TWI392673B - 調控細胞內鈣離子濃度之化合物 - Google Patents

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Yazhong Pei
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Zhijun Wang
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Description

調控細胞內鈣離子濃度之化合物
於此描述該化合物，藥物成分以及包含此化合物的藥劑，以及使用該化合物去調節鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel，簡稱SOC)活性。
本專利申請案主張美國臨時申請案(申請號61/158,710，申請日March 9,2009；申請號61/158,702，申請日March 9,2009；申請號61/157,274，申請日March 4,2009；申請號61/143,739，申請日January 9,2009；申請號61/142,846，申請日January 6,2009；及申請號61/092,364,申請日August 27,2008之優先權，該些申請案之全文在此全數被引用及參考。
鈣離子於細胞功能及存活扮演重要的角色。鈣離子是傳遞訊號進入細胞內的一個關鍵要素。細胞對生長因子，神經傳遞物質，荷爾蒙和其他多種信號分子的反應，皆由與鈣離子相關的過程起始。
幾乎所有類型的細胞，藉由某種產生胞漿鈣離子訊號調節細胞功能，或引發特定反應。胞漿鈣離子訊號控制廣泛的細胞功能，從短期的反應，例如收縮和分泌，到長期調節細胞生長和增殖。通常，這些訊號包括一些從細胞內儲存鈣離子釋放的組合，例如內質網(ER)和鈣離子從細胞膜流入。舉一個例子，當促效劑與細胞膜表面受體結合，受體為偶合的磷脂酶C(PLC)，再經過G-蛋白機制開始活化。PLC活化後產生肌醇三磷酸(IP3 )，進而活化肌醇三磷酸受體，引發鈣離子從內質網釋放。鈣離子從內質網釋放後，活化細胞膜上鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium(SOC)channel)。
鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium(SOC)influx)為細胞生理上的一個過程，能控制許多功能例如(但不限於)：再裝滿細胞內鈣離子池(參考文獻：Putney et al. Cell,75,199-201,1993)，活化酵素活性(參考文獻：Fagan et al.,J. Biol. Chem. 275:26530-26537,2000)，基因轉錄(參考文獻：Lewis,Annu. Rev. Immunol. 19:497-521,2001)，細胞增生(參考文獻：Nunez et al.,J. Physiol. 571.1,57-73,2006)，及細胞激素釋放(參考文獻：Winslow et al.,Curr. Opin. Immunol. 15:299-307,2003)。在一些非刺激性細胞，如血液細胞，免疫細胞，造血細胞，T淋巴球及肥大細胞(mast cells)，鈣池調控鈣離子(SOC)流入經由鈣離子釋放活化鈣離子(CRAC)通道，為一種鈣池調控鈣離子(SOC)通道。
鈣離子流入機制被認為是鈣池調控鈣離子內流(SOCE)。基質交互分子(Stromal interaction molecule，簡稱STIM)蛋白為SOC通道功能之必要成分，當作偵測細胞內儲存鈣離子消耗及活化SOC通道的感測器。
本篇中所述為含結構式(I)，(II)，(III)，(IV)，或(V)的化合物(以下簡稱為「含結構式(I)-(V)的化合物」)之藥物成分，包括這些化合物，及其調控細胞內鈣離子的使用方法。在一方面，含結構式(I)-(V)的化合物藉由抑制鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel)活性來調控細胞內鈣離子。在一方面，含結構式(I)-(V)的化合物藉由防止活化的鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complexes)之活性來調控細胞內鈣離子。在一方面，含結構式(I)-(V)的化合物抑制鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel)的活化。在一方面，含結構式(I)-(V)的化合物抑制鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium-release activated calcium channels)的活化。在一方面，針對至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(SOC channel complex)的蛋白質，含結構式(I)-(V)的化合物可調控其活性，調控其交互作用，或調控其濃度，或分布，或結合，或與其產生反應。在一方面，含結構式(I)-(V)的化合物，針對至少一個鈣離子釋放活化鈣離子通道複體(CRAC channel complex)的蛋白質，可調控其活性，調控其交互作用，或調控其濃度，或分布，或結合，或與其產生反應。
在一方面，本篇所述的化合物為離子釋放活化鈣離子通道(CRAC channel)活性的選擇性抑制劑。
在另一方面，本篇所述的含結構式(I)的化合物：
其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃(benzofuran)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃(benzofuran)個別可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且和其所附著的該等碳原子形成一個四到八個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或三到八個碳的雜環烷(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH,-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 及-S(=O)2 R3 ；J為一個化學鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可分別具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，或CHNO2 ；X為W-L-苯基(phenyl)，W-L-B，B，W-L-D或D，其中苯基(phenyl)，B，及D可分別具有至少一個取代基R；W為NR2 ，氧(O)或一個化學鍵；L為亞甲基(methylene)，具有至少一個取代基R的亞乙基(ethylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中亞甲基(methylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可分別具有至少一個取代基R；B自以下選出：呋喃(furan)，噻吩(thiophene)，吡咯(pyrrole)，吡啶(pyridine)，噁唑(oxazole)，噻唑(thiazole)，咪唑(imidazole)，噻二唑(thiadiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，噠嗪(pyridazine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，噁二唑(oxadiazole)，噻二唑(thiadiazole)，三唑(triazole)，吲哚(indole)，苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzimidazole)，苯並噁二唑(benzoxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，及苯並三唑(benzotriazole)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，吡咯並吡啶(pyrrolopyridine)，吡咯並嘧啶(pyrrolopyrimidine)，吲嗪(indolizine)，嘌呤(purine)，呋喃並吡啶(furopyridine)，噻嗯並吡啶(thienopyridine)，呋喃並吡咯(furopyrrole)，呋喃並呋喃(furofuran)，噻嗯並呋喃(thienofuran)，1，4-二氫吡咯並吡咯(1,4-dihydropyrrolopyrrole)，噻嗯並吡咯(thienopyrrole)，噻嗯並噻吩(thienothiophene)，喹啉(quinoline)，異喹啉(isoquinoline)，呋喃並吡唑(furopyrazole)，噻嗯並吡唑(thienopyrazole)，及1,6-二氫吡咯並吡唑(1,6-dihydropyrrolopyrazole)；D為3~10個碳的環烷基(C3 -C10 cycloalkyl)或2~9個碳的雜環烷基(C2 -C9 heterocycloalkyl)；各個R3 自以下獨立選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 自以下獨立選出：氫，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
任何以及全部的實施例，取代基自列出的選擇中的子集中選出。舉例來說，在某些實施例，R2 為氫或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，R2 為氫(H)，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，二級丁基(sec-butyl)，異丁基(iso-butyl)，正戊基(n-pentyl)，或己基(hexyl)。在另一實施例，R2 為氫(H)，甲基(methyl)或乙基(ethyl)。在某些實施例，R2 為氫(H)。在一實施例，該噻吩(thiophene)核心上的羧基被羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)所取代。
在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中R1 為CO2 R2 。在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中R2 為氫。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中R4 為氫。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中Z為氧。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中J為一個化學鍵。在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中A為苯基(phenyl)。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中苯基(phenyl)具有至少一個取代基R。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中苯基(phenyl)具有一個取代基R。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中苯基(phenyl)具有兩個取代基R。在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中苯基(phenyl)具有三個取代基R。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，或第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中A為苯並呋喃(benzofuran)。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中苯並呋喃(benzofuran)具有至少一個取代基R。在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中苯並呋喃(benzofuran)具有一個取代基R。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，羥基(OH)，氰基(CN)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，及OR3 中選出。在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中R3 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另外一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中X為硼(B)。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B自以下選出：苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzimidazole)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，苯並噁二唑(benzoxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，及苯並三唑(benzotriazole)。在一實施例為含結構式(I)的化合物其中B為苯並噁唑(benzoxazole)。在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中B為苯並噻唑(benzothiazole)。在另一實施例為含結構式(I)的化合物，其中B為吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B為苯並噻二唑(benzothiadiazole)。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B具有一個取代基R。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中X為D。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中D為3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中D為2~8個碳的雜環烷基(C2 -C8 heterocycloalkyl)。
在一方面，一化合物自以下結構中選出：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另一方面，一化合物自以下結構中選出：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另外一方面，為自以下結構中選出的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一方面，為自以下結構中選出的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一方面，為一含結構式(II)的化合物：
