳基是环中具有至少1个N原子的5元单环杂芳基。在另一个实施方案中，5元单环杂芳基在环中具有1或2个N原子。在再一个实施方案中，5元单环杂芳基具有1个S原子。在再一个实施方案中，5元单环杂芳基具有1个O原子。在又一个实施方案中，5元单环杂芳基被至少一个R取代。在又一个实施方案中，R是卤素。在另一个实施方案中，R是C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，R是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中，R是杂芳基。在再一个实施方案中，R是任选被卤素取代的苯基。在又一个实施方案中，R是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再一个实施方案中，是选自下列的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300371
在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基，其中杂芳基包括0或1个O原子、0或1个S原子、1-3个N原子和至少2个碳原子，任选被至少一个R取代。在再一个实施方案中，杂芳基是环中含有1-3个N原子的6元杂芳基，其任选被至少一个R取代。在又一个实施方案中，6元单环杂芳基被1个N原子取代。在另一个实施方案中，被2个N原子取代。在又一个实施方案中，被3个N原子取代。在另一个实施方案中，杂芳基是选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基的6元杂芳基，其任选被至少一个R取代。在一个实施方案中，6元杂芳基被两个R取代。在再一个实施方案中，6元杂芳基被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基、羟基或OR3的R取代。在一个实施方案中，卤素是F。在另一个实施方案中，卤素是Cl。在又一个实施方案中，卤素是I。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是被至少一个OR3取代的6元杂芳基，其中R3是甲基或苯基。
在再一个实施方案中，是具有下列结构的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
本文还提供了式(I)-(V)的化合物的N-氧化物形式，例如，B是吡啶N-氧化物。在一个实施方案中，是(I)-(V)的化合物，其中当杂芳基含有氮原子时，还存在N-氧化物形式。在又一个实施方案中，氮原子是杂芳基环的一部分。在另一个实施方案中，氮原子是在杂芳基环上被取代的氨基。在另一个实施方案中，N-氧化物是氨基N-氧化物。在又一个实施方案中，是含有至少一个氮原子的杂芳基环的N-氧化物形式。在另一个实施方案中，是含有两个氮原子的杂芳基环的N-氧化物形式。
本文还描述了式(I)化合物的N-氧化物代谢物(N-oxide metabolite)形式。在一个实施方案中，式(I)化合物的N-氧化物代谢物具有下列结构：
Figure BPA00001358369300391
其中X选自O、S或NR1；
R1是氢或C1-C6烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；R3和R4如先前所描述；和
n是0-5的整数。
在一个实施方案中，是上述代谢物，其中X是S。在另一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I和C1-C6烷基。在另一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在再一个实施方案中，n是1。在又一个实施方案中，n是2。在另一个实施方案中，n是3。在一个实施方案中，式(I)化合物的N-氧化物代谢物形式具有结构
Figure BPA00001358369300392
在一个实施方案中，通过本文所描述的方法来制备式(I)化合物的N-氧化代谢物形式。在另一个实施方案中，式(I)化合物的N-氧化物代谢物形式不限于苯并噻唑、苯并咪唑或苯并噁唑，而且还是式(I)化合物，其中X是具有氮原子的杂芳基，例如仅通过举例而言，吡咯、吡唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、咪唑、三唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、苯并噁二唑、苯并三唑、吲哚、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉和喹喔啉。
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中杂芳基是任选被至少一个R取代的双环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是8元双环杂芳基、9元双环杂芳基或10元双环杂芳基，其中杂芳基包含0、1或2个O原子，0、1或2个S原子，0-3个N原子和至少2个碳原子，任选被至少一个R取代。在另一个实施方案中，杂芳基是选自下列的8元杂芳基：呋喃并呋喃、呋喃并吡咯、噻吩并呋喃、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、二氢吡咯并吡咯、呋喃并咪唑、噻吩并咪唑、二氢吡咯并咪唑、吡咯并噁二唑、二氢吡咯并三唑、吡咯并噻二唑、呋喃并噁二唑、噻吩并噁二唑、吡咯并噁二唑、呋喃并三唑、噻吩并三唑、呋喃并噻二唑和噻吩并噻二唑，其任选被至少一个R取代。
在一个实施方案中，8元双环杂芳基具有结构
Figure BPA00001358369300401
其中U和U1独立地是O、S或NR2。在一个实施方案中，U是O。在另一个实施方案中，U是S。在再一个实施方案中，U是NR2。在另一个实施方案中，U和U1都是S。在又一个实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，R是C1-C6烷基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一个实施方案中，R被至少一个C1-C6烷基取代。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是8元双环杂芳基，该化合物选自：
Figure BPA00001358369300411
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中8元双环杂芳基具有结构其中U和Y各自独立地是O、S或NR2。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中U和Y都是S。在另一个实施方案中，U和Y都是O。在再一个实施方案中，U和Y都是NR2。在又一个实施方案中，U是O，Y是S。在又一个实施方案中，U是O，Y是N。在又一个实施方案中，U是S，Y是NR2。在一个实施方案中，R2是氢。在再一个实施方案中，J是键，A是任选被至少一个选自Cl、F、Br和I的取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，至少一个取代基是Cl。在再一个实施方案中，至少一个取代基是CN、OH或NO2。在一个实施方案中，是具有下列结构的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300413
在另一个实施方案中，杂芳基是9元杂芳基，其中杂芳基包含0、1或2个O原子，0、1或2个S原子，1-3个N原子和至少2个碳原子，任选被至少一个R取代。在再一个实施方案中，杂芳基是环中含有1-3个N原子的9元杂芳基，其任选被至少一个R取代。在另一个实施方案中，杂芳基是选自下列9元杂芳基：苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡啶、咪唑并吡啶，其任选被至少一个R取代。
在一个实施方案中，9元双环杂芳基具有结构
Figure BPA00001358369300421
其中U是CH或N。在另一个实施方案中，具有以上所示结构的9元双环杂芳基被至少一个选自卤素和/或C1-C6烷基的R取代。在另一个实施方案中，R选自F、Cl、Br或I。在再一个实施方案中，R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在又一个实施方案中，是具有下列结构的式(I)化合物：
Figure BPA00001358369300422
在又一个实施方案中，9元双环杂芳基具有结构
Figure BPA00001358369300423
其中U是O、S或NR2。在一个实施方案中，U是O。在再一个实施方案中，U是S。在又一个实施方案中，U是NR2，R2是氢。
在另一个实施方案中，A是苯基，J是键。在再一个实施方案中，苯基被至少一个选自F、Cl、Br或I的取代基取代。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是9元双环杂芳基，该化合物选自：
Figure BPA00001358369300424
在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是具有选自下列的结构的9元双环杂芳基：
Figure BPA00001358369300431
其中U是CH或N，V是O、S或NR2。在一个实施方案中，U是CH。在又一个实施方案中，U是N。在再一个实施方案中，V是O。在又一个实施方案中，V是S。在一个实施方案中，V是NR2，其中R2是氢或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，以上所示的9元双环杂芳基被至少一个选自下列的R取代：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3。在另一个实施方案中，R选自F、Br、Cl、I、OH、NO2、CN、OR3、OCF3和CF3。在再一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是9元双环杂芳基，该化合物选自：
Figure BPA00001358369300432
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是具有下列结构的9元双环杂芳基：
Figure BPA00001358369300433
在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是具有下列结构的9元双环杂芳基：
Figure BPA00001358369300434
其任选被至少一个R取代。在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中A是任选被至少一个独立地选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案，R是C1-C6烷基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一个实施方案中，A是被至少一个C1-C6烷基取代的苯基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自：
Figure BPA00001358369300441
在又一个实施方案中，杂芳基是环中含有1-3个N原子的10元杂芳基，其任选被至少一个R取代。在另一个实施方案中，杂芳基是选自喹啉、噌啉、苯并三嗪、喹喔啉、异喹啉、萘啶、喹唑啉、酞嗪的10元杂芳基，其任选被至少一个R取代。
本文还公开了其中杂芳基是环中含有3个杂原子的10元杂芳基的化合物。在一个实施方案中，杂原子选自氮和硫。在另一个实施方案中，本文所描述的化合物选自2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸、4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸和2-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-4-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸。
在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是具有下列结构的10元双环杂芳基：
Figure BPA00001358369300451
其中U是CH或N，其中杂芳基任选被至少一个R取代。
在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中J是键，A是任选被至少一个独立地选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3。在又一个实施方案中，是式(III)化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I。在另一个实施方案，R是C1-C6烷基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在又一个实施方案中，A被至少一个C1-C6烷基取代。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再一个实施方案中，是选自下列的式(I)化合物：
Figure BPA00001358369300461
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中B是具有下列结构的10元双环杂芳基：其中杂芳基任选被至少一个选自下列的R基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3。在另一个实施方案中，A是任选被至少一个独立地选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在又一个实施方案中，R选自F、Cl、Br和I。在又一个实施方案中，R被至少一个C1-C6烷基取代。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
连接基(linkers)
本文还公开了式(I)化合物，其中X是W-L-苯基、W-L-B或W-L-D。在一个实施方案中，W是NR2。在另一个实施方案中，W是O。在又一个实施方案中，W是键。在再一个实施方案中，L是被至少一个R取代的亚甲基、或被至少一个R取代的亚乙基。在再一个实施方案中，W是C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基被至少一个R取代。在再一个实施方案中，L是其中Ri、Rii、Riii和Riv各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R3、-N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-CON(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；其中Ri、Rii、Riii和Riv不能都是氢；或Ri和Riii、或Rii和Riii、或Ri和Riv、或Rii和Riv、或Ri和Rii、或Riii和Riv与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烷基或C2-C8杂环烷基。在另一个实施方案中，Ri是氢，Rii选自F、Cl、Br或I。
在又一个实施方案中，Ri和Rii都是氢。在再一个实施方案中，Ri是氢，Rii是C1-C6烷基。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，Riii和Riv都是氢。在又一个实施方案中，Riii是氢，Riv选自F、Cl、Br或I。在再一个实施方案中，Riii是氢，Riv是C1-C6烷基。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，Ri和Rii各自独立地选自F、Cl、Br或I。在又一个实施方案中，Riii和Riv各自独立地选自F、Cl、Br或I。在再一个实施方案中，Ri和Rii各自独立地是C1-C6烷基。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
在另一个实施方案中，L是C3-C6亚环烷基，其选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，任选被至少一个R取代。在一个实施方案中，L是环丙基。
在一个实施方案中，是具有下列结构的式(I)化合物：
Figure BPA00001358369300491
Figure BPA00001358369300501
Figure BPA00001358369300511
Figure BPA00001358369300521
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中L是
Figure BPA00001358369300522
其中Ri和Rii各自独立地选自：氢、F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R3、-N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-CON(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；其中Ri和Rii不能都是氢；或Ri和Rii与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烯基或C2-C8杂环烯基，条件是，Ri和Rii是顺式构型。在一个实施方案中，Ri是氢，Rii选自F、Cl、Br或I。在又一个实施方案中，Ri选自F、Cl、Br或I，Rii是氢。在再一个实施方案中，Ri是氢，Rii是C1-C6烷基。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在另一个实施方案中，Ri是C1-C6烷基，Rii是氢。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。在又一个实施方案中，Ri和Rii各自独立地选自F、Cl、Br或I。在一个实施方案中，Riii和Riv各自独立地选自F、Cl、Br或I。在另一个实施方案中，Ri和Rii各自独立地是C1-C6烷基。在又一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在再一个实施方案中，C1-C6烷基是甲基。
在其它实施方案中，是其中L是
Figure BPA00001358369300531
的式(I)化合物，其具有下列结构：
Figure BPA00001358369300532
本文还描述了式(I)化合物，其中L是
Figure BPA00001358369300541
仅举例而言，在一个实施方案中，是具有下列结构的式(I)化合物：
Figure BPA00001358369300542
本文还公开的是式(I)化合物，其中L是C1-C6亚杂烷基。在另一个实施方案中，C1-C6亚杂烷基是CH2O、CH2S、(CH2)2O、(CH2)2S、(CH2)3O、(CH2)3S。在又一个实施方案中，是式(I)化合物，其中L是C1-C6亚杂烷基，该化合物选自：
Figure BPA00001358369300543
在一些实施方案中，是式(I)化合物，其中L是V是键、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基被至少一个R5取代；W和V不能都是键，Ri和Rii各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3，-OR3，C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R3、-N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-CON(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；其中Ri和Rii不能都是氢；或Ri和Rii与它们所连接的原子一起形成C3-C8环烯基或C2-C8杂环烯基，条件是，Ri和Rii是顺式构型。
本文还公开的是式(I)化合物，其中L选自
Figure BPA00001358369300552
其中B是任选被至少一个R取代的杂芳基，Ri、Rii、Riii、Riv和V如先前所描述。在一些实施方案中，L是
Figure BPA00001358369300553
在其它实施方案中，Ri和Rii选自F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR3或C1-C6烷基。
仅举例而言，其中X是W-L-B(其中W是键，L选自
Figure BPA00001358369300554
Figure BPA00001358369300555
B是杂芳基)的式(I)化合物选自：
在另一个实施方案中，是选自下列的化合物：
Figure BPA00001358369300561
本文还公开的是式(I)化合物，其中X是W-L-D。在另一个实施方案中，X是D。在又一个实施方案中，D是C3-C8环烷基。在一个实施方案中，D选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在另一个实施方案中，环丙基、环丁基、环戊基或环己基被至少一个选自下列的R取代：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。在另一个实施方案中，D选自
Figure BPA00001358369300562
Figure BPA00001358369300563
其任选被至少一个R取代。在另一个实施方案中，R选自CH3、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CN和NO2。在又一个实施方案中，W是NR2，其中R2是氢，L是亚甲基，D选自
Figure BPA00001358369300564
Figure BPA00001358369300565
在又一个实施方案中，W是O，L是亚甲基，D是C3-C6环烷基。
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中D是C2-C9杂环烷基。在又一个实施方案中，D选自四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃和哌啶。在又一个实施方案中，D选自 在又一个实施方案中，W是键，L是亚甲基，D选自
Figure BPA00001358369300568
任选被至少一个R取代。
在一个实施方案中，是式(I)化合物，其中X是W-L-D，该化合物选自：
Figure BPA00001358369300571
在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中Z是S。在另一个实施方案中，Z是S，X是被至少一个选自下列的R取代的苯基：F、Cl、Br和I。在另一个实施方案中，是其中Z是S，A是被至少一个选自F、Cl、Br和I的R取代的苯基的化合物。在另一个实施方案中，是式(I)化合物，其中R1是硫羰酸(thioacid)。
在一个方面，是式(II)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300582
式(II)；
其中：
A是被至少三个取代基取代的苯基、或任选被至少一个R取代的苯并呋喃；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基或C3-C6亚环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基和C3-C6亚环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN或CHNO2；
W是NR2、O或键；
L1是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
Y是O或S；
n是0-5的整数；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R1是CO2R2，R2是氢。在再一个实施方案中，是式(II)化合物，其中J是键。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R4是氢。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中Z是O。在一个实施方案中，是式(II)化合物，其中A是苯基。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中苯基被三个R取代。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中各R独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、OH和OR3。在再一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R3是甲基。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中C1-C6烷基是甲基。在一个实施方案中，是式(II)化合物，其中W和L1各自独立地是键。在另一个实施方案中，是式(II)化合物，其中Y是O。在一个实施方案中，是式(II)化合物，其中n是0。在再一个实施方案中，是式(II)化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、OR3和NO2。在又一个实施方案中，是式(II)化合物，其中n是1。
在另一个方面，是式(III)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300601
式(III)；
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN或CHNO2；
X是杂芳基或W-L-杂芳基，其中杂芳基任选被至少一个R取代，并且杂芳基不是苯并呋喃或苯并噻吩；
W是NR2、O或键；
L是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
本文还公开的是式(IV)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300611
式(IV)
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN或CHNO2；
X是芳基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或-CH2CH2-苯基，其中芳基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或-CH2CH2-苯基的苯基被至少3个独立选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R3、-N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-CON(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
在一些实施方案中，X是苯基，其中X被至少3个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR3、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基。在其它实施方案中，X是苯基，其中苯基被至少3个独立地选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-OH、-CF3、-OCF3、-OMe、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。在一个实施方案中，X被3、4或5个选自下列的取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CF3、-OCF3、-OR3、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基和苯基。在一些实施方案中，X选自2，3，4-三氟苯基；3，4，5-三氟苯基；2，4，5-三氟苯基；2，3，4-三氯苯基；3，4，5-三氯苯基；2，4，5-三氯苯基；2，3，4-三溴苯基；3，4，5-三溴苯基；2，4，5-三溴苯基；2，3，4-三碘苯基；3，4，5-三碘苯基；2，4，5-三碘苯基；2，3，4-三甲基苯基；3，4，5-三甲基苯基；2，4，5-三甲基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；2，4，5-三甲氧苯基；和2，4，5-三氟-3-甲氧基苯基。
在一些实施方案中，J是键，A是任选被至少一个选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基和C1-C6卤代烷基。在其它实施方案中，A是任选被至少一个选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-OCF3、甲基和乙基。在其它实施方案中，A选自苯基；2-氟苯基；3-氟苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；2，3-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；3-溴苯基；4-溴苯基；2-碘苯基；3-碘苯基；4-碘苯基；2-甲基苯基；3-甲基苯基；4-甲基苯基；2，4-二甲基苯基；2，3-二甲基苯基；3，4-二甲基苯基；3，5-二甲基苯基；2-三氟甲基苯基；3-三氟甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。在一些其它实施方案中，R4选自苯基；4-氟苯基；2-氯苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；2，4-二氯苯基；3，4-二氯苯基；3，5-二氯苯基；2-溴苯基；4-溴苯基；4-甲基苯基；3，4-二甲基苯基；和4-三氟甲基苯基。
本文还描述的是具有式(V)结构的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001358369300631
式(V)；
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
E是F、Cl或氘；
Z是O、S、NH、N-CN或CHNO2；
X是W-L-苯基、W-L-B、B、W-L-D或D，其中苯基、B和D各自任选被至少一个R取代；
W是NR2、O或键；
L是亚甲基、被至少一个R取代的亚乙基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中亚甲基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
B选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1，4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1，6-二氢吡咯并吡唑；
D是C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
在一个实施方案中，是式(V)化合物，其中E是F。在另一个实施方案中，E是Cl。在一个实施方案中，是式(V)化合物，其中E是氘。在另一个实施方案中，式(V)化合物提供富含氘的化合物。在又一个实施方案中，是包含式(V)化合物和可药用载体的药物组合物，其中E是氘。在又一个实施方案中，是治疗本文所描述的疾病、病症或病况的方法，其包括给予有需要的受试者(subject)治疗有效量的至少一种具有式(V)结构的富含氘的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。在又一个实施方案中，是具有式(V)结构的富含氘的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药在制备药物中的用途，该药物用于治疗本文所描述的疾病、病症或病况。在又一个实施方案中，与在E位引入氢的式(V)化合物相比，在E位引入氘使式(V)化合物代谢更慢。
氘(D或2H)是氢的稳定的非放射性同位素，并且具有2.0144的原子量。氢在天然条件下以同位素1H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)的混合物形式存在。氘的天然丰度是0.015％。通常，在具有H原子的化合物中，H原子实际上代表H和D的混合物，其中大约0.015％是D。在一些实施方案中，通过用氘交换质子或经由富含氘的原料和/或中间体来获得的本文所描述的富含氘的化合物。
本文预期各种变量的上述基团的任何组合。
在一个方面，式(IV)化合物选自：
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-溴苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氯苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-氟苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-碘苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲基苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；或其可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一个方面，式(IV)化合物选自：
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-溴苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氯苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-氟苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-碘苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，3，6-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲基苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，5-三碘-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，5-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三氟-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三溴-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，3，6-三氯-4-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三氯-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三溴-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；
4-(3-甲氧基苯基)-2-(2，4，6-三碘-3-甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；或其可药用盐、溶剂合物或前药。
本文还公开的是化合物的其它实施方案，其包括但不限于表i中的化合物：
Figure BPA00001358369300711
表i
Figure BPA00001358369300712
Figure BPA00001358369300721
Figure BPA00001358369300731
Figure BPA00001358369300741
Figure BPA00001358369300751
本文还公开的是化合物的其它实施方案，其包括但不限于表ii中的具有下式的化合物：
Figure BPA00001358369300762
表ii
Figure BPA00001358369300763
Figure BPA00001358369300771
Figure BPA00001358369300781
Figure BPA00001358369300791
贯穿说明书中，可以选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
化合物的其它形式
在某些情况下本文描述的化合物可以作为非对映体、对映体或其它立体异构形式存在。本文提供的化合物包括所有的非对映体、对映体和差向异构体形式以及其适当的混合物。可以通过以下方式来实施立体异构体的分离：通过色谱或通过形成非对映体并利用重结晶、或色谱或其任何组合来进行分离。(Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racematesand Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981，通过引用将该公开内容并入本文中)。还可以通过立体有择合成来获得立体异构体。
在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有的互变异构体包括在本文所描述的化学式之内。
本文所描述的方法和组合物包括使用无定形以及晶形(也称为多晶型物)。本文所描述的化合物可以是可药用盐形式。同样，具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物包括在本公开内容的范围内。另外，本文所描述的化合物可以未溶剂化(unsolvated)的以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化(solvated)形式存在。还认为本文公开了本文所提供的化合物的溶剂化形式。
在一些实施方案中，可以将本文所描述的化合物制备为前药。“前药”指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常有用，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可以是生物可利用的，然而母体药物不可以。与母体药物相比，前药在药物组合物中还可具有改进的溶解性。前药的一个非限制性实例是本文所描述的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进跨细胞膜递送，细胞膜处水溶性对流动性有害，但一旦在其中水溶性有益的细胞内，可然后将其代谢水解为活性实体羧酸。前药的另一个例子可以是与酸基键合的短肽(多氨基酸)，在代谢所述肽时显示活性部分。在某些实施方案中，一经体内给予，前药就化学上转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程将前药酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
为了制备前药，将药学活性化合物进行修饰，以便一经体内给予，就将再产生活性化合物。可将前药设计为改变药物的代谢稳定性或运输特性，以掩盖副作用或毒性，以改进药物味道，或改变药物的其他特性或性质。在一些实施方案中，借助于对体内药效过程和药物代谢的知识，一旦确定药学活性化合物，就可以设计该化合物的前药。(参见例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，388-392页；Silverman(1992)，The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，San Diego，352-401页，Saulnier等人，(1994)，Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页；Rooseboom等人，Pharmacological Reviews，56：53-102，2004；Miller等人，J.Med.Chem.第46卷，第24期，5097-5116，2003；Aesop Cho，“Recent Advances inOral Prodrug Discovery”，AnnualReports in Medicinal Chemistry，第41卷，395-407，2006)。
本文所描述的化合物的前药形式(其中前药体内代谢产生本文所述的式(I)-(V)的化合物)包括在权利要求书范围内。在某些情况下，一些本文所描述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
前药通常有用，因为在一些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可以是生物可利用的，然而母体不可以。与母体药物相比，前药还可在药物组合物中具有改进的溶解性。可以将前药设计为可逆药物衍生物，用作增强药物运输至位点特异性组织的调节剂。在一些实施方案中，前药的设计增加有效水溶性。参见例如，Fedorak等人，Am.J.Physiol.，269：G210-218(1995)；McLoed等人，Gastroenterol，106：405-413(1994)；Hochhaus等人，Biomed.Chrom.，6：283-286(1992)；J.Larsen andH.Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics，37，87(1987)；J.Larsen等人，Int.J.Pharmaceutics，47，103(1988)；Sinkula等人，J.Pharm.Sci.，64：181-210(1975)；T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series第14卷；以及Edward B.Roche，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，所有文献并入本文用于本公开)。
在本文所描述化合物的芳香环部分上的位点可对各种代谢反应敏感，因此，在芳香环结构上引入适当的取代基(例如仅通过举例，卤素)可以降低、最小化或消除这种代谢途径。
本文所描述的化合物可以是同位素(例如用放射性同位素)或用其它方式标记的化合物，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、可光活化的或化学发光标记。
本文所描述的化合物包括同位素标记的化合物，其与在本文所提供的各种化学式和结构中所述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的原子置换。可以并入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。本文所描述的某些同位素标记的化合物(例如并入放射性同位素例如3H和14C的那些化合物)，有用于药物和/或底物组织分布分析。另外，用同位素例如氘即2H置换可提供某些治疗优点，产生更大的代谢稳定性(例如，增加体内半衰期或降低剂量要求)。
在另外或其它实施方案中，本文所描述的化合物一经给予有需要的有机体，就代谢产生代谢物，然后将所述代谢物用于产生所需效果，包括所需的治疗效果。
本文所描述的化合物可以形成为可药用盐和/或以可药用盐形式使用。可药用盐的类型包括但不限于：(1)通过使化合物的游离碱形式与下列可药用酸反应而形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、乙酸叔丁酯、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子。在一些情况下，本文所描述的化合物可以与例如但不限于以下的有机碱配位：乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-葡甲胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺。在其它情况下，本文所描述的化合物可以与氨基酸(例如但不限于精氨酸、赖氨酸等)形成盐。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应理解，对可药用盐的提及包括其溶剂加成形式或晶体形式，尤其是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量量或非化学计量量的溶剂，并且可以在与可药用溶剂(例如水、乙醇等)进行结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。可以在本文所描述的过程中方便地制备或形成本文所描述化合物的溶剂合物。另外，本文提供的化合物可以未溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文所提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等同于未溶剂化形式。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物(例如式(I)-(V)的化合物)可以是各种形式，包括但不限于无定形、粉碎形式和纳米颗粒形式。另外，本文所描述的化合物包括晶形，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物同样元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体性状、光学特性、稳定性和溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度之类的各种因素可以导致单一晶形占优势。
可以使用各种技术来实现可药用盐、多晶型物和/或溶剂合物的筛选和表征，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱学、蒸汽吸附和显微镜术。热分析方法致力于热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且此类方法用于分析多晶型物之间的关系，测定重量损失，以发现玻璃化转变温度，或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)和热重分析与红外线分析(TG/IR)。X-射线衍射法包括但不限于单晶和粉末衍射仪及同步加速辐射源。使用的各种分光技术包括但不限于Raman、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜术、具有能量分散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜术(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜术(处于气体或水蒸汽气氛中)，IR显微镜术和Raman显微镜术。
贯穿说明书中，可以选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
化合物的合成
在一些实施方案中，使用化学文献中所描述的手段、使用本文所描述的方法或通过其组合，实现本文所描述化合物的合成。另外，可以改变本文所提供的溶剂、温度及其它反应条件。
在其它实施方案中，可合成或从商业渠道获得用于合成本文所描述化合物的原料和试剂，所述商业渠道例如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics。
在另外实施方案中，使用本文所描述的以及本领域承认的技术和材料合成本文所描述化合物及具有不同取代基的其它相关化合物，所述技术和材料例如描述在例如下列文献中：Fieser和Fieser的Reagents for OrganicSynthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd的Chemistry ofCarbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)，March，Advanced Organic Chemistry第4版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry第4版，第A和B卷(Plenum2000，2001)，和Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis第3版，(Wiley 1999)(将所有文献通过引用并入本公开中)。制备本文所公开化合物的一般方法可以得自反应，并且所述反应可以通过使用适当的试剂和条件进行改进，用于引入本文所提供的化学式中发现的各种部分。作为指导，可以使用下列合成方法
通过亲电试剂与亲核试剂的反应形成共价键合
可以使用各种亲电试剂和/或亲核试剂来修饰本文所描述的化合物，以形成新的官能团或取代基。标题为“共价键合及其前体的实例”的表6列出了所选择的共价键合以及产生共价键合的前体官能团的非限制性例子。表2可以用作提供共价键合的各种可用的亲电试剂和亲核试剂组合的指南。前体官能团显示为亲电子基团和亲核基团。
表6：共价键合及其前体的例子
Figure BPA00001358369300841
保护基的使用
在所描述的反应中，当在最终产物中需要反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基)时，为了使避免其有害地参与反应，可能必需保护所述反应性官能团。保护基用于封闭一些或所有反应性部分，并且防止此类基团参与化学反应，直到除去保护基为止。优选每个保护基可通过不同方法除去。在完全不同的反应条件下断裂的保护基满足不同的除去需求。
可通过酸、碱、还原条件(例如氢解)和/或氧化条件除去保护基。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基之类的基团对酸不稳定，可以在用Cbz基团(其可以通过氢解除去)和Fmoc基团(其对碱不稳定)保护的氨基的存在下，用于保护羧基和羟基反应性部分。可以在用对酸不稳定的基团(例如氨基甲酸叔丁酯)或氨基甲酸酯(其对酸和碱两者稳定，但可水解除去)封闭的胺的存在下，用对碱不稳定的基团(例如但不限于甲基、乙基和乙酰基)来封闭羧酸和羟基反应性部分。
羧酸和羟基反应性部分还可以用可水解除去的保护基(例如苄基)来封闭，而能够与酸氢键键合的氨基可以用对碱不稳定的基团(例如Fmoc)来封闭。可以通过以下方式保护羧酸反应性部分：将其转化为本文举例说明的简单的酯化合物，其包括转化为烷基酯，或可以用可氧化除去的保护基(例如2，4-二甲氧基苄基)来封闭它们，而共同存在的氨基可以用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来封闭。
然后，在酸和碱保护基的存在下，烯丙基封闭基团是有用的，这是由于烯丙基是稳定的，并且可以随后通过金属或pi-酸催化剂除去。例如，可以在对酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或对碱不稳定的乙酸胺保护基的存在下，用Pd0-催化的反应将烯丙基-封闭的羧酸脱保护。保护基的另一种形式是可以与化合物或中间体连接的树脂。只要残基与该树脂连接，该官能团就被封闭，并且不能反应。一旦从树脂中释放，该官能团可以用来反应。
典型的封闭/保护基可以选自：
Figure BPA00001358369300861
其它保护基加上适用于产生保护基和除去它们的技术的详细说明描述在下列文献中：Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999，以及Kocienski，ProtectiveGroups，Thieme Verlag，New York，NY，1994，通过引用将它们并入本文，用于本公开)。
一般合成
本文所描述的式(I)-(V)化合物的制备可通过本领域承认的方法来实现，所述方法例如描述在下列文献中：Koebel等人J.Med.Chem.1975，第18卷，第2期，192-194；Gewald，K.；Schinke，E.；
Figure BPA00001358369300862
H.Chem.Ber.1966，99，94-100；Sabnis，R.W.Sulfur Rep.1994，16，1-17；Sabnis，R.W.等人，J.Heterocyclic Chem.1999，36，333；Gernot A.Eller，Wolfgang HolzerMolecules 2006，11，371-376；Michael G.等人，J.Med.Chem.；1999；42(26)pp5437-5447；所有文献通过引用并入本文。
在一个实施方案中，通过方案A中描述的顺序来制备本文所描述的化合物。
方案A.合成式(I)-(V)化合物的非限制性例子
Figure BPA00001358369300863
结构A-1的酮和结构A-2的氰基乙酸酯之间的Knoevenagel缩合形成结构A-3的席夫碱。例如，在胺(例如吗啉)的存在下，在脱水条件(例如在
Figure BPA00001358369300864
分子筛的存在下)下，使结构A-1的酮与结构A-2的氰基乙酸酯在溶剂(例如甲苯)中反应，形成结构A-3的席夫碱。使结构A-3的席夫碱在Gewald反应条件(硫(S8)，在溶剂(例如乙醇和甲苯)中的吗啉)下反应，形成结构A-4的噻吩。然后使结构A-4的噻吩与各种羧酰氯反应，提供式(I)-(V)的化合物。在另一个实施方案中，在偶合剂的存在下，使结构A-4的噻吩与羧酸偶合，提供式(I)-(V)的化合物，所述偶合剂例如为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐、2-(5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、四甲基氟代甲脒鎓六氟磷酸盐等。
在另一个实施方案中，按照方案B所示程序制备式(I)-(V)的化合物。
方案B.合成式(I)-(V)化合物的非限制性例子
Figure BPA00001358369300871
将结构A-1的酮、结构A-2的氰基乙酸酯、元素硫、吗啉和乙醇混合在一起，并在室温下搅拌，形成结构A-4的噻吩。然后使结构A-4的噻吩与活化羧酸(例如酰氯)反应，形成结构A-5的酰胺。将结构A-5的酰胺的酯官能团水解，提供相应的羧酸。
本文所提供的方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述方法可以合成本文所描述的化合物，并且可以对这些方案进行各种修改。
贯穿说明书中，可以选择基团及其取代基，以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，是制备式(I)化合物的方法，其包括：
a)在催化剂的存在下，使酯保护的三氟甲基磺酰氧基噻吩衍生物与硼酸衍生物反应；
b)除去酯保护的基团，产生式(I)的化合物。在一个实施方案中，酯保护的噻吩衍生物是叔丁酯基团。在另一个实施方案中，硼酸衍生物是三氟甲氧基苯基硼酸。在另一个实施方案中，催化剂是钯催化剂。在又一个实施方案中，钯催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。在又一个实施方案中，在双相混合物中进行反应。在进一步实施方案中，在高温下进行反应。在另一个实施方案中，温度在大约50至大约80℃之间。在另一个实施方案中，温度为大约70℃。在又一个实施方案中，将硼酸衍生物与酯保护的噻吩衍生物反应之后产生的产物进行色谱纯化。在又一个实施方案中，酸用于除去酯保护基。在又一个实施方案中，酸是三氟乙酸。
某些术语
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与要求保护的主题通常理解的含义相同的含义。在对本文术语有多种定义的情况下，以本章节的定义为准。将本文参考的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可在GenBank或其它数据库中获得的序列)通过引用并入本文。在提及URL或其它此类标识符或地址时，应理解，此类标识符可以变化，并且互联网上的具体信息可以来往，但通过搜索互联网可以发现等同的信息。其中的参考文献证明这种信息的可用性和公共传播性。
应理解，前述一般说明和下列详细说明仅仅是示例性的和说明性的，并不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，除非另有具体说明，单数的使用包括复数。应该注意，除非上下文另有明确说明，在本说明书和随附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”、和“该”包括复数指称。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用表示“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(例如“include”、“includes”和“included”)的使用并非限制性的。
本文使用的章节标题仅仅用于组织目的，并不解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可以在参考资料中找到，所述参考资料包括但不限于Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry第4版”第A(2000)和B(2001)卷，Plenum Press，New York。除非另有陈述，否则使用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供具体定义，否则所使用的与本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药及药物化学的实验室程序和技术相关的命名法是本领域承认的那些命名法。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。可以例如使用生产商的试剂盒说明书或本领域通常实施的或本文所描述的(方法)实施反应和纯化技术。前述技术和程序通常可以实施常规方法以及贯穿本说明书所引用和讨论的各种一般性和更具体参考文献中所描述的方法。
应理解，本文所描述的方法和组合物不限于本文所描述的特定方法、规程、细胞系、构建体和试剂，且本身可变化。还应理解，本文使用的术语仅仅用于描述特定实施方案的目的，并非意欲限制本文所描述的方法、化合物、组合物的范围。。
本文使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx指构成其所指明的部分的碳原子数目(排除任选的取代基)。
“烷基”指脂族烃基团。烷基可以包括或可以不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”，这表示其不含有任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳叁键)。烷基还可以是“不饱和烷基”部分，这表示其含有至少一个不饱和单元。不论饱和或不饱和，烷基部分可以是支链、直链或环状烷基。
“烷基”可以具有1至6个碳原子(只要它在本文中出现，诸如“1至6”的数值范围指给定范围中的每个整数；例如“1至6个碳原子”表示烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多并包含6个碳原子组成，但是本定义还涵盖在未指明数值范围情况下出现的术语“烷基”)。本文所描述化合物的烷基可以指明为“C1-C6烷基”或类似指明。仅举例而言，“C1-C6烷基”表示在烷基链中具有1个至6个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基可以被取代或未被取代。取决于结构，烷基可以是单价基或二价基(即，亚烷基)。
“烷氧基”指“-O-烷基”，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”指烷基的一种类型，其中烷基的头两个原子形成双键，所述双键不是芳族基的一部分。也就是说，烯基从原子-C(R)＝CR2开始，其中R指烯基的其余部分，其可以相同或不同。烯基的非限制性例子包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和-C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的(在这种情况下，还将其称为“环烯基”)。烯基可以具有2至6个碳。烯基可以被取代或未被取代。取决于结构，烯基可以是单价基或二价基(即，亚烯基)。
术语“炔基”是指烷基的一种类型，其中烷基的头两个原子形成三键。也就是说，炔基从原子-C ≡C-R开始，其中R指炔基的其余部分。炔基的非限制性例子包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-C≡CCH2CH2CH3。炔基的“R”部分可以是支链、直链或环状的。炔基可以具有2至6个碳。炔基可以被取代或未被取代。取决于结构，炔基可以是单价基或二价基(即，亚炔基)。
“氨基”指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起可以任选形成环状环系统。“二烷基氨基”指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族(aromatic)”指具有离域π-电子系统(含有4n+2个π电子，其中n是整数)的平面环。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个原子形成。芳族可以任选被取代。术语“芳族”包括芳基(例如苯基、萘基)和杂芳基(例如吡啶基、喹啉基)二者。
本文使用的术语“芳基”指芳族环，其中形成环的每个原子是碳原子。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个碳原子形成。芳基可以任选被取代。芳基的例子包括但不限于苯基和萘基。取决于结构，芳基可以是单价基或二价基(即，亚芳基)。
“羧基”指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可以被“羧酸生物电子等排体”置换，所述羧酸生物电子等排体指表现与羧酸部分相似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基相似的生物学性质。含有羧酸部分的化合物可以具有与羧酸生物电子等排体交换的羧酸部分，并且当与含有羧酸的化合物相比时，具有相似的物理和/或生物学性质。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体在生理pH值下将会电离为与羧基大致相同的程度。羧酸的生物电子等排体的例子包括但不限于：
Figure BPA00001358369300911
术语“环烷基”指单环或多环非芳族基，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基可以与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性例子包括但不限于下列部分：
Figure BPA00001358369300912
术语“杂芳基”或者“杂芳族(heteroaromatic)”指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。含氮“杂芳族”或“杂芳基”部分指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基。多环杂芳基可以是稠合的或未稠合的。杂芳基的说明性例子包括下列部分：
Figure BPA00001358369300913
“杂环烷基”或“杂脂环族”基团指环烷基，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基(也称为非芳族杂环)的说明性例子包括：
Figure BPA00001358369300914
Figure BPA00001358369300915
等。术语杂脂环族(heteroalicyclic)还包括碳水化合物的所有环形式，其包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提及杂环烷基中的碳原子数目时，杂环烷基中的碳原子数目与构成杂环烷基(即，杂环烷基环的骨架原子)的总原子数目(包括杂原子)不同。
术语“卤代”或者“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基。卤素可以相同，或者它们可以不同。卤代烷基的非限制性例子包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。
术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟代烷基的非限制性例子包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟代烷氧基的非限制性例子包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”指烷基，其中一个或多个骨架链原子选自非碳原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合。一个或多个杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、-CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，至多两个杂原子可以是连续的，例如举例而言，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂原子数目除外，“杂烷基”可以具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”指两个原子之间的化学键，或当认为通过键连接的原子是较大子结构的一部分时的两个部分之间的化学键。
术语“部分”指分子的具体片段或官能团。常常认为化学部分是嵌入分子内或附加在分子上的化学实体。
本文使用的取代基“R”(单独出现，并且没有数字标号)指选自以下的取代基：烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基。
术语“任选取代的”或“取代的”指所涉及的基团可以被一个或多个另外基团取代，所述另外基团单独并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔、C1-C6烷基炔、卤素、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基(包括单取代的氨基和二取代的氨基(例如-NH2、-NHR、-N(R)2)、及其受保护的衍生物。举例而言，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可以形成上述取代基的保护性衍生物的保护基在例如以上Greene和Wuts的来源中找到。
本文所描述的方法和制剂包括使用具有式(I)-(V)结构的化合物的晶形(也称为多晶型物)或可药用盐，以及具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有的互变异构体包括在本文所提供的化合物范围内。另外，本文所描述的化合物可以未溶剂化的以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。还认为本文公开了本文所提供化合物的溶剂化形式。
术语“试剂盒”和“制品(article of manufacture)”用作同义词。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳动物种类的任何成员：人、非人灵长类(例如黑猩猩和其它猿和猴类)；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
本文使用的术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括减轻、减弱或改善疾病或病症症状，预防另外的症状，改善或预防症状的深层起因，抑制疾病或病症，例如抑阻止疾病或病症的发展，减轻疾病或病症，引起疾病或病症减退，减轻疾病或病症所引起的病症，或预防性和/或治疗性终止疾病或病症的症状。
本文使用的术语“靶蛋白”指能够与本文所描述化合物(例如式(I)-(V)的化合物)结合或与其相互作用的蛋白或蛋白的一部分。在某些实施方案中，靶蛋白是STIM蛋白。在某些实施方案中，靶蛋白是Orai蛋白。
本文使用的“STIM蛋白”包括但不限于哺乳动物STIM-1，例如人和啮齿类(例如小鼠)STIM-1；黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)D-STIM；线虫(C.elegans)C-STIM；冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)STIM；和哺乳动物STIM-2，例如人和啮齿类(例如小鼠)STIM-2。(参见US 2007/0031814的段落[0211]至[0270]以及美国2007/0031814的表3，本文引入作为参考)。如本文所描述，此类蛋白已经被鉴定为涉及、参与和/或提供钙池操纵的钙进入或其调节、胞质钙缓冲和/或调节胞内钙池(例如内质网)中的钙水平或或将钙移入或移出细胞内钙池(例如内质网)或在其内移动。
本文使用的“Orai蛋白”包括Orai1(如WO 07/081804所述的SEQ IDNO：1)、Orai2(如WO 07/081804所述的SEQ ID NO：2)，或Orai3(如WO07/081804所述的SEQ ID NO：3)。Orai1核酸序列与GenBank登录号NM_032790对应，Orai2核酸序列与GenBank登录号BC069270对应，Orai3核酸序列与GenBank登录号NM_152288对应。本文使用的Orai指任何一种Orai基因，例如Orai1、Orai2、Orai3(参见WO 07/081804的表I)。如本文所描述，此类蛋白已经被鉴定为涉及、参与和/或提供钙池操纵的钙进入或其调节、胞质钙缓冲和/或调节胞内钙池(例如内质网)中的钙水平或或将钙移入或移出细胞内钙池(例如内质网)或在其内移动。
当涉及蛋白(例如STIM、Orai)时，术语“片段”或“衍生物”表示在至少一种分析中基本上保留与天然蛋白相同的生物学功能或活性的蛋白或多肽。例如，所提及的蛋白的片段或衍生物保留至少大约50％的天然蛋白的活性，至少75％的天然蛋白的活性，至少大约95％的天然蛋白的活性(按例如通过钙流入分析来测定)。
如本文使用的，通过给予特定化合物或药物组合物来改善特定疾病、病症或病况的症状，指可归因于给予化合物或组合物或与其相关的任何减轻严重度、延迟发病、减缓进展或缩短持续时间，不论永久性或暂时性的、持续性的或短暂的。
本文使用的术语“调节”表示与靶蛋白直接或间接相互作用，以便改变靶蛋白的活性，所述调节包括(仅举例而言)抑制靶标的活性，或限制或降低靶标的活性。
本文使用的术语“调节剂”指改变靶标的活性的化合物。例如，与不存在调节剂时的活性幅度相比，调节剂可以导致增加或降低靶标的某些活性幅度。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低靶标的一种或多种活性的幅度。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止靶标的一种或多种活性。
本文使用的关于胞内钙的“调节”指胞内钙的任何改变或调节，包括但不限于改变细胞质和/或胞内钙储存细胞器(例如内质网)中的钙浓度，以及改变钙流入细胞、从细胞流出和在细胞内流动的动力学。在一个方面，调节指降低。
本文使用的术语“靶标活性”指能够被调节剂调节的生物活性。某些示例性的靶标活性包括但不限于结合亲和性、信号转导、酶学活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关的过程，以及改善与疾病或病症有关的一或多种症状。
本文使用的术语SOC通道活性或CRAC通道活性的“抑制”或“抑制剂”指钙池操纵的钙通道活性或钙释放活化的钙通道活性的抑制。
本文所使用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”表示对所治疗的受试者的一般健康没有持久的有害影响。
本文使用的“可药用”指不破坏化合物的生物学活性或性质且相对无毒的物质，例如载体或稀释剂，即，即可将所述物质给予个体而不引起不想要的生物学影响，或不以有害方式与含有其的组合物中的任何组分相互作用。
本文使用的术语“药物组合”表示由将超过一种活性成分混合或组合所产生的产物，并且包括活性成分的固定组合和不固定组合两者。术语“固定组合”表示将一种活性成分(例如式(I)-(V)的化合物)与共作用剂(co-agent)以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语“不固定组合”表示将一种活性成分(例如式(I)-(V)的化合物)与共作用剂作为分开的实体同时、并行或没有具体间隔时间的限制按序给予患者，其中此类给药在患者的身体内提供有效水平的两种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如，给予三种或更多种活性成分。
术语“药物组合物”指本文所描述的式(I)-(V)化合物与其它化学组分的混合物，所述其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物促进将化合物给予有机体。本领域存在给予化合物的许多技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、经眼、肺部和局部给药。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”指所给予的药剂或化合物足以将受治疗的疾病或病症的一种或多种症状减轻到某种程度的量。结果可为降低和/或减轻征兆、症状或疾病起因或任何其他需要改变的生物学系统。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减轻所需的包含本文所描述的式(I)-(V)化合物的组合物的量。在任何个体病例中的适当的“有效”量可以使用技术(例如剂量递增研究)来确定。
本文使用的术语“提高”表示增加或延长所需效果的功效或持续时间。因此，关于提高治疗药物的效果，术语“提高”指增加或延长其它治疗剂对系统的效果的功效或持续时间。本文所用“提高有效量”指在所需系统中足以提高另一种治疗剂的效果的量。
本文使用的术语“共同给药”等表示包括给予单个患者所选择的治疗剂，并且意欲包括其中通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药的治疗方案。
本文使用的术语“载体”指促进将化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化合物或药剂。
术语“稀释剂”指用于在递送感兴趣的化合物之前将其稀释的化合物。稀释剂还可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶于缓冲的溶液(其还可以提供pH控制或保持)的盐用作本领域中的稀释剂，其包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”指当化合物代谢时形成的该化合物的生物学活性衍生物。本文使用的术语“代谢”指由有机体将特定物质转变的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可以使化合物产生具体结构变化。例如，细胞色素P450催化各种氧化性和还原性反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄醛酸分子至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基的转化。可以从The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)中获得关于代谢的进一步信息。可以通过将化合物给予宿主并对来自宿主的组织样品进行分析，或通过用肝细胞体外孵育化合物并分析所得的化合物来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
“生物利用度”指递送到所研究的动物或人的总循环中的本文所公开化合物(例如式(I)-(V)的化合物)的重量百分比。通常将静脉内给予时的药物的总暴露(AUC(0-∞))定义为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”指与静脉内注射比较，当口服给予药物组合物时，本文所公开的化合物被吸收到总循环中的程度。
“血浆浓度”指本文所公开的式(I)-(V)化合物在受试者的血液的血浆组分中的浓度。应理解，由于关于代谢的可变性和/或可能与其它治疗剂相互作用，本文所描述的化合物的血浆浓度可以在各受试者之间显著变化。根据本文公开的一个实施方案，本文所公开化合物的血浆浓度可以可在不同受试者之间变化。同样，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或在血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))之类的数值可以在不同受试者之间变化。由于这种可变性，构成化合物的“治疗有效量”所必需的量可以在不同受试者之间变化。
本文使用的“钙稳态”指在细胞内维持胞内钙水平和移动的总体平衡，包括钙信号转导。
本文使用的“胞内钙”指位于细胞中但没有说明具体细胞位置的钙。相反，关于″细胞溶质″或″胞质″的钙指位于细胞的细胞质中的钙。
本文所用对细胞内钙的作用为细胞内钙的任何方面的任何改变，包括但不限于：改变细胞内钙水平和位点；和钙移进、移出细胞或细胞内钙池或细胞器或在其内移动。例如，对细胞内钙的作用可为改变以下性质：例如钙内流或在细胞或其部分出现的移动的动力学、敏感性、速率、幅度和电生理学特性。对细胞内钙的作用可为改变任何细胞内钙调节过程，包括钙池操纵的钙离子内流、细胞溶质钙缓冲作用和钙在细胞内钙池中的水平或钙移进、移出细胞内钙池或在其内移动。可以以多种方法评估任何这些方面，所述方法包括但不限于评估：钙或其他离子(特别是阳离子)水平、钙或其他离子(特别是阳离子)移动、钙或或其他离子(特别是阳离子)水平波动、钙或或其他离子(特别是阳离子)内流动力学和/或钙或其他离子(特别是阳离子)通过膜转运。改变可为统计学显著的任何所述变化。因此，例如，如果认为试验细胞和对照细胞的细胞内钙不同，那么所述差异可为统计显著性差异。
本文所用″涉及″关于蛋白质与细胞内钙或细胞内钙调节方面之间的关系，表示当蛋白质在细胞中的表达或活性被降低、改变或消除时，同时伴随或与其相关地细胞内钙或细胞内钙调节的一个或多个方面的降低、改变或消除。所述表达或活性的改变或降低可由于改变编码所述蛋白质的基因的表达或通过改变所述蛋白质水平而发生。因此涉及细胞内钙方面(例如钙池操纵的钙进入)的蛋白质可为提供或参与细胞内钙或细胞内钙调节的蛋白质。例如，提供钙池操纵的钙进入的蛋白质可为STIM蛋白和/或Orai蛋白。
本文所用成为钙通道组分的蛋白质为参与形成该通道的多种蛋白质复合物的蛋白质。
本文所用关于细胞溶质的钙水平的″基底″或″静息″指钙在细胞的细胞质中的浓度，所述细胞为例如未受刺激的细胞，其未遭受导致钙移入、移出细胞或在其内移动的条件。基底或静息细胞溶质的钙水平可为细胞的细胞质中游离钙离子(即未与细胞内结合钙的物质结合的钙离子)的浓度，所述细胞为例如未受刺激的细胞，其未遭受导致钙移入、移出细胞的条件。
本文使用的关于离子(包括阳离子，例如钙离子)的“移动”指移动或重新定位，例如离子流入、流出细胞或在其内流动。因此，离子移动可为例如：离子从细胞外基质移入细胞内，从细胞内移到细胞外基质，从细胞内细胞器或储存位点移动到细胞溶质，从细胞溶质移动到细胞内细胞器或储存位点，从一个细胞内细胞器或储存位点移动到另一个细胞内细胞器或储存位点，从细胞外基质移动到细胞内细胞器或储存位点，从细胞内细胞器或储存位点移动到细胞外基质，和在细胞的细胞质内从一个位点移动到另一个位点。
本文使用的进入细胞的“阳离子进入”或“钙进入”指向细胞内位点(例如细胞的细胞质)或到细胞内细胞器管腔或储存位点的进入。因此，阳离子进入可为例如：阳离子从细胞外基质或从细胞内细胞器或储存位点移动进入细胞的细胞质，或阳离子从细胞质或细胞外基质移动进入细胞内细胞器或储存位点。钙从细胞内细胞器或储存位点移动进入细胞质也被称为从细胞器或储存位点″释放钙″。
本文使用的“调节胞内钙的蛋白”指涉及调节、控制和/或改变胞内钙的任何细胞蛋白。例如，这种蛋白可以用许多方式改变或调节胞内钙，包括但不限于：保持静息或基础胞质的钙水平，或参与细胞对在细胞中传输的信号的响应，这种传输是通过一种机理进行的，这种机理包括胞内钙离子于静息状态或基础状态的偏差。在“调节胞内钙离子的蛋白”的背景下，“细胞”蛋白是与细胞相关的蛋白，例如，细胞溶质蛋白，质膜相关的蛋白或胞内膜蛋白。调节胞内钙的蛋白包括但不限于离子转运蛋白、钙离子结合蛋白和调节离子转运蛋白的调节蛋白。
本文使用的“改善”指疾病或病症的改善，或与疾病或病症相关症状的至少部分减轻。
本文使用的“细胞响应”指因离子移入或移出细胞或在细胞内移动而产生的任何细胞响应。细胞响应可与依赖(至少部分)离子例如钙的任何细胞活性有关。所述活性可包括例如细胞激活、基因表达、胞吞作用、胞吐作用、细胞运输和凋亡性细胞死亡。
本文使用的“免疫细胞”包括免疫系统的细胞和在免疫应答中起作用或有活性的细胞，所述细胞例如但不限于：T-细胞、B-细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞、浆细胞、白血细胞、抗原提呈细胞和自然杀伤细胞。
本文使用的“细胞因子”指由细胞分泌的小的可溶性蛋白，其可改变分泌的细胞或另一细胞的行为或性质。细胞因子结合细胞因子受体并引发细胞内的行为或性能，例如细胞增殖、死亡或分化。例示性细胞因子包括但不限于：白介素(例如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α，IL-1β和IL-1RA)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、制瘤素M、促红细胞生成素、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、B7.1(也被称为CD80)、B7.2(也被称为B70、CD86)、TNF家族成员(TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail)和MIF。