其中：A為苯基(phenyl)具有至少三個取代基，或苯並呋喃(benzofuran)可具有至少一個取代基R；或苯基(phenyl)上的兩個取代基R及其所附著的碳原子形成4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalky1)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一個化學鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)或3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，及3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)可分別具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN或CHNO2 ；W為NR2 ，氧(O)或一個化學鍵；L1 為一個化學鍵，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可分別具有至少一個取代基R；Y為氧(O)或硫(S)；n為0-5的整數；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(drogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中R1 為CO2 R2 且R2 為氫。在另一實施例，為含結構式(II)的化合物，其中J為一個化學鍵。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中R4 為氫。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中Z為氧(O)。在一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中A為苯基(phenyl)。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中苯基(phenyl)具有三個取代基R。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中各個R獨立地自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，羥基(OH)，及OR3 。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中R3 為甲基(methyl)。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中W和L1 個別獨立地為一個化學鍵。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中Y為氧(O)。在一實施例，為含結構式(II)的化合物，其中n為氧(O)。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，氰基(CN)，羥基(OH)，OR3 ，及硝基(NO2 )。在另一實施例為一含結構式(II)的化合物，其中n為1。
在一方面為自以下結構中選出的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，或其前驅藥物。
另一方面，藥物成分包括結構式(I)或(II)的化合物，及其藥學上可接受之稀釋劑，賦形劑，載體或黏合劑。
另一方面，是一調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium(SOC)channel)活性的方法，包括使用結構式(I)或(II)化合物，作用在鈣池調控鈣離子通道複合物或其一部分。
另一方面，是一調控哺乳動物鈣離子釋放活化鈣離子通道(CRAC)活性的方法，包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)之化合物，其中結構式(I)或(II)化合物能調節哺乳動物之鈣離子釋放活化鈣離子通道(CRAC)活性。
另一方面，是一抑制哺乳動物活化型T細胞核因子(NFAT)之鈣池調控鈣離子內流(SOCE)活化的方法，包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)之化合物，其中結構式(I)或(II)化合物能抑制哺乳動物活化型T細胞核因子之鈣池調控鈣離子內流(SOCE)活化。
另一方面，是一藉由抑制哺乳動物活化型T細胞核因子(NFAT)之鈣池調控鈣離子內流(SOCE)活化，來減少細胞激素釋放，包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)之化合物，其中結構式(I)或(II)化合物能減少哺乳動物細胞激素釋放。
另一方面，是一藉由抑制鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel)以治療哺乳動物疾病，症狀的方法，包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)之化合物。
另一方面，是一治療哺乳動物自體免疫疾病，異屬免疫疾病或症狀，或發炎疾病的方法，包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)之化合物，或其藥學上可接受之鹽類或前驅藥物。
在一實施例，自體免疫疾病為發炎性腸病(inflammatory bowel disease)，類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)，重症肌無力(myasthenia gravis)，多發性硬化症(multiple sclerosis)，修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)，第一型糖尿病(type I diabetes)，紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)，牛皮癬，骨關節炎(osteoarthritis)，硬皮病(scleroderma)及自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)。
在另一實施例，異屬免疫疾病或症狀為移植物對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)，移植排斥(graft rejection)，異位性皮膚炎(atopic dermatitis)，過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)，器官移植排斥(organ transplant rejection)，同種異質組織移植或外來的移植，及過敏性鼻炎。
在另一實施例，發炎性疾病為葡萄膜炎，血管炎，陰道炎，氣喘，炎症性肌肉疾病，皮膚炎，間質性膀胱炎，結腸炎，克隆氏症(Crohn's disease)，皮肌炎，肝炎，及慢性復發型肝炎
另一方面，是一治療哺乳動物疾病或症狀的方法，藉由抑制鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel)活性能獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)化合物或其藥學上可接受之鹽類，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，該哺乳動物的疾病，失調，或症狀自以下選出：腎絲球腎炎(glomerulonephritis)，肝病或失調，腎病或失調，慢性阻塞性肺病，骨質疏鬆(osteoporosis)，濕疹(eczema)，肺纖維化，甲狀腺炎(thyroiditis)，囊腫性纖維化(cystic fibrosis)，及原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)。
在一實施例，該疾病、失調或症狀為類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)。
在一實施例，該疾病、失調或症狀為牛皮癬(psoriasis)。
在一實施例，該疾病、失調或症狀為發炎性腸病。
在一實施例，該疾病、失調或症狀為器官移植排斥(organ transplant rejection)。
在一實施例，該疾病、失調或症狀為多發性硬化症(multiple sclerosis)。
另一方面，使用結構式(I)或(II)化合物於製造用來治療疾病、失調或症狀的藥劑，會藉由抑制鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel)活性獲得益處。
此處提供的化合物用以調節細胞內鈣離子。在一方面，此處提供的化合物能調節鈣池調控鈣離子(SOC)通道活性。在一方面，此處提供的化合物能調節鈣離子釋放活化鈣離子(CRAC)通道活性。在另一方面，此處提供的化合物能調節基質交互分子(STIM)蛋白活性。在另一方面，此處提供的化合物能調節Orai蛋白活性。在另一方面，此處提供的化合物能調節基質交互分子(STIM)蛋白與Orai蛋白之功能交互作用。在另一方面，此處提供的化合物能減少功能性鈣池調控鈣離子(SOC)通道的數量。在另一方面，此處提供的化合物能減少功能性CRAC通道的數量。在一方面，此述化合物為SOC通道阻斷劑。在一方面，此述化合物為CRAC通道阻斷劑或CRAC通道調節劑。
在一方面，含結構式(I)或(II)的化合物為CRAC通道活性的選擇性抑制劑。
從以下的描述，此述化合物之特徵優點，方法及成分將會較為清楚。然而，應該了解，當講到特定實施例時，只會以圖表示。既然會改變目前描述及不同範圍修正，在詳細的描述會更清楚。
細胞鈣離子平衡是由參與控制細胞內鈣離子程度和運動有關的調控系統之總和。細胞中鈣離子的穩定，至少部分，藉由鈣離子結合，鈣離子運動穿過細胞膜進出，及鈣離子穿過細胞內胞器，其中包括，例如內質網，肌質網，線粒體和胞飲作用胞器，包括核內體和溶酶體。
鈣離子運動通過細胞膜乃藉由專門的蛋白質。例如，鈣離子從細胞外可以經由各種鈣離子通道進入細胞以及經由鈉/鈣交換，也可經細胞鈣離子幫浦及鈉/鈣交換排出細胞外。鈣離子也可以經由三磷酸肌醇受體(inositol trisphosphate)或止痛裸麥受體(ryanodine receptor)從內部釋放，也可以藉胞器鈣離子幫浦吸收鈣離子。
鈣離子可藉由數種常見類別的通道進入細胞，包括，但不限於電壓調控的鈣離子通道(voltage-operated calcium(VOC)channel)，鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium(SOC)channel)，及鈉/鈣離子交換通道(sodium/calcium exchangers)(反向)。VOC通道藉由膜去極化活化，存在於可激活的細胞如神經和肌肉中，不存在於大部分無法激活的細胞中。在一些情況下，鈣離子可從鈉/鈣離子交換通道反向進入細胞。
內噬作用(endocytosis)提供了另外一個過程，細胞可以經由核內體(endosome)吸收胞外鈣離子。此外，一些細胞，如分泌細胞，可通過胞吐作用(exocytosis)釋放鈣離子。
胞漿鈣離子濃度被嚴格地管控，於休息時通常估計約為0.1μM，在哺乳動物細胞，細胞外鈣離子濃度通常為2mM。這種嚴格管控加速訊息傳導進入和細胞內鈣離子流通過細胞膜和細胞內胞器的膜。有多種細胞內鈣離子的運輸和緩衝系統細胞，有助於形成細胞內鈣離子訊號和維持低休息胞漿鈣離子濃度。在細胞休息時，無論於內質網和細胞膜，主要參與維持基礎鈣離子程度的為鈣離子幫浦和洩流途徑(leak pathway)。干擾休息時胞漿鈣離子程度可能影響鈣離子依賴性訊號傳輸和增加產生缺陷的細胞過程。例如，細胞的增生涉及延長鈣離子訊號的序列。其他細胞過程涉及鈣離子訊號，包括但不僅限於分泌，轉錄因子訊號與受精作用。
細胞表面受體能活化磷脂酶C(PLC)，從細胞內與外產生胞漿內鈣離子訊號。最初短暫回升的細胞內鈣離子([Ca2+ ]i )濃度源於內質網(ER)釋放鈣離子，其由磷脂酶C產物驅使產生肌醇三磷酸(IP3 )，於內質網開啟肌醇三磷酸受體(參考文獻：Strebet al .Nature ,306,67-69,1983)。在下一階段鈣離子穿過細胞膜，造成細胞膜上通過特定鈣池調控鈣離子(SOC)通道(在免疫細胞，鈣池調控鈣離子通道為鈣離子釋放活化鈣離子(CRAC)通道)。鈣池調控鈣離子內流(SOCE)為細胞膜上空的鈣離子池自己活化鈣離子通道，使鈣離子池再度填滿(參考文獻：Putney,Cell calcium，7,1-12,1986；Parekhet al .,Physiol .Rev . 757-810；2005)。鈣池調控鈣離子內流(SOCE)不只提供鈣離子再度填滿，還可自己持續產生鈣離子訊號，能控制必要的功能如基因表現，細胞代謝，及胞吞作用(參考文獻：Parekh and Putney,Physiol .Rev . 85,757-810(2005)。
於淋巴細胞及肥大細胞分別活化抗原或Fc受體，會使鈣離子從鈣池中釋放，並反過來造成細胞膜上鈣離子流入CRAC通道。隨後細胞內鈣離子增加激活鈣調磷酸酶(calcineurin)，是一個能調控轉錄因子活化型T細胞核因子(NFAT)的磷酸酶。在細胞休息狀態，活化型T細胞核因子(NFAT)磷酸化並留在細胞質中，但在去磷酸化的鈣調磷酸酶(calcineurin)，活化型T細胞核因子(NFAT)轉移到細胞核，激活依刺激狀況及細胞種類而不同的基因方案。反應感染，移植排斥反應的過程中，活化型T細胞核因子(NFAT)於「效應性(effector)」T細胞核內與轉錄因子AP-1(Fos-Jun)合作，如此轉活化細胞激素基因，調控T細胞增生基因，及其他與活化免疫反應有關的基因(參考文獻：Raoet al. ,Annu Rev Immunol. ,1997;15:707-47)。相反地，T細胞識別自身抗原，在缺少AP-1下NFAT被活化，活化轉錄的方案稱為「無能(anergy)」，能抑制免疫反應(參考文獻：Macianet al. ,Transcriptional mechanisms underlying lymphocyte tolerance. Cell. 2002 Jun 14;109(6):719-31)。在T細胞子類別中，被稱為調節性T細胞，其能抑制自身免疫藉由自身反應性T細胞的效應，活化型T細胞核因子(NFAT)參與轉錄因子FOXP3的基因，負責活化基因抑制功能(參考文獻：Wuet al. ,Cell ,2006 Jul 28;126(2):375-87；Rudensky AY,Gavin M,Zheng Y.Cell . 2006 Jul 28;126(2):253-256)。
內質網(ER)進行了各種過程。內質網有一個角色，一方面作為鈣離子槽和一促效劑敏感的鈣儲存和發生在其之腔內蛋白質折疊/處理。在後一種情況下，許多鈣離子依賴性伴隨蛋白(chaperone protein)確保新合成的蛋白質折疊正確，送去他們適當的目的地。內質網還參與囊泡運輸，釋放壓力訊號，調節膽固醇代謝，及細胞凋亡。許多這些過程需要腔內鈣離子，藉由減少內質網鈣離子持續一段時間，引起蛋白質的錯誤折疊，內質網壓力的反應，及細胞凋亡。因為它包含了有限數量的鈣離子，很顯然，在刺激期間釋放的鈣離子，會使內質網鈣離子含量下降。然而，為保持功能完整的內質網，鈣離子含量不能過低或至少維持在低水平是很重要的。因此，內質網的鈣離子補充在所有真核細胞中是重要的。因為鈣離子含量減少會活化細胞膜上鈣池調控鈣離子鈣離子通道，鈣離子內流途徑被認為主要功能為維護內質網鈣離子水平，是適當蛋白質合成和折疊所必須的。不過，鈣池調控鈣離子通道也扮演其他重要的角色。
藉由電生理研究，了解鈣池調控鈣離子流，確立於肥大細胞排空鈣池以活化鈣離子電流(稱為鈣離子釋放活化鈣離子電流或ICRAC )的過程。ICRAC 為非電壓活化，內向整流型(inwardly rectifying)，並且對鈣離子具明顯的選擇性。許多細胞形式主要為造血來源。ICRAC 不是唯一鈣池調控電流，且明顯地鈣池調控流入(store-operated influx)包括一個鈣離子可穿透的通道的家族，在不同類性的細胞具不同的性質。ICRAC 是第一個被描述的鈣池調控鈣離子電流，且仍然為研究鈣池調控流入(store-operated influx)普遍使用的模型。
鈣池調控鈣離子能藉由任何清空內質網鈣離子池過程被活化；無論如何清空鈣池，其淨效果能活化鈣池調控鈣離子內流。生理上，清空鈣池藉由增加肌醇三磷酸(IP3 )或其他伴隨著鈣離子從鈣池釋放鈣離子釋放訊號所引起。另外有許多其他清空鈣池的方法，如以下：
1)升高細胞質中的肌醇三磷酸(IP3 )(伴隨著受體刺激或用肌醇三磷酸本身透析細胞質，或相關同系物如不可代謝的類似物，如Ins(2,4,5)P3 )；
2)應用鈣離子之離子載體(如離子黴素(ionomycin))使其能滲透內質網膜；
3)使用高濃度的鈣離子螯合劑透析細胞質(如EGTA或BAPTA)，能螯合從鈣池滲漏的鈣離子，如此防止鈣池填滿。
4)接觸肌漿/內質網的Ca2+ -ATPase(SERCA)抑制劑如thapsigargin，環偶毒素(cyclopiazonic acid)，及二-第三丁基對苯二酚(di-tert-butylhydroquinone)；
5)使用如硫柳汞(thimerosal)等藥品，使對肌醇三磷酸受體敏感，達InsP3 之休息程度；及
6)直接載入膜滲透金屬鈣離子螯合劑如N,N,N',N'-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylene diamine(TPEN)到鈣池中。
經由大量的行動，TPEN降低腔內游離鈣離子濃度，但不改變總儲存鈣離子，如此產生鈣池消耗依賴訊號。
這些清空鈣池的方法不缺乏潛在的問題。操縱鈣離子內流的關鍵特徵為鈣池鈣離子含量下降，而不是隨後胞漿鈣離子濃度上升，以活化通道。然而，離子黴素(ionomycin)與SERCA幫浦阻斷劑普遍導致胞漿鈣離子濃度上升造成鈣池消耗，及如此升高鈣離子能開啟鈣離子能滲透之鈣離子活化陽離子通道(Ca2+ -activated cation channel)。其中一個來避免這樣的問題的方法，為使用試劑於胞漿鈣離子一直強烈緩衝高濃度的鈣離子螯合劑如EGTA或BAPTA。
鈣池調控鈣離子流
減少細胞內鈣離子池濃度，如內質網會造成鈣離子釋放，並提供一使鈣離子從細胞外基質進入細胞的訊號。這種鈣離子進入能產生持續的「高原期(plateau)」，升高細胞內鈣離子濃度，普遍來說並不依賴於電壓門控細胞膜通道(voltage-gated plasma membrane channel)，並且不參與鈣離子活化鈣離子通道。這種鈣離子內流的機制被認為是容積式鈣流(capacitative calcium entry，簡稱CCE)。鈣離子釋放活化，調控操作，或消耗操作鈣離子流。鈣池調控鈣離子流能被當作獨特的離子流記錄下來。此電流稱為ISOC (儲存調控電流)或ICRAC (鈣離子釋放活化電流)。