“钙池操纵的钙进入”或“SOCE”指通过其钙离子从细胞内钙池释放与穿过细胞质膜的离子流入协调一致的机制。
“SOC通道活性的选择性抑制剂”表示抑制剂对SOC通道具有选择性，并且基本上不影响其它类型离子通道的活性。
“CRAC通道活性的选择性抑制剂”表示抑制剂对CRAC通道具有选择性，并且基本上不影响其它类型离子通道和/或其它SOC通道的活性。
监控或评价对胞内钙离子的影响
在用本文所描述或本领域公认的任何筛选/鉴定法来监控或评价式(I)-(V)化合物对胞内钙的影响中，可以进行细胞(包括细胞溶质和胞内细胞器或腔隙)钙和/或离子移动到细胞、细胞器、钙池或其一部分中、在其内移动或从其中移出的直接或间接评价或测定。各种方法是评价钙水平和离子移动或流的本文所描述和/或本领域公认的方法。使用的特定方法和使用的条件可取决于所监控或评价的胞内钙的特定方面。例如，在本文所描述的一些实施方案中，使用具体用于评价钙池操纵的钙进入、静息细胞溶质钙水平、钙缓冲和胞内细胞器和钙池的钙水平和胞内细胞器与钙池的吸收或释放的试剂和条件。可以使用例如细胞、胞内细胞器或钙离子储存腔隙、膜(包括，例如分离的膜贴片或脂双层)或无细胞的试验系统(例如外部向外式膜囊)，监控或评价式(I)-(V)化合物对胞内钙的影响。通常，胞内钙的一些方面是在试验药剂的存在下监控或评价的，并且与对照物(例如，在没有试验药剂情况下的胞内钙)相比较。
调节胞内钙的方法
胞内钙的调节可以是胞内钙的任何变化或调节，包括但不限于在细胞质和/或胞内钙储存细胞器(例如内质网)中的钙浓度或水平的变化，钙移动到胞内钙池或细胞器中、从其中移出和在其内的变化，钙在细胞内的位置的变化，和钙流进入到细胞中、从细胞中出来和在细胞内的动力学或其它性能的变化。在具体实施方案中，胞内钙调节可以包括钙池操纵的钙通道、细胞溶质钙缓冲、胞内钙池或细胞器中的钙水平或钙移动到胞内钙池或细胞器中、从其中移出或在其内的钙水平和/或基础或静息细胞溶质钙水平的改变或调节，例如，降低或抑制。在一些实施方案中，胞内钙的调节可以包括受体介导的离子(例如钙离子)移动的改变或调节，第二信使操纵的离子(例如钙离子)移动的改变或调节，钙流入细胞中或从细胞当中流出的改变或调节，和/或离子(例如钙离子)吸收到胞内腔隙(包括例如核内体和溶酶体)或从其中释放的改变或调节。
在一个方面，本文所描述的化合物可以调节胞内钙，例如但不限于调节(例如降低或抑制)SOC通道活性，例如，在免疫系统细胞(例如淋巴细胞、白细胞、T细胞、B细胞)、纤维母细胞(或源自纤维母细胞的细胞)或表皮、真皮或皮肤细胞(例如角化细胞)中抑制CRAC通道活性(例如抑制ICRAC、抑制SOCE)。调节参与调节胞内钙的一种或多种蛋白(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)的步骤可以包括例如降低蛋白的水平、表达、活性、功能和/或分子间相互作用。例如，如果细胞显示出可增加钙水平或缺乏调节胞内钙调节的方面，例如钙池操纵钙进入，那么调节可以包括降低蛋白(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)的水平、表达、活性或功能或分子间相互作用。
治疗方法
本文提供调节钙池操纵的钙(SOC)通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触：
Figure BPA00001358369301011
式(I)；
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN、或CHNO2；
X是W-L-苯基、W-L-B、B、W-L-D或D，其中苯基、B和D各自任选被至少一个R取代；
W是NR2、O或键；
L是亚甲基、被至少一个R取代的亚乙基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中亚甲基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
B选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1，4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1，6-二氢吡咯并吡唑；
D是C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
在一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中所述接触发生在体外。
在另一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中所述接触发生在体内。
在又一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中式(I)化合物调节钙池操纵的钙通道复合物的至少一部分的活性、调节其相互作用或调节其水平或其分布或与其结合或与其相互作用，所述钙池操纵的钙通道复合物选自基质交感分子(STIM)蛋白家族。
在再一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中式(I)化合物调节至少一部分STIM1或STIM2的活性、调节其相互作用、或调节其水平或其分布或与其结合或与其相互作用。
在另一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中用式(I)化合物调节钙池操纵的钙通道活性来抑制钙池操纵的钙内流(SOCE)。
在又一个实施方案中，是调节钙池调控钙离子通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中钙池操纵的钙通道复合物是钙释放活化的钙(CRAC)通道复合物。
在再一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药接触，其中用式(I)化合物调节钙释放活化的钙(CRAC)活性来抑制与活化的CRAC通道直接有关的电生理学电流(ICRAC)。
在又一个实施方案中，是调节钙池操纵的钙通道活性的方法，其包括使钙池操纵的钙(SOC)通道复合物或其一部分与式(II)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药、(III)、(IV)或(V)接触。
本文还提供的是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中式(I)-(V)的化合物调节钙释放活化(CRAC)的通道复合物(选自基质交感分子(STIM)蛋白家族)的至少一个组分的活性，或调节其水平、或调节其分布、或与其结合或与其相互作用。
在另一个实施方案中，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中式(I)-(V)的化合物调节STIM1或STIM2的活性，调节其相互作用、或调节其水平、或调节其分布、或与其结合或与其相互作用。
在又一个实施方案中，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、可药用溶剂合物、N-氧化物或可药用前药，其中用式(I)-(V)的化合物调节钙释放活化的钙(CRAC)通道活性来抑制钙池操纵的钙内流(SOCE)。
在再一个实施方案中，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中用式(I)-(V)的化合物调节钙释放活化的钙(CRAC)通道活性来抑制与活化的CRAC通道直接有关的电生理学电流(ICRAC)。
在又一个实施方案中，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中式(I)-(V)的化合物抑制SOCE，具有低于10μM的IC50。
在另一个实施方案中，是在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中浓度低于10μM的式(I)-(V)的化合物抑制与活化的CRAC通道直接有关的电生理学电流(ICRAC)。
在一个方面，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中式(I)-(V)的化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的活性，调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用。
在一个方面，是治疗哺乳动物中自身免疫疾病、异种免疫疾病或病症或炎性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)或(II)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，自身免疫疾病是炎性肠病、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、舍格伦综合征、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣、骨关节炎、硬皮病和自身免疫性溶血性贫血。
在另一个实施方案中，异种免疫疾病或病症是移植物抗宿主病、移植物排斥、特应性皮炎、变应性结膜炎、器官移植物排斥、异基因移植或异种移植和过敏性鼻炎。
在再一个实施方案中，炎性疾病是葡萄膜炎、血管炎、阴道炎、哮喘、炎性肌肉疾病、皮炎、间质性膀胱炎、皮肌炎、肝炎和慢性复发性肝炎。
在另一个方面，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，所述哺乳动物的疾病、病症或病况选自肾小球肾炎、肝脏疾病或病症、肾疾病或病症、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、湿疹、肺纤维化、甲状腺炎、囊性纤维化和原发性胆汁性肝硬化。
在又一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述疾病、病症或病况是类风湿性关节炎。
在再一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述疾病、病症或病况是牛皮癣。
在一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述疾病、病症或病况是炎性肠病。
在再一个实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎。
在再一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述疾病、病症或病况是器官移植物排斥。
在再一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述疾病、病症或症状是多发性硬化。
在又一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，进一步包括给予所述哺乳动物第二治疗剂。
在另一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述第二治疗剂选自免疫抑制剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药物、Cox-2-特异性抑制剂、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金(gold thiomalate)、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯喹(hydroxychloroquinine)、二甲胺四环素(minocycline)、抗TNF-α药剂、阿巴西普(abatacept)、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺药、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。
在又一个实施方案中，是治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予所述哺乳动物式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中所述第二治疗剂选自他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酸酯(mycophenolate)或FTY720、泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、乙酸去氧皮质酮、醛甾酮、阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬(fluorobiprofen)、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸盐、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯喹、二甲胺四环素、英利昔单抗(infliximab)、依那西普、阿达木单抗、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏症疫苗、抗组胺剂、抗白三烯、β-激动剂、茶碱和抗胆碱能药。
本文还描述的是在哺乳动物中抑制活化的T细胞的核因子(NFAT)的钙池操纵的钙内流(SOCE)活化的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在一个实施方案中，是在哺乳动物中抑制活化的T细胞的核因子(NFAT)的钙池操纵的钙内流(SOCE)活化的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中式(I)-(V)的化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的分布，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。
在另一个方面，是在哺乳动物中通过抑制NFAT的钙池操纵的钙内流活化来降低细胞因子释放的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药。
在另一个实施方案中，是在哺乳动物中通过抑制NFAT的钙池操纵的钙内流活化来降低细胞因子释放的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中式(I)-(V)的化合物调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的相互作用，或调节哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白的水平或分布，或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白结合或与哺乳动物STIM1蛋白或哺乳动物STIM2蛋白相互作用。
在又一个实施方案中，是在哺乳动物中通过抑制NFAT的钙池操纵的钙内流活化来降低细胞因子释放的方法，其包括给予式(I)-(V)的化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，其中细胞因子选自IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-1α、IL-1β、IL-1RA、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、制瘤素M、红细胞生成素、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、γ-干扰素(γ-IFN)、B7.1(CD80)、B7.2(B70、CD86)、TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail和移动抑制因子(MIF)。
在一个方面，本文提供药物组合物，其包含有效量的本文提供的化合物和可药用赋形剂。在另一个方面，提供了组合物，其进一步包含第二药学活性成分。
在某些实施方案中，本文提供药物组合物，其含有：i)生理学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂；和ii)一种或多种本文描述的化合物。
在任何前述方面，是其它实施方案，其包括单次给予有效量的本文公开的化合物，包括其它实施方案，其中：(i)给予一次(I)-(IV)的化合物；(ii)在一天的时间跨度内多次给予哺乳动物式(I)-(V)的化合物；(iii)持续给药(continually)；或(iv)连续给药(continuously)。
在任何前述方面，是其它实施方案，其包括多次给予有效量的式(I)-(V)的化合物，包括其它实施方案，其中：(i)以单剂量给予式(I)-(IV)的化合物；(ii)多次给药之间的时间是每6小时；(iii)每8小时给予哺乳动物式(I)-(V)的化合物。在其它的或另选的(alternative)实施方案中，该方法包括药物假期，其中暂时停止给予式(I)-(V)的化合物，或暂时降低所给予的式(I)-(V)化合物的剂量；药物假期的最后，恢复式(I)-(V)的化合物的给药。药物假期的长度可以为2天至1年。
在一个方面，将本文描述的化合物给予人。在一些实施方案中，口服给予本文所描述的化合物。
药物组合物和给药方法的例子
可以使用一种或多种生理学上可接受的载体按常规方式配制药物组合物，所述载体包括赋形剂和助剂，其可以促进活性化合物加工入可药学使用的制剂中。适当的制剂取决于所选择的给药途径。用于本文所描述的药物组合物的合适赋形剂的另外细节可以在例如下列文献中找到：Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.：Mack PublishingCompany，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版Lippincott Williams & Wilkins1999)，所述文献通过引用并入本文用于本公开内容。
本文使用的药物组合物指本文所描述的式(I)-(V)化合物与其它化学组分的混合物，所述其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物促进将化合物给予有机体。在实践本文提供的治疗或应用方法中，以药物组合物将治疗有效量的本文所描述的化合物给予患有待治疗的疾病、病症或状况的哺乳动物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康、所使用的化合物的功效及其它因素而宽泛变化。式(I)-(V)的化合物可以单独使用，或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂组合使用(在联合治疗中)。
可以通过多种给药途径将本文所描述的药物制剂给予受试者，所述给药途径包括但不限于口服、胃肠外(例如静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、直肠或透皮给药途径。此外，可以将包含本文所描述的式(I)-(V)化合物的本文所描述的药物组合物配制为任何合适剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆液剂、混悬剂、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冷冻干燥制剂、片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、多颗粒制剂和混合即释和控释制剂。
人们可以局部方式而不是以全身方式给予化合物和/或组合物，例如直接将化合物注射到器官或组织中，其通常为长效制剂或缓释制剂形式。可通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉注射来给予此类长效制剂。此外，人们可以在靶向递药系统中给予药物，例如，在用器官特异性抗体涂覆的脂质体中。脂质体靶向器官，并且被器官选择性吸收。另外，可以以快速释放制剂形式、延长释放制剂形式或中等程度释放制剂形式提供药物。
可以用常规方式制备包含本文所描述化合物的药物组合物，例如仅举例而言，借助常规混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、包封、包埋或压缩加工。
药物组合物包含至少一种游离酸或游离碱形式或可药用盐形式的本文所描述的式(I)-(V)化合物作为活性成分。另外，本文所描述的方法和药物组合物包括使用晶形(也称为多晶型物)，以及使用具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有的互变异构体包括在本文所提供的化合物范围内。另外，本文所描述的化合物可以未溶剂化形式的以及与可药用溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。还认为本文公开了本文所提供化合物的溶剂化形式。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含一种或多种防腐剂，抑制微生物活性。合适的防腐剂包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、十六烷基三甲溴铵和西吡氯铵。
可以通过以下方式获得用于口服使用的药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所描述的化合物(例如式(I)-(V)的化合物)混合，任选将所得混合物研磨，并在需要时加入合适的助剂后处理混合物小颗粒，以获得片剂、丸剂或胶囊剂。合适的赋形剂包括例如填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它的赋形剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚乙烯吡咯酮)或磷酸钙。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
用合适的包衣提供糖衣丸核。为了这种目的，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆(lacquer)溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括明胶制备的推入式(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊剂。推入式胶囊剂可以含有与以下物质混合活性成分：填料(例如乳糖)、结合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可以是下列形式：片剂(包括混悬片(suspension tablet)、速熔片、口腔崩解片(bite-disintegration tablet)、快速崩解片、泡腾片或胶囊形片剂)、丸剂、散剂(包括无菌包装的散剂、可分配散剂(dispensable powder)或泡腾散剂)、胶囊剂(包括软或硬胶囊剂、例如从源自动物的明胶或源自植物的HPMC制备的胶囊剂、或“粉末胶囊(sprinkle capsules)”)、固态分散剂、固溶液剂、可生物侵蚀的剂型、控释制剂、脉动释放剂型、多颗粒剂型、小丸、颗粒剂或气雾剂。在其它实施方案中，药物制剂是散剂形式。在其它实施方案中，药物制剂是片剂形式、包括但不限于速溶片剂。另外，本文所描述化合物的药物制剂可以作为单一胶囊或多胶囊剂型给药。在一些实施方案中，分为两个、三个或四个胶囊剂或片剂给予药物制剂。
在一些实施方案中，通过将本文所描述的式(I)-(V)化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合，以形成松散的共混(bulk blend)组合物来制备固体剂型(例如片剂、泡腾片剂和胶囊剂)。当提及这些松散的共混组合物为均匀时，意味着本文所描述的式(I)-(V)化合物的颗粒均匀地分散在整个组合物中，以致可以将该组合物再平均分成有效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。单独的单位剂量还可以包括薄膜包衣，其一经口服摄入或一经与稀释剂接触，就发生崩解。这些制剂可以通过常规药学技术来制备。
本文所描述的药物固体剂型可以包含本文所描述的式(I)-(V)的化合物和一种或多种可药用添加剂，例如相容性载体、粘合剂、填料、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种的组合。在其它方面，使用标准包衣程序，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版(2000)中所描述的那些程序，提供包裹在本文所描述的化合物制剂周围的薄膜包衣。在一个实施方案中，将本文所描述化合物的一些或所有颗粒包衣。在另一个实施方案中，将本文所描述化合物的一些或所有颗粒进行微囊包封。在又一个实施方案中，不将本文所描述化合物的颗粒进行微囊包封和包衣。
用于本文所描述的固体剂型的合适载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、卡拉胶、甘油一酯、甘油二酯、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文所描述的固体剂型的合适填料包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了从固体剂型基质中尽可能有效地释放式(I)-(V)的化合物，常常在制剂中使用崩解剂，尤其当用粘合剂压制剂型时。当水分吸收入剂型中时，崩解剂通过溶胀或毛细管作用有助于剂型基质破裂。用于本文所描述的固体剂型的合适崩解剂包括但不限于天然淀粉，例如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预糊化淀粉，例如National 1551或
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或羟乙酸淀粉钠，例如
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或
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纤维素，例如木制品；甲基结晶纤维素，例如
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PH101、PH102、
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PH105、P100、
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Ming
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和Solka-
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甲基纤维素；交联羧甲纤维素；或交联纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-
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)、交联羧甲纤维素、或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，例如羟乙酸淀粉钠；交联聚合物，例如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，例如海藻酸或海藻酸的盐(例如海藻酸钠)；粘土，例如
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HV(硅酸镁铝)；树胶，例如琼脂、瓜尔胶、角豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄芪胶，羟乙酸淀粉钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂；树脂，例如阳离子交换树脂、桔浆(citruspulp)、月桂基硫酸钠、与淀粉组合的月桂基硫酸钠等。
粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘性：对于填充了粉末的胶囊制剂，它们帮助形成可填充入软或硬壳胶囊中的塞段，对于片剂制剂，它们确保片剂在压制之后保持完整无损，并且确保在压制或填充步骤之前共混物均匀。适合在本文所描述的固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如
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)、羟丙基甲基纤维素(例如羟丙甲纤维素USPPharmacoat-603、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如
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)、乙基纤维素(例如
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)和微晶纤维素(例如
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)、微晶葡萄糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚乙烯吡啶酮、淀粉、预糊化淀粉、黄芪胶、糊精、糖例如蔗糖(例如
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)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如
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)、乳糖；天然或合成胶，例如阿拉伯胶、黄芪胶、印度树胶、isapolhusks的粘胶；淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如CL、
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CL、
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XL-10和
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K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
通常，将水平为20-70％的粘合剂用于填充了粉末的明胶胶囊制剂中。片剂制剂中粘合剂使用水平根据是否直接压制、湿法制粒、碾压或使用其它赋形剂，(例如本身可充当适度粘合剂的填料)而变化。在一些实施方案中，配制者确定制剂的粘合剂水平，但在片剂制剂中粘合剂使用水平通常至多70％。
用于本文所描述的固体剂型的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(例如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、
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硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(例如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所描述的固体剂型的合适稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精等。
用于本文所描述的固体剂型的合适湿润剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如Polyquat
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)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠(sodium docusate)、三醋精(triacetin)、维生素E TPGS等。
用于本文所描述的固体剂型的合适表面活性剂包括例如月桂基硫酸钠、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如
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(BASF))等。
用于本文中所描述的固体剂型的合适悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如可以具有大约300至大约6000或大约3350至大约4000或大约5400至大约7000的分子量的聚乙二醇)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨酯-80、羟乙基纤维素、海藻酸钠、树胶(例如黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原树胶)、糖、纤维素(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)、聚山梨酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮等。
用于本文所描述的固体剂型的合适抗氧化剂包括例如丁羟甲苯(BHT)，抗坏血酸钠和生育酚。
在本文所描述固体剂型中使用的添加剂之间具有相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应该仅仅作为可以包括在本文所描述药物组合物的固体剂型中的示例性添加剂类型，而不是限制性的。
在其它实施方案中，药物制剂的一个或多个层是被增塑。说明性地，增塑剂通常是高沸点固体或液体。可以加入包衣组合物重量的大约0.01％至大约50％(w/w)的合适增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯和蓖麻油。
压制片是通过压制上述制剂的松散共混物而制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计溶于口中的压制片包含一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压制片包括包裹最终压制片的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以使本文所描述的式(I)-(V)化合物从制剂中延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者依从性(例如
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包衣或糖衣)。包括的薄膜包衣典型地为片剂重量的大约1％至大约3％。在其它实施方案中，压制片包含一种或多种赋形剂。
可以例如通过将上述化合物制剂的松散共混物放置在胶囊内来制备胶囊剂。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在软明胶胶囊内。在其它实施方案中，将制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊(例如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方案中，将制剂放置在粉末胶囊中，其中可以整个吞服该胶囊，或可以打开该胶囊，将内含物撒在将要食用的食品上。在一些实施方案中，将治疗剂量分入多个(例如两个、三个或四个)胶囊中。在一些实施方案中，以一个胶囊剂形式递送制剂的全部剂量。
在各种实施方案中，将本文所描述的式(I)-(V)化合物的颗粒与一种或多种赋形剂干燥混合，并压缩成块(例如片剂)，其硬度应足以使药物组合物在口服之后短于大约30分钟、短于大约35分钟、短于大约40分钟、短于大约45分钟、短于大约50分钟、短于大约55分钟或短于大约60分钟基本上崩解，由此将制剂释放到胃肠液中。
在另一个方面，剂型可以包括微囊包封的制剂。在一些实施方案中，在微囊包封材料中存在一种或多种其它相容性材料。示例性的材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂(erosion facilitator)、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料(例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填料、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂)。
有用于本文所描述的微囊包封的材料包括与本文所描述化合物相容的材料，其足以将化合物与其它非相容性赋形剂分离。与本文所描述化合物相容的材料是可以使式(I)-(V)的化合物在体内延迟释放的那些材料。
有用于延迟释放包含本文所描述的化合物的制剂的示例性微囊包封材料包括但不限于羟丙基纤维素醚(HPC)，例如
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或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，例如Seppifilm-LC、Metolose SR、
Figure BPA00001358369301153
-E、Opadry YS、PrimaFlo，Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，例如
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-A；羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和
Figure BPA00001358369301155
乙基纤维素(EC)和其混合物，例如E461、EC、
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聚乙烯醇(PVA)，例如Opadry AMB；羟乙基纤维素，例如
Figure BPA00001358369301158
羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)的盐，例如
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CMC；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物，例如Kollicoat
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甘油一酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食品淀粉；丙烯酸类聚合物和丙烯酸类聚合物与纤维素醚的混合物，例如
Figure BPA000013583693011511
EPO、
Figure BPA000013583693011512
L30D-55、FS 30D、
Figure BPA000013583693011514
L100-55、
Figure BPA000013583693011515
L100、
Figure BPA000013583693011516
S100、
Figure BPA000013583693011517
RD100、
Figure BPA000013583693011518
E100、
Figure BPA000013583693011519
L12.5、
Figure BPA000013583693011520
S12.5、
Figure BPA000013583693011521
NE30D和
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NE 40D；邻苯二甲酸醋酸纤维素；sepifilms，例如HPMC和硬脂酸的混合物；环糊精；和这些材料的混合物。
在其它实施方案中，将增塑剂并入微囊包封材料中，所述增塑剂例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800；硬脂酸；丙二醇；油酸和三醋精。在其它实施方案中，有用于延迟释放药物组合物的微囊包封材料来自USP或the NationalFormulary(NF)。在其它实施方案中，微囊包封材料是Klucel。在其它实施方案中，微囊包封材料是甲基纤维素。
本文所描述的微囊包封的化合物可以通过下列方法配制：包括例如喷雾干燥处理、旋转盘(spinning disk)-溶剂处理、热熔融处理、雾化喷淋冷却(spray chilling)方法，流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、在液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除了这些之外，还可以使用一些化学技术，例如复合物凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥、在液体介质中去溶剂化。此外，还可以使用其它方法，例如碾压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在其它实施方案中，还根据本公开来制备泡腾散剂。泡腾盐已经用于将药物分散在水中，用于口服。泡腾盐是含有药剂(在干燥混合物中)的颗粒或粗粉末，其通常由碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸组成。当将此类盐加入到水中时，酸和碱反应释放二氧化碳气体，由此引起“泡腾”。泡腾盐的例子包括例如下列成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠的混合物、柠檬酸和/或酒石酸。可以使用引起二氧化碳释放的任何酸碱组合来代替碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要该成分适合于药物使用并且产生大约6.0或更高的pH即可。
在其它实施方案中，本文所描述的制剂(其包括本文所描述的化合物)是固体分散剂。制备此类固体分散剂的方法包括但不限于例如美国专利No.4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269和美国专利公开物2004/0013734。在其它实施方案中，本文所描述的制剂是固溶液。固溶液结合物质连同活性剂及其它赋形剂，以致加热混合物导致药物溶解，然后将所得组合物冷却，以提供固体混合物，可以将该固体混合物进一步配制或直接加入到胶囊中或压制成片剂。制备此类固溶液的方法包括但不限于例如美国专利No.4,151,273、5,281,420和6,083,518。
可以进一步配制包括本文所描述制剂(其包含本文所描述的化合物)在内的药物固体口服剂型，以提供式(I)-(V)的化合物的控制释放。控制释放指按照所需特性(profile)经长时间从包含本文所描述的化合物的剂型释放所述化合物。控制释放特性包括例如持续释放、延长释放、脉动释放和延迟释放特性。与即释组合物相反，控制释放组合物允许按照预定特性经长时间给将药剂递送至受试者。此类释放速率可以长时间提供治疗有效水平的药剂，并由此提供更长时期的药理学响应，同时与常规快速释放剂型相比较，副作用最小。此类更长时期的响应提供相应的短效即释制剂不能达到的许多固有益处。
在一些实施方案中，可以将本文所描述的固体剂型配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，配制为本文所描述的药物组合物的口服剂型，其使用肠溶衣，以便在胃肠道的小肠中释放。肠溶衣剂型可以是压制片或模制片或挤压片/模制片(包衣或不包衣)，其含有本身被包衣或不包衣的活性成分和/或其它组合物组分的微粒、粉末、小丸、珠粒或颗粒。肠溶衣口服剂型还可以是含有本身被包衣或不包衣的固体载体或组合物的小丸、珠粒或微粒的胶囊剂(包衣或不包衣)。
本文使用的术语“延迟释放”指递送，以使可以在肠道中一些通常可预测的位置实现释放，所述位置比如果没有延迟释放改变所完成的释放位置更远。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是进行包衣。任何包衣应该施加到足够的厚度，以使完整包衣不溶解在pH低于约5但溶解在pH约5及更高的胃肠液中。包衣可以由下列物质来制备：
丙烯酸类聚合物。丙烯酸类聚合物的性能(主要是它们在生物流体中的溶解性)可以基于取代程度和类型而改变。合适的丙烯酸类聚合物的例子包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)可以以溶解在有机溶剂、水分散液中的形式、或以干粉形式提供。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶解但可渗透，并且主要用于结肠靶向定位。Eudragit系列E可溶于胃中。Eudragit系列L、L-30D和S不溶于胃中，但可溶于肠中；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的例子是乙基纤维素；纤维素与邻苯二甲酸酐的偏乙酸酯的反应混合物。性能可以基于取代程度和类型而改变。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)在pH＞6下溶解。Aquateric(FMC)是基于水性的系统，并且是喷雾干燥的CAP假胶乳(psuedolatex)，具有＜1μm的颗粒。Aquateric中的其它组分可以包括Pluronics、吐温(Tweens)和乙酰化甘油一酯。其它合适的纤维素衍生物包括醋酸纤维素偏苯三酸酯(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat，Methocel)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(例如AQOAT(Shin Etsu))。性能可以基于取代程度和类型而改变。例如HPMCP(例如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F等级)是合适的。性能可以基于取代程度和类型而改变。例如，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的合适等级包括但不限于AS-LG(LF)，其在pH5下溶解；AS-MG(MF)，其在pH5.5下溶解；和AS-HG(HF)，其在较高的pH下溶解。以微粒或精细粉末形式提供这些聚合物，用于水性分散液；
聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)。PVAP在pH＞5下溶解，并且它对水蒸汽和胃液的渗透性非常低。
在一些实施方案中，包衣可以含有且通常确实含有增塑剂和可能的其它包衣赋形剂，例如着色剂、滑石粉和/或硬脂酸镁。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油一酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。尤其，阴离子羧酸丙烯酸类聚合物通常含有10-25％重量的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋精。使用常规包衣技术(例如喷雾或锅包衣(pan coating))进行包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型完整无损，直到到达肠道中递送所需的局部位点为止。
除了增塑剂以外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如烧焦蜡或PEG)也可以加入到包衣中，以使包衣材料溶解或分散，并且改善包衣性能和包衣产品。
在其它实施方案中，使用脉动剂型递送本文描述的制剂(其包含本文描述的式(I)-(V)的化合物)。脉动剂型能够在控制延迟时间之后或在特定位点，在预定时间点提供一个或多个立即释放脉冲。可以使用各种脉动制剂给予脉动剂型，所述脉动制剂包括但不限于下列中所描述的那些制剂：美国专利No.5,011,692；5,017,381；5,229,135；5,840,329；4,871,549；5,260,068；5,260,069；5,508,040；5,567,441和5,837,284。
许多其它类型的控制释放系统适合与本文所描述的制剂一起使用。此类递送系统的例子包括例如基于聚合物的系统，例如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酐和聚己酸内酯；多孔基质，其为基于非聚合物的脂质系统，包括固醇，例如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪，例如甘油一酯、甘油二酯和甘油三；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣；生物可蚀性剂型；使用常规粘合剂的压制片等。参见例如，Liberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，第2版，第1卷，pp.209-214(1990)；Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，pp.751-753(2002)；美国专利No.4,327,725；4,624,848；4,968,509；5,461,140；5,456,923；5,516,527；5,622,721；5,686,105；5,700,410；5,977,175；6,465,014；和6,932,983。
在一些实施方案中，提供药物制剂，其包含本文所描述化合物(例如，式(I)-(V)的化合物)的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，用于口服给予受试者。该制剂可以用于混悬剂的粉末和/或微粒，并且一经与水混合，就获得基本上均匀的悬浮液。
用于口服给药的液体制剂剂型可以是水性混悬剂，其选自包括但不限于以下的剂型：可药用水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参见例如Singh等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，pp.754-757(2002)。
本文所描述的水性混悬剂和分散剂可以保持均匀状态至少4小时，如The USP Pharmacists′Pharmacopeia(2005版，第905章)所定义。均匀性应该用与关于测定整体组合物均匀性一致的抽样法来测定。在一个实施方案中，可通过持续少于1分钟的物理搅拌，将水性混悬剂重新悬浮成均匀混悬剂。在另一个实施方案中，可通过持续少于45秒钟的物理搅拌，将水性混悬剂重新悬浮成均匀混悬剂。在又一个实施方案中，可通过持续少于30秒钟的物理搅拌，将水性混悬剂重新悬浮成均匀混悬剂。在另一个实施方案中，保持均匀的水性分散剂不必需搅拌。
本文所描述的药物组合物可以包括甜味剂，例如但不限于阿拉伯胶糖浆、乙酰舒泛钾、阿利坦、茴芹、苹果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、红醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油(cherry cream)、巧克力、肉桂、口香糖、柑桔、柑桔喷趣酒(citruspunch)、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑桔、环拉酸盐、cylamate、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、果汁喷趣酒、姜、甘草酸酯、甘草(欧亚甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖醇(isomalt)、柠檬、酸橙、柠檬乳膏、甘草酸一铵麦芽酚、甘露醇、枫树、药属葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙、梨、桃、薄荷、薄荷奶油、
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粉、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛钾、甘露醇、塔林、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、沙马汀(thaumatin)、百果糖(tuttifruitti)、香草、胡桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇、或这些调味剂成分的任何组合，例如茴芹-薄荷醇、樱桃-茴芹、肉桂-橙子、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子-奶油、香草-薄荷、和其混合物。
在一些实施方案中，本文所描述的药物制剂可以是自乳化递药系统(SEDDS)。乳剂是在另一个相中的一种不混溶相的分散剂，其通常是微滴形式。通常，通过剧烈机械分散产生乳剂。与乳剂或微乳剂不同，当将SEDDS加入到过量水中而不进行任何外部机械分散或搅拌时，其自发形成乳剂。SEDDS的优点是仅仅要求温和的混合，以便将微滴分布在整个溶液中。另外，可以紧邻给药之前加入水或水相，这可确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。由此，SEDDS提供有效的用于口服和肠胃外递送疏水性活性成分的递送系统。SEDDS可以改进疏水性活性成分的生物利用度。制备自乳化剂型的方法包括但不限于例如美国专利No.5,858,401、6,667,048和6,960,563。
在用于本文所描述的水性分散剂或混悬剂的上述添加剂之间有重叠，因为给定添加剂常常由本领域的不同从业者进行不同分类，或通常用于任何一些不同功能中的任一种。因此，以上列出的添加剂应该仅仅作为可以包括在本文所描述制剂中的示例性添加剂类型，而不是限制性的。
用于鼻内制剂的可能的赋形剂包括例如美国专利No.4,476,116、5,116,817和6,391,452。盐水中的制剂溶液采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、氟碳和/或其它增溶剂或分散剂。参见例如Ansel，H.C.等人，PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)。优选用合适的无毒可药用成分制备这些组合物和制剂。合适载体的选择高度取决于所需要的鼻用剂型的确切性质，例如溶液剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂。除了活性成分之外，鼻用剂型通常含有大量水。也可以存在少量的其它成分，例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂及其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应该与鼻分泌物等渗。
对于通过吸入给药，本文所描述的化合物可以是气雾剂形式、合剂(mist)或散剂形式。本文所描述的药物组合物可以方便地以气雾喷雾形式从加压包装或雾化器中递送，且使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门来确定剂量单位，以递送计量量。例如仅举例而言，可以配制用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和筒，使其含有本文所描述化合物与合适粉末基料(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可以使用各种制剂来给予包含本文所描述化合物的口腔含化制剂，所述制剂其包括但不限于美国专利No.4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所描述的口腔含化剂型可以进一步包含生物可蚀性(可水解的)聚合物载体，其也用来将剂型粘附到颊粘膜上。将口腔含化剂型进行加工，以便经预定时期逐渐侵蚀，其中基本上始终提供化合物的递送。口腔含化药物递送避免了遇到口服药物给药遇到的缺点，例如吸收缓慢、活性剂被存在于胃肠道中的液体降解、和/或在肝中首过失活。关于生物可蚀性(可水解)聚合物载体，实际可以使用任何此类载体，只要不损害所需的药物释放特性即可，并且该载体与本文所描述的化合物和可能存在于口腔含化剂量单位中的任何其它组分相容。通常，聚合物载体包含内粘附于颊粘膜的湿表面的亲水性(水溶性的和水溶胀性)聚合物。本文使用的聚合物载体的例子包括丙烯酸聚合物和共聚物，例如称为“卡波姆”的那些(可以从B.F.Goodrich获得，是一种此类聚合物)。其它组分也可以并入本文所描述的口腔含化剂型中，所述其它组分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。对于口腔含化或舌下给药，组合物可以采取常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂形式。
可以使用各种装置给予本文所描述的透皮制剂，所述装置包括但不限于美国专利No.3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144。
本文所描述的透皮剂型可以掺有某些本领域常规的可药用赋形剂。在一个实施方案中，本文所描述的透皮制剂包括至少三种组分：(1)式(I)-(V)化合物的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性助剂。另外，透皮制剂可以包含另外组分，例如但不限于胶凝剂、乳膏剂和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂可以进一步包含织造或非织造衬底材料，以增加吸收，并防止透皮制剂从皮肤上脱离。在其它实施方案中，本文所描述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进扩散到皮肤中。
适合于透皮给予本文所描述化合物的制剂可以采用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是亲脂性乳剂或缓冲的水性溶液，其溶解和/或分散在聚合物或粘附剂中。可以构建此类贴剂用于连续、脉动或根据需要递送药剂。此外，本文所描述化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴剂等来实现。另外，透皮贴剂可以提供本文所描述化合物的控制递送。通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶中来减慢吸收速率。反之，吸收促进剂可用于提高吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的可药用溶剂，以帮助通过皮肤。例如，透皮装置是绷带形式，包括衬底成员(backingmember)；含有化合物、任选含有载体、任选含有速率控制屏障的贮槽，以长时间将化合物以控制和预定的速率递送至宿主的皮肤；以及将装置固定到皮肤上的装置。
适合于肌内、皮下或静脉内注射的制剂可以包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散剂、混悬剂或乳剂和用于再构为无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、乳浮(cremophor)等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散剂的情况下通过保持所需粒度、以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。适合于皮下注射的制剂也可以含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物的生长。还合意的是，包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)带来可注射药物形式的延长吸收。
对于静脉注射，可将本文所描述的化合物配制在水溶液中，优选在生理学上相容的缓冲液，例如Hank溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液中。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域通常是公认的。对于其它肠胃外注射，适当的制剂可以包括水性或非水性溶液，优选含有生理学上相容的缓冲液或赋形剂。此类赋形剂在本领域通常是公认的。
肠胃外注射可以涉及推注(bolus injection)或连续输注。注射用制剂可以存在于单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)中，且加入防腐剂。本文所描述的药物组合物可以是适合于肠胃外注射的形式，其作为油性或水性载体中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂，并且可以含有调配剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。肠胃外给予的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬剂制备为适当的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可以含有提高混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬剂也可以含有合适的稳定剂或提高化合物溶解性，以便制备高度浓缩的溶液的试剂。或者，活性成分可以为粉末形式，用于在使用之前，与合适载体(例如无菌无热原的水)进行构建。
在某些实施方案中，可以使用药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳剂。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包含选自以下的粘膜粘附聚合物：例如羧甲纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，可以局部给予本文所描述的化合物，并且将其配制成各种局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药物棒(medicated sticks)、香脂(balm)、乳膏剂或软膏剂。此类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增加剂、缓冲剂和防腐剂。
还可以将本文所描述的化合物配制为直肠用组合物形式，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫体、直肠气雾剂、栓剂、胶凝栓剂保留灌肠剂，其包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯、以及合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)。在栓剂形式的组合物中，首先熔融低熔点蜡，例如但不限于任选与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
通常，以有效改善或预防疾病或病症的症状发展的量(即，治疗有效量)给予药剂，例如式(I)-(V)的化合物。因此，治疗有效量可以是能够至少部分预防或逆转疾病或病症的量。获得有效量所需要的剂量可以根据药剂、制剂、疾病或病症和给予药剂的个体而改变。
有效量的确定还可以涉及体外试验，其中将不同剂量的药剂给予培养中的细胞，测定有效改善一些或所有症状的药剂浓度，以便计算体内需要的浓度。有效量还可以基于体内动物研究。
可以在出现疾病或病症的症状之前、同时和之后给予药剂。在一些实施方案中，将药剂给予具有疾病或病症家族史的受试者，或具有表明疾病或病症倾向的表型的受试者，或具有倾向于患有疾病或病症的基因型的受试者。
使用的特定递送系统可以取决于许多因素，包括例如意向靶标和给药途径(例如局部或全身给药)。递药靶标可以是引起或促成疾病或病症的具体细胞，包括例如胞内钙改变或钙失调或稳态失衡的细胞、胞内钙没有改变但可能具有一些变化、缺陷或缺点的细胞，所述变化、缺陷或缺点至少可以部分地通过改变细胞的胞内钙而得到补偿、抵消、逆转或减缓或消除。特定细胞包括例如免疫细胞(例如淋巴细胞、T细胞、B细胞、白血细胞)、纤维母细胞(或源自纤维母细胞的细胞)；表皮、真皮或皮肤细胞(例如角化细胞)；血细胞，肾脏或肾细胞(例如系膜细胞)；肌细胞(例如平滑肌细胞，例如气道(气管或支气管)平滑肌细胞)和外分泌或分泌腺(例如唾液腺，包括腮腺的腺泡和下颌下腺)细胞。例如，靶细胞可以是肺或气道中促进哮喘疾病的常驻细胞(resident cell)或浸润细胞(infiltrating cell)；神经系统中促进神经、神经变性或脱髓鞘疾病或病症的常驻细胞或浸润细胞；涉及肾脏移植物排斥的常驻细胞或浸润细胞；当活化时导致移植物抗宿主病的移植细胞；涉及肾脏移植物排斥的常驻细胞或浸润细胞；活化促进炎症(例如关节炎)的常驻细胞或浸润细胞；在肾或肾系统中涉及神经病和肾小球肾炎的常驻细胞或浸润细胞(例如系膜细胞)；和外分泌腺(例如唾液腺和泪腺)中涉及自身免疫病症(例如舍格伦疾病)的常驻细胞或浸润细胞。通过本领域公认的方法，药剂的给药可以针对一种或多种细胞类型或细胞类型子集。例如，药剂可以与抗体、细胞表面受体的配体或毒素结合，或可以包含在选择性内化进入细胞的颗粒(例如脂质体或病毒(其中病毒受体与某些细胞类型特异性结合)或缺乏病毒核酸的病毒颗粒)中，或可以局部给药。
给药方法和治疗方案的例子
本文所描述的化合物可以用于制备用于调节胞内钙的药物、或用于治疗至少部分受益于调节胞内钙的疾病或病症的药物。另外，在需要此类治疗的受试者中治疗本文所描述的任何疾病或病症的方法涉及给予所述受试者治疗有效量的的药物组合物，其含有至少一种本文所描述化合物、或其可药用盐、可药用前药或可药用溶剂合物。
可以给予含有一种或多种本文所描述化合物的组合物，用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗应用中，将组合物以足以治愈疾病或病症，或至少部分阻制其症状的量给予患有该疾病或病症的患者。有效用于这种应用的量取决于疾病或病症的严重度和病程；先前的治疗；患者的健康状况、体重和对药物的响应；以及治疗医生的判断。
在预防性应用中，将含有本文所描述化合物的组合物给予对特定疾病、病症或病况易感或处于其风险之中的患者。此类量定义为“预防性有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，这种应用的有效量取决于疾病、病症或病况的严重度和病程；先前的治疗；患者的健康状况和对药物的响应；以及治疗医生的判断。
在其中患者的病症没有改善的情况下，经医生确定，化合物的给药可以是长期给药，也就是说，持续延长的时期(包括患者寿命的整个期间)给药，以便改善或其它方式控制或限制患者疾病或病症的症状。
在其中确实改善患者的状况的情况下，经医生确定，化合物的给药可以是连续给药；或者可以暂时降低给药的剂量，或暂时中止某长度时间(即，“药物假期”)。药物假期长度可以在2天和1年之间变化，仅举例而言包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量降低量可以为大约10％至大约100％，仅举例而言包括大约10％、大约15％、大约20％、大约25％、大约30％、大约35％、大约40％、大约45％、大约50％、大约55％、大约60％、大约65％、大约70％、大约75％、大约80％、大约85％、大约90％、大约95％或大约100％。
一旦出现患者的病症得到改善，如果需要，给予维持剂量。随后，随后，给药剂量或给药频率或二者都可随症状变化而降低到保持改善疾病、病症或病况的水平。然而，一旦任何症状复发，患者可能需要长期的间歇治疗。
对应于此类量的给定药剂的量将根据以下因素而变化：例如特定的化合物、疾病或病症及其严重度、需要治疗的受试者或宿主的一致性(例如体重)，但是，可以按照病例的特定境况，用本领域公认的方式来确定，所述特定境况包括例如所给予的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。然而，成年人治疗通常采用的剂量典型地在每天大约0.02-大约5000mg范围之内，在一些实施方案中，每天大约1-大约1500mg。所需要的剂量可以方便地存在于单一剂量中，或作为分开剂量同时给予(或经短时期给予)，或以适当的间隔给予，例如每天两个、三个、四个或更多个子剂量。
本文所描述的药物组合物可以是适合于单次给予精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有制剂的离散量的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊剂，和在管瓶或安瓿中的散剂。水性混悬剂组合物可以以单剂量形式包装(不可重新包封的容器)。或者，可以使用多剂量的可重新包封的容器，在这种情况下，组合物中通常包含防腐剂。仅举例而言，肠胃外注射用制剂可以存在于单位剂型中(其包括但不限于安瓿)或多剂量容器中，其中加入防腐剂。
本文所述适合于本文所描述化合物的日剂量是大约0.01mg/kg至大约20mg/kg。在一个实施方案中，日剂量是大约0.1mg/kg至大约10mg/kg。在较大的哺乳动物(包括但不限于人)中指明的日剂量在大约0.5mg至大约1000mg的范围内，方便地以单剂量或分次剂量给药(包括但不限于每天至多四次)或以延长释放形式给药。用于口服给药的合适单位剂型包含大约1至大约500mg活性成分。在一个实施方案中，单位剂量是大约1mg、大约5mg、大约、10mg、大约20mg、大约50mg、大约100mg、大约200mg、大约250mg、大约400mg或大约500mg。前述范围仅仅是建议性的，因为关于单独治疗方案的变量数目很大，并且与这些建议值偏离相当大的情况也很常见。此类剂量可以根据许多变量而变化，所述变量不限于所使用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体受试者的需求、所治疗疾病或病症的严重度和医师的判断。
可通过标准制药程序在细胞培养物或实验动物中测定此类治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD50(群体的50％致死剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，它可表示为LD50和ED50之间的比率。优选表现高治疗指数的化合物。从细胞培养分析和动物研究中获得的数据可以在配制用于人的剂量范围中使用。此类化合物的剂量优选在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围之内。根据所采用的剂型和所利用的给药途径，剂量可以在该范围之内变化。
联合治疗
式(I)-(V)的化合物及其组合物也可以与因其对所治疗的病症具有治疗价值而选择的其它治疗剂联合使用。通常，在采用联合治疗的实施方案中，本文所描述的组合物与其它药剂不必在相同的药物组合物中给药，并且可能因为不同的物理和化学特性而必须通过不同的途径给药。给药模式的确定和尽可能在相同药物组合物中给药的适当性完全在临床医生的知识范围内。可以按照本领域公认的确立方案进行初始给药，而后基于观察效果，可以由临床医师修改剂量、给药方式和给药时间。
在某些实例中，联合给予至少一种本文所描述的化合物与另一种治疗剂可能是适当的。仅举例而言，如果患者一经接受本文化合物(例如式(I)-(V)的化合物)之一就经历的一种副作用是恶心，则与初始治疗剂联合给予抗恶心的药剂可能是适当的。或者，仅举例而言，本文所描述的化合物之一的疗效可以通过给予辅药而提高(即，辅药本身可能具有最小治疗益处，但与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到提高)。或者，仅举例而言，可以通过给予本文所描述的化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来提高患者经历的益处。在任何情况下，与所治疗的疾病、病症或病况无关，患者经历的总体益处可以是两种治疗剂的简单相加，或者患者可以经历协同益处。
所使用化合物的特定选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病症的判断和合适的治疗方案。可以并行给予(例如同时给予，基本上同时给予或在相同治疗方案中给予)或按序给予化合物，这取决于疾病、病症或病况的性质、患者的状况和实际选择使用的化合物。在评价所治疗的疾病和患者的状况之后，治疗方案期间的给药顺序和每种治疗剂的重复给药次数的确定，完全在医生的知识范围之内。
当在治疗组合中使用药物时，治疗有效剂量可以变化。用于实验性确定药物和用于联合治疗方案中的其它药剂的治疗有效剂量的方法描述于文献中。例如，文献中已广泛描述了使用节律性给药(metronomic dosing)(即，提供更高(给药)频率、更低剂量)以便使毒性副作用最小化。联合治疗进一步包括在不同时间开始和停止，以帮助临床处理患者的周期治疗。
对于本文所描述的联合治疗，共同给予的化合物的剂量当然根据所使用的共用药物的类型、使用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共同给药时，本文提供的化合物可以与该一种或多种生物活性剂同时给药或按序给药。如果按序给药，主治医师将决定联合给予蛋白与一种或多种生物活性剂的适当顺序。
在任何情况下，可以以任何顺序给予或甚至同时给予多种治疗剂(其中之一是本文所描述的式(I)-(V)的化合物)。如果同时给予，则多种治疗剂可以提供于单个同一形式中，或提供于多种形式中(仅举例而言，单个丸剂或两个单独的丸剂形式)。可以多个剂量给予治疗剂之一，或以多个剂量形式给予两者。如果不是同时给予，则在多次给药之间的时间可以在超过零周至少于四周之间变化。另外，联合方法、组合物和制剂不限于仅仅使用两种药剂；也涵盖使用多种治疗组合。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案可以按照各种因素修改。这些因素包括受试者遭受的病症或病况，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学状况。因此，实际采用的剂量方案可以宽泛变化，并因此可以偏离本文阐述的剂量方案。
构成本文公开的联合治疗的药剂可以是联合剂型或意欲基本上同时给予的单独剂型。也可以按序给予构成联合治疗的药剂，可以通过要求两步给药的方案来给予任何一种治疗化合物。两步给药方案可能要求按序给予活性剂或空间上间隔给予单独的活性剂。在多个给药步骤之间的时期可以为几分钟至几小时，这取决于每种药剂的性能，例如药剂的效力、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性。靶分子浓度的昼夜节律变化也可以确定最佳给药间隔。
另外，本文所描述的化合物也可以与可为患者提供额外或协同益处的方法联合使用。仅举例而言，预期患者在本文所描述方法中得到治疗性和/或预防性益处，其中本文所公开化合物的药物组合物和/或与其它治疗剂的组合与确定个体是否是已知与某些疾病或病症有关的突变基因的携带者的遗传试验联合。
可以在出现疾病或病症之前、期间或之后给予本文所描述的化合物和联合治疗，并且可以改变给予含有化合物的组合物的时间。因此，例如化合物可以用作预防性的化合物，并且可以连续地给予具有发展病症或疾病倾向的受试者，以便防止出现该疾病或病症。所述化合物和组合物可在症状发作期间或发作后尽可能快地给予受试者。可以在症状发作的头48小时之内开始给予化合物，优选在症状发作的头48小时之内，更优选在症状发作的头6小时之内，最优选在症状发作的3小时之内。初始给药可以经由任何实用途径，例如静脉内注射、推注、经大约5分钟至大约5小时输注、丸剂、胶囊剂、透皮贴剂、口腔含化递送等，或其组合。优选在检测或怀疑疾病或病症发作之后尽可能快地给予化合物，并且给药时间长度是治疗疾病所必需的时间长度，例如1天至大约3个月。治疗时间长度可以对于每个受试者而变化，并且可以使用已知的标准来确定该时间长度。例如，可以给予化合物或含有该化合物的制剂至少2周，优选大约1个月至大约5年。
SOCE的抑制剂
在一个方面，联合给予或使用式(I)-(V)的化合物与其它的SOCE抑制剂。在一个方面，SOCE抑制剂是非选择性抑制剂。
已经描述了各种SOCE抑制剂。SOCE的抑制剂包括：
a)阳离子，其包括镧系元素阳离子，例如Gd3+、La3+；
b)P-450抑制剂，其包括益康唑、咪康唑、克霉唑、酮康唑；
c)环加氧酶抑制剂，其包括尼氟酸、氟芬那酸、替尼达普；
d)脂氧合酶抑制剂，其包括去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid)、二十碳四烯酸(eicosatetraynoic acid)；
e)作为通道阻断剂的化合物，其包括SK&F 96365、SC38249、LU52396、L-651，582、粉防己碱、2-APB；
f)不通过对SOC通道本身起作用来抑制SOCE的化合物，其包括U73122(磷脂酶C抑制剂)，渥曼青霉素(wortmannin)(磷脂酰肌醇激酶抑制剂)。
这些SOCE抑制剂中的一些具有非特异性作用和/或促进抑制SOCE的多种作用方式，所述作用方式包括封闭SOC通道的孔(通道阻断剂)，抑制看来支持SOCE的线粒体ATP合成(Gamberucci等人，J Biol.Chem.，269，23597-23602，1994；Marriott等人，Am.J.Physiol.，269，C766-C774，1995)，扰乱胞质pH(Muallem等人，Am.J.Physiol.，257，G917-G924，1989)，以及抑制SOC通道的活化。
免疫抑制剂
在一个实施方案中，在免疫抑制治疗中作为单一药剂给予本文所描述的化合物，以降低、抑制或防止免疫系统的活性。免疫抑制治疗临床上用于：防止移植的器官和组织(例如骨髓、心脏、肾脏、肝脏)的排斥；治疗自身免疫疾病或很可能起源于自身免疫的疾病(例如类风湿性关节炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；和治疗一些其它的非自身免疫性炎性疾病(例如长期过敏性哮喘控制)。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物与选自下列的其它免疫抑制剂一起给药：钙调磷酸酶抑制剂(例如但不限于环孢菌素、他克莫司)；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫司(Sirolimus)、依维莫司)；抗增殖剂(例如但不限于硫唑嘌呤、麦考酚酸)；皮质类固醇(例如但不限于泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、乙酸去氧皮质酮、醛甾酮、氢化可的松)；抗体(例如但不限于单克隆抗IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗、达克珠单抗)；多克隆抗T细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)))。
其它免疫抑制剂包括但不限于糖皮质激素(阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟克诺隆(fluclorolone)、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西缩松、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙氢可的松(hydrocortisonebuteprate)、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡脂、泼尼松、泼尼松龙、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙、替可的松、曲安西龙、乌倍他索)、环磷酰胺、亚硝基脲、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、嘧啶类似物、蛋白质合成抑制剂、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、放线菌素D(dactinomycin)、蒽环霉素、丝裂霉素C、博来霉素、光神霉素(mithramycin)、Atgam(R)、
Figure BPA00001358369301311
巴利昔单抗、达克珠单抗、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司(Sirolimus)、干扰素(IFN-β、IFN-γ)、阿片样物质、TNF结合蛋白(英利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗(golimumab)、麦考酚酸、吗替麦考酚酸酯、FTY720、以及列于US 7,060,697中的那些。
治疗自身免疫疾病、炎性疾病的药剂
如果受试者患有自身免疫疾病、病症或病况或炎性疾病、病症或病况或处于患有所述疾病、病症或病况的风险之中，则可以以与一种或多种下列治疗剂的任意组合给予本文所描述的化合物：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、氨甲喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、麦考酚酸酯或FTY720)、糖皮质激素(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、乙酸去氧皮质酮、醛甾酮)、非甾体抗炎药物(例如水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基氨茴酸、昔康(Oxicam)、考昔类或磺酰替苯胺类(sulphonanilides))、Cox-2-特异性抑制剂(例如伐地考昔、艾托考昔、芦米考昔(lumiracoxib)、塞来考昔或罗非考昔)、来氟米特、金硫葡萄糖、硫代苹果酸金、aurofin、柳氮磺吡啶、羟基氯奎宁、二甲胺四环素、TNF-α结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普(abatacept)、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、抗白三烯、茶碱、或抗胆碱能药。