電生理分析鈣池調控鈣離子釋放-活化電流顯示這些電流不同的生物物理特性(參考文獻：Parekh and Penner(1997)Physiol. Rev . 77:901-930)。舉例來說，該電流能藉由消耗細胞內鈣離子池被活化(例如藉由非生理性活化劑如thapsigargin，CPA，ionomycin及BAPTA，以及生理性的活化劑如IP3 )以及能對二價陽離子具有選擇性，例如鈣離子，超過單一價離子於生理溶液貨狀況能被細胞內鈣離子改變所影響，及能表現改變的選擇性與導電性於表現的細胞外低二價陽離子濃度。電流也能藉2-APB(依濃度)被阻斷或提升，及被SKF96365與Gd3+ 阻斷，及普遍地稱為不嚴格電壓門控之鈣離子電流。
使用片鉗制(Patch-clamp)研究肥大細胞及白血球T細胞(Jurkat leukaemic T cells)，確認了CRAC的進入機制，為具特殊生物物理性質的通道，包括在過低傳導下對鈣離子對的高選擇性。此外，CRAC通道被證明需符合嚴格的標準才為鈣池調控鈣離子，完全由內質網內鈣離子的減少來活化而非細胞內鈣離子或其他經磷脂酶C產生的訊息傳遞者(參考文獻：Prakriya et al.,InMolecular and Cellular Insights into Ion Channel Biology (ed. Robert Maue)121-140(Elsevier Science,Amsterdam,2004))。
藉由細胞內鈣離子池調節鈣池調控鈣離子流
鈣池調控鈣離子流受細胞內鈣離子池之鈣離子程度調節。細胞內鈣離子池可用其對生理上或藥理上試劑的敏感性做區分，從鈣池活化鈣離子釋放或抑制鈣離子回收進入鈣池。不同的細胞經研究指出能被分為幾類鈣離子池，依據其對一些試劑的敏感性區分，包括但不限制為肌醇三磷酸(IP3 )以及能影響肌醇三磷酸的化合物如thapsigargin，離子黴素(ionomycin)和/或環狀二磷酸腺苷核糖(cyclic ADP-ribose，簡稱cADPR)(參考文獻：Berridge(1993)Nature 361:315-325；Churchill and Louis(1999)Am. J. Physiol. 276:C426-C434；Dargieet al .(1990)Cell Regul. 1:279-290；Gerasimenkoet al. (1996)Cell 84:473-480；Gromodaet al. (1995)FEBS Lett. 360:303-306；Guseet al. (1999)Nature 398:70-73)。
鈣離子於內質網及肌漿網(簡稱SR；存在於橫紋肌，為一特化之內質網)內儲存胞器累積，是藉由肌漿/內質網鈣離子三磷酸腺苷酶(簡稱SERCAs)，通常被稱為鈣離子幫浦進行。傳遞訊號期間(例如，內質網通道被活化，提供鈣離子從內質網釋放進入細胞質)，內質網內鈣離子由SERCA幫浦將細胞質內(經由細胞外基質進入細胞內)鈣離子補充進去(參考文獻：Yu and Hinkle(2000)J. Biol. Chem . 275:23648-23653；Hoferet al .(1998)EMBO J . 17:1986-1995)。
鈣離子釋放通道與肌醇三磷酸(IP3 )及止痛裸麥受體(ryanodine receptor)相關，提供鈣離子從內質網與肌漿網控制釋放進入細胞質，造成細胞質鈣離子濃度短暫增加。肌醇三磷酸(IP3 )受體媒介之鈣離子釋放，藉由打破細胞膜磷酸肌醇(phosphoinositide)，再經磷脂酶C，再藉由促效劑結合，活化細胞膜G蛋白偶合受體或酪氨酸激酶，形成肌醇三磷酸(IP3 )觸發。止痛裸麥受體(ryanodine receptor)-媒介鈣離子釋放，藉由增加細胞質鈣離子觸發，並稱為鈣離子-誘導鈣離子釋放(calcium-induced calcium release，簡稱CICR)。止痛裸麥受體(ryanodine receptor)受體活性(對止痛裸麥及咖啡因有親和力)，可能也會被環狀二磷酸腺苷核糖(cyclic ADP-ribose)調節。
因此，鈣池中及細胞質中鈣離子程度是波動的。舉例來說，於子宮頸癌細胞(HeLa cells)加入組織胺(histamine)，是一種磷脂酶C連結之組織胺受體之促效劑，內質網游離鈣離子濃度可從大約60-400μM減少為1-50μM(參考文獻：Miyawakiet al. (1997)Nature 388:882-887)。鈣池調控鈣離子流被活化當作細胞內儲存游離鈣離子濃度減少。消耗儲存之鈣離子，以及伴隨的細胞質鈣離子濃度增加，如此能調節鈣池調控鈣離子流進入細胞。
細胞質鈣離子緩衝
細胞內訊號傳遞過程藉促效劑活化，可急遽增加內質網中鈣離子穿透性，舉例來說，藉由開啟肌醇三磷酸受體通道，及藉鈣池調控鈣離子流開啟細胞膜。這些鈣離子滲透性增加，增加細胞質鈣離子濃度，能區分為兩個成員：一為肌醇三磷酸受體(IP3 )活化，鈣離子從內質網釋放「尖峰(spike)」，另一為高原期(plateau phase)，能使細胞外基質中鈣離子進入細胞質，持續升高鈣離子程度。刺激後，原本休息狀態之細胞內游離的鈣離子濃度約為100nM，能全面升高超過1μM，並且在細胞微結構(microdomain)更高。調控這些鈣離子訊號的細胞，用內生性鈣離子緩衝，包括藉由胞器生理性緩衝，例如粒腺體，內質網及高基氏體。粒腺體透過內膜上單向輸送通道(uniporter)回收鈣離子，利用負線粒體膜電位驅動反應，且累積的鈣離子緩緩地透過鈉離子依賴性與獨立性交換通道釋放，及在一些情形，透過通透性轉換孔洞(permeability transition pore，簡稱PTP)。因此，粒線體能做為鈣離子緩衝系統，藉由於細胞活化期間回收鈣離子，並能於稍後緩緩釋放。回收鈣離子進入內質網藉由肌漿網及內質網上的鈣離子三磷酸腺苷酶ATPase(SERCA)調控。藉由P-型鈣離子運送三磷酸腺苷酶(PMR1/ATP2C1)，回收鈣離子進入高基氏體。此外，有證據表明，IP3 的受體活化後，大量的鈣離子釋放後是從細胞擠壓通過細胞膜鈣離子三磷酸腺苷酶(ATPases)。舉例來說，細胞膜鈣離子三磷酸腺苷酶(ATPases)為人類T細胞及Jurkat細胞鈣離子清空的主要機制，儘管鈉/鈣離子交換也會造成人類T細胞鈣離子清空。鈣池調控鈣離子胞器，鈣離子可結合上特定的鈣離子-緩衝蛋白，例如集鈣蛋白(calsequestrins)，鈣網蛋白(calreticulins)與鈣連接蛋白(calnexins)。此外，細胞質中鈣離子-緩衝蛋白能調節鈣離子尖峰及協助再分配鈣離子。因此，蛋白及其他參與這些或其他機制的分子，參與和/或提供細胞質鈣離子緩衝的蛋白，為細胞質鈣離子程度可被減少。因此，細胞質鈣離子緩衝能幫助調節持續通過鈣池調控鈣離子通道(SOC)或連續釋放鈣離子，鈣離子內流細胞質之鈣離子程度。細胞質鈣離子大量增加或再填充去活化之鈣池調控鈣離子內流(SOCE)。
下游調控鈣離子進入媒介情況
除了細胞內鈣池變化，鈣池調控鈣離子內流影響眾多情況隨後或除了鈣池調控改變。舉例來說，鈣離子內流造成大量鈣調蛋白依賴酵素(calmodulin-dependent enzymes)活化，包括絲氨酸磷酸酶鈣調蛋白(serine phosphatase calcineurin)。藉由增加細胞內鈣離子來活化鈣調蛋白，造成急性分泌過程例如肥大細胞去顆粒化。活化肥大細胞釋放出預先形成之顆粒，顆粒中含有組織胺，肝素，腫瘤壞死因子阿法(TNFα)及貝他-氨基己糖苷酶(β-hexosaminidase)。一些細胞活動，像是B與T細胞增生，需要持續的鈣調蛋白訊號，需要持續的增加細胞內鈣離子。一些轉錄因子藉由鈣調蛋白調節，包括活化型T細胞核因子(NFAT，nuclear factor of activated T cells)，MEF2及NFκB。活化型T細胞核因子(NFAT)轉錄因子在許多細胞種類中扮演重要角色，包括免疫細胞。於免疫細胞，活化型T細胞核因子(NFAT)媒介轉錄大量的分子，包括細胞激素，趨化因子及細胞表面受體。活化型T細胞核因子(NFAT)轉錄成分以被發現與細胞激素啟動子，如白細胞介素-2(IL-2)，白細胞介素-3(IL-3)，白細胞介素-4(IL-4)，白細胞介素-5(IL-5)，白細胞介素-8(IL-8)，白細胞介素-l3(IL-L3)，腫瘤壞死因子阿法(TNFα)，白血球生長素(G-CSF)，及伽馬干擾素(γ-IFN)。
活化型T細胞核因子(NFAT)蛋白活性藉由他們的磷酸化程度來調控，能反過來被鈣調蛋白及活化型T細胞核因子(NFAT)激酶調控。藉增加細胞內鈣離子程度來活化鈣調蛋白，造成活化型T細胞核因子(NFAT)去磷酸化及進入核內。活化型T細胞核因子(NFAT)去磷酸化掩飾了活化型T細胞核因子(NFAT)核定位序列，及防止其進入細胞核。因為其由於其非常依賴鈣調磷酸酶媒介的去磷酸化(calcineurin-mediated dephosphorylation)的定位和活性，活化型T細胞核因子(NFAT)對游離鈣離子程度是一個敏感的指標。
疾病，失調或症狀
臨床研究證明CRAC通道在T細胞和抗原的反應活化基因中是絕對的需要。淋巴球的活化及合適的免疫反應需要持續的鈣離子流入。鈣離子流入淋巴球主要通過CRAC通道。增加的鈣離子導致NFAT活化並釋放免疫反應所需的細胞激素。抑制鈣池調控鈣離子流入(store operated calcium entry)為防止T細胞活化的有效途徑。
以本篇所述的化合物抑制CRAC通道活性，如含結構式(I)-(V)的化合物提供一種免疫抑制治療的方法，經去除患有嚴重複合型免疫缺乏症(severe-combined immunodeficiency(SCID))的病人之鈣池調控鈣離子流入證實。從T細胞免疫缺乏或有T細胞活化重要缺失的SCID患者身上的T細胞，纖維母細胞(fibroblasts)，及在一些情況下的B細胞中顯示了鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium entry)的強烈缺乏(參考文獻：Feskeet al .(2001)Nature Immunol. 2:316-324；Paratisetiet al .(1994)J. Biol. Chem. 269:32327-32335；and Le Deistet al. (1995)Blood 85:1053-1062)。SCID患者缺乏適當的免疫反應，但沒有任何主要器官的損傷或毒性。SCID患者的表現型指出抑制CRAC通道為一有效的免疫抑制策略。
和發炎有關的疾病/失調以及和免疫系統相關的疾病/失調
疾病或失調可使用本篇所述的化合物，藥物成分，及方法來治療，包括有關發炎及/或有關免疫系統的疾病和失調。這些疾病包括(但不限於)氣喘，慢性阻塞性肺病，類風濕性關節炎，發炎性腸病，腎絲球腎炎(glomerulonephritis)，神經性炎症(neuroinflammatory diseases)如多發性硬化症(multiple sclerosis)，及免疫系統失調。
發炎介質(inflammatory mediators)導致的嗜中性白血球(PMN)的活化，部分由增加細胞質中鈣離子濃度來達到。特別是鈣池調控鈣離子流入(Store-operated calcium influx)被認為在PMN的活化中扮演重要角色。研究顯示創傷會增加PMN的鈣池調控鈣離子流入(參考文獻：Hauseret al .(2000)J. Trauma Injury Infection and Critical Care 48(4):592-598)，且由於增加鈣池調控鈣離子流入可改變趨化因子(chemotaxins)的刺激-反應並導致受傷後PMN失效，故細胞質內的鈣離子濃度持續增加。經鈣池調控鈣離子通道調控PMN細胞質內的鈣離子濃度可能因此對於調控PMN相關的發炎反應及節省受傷、休克或敗血症後的心血管功能相當有用(參考文獻：Hauseret al .(2001)J. Leukocyte Biology 69(1):63-68)。
鈣離子在淋巴球的活化中扮演極重要角色。淋巴球活化，例，藉由抗原刺激，導致細胞內的游離鈣離子濃度快速增加及轉錄因子活化，包括T細胞活化的核因子(NFAT)，NF-κB，JNK1，MEF2及CREB。NFAT為IL-2(及其他細胞激素)基因關鍵的轉錄調控子(見參考文獻：Lewis(2001)Annu. Rev. Immunol 19:497-521中的舉例)。NFAT要維持在轉錄的活性狀態，必須要細胞內鈣離子濃度持續的上升，且要依靠鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium entry)。將淋巴球中鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium entry)減少或阻斷會阻斷鈣離子依存的淋巴球(calcium-dependent lymphocyte)活性。因此，調控細胞內的鈣離子，特別是淋巴球內的鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium entry)(例，減少，移除鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium entry))，可做為治療免疫及免疫相關疾病的一種方法，包括，例如，慢性免疫疾病/失調，急性免疫疾病/失調，自體免疫及免疫缺乏疾病/失調，與發炎相關的疾病/失調，器官移植體排斥及移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)及改變的(例，過度反應(hyperactive))免疫反應。例如治療自體免疫疾病/失調可能和減少，阻斷或移除淋巴球中的鈣池調控鈣離子流入有關。
免疫失調的例子包括牛皮癬(psoriasis)，類風濕性關節炎，血管炎(vasculitis)，發炎性腸病，皮膚炎(dermatitis)，骨關節炎(osteoarthritis)，氣喘，炎症性肌肉疾病，過敏性鼻炎，陰道炎(vaginitis)，間質性膀胱炎(interstitial cystitis)，硬皮病(scleroderma)，骨質疏鬆(osteoporosis)，濕疹(eczema)，異體或異種移植(allogeneic or xenogeneic transplantation)(器官，骨髓，幹細胞及其他細胞和組織)之移植體排斥，移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)，紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)，炎症性疾病(inflammatory disease)，第一型糖尿病(type I diabetes)，肺纖維化，皮肌炎(dermatomyositis)，修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)，甲狀腺炎(thyroiditis)(例，橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫型甲狀腺炎)，重症肌無力(myasthenia gravis)，自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)，多發性硬化症(multiple sclerosis)，囊腫性纖維化(cystic fibrosis)，慢性復發型肝炎(chronic relapsing hepatitis)，原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)，過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)及異位性皮膚炎(atopic dermatitis)。
癌症和其他增生性的疾病
含結構式(I)-(V)的化合物，其藥物成分，及本篇提供的方法可能可用於治療惡性腫瘤，包括(但不限於)淋巴結締組織原性的惡性腫瘤，膀胱癌，乳癌，結腸癌，子宮內膜癌，頭及頸癌，肺癌，黑色素瘤，卵巢癌，前列腺癌及直腸癌。鈣池調控鈣離子流入(Store-operated calcium entry)可能在癌細胞增生中扮演重要角色(參考文獻：Weisset al .(2001)International Journal of Cancer 92(6):877-882)。
抑制SOCE足以預防腫瘤細胞增生。吡唑(pyrazole)衍生物BTP-2，為直接的ICRAC 阻斷劑，可抑制SOCE及白血病T細胞(Jurkat cells)的增生(參考文獻：Zittet al.,J. Biol. Chem .,279,12427-12437,2004)及結腸癌細胞的增生。有研究指出持續的SOCE需要粒線體的鈣離子攝取(參考文獻：Nunezet al.,J. Physiol . 571.1,57-73,2006)而防止粒線體的鈣離子攝取會導致SOCE抑制(參考文獻：Hothet al .,P.N.A.S .,97,10607-10612,2000；Hothet al .,J. Cell. Biol . 137,633-648,1997；Glitschet al .,EMBO J .,21,6744-6754,2002)。刺激白血病T細胞(Jurkat cells)會導致持續的SOCE及鈣離子依賴性的去磷酸酵素(Ca2+ -dependent phosphatase calcineurin)的活化，將NFAT去磷酸化，促進白細胞介素-2(interleukin-2)的表現及增生。含結構式(I)-(V)的化合物抑制SOCE而可能可用於癌症或其他增生性疾病或症狀的治療。