在一个实施方案中，联合给予本文所描述的化合物与NFAT-钙调磷酸酶途径抑制剂。在一个实施方案中，NFAT-钙调磷酸酶途径抑制剂包括但不限于环孢菌素A(CsA)和他克莫司(FK506)。
在一个实施方案中，将本文所描述的化合物或包含式(I)-(V)化合物的组合物和药物与抗炎药联合给予患者，所述抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药物(NSAID)和皮质类固醇(糖皮质激素)。
NSAID包括但不限于阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬(fluorobiprofen)、布洛芬、酮洛芬、nabutone、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、芦米考昔、CS-502、JTE-522、L-745，337和NS398)。
本文考虑与NSAID(其是选择性COX-2抑制剂)的组合。此类化合物包括但不限于公开在下列专利中的那些：美国专利No.5,474,995；美国专利No.5,861,419；美国专利No.6,001,843；美国专利No.6,020,343；美国专利No.5,409,944；美国专利No.5,436,265；美国专利No.5,536,752；美国专利No.5,550,142；美国专利No.5,604,260；美国专利No.5,698,584；美国专利No.5,710,140；WO 94/15932；美国专利No.5,344,991；美国专利No.5,134,142；美国专利No.5,380,738；美国专利No.5,393,790；美国专利No.5,466,823；美国专利No.5,633,272；美国专利No.5,932,598和6,313,138；所有专利通过引用并入本文。
已经被描述成选择性COX-2抑制剂并因此有用于本文所描述的方法或药物组合物的化合物包括但不限于塞来考昔、罗非考昔、芦米考昔、艾托考昔、伐地考昔和帕瑞考昔、或其可药用盐。
皮质类固醇包括但不限于倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛甾酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟克诺隆、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西缩松、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢可的松、丁丙氢可的松、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡脂、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
用作抗炎药的其它药剂包括公开在美国专利公开2005/0227929中的那些，通过引用将其并入本文。
一些可商购的抗炎药包括但不限于
Figure BPA00001358369301321
(双氯芬酸和米索前列醇)、
Figure BPA00001358369301322
(5-氨基水杨酸)、(5-氨基水杨酸)、
Figure BPA00001358369301324
(安替比林和苯佐卡因)、
Figure BPA00001358369301325
(柳氮磺吡啶)、
Figure BPA00001358369301326
(奥沙普秦)、
Figure BPA00001358369301327
(依托度酸)、
Figure BPA00001358369301331
(甲芬那酸)、
Figure BPA00001358369301332
(甲泼尼龙)、
Figure BPA00001358369301333
(阿司匹林)、(阿司匹林)、(吲哚美辛)、
Figure BPA00001358369301336
(罗非考昔)、
Figure BPA00001358369301337
(塞来考昔)、
Figure BPA00001358369301338
(伐地考昔)、
Figure BPA00001358369301339
(艾托考昔)、(芦米考昔)、
Figure BPA000013583693013311
(布洛芬)、
Figure BPA000013583693013312
(双氯芬酸)、
Figure BPA000013583693013313
(酮洛芬)、
Figure BPA000013583693013314
(美洛昔康)、
Figure BPA000013583693013315
(萘丁美酮)、
Figure BPA000013583693013316
(萘普生)、
Figure BPA000013583693013317
(吡罗昔康)。
在一个实施方案中，联合给予本文所描述的化合物与白三烯受体拮抗剂，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于BAY u9773(参见EP 00791576；1997年8月27日出版)、DUO-LT(Tsuji等人Org.Biomol.Chem.，1，3139-3141，2003)、扎鲁司特
Figure BPA000013583693013318
孟鲁司特
Figure BPA000013583693013319
普仑司特(prankulast)
Figure BPA000013583693013320
及其衍生物或类似物。
试剂盒/制品
本文还描述了用于本文所述治疗应用的试剂盒和制品。此类试剂盒可包括载体、包装或划分为多室以接纳一个或多个例如管瓶、管等容器的容器，所述一个或多个容器中的每一个包括用于本文所述方法的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶子、管瓶、注射器和试管。容器可由各种物质(例如玻璃或塑料)制成。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如美国专利No.5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、管瓶、容器、注射器、瓶和适合于所选择制剂和计划的给药模式和治疗模式的任何包装材料。本文提供的化合物和组合物的一系列制剂考虑作为用于治疗得益于抑制CRAC通道活性的任何疾病、病症或病况的各种治疗。
例如，所述一种或多种容器可容纳一种或多种本文所描述的化合物，所述化合物任选地处于组合物中或与另一种药剂组合，其如本文所公开。所述一种或多种容器任选地具有无菌通道(例如容器可为静脉溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的瓶塞的管瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物及标识说明或标签或关于其在本文所述方法中应用的说明书。
试剂盒典型地可以包括一个或多个其它容器，每个容器具有一或多种不同的材料(例如试剂，任选浓缩形式，和/或装置)，这些物质从商业和使用者观点来说，用于本文所描述的化合物是合乎需要的。这种材料的非限制性例子包括但不限于：缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、瓶和/或管标签(列出内含物和/或使用说明书)和带有使用说明的包装说明书。典型地还包括一套说明书。
标签可以在容器上或与容器相关的地方。当形成标签的字母、数字或其它特征附贴、成型或刻在容器本身上时，标签可以在容器上；当标签存在于贮器或容纳容器的载体内时，标签可以与容器有关，例如包装说明书。标签可用于指示内含物用于特定治疗应用。标签还可以指示内含物的使用说明，例如，在本文所描述的方法中。
在某些实施方案中，药物组合物可以存在于包含一种或多种单位剂型(包括本文提供的化合物)的包装或分配装置中。包装可以例如包括金属或塑料薄膜，例如泡罩包装。包装或分配装置可以带着给药说明书。包装或分配器还可以带有与容器有关的注意事项，按照政府机构规定来生产、使用或销售药物，该注意事项反映了机构批准了该药物形式可用于人或兽用给药。这种注意事项，例如，可以是美国食品与药物管理局批准的处方药物或批准的产品嵌入物的标签。还可以制备在相容性药物载体中配制的包含本文所提供化合物的组合物，放入合适的容器中，并标明用于治疗的病症。
分析
一些技术可以用于评价细胞中的钙池操纵的钙进入和钙信号转导。这种技术包括但不限于膜片钳电生理技术(测定穿过细胞膜(例如质膜)的钙离子或其它离子)，电容测定技术(跟踪单细胞的胞吐作用水平)，使用荧光染料的钙离子影像技术(跟踪钙离子在细胞质内的移动图象)，荧光共振能量转移(FRET)(能够评价蛋白质相互作用)，和分子生物学方法(可以控制使人感兴趣的蛋白的表达水平)。
多种试验方法可以用于检验式(I)-(V)化合物对胞内钙的调节。这种试验包括基于体外细胞的试验以及体内动物模型。可以使用能够检测、监控或测定对胞内钙影响的任何试验，包括钙钙进入介导的事件。这种试验包括但不限于监控、测定和/或检测胞内钙水平的试验，调节钙水平的试验，和钙移动到细胞和胞内细胞器中、从其中移出或在其之内的试验。试验还可以包括：监控、测定和/或检测钙进入介导的事件和涉及钙进入介导的事件的分子，例如但不限于：信号转导分子，转录因子，分泌的分子及受钙稳态改变影响的其它分子。试验包括但不限于本文所描述的那些试验，和美国专利公开物2007/0031814和WO 07/081804(通过引用并入本文)中所描述的那些试验。
细胞和细胞模型
对于式(I)-(V)化合物对胞内钙调节的体外试验，可利用多种细胞类型用于此类试验。在特定实施方案中，所述细胞为其中出现钙池操纵的钙内流的细胞，或可操纵以使细胞中出现钙池操纵的钙内流的细胞。在特定实施方案中，所述细胞包含一种或多种涉及调节胞内钙的蛋白(尤其是涉及、参与和/或提供钙池操纵的钙内流、钙离子移动进、出胞内细胞器或钙池或在胞内细胞器或钙池内移动、调节胞内细胞器或钙池(例如内质网)的水平和/或钙缓冲作用的蛋白)，例如本文所提供的那些蛋白。在特定实施方案中，所述一种或多种蛋白包括STIM蛋白(包括STIM1、STIM2、DSTIM和CSTIM蛋白)和/或Orai蛋白(Orai1、Orai2、Orai3)。所述细胞可以内源性表达所述一种或多种蛋白，或重组表达所述一种或多种蛋白。
用于该方法的细胞可以是任何种类的细胞。在一个实施方案中，该细胞可以是真核细胞。在一个实施方案中，该细胞可以是酵母、昆虫(例如果蝇或按蚊属(Anopheles))或哺乳动物细胞。哺乳动物细胞包括但不限于啮齿类(例如小鼠、大鼠和仓鼠)、灵长类、猴、狗、牛、兔和人细胞。在该方法中可以使用各种细胞类型，包括例如神经元细胞、神经系统细胞、脑细胞、免疫系统细胞(例如T淋巴细胞和B细胞)、原初细胞，血细胞和造血细胞、基质细胞、骨髓细胞、淋巴样细胞和各种肿瘤和癌细胞。特定细胞包括果蝇Schneider 2细胞或S2细胞、人胚肾(HEK293)细胞、大鼠嗜碱性白血病(RBL-2H3)细胞、Jurkat细胞、上皮细胞、横纹肌肉瘤细胞、杆状细胞、成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)细胞、神经上皮瘤细胞、神经母细胞瘤细胞、骨肉瘤细胞、纤维母细胞、骨髓基质细胞、红白血病细胞和淋巴母细胞。其它细胞系包括HEK293和293T、CHO(包括CHO-K1)、LTK-、N2A、H6和HGB。许多此类细胞和细胞系可通过细胞保藏库，例如美国模式培养物保藏所(ATCC，Manassas，Va.)获得。原代细胞可以从组织来源中分离获得。
可以使用来自已知细胞系的细胞，所述细胞系例如神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞、嗜铬细胞瘤PC12细胞、神经母细胞瘤SK-N-BE(2)C或SK-N-SH细胞、人SK-N-MC神经上皮瘤细胞、SMS-KCNR细胞、人LAN-5神经母细胞瘤细胞、人GI-CA-N神经母细胞瘤细胞、人GOTO神经母细胞瘤细胞、小鼠Neuro 2a(N2A)神经母细胞瘤细胞和/或人IMR 32神经母细胞瘤细胞、慢性粒细胞性白血病细胞(例如人K562细胞)、早幼粒细胞性白血病细胞(例如HL60细胞)和组织细胞性淋巴瘤细胞(例如U937细胞)、伯基特氏淋巴瘤细胞(例如CA46细胞)、B细胞(例如NALM6)、急性淋巴母细胞性白血病细胞(例如MOLT4细胞)、T细胞(例如Jurkat细胞)和早期的T-ALL(例如DU528)细胞。
在一个实施方案中，用于体外分析以测试由本文所描述的化合物调节细胞内钙的细胞的选择可涉及数种考虑，包括例如用于所述方法中的特定蛋白和在所述方法中监控或评价的细胞内钙调节的特定方面或活性。
在一个实施方案中，通过监控或评价对钙池调控钙的离子内流的影响来检查本文所描述化合物或(XIIIA)对胞内钙的调节。通常用于此类方法的细胞自然地或通过操纵细胞显示钙池操纵的钙内流。内源性显示钙池调控钙的离子内流的细胞包括一些可兴奋细胞和大部分不可兴奋细胞，并且可以使用本文所描述方法和/或本领域公认的方法来鉴定。
在一个实施方案中，可能合意的是，使用包含信号转导的组分和信使系统(其可以影响钙从胞内钙池中释放)的细胞。例如，包含受体介导的磷脂酶C(PLC)活化系统的组分的细胞可以用于钙池排空的生理活化(通过形成IP3)，以促进监控钙池操纵的钙内流。受体介导的PLC活化通过截然不同的偶合机制发生：通过G蛋白偶合的受体(GPCR)活化PLC-β，以及通过酪氨酸激酶受体和非受体酪氨酸激酶活化PLC-γ。因此，当激动剂活化一种或多种已知参与该系统的受体时，可以监控或评价包含受体介导的PLC-活化系统的细胞的钙池操纵的钙内流。(参见例如Bouron(2000)FEBS Lett 470：269-272；Millar等人(1995)J.Exp.Biol.198：1843-1850；Yagodin等人(1998)CellCalcium 23：219-228；Yagodin等人(1999)Cell Calcium 25：429-438；和Patterson等人(2002)Cell 111：1-20)。
用本文所描述化合物处理后，可以在各种条件下评价胞内钙。可以选择条件，以评价试验药剂对胞内钙的特定方面的影响。例如，使用具体用于评价钙池操纵的钙进入、静息细胞溶质钙水平、钙缓冲作用和胞内细胞器的钙水平和被胞内细胞器吸收或释放的钙的试剂和条件。可以使用任何本文所描述方法或本领域公认的方法来评价静息细胞溶质钙水平、胞内细胞器钙水平和阳离子移动。评价胞内钙调节的此类方法包括但不限于基于钙-敏感性指示剂(例如fluo-3、mag-fura 2和靶向ER的发光蛋白)的测量、基于标记钙(例如45Ca2+)的测量和电生理学测量。可评价的离子流(ion flux)的特定方面包括但不限于降低(包括消除)离子流入量；改变离子电流的生物物理性质；和改变离子流对钙流(calcium flux)过程(例如钙池操纵的钙进入)的活化剂或抑制剂的敏感性。用于特定评价受体介导的钙移动和第二信使调控的钙离子移动的试剂和条件也是可利用的。
钙池操纵的钙进入的评价
在一个方面，在允许出现钙池操纵的钙进入的条件下，将本文所描述的化合物加入到细胞中，以便评价式(I)-(XIV)对钙池操纵的钙进入的影响。此类条件为本文所描述，并且是本领域公认的。
例如，在一种方法中，可以在本文所描述化合物的存在下处理细胞，以降低胞内钙池的钙水平，而后分析离子(例如钙)因响应而内流至此的迹象。用于降低胞内钙池的钙水平和用于分析细胞的离子(例如钙)流入的迹象的技术在本领域是公认的，并且本文进行了描述。
在其它方法中，可在本文所描述化合物的存在下，使用穿过脱离细胞的质膜片的电流或向外输出的膜囊(outside-out membrane vesicle)的电流的电生理学分析来检测或监控钙池调控的通道电流(例如ISOC，ICRAC)。
钙进入介导的事件评价
已知涉及钙调节途径的多种分子。涉及钙进入所介导的事件的分子的评价可用于监控胞内钙，并且可以用于例如本文所描述的筛选分析，以监控本文所提供化合物的效果。分析的例子包括但不限于：检测或测定涉及钙进入介导的事件的分子的存在、水平、水平的改变、产生、修饰(例如磷酸化和去磷酸化)、转运(translocation)、降解和活性的分析(参见例如，Trevillyan等人(2001)J.Biol.Chem.276：48118-26)。本文所描述的分析可以使用以下细胞：已经用本文所提供化合物处理或与其接触的细胞、或表达改变试验分子(例如涉及钙调节的蛋白，包括STIM蛋白、Orai蛋白)的量的细胞或对照细胞。该分析还可以在已经用生理学或非生理学活化剂刺激的细胞中进行，或在未受刺激的细胞中进行。以下是涉及钙进入介导的事件的分子的代表性分析，并仅仅意味着示例性的。本文所描述的任何筛选和/或调节方法中也可以采用这些分子的其它分析和涉及钙进入介导的事件的其它分子的分析。
β-己糖胺酶释放
在肥大细胞中，Ca2+流入导致炎性调节剂(例如肝素、组胺和酶(例如β-己糖胺酶))的脱粒和释放。因此对此类分子的释放的检测和/或测定可以用于监控胞内钙。例如，可以收集来自肥大细胞的培养基。然后，可以加入β-己糖胺酶的合适底物(例如对硝基苯基-乙酰基-葡糖酰胺)，评价所得混合物的吸光度，以测定样品中β-己糖胺酶活性的相对量(Funaba等人(2003)Cell Biol.International 27：879-85)。
钙/钙调蛋白-依赖性CaN磷酸酶活性
钙调磷酸酶(CaN)使各种蛋白去磷酸化，这影响它们的活性和定位。可以通过在有或没有式(I)-(V)的化合物时孵育纯化的CaN和CaN底物来评价CaN活性，所述底物例如，对应于cAMP-依赖性激酶的RII亚单位中的序列的放射性标记的肽，(参见，Trevillyan等人(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。可以测定释放的放射性标记的肽的水平和/或游离无机磷酸盐的量，以评价CaN去磷酸化的活性。
NFAT转录活性
NFAT(活化T细胞的核因子)转录因子调节许多响应胞内钙水平的基因。例如，NFAT蛋白调节涉及免疫反应的细胞因子基因的转录。可用来自NFAT调节的基因的启动子和/或来自这些基因的调节区和要素(elements)来监控NFAT调节的表达，并由此监控胞内钙。可以用NFAT调节的启动子或NFAT调节的要素(可操作地连接至报告基因)来构建报告基因融合体，所述报告基因例如荧光素酶、β-半乳糖苷酶、绿色荧光蛋白(GFP)或本领域任何其它已知的报告物(参见例如，公开的美国申请2002-0034728)。报告蛋白的量或活性是测量NFAT活性的量度。
NFAT磷酸化
NFAT活化主要通过其磷酸化来调节，其进而调节它的亚细胞定位。在未受刺激的细胞中，NFAT是过磷酸化的细胞溶质蛋白。通过各种机制诱导的胞内Ca2+的升高提高Ca2+-钙调蛋白依赖性磷酸酶(钙调磷酸酶)的活性。活化的钙调磷酸酶使NFAT分子调控区内的多个丝氨酸残基去磷酸化。NFAT响应Ca2+水平降低或CaN抑制而再磷酸化。
例如可以通过在细胞中表达可检测标记的NFAT蛋白(例如His6标记的-NFAT)来监控NFAT的磷酸化状态。可使用Ni2+色谱并进行凝胶电泳和染色或蛋白质印迹从细胞中纯化标记的NFAT。NFAT的更高度磷酸化形式可以通过它们的较慢迁移而加以区别。磷酸化的NFAT的状态可以用作NFAT活化的量度(参见Trevillyan等人(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。
NFAT核定位
通过NFAT的磷酸化状态来调节NFAT在细胞质和细胞核之间的定位。NFAT的磷酸化通过掩盖核定位序列来防止核定位。例如，可通过在细胞中表达荧光标记的NFAT(例如GFP-NFAT)来监控NFAT核定位。共焦显微术可用于监控标记的NFAT的核定位(参见Trevillyan等人(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。
细胞因子分泌
可以使用蛋白检测分析来监控细胞因子分泌，例如IL-2分泌。例如，可以从免疫细胞中收集上清液。使用IL-2抗体的ELISA分析或其它合适的形式可用于检测和/或测定所分泌的IL-2的量(与对照细胞相比较)。在相似分析中，也可检测其它细胞因子(例如TNF-α)的分泌。
细胞因子表达
可以在细胞中直接或间接地评价细胞因子(例如但不限于IL-2)的表达。例如，在间接方法中，可将IL-2启动子可操作地连接到报告基因(例如荧光素酶或β-半乳糖苷酶)，并将报告构建体引入到细胞中。可以监控报告基因表达，并与对照细胞中的基因表达相比较(参见，Trevillyan等人(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。或者，可以评价内源性或重组IL-2mRNA或蛋白的表达。
T细胞增殖
细胞因子(例如IL-2)对于响应有丝分裂原或同种异型抗原刺激的T-细胞增殖是必需的，因此通过改变细胞因子表达或分泌来改变T细胞增殖。可例如用伴刀豆球蛋白A或同种异型活性淋巴细胞诱导T细胞，并通过例如对细胞进行3H-胸苷的脉冲和测定3H-胸苷并入来测定T细胞增殖(参见Trevillyan等人(2001)J.Biol.Chem 276：48118-26)。
在一些实施方案中，通过评价任何下列标准来测定本文所提供化合物对SOCE的调节(例如抑制或降低)：
a.如钙指示剂所测定的，直接抑制[Ca2+]i增加；
b.如膜片钳所测定的，直接抑制ISOC或ICRAC；
c.抑制下游信号转导功能，例如钙调磷酸酶活性、NFAT亚细胞定位、NFAT磷酸化和/或细胞因子(例如IL-2)产生；或
d.改变活化引起的细胞增殖、分化和/或凋亡信号转导途径。
动物模型
可以在该方法实施方案中使用的动物模型进一步包括动物，例如但不限于非人动物，其在至少一些它们的细胞中，具有细胞代谢过程改变或在细胞过程中有缺陷或细胞过程功能异常，所述细胞过程依赖于胞内钙或通过胞内钙来调节。依赖于胞内钙或通过胞内钙调节的细胞过程包括例如细胞活化、基因表达、细胞运输和细胞凋亡。涉及可以至少部分地通过调节胞内钙来补偿的缺陷的疾病/病症包括但不限于自身免疫病症，包括类风湿性关节炎、炎性肠病、舍格伦综合征(与淋巴细胞入侵唾液腺上皮细胞有关的细胞因子可以降低钙在腮腺细胞中的移动；此外，T细胞活化(包括转录因子活化、细胞因子基因表达和细胞增殖)依赖于由钙池操纵的钙流入提供的胞内钙水平的持续升高)、哮喘(钙池操纵的钙进入可以在介导支气管痉挛和支气管平滑肌细胞增殖中起重要作用)、肾小球肾炎和肾小球炎症(在肾小球炎症的共培养模型中，例如通过钙池操纵的钙进入、信号单核粘附来使胞内钙发生变化)。
动物模型的类型包括但不限于非人动物，例如非人无脊椎动物和脊椎动物和非人哺乳动物、啮齿类(例如小鼠、大鼠和仓鼠)、牛、鸡、猪、山羊、狗、绵羊、昆虫、果蝇、线虫(nematode)、蠕虫、线虫(elegan)、猴、大猩猩及其它灵长类。
动物模型包括转基因和非转基因动物。可以在该方法的特定实施方案中使用的此类动物模型的一个例子是气道高反应性(AHR)(哮喘的特征)的啮齿类模型。可通过以下方式来产生这种模型：例如通过用卵白蛋白进行免疫，而后接触气雾化的卵白蛋白并用胆碱能刺激(例如通过给予乙酰甲胆碱或乙酰胆碱)攻击来致敏(参见例如，Xu等人(2002)J.Appl.Physiol.93：1833-1840；Humbles等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.99：1479-1484)。可以评价气道高反应性(其可以使用下列方法来评价：例如使用压力型体积描记法来记录呼吸压力曲线，并通过测定肺参数，例如肺传导性和肺应变性)，并在用和不用本文所提供化合物治疗的动物中进行比较。可以在该方法的特定实施方案中使用的动物模型的另一例子是系膜增殖性肾小球肾炎的啮齿类模型，其可以例如通过给予抗Thy1.1抗体来产生(参见例如Jefferson和Johnson(1999)J.Nephrol.12：297-307)。可以在用和不用试验药剂治疗的动物中，评价并比较指示肾小球肾炎或肾脏功能障碍的任何数量的参数(例如系膜细胞增殖、血压、尿蛋白排泄、肌酸酐清除率、肾小球硬化指数及其它参数)。非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠(近亲繁殖的小鼠品系，其自然发展与I型糖尿病共享许多免疫遗传特征的自身免疫糖尿病)是可以在该方法的特定实施方案中使用的动物模型的另一个例子。这些小鼠也显现许多自身免疫性外分泌腺病(例如舍格伦综合征)的特征，包括降低外分泌组织分泌功能(参见，例如Humphreys-Beher和Peck(1999)Arch.Oral Biol.44Suppl l：S21-25和Brayer等人(2000)JRheumatol.27：1896-1904)。可以在用和不用本文所描述化合物治疗的动物中，评价并比较与舍格伦综合征有关的特征(例如淋巴细胞在外分泌腺(例如唾液腺和泪腺)中的浸润，在下颌腺中存在树状细胞和巨噬细胞，通过测定基础和刺激的泪液分泌所显示的泪腺完整性，唾液流量和淀粉酶活性)。自身免疫疾病动物(例如啮齿类)模型也可以用于该方法的特定实施方案中。此类动物包括：从美国国家卫生研究院自身免疫大鼠模型库和发育中心(theNational Institutes of Health(NIH)Autoimmune Rat Model Repository andDevelopment Center(Bethesda，Md.；可访问www.ors.od.nih.gov/dirs/vrp/ratcenter)获得的大鼠模型。类风湿性关节炎(RA)和相关的慢性/炎性自身免疫疾病的一个大鼠模型是胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型(参见例如Griffiths和Remmers(2001)Immunol.Rev.184：172-183)。可以在用和不用本文所提供化合物治疗的动物中，评价并比较自身免疫疾病的特征表型(例如改变对自身抗原的免疫反应性水平，表达自身抗原的靶器官的慢性炎症，以及活化并参与受损器官中入侵性单核细胞和组织纤维母细胞)。神经性疼痛或炎性疼痛的动物(例如啮齿类)模型也可以用于该方法的特定实施方案中。例如，一种神经性疼痛的大鼠模型涉及在结扎腰椎神经之后形成触觉异常性疼痛(tactile allodynia)(对其他无害刺激物的夸张响应)(参见例如Chaplan等人(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63和Luo等人(2001)J.Neurosci.21：1868-1875)。可以在用和不用本文所描述化合物治疗的动物中，评价(例如通过评价因响应施用压力而撤回脚爪的阀值)并比较触觉异常性疼痛(神经性疼痛的一个特征)。
实施例
这些实施例仅仅用于说明性目的而提供，并不限制本文提供的权利要求书的范围。用于合成本文所描述的化合物的原料和试剂可以是合成的，或者可以从商业渠道获得，所述商业渠道例如但不限于Sigma-Aldrich、AcrosOrganics、Fluka和Fischer Scientific。
实施例A：2-(5-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(3A)的合成
Figure BPA00001358369301421
在室温下，向5-溴苯并[d]噁唑-2-羧酸(2a，60mg，0.25mmol)的DCM(5ml)悬浮液中加入草酰氯(0.2ml)和催化量的DMF。将混合物在室温下搅拌17小时。真空除去溶剂至干。将残余物溶解于DCM(5ml)中，而后加入2-氨基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(1A，62mg，0.2mmol)和DIEA(0.3ml)。将混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用DCM(5ml)稀释，用1NHCl水溶液(3x 5ml)、水(1x 5ml)、1N NaOH水溶液(3x 5ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂。真空浓缩滤液，得到分析纯的3A，其未经进一步纯化而在下一步中使用。LC-MS：C23H18BrClN2O4S的计算值：532(M+1)；实测值：532。
实施例B：2-(5-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(4A)的合成
在室温下，向3A的DCM(2ml)溶液中加入TFA(2ml)。在室温下搅拌混合物30分钟。真空除去溶剂。将残余物悬浮在DCM(1ml)中。通过过滤收集固体，用DCM(3x 1ml)洗涤，干燥，得到4A。1H NMR(DMSO-d6)δ7.12(s，1H)，7.38(d，2H)，7.43(d，2H)，7.79(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.29(d，1H)，12.80(bs，1H)，13.44(b，1H)。
使用类似的程序，制备下列化合物。
Figure BPA00001358369301431
2-(7-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸：1HNMR(DMSO-d6)δ7.12(s，1H)，7.38(d，2H)，7.43(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.87(d，1H)，8.02(d，1H)，12.81(s，1H)，13.40(b，1H)。
Figure BPA00001358369301432
2-(苯并[d]噁唑-6-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸：1H NMR(DMSO-d6)
Figure BPA00001358369301433
7.02(s，1H)，7.37(d，2H)，7.41(d，2H)，7.98(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.34(d，1H)，9.00(s，1H)，12.45(s，1H)，13.35(bs，1H)。
实施例C：4-(4-氯苯基)-2-(8-氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(5)的合成：
向8-氢吡唑并[1，5-a]吡啶-羧酸(1)(41mg，0.25mmol)的DCM(2ml)溶液中加入草酰氯(210μl，10eq.)而后加入催化量的DMF。将所得溶液在室温下搅拌3小时，而后蒸发至干。将粗制酰基氯2溶解于2ml DCM中。向上述溶液中加入氨基噻吩3(61mg，0.2mmol)、DMAP(2mg)和DIEA(110μl)。在室温下搅拌过夜之后，用NaHCO3水溶液对反应物进行后处理。将DCM层分离，浓缩，而后进行反相制备HPLC纯化，得到66.8mg t-Bu酯中间体4，随后在室温下将其在TFA/DCM(1∶1，3ml)中搅拌2小时。蒸发至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行反相制备HPLC纯化。分离标题化合物5，为浅棕色固体(60.3mg，总产率：75.8％)。LC-MS：计算值：M＝397.83；实测值：M＝397.82。
实施例D：4-(4-溴苯基)-2-(8-氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸的合成
从8-氢吡唑并[1，5-a]吡啶-羧酸(1)(41mg，0.25mmol)和2-氨基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(71mg，0.2mmol)开始，类似地制备标题化合物。产率：70.8mg，为白色固体(总产率：80％)。LC-MS：计算值：M＝442.29；实测值：M＝441.71。
实施例E：4-(4-氯苯基)-2-(中氮茚-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸的合成
从中氮茚-羧酸(20mg，0.12mmol)和2-氨基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(3)(37mg，0.12mmol)开始，类似地制备标题化合物。产率：13.9mg，为黄色固体(总产率：29.2％)。
实施例F：4-(4-氯苯基-2-{[6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基羰基氨基}噻吩-3-羧酸(13)的合成
Figure BPA00001358369301441
向6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(10)(61mg，0.25mmol)的DCM(2ml)溶液中加入草酰氯(210μl，10eq.)，而后加入催化量的DMF。在室温下将所得溶液搅拌3小时，而后蒸发至干。将粗制酰基氯11溶解于2ml DCM中。向上述溶液中加入氨基噻吩3(61mg，0.2mmol)、DMAP(2mg)和DIEA(110μl)。在室温下搅拌过夜之后，用NaHCO3水溶液对反应物进行后处理。将DCM层分离，浓缩，而后进行反相制备HPLC纯化，得到100mg t-Bu酯中间体12，随后在室温下将其在TFA/DCM(1∶1，3ml)中搅拌0.5小时。蒸发至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行反相制备HPLC纯化。分离标题化合物13，为黄色固体(52.4mg，总产率：54.5％)。LC-MS：计算值：M＝480.84；实测值：M＝521.22、480.73。
实施例G：4-(4-氯苯基-2-[(7-氟苯并噁唑-2-基)羰基氨基]噻吩-3-羧酸(20)的合成
Figure BPA00001358369301451
将2-氨基-6-氟苯酚(14)(254mg，2mmol)和2，2，2-三甲氧基乙酸甲酯(15)(328mg，2mmol)在3ml MeOH中的溶液在微波反应器中，于140℃加热1小时。冷却至室温后，形成晶体。过滤，而后用MeOH洗涤，得到208mg 7-氟苯并噁唑-2-羧酸甲酯(16)，为褐色针晶(needle)。产率：53.3％。LC-MS：计算值：M＝195.15；实测值：M＝195.96。
向7-氟苯并噁唑-2-羧酸甲酯(16)(78mg，0.4mmol)的THF/MeOH/水(5∶4∶1)(5ml)溶液中加入0.8ml(2eq.)1N NaOH水溶液。在室温搅拌2小时之后，用1N HCl中和反应混合物。浓缩混合物至干，得到粗制酸17。将粗制酸17悬浮在4ml DCM中，加入336μl草酰氯和催化量的DMF。在室温搅拌3小时之后，将反应混合物蒸发至干。将所得粗制酰基氯18悬浮在3ml DCM中，而后加入DIEA(150μl)和DMAP(2mg)。在室温搅拌过夜之后，用NaHCO3水溶液对反应物进行后处理。分离DCM层，浓缩，而后进行反相制备HPLC纯化，得到25mg t-Bu酯中间体19，随后将其在TFA/DCM(1∶1，3ml)中于室温搅拌1小时。蒸发至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行反相制备HPLC纯化。分离标题化合物20，为黄色固体(20.8mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.48(bs，1H)，12.94(bs，1H)，7.86(d，1H)，7.57(m，2H)，7.40(dd，4H)，7.12(s，1H)。
实施例H：4-(4-氯苯基-2-[(4-氟苯并噁唑-2-基)羰基氨基]噻吩-3-羧酸的合成
从2-氨基-3-氟苯酚(代替14)开始，类似地制备标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ13.5(bs，1H)，12.9(bs，1H)，7.83(d，1H)，7.65(m，1H)，7.42(m，5H)，7.12(s，1H)。
实施例I：4-(4-溴苯基-2-[(4-氟苯并噁唑-2-基)羰基氨基]噻吩-3-羧酸的合成
从2-氨基-3-氟苯酚(代替14)开始，而后使用2-氨基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯代替3，类似地制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.5(bs，1H)，12.9(bs，1H)，7.83(d，1H)，7.64(m，1H)，7.55(d，2H)，7.44(t，1H)，7.32(d，2H)，7.12(s，1H)。
实施例J：4-(4-氯苯基)-2-(噻吩并[2，3-d]噻吩-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(6B)的合成
Figure BPA00001358369301461
向1B(184mg，1mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(254mg，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，24mg，0.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，520mg，4mmol)一起加入3(124mg，0.4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯5B。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物6B(6mg，1.5％)，为白色固体。
实施例K：4-(4-氯苯基)-2-[3-(2-氯苯基)-2-氟丙酰基氨基]噻吩-3-羧酸(21)的合成
Figure BPA00001358369301471
在良好搅拌下，向化合物22(200mg，1mmol)的聚氢氟酸吡啶鎓(5ml)溶液中缓慢加入亚硝酸钠(105mg，1.5mmol)。在室温下搅拌18小时之后，加入水(20ml)。将所得溶液用醚萃取。用1N NaOH洗涤醚层。用HCl将水溶液(aqueous)酸化，并用醚萃取。干燥(Na2SO4)醚层。真空除去溶剂。粗产物23(151mg，74％)未经进一步纯化而用于下一步。
Figure BPA00001358369301472
向23(151mg，0.74mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(190mg，1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，18mg，0.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，390mg，3.0mmol)一起加入25(93mg，0.3mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯26。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物21(15mg，12％)，为白色固体。
实施例L：4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙酰基氨基]噻吩-3-羧酸(31)的合成
在良好搅拌下，向化合物27(330mg，2mmol)的聚氢氟酸吡啶鎓(5ml)溶液中缓慢加入亚硝酸钠(210mg，3mmol)。在室温下搅拌18小时之后，加入水(20ml)。将所得溶液用醚萃取。用1N NaOH洗涤醚层。用HCl将水溶液酸化，并用醚萃取。干燥(Na2SO4)醚层。真空除去溶剂。粗产物28(195mg，58％)未经进一步纯化而用于下一步。
向28(195mg，1.2mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(295mg，2.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，24mg，0.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，390mg，3.0mmol)一起加入4(63mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯30。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物31(15mg，18％)，为白色固体。
实施例M：4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙酰基氨基]噻吩-3-羧酸(35)的合成
Figure BPA00001358369301491
在良好搅拌下，向化合物27(330mg，2mmol)的10％HCl(5mL)冷却溶液中缓慢加入亚硝酸钠(210mg，3mmol)。将反应混合物首先在0℃下搅拌3小时，而后在室温下搅拌过夜。加入水(20ml)。将所得溶液用醚萃取。用1NNaOH洗涤醚层。用HCl将水溶液酸化，并用醚萃取。干燥(Na2SO4)醚层。真空除去溶剂。粗产物32未经进一步纯化而用于下一步。