肝病及失調
可用本篇所述之含結構式(I)-(V)的化合物，其藥物成分，及方法治療或預防的疾病或失調包括肝或肝臟的疾病或失調。這些疾病和失調包括(但不限於)肝臟受傷，例如，由於移植，肝炎和硬化所導致的。
鈣池調控鈣離子流入(Store-operated calcium entry)和慢性肝病有連帶關係(參考文獻：Taoet al .(1999)J. Biol. Chem .,274(34):23761-23769)，相同地也和移植過程中冷儲存-暖再給氧(cold preservation-warm reoxygenation)造成的受傷有連帶關係(參考文獻：Elimadiet al .(2001)Am J. Physiology ,281(3 Part 1):G809-G815)。
腎臟病及失調
本篇所提供的方法可治療的疾病或失調包括腎臟或腎的疾病及失調。絲球體膜間細胞肥大(Mesangial cell hyperplasia)通常為這些疾病和失調的主要特徵。這些疾病和特徵可能由免疫學或其他機轉的傷害造成，包括A型免疫球蛋白腎病變(IgAN)，膜增生性腎絲球腎炎(membranoproliferative glomerulonephritis)或狼瘡腎炎(lupus nephritis)。絲球體膜間細胞(mesangial cell)複製控制不平衡亦為快速進行性腎衰竭發並的主要原因。
絲球體膜間細胞(mesangial cell)在正常成人腎臟細胞中的更換很慢，更新率小於1%。腎絲球/腎臟疾病的一個顯著特徵為由於增生率提高或絲球體膜間細胞(mesangial cells)損失減少造成的絲球體膜間肥(mesangial hyperplasia)。當絲球體膜間細胞(mesangial cell)增生增加而沒有細胞損失時，例如由於細胞分裂素刺激(mitogenic stimulation)，會造成絲球體膜間細胞增生性腎絲球腎炎(mesangioproliferative glomerulonephritis)。資料指出絲球體膜間細胞(mesangial cell)生長，尤其是生長因子的調控子，可能以調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channels)來運作(參考文獻：Maet al. (2001)J Am. Soc. Of Nephrology ,12:(1)47-53)。調控鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium influx)可抑制絲球體膜間細胞(mesangial cell)增生以協助治療腎絲球疾病。
鈣池調控鈣離子通道(Store Operated Calcium Channels)
臨床研究證明CRAC通道(一種SOC通道)，在T細胞和抗原的反應活化基因中是絕對的需要(參考文獻：Partisetiet al. ,J Biol. Chem. ,269,32327-32335,1994；Feskeet al. ,Curr. Biol. 15,1235-1241,2005)。SOCE可直接導致細胞質中的鈣離子濃度([Ca2+ ]i )上升，T淋巴球中也可，其CRAC通道產生持續的鈣離子訊號需要T細胞抗原活化的基因表現。淋巴球活化需要持續的鈣離子流入及適當的免疫反應。鈣離子流入淋巴球的發生主要在通過CRAC通道。鈣離子濃度的增加導致NFAT活化及免疫反應所需的細胞激素表現。
CRAC通道有獨特的生物物理指紋(biophysical fingerprint)，可計量的儲存-依據(store-dependence)，及T細胞內的基礎功能。研究顯示CRAC通道由兩個組成蛋白形成，其交互作用形成CRAC通道。CRAC通道由兩個功能組成物STIM1及Orai1組合而成。STIM1(基質交互作用分子1，stromal interaction molecule 1)被鑑定為哺乳動物內質網的鈣離子感應器(參考文獻：Liou,J.et al. Curr. Biol . 15,1235-1241(2005)；Roos,J.et al. J. Cell Biol . 169,435-445(2005)；WO 20041078995；US 2007/0031814)。Orai1/CRACM1被鑑定為哺乳動物CRAC通道的組成物(參考文獻：Feske,S.et al. Nature 441,179-185(2006)；Vig,M.et al. Science 312,1220-1223(2006)；Zhang,S. L.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,9357-9362(2006))。
STIM1為內質網鈣池中的鈣離子感應器，移動進入靠近細胞膜的內質網小點(ER puncta)以反應鈣池儲存耗盡。Orai1為在細胞膜中形成CRAC孔洞的次單元。STIM1及Orai1兩膜蛋白各自對CRAC通道的活化都很重要。
在人類胚胎腎臟293細胞(HEK293 cells)中的STIM1及Orail的表現皆使CRAC通道重新構成。Orail單獨表現可強烈減少在HEK293細胞中的鈣池調控鈣離子流入(store-operated Ca2+ entry)及在大鼠嗜鹼細胞性白血球中的鈣離子釋放活化鈣離子電流(Ca2+ release-activated Ca2+ current(ICRAC ))。然而，和鈣池儲存-感應(store-sensing)的STIM1蛋白質一起表現時，Orail造成SOCE大量的增加，增進鈣離子流入的速率至103倍。這一鈣離子流入完全依靠鈣池儲存因為相同的共同表現(co-expression)造成無法測量的鈣池儲存-不相關(store-independent)的鈣離子流入。此流入被鈣池儲存通道阻斷劑，2-胺基乙氧基二苯基硼酸(2-aminoethoxydiphenylborate)給完全阻斷。STIM蛋白為鈣池儲存鈣離子感應及內質網-細胞膜的傳達者，沒有內生的通道性質。Orail有助於細胞膜上有關鈣離子流入的通道。以Orail過度表現來抑制CRAC通道功能可反映STIM1及Orail間的計量需求(參考文獻：Soboloffet al.,J. Biol. Chem. Vol. 281,no. 30,20661-20665,2006)。
Stroma1 Interacting Molecule(STIM)Proteins
在果蠅S2細胞的核醣核酸干擾素(RNAi)篩選中，利用內質網鈣離子幫浦抑制劑活化(thapsigargin-activated)的鈣離子流入當作標記，對於鈣池調控通道(store-operated channels)，一基因使鈣離子流入大幅減少，且該基因編碼為蛋白質基質交互作用分子(Stim)(參考文獻：Roos,J.et al. J. Cell Biol . 169,435-445,2005)。哺乳動物細胞中有兩個Stim的同源基因(homologues)，STIM1及STIM2，兩者皆無所不在地分布(參考文獻：Williamset al .,Biochem J . 2001 Aug 1;357(Pt 3):673-85)。STIM1為內質網(ER)對鈣池調控鈣離子流入(store-operated Ca2+ entry)的鈣離子感應器。STIM1是一77kDa類別I的膜蛋白，有許多可預測的蛋白質交互作用或訊息區塊(signaling domains)且在內質網(ER)中顯著存在，但在細胞膜中較有限。
藉由核醣核酸干擾素(RNAi)剔除(Knockdown)STIM1基因，導致白血病T細胞(Jurkat T cells)的ICRAC 大幅減少，而鈣池調控鈣離子流入HEK293表皮細胞及SH-SY5Y神經母細胞瘤細胞(neuroblastoma cells)。然而，剔除(knockdown)非常相近的STIM2則沒有效果。這結果指出STIM(果蠅)及STIM1(哺乳類)在活化鈣池調控鈣離子通道(store-operated channels)的機轉中扮演基礎的角色。STIM1不太可能為鈣池調控鈣離子通道(store-operated channels)本身。它沒有易形成通道的序列(channel-like sequence)，且該蛋白質過度表現只小量的增加鈣離子流入。STIM1位於細胞膜及細胞內膜如內質網(ER)(參考文獻:Manji et al.,Biochim Biophys Acta . 2000 Aug 31;1481(1):147-55. 2000)。該蛋白質序列指出它跨越膜一次，以其胺基端(NH2 terminus)導向內質網內腔或胞外空間。此胺基端(NH2 terminus)包含EF-手區塊(EF-hand domain)，且有內質網中鈣離子感應器的功能。該蛋白亦包含蛋白質-蛋白質交互作用區塊(domain)，細胞質中顯著的捲曲螺旋(coiled-coiled)區塊(domains)及內質網(或胞外空間)中的不育基序(sterile motif(SAM))，皆靠近預測的穿膜區塊(transmembrane domain)。STIM1可寡聚(oligomerize)因而內質網和細胞膜中的蛋白質可藉此二者橋接以進行交互作用(參考文獻：Roos,J.et al. J. Cell Biol. 169,435-445(2005))。
全反射螢光式(TIRF)及共軛焦(confocal)顯微鏡顯示當鈣離子(Ca2+ )存滿時，STIM1分布在內質網(ER)各處，但當儲存用盡時，在靠近細胞膜處又再分布成不連續的斑點(puncta)。雖然STIM1再分布進入連接內質網(junctional ER)區域的過程很慢(參考文獻：Liou,J.et al. Curr. Biol. 15,1235-1241(2005)；Zhang,S. L.et al. Nature 437,902-905(2005)，但其仍在CRAC通道開啟的數秒前發生(參考文獻：Wuet al. ,J. Cell Biol. 174,803-813(2006))因此夠迅速而能成為CRAC通道活化的基本步驟。
有人說儲存耗盡導致STIM1插入細胞膜，在此可經由CRAC通道控制鈣池調控鈣離子的流入(參考文獻：Zhang,S. L.et al. Nature 437,902-905(2005)；Spassova,M. A.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,4040-4045(2006))。
STIM1為SOCE的鈣離子(Ca2+ )感應器最重要的證據為鈣離子結合處的構造基團EF-手(EF hand)之序列的突變，預期會減少其對鈣離子的親和力而因此可模擬鈣池儲存耗盡的狀態(store-depleted state)，導致雖然在鈣池存滿的狀態下，STIM1仍可自動再分布成斑點並激發鈣離子從SOC流入(參考文獻：Spassova,M. A.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,4040-4045(2006)；Liou,J.et al. Curr. Biol. 15,1235-1241(2005))。
Orai蛋白
Orai1(也稱作CRACM1)為一廣泛表現的，33kDa的細胞膜蛋白，有4個穿膜區塊(transmembrane domains)，且缺乏和其他離子通道的顯著序列同質性(參考文獻：Vig,M.et al. Science 312,1220-1223(2006)；Zhang,S. L.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,9357-9362(2006))。
在患有嚴重複合型免疫缺乏症(severe combined immunodeficiency(SCID)syndrome)患者身上的T細胞研究顯示，由於其Orai1發生單點突變，使其T細胞受體結合或鈣池儲存耗盡導致鈣離子流入無法活化(參考文獻：Feske,S.et al. Nature 441,179-185(2006))。
其他存在的哺乳動物Orai同源基因(homologues)，例，Orai2及Orai3，然而它們的功能尚未清楚了解。當HEK細胞中的STIM1過度表現時，Orai2及Orai3可展現SOC通道的活性(參考文獻：Mercer,J. C. et al. J. Biol. Chem. 281,24979-24990(2006))。
可以Orai1基因突變研究來證明Orai1有助於CRAC通道。在Glu 106或Glu 190的突變可顯示CRAC通道對鈣離子的選擇性，此會導致鈣離子結合能力減弱以阻止單價陽離子的滲透(和電位控制型鈣離子通道(voltage-gated Ca2+ channels)的機轉類似)(參考文獻：Yeromin,A. V.et al. Nature 443,226-229(2006)；Vig,M.et al. Curr. Biol. 16,2073-2079(2006)；Prakriya,M.et al. Nature 443,230-233(2006))。
中和在I-II彎(loop)中的一對天門冬胺酸(aspartates)(Asp 110及Asp 112)上的電荷，會減少釓離子(Gd3+ )阻斷及阻斷細胞外鈣離子造成的向外電流，指出這些負電荷的位置可促進孔洞附近的多價陽離子累積。
觀察Orai1過度表現所造成的電流，其與ICRAC 非常相近，且事實上Orai1可形成多元體(multimers)(參考文獻：Yeromin,A. V.et al. Nature 443,226-229(2006)；Vig,M.et al. Curr. Biol . 16,2073-2079(2006)；Prakriya,M.et al. Nature 443,230-233(2006))，使自然的CRAC通道很可能為單獨的Orai1多元體或和其非常相近的次單元Orai2及/或Orai3合併。
功能性的鈣池調控鈣離子通道(Store Operated Calcium Channels)
SOC通道的特性可藉由一種類型的SOC通道一CRAC通道來了解。內質網腔的鈣離子(Ca2+ )流失會觸發CRAC通道的活性，此現象會連帶啟動STIM1和Orai1，將CRAC通道開啟。STIM1可感應鈣離子(Ca2+ )的消耗，導致其在毗鄰細胞膜的連接內質網(junctional ER)中累積。在基於TIRF的鈣離子(Ca2+ )影像研究中標示出開啟的CRAC通道的位置，[Ca2+ ]i 上升處與STIM1斑點處相同，直接顯示CRAC通道僅在很靠近這些位置的地方開啟(參考文獻：Luik,et al.,J. Cell Biol . 174,815-825(2006))。
在同時表現STIM1及Orail的細胞，鈣池儲存耗盡導致Orail本身從分散的分布變成在細胞膜累積，直接和STIM1相對，使STIM1能活化該通道(參考文獻：Luik,et al .,J. Cell Biol. 174,815-825(2006)；Xu,P.et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 350,969-976(2006))。因此，內質網(ER)中的STIM1和細胞膜中的Orail並列的群集形成CRAC通道。ER和細胞膜間的連接間隙(Orail/STIM1群集處)夠小以至於STIM1及Oral間可產生蛋白質-蛋白質的交互作用。此現象可以STIM1及Orail可共同免疫沉澱(co-immunoprecipitated)的事實來支持(參考文獻：Yeromin,A. V.et al. Nature 443,226-229(2006)；Vig,M.et al. Curr. Biol. 16,2073-2079(2006))。
因此，STIM1及Orail直接交互作用或成為多元蛋白複體(multiprotein complex)的一份子。此一現象在一項研究的觀察中得到支持：當細胞質部分的STIM1自己表現時即已足夠活化CRAC通道(參考文獻：Huang,G. N.et al. Nature Cell Biol. 8,1003-1010(2006))，且刪除ERM/捲曲螺旋(ERM/coiled-coil)及其他C端(C-terminal)區塊的效果指出在STIM1聚集及SOC通道活化中的角色(參考文獻：Baba,Y.et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103,16704-16709(2006))。在生體外(in vitro)的鈣離子移除中，在管腔面(luminal side)上的STIM1，分離出的EF-SAM區域形成雙元體(dimers)及更高層次的多元體(multimers)，指出STIM1的寡聚(oligomerization)可能為鈣池調控鈣離子活化的初期步驟(參考文獻：Stathopulos,et al.,J. Biol. Chem. 281,35855-35862(2006))。
在一些實施例，本篇所述含結構式(I)-(V)的化合物可調控細胞內鈣離子，例如，抑制或減少SOCE及/或ICRAC 。在另一實施例，經含結構式(I)-(V)之化合物的調控造成許多的作用，例如(但不限於)，和一蛋白質結合，和一蛋白質交互作用，或調控其交互作用，活性，濃度或任何物理，結構性或其他和調控細胞內鈣離子有關的蛋白質特質(例，一STIM蛋白及/或Orai蛋白)。
舉例來說，評估試驗藥劑與調控細胞內鈣離子的蛋白質結合或交互作用的方法包括核磁共振(NMR)，質譜(mass spectroscopy)，螢光光譜(fluorescence spectroscopy)，閃爍磷光分析(scintillation proximity assays)，表面電漿共振偵測術(surface plasmon resonance assays)及其他。評估有關調控細胞內鈣離子之蛋白質的交互作用，活性，濃度調控或任何物理，結構性或其他性質的方法的例子包括(但不限於)，螢光共振能量轉移分析(FRET)可評估蛋白質交互作用，核磁共振(NMR)，X光晶體繞射(X-ray crystallography)及圓二色光譜(circular dichroism)可評估蛋白質交互作用及物理及結構性質，而活性分析適用於評估蛋白質的特定作用。
化合物
本篇所述的化合物可調控細胞內的鈣離子且可能可用於疾病的治療或在調控細胞內鈣離子下可改善的症狀。在一實施例，於其中所述的化合物可抑制鈣池調控鈣離子進入(store operated calcium entry)。在一實施例，含結構式(I)-(V)的化合物干擾SOCE單元的聚集。在另一個實施例中，含結構式(I)-(V)的化合物可改變形成鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complexes)之蛋白質的功能交互作用。在一實施例，含結構式(I)-(V)的化合物可以Orail改變STIM1的功能交互作用。在另一實施例中，含結構式(I)-(V)的化合物為鈣池調控鈣離子通道(SOC channel)孔洞的阻斷劑。在另一實施例中，含結構式(I)-(V)的化合物為CRAC通道孔洞的阻斷劑。
在一方面，本篇所述的化合物抑制與活化的SOC通道直接相關的電生理電流(electrophysiological current(ISOC ))。在另一方面，本篇所述的化合物抑制活化的CRAC通道直接相關的電生理電流(electrophysiological current(ICRAC ))。
可藉由調控細胞內鈣離子來改善的疾病或失調包括(但不限於)：免疫系統相關的疾病(例如，自體免疫疾病)，發炎反應相關的疾病或失調(如，氣喘，慢性阻塞性肺病，類風濕性關節炎，發炎性腸病，腎絲球腎炎(glomerulonephritis)，神經性炎症，多發性硬化症(multiple sclerosis)，及免疫系統的失調)，癌症或其他增生性的疾病，腎臟病及肝病。在一方面，本篇所述之化合物可能可用為免疫抑制劑(immunosuppresants)以防止移植後移植體排斥，異體(allogeneic)或異種(xenogeneic)移植排斥(器官，骨髓，幹細胞，其他細胞和組織)，移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)。組織或器官的移植可能導致移植體排斥。骨隨或幹細胞的移植可能導致移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)。
對至少一個鈣離子釋放活化鈣離子通道複體(CRAC channel complex)的蛋白質，本篇所述的化合物，可調控其活性，調控其交互作用，或結合，或與其產生反應。在一實施例，針對至少一個鈣離子釋放活化鈣離子通道複體(CRAC channel complex)的蛋白質，於其中所述的化合物可調控其活性，調控其交互作用，或結合，或與其產生反應。在一方面，本篇所述的化合物可減少功能性的鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complexes)之濃度。在一方面，本篇所述的化合物可減少活化的鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complexes)之濃度。在一方面，鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complexes)為鈣離子釋放活化鈣離子通道複體(calcium release activated calcium channel complexes)。
本篇所述之化合物用於治療疾病或失調，當投予一個患有疾病或失調的受試者後，其症狀或其疾病或失調的表現可獲得有效的減少，改善，或排除。本篇所述的化合物亦可投予易患疾病或失調，但其疾病或失調沒有明顯的表現的受試者，預防或減緩症狀的發展。該治療劑可單獨或和其他藥物合併使用以達如此的效果，或可增進其他藥物的治療效果。
本篇所述的化合物，藥學上可接受的鹽類，藥學上可接受的前驅藥物，或其藥學上可接受的溶劑化物，可調控細胞內的鈣離子，且可能可用於治療以調控細胞內鈣離子可改善狀況的患者。
在一方面為含結構式(I)的化合物：
其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃(benzofuran)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃(benzofuran)個別可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且該兩個取代基R和其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetraxolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一個化學鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可分別具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，or CHNO2 ；X為W-L-苯基(phenyl)，W-L-B，B，W-L-D，或D其中苯基(phenyl)，B，及D個別可具有至少一個取代基R；W為NR2 ，氧(O)或一個化學鍵；L為亞甲基(methylene)，具有至少一個取代基R的亞乙基(ethylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中亞甲基(methylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可分別具有至少一個取代基R；B自以下選出：呋喃(furan)，噻吩(thiophene)，吡咯(pyrrole)，吡啶(pyridine)，噁囶(oxazole)，噻唑(thiazole)，咪唑(imidazole)，噻二唑(thiadiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，噠嗪(pyridazine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，噁二唑(oxadiazole)，噻二唑(thiadiazole)，三唑(triazole)，吲哚(indole)，苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzimidazole)，苯並噁二唑(benzoxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，及苯並三唑(benzotriazole)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，吡咯並吡啶(pyrrolopyridine)，吡咯並嘧啶(pyrrolopyrimidine)，吲嗪(indolizine)，嘌呤(purine)，呋喃並吡啶(furopyridine)，噻嗯並吡啶(thienopyridine)，呋喃並吡咯(furopyrrole)，呋喃並呋喃(furofuran)，噻嗯並呋喃(thienofuran)，1,4-二氫吡咯並吡咯(1,4-dihydropyrrolopyrrole)，噻嗯並吡咯(thienopyrrole)，噻嗯並噻吩(thienothiophene)，喹啉(quinoline)，異喹啉(isoquinoline)，呋喃並吡唑(furopyrazole)，噻嗯並吡唑(thienopyrazole)，及1,6-二氫吡咯並吡唑(1,6-dihydropyrrolopyrazole)；D為3~10個碳的環烷基(C3 -C10 cycloalkyl)，或2~9個碳的雜環烷基(C2 -C9 heterocycloalkyl)；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中X為B。在另一個實施例中，B自噻吩(thiophene)，呋喃(furan)，及吡咯(pyrrole)中選出。在另一個實施例中，噻吩(thiophene)，呋喃(furan)，及吡咯(pyrrole)可分別具有至少一個取代基R。在另一實施例，B為噻吩(thiophene)且具有至少一個自以下選出的取代基R：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一實施例，R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一個實施例中，R為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，R為OR3 。在另一實施例，R3 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一個實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在一實施例，R3 為甲基(methyl)。在一實施例B為具有以苯基(phenyl)為取代基的噻吩(thiophene)。在一實施例，R為噻吩(thiophene)。在另一個實施例中，R為-S(=O)2 R3 ，且R3 為１~6個碳的烷基(C１ -C6 alkyl)。在另一個實施例中，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，B為噻吩(thiophene)，R3 為苯基(phenyl)具有至少一個由以下選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)。在另一個實施例中，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例為自以下結構中選出的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，或其前驅藥物。
在另一實施例，B為呋喃(furan)且具有至少一個自以下選出的取代基R：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetraZolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一實施例，R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一個實施例，B為具有至少一個以1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為取代基的呋喃(furan)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，R為OR3 。在另一實施例，R3 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一個實施例中，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在一實施例，R3 為甲基(methyl)。在一實施例B為具有以苯基(phenyl)為取代基的呋喃(furan)。在一實施例，該苯基(phenyl)具有至少一個取代基為鹵素(halogen)。在另一實施例為一自以下結構中選出的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，或其前驅藥物。
在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中雜芳香基(heteroaryl)為一單環雜芳香基(heteroaryl)可具有至少一個取代基R。在另一個實施例，雜芳香基(heteroaryl)為一五原子單環雜芳香基(heteroaryl)或六原子單環雜芳香基(heteroaryl)，其中雜芳香基(heteroaryl)包括0或1個氧(O)原子，0或1個硫(S)原子，0-3個氮(N)原子，及至少2個碳原子，可具有至少一個取代基R。在另一個實施例中，雜芳香基(heteroaryl)為一五原子環或六原子環的雜芳香基(heteroaryl)，自以下選出：呋喃基(furanyl)，噻嗯基(thienyl)，吡咯基(pyrrolyl)，噁唑基(oxazolyl)，噻唑基(thiazolyl)，咪唑基(imidazolyl)，吡唑基(pyrazolyl)，異噁唑基(isoxazolyl)，異噻唑基(isothiazolyl)，1,3,4-噻二唑基(1,3,4-thiadiazolyl)，吡啶基(pyridinyl)，噠嗪基(pyridazinyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，吡嗪基(pyrazinyl)，及三嗪基(triazinyl)，可具有至少一個取代基R。在一實施例為含結構式(I)的化合物其中該單環雜芳香基(heteroaryl)為一五原子單環雜芳香基(heteroaryl)有至少一個氮(N)原子。在另一個實施例，該五原子單環雜芳香基(heteroaryl)的環中有1或2個氮(N)原子。在另一實施例，該五原子單環雜芳香基(heteroaryl)有1個硫(S)原子。在另一實施例，該五原子單環雜芳香基(heteroaryl)有1個氧(O)原子。在另一實施例，該五原子單環雜芳香基(heteroaryl)具有至少一個取代基R。在另一實施例，該R為鹵素(halogen)。在另一個實施例，R為3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)。在另一個實施例，R為環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)或環己基(cyclohexyl)。在另一個實施例，R為雜芳香基(heteroaryl)。在另一實施例，R為苯基(phenyl)可具有一取代基為鹵素(halogen)。在另一實施例，R為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，例如，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例為自以下結構中選出的化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另一個實施例中，雜芳香基(heteroaryl)為六原子雜芳香基(heteroaryl)，其中雜芳香基(heteroaryl)包括0或1個氧(O)原子，0或1個硫(S)原子，1-3個氮(N)原子，及至少兩個碳原子，可具有至少一個為R。在另一實施例，雜芳香基(heteroaryl)為六原子雜芳香基(heteroaryl)，環中有1-3個氮(N)原子，可具有至少一個為R。在另一實施例，該六原子雜芳香基(heteroaryl)具有一個取代基為氮(N)原子。在另一個實施例中，其具有2個取代基為氮(N)原子。在另一實施例，其具有3個取代基為氮(N)原子。在另一個實施例中，雜芳香基(heteroaryl)為六原子雜芳香基(heteroaryl)，自以下選出：吡啶基(pyridinyl)，噠嗪基(pyridazinyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，吡嗪基(pyrazinyl)，及三嗪基(triazinyl)，可具有至少一個取代基R。在一實施例，該六原子雜芳香基(heteroaryl)具有兩個取代基R。在另一實施例，該六原子雜芳香基(heteroaryl)具有自以下選出的取代基R：鹵素(halogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)，羥基(hydroxyl)，或OR3 。在一實施例，鹵素(halogen)為氟(F)。在另一個實施例中，鹵素(halogen)為氯(Cl)。在另一實施例，鹵素(halogen)為碘(I)。在另一實施例為含結構式(I)的化合物，其中B為六原子雜芳香基(heteroaryl)具有至少一個取代基OR3 ，其中R3 為甲基(methyl)或苯基(phenyl)。
在另一實施例為有以下結構之化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
亦在本篇中出現的為含結構式(I)-(V)化合物的氮-氧化物(N-oxide)型式，例如，B為氮-氧化吡啶(pyridine N-oxide)。在一實施例為含結構式(I)-(V)的化合物其中當該雜芳香基團(heteroarylgroup)含有一氮原子，該氮-氧化物(N-oxide)型式也有。在另一實施例，該氮(nitrogen)原子為雜芳香環(heteroaryl ring)的一部分。在另一個實施例中，該氮(nitrogen)原子為一在雜芳香環(heteroaryl ring)上被取代的胺基(amino group)。在另一個實施例，該氮-氧化物(N-oxide)為一氮-氧化胺基(amino N-oxide)。在另一實施例，為雜芳香環(heteroaryl ring)的氮-氧化物(N-oxide)型式，含有至少一個氮原子。在另一個實施例，為該雜芳香環(heteroaryl ring)的氮-氧化物(N-oxide)型式，含有兩個氮原子。