向32(2mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(508mg，4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，24mg，0.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，1g，8mmol)一起加入25(63mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10mlx 2)萃取叔丁酯34。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物35(10mg，3％)，为白色固体。
实施例N：4-(4-氯苯基)-2-[3-(2-氯苯基)-2-氯丙酰基氨基]噻吩-3-羧酸(39)的合成
Figure BPA00001358369301501
在良好搅拌下，向化合物22(100mg，0.5mmol)的10％HCl(2mL)冷却溶液中缓慢加入亚硝酸钠(520mg，0.75mmol)。将反应混合物首先在0℃下搅拌3小时，而后在室温下搅拌过夜。加入水(20ml)。将所得溶液用醚萃取。用1N NaOH洗涤醚层。用HCl将水溶液酸化，并用醚萃取。干燥(Na2SO4)醚层。真空除去溶剂。粗产物36(77mg，77％)未经进一步纯化而用于下一步。
向36(77mg，0.35mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(89mg，0.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，8mg，0.07mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，181mg，1.4mmol)一起加入25(43mg，0.14mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯38。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物39(2mg，3％)，为白色固体。
实施例O：2-(2-氟-3-苯基丙-2-烯酰基(enoyl)氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(43)的合成
Figure BPA00001358369301511
向40(83mg，0.5mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(127mg，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，258mg，2mmol)一起加入25(62mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯42。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物43(66mg，82％)，为白色固体。
实施例P：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙酰基氨基]噻吩-3-羧酸(47)的合成
Figure BPA00001358369301512
向44(82mg，0.5mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(127mg，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，258mg，2mmol)一起加入25(62mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯46。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物47(11mg，14％)，为白色固体。
实施例Q：4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙-2-炔酰基氨基)噻吩-3-羧酸(50)的合成
Figure BPA00001358369301521
向48(35mg，0.24mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT，42mg，0.24mmol)和4-甲基吗啉(NMM，103mg，0.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，而后加入25(62mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯46。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物50(3.8mg，5％)，为白色固体。
实施例R：2-(3，3-二苯基丙酰基氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(54)的合成
Figure BPA00001358369301522
向51(113mg，0.5mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(127mg，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，258mg，2mmol)一起加入25(62mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯53。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物54(46mg，10％)，为白色固体。
实施例S：4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸(59)的合成
将氨基噻吩57(80mg，0.227mmol)、酰基氯56(52μl，1.5eq.)、DMAP(5mg)和DIEA(197μl)在2ml DCM中的溶液在室温下搅拌过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，将DCM层分离，浓缩，而后进行硅胶(12g)柱纯化(使用0-50％B(A：己烷；B：50％EA/己烷)梯度)，得到114mg t-Bu酯中间体58。将上述酯58在TFA/DCM(1∶1，3ml)中、在室温下搅拌4小时。蒸发至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行反相制备HPLC纯化。分离标题化合物59(52.9mg，总产率：47.9％)，为白色固体。
实施例T：2-氨基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(62)的制备：
将S(12.06g，0.38mol)和吗啉(39.5ml，0.38mol)加入到60(50g，0.25mol)和61(54.78ml，0.38mol)在t-BuOH(250ml)中的溶液中。将混合物加热至60℃，保持65小时。蒸发t-BuOH之后，通过柱色谱纯化残余物(PE/EA＝100∶1)，得到57(14g，15.7％产率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.21(s，9H)，6.01-6.10(m，3H)，7.13-7.16(m，2H)，7.42-7.45(m，2H)。LC-MS：353.9(M-1)-。
Figure BPA00001358369301541
使用与上述类似的方法，还获得化合物25。化合物25(10.0g，11.3％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.21(s，9H)，6.00(s，1H)，6.03(s，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)。LC-MS：309.9(M-1)。
实施例U：4-(4-氯苯基)-2-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙基)噻吩-3-羧酸(65A)的制备：
Figure BPA00001358369301542
向1，2，3，4-四氢-2-萘羧酸(176mg，1.0mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(254mg，2.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(520mg，4.0mmol)一起加入25(124mg，0.4mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯65。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物65A(24mg，14％)，为白色固体。
实施例V：4-(4-溴苯基)-2-{[(2-氯苯基)甲氧基]羰基氨基}噻吩-3-羧酸(67A)的制备：
Figure BPA00001358369301551
将氨基噻吩57(80mg，0.227mmol)、2-氯苄基-氯甲酸酯(52μl，1.5eq.)、DMAP(5mg)和DIEA(197μl)在2ml DCM中的溶液在45℃下加热16小时。用NaHCO3水溶液后处理之后，将DCM层分离，浓缩，而后进行反相制备HPLC纯化，得到12mg叔丁酯中间体67。将酯57在TFA/DCM(1∶1，3ml)中、于室温下搅拌40分钟。蒸发至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行反相制备HPLC纯化。分离标题化合物67A(7.6mg，总产率：7.2％)，为白色固体。
实施例W：4-(4-溴苯基)-2-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氨基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(70)的制备：
在0℃下，将四氢异喹啉(68)(63μl，0.5mmol)在5ml DCM和5ml饱和NaHCO3水溶液中的混合物冷却。加入光气(990μl，4eq.20％甲苯溶液)溶液。在0℃下搅拌30分钟之后，分离DCM相，用Na2SO4干燥，蒸发。在室温下，在DMAP(5mg)和DIEA(110μl)的存在下，将所得粗制四氢异喹啉-2-羰基氯(69)与氨基噻吩57在DCM(2ml)中偶合过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，分离DCM相，浓缩，而后进行反相制备HPLC纯化，得到46.3mg的4-(4-溴苯基)-2-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氨基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(70)，为黄色泡沫，产率45.1％。
4-(4-溴苯基)-2-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(71A)和N-[4-(4-溴苯基)(2-噻吩基)]-2-1，2，3，4-四氢异喹啉基甲酰胺(71B)的制备：
将4-(4-溴苯基)-2-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氨基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(70)(46.3mg)的TFA/DCM(1∶1，3ml)溶液在室温下搅拌40分钟。蒸发至干之后，将残余物溶解在DMF中，而后进行反相制备HPLC纯化。分别分离22.9mg的4-(4-溴苯基)-2-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(71A)(产率：55.5％)和6.1mg的N-[4-(4-溴苯基)(2-噻吩基)]-2-1，2，3，4-四氢异喹啉基甲酰胺(71B)(产率：16.3％)，分别为白色固体。
实施例X：4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)脲基)噻吩-3-羧酸(74)的合成
Figure BPA00001358369301561
在室温下，将氨基噻吩25、异氰酸酯72、DMAP和DIEA的混合物在20mL DCM中搅拌过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，分离DCM层，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化。在室温下，通过在TFA/DCM中搅拌酯73来除去保护基。真空除去溶剂，并通过制备HPLC纯化。
实施例Y：4-(4-氯苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸(77)的合成
Figure BPA00001358369301571
在室温下，将氨基噻吩25、酰氯75、DMAP和DIEA的混合物在20mL DCM中搅拌过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，分离DCM层，浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化。在室温下，通过在TFA/DCM中搅拌酯76来除去保护基。真空除去溶剂，并通过制备HPLC纯化。
实施例Z：4-对甲苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸的合成
将氰乙酸乙酯(5mmol)和1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酮(5mmol)溶解在甲苯(5ml)中。先后加入吗啉(5mmol)和活化分子筛(4A)。在80℃下将反应物搅拌12小时。将反应物冷却至室温，过滤，浓缩。将残余物吸纳于甲苯(5mL)中，并加入乙醇(5mL)和硫(0.16g；5mmol)。混合下将反应混合物在70℃下加热12小时。将反应物冷却至室温，并蒸发溶剂。通过HPLC纯化残余物，得到2-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯。用4-甲基苯甲酰氯(5mmol)/THF(10ml)处理2-氨基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯(5mmol)。在室温下搅拌反应物10小时。用1N NaOH(10mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释反应物。分离各层，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱纯化残余物，得到4-对甲苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸乙酯。在各种条件下(例如LiOH、水；LiOH、H2O2、水；或NaOH、水)，将4-对甲苯基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸乙酯水解，得到标题化合物。
实施例AA：4-(4-氯苯基)-2-[(3-羟基苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]噻吩-3-羧酸(81)的合成
Figure BPA00001358369301581
将3-(苯基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-羧酸1(78，55mg，0.19mmol)溶解在DCM(1ml)中，并用DMF(1滴)和草酰氯(0.20ml，2.4mmol)处理。将混合物搅拌3小时，真空浓缩。将其吸纳在DCM(2ml)中，并按序用2-氨基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(59mg，0.19mmol)和三乙胺(0.20ml，1.4mmol)进行处理。将混合物在室温下搅拌20小时，然后用氯化钠水溶液(3mL)洗涤，真空浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到22mg(21％)4-(4-氯苯基)-2-{[3-(苯基甲氧基)苯并[b]噻吩-2-基]羰基氨基}噻吩-3-羧酸叔丁酯(79)。将该物质吸纳在三氟乙酸中，并搅拌5小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在DCM(3mL)中，用1.0M三溴化硼/DCM(0.12ml，0.12mmol)进行处理。1小时之后，加入另外的三溴化硼/DCM(0.40mL，0.40mmol)，并继续搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液(3mL)洗涤混合物，真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到5.8mg(35％)81，为灰白色粉末。
实施例AB：2-(苯并呋喃-2-羰基氨基)-4-(4-甲基-3-硝基苯基)噻吩-3-羧酸(84)的合成
Figure BPA00001358369301582
1G.P.Moloney，J.A.Angus，A.D.Robertson，M.J.Stoemer，M.Robinson，L.Lay，C.E.Wright，K.McRae，AChristopoulos，Aust.J.Chem.2008，61(7)，484-499
将2-(苯并呋喃-2-羰基氨基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(82，50mg，0.102mmol)、4-甲基-3-硝基苯基硼酸(28mg，0.153mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.0mg，0.001mmol)和碳酸钠(42mg，0.407mmol)在2∶1∶1的乙醇、甲苯和水中混合，将该双相混合物在70℃下、在密封管瓶中剧烈搅拌。2小时后，通过硅藻土过滤混合物，并用二氯甲烷冲洗硅藻土。用水洗涤滤液的有机级分，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在甲醇中研制，离心，倾析，并将所得固体真空干燥，用二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物处理。4小时之后，将混合物真空浓缩，在二氯甲烷中研制残余物，离心，倾析，高度真空下干燥，得到84(35.2mg，43％)，为白色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO)δ＝13.48(br，1H)，12.57(br，1H)，7.96(s，1H)，7.86(m，2H)，7.76(d，1H)，7.64(d，1H)，7.57(t，1H)，7.49(d，1H)，7.42(t，1H)，2.55(s，3H)ppm。
实施例AC：2-(苯并呋喃-2-羰基氨基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酸(87)的合成
将2-(苯并呋喃-2-羰基氨基)-4-(三氟甲基磺酰氧基)噻吩-3-羧酸叔丁酯(85，50mg，0.102mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(32mg，0.153mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.0mg，0.001mmol)和碳酸钠(42mg，0.407mmol)在2∶1∶1的乙醇、甲苯和水中混合，并在70℃下、在密封管瓶中将该双相混合物剧烈搅拌。2小时后，通过硅藻土过滤混合物，并用二氯甲烷冲洗硅藻土。用水洗涤滤液的有机级分，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过制备色谱(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后用二氯甲烷和三氟乙酸的1∶1混合物处理。4小时之后，将混合物真空浓缩，在二氯甲烷中研制残余物，离心，倾析，高度真空下干燥，得到87(11.1mg，25％)，为白色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO
Figure BPA00001358369301601
)
Figure BPA00001358369301602
(br，1H)，12.55(br，1H)，7.87(d，1H)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H)，7.57(t，1H)，7.49(d，2H)，7.42(t，1H)，7.36(d 2H)，7.08(s，1H)ppm.ESIMS[M+H]448.26。
实施例AD：4-(4-氯苯基)-2-(7-硝基-3-氧代苯并噻唑-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(92B)的合成
向2-氯-1，3-二硝基苯88(2.02g，10mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(DME，20ml)溶液中加入巯基乙酸甲酯89(1.6g，15mmol)和三乙胺(TEA，6ml，40mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用1M NaOH(100mL)猝灭反应混合物。分离有机层，用EtOAc(100mL x 2)萃取水溶液。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在MeOH(100ml)中，并加入10mLTEA。在室温下搅拌反应混合物4小时。将反应溶液真空浓缩。通过过滤收集固体，干燥，得到91(2g，80％)，为黄色固体。
向91的THF(20ml)溶液中加入MeOH(20ml)和2M LiOH(20ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去有机溶剂。将残余物悬浮在水(100ml)中，并在冰水浴中冷却。向冷却的水溶液中加入1M HCl，直到pH＜2为止。通过过滤收集固体，干燥，得到酸92，为黄色固体。
在室温下，将氨基噻吩(25，63mg，0.2mmol)、苯并噻唑-2-碳酰氯92(i)(36mg，0.3mmol)、140μL DIEA和2mg DMAP的混合物在2ml DCM中搅拌过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，将DCM层(大约3ml)与2ml1N NaOH一起摇动5分钟。将有机相分离，浓缩，而后进行制备HPLC纯化，得到N-氧化物产物，随后在室温下将其在TFA/DCM(1∶1，3ml)中搅拌1小时。蒸发至干之后，用DCM研制固体残余物，得到产物。
实施例AE：7-硝基-3-氧代苯并噻唑-2-羧酸(95)的合成
Figure BPA00001358369301611
在-78℃下，在氩气氛下，将Tf2O(7.22ml，12.1g，42.9mmol)逐滴加入到93(12.0g，34.3mmol)和三乙胺(9.57ml，6.95g，68.7mmol)在DCM(160ml)中的搅拌溶液中。经4小时将混合物温热至10℃。用水(150mL)猝灭溶液。将混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过色谱(ISCO系统，二氧化硅，0-50％EtOAc-己烷，经30分钟)纯化混合物，得到95(15.12g，91％)，为结晶固体。
实施例AF：4-(4-氯苯基)-2(4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-基)羰基氨基]噻吩-3-羧酸(99)的合成
Figure BPA00001358369301612
向96(91mg，0.5mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(127mg，1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，36mg，0.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，260mg，2mmol)一起加入25(62mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯98。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物99(62.8mg，75％)，为白色固体。LC-MS：C20H16ClNO3S2的计算值：418(M+1)。
实施例AG：4-(4-氯-3-氟苯基)-2(喹喔啉-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(104)的合成
向100(43.5mg，0.25mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入草酰氯(64mg，0.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，12mg，0.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，并干燥。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并与N，N-二异丙基乙胺(DIEA，260mg，2mmol)一起加入8(66mg，0.2mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用饱和NaHCO3(10mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(10ml x 2)萃取叔丁酯103。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(2ml)中，并加入TFA(0.5ml)。在室温下搅拌混合物2小时。通过HPLC纯化最终产物。将含有所需产物的级分合并，浓缩。获得化合物104(52.7mg，61％)，为黄色固体。LC-MS：C20H11ClFN3O3S的计算值：428(M+1)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(s，1H)，7.25(dd，1H，J＝2.0，8.3)，7.47(dd，1H，J＝2.0，10.5)，7.58(t，1H，J＝8.1)，8.04-8.09(m，2H)，8.16-8.18(m，1H)，8.26-8.28(m，1H)，9.64(s，1H)，13.29(s，1H)，13.48(bs，1H)。
实施例AH：2-(苯并[3，4-d]1，2，3-噻二唑-5-基羰基氨基-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸(109)的合成
Figure BPA00001358369301631
向苯并-1，2，3-噻二唑-5-羧酸(105)(360mg，2mmol)的DCM(10ml)溶液中加入草酰氯(1.68ml，10eq.)，而后加入催化量的DMF。在室温下将所得溶液搅拌3小时，而后蒸发至干。将粗制酰基氯106溶解在10ml DCM中。向上述溶液中加入氨基噻吩107(542mg，1.67mmol)、DMAP(5mg)和DIEA(1.05ml)。在室温下搅拌过夜之后，用NaHCO3水溶液对反应物进行后处理。分离DCM层，浓缩。在室温下，将所得残余物与3ml 1N NaOH(在40ml THF/MeOH/H2O(5∶4∶1)中)一起搅拌2小时，而后用1N HCl中和至大约pH 7。除去MeOH和THF之后，将剩余的悬浮液用水稀释。过滤沉淀，用水洗涤，干燥，得到567mg乳白色固体状的108，随后将其在室温下、在TFA/DCM(1∶1，10ml)中搅拌3小时。蒸发至干之后，将固体残余物用MeOH研制，过滤，用MeOH洗涤，从二噁烷中冷冻干燥，得到373mg109(总产率：51.8％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ13.4(bs，1H)，12.50(s，1H)，9.21(s，1H)，8.65(dd，1H)，8.29(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.10(m，2H)。
实施例AI：2-(苯并噁唑-2-基羰基氨基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸(115)的合成
Figure BPA00001358369301632
在60℃下，将2-乙酰基-7-羟基-苯并呋喃(1.06g，6mmol)、氰基乙酸叔丁酯(110，840μl，6mmol，1eq.)、硫(192mg，6mmol)和吗啉(630μl，1.2eq.)的混合物在t-BuOH(6ml)中加热72小时。蒸发红色反应混合物，以除去吗啉和t-BuOH。将残余物溶解在DCM中，并进行正相纯化。收集含有所需产物的级分。浓缩，得到756mg 112(产率：38％)，为黄色泡沫。
在室温下，将氨基噻吩112(66mg，0.2mmol)、苯并噁唑-2-碳酰氯(carbonylchloride)113(91mg，0.5mmol)、261μL DIEA和2mg DMAP的混合物在2ml DCM中搅拌过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，分离DCM层，浓缩。在室温下，将所得残余物与0.5ml 1N NaOH(在3mlTHF/MeOH/H2O(5∶4∶1)中)一起搅拌1小时，而后用1N HCl中和至大约pH7。浓缩至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行制备HPLC纯化，得到58mg黄色固体状的114，随后将其在室温下、在TFA/DCM(1∶1，3ml)中搅拌40分钟。在室温下蒸发至干之后，将固体残余物溶解在DMF中，并进行制备HPLC纯化，得到26.7mg黄色固体状的115。1H NMR(DMSO-d6)δ12.8(bs，1H)，9.98(s，1H)，8.01(d，1H)，7.96(d，1H)，7.66(t，1H)，7.56(m，2H)，7.06(m，3H)，6.74(d，1H)。
实施例AJ：4-(4-溴苯基)-2-[(1-甲基咪唑-4-基)羰基氨基]噻吩-3-羧酸(119)的合成
Figure BPA00001358369301641
向1-甲基-咪唑-4-羧酸(116)(114mg，0.9mmol)的DCM(3ml)溶液中加入草酰氯(382μl)，而后加入催化量的DMF。在室温下将所得溶液搅拌3小时，而后蒸发至干。将粗制酰基氯溶解在2ml DCM中。向上述溶液中加入氨基噻吩57(39mg，0.11mmol)、DMAP(5mg)和DIEA(238μl)。在30℃下搅拌过夜之后，用NaHCO3水溶液对反应物进行后处理。分离DCM层，并浓缩。在45℃下，将所得残余物(粗制118)与3ml 1N NaOH(在3mlTFA/DCM/H2O(6∶3∶1)中)一起搅拌1小时。浓缩至干之后，将残余物溶解在DMF中，并进行制备HPLC纯化，得到26.8mg 119(总产率：60％)，为灰白色固体。LC-MS：计算值M＝406.25；实测值：M＝407.87。
实施例AK：4-苯并[d]呋喃-2-基-2-(苯并噁唑-2-基羰基氨基)噻吩-3-羧酸(123)的合成
Figure BPA00001358369301651
在60℃下，将2-乙酰基-苯并呋喃(120，640mg，4mmol)、氰基乙酸叔丁酯(111，629μl，4.4mmol，1.1eq.)、硫(141mg，4.4mmol)和吗啉(420μl，1.2eq.)的混合物在t-BuOH(4ml)中加热72小时。蒸发红色反应混合物，以除去吗啉和t-BuOH。将残余物溶解在DCM中，并进行正相纯化。收集含有所需产物的级分。浓缩，得到563mg 121(产率：44.6％)，为褐色固体。
在室温下，将氨基噻吩121(63mg，0.2mmol)、苯并呋喃-2-碳酰氯113(54mg，0.3mmol)、140μL DIEA和2mg DMAP的混合物在2ml DCM中搅拌过夜。用NaHCO3水溶液后处理之后，将DCM层(大约3ml)与2ml1N NaOH一起摇动5分钟。将有机相分离，浓缩，而后进行制备HPLC纯化，得到54.4mg黄色固体状的122，随后在室温下将其在TFA/DCM(1∶1，3ml)中搅拌1小时。蒸发至干之后，用DCM研制固体残余物，得到41mg黄色固体状的123。1H NMR(DMSO-d6)δ13.72(bs，1H)，12.42(s，1H)，7.88(s，1H)，7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56(t，2H)，7.54(s，1H)，7.42(t，1H)，7.31(t，1H)，7.25(t，1H)，7.14(s，1H)。
实施例AL：苯并噻唑环的合成(当X是式(I)化合物的苯并噻唑环时)
这里所描述的是制备式(I)化合物的苯并噻唑环部分的方法，如下所示。
Figure BPA00001358369301661
在一些实施方案中，式(I)化合物的苯并噻唑环部分被至少一个R取代。在另一实施方案中，苯并噻唑环被至少一个选自F、Cl、Br和I的R取代。
生物学实施例
体外实施例
实施例1：体外筛选调节胞内钙水平的药剂
使用基于荧光的分析来筛选本文所描述的调节胞内钙的化合物，例如式(I)-(V)的化合物。
A.Orai1/STIM1稳定细胞中钙池操纵的钙进入的基于荧光的分析。
细胞：
通过将人Orai1表达质粒(pcDNA3.1-Orai1-cmyc)转染入稳定超表达人STIM1的HEK-293细胞中来产生稳定地表达重组人STIM1和Orai1的细胞(Roos等人2005JCB 169(3)：435-445)。选择稳定表达STIM1和Orai1蛋白两者的细胞集落，然后通过有限稀释进行亚克隆。在37℃/6％CO2下，在含有10％FBS的完全培养基中培养细胞，并适当选择标记。
分析
在实施分析的前一天，在384孔板中，将Orai1/STIM1稳定细胞以90-95％的融合度(confluence)接种(plated)在50μL完全培养基中。使细胞在37℃/6％CO2下生长过夜。在分析的当天，将完全培养基中的1.5μM fluo-4-AM(Invitrogen)加入到细胞中，然后在室温下将细胞孵育1小时。在不含Ca2+的HBSS(Hank′s缓冲盐水溶液)中洗涤细胞一次，并将35μl不含Ca2+的HBSS加入到每个孔中。将试验化合物(在10μL不含Ca2+的HBSS溶液中，以4.5倍所需终浓度来制备)加入到孔中，并在室温下孵育30分钟。然后用FLIPR384(Molecular Devices)读板仪测定初始基线荧光信号。通过加入5μl的10X CaCl2(10mM)(在HBSS中)来引发钙进入，并用FLIPR384读板仪测定细胞荧光的变化。在每个孔中，通过计算加入钙之后所测定的峰值荧光信号和初始基线荧光信号(称为峰值-基线)之间的差异，测定由于钙进入细胞所产生的荧光信号的幅度。IC50值通常计算为抑制50％峰值-基线信号的浓度(表A)。
B.RBL-2H3细胞中钙池操纵的钙内流的基于荧光的分析。
细胞：
RBL-2H3细胞从ATCC获得，并在37℃/6％CO2下，在含有10％FBS的完全培养基中保持。
分析：
在实施分析的前一天，在384孔板中，将RBL-2H3细胞接种在50μL完全培养基中。使细胞在37℃/6％CO2下生长过夜，并到第二天生长至50-60％融合度。在分析的当天，加入完全培养基中的1.5μM Fluo-4-AM染料(Invitrogen)，并在室温下孵育1小时。在不含Ca2+的HBSS缓冲液中洗涤细胞两次并将35μL不含Ca2+的HBSS缓冲液加入到每个孔中。将10μL试验化合物(在不含Ca2+的HBSS溶液中，以4.5倍所需终浓度来制备)加入到孔中，并在室温下孵育5分钟。将10μL毒胡萝卜素(在不含Ca2+的HBSS溶液中，以5.5倍的终浓度(5.5μM)来制备)加入到每个孔中，并孵育另外25分钟。然后用FLIPR384(Molecular Devices)读板仪测定初始基线荧光信号。加入5μL的12X钙(12mM)(在HBSS中)，并用FLIPR384读板仪测定细胞荧光的变化。在每个孔中，通过计算加入钙之后7秒钟所测定的荧光信号和零时间(t＝0)的初始基线荧光信号之间的差异，测定由于钙进入细胞所造成的荧光信号的变化(为时间的函数)。该参数称为上升斜率(Upslope)。IC50值计算为抑制50％上升斜率(Upslope)时的浓度。
在该分析中，式(I)-(V)的化合物是抑制性的。
C.Jurkat细胞中钙池操纵的钙内流的基于荧光的分析。
细胞：
Jurkat E6-1细胞从ATCC获得，并在37℃/6％CO2下，在含有10％FBS的完全培养基中保持。
分析：
在实施分析的前一天，在T-175烧瓶中，将Jurkat E6-1细胞以二百万个细胞/mL的密度接种在完全培养基中。使细胞在37℃/6％CO2下生长过夜。在次日，加入完全培养基中的1.5μM Fluo-4-AM染料(Invitrogen)，并在室温下孵育1小时。收获细胞，用不含Ca2+的HBSS缓冲液洗涤两次，并接种在35μL不含Ca2+的HBSS缓冲液中(在384孔板中)。将10μL试验化合物(在不含Ca2+的HBSS溶液中，以4.5倍所需终浓度来制备)加入到孔中，并在室温下孵育5分钟。将10μL毒胡萝卜素(在不含Ca2+的HBSS溶液中，以5.5倍的终浓度(5.5μM)来制备)加入到每个孔中，并孵育另外25分钟。用FLIPR384(Molecular Devices)读板仪测定初始基线荧光信号。加入5μL的12X钙(12mM)(在HBSS中)，并用FLIPR384读板仪测定细胞荧光的变化。在每个孔中，通过计算加入钙之后7秒钟所测定的荧光信号和零时间(t＝0)的初始基线荧光信号之间的差异，测定由于钙进入细胞所造成的荧光信号的变化(为时间的函数)。该参数称为上升斜率(Upslope)。IC50值计算为抑制50％上升斜率(Upslope)时的浓度。
在该分析中，式(I)-(V)的化合物是抑制性的。
表A.代表性化合物的体外数据：
Figure BPA00001358369301691
Figure BPA00001358369301701
Figure BPA00001358369301711
Figure BPA00001358369301721
Figure BPA00001358369301731
-＝未测定；IC50(μM)：0≤A≤0.5；0.5＜B≤1.0；1.0＜C≤10
本文还公开的是在JR251或RBL细胞或两者中具有小于10μM的IC50(μM)的化合物，例如仅通过举例：
4-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-苯基乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氰基苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-苄基脲基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(3，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3，3-二苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3，3-二苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，4-二氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3，4-二氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基氨基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-环丙基噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基异噁唑-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(异噁唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(噻唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸叔丁酯
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸叔丁酯