在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中雜芳香基(heteroaryl)為雙環雜芳香基(heteroaryl)，可具有至少一個取代基R。在另一個實施例，雜芳香基(heteroaryl)為八原子雙環雜芳香基(heteroaryl)，九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)，或十原子雙環雜芳香基(heteroaryl)，其中雜芳香基(heteroaryl)包含0，1或2個氧(O)原子，0，1或2個硫(S)原子，0-3個氮(N)原子，及至少兩個碳原子，可具有至少一個取代基R。在另一個實施例中，雜芳香基(heteroaryl)為自以下選出的八原子雜芳香基(heteroaryl)：呋喃並呋喃(furofuran)，呋喃並吡咯(furopyrrole)，噻嗯並呋喃(thienofuran)，噻嗯並噻吩(thienothiophene)，噻嗯並吡咯(thienopyrrole)，二氫吡咯並吡咯(dihydropyrrolopyrrole)，呋喃並咪唑(furoimidazole)，噻嗯並咪唑(thienoimidazole)，二氫吡咯並咪唑(dihydropyrroloimidazole)，吡咯並噁二唑(pyrrolooxadiazole)，二氫吡咯並三唑(dihydropyrrolotriazole)，吡咯並噻二唑(pyrrolothiadiazole)，呋喃並噁二唑(fuoroxadiazole)，噻嗯並噁二唑(thienooxadiazole)，吡咯並噁二唑(pyrrolooxadiazole)，呋喃並三唑(furotriazole)，噻嗯並三唑(thienotriazole)，呋喃並噻二唑(furothiadiazole)，及噻嗯並噻二唑(thienothiadiazole)，可具有至少一個取代基R。
在一實施例，該八原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有以下結構：其中U及U1 獨立地為氧(O)，硫(S)，或NR2 。在一實施例，U為氧(O)。在另一個實施例中，U為硫(S)。在另一實施例，U為NR2 。在另一個實施例中，U和U1 皆為硫(S)。在另一實施例，R2 為氫(hydrogen)或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一實施例，R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一個實施例中，R為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，R具有至少一個取代基為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。
在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中B為八原子雙環雜芳香基團(heteroaryl group)，該化合物自以下結構中選出：
在另一實施例中為含結構式(I)的化合物，其中該八原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構其中U和Y各自獨立為氧(O)，硫(S)，或NR2 。在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中U及Y皆為硫(S)。在另一個實施例中，U及Y皆為氧(O)。在另一實施例，U及Y皆為NR2 。在另一實施例，U為氧(O)且Y為硫(S)。在另一實施例，U為氧(O)且Y為氮(N)。在另一實施例，U為硫(S)且Y為NR2 。在一實施例R2 為氫(hydrogen)。在另一實施例J為一個化學鍵且A為苯基(phenyl)可具有至少一個取代基，其係自氯(Cl)，氟(F)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一實施例，該至少一個取代基為氯(Cl)。在另一實施例，該至少一個取代基為氰基(CN)，羥基(OH)或硝基(NO2 )。在一實施例為有以下結構之化合物：
或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另一個實施例，雜芳香基(heteroaryl)為九原子雜芳香基(heteroaryl)，其中雜芳香基(heteroaryl)包含0，1，或2個氧(O)原子，0，1，或2個硫(S)原子，1-3個氮(N)原子，及至少兩個碳原子，可具有至少一個取代基R。在另一實施例，雜芳香基(heteroaryl)為九原子雜芳香基(heteroaryl)，環中含有1-3個氮(N)原子，可具有至少一個取代基R。在另一個實施例中，雜芳香基(heteroaryl)為自以下選出的九原子雜芳香基(heteroaryl)：苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzoimidazole)，苯並噁二唑(benzooxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，及苯並三唑(benzotriazole)，吲哚(indole)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，三唑並吡啶(triazolopyridine)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，吡咯並嘧啶(pyrrolopyrimidine)，吲嗪(indolizine)，嘌呤(purine)，噁唑並吡啶(oxazolopyridine)，噻唑並吡啶(thiazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，可具有至少一個取代基R。
在一實施例，該九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構其中U為CH或氮(N)。在另一個實施例中，具有如前所示之結構的九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)具有至少一個由以下選出的取代基R：鹵素(halogen)及/或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一個實施例，R為氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)。在另一實施例，R為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，為含結構式(I)，有以下結構的化合物：
在另一實施例，該九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構其中U為氧(O)，硫(S)，或NR2 。在一實施例，U氧(O)。在另一實施例，U為硫(S)。在另一實施例，U為NR2 且R2 為氫(hydrogen)。
在另一個實施例，A為苯基(phenyl)且J為一個化學鍵。在另一實施例，該苯基(phenyl)具有至少一個取代基，其係由氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出。在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中B為自以下選出的九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)：
在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B為九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)，有自以下選出的結構：其中U為CH或氮(N)。V為氧(O)，硫(S)，或NR2 。在一實施例，U為CH。在另一實施例，U為氮(N)。在另一實施例，V為氧(O)。在另一實施例，V為硫(S)。在一實施例，V為NR2 ，其中R2 為氫(hydrogen)或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一個實施例，該有如前所示結構之九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)具有至少一個由以下選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 。在另一個實施例，R自以下選出：氟(F)，溴(Br)，氯(Cl)，碘(I)，羥基(OH)，硝基(NO2 )，氰基(CN)，OR3 ，OCF3 ，及CF3 。另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B為自以下結構中選出的九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)：
在另一個實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B為九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中B為九原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構，可具有至少一個取代基R。在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中A為苯基(phenyl)可具有至少一個獨立自以下選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 。在另一實施例，R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一實施例，R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一個實施例，R為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，A為苯基(phenyl)具有至少一個取代基為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。
在一實施例，該含結構式(I)的化合物自以下選出：
在另一實施例，雜芳香基(heteroaryl)為十原子雜芳香基(heteroaryl)，環中含1-3個氮(N)原子，可具有至少一個取代基R。在另一個實施例中，雜芳香基(heteroaryl)為自以下選出的十原子雜芳香基(heteroaryl)：喹啉(quinoline)，噌啉(cinnoline)，苯並三唑(benzotriazine)，喹喏啉(quinoxaline)，異喹啉(isoquinoline)，萘啶(naphthyridine)，喹唑啉(quinazoline)，呔嗪(phthalazine)，可具有至少一個取代基R。
亦於本篇中揭露為化合物，其中該雜芳香基(heteroaryl)為十原子雜芳香基(heteroaryl)環中含3個雜原子。在一實施例，該雜原子自氮及硫中選出。在另一個實施例，本篇所述的化合物自以下選出：2-(苯並[c][1,2,5]噻二唑-5-甲醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(benzo[c][1,2,5]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)，4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl)-2-(1-methyl-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)，及2-(苯並[c][1,2,5]噻二唑-4-甲醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(benzo[c][1,2,5]thiadiazole-4-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)。
在另一實施例為含結構式(I)的化合物，其中B為十原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構其中U為CH或氮(N)，其中該雜芳香基(heteroaryl)可具有至少一個取代基R。
在一實施例為含結構式(I)的化合物，其中R2 為氫(hydrogen)或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例中為含結構式(I)的化合物，其中J為一個化學鍵且A為苯基(phenyl)，可具有至少一個獨立自以下所選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 。在另一實施例為含結構式(III)的化合物，其中R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetraZolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一實施例，R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一個實施例中，R為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，A具有至少一個取代基為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例為含結構式(I)的化合物自以下結構中選出：
在另一實施例，為含結構式(I)的化合物其中B為十原子雙環雜芳香基(heteroaryl)有此結構其中該雜芳香基(heteroaryl)可具有至少一個自以下選出的取代基R：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 。在另一個實施例中，A為苯基(phenyl)，可具有至少一個由以下獨立選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 。在另一實施例，R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一實施例，R自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)中選出。在另一實施例，R具有至少一個取代基為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。
連接物
亦於本篇中揭露的為含結構式(I)的化合物，其中X為W-L-苯基(phenyl)，W-L-B，或W-L-D。在一實施例，W為NR2 。在另一個實施例中，W為氧(O)。在另一實施例，W為一個化學鍵。在另一實施例，L為亞甲基(methylene)或具有至少一個取代基R、或亞乙基(ethylene)或具有至少一個取代基R。在另一實施例，W為3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)具有至少一個取代基R。在另一實施例，L為，其中Ri ，Rii ，Riii ，及Riv 個別獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R3 ，-N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-CON(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；其中Ri ，Rii ，Riii ，及Riv 不能皆為氫(hydrogen)；或Ri 及Riii ，或Rii 及Riii ，或Ri 及Riv ，或Rii 及Riv ，或Ri 及Rii ，或Riii 及Riv 和其所附著的原子一起形成3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)或2~8個碳的雜環烷基(C2 -C8 heterocycloalkyl)。在另一個實施例，在另一實施例，Ri 為氫(hydrogen)且Rii 自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出。
在另一實施例，Ri 及Rii 皆為氫(hydrogen)。在另一實施例，Ri 為氫(hydrogen)且Rii 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在一實施例1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例中Riii 及Riv 皆為氫(hydrogen)。在另一實施例Riii 為氫(hydrogen)且Riv 自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出。在另一實施例Riii 為氫(hydrogen)且Riv 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例，Ri 及Rii 個別獨立地自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)。在另一實施例Riii 及Riv 個別獨立地自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)。在另一實施例Ri 及Rii 個別獨立地為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。