4-(4-溴苯基)-2-(2-羟基-6-甲基异烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(6-(三氟甲基)烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(6-氟甲基吡啶酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(6-甲氧基甲基吡啶酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(6-甲基烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(吡嗪-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(哒嗪-4-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二氯烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，6-二甲氧基烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-苯基嘧啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基嘧啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(6-氯哒嗪-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(6-甲氧基甲基吡啶酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(6-甲基烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(异烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(异烟酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(噻吩并[2，3-d][1，2，3]噻二唑-6-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-5-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氰基苯基)-2-(噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-氟-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
N-(4-(4-溴苯基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸
2-(1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(4，6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4，6-二氯-1H-吲哚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[e][1，2，4]三嗪-3-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(喹啉-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(喹喔啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(喹啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(喹喔啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-甲基喹喔啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(8-甲基喹喔啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(噌啉-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(喹唑啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(喹啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(喹喔啉-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1，2-二氢环丁苯-1-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(环己基甲基)脲基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2，3-二氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-氧代-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(二氢吲哚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-金刚烷基甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
(R)-4-(4-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
(S)-4-(4-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(环丙烷甲酰胺基)-4-(2，4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(环丙烷甲酰胺基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
4-(2-溴苯基)-2-(环丙烷甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基环己烷甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(色满-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(异二氢吲哚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1，2-二氢环丁苯-1-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(异二氢吲哚-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
(E)-4-(4-氯苯基)-2-(2-氰基-3-苯基丙烯酰胺基)噻吩-3-羧酸
(Z)-4-(4-溴苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙烯酰胺基)噻吩-3-羧酸
(Z)-4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙烯酰胺基)噻吩-3-羧酸
(Z)-4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙烯酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基(phenylpropiolamido))噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，4，6-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氯-3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氯-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氟-3-羟基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3，4，5-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(3，4-二氯-2-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-溴-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-溴-2，5-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2，5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3，5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-环丙基-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氟-2，3-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氟-2，5-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(苯并呋喃-5-基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(7-羟基苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
(E)-2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯乙烯基)噻吩-3-羧酸
(E)-2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氟苯乙烯基)噻吩-3-羧酸
2-(4-氟苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(7-羟基苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(4-氟-2，3-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(5-溴苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(5-氯苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(5-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(6-溴苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(7-(苄氧基)苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(7-氰基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)-4-(苯并呋喃-5-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-5-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并呋喃-5-甲酰胺基)-4-(4-溴-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
4-(7-(1H-吡唑-3-基)苯并呋喃-2-基)-2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(7-(1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-基)-2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(7-乙酰氧基苯并呋喃-2-基)-2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(苯并呋喃-2-羰基氧基)-2-(苯并呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(4-氰基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-5-甲酰胺基)-4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-6-甲酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-6-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d][1，2，3]噻二唑-6-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3，5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-5-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噻唑-6-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(7-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(7-氟苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(5-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(5-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(7-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(3，4，5-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(3，4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(3-氰基-4-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-溴-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2，5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-6-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(7-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4，6-二氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-羟基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(7-氰基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(6-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(7-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(7-氰基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-氯-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(3-(羟甲基)-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-溴-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氰基-2-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(5，6-二氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(7-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(7-氰基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(7-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(7-溴苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，3，4-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氟-3-羟基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2，4-二氟-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(3，4-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2，3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3，5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-氰基-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-苯氧基苯基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(6-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(7-甲基苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(4-甲酰基苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
2-(苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)-4-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(5-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯-3-氟苯基)-2-(7-氟苯并[d]噁唑-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2，5-二甲基呋喃-3-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，5-二甲基呋喃-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-硝基呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(呋喃-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2-(苯硫基)乙酰胺基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
4-(2，4-二氯苯基)-2-(2-(苯硫基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2-溴苯基)-2-(2-(苯硫基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(2-(苯硫基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-苯氧基乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(E)-2-(3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
(E)-4-(4-溴苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺基)噻吩-3-羧酸
(E)-4-(4-氯苯基)-2-(2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2-(苯并呋喃-2-基)乙酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
2-(2-(苯并呋喃-3-基)乙酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-(2-甲酰基噻吩-3-基氧基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸叔丁酯
2-((2-氯苄氧基)羰基氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-苄基脲基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苄氧羰基氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
2-(苄氧羰基氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
4-(2，4-二氯-5-氟苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-((2-氯苄氧基)羰基氨基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，6-二氯苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，6-二氯苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氟苄基)脲基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氟苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯乙基脲基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基戊酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-羟基苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2-苄基-3，3-二甲基丁酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-(2-氯-4，5-二氟苯基)-2-氟丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-氟丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，6-二甲基苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)脲基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，6-二甲基苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸叔丁酯
4-(苯并呋喃-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸叔丁酯
(R)-4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(S)-4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2-氯-3-(2-氯苯基)丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(2-氯-3-苯基丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-(2-氯-5-氟苯基)-2-氟丙酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2，6-二氯苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-4，5-二氟苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-5-氟苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-乙基苯基)脲基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(1-(4-氯苯基)环丙烷甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2，6-二氯苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氰基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氰基苯基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基-2-(1H-四唑-1-基)丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(5-氯苯并呋喃-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(苯并呋喃-2-羰基氧基)-2-(苄氧羰基氨基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2，3-二氟-4-甲基苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-氯吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(7-羟基苯并呋喃-2-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
2-(2，2′-联噻吩-5-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(2，2′-联噻吩-5-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(3-氯-4-(异丙基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-氯-4-(异丙基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(4-(4-氯苯基磺酰基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(5-氯-4-甲氧基噻吩-3-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(5-苯基噻吩-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(噻吩-2-甲酰胺基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
2-(噻吩-3-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(3，4-二氯苯基)-2-(噻吩-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(3，4-二甲基苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(3，4-二甲基苯基)-2-(噻吩-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(3-氯苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(3-氯苯基)-2-(噻吩-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(5-苯基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
N-(4-(4-溴苯基)-3-氨基甲酰基噻吩-2-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
2-(2，5-二氯噻吩-3-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
2-(噻吩-2-甲酰胺基)-4-对甲苯基噻吩-3-羧酸
4-(2-溴苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(2-溴苯基)-2-(噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸
4-(4-溴苯基)-2-(4-(4-氯苯基磺酰基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸；和
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基噻吩-2-甲酰胺基)噻吩-3-羧酸。
实施例2：体外ICRAC膜片钳分析
目的
本分析的目的是检查试验化合物对克隆的CRAC通道(在HEK293细胞中稳定表达的Orai1和STIM1基因)的体外影响，所述通道负责ICRAC(钙释放活化的钙通道电流)。
试验和对照制品(article)
制剂：在二甲亚砜(DMSO)中制备试验制品储备溶液，并冷冻储存。通过将储备溶液稀释到适当的外部记录缓冲液中，每天新鲜制备试验制品浓度。如果必需，则在环境温度下超声处理(Model 2510，BransonUltrasonics，Danbury，CT)试验制品制剂，以促进溶解。在某些实例中，试验溶液包含至多0.1％DMSO，0.1％DMSO的存在不影响通道电流。
试验制品浓度和数量
典型地，评价每个试验制品的三个(3)浓度(0.1、1和10μM)的影响。将试验制品称重，并在DMSO中制备为30mM或10mM储备溶液。在外部记录缓冲液中稀释DMSO储备溶液，以制备10μM试验溶液(最终的DMSO是0.03％或0.1％)。将10μM试验溶液在外部记录缓冲液中稀释，以制备1μM和0.1μM试验溶液。试验溶液包含至多0.1％DMSO(最高浓度)，将其在试验溶液中稀释至较低浓度。
阳性对照制品
分批制备阳性对照制品的储备溶液，制成等分试样用于单独应用，冷冻储存，并在六个月之内使用。通过将储备溶液稀释到外部记录缓冲液中，每天新鲜制备阳性对照浓度。在试验阳性对照制品中的最终DMSO浓度至多是溶液的0.1％。
阴性对照制品
阴性对照制品是在外部记录缓冲液中的0.1％DMSO。
克隆的离子通道试验系统
按照CalciMedica标准规程，将细胞保持在组织孵育器中。将储备溶液保持在低温存储器中。将用于电生理学的细胞接种在塑料组织培养盘中。
HEK293细胞
用适当的离子通道cDNA(Orai1/STIM1)稳定地转染HEK293细胞。将细胞在DMEM(Gibco 11960)中培养，DMEM中补充有10％胎牛血清(Gibco10082)、100U/mL青霉素G钠、1mM丙酮酸钠(Gibco 11360)、100μg/mL硫酸链霉素(Gibco 10378)，0.5mg/ml遗传霉素(Gibco 10131-035)和50μg/ml吉欧霉素(zeocin)(Invitrogen 45-0430)。细胞应在≤80％融合度下保持。试验前一天，用不含钙/镁的D-PBS洗涤培养盘中的细胞一次，用胰蛋白酶/EDTA处理，重新悬浮在培养基中，并计数。然后将细胞在含有1％胎牛血清的培养基中稀释，并在24孔组织培养盘中，以低密度(5-10K)接种(plated)到聚D-赖氨酸涂覆的盖玻片上，放置在组织培养孵育器(设置在37℃，在湿润的95％空气、6％CO2气氛中)中。
试验方法
记录槽(Recording Chamber)和试验制品的灌流
将含有细胞的盖玻片转移到记录槽(Warner Instruments)中，同时连续灌流外部记录缓冲液。在记录ICRAC期间，通过重力供给浴灌流(gravity-fedbath perfusion)来递送所有的处理，将其从一次性注射器贮器经由一次性聚乙烯管送入特氟隆歧管中。流速设定在1.2-1.5ml/min之间，保证在约1min内溶液完全交换。在环境温度下进行所有实验。
试验制品处理组
对于其中施用试验制品10分钟的实验，处理范例总结在表1中。将对照记录缓冲液灌流五(5)分钟，同时发展ICRAC，并建立稳定基线；每个细胞用作其自己的对照。将每个试验制品施用于原初细胞(n≥2，其中n＝细胞数目/浓度；1浓度/细胞)，持续十(10)分钟时间(表1)。将试验制品洗刷十(10)分钟，以探究该影响的可逆性。将不含钙的外部记录盐水灌流两(2)分钟，以测定在不存在ICRAC时的背景电流。施用三(3)分钟含有钙的对照盐水。
对于其中在记录ICRAC之前施用试验制品30分钟的实验，处理范例总结在表2中。在每个实验开始之前，在室温下用化合物孵育细胞30分钟，并且使化合物在贯穿ICRAC记录期间保持存在。对照细胞仅仅接触载体。在中断和建立全细胞膜片钳构型之后，将记录缓冲液±化合物灌流十(10)分钟。在该10分钟时期的最后，测定ICRAC的幅度。通过将用化合物预处理的细胞中的ICRAC信号与用载体预处理的细胞中的信号进行比较，测定化合物的效果。在本分析中，表A中的化合物抑制ICRAC信号。
表1.10分钟施用研究的试验制品方案
表2.40分钟施用研究的试验制品方案
Figure BPA00001358369301892
对照处理组
作为阴性对照，将0.1％DMSO施用于原初细胞(n≥2，其中n＝细胞数目)。这用于监控ICRAC的降低幅度。作为阳性对照，将1μM的4-(4-溴苯基)-2-(3-氟苯甲酰胺基)噻吩-3-羧酸常规地施用于原初细胞(n≥2，其中n＝细胞数目)。
全细胞膜片钳程序
使用标准的全细胞膜片钳程序。胞外和胞内溶液的组成示于表3和4中。在倒置显微镜(Olympus IX71)上观察细胞，电压钳使用Multiclamp 700B放大器和PClamp软件(Axon Instruments)。简要地说，将充满胞内溶液(附录1)的硼硅酸盐膜片移液管定位在细胞膜上。一旦形成GΩ密封，就进行抽吸，直到膜片破裂并且建立全细胞构型为止。用Clampex中的“膜试验”来评价该构型的质量，以测定细胞电容(Cm)、输入电阻(Rm)、存取电阻(Ra)和在-50mV处的保持电流(Ih)。数据储存在CalciMedica计算机网络上(每夜进行备份)，用于脱机分析。
表3：胞外溶液组成(浓度：mM)
Figure BPA00001358369301893
Figure BPA00001358369301901
用NaOH将pH调节至7.2，并用蔗糖将最终渗透性调节至325。每天制备溶液。除非另作说明，溶液制备所使用的化学品购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，并且是ACS试剂级纯度或更高等级。
表4：胞内溶液组成(浓度：mM)
Figure BPA00001358369301902
用CsOH将pH调节至7.2。分批制备溶液，制成等分试样，并冷冻直到使用为止。每天使用新鲜的等分试样，并整天在冰上储存。除非另作说明，溶液制备所使用的化学品购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，并且是ACS试剂级。
I CRAC 试验程序
使用在胞内溶液中的20mM BAPTA，通过被动式消耗胞内钙离子池，将来自Orai1/STIM1通道复合物的ICRAC活化。使用引起刺激电压规程(示于表5)(每六(6)秒钟施用一次)的Clampex软件获得电压钳数据。在10kHz将电流数字化，并在2kHz过滤。采用全细胞电容补偿。代表性的ICRAC描绘示于图2中。
表5：电压钳规程
Figure BPA00001358369301903
数据分析
使用Clampfit软件进行数据分析。测定-100mV处的ICRAC，5分钟之后测定的电流用作基线对照。对于10分钟施用研究，将施用试验制品10分钟之后测定的电流归一化至基线电流，并表示为％对照。对于40分钟施用研究，将在10分钟ICRAC记录时间的最后所测定的电流用作比较测定。在“0钙”缓冲液中测定的电流用于减去背景泄漏电流。将每个试验制品浓度(n≥2)的数据点拟合至S形函数(SigmaPlot)，以测定IC50值和Hill斜率。
使用10分钟和40分钟施用规程，式(I)-(V)的化合物均抑制ICRAC。
体内实施例
实施例3.肥大细胞脱粒的体外试验
细胞：
RBL-2H3细胞从ATCC获得，并在37℃/6％CO2下，保持在含有10％FBS的完全培养基中。
分析：
a)用1μM毒胡萝卜素/20nM TPA进行刺激
在进行分析的前一天，将RBL-2H3细胞接种在96孔板中。使细胞在37℃/6％CO2下生长过夜。在次日，用含有1.8mM CaCl2和1.75％胎牛血清(FBS)的HBSS缓冲液洗涤细胞两次。加入70μL试验化合物(在含有1.8mMCaCl2+1.75％FBS的HBSS缓冲液中制备)，并在37℃/6％CO2下孵育10分钟。通过加入7μL的11X毒胡萝卜素/TPA(11μM毒胡萝卜素/220nM TPA)来刺激细胞，并在37℃/6％CO2下孵育120分钟。收集培养基，并通过加入70μL的0.05％Triton X-100(在含有1.8mM CaCl2的HBSS中)来制备细胞裂解物。测定培养基和细胞裂解物两者中的β-己糖胺酶的水平。通过以下方式进行β-己糖胺酶分析：将40μL的1mM对硝基苯基-乙酰基-葡糖酰胺底物(在0.05M柠檬酸钠中，pH4.5)加入到10μL样品(条件培养基或细胞裂解物)中，在37℃下孵育60分钟，然后加入100μL 0.05M碳酸钠/0.05M碳酸氢钠(pH10.5)，彻底混合，读取405nm处的吸光度。释放的β-己糖胺酶的百分比计算如下：A405(培养基)/[A405(培养基)+A405(裂解物)]。IC50值计算为在载体处理的细胞中抑制50％β-己糖胺酶释放时的浓度。
在本分析中，式(I)-(V)的化合物具有抑制性。
b)用IgE-DNP刺激
在进行分析的前一天，将RBL-2H3细胞接种在96孔板中的200μL完全培养基中，保持1小时。加入20μL的11X DNP-IgE，并使细胞在37℃/6％CO2下生长过夜。在次日，用含有1.8mM CaCl2和1.75％胎牛血清(FBS)的HBSS缓冲液洗涤细胞两次。加入70μL试验化合物(在含有1.8mM CaCl2+1.75％FBS的HBSS缓冲液中制备)，并在37℃/6％CO2下孵育10分钟。通过加入7μL的11X DNP-BSA来刺激细胞，并在37℃/6％CO2下孵育30分钟。收集培养基，并通过加入70μL的0.05％Triton X-100(在含有1.8mMCaCl2的HBSS中)来制备细胞裂解物。测定培养基和细胞裂解物两者中的β-己糖胺酶的水平。通过以下方式进行β-己糖胺酶分析：将40μL的1mM对硝基苯基-乙酰基-葡糖酰胺底物(在0.05M柠檬酸钠中，pH4.5)加入到10μL样品(条件培养基或细胞裂解物)中，在37℃下孵育60分钟，然后加入100μL0.05M碳酸钠/0.05M碳酸氢钠(pH10.5)，彻底混合，读取405nm处的吸光度。释放的β-己糖胺酶的百分比计算如下：A405(培养基)/[A405(培养基)+A405(裂解物)]。IC50值计算为在载体处理的细胞中抑制50％β-己糖胺酶释放时的浓度。
在本分析中，式(I)-(V)的化合物具有抑制性。
实施例4：从T细胞释放细胞因子的体外分析
细胞：
Jurkat E6-1细胞从ATCC获得，并在37℃/6％CO2下，保持在含有10％FBS的完全培养基中。
分析：
在进行分析的前一天，在96孔板中，以1.5x105个细胞/孔的密度将Jurkat T细胞接种在90μL HBSS缓冲液中，保持3小时，所述HBSS缓冲液含有1.8mM CaCl2和1.75％胎牛血清(FBS)。加入10μL的10X试验化合物(在HBSS中制备)，并在37℃/6％CO2下孵育10分钟。通过加入10μL的11X PHA/TPA(27.5μg/mL PHA/880nM TPA)来刺激细胞，并在37℃/6％CO2下孵育20小时。在次日，收集上清液，并按照生产商的规程，通过ELISA来分析IL-2水平。IC50值计算为在载体处理的细胞中抑制50％分泌的IL-2时的浓度。
在本分析中，式(I)-(V)的化合物具有抑制性。
实施例5.式(I)-(V)的化合物、CSA或雷帕霉素在小鼠足垫DTH中的剂量-响应效果
目的：当在致敏以及诱导期期间进行给药时，测定试验化合物对mBSA在足垫中诱导的DTH响应的剂量-响应效果。
动物：雄性Swiss Webster小鼠，在研究开始的时候，大约20-25克。
材料：甲基化BSA(Sigma)弗氏完全佐剂(difco)加上补充结核分支杆菌(M.tuberculosis)H37RA(Difco)。
一般研究设计：
用异氟烷使小鼠麻醉，并在尾巴基部真皮内注射0.1ml抗原(D0、D07)。通过在无菌水中制备4mg/ml溶液来制备抗原。通过手工混合，使加入了4mg/ml MTB的等体积的抗原和弗氏完全佐剂(在加入MTB之后，超声处理5分钟至油状物)乳化，直到放入水中时该物质珠粒仍保持其形状。在第0天开始每日(24小时间隔)用试验化合物处理，并持续至第10天攻击完成。
在第10天，将20μl的10mg/ml mBSA注射到右后肢足垫中。给五只未致敏的雄性的足垫注射mBSA。二十四小时后(第11天)，将右和左后爪于踝中间和外侧横切并称重，测定注射抗原所引起的重量差异。
统计学分析。使用学生t检验或带Dunnett′s事后检验(post test)的ANOVA，分析每组的爪重量(平均值±SE)差异。统计学显著性设定为p≤0.05。
表5.治疗组雄性
Figure BPA00001358369301931
预期式(I)-(V)的化合物在该模型中是有效的。
实施例5A：式(I)-(V)化合物在大鼠中的药物动力学数据
经口服给予的式(I)-(V)化合物(在25％PEG400/20％乙醇/55％水载体中)在大鼠中的生物利用度和血浆药物动力学性质。将两个治疗组，1)静脉内注射给药组，2mg/kg；和2)口服给药组，10mg/kg，给予重量大约250-300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(每组3只大鼠)。每组收集至多10个时间点。典型的时间点是：给药前15分钟、30分钟，1、2、4、6、8、12和24小时。在每个时间点经由颈静脉插管收集至多300μL全血。将全血收集到含有抗凝血剂的微量离心管中，并在微型离心机中，以5000rpm离心5分钟，而后将血浆转移入清洁微量离心管中。对血浆样品进行生物学分析。
实施例6：试验化合物在大鼠胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型中的影响
目的：测定通过每日口服给予试验化合物在抑制大鼠的炎症、软骨破坏和发展II型胶原蛋白关节炎的骨吸收中的功效。
动物：雌性Lewis大鼠(Charles River#7246950)，在研究开始时，重125-150g。给40只大鼠注射胶原蛋白，在第10和11天获得稳定的应答者。四只未免疫的动物充当正常对照。
材料：试验化合物、II型胶原蛋白、弗氏不完全佐剂、乙酸。在50％PEG400/50％水中，以10mg/ml的浓度制备试验化合物。通过在0.01N乙酸中制备4mg/ml溶液来制备胶原蛋白。通过手工混合，使等体积的胶原蛋白和弗氏不完全佐剂乳化直到放入水中时该物质珠粒仍保持其形状。
一般研究设计：动物(关节炎，10只大鼠/组；正常对照，4只大鼠/组)。
用异氟烷使关节炎组的动物麻醉，并注射胶原蛋白(D0)；每只动物得到300μl该混合物，分散于背部3个皮下位点。在第6天(D6)，如前所述，再次使动物麻醉，第二次注射胶原蛋白。
在第0天开始，以24小时间隔(每日)口服给予试验化合物，对于口服溶液，使用5ml/kg的剂量体积。在关节炎的第0、3、6和9-17天将大鼠称重，并从第9天开始，每天用卡钳测定脚踝。在关节炎的第17天，获得最终体重。在第17天，使所有动物麻醉，用于最终抽血，而后安乐死。随后，移取去后爪和膝盖，将后爪称重，而后(与膝盖一起)放入福尔马林中，进行显微镜处理。还移取肝脏、脾脏和胸腺和肾，修剪无关的组织，并称重。将肾保持在福尔马林中，用于组织病理学(分析)。
经1天进行取样，样品涉及2-5组，保留所有组的样品。这导致相似地处理所有动物，并且对于临床参数和最终肝脏重量是重要的。
式(I)-(V)的化合物在该模型中使关节炎显著减少。
实施例7：式(I)-(V)化合物在大鼠中对DNBS诱发的结肠炎的影响
程序：在使用之前，使重量为200±20g的雄性Wistar大鼠禁食24小时。通过以下方式诱发远端结肠炎：用12厘米长度的导管向结肠内滴注DNBS(2，4-二硝基苯磺酸，20mg，在0.5ml乙醇中，30％)，而后通过导管温和地注射空气(2ml)，以确保溶液保留在结肠中。将动物每5只分为一组。在DNBS滴注之前24小时和1小时，通过适当的给药途径每天一次或每天两次给予试验物质和载体，而后连续给药6天。用单独的0.9％NaCl(无DNBS攻击)处理一个正常对照组。在最后的每天二次剂量之后12小时和最后的日剂量之后24小时，将动物处死，除去结肠，并称重。在实验期间，每天监测体重、粪便隐血和粪便一致性。此外，当在除去结肠之前打开腹腔时，注意结肠和其它器官之间的粘连，因为除去每个结肠并称重之后会出现结肠溃疡(按照建立的评分标准记录宏观损伤评分)。按照以下公式计算结肠与体重的比率：结肠(g)/BW x 100。载体-对照+DNBS组相对于载体-对照组的比率的“净”增加用作与个别治疗组比较的基础，并表示为“Dec.(％)”(减少百分比)。相对于载体处理对照组，认为结肠与体重的比率减少30％或更多(≥30％)是显著的。
柳氮磺吡啶用作标准试验药剂。(Hogaboam CM等人An orally activenon-selective endothelin receptor antagonist，bosentan，markedly reducesinjury in a rat model of colitis.Eur J Pharmacol.309：261-269，1996；Yue G等人，在一些实施方案中，the 21-aminosteroid tirilazid mesylate amelioratesinflammatory bowel disease in rats(21-氨基类固醇替拉扎特甲磺酸盐(21-aminosteroid tirilazid mesylate)可以改善大鼠的炎性肠病)。J PharmacolExp Ther.276：265-270，1996)。
预期式(I)-(V)的化合物在该模型中减少结肠炎。
实施例8.式(I)-(V)化合物在大鼠中对皮肤移植排斥的影响
程序：无特异性病原的Lewis和Brown Norway大鼠(10周龄)购买于Charles River，并住在清洁常规条件下。处理所述动物，并使其适应新环境两周时间。皮肤供体：10周龄雌性Brown Norway大鼠。皮肤接受者：10周龄雌性Lewis大鼠。
将供体Brown Norway大鼠杀死，充当5至8次皮肤移植的供体。杀死Brown Norway大鼠之后，刮下大鼠的腹部皮肤，获取直径为20mm大小的皮肤移植物。除去结缔组织之后，将这些移植物移植到Lewis大鼠上。通过以下方式进行该程序：在异氟烷麻醉下，刮下Lewis大鼠的上脊部皮肤，通过冲压取出一块直径为15mm的皮肤，并用源于Brown Norway大鼠的皮肤移植物来置换。
在该研究期间，每个移植物用Safil 6/0紫色(B Braun，Aesculap)以4-6针来固定，并覆盖石蜡纱布Dressing BP(3x 3cm，Smith & Nephew)(一块纱布和手术胶带)。这种处理使非排斥的原因所引起的移植物脱落的机会降到最小。
在所有情况下，用绑带保护移植物；这些在六天之后取出，以能够每日检查这些移植物。
通过评价炎症的第一个征兆(红色)和坏疽(移植物变硬和变黑)来监控排斥。
式(I)-(V)化合物在患有活动性类风湿性关节炎患者中的安全性和功效能的II期临床试验。
本II期试验的目的是在患有活动性类风湿性关节炎的患者中研究单次和重复静脉内输注式(I)-(V)化合物的安全性、耐受性、PK、PD和功效。
患者：合格受试者是18和75岁之间的男性和女性。
标准：
纳入标准：
所有受试者必须使用可接受的避孕，以确保在研究期间以及男性在给药之后至少持续12周，女性在给药之后至少持续32周无妊娠；
除了55-95kg的重量范围之外，包括18.5-35kg/m2范围内的体重指数；受试者必须能够给予知情同意，并且遵从研究要求和时间表；
受试者必须具有根据American College of Rheumatology(ACR)1987年修订的标准的RA诊断；
在筛选时和给药前(pre-dose)，受试者必须具有大于4.2的DAS28疾病活性评分；
在筛选时和给药前，受试者必须具有＞/0.5mg/dl的CRP血清水平或28mm/小时的ESR水平；
受试者过去没有接受过任何生物学治疗，包括治疗类风湿性关节炎的生物制品；
在筛选时，受试者必须具有肝功能测试，包括正常值上限(ULN)1.5倍之内的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)；以及3倍ULN之内的碱性磷酸酶(ALP)。在筛选时，患者还必须具有在ULN内的总胆红素；
受试者必须必须在筛选之前已经接受至少3个月的氨甲喋呤，并必须接受稳定剂量的氨甲喋呤(至多25mg/周)至少8周，并且愿意在贯穿该研究中保持该剂量；
如果在筛选之前除了氨甲喋呤之外，还服用柳氮磺吡啶，则受试者必须接受稳定剂量至少4周，并且愿意在贯穿该研究中保持该剂量；
如果在筛选之前除了氨甲喋呤之外，还服用羟氯喹或氯喹，则受试者必须接受稳定剂量至少3个月，并且愿意在贯穿该研究中保持该剂量；
接受其它口服抗风湿性治疗(其可以包括非甾体抗炎药物(NSAIDs)、COX-2抑制剂、口服糖皮质激素例如泼尼松龙(约10mg/天))的那些受试者在筛选之前必须接受稳定的剂量方案至少4周，并且愿意在贯穿研究中保持这种方案。接受肌内糖皮质激素(例如甲泼尼龙)(约120mg/月)的受试者在筛选之前必须接受稳定剂量方案至少3个月，并且愿意在贯穿研究中保持这种方案；
受试者预先必须接受稳定剂量的叶酸补充剂(5mg/周)至少4周。
排除标准：
筛选医学评价、实验室检查所鉴定的任何临床上相关的异常(例如血液学参数超出正常值限制)或ECG(12Lead或Holter)；
筛选时，受试者具有阳性乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体结果；
在过去6个月中，受试者不止一次具有肝功能测试提高的历史(ALT、AST和ALP＞3x正常值上限(ULN)；总胆红素＞1.5x ULN)；
先前接触结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)或过去被其感染；
受试者具有急性感染；
受试者具有反复感染、慢性感染或机会感染史，依据调查者和/或GSK医学监控者的意见，使该受试者在该试验中作为参与人是将其置于不能接受的风险中；
受试者具有癌症史，通过手术治愈的基底细胞癌或宫颈癌治愈的女性(之前＞2年)除外；
受试者具有人免疫缺陷性病毒(HIV)或其它免疫缺陷病史；
受试者的计算的肌酸酐清除率小于50ml/min；
受试者患有显著的心脏、肺、代谢、肾脏、肝脏或胃肠病症，依据调查者和/或GSK医学监控者的意见，使受试者在该试验中作为参与人是将其置于不能接受的风险中；
在筛选的1个月之内，受试者已服用环孢菌素、来氟米特、环磷酰胺或硫唑嘌呤。过去服用过环孢菌素、来氟米特、环磷酰胺或硫唑嘌呤的受试者必须已经从所有药物相关的不良事件中恢复；
在筛选之前1个月之内，受试者已经服用金盐(gold salts)或d-青霉胺。在过去服用过金盐或d-青霉胺的受试者必须已经从所有药物相关的不良事件中恢复；
在筛选的1个月之内，受试者已经接受了关节内糖皮质激素；
最近具有出血病症、贫血症、消化性溃疡疾病、吐血或胃肠出血史；
具有血液学疾病或获得性血小板病症(包括药物诱发的血小板减少症(thrombocytopaenia)、急性特发性血小板减少症或维勒布兰德氏病(vonWillebrand′s disease)史的受试者；
具有已知的颅内出血风险的受试者，所述风险包括在过去12个月之内中枢神经系统(CNS)手术、在6个月之内动脉血管畸形、动脉瘤、显著的封闭性头部创伤、或调查员和/或医学监控者认为相关的任何其它事件；
受试者具有Hb＜10g/分升(dL)和血小板计数＜150x 109/升(L)；
在给药之前56天期间献血超过500ml；
男性受试者不愿意戒除与怀孕或泌乳女性性交；或除了他们的女性伴侣使用另一种形式的避孕法之外，男性受试者不愿意使用含杀精子剂的避孕套，所述另一种形式的避孕法例如子宫内装置(IUD)、带有杀精子剂的避孕隔膜、口服避孕药、注射黄体酮、皮下植入左炔诺孕酮或或若妇女在给药后怀孕至少12周时进行输卵管结扎；
可能生育的女性受试者不愿意使用合适的、如研究限制部分所定义的避孕法。如果必需，则将确认没有生育可能性的女性(即，绝经期后，或通过手术绝育，例如输卵管结扎或子宫切除术或双侧卵巢切除)。在筛选时，绝经后状态通过血清促卵泡激素(FSH)和雌二醇浓度来证实。手术绝育定义为具有文件记录的子宫切除术、输卵管结扎或双侧卵巢切除的女性；
在筛选之前12个月之内，受试者具有滥用药物的历史；
常规酒精消耗超过平均每周摄入大于21个单位或平均每天摄入大于3个单位(男性)，或平均每周摄入大于14个单位或平均每天摄入大于2个单位(女性)的历史。还将排除24小时时期常规消耗超过12个单位酒精的受试者。1个单位相当于半品脱(220ml)的啤酒/贮藏啤酒或1个量度(25ml)的酒精或1杯(125ml)葡萄酒；
筛选时，妊娠测试阳性或泌乳；
在之前3个月或5个半衰期(以较长者为准)内，参与任何调研药物的试验。
研究设计：这是随机化的、双盲安慰剂对照适应性的剂量调查研究，以调查单次和重复静脉内输注式(I)-(V)化合物对患有活动性类风湿性关节炎的患者的安全性、耐受性、PK、PD和功效。本研究分成2部分：A部分是适应性的剂量测定期，其提供单次静脉内输注的安全性、耐受性、PK和PD。B部分是重复剂量期，其提供重复静脉内输注所选择剂量水平之后的安全性、耐受性、PK、PD和功效。
主要疗效测量(Outcome Measures)：
在给予单一渐增剂量的式(I)、(II)或(III)化合物后(在1个月)和在给予3个重复剂量的式(I)-(V)化合物后(在3个月)的安全性和耐受性。1个月时的式(I)-(V)化合物的临床功效(DAS28评分)
次要疗效测量：
在单次和重复静脉内给药之后的加权平均DAS28
单次和重复静脉内给药之后的式(I)-(V)化合物的血浆PK参数，包括游离的和结合的式(I)-(V)化合物的(血清)浓度、AUC(0-∞)、Cmax、清除率、分布体积和积累比率；
在单次和重复静脉内给药之后的DAS28和EULAR响应标准
在单次和重复静脉内给药之后的ACR20/ACR50/ACR70响应
使用28-关节计数评价的肿胀的关节数目
使用28-关节计数评价的触痛/疼痛的关节数目
受试者的疼痛评价
医生对关节炎病症的总体评价
患者对关节炎病症的总体评价
功能障碍指数(健康评价问卷)
C-反应性蛋白(CRP)
ESR
总体疲劳指数
HAQ障碍指数
在单次和重复静脉内给药之后的药效学生物标记
临床终点的特征AUC50和EC50随着血浆接触模型而变化，用S形Emax和间接响应PK/PD模型来评价。
免疫原性(人抗-式(I)-(V)化合物的抗体)
式(I)-(V)化合物在患有严重顽固性斑块型牛皮癣患者中的安全性和功效的II期临床试验。
本II期试验的目的是在患有严重顽固性斑块型牛皮癣的患者中研究式(I)-(V)化合物的安全性、功效和耐受性。
患者：合格受试者是在18和75岁之间的男性和女性。
标准：
纳入标准：
患者具有严重顽固性斑块型牛皮癣，并有至少1次失败的全身治疗(就本研究而言，认为补骨脂素与紫外线A是全身治疗)；
患者具有涉及至少10％的BSA的牛皮癣；
患者具有4或更高的PSGA评分；
如果患者是女性，则可以是手术绝育或绝经后2年，或如果具有生育可能性，则目前使用医学上接受的避孕方法，并且同意在研究期间(和参与该研究之后30天)继续使用该方法。可接受的避孕方法包括：禁欲、与屏障方法结合的甾体避孕剂(口服、透皮、植入或注射)、或子宫内避孕器(IUD)；
如果患者是男性，则为手术绝育，或如果能够产生后代，则目前使用批准的生育控制方法，并同意在研究期内(和服用最后一剂式(I)-(V)化合物之后60天，因为可能影响精子生成)继续使用该方法；
患者必须愿意并且能够遵守研究程序和限制，并且愿意如该规程所规定，返回到医务所进行后续评价。
排除标准：
患者在计划的研究治疗的第一天前的以下时间内已经接受以下治疗：4周内已接受的全身性牛皮癣治疗(特别是类视黄醇、氨甲喋呤、环孢菌素A、依那西普、依法珠单抗(efalizumab)、其它生物学药剂或其它免疫调节剂)，或2周内接受基于UV的治疗，或6周内接受阿来西普(alefacept)治疗；
在计划的研究治疗的第一天前的1周(7天)内，患者已经接受有效的CYP3A4抑制剂(包括环孢菌素、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑(voriconazole)、红霉素、克拉霉素和醋竹桃霉素(troleandomycin))、人免疫缺陷性病毒(HIV)蛋白酶抑制剂或奈法唑酮的治疗；
患者目前正在接受华法林；
患者对式(I)-(V)的化合物或式(I)、(II)或(III)的化合物的任何组分具有超敏性；
患者具有一个或多个下列血清化学值(在筛选访问(第1次访问)时测定)：
胆红素水平大于正常值上限(ULN)的2倍；
ALT或AST水平大于ULN的2倍；
血清肌酸酐水平为2mg/dL或超过2mg/dL；
患者目前需要用蛋白酶抑制剂治疗HIV；
在先前3周，患者正在服用用于临床诊断胃肠溃疡的药物，或经历了黑粪或吐血(hematoemesis)；
患者是怀孕或泌乳的女性；
在计划的研究治疗的第一天前的4周内，患者已经接受了调研药物的治疗。
研究设计：这是在患有严重顽固性斑块型牛皮癣的患者中式(I)-(V)化合物的功效、安全性和耐受性的探索性的、开放标记的、非随机化的剂量渐增研究。
式(I)-(V)化合物用于预防肾移植之后的急性排斥的安全性和功效的II期临床试验。
肾移植之后的标准免疫抑制治疗是他克莫司、吗替麦考酚酸酯和泼尼松龙的组合。使用该方案，移植之后头六个月内的急性排斥的发生率可以下降到大约20％。目前的主要挑战仍然是通过预防慢性移植肾肾病(CAN)来改善长期结果。因为急性排斥是CAN的强预示指标，所以进一步降低急性排斥的发生率可以改善长期移植物的存活。本II期临床试验的目的是研究式(I)-(V)化合物用于预防肾移植之后的急性排斥的有效性和安全性。
患者：合格受试者是18岁及更大的男性和女性。
标准：
纳入标准：
肾脏移植接受者；
签字、注日期并有证人的IRB批准的知情同意；
排除标准：
怀孕；
HLA相同的活体供体；
溶血尿毒综合征作为初始肾病；
在先前的移植中复发的局灶性节段性肾小球硬化症；
先前超过两次移植失败和/或PRA＞85％；
目前未用胰岛素治疗的糖尿病；
总白血细胞计数＜3,000/mm3，或血小板计数＜75,000/mm3；
主动感染乙型肝炎、丙型肝炎或HIV；
结核病史。
研究设计：这是对预防性使用式(I)-(V)化合物的功效和安全性的随机化双盲安慰剂对照的介入研究。在移植的时候，一组静脉内接受单一剂量的式(I)-(V)的化合物，另一组接受安慰剂输注。
主要疗效：
测定移植之后头六个月内活检证实的急性排斥的发生率和严重度
次要疗效：
通过6个月时的内源性肌酸酐清除率来估计肾功能
6个月时慢性移植肾肾病的发生率
6个月时感染和癌症的累积发生率
移植之后头6个月期间的医药费
患者和移植物存活率
式(I)-(V)化合物在患有活动性溃疡性结肠炎(UC)患者中的安全性和耐受性的II期临床试验。
本II期试验的目的是研究式(I)-(V)化合物方案在患有活动性溃疡性结肠炎的患者中的安全性、耐受性。
患者：合格受试者是18岁或更大的男性和女性。
标准：
纳入标准：
用5-ASA治疗并用6-MP和/或皮质类固醇治疗的活动性UC或先前已经用AZA、6-MP或皮质类固醇治疗并且不能耐受它们的活动性UC患者；
Mayo评分为6至10点，且在给予研究药物≤14天进行的内腔镜检查患有中度至严重疾病(Mayo评分至少为2)；
如果在给予研究药物之前的药物是按照以下方案并且如果在参与研究期间没有变化，则使用下列药物的受试者可以登记进入到研究中：
每天泼尼松龙≤20mg(或等效物)(在给予研究药物之前，剂量必须稳定至少2周)；
5-ASA(在给予研究药物之前，剂量必须稳定至少4周)；
AZA或6-MP(在给予研究药物之前，剂量必须稳定至少3个月)；
直肠类固醇或5-ASA(在研究药物之前，必须已经稳定至少4周)；
使用直肠药物的受试者必须具有乙状结肠镜检查可见的疾病(≥20cm)；
筛选实验室值必须符合某些标准：
女性必须处于绝经后(大于12个月没有月经)或手术绝育(例如通过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术)，或必须在给予研究药物之前使用有效避孕法(例如口服避孕药、子宫内避孕器(IUD)、避孕套和杀精子剂双重屏障避孕法)至少4周，并同意在其参与研究期间继续避孕；和
在研究期间，性行为活跃的男性受试者必须使用屏障避孕法
排除标准：
给予研究药物之前8周内进行抗TNF治疗；
给予研究药物之前≤4周，进行任何实验性治疗更多治疗；
在研究治疗之前≤8周，用任何单克隆抗体或基于免疫球蛋白是融合蛋白进行预先治疗；
存在库欣综合征；
可能需要切除结肠的中毒性巨结肠或暴发性疾病；
对结肠镜检查或乙状结肠镜检查有禁忌；
原发性或继发性免疫缺陷；
除UC以外的自身免疫疾病，舍格伦综合征或甲状腺机能减退除外；
癌症史，但经过适当治疗及治愈的皮肤基底或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外；
重性精神病(患有稳定抑郁症(接受适当的治疗)的受试者在本研究中是允许的)；
由下列证明的急性或慢性感染的证据：
粪便培养物对病原体和/或艰难梭菌(Clostridium difficile)毒素呈阳性；
筛选胸部放射照相术的发现，例如肺浸润物或腺病；
目前治疗结核感染，活动性TB的临床或放射证据，或北美受试者没有预先预防但呈PPD阳性；
在给予研究药物之前≤3个月有带状疱疹；
在研究治疗之前4周内需要静脉注射抗生素的主动性感染疾病，或在登记时口服抗生素；
HIV或AIDS；
HBV或HCV阳性试验显示活动性或慢性感染；
需要药物的临床上显著的心脏病、不稳定心绞痛、6个月内的心肌梗死或充血性心力衰竭；
需要积极治疗的心律失常，临床上无意义的或轻度传导异常除外；
需要药物/治疗的脑血管疾病史；
抗凝治疗或已知的出血障碍；
需要积极治疗的癫痫症；
已知的药物或酒精滥用；
怀孕或哺乳；
主要研究者认为将给受试者带来研究药物风险的任何潜在的医学状况，或将使无法解释治疗疗效或安全性的任何潜在的医学状况；或
不能或不愿返回接受后续访问和遵守研究规程
主要疗效测量(Outcome Measure)：
与筛选相比较，在第57天时的Mayo评分变化
次要疗效测量：
缓解率
研究设计：这是式(I)-(V)化合物在经历突发(flare)的患有活动性UC的受试者中的II期、双盲、安慰剂对照的、随机化多剂量研究。所有受试者患有活动性疾病，同时用含有5-ASA的药物和稳定剂量的皮质类固醇和/或硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤来治疗，或先前用这些药物治疗但不能耐受它们的受试者。突发(flare)定义为接受给予研究药物的2周内，Mayo评分6至10，且用内腔镜检查患有中度至严重的疾病(Mayo内腔镜检查评分至少是2)。允许的共存药物(含有皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)和5-氨基水杨酸盐(5-ASA)的化合物)的剂量应该在研究期间保持恒定。在第1、15、29和43天，使受试者随机静脉内接受安慰剂或式(I)-(V)的化合物。所有的受试者在最长到第85天的定期间隔时间内前往医务所接受安全性、功效、药物动力学和/或药效学评价。在最后一次给予研究药物之后70天，接触所有的受试者。评价通过下列来测定安全性：生命体征测定、临床实验室测试、身体检查、免疫原性评价，胸部X射线、心电图和治疗中突然出现的不良事件的发生率。活性的主要临床评价由第57天的Mayo评分变化来测定(与筛选相比较)。次要终点包括缓解率的测定(第57天的mayo评分)，粘膜愈合评价和基线变化(IBDQ评分)。
式(I)-(V)化合物在患有多发性硬化患者中的安全性和功效的II期临床试验。
本II期试验的目的是研究式(I)-(V)化合物在患有复发-缓解型多发性硬化的患者中的安全性、功效和耐受性。
患者：合格的受试者是18和65岁之间的男性和女性。
标准：
纳入标准：
确诊患有复发缓解型多发性硬化
具有至少1个下列病史：a.在先前2年内最少有两次MS复发，但在筛选之前1个月内没有。b.在先前6个月内有MS复发，但在筛选之前1个月内没有。
排除标准：
患有CNS疾病(例如CNS淋巴瘤、系统性红斑狼疮)
患有显著的MS延髓受累(bulbar involvement of MS)或其它神经缺陷
患有褥疮
在筛选的3个月内，已经接受免疫调节治疗
主要疗效测量：
到第23周颅部MRI上新的钆增强T1-加权病变的累积数目
次要疗效测量：
到第23周MS的复发总数；在第23周残疾状态扩展评分表(EDSS)评分从基线发生的变化
研究设计：这是在患有复发-缓解型多发性硬化患者中多次皮下注射式(I)-(V)的化合物的II期、双盲、安慰剂对照的、随机化剂量范围研究。患者将在第0、1、2、3、7、11、15和19或100周接受式(I)-(V)的化合物或安慰剂的皮下注射。
药物组合物
肠胃外组合物
为了制备适合于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)-(V)的化合物溶解在DMSO中，然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将该混合物并入适合于注射给药的剂量单位形式中。
在另一个实施方案中，将下列成分混合，以形成注射制剂：
Figure BPA00001358369302061
将以上所有成分(水除外)混合，并需要时搅拌，如有必要，进行轻微加热。然后加入足量的水。
口服组合物
为了制备用于口服递送的药物组合物，将100mg式(I)-(V)的化合物与750mg淀粉混合。将该混合物并入适合于口服给药的口服剂量单位(例如硬明胶胶囊)中。
在另一个实施方案中，将下列成分密切混合，并压制为单一的划痕片。
Figure BPA00001358369302071
在又一个实施方案中，将下列成分密切混合，并装载到硬壳明胶胶囊中。
Figure BPA00001358369302072
在又一个实施方案中，将下列成分混合，以形成用于口服给药的溶液/混悬剂：
Figure BPA00001358369302073
舌下(硬锭剂)组合物
为了制备用于含服递送的药物组合物(例如硬锭剂)，将100mg式(I)-(V)的化合物与420mg糖粉末(与1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物混合)混合。将该混合物温和地混合，并倒入模型中，以形成适合于含服给药的锭剂。
吸入组合物
为了制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg式(I)-(V)的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL的0.9％氯化钠溶液混合。将该混合物并入适合于吸入给药的吸入递送单位(例如喷雾器)中。
直肠凝胶组合物
为了制备用于直肠递送的药物组合物，将100mg式(I)-(V)的化合物与2.5g甲基纤维素(1500mpa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯(methylparapen)、5g甘油和100mL纯化水混合。然后将所得凝胶混合物并入适合于直肠给药的直肠递送单位(例如注射器)中。
栓剂制剂
通过将式(I)-(V)的化合物与WitepsolTM H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合来制备总重量2.5g的栓剂，所述栓剂具有下列组成：
Figure BPA00001358369302081
局部凝胶组合物
为了制备局部药物凝胶组合物，将100mg式(I)-(V)的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯化乙醇(USP)混合。然后将所得凝胶混合物并入适合于局部给药的容器(例如管)中。
眼用溶液组合物
为了制备眼用药物溶液组合物，将100mg式(I)-(V)的化合物与0.9gNaCl(在100mL纯化水中)混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。然后将所得等渗溶液并入适合于眼用给药的眼用递送单位(例如滴眼容器)中。
本文所描述的实施例和实施方案仅仅用于说明目的，在一些实施方案中，各种修改或变化有意包括在本公开的范围内和所附权利要求书的范围中。

Claims (68)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure FPA00001358369200011
其中：
A是苯基或苯并呋喃，其中苯基和苯并呋喃各自任选被至少一个R取代；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚环杂烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN、或CHNO2；
X是W-L-苯基、W-L-B、B、W-L-D或D，其中苯基、B和D各自任选被至少一个R取代；
W是NR2、O或键；
L是亚甲基、被至少一个R取代的亚乙基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中亚甲基、C3-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基和C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
B选自呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、噁唑、噻唑、咪唑、噻二唑、异噁唑、异噻唑、吡唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噁二唑、噻二唑、三唑、吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、中氮茚、嘌呤、呋喃并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡咯、呋喃并呋喃、噻吩并呋喃、1，4-二氢吡咯并吡咯、噻吩并吡咯、噻吩并噻吩、喹啉、异喹啉、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑和1，6-二氢吡咯并吡唑；
D是C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是CO2R2。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4是氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Z是O。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中J是键。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A是苯基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中苯基被至少一个R取代。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被一个R取代。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被两个R取代。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中苯基被三个R取代。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I或C1-C6烷基。
13.权利要求12的化合物，其中C1-C6烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
14.权利要求1-6中任一项的化合物，其中A是苯并呋喃。
15.权利要求14的化合物，其中苯并呋喃被至少一个R取代。
16.权利要求14或15的化合物，其中苯并呋喃被一个R取代。
17.权利要求14-16中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基和OR3。
18.权利要求17的化合物，其中R3是C1-C6烷基。
19.权利要求14-18中任一项的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X是B。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中B选自苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、苯并噁二唑、苯并噻二唑和苯并三唑。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噁唑。
23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噻唑。
24.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是吡唑并吡啶。
25.权利要求1-21中任一项的化合物，其中B是苯并噻二唑。
26.权利要求20-25中任一项的化合物，其中B被一个R取代。
27.权利要求20-26中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基和苯基。
28.权利要求20-27中任一项的化合物，其中R选自F、Cl、Br和I。
29.权利要求1-19中任一项的化合物，其中X是D。
30.权利要求29的化合物，其中D是C3-C8环烷基。
31.权利要求29的化合物，其中D是C2-C8杂环烷基。
32.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自：
Figure FPA00001358369200051
Figure FPA00001358369200061
Figure FPA00001358369200071
33.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自：
Figure FPA00001358369200072
34.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自：
Figure FPA00001358369200081
35.化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药，所述化合物选自：
Figure FPA00001358369200082
36.式(II)化合物或其可药用盐、溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure FPA00001358369200083
其中：
A是被至少三个取代基取代的苯基、或任选被至少一个R取代的苯并呋喃；或A是在相邻碳原子上被两个R基团取代的苯基，其中所述两个R基团和它们所连接的碳原子形成C4-C8环烷基或C3-C8杂环烷基；
R选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OR3、-OCF3、-C≡CH、-C≡CR3、C1-C6亚烷基炔、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、四唑基、C2-C6杂环烷基、苯基、-NHS(＝O)2R3、S(＝O)2N(R4)2、-C(＝O)CF3、-C(＝O)NHS(＝O)2R3、-S(＝O)2NHC(＝O)R4、N(R4)2、-N(R4)C(＝O)R3、-CO2R4、-C(＝O)R3、-OC(＝O)R3、-C(＝O)N(R4)2、-SR3、-S(＝O)R3和-S(＝O)2R3；
J是键、NHS(＝O)2、S(＝O)2N(R4)、-C(＝O)、-C(＝O)NHS(＝O)2、-S(＝O)2NHC(＝O)、N(R4)、-N(R4)C(＝O)、-CO2、-C(＝O)、-OC(＝O)、-C(＝O)N(R4)、-S、-S(＝O)和-S(＝O)2、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基或C3-C6亚环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基和C3-C6亚环烷基任选被至少一个R取代；
R1是CO2R2或羧酸生物电子等排体，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苄基；
Z是O、S、NH、N-CN或CHNO2；
W是NR2、O或键；
L1是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基或C2-C6亚杂环烷基，其中C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚杂烷基、C3-C6亚环烷基、C2-C6亚杂环烷基任选被至少一个R取代；
Y是O或S；
n是0-5的整数；
各R3独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基；
各R4独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基。
37.权利要求36的化合物，其中R1是CO2R2，R2是氢。
38.权利要求36或37的化合物，其中J是键。
39.权利要求36-38中任一项的化合物，其中R4是氢。
40.权利要求36-39中任一项的化合物，其中Z是O。
41.权利要求36-40中任一项的化合物，其中A是苯基。
42.权利要求36-41中任一项的化合物，其中苯基被三个R取代。
43.权利要求36-42中任一项的化合物，其中各R独立地选自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、OH和OR3。
44.权利要求36-43中任一项的化合物，其中R3是甲基。
45.权利要求36-44中任一项的化合物，其中C1-C6烷基是甲基。
46.权利要求36-45中任一项的化合物，其中W和L1各自独立地是键。
47.权利要求36-46中任一项的化合物，其中Y是O。
48.权利要求47的化合物，其中n是0。
49.权利要求47的化合物，其中R选自F、Cl、Br、I、CN、OH、OR3和NO2。
50.权利要求49的化合物，其中n是1。
51.化合物或其可药用盐、溶剂合物或前药，所述化合物选自：
Figure FPA00001358369200121
52.药物组合物，其包含权利要求1-51中任一项的化合物和其可药用稀释剂、赋形剂、载体或粘合剂。
53.调节钙池操纵的钙(SOC)通道活性的方法，其包括使SOC通道复合物或其一部分与权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药接触。
54.在哺乳动物中调节钙释放活化的钙通道(CRAC)活性的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中权利要求1-52中任一项的化合物在哺乳动物中调节CRAC活性。
55.抑制哺乳动物中活化T细胞的核因子(NFAT)的钙池操纵的钙离子进入(SOCE)活化的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中权利要求1-52中任一项的化合物抑制哺乳动物中NFAT的SOCE活化。
56.通过抑制哺乳动物中NFAT的SOCE活化来降低细胞因子释放的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药，其中权利要求1-52中任一项的化合物降低哺乳动物中细胞因子释放。
57.治疗哺乳动物中自身免疫疾病、异种免疫疾病或病症或炎性疾病的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药。
58.权利要求57的方法，其中自身免疫疾病是炎性肠病、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化、舍格伦综合征、I型糖尿病、红斑狼疮、牛皮癣、骨关节炎、硬皮病和自身免疫性溶血性贫血。
59.权利要求57的方法，其中异种免疫疾病或病症是移植物抗宿主病、移植物排斥、特应性皮炎、变应性结膜炎、器官移植物排斥、异基因移植或异种移植和过敏性鼻炎。
60.权利要求57的方法，其中炎性疾病是葡萄膜炎、血管炎、阴道炎、哮喘、炎性肌肉疾病、皮炎、间质性膀胱炎、皮肌炎、结肠炎、克罗恩病、肝炎和慢性复发性肝炎。
61.治疗哺乳动物的受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况的方法，其包括给予哺乳动物权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或前药。
62.权利要求61的方法，其中所述哺乳动物的疾病、病症或病况选自肾小球肾炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、湿疹、肺纤维化、甲状腺炎、囊性纤维化和原发性胆汁性肝硬化。
63.权利要求58的方法，其中所述疾病、病症或病况是类风湿性关节炎。
64.权利要求58的方法，其中所述疾病、病症或病况是牛皮癣。
65.权利要求58的方法，其中所述疾病、病症或病况是炎性肠病。
66.权利要求59的方法，其中所述疾病、病症或病况是器官移植物排斥。
67.权利要求58的方法，其中疾病、病症或病况是多发性硬化。
68.权利要求1-52中任一项化合物或其可药用盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于抑制钙池操纵的钙通道活性的疾病、病症或病况。
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