在另一個實施例中，L為3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)自環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)，及環己基(cyclohexyl)中選出，可具有至少一個取代基R。在一實施例，L為環丙基(cyclopropyl)。
在一實施例，為含結構式(I)的化合物有以下結構：
在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中L為，其中Ri 及Rii 個別獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R3 ，-N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-CON(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；其中Ri 及Rii 不可皆為氫(hydrogen)；或Ri 及Rii 和其所附著的原子一起形成3~8個碳的環烯基(C3 -C8 cycloalkenyl)或2~8個碳的雜環烯基(C2 -C8 heterocycloalkenyl)，倘若Ri 及Rii 為順式(cis)配置。在一實施例Ri 為氫(hydrogen)且Rii 自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出。在另一實施例Ri 自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出且Rii 為氫(hydrogen)。在另一實施例，Ri 為氫(hydrogen)且Rii 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在一實施例1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例，Ri 為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)且Rii 為氫(hydrogen)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在另一實施例Ri 及Rii 個別獨立自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出。在一實施例Riii 及Riv 個別獨立自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，或碘(I)中選出。在另一實施例，Ri 及Rii 個別獨立為1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，及第三丁基(tert-butyl)。在另一實施例，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。
在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中L為有以下結構：
亦於本篇所述為含結構式(I)的化合物，其中L為。僅經由例子，在一實施例，為含結構式(I)的化合物有此結構：。
亦於本篇中揭露為含結構式(1)的化合物，其中L為1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)。在另一個實施例，該1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)為CH2 O，CH2 S，(CH2 )2 O，(CH2 )2 S，(CH2 )3 O，(CH2 )3 S。在另一實施例，為含結構式(I)的化合物，其中L為1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，該化合物自以下選出：
在某些實施例為含結構式(I)的化合物，其中L為且V為一個化學鍵，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，2~6個碳的烯基(C2 -C6 alkenyl)，2~6個碳的炔基(C2 -C6 alkynyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)；其中1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的烯基(C1 -C6 alkenyl)，2~6個碳的炔基(C2 -C6 alkynyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)具有至少一個取代基R5 ；且W及V不能皆為一個化學鍵，Ri 及Rii 個別獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R3 ，-N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-CON(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；其中Ri 及Rii 不能皆為氫(hydrogen)；或Ri 及Rii 和其所附著的原子一起形成3~8個碳的環烯基(C3 -C8 cycloalkenyl)或2~8個碳的雜環烯基(C2 -C8 heterocycloalkenyl)，倘若Ri 及Rii 為順式(cis)配置。
亦於本篇所述為含結構式(I)的化合物，其中L自中選出，其中B為雜芳香基(heteroaryl)，可具有至少一個取代基R，且Ri ，Rii ，Riii ，Riv ，及V如前所述。在某些實施例，L為或，在另一實施例，Ri 及Rii 自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。
僅經由例子，含結構式(I)的化合物，其X為W-L-B，其W為一個化學鍵，L自中選出，且B為自以下選出的雜芳香基(heteroaryl)：
在另一個實施例為自以下結構中選出的化合物：
亦於本篇所揭露，為含結構式(I)的化合物，其中X為W-L-D。在另一個實施例中，X為D。在另一實施例，D為3~8個碳的環烷基(C3 -C3 cycloalkyl)。在一實施例，D自以下選出：環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)或環己基(cyclohexyl)。在另一個實施例中，環丙基(cyclopropyl)，環丁基(cyclobutyl)，環戊基(cyclopentyl)或環己基(cyclohexyl)具有至少一個由以下選出的取代基R：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。在另一個實施例中，D為自，中選出，可具有至少一個取代基R。在另一個實施例中，R為自以下選出：甲基(CH3 )，氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，羥基(OH)，OCH3 ，氰基(CN)及硝基(NO2 )。在另一實施例，W為NR2 ，其中R2 為氫(hydrogen)，L為亞甲基(methylene)且D自 中選出。在另一實施例，W為氧(O)，L為亞甲基(methylene)且D為3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)。
在另一個實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中D為2~9個碳的雜環烷基(C2 -C9 heterocycloalkyl)。在另一實施例，D自以下選出：四氫呋喃(tetrahydrofuran)，四氫噻吩(tetrahydrothiophene)，吡咯啶(pyrrolidine)，四氫吡喃(tetrahydropyran)，四氫噻喃(tetrahydrothiopyran)，及哌啶(piperidine)。在另一實施例，D自 中選出。在另一個實施例中，W為一個鍵，L為亞甲基(methylene)且D自中選出，可具有至少一個取代基R。
在一實施例為含結構式(I)的化合物其中X為W-L-D，自以下結構中選出：
在另一實施例中，為含結構式(I)的化合物，其中Z為硫(S)。在另一個實施例中，Z為硫(S)且X為苯基(phenyl)具有至少一個由以下選出的取代基R：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)。在另一個實施例中，為一化合物，其中Z為硫(S)且A為苯基(phenyl)具有至少一個由以下選出的取代基R：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)。在另一個實施例中，為含結構式(I)的化合物其中R1 為硫基酸(thioacid)。
在一方面，為一含結構式(II)的化合物：
其中：A為苯基(phenyl)具有至少三個取代基，或苯並呋喃(benzofuran)，可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且和其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C3 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一化學鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)或3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，及3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)可具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，或CHNO2 ；W為NR2 ，氧(O)或一個鍵；L1 為一個鍵，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，可具有至少一個取代基R；Y為氧(O)或硫(S)；n為0-5的整數；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另一實施例中，為一含結構式(II)的化合物，其中R1 為CO2 R2 且R2 為氫(hydrogen)。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中J為一個鍵。在另一實施例為一含結構式(II)的化合物，其中R4 為氫(hydrogen)。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中Z為氧(O)。在一實施例，為含結構式(II)的化合物，其中A為苯基(phenyl)。在另一實施例中為一含結構式(II)的化合物，其中苯基(phenyl)具有三個取代基R。在另一實施例為一含結構式(II)的化合物，其中各個R獨立地自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，羥基(OH)，及OR3 。在另一實施例為一含結構式(II)的化合物，其中R3 為甲基(methyl)。在另一實施例為一含結構式(II)的化合物，其中1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)為甲基(methyl)。在一實施例，為含結構式(II)的化合物，其中W及L1 個別獨立為一個鍵。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中Y為氧(O)。在一實施例，為含結構式(II)的化合物，其中n為0。在另一實施例為一含結構式(II)的化合物，其中R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，氰基(CN)，羥基(OH)，OR3 ，及硝基(NO2 )。在另一實施例，為一含結構式(II)的化合物，其中n為1。
在另一實施例中，為結構式(III)之化合物：
其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃(benzofuran)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃(benzofuran)個別可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且和其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一個鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，可具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，或CHNO2 ；X為雜芳香基(heteroaryl)或W-L-雜烷基(heteroaryl)，其中雜芳香基(heteroaryl)可具有至少一個取代基R且雜芳香基(heteroaryl)不為苯並呋喃(benzofuran)或苯並噻吩(benzothiophene)；W為NR2 ，氧(O)或一個鍵；L為1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可具有至少一個取代基R；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
亦於本篇所揭露，為含結構式(IV)的化合物：
其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃(benzofuran)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃(benzofuran)個別可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且和其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloa1ky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，and -S(=O)2 R3 ；J為一個化學鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，或CHNO2 ；X為芳香基(aryl)，苯並噻吩基(benzothienyl)，苯並呋喃基(benzofuranyl)，或苯基乙基(-CH2 CH2 -phenyl)；其中芳香基(aryl)，苯並噻吩基(benzothienyl)，苯並呋喃基(benzofuranyl)，或苯基乙基(-CH2 CH2 -phenyl)中的苯基(phenyl)具有至少3個由以下獨立選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R3 ，-N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-CON(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在某些實施例，X為苯基(phenyl)；其中X具有至少三個由以下獨立選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，及1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)。在另一實施例中，X為苯基(phenyl)；其中苯基(phenyl)具有至少三個由以下獨立選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OMe，甲基(methyl)，乙基(ethyl)，異丙基(isopropyl)，及第三丁基(t-butyl)。在一實施例，X具有3，4，或5個自以下選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-羥基(-OH)，-CF3 ，-OCF3 ，-OR3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，及苯基(phenyl)。在某些實施例，X自以下選出：2,3,4-三氟苯基(2,3,4-trifluorophenyl))；3,4,5-三氟苯基(3,4,5-trifluorophenyl)；2,4,5-三氟苯基(2,4,5-trifluorophenyl)；2,3,4-三氯苯基(2,3,4-trichlorophenyl)；3,4,5-三氯苯基(3,4,5-trichlorophenyl)；2,4,5-三氯苯基(2,4,5-trichlorophenyl)；2,3,4-三溴苯基(2,3,4-tribromophenyl)；3,4,5-三溴苯基(3,4,5-tribromophenyl)；2,4,5-三溴苯基(2,4,5-tribromophenyl)；2,3,4-三碘苯基(2,3,4-triiodophenyl)；3,4,5-三碘苯基(3,4,5-triiodophenyl)；2,4,5-三碘苯基(2,4,5-triiodophenyl)；2,3,4-三甲基苯基(2,3,4-trimethylphenyl)；3,4,5-三甲基苯基(3,4,5-trimethylphenyl)；2,4,5-三甲基苯基(2,4,5-trimethylphenyl)；3,4,5-三甲氧基苯基(3,4,5-trimethoxyphenyl)；2,4,5-三甲氧基苯基(2,4,5-trimethoxyphenyl)；及2,4,5-三氟-3甲氧基苯基(2,4,5-triflluoro-3-methoxyphenyl)。
在某些實施例，J為一個鍵且A為一苯基(phenyl)，可具有至少一個由以下選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，炔(alkyne)，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的氟烷基(C1 -C6 fluoroalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，及1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)。在另一實施例中，A為一苯基(phenyl)，可具有至少一個由以下選出的取代基：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OMe，-OCF3 ，甲基(methyl)，及乙基(ethyl)。在另一實施例，A自以下選出：苯基(phenyl)；2-氟苯基(2-fluorophenyl)；3-氟苯基(3-fluorophenyl)；4-氟苯基(4-fluorophenyl)；2-氯苯基(2-chlorophenyl)；3-氯苯基(3-chlorophenyl)；4-氯苯基(4-chlorophenyl)；2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)；2,3-二氯苯基(2,3-dichlorophenyl)；3,4-二氯苯基(3,4-dichlorophenyl)；3,5-二氯苯基(3,5-dichlorophenyl)；2-溴苯基(2-bromophenyl)；3-溴苯基(3-bromophenyl)；4-溴苯基(4-bromophenyl)；2-碘苯基(2-iodophenyl)；3-碘苯基(3-iodophenyl)；4-碘苯基(4-iodophenyl)；2-甲基苯基(2-methylphenyl)；3-甲基苯基(3-methylphenyl)；4-甲基苯基(4-methylphenyl)；2,4-二甲基苯基(2,4-dimethylphenyl)；2,3-二甲基苯基(2,3-dimethylphenyl)；3,4-二甲基苯基(3,4-dimethylphenyl)；3,5-二甲基苯基(3,5-dimethylphenyl)；2-三氟甲基苯基(2-trifluoromethylphenyl)；3-三氟甲基苯基(3-trifluoromethylphenyl)；及4-三氟甲基苯基(4-trifluoromethylphenyl)。在另一些實施例，R4 自以下選出：苯基(phenyl)；4-氟苯基(4-fluorophenyl)；2-氯苯基(2-chlorophenyl)；3-氯苯基(3-chlorophenyl)；4-氯苯基(4-chlorophenyl)；2,4-二氯苯基(2,4-dichlorophenyl)；3,4-二氯苯基(3,4-dichlorophenyl)；3,5-二氯苯基(3,5-dichlorophenyl)；2-溴苯基(2-bromophenyl)；4-溴苯基(4-bromophenyl)；4-甲基苯基(4-methylphenyl)；3，4-二甲基苯基(3,4-dimethylphenyl)；及4-三氟甲基苯基(4-trifluoromethylphenyl)。
亦於本篇所述為有結構式(V)的化合物：
其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃(benzofuran)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃(benzofuran)個別可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且和其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一個鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；E為氟(F)，氯(Cl)，或氘(deuterium)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，或CHNO2 ；X為W-L-苯基(phenyl)，W-L-B，B，W-L-D，或D其中苯基(phenyl)，B，及D，個別可具有至少一個取代基R；W為NR2 ，氧(O)或一個鍵；L為亞甲基(methylene)，具有至少一個取代基R的亞乙基(ethylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中亞甲基(methylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，可具有至少一個取代基R；B is selected from呋喃(furan)，噻吩(thiophene)，吡咯(pyrrole)，吡啶(pyridine)，噁唑(oxazole)，噻唑(thiazole)，咪唑(imidazole)，噻二唑(thiadiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，噠嗪(pyridazine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，噁二唑(oxadiazole)，噻二唑(thiadiazole)，三唑(triazole)，吲哚(indole)，benzoxazole，benzothiazole，benzimidazole，benzoxadiazole，benzothiadiazole，及苯並三唑(benzotriazole)，pyrazolopyridine，imidazopyridine，pyrrolopyridine，pyrrolopyrimidine，indolizine，purine，furopyridine，thienopyridine，furopyrrole，furofuran，thienofuran，1,4-dihydropyrrolopyrrole，thienopyrrole，thienothiophene，quinoline，isoquinoline，furopyrazole，thienopyrazole，及1,6-二氫吡咯並吡唑(1,6-dihydropyrrolopyrazole)；D為3~10個碳的環烷基(C3 -C10 cycloalkyl)或2~9個碳的雜環烷基(C2 -C9 heterocycloalkyl)；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，為含結構式(V)的化合物，其中E為氟(F)。在另一個實施例中，E為氯(Cl)。在一實施例，為含結構式(V)的化合物，其中E為氘(deuterium)。在另一個實施例中，該含結構式(V)的化合物，為充滿氘(deuterium)之化合物。在另一實施例，為藥物成分包括結構式(V)的化合物，其中E為氘(deuterium)及藥學上可接受之載體。在另一實施例，為一治療疾病、失調或症狀之方法，包括給予受試者治療有效的劑量，至少一含結構式(V)充滿氘(deuterium)之化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或前驅藥物。在另一實施例，使用含結構式(V)充滿氘(deuterium)之化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或前驅藥物，以製造藥劑用於此述之治療疾病、失調或症狀。在另一實施例，併入取代基E為氘(deuterium)之含結構式(V)的化合物，與取代基E為氫之結構式(V)的化合物相比，代謝較慢。
氘(deuterium)(D或2 H)為安定，非放射性氫同位素，其原子量為2.0144。氫於自然狀態下，為氫同位素們1 H(氫)，D(2 H或氘(deuterium))，及T(3 H或氚)之混合物。氘(deuterium)自然含量為0.015%。一般來說，含有氫原子之化合物，氫原子實際上指H(氫)及D(氘)，氘約佔0.015%。在某些實施例，於述充滿氘(deuterium)之化合物，藉由以氘(deuterium)交換氫或是經由充滿氘之起始原料和/或中間物。
用於許多變數之任何上述官能基之組合，於此經過仔細考量。
在一方面，含結構式(IV)之化合物由以下選出：4-(4-溴苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-溴苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-bromophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氯苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-氟苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-fluorophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-碘苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-iodophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲基苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methylphenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(4-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(4-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，或其前驅藥物。在另一方面，含結構式(IV)的化合物自以下選出；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-溴苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-bromophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氯苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-chlorophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-氟苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-fluorophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)引吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodopheny1)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodopheny1)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodopheny1)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-碘苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-iodophenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,3,6-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,3,6-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,6-三氟-3-甲氧基苯甲醯膀基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,6-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲基苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methylphenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,5-三碘-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,5-triiodo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-trifluoro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,5-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,5-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三氟-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-trifluoro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三溴-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-tribromo-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,3,6-三氯-4-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,3,6-trichloro-4-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三氯-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-trichloro-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三溴-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-tribromo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；4-(3-甲氧基苯基)-2-(2,4,6-三碘-3-甲氧基苯甲醯胺基)噻吩-3-羧酸；(4-(3-methoxyphenyl)-2-(2,4,6-triiodo-3-methoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，或其前驅藥物。
亦於此所揭露為另一個實施例的化合物，包括(但不限於)表i的化合物：
亦於此所述為另一實施例中的化合物，包括(但不限於)，表ii有以下結構的化合物：
在整個規範，官能基和取代基可以選擇以提供穩定的基團和化合物。
更多化合物型式
此述化合物在某些情況可能存在有非對映立體異構體，鏡像異構物，或其他立體異構物。此述化合物包含所有非對映立體異構體，鏡像異構物，差向立體異構物(epimeric forms)以及其合適的混合物。分離立體異構物可能藉由層析或形成非對映立體異構體並使用在結晶方式分離或層析或其任何方法組合(參考文獻：Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H. Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」，John Wiley And Sons,Inc.,1981,herein incorporated by reference for this disclosure)。立體異構物也可由立體選擇性合成(stereoselective synthesis)方式獲得。
在某些情況下，化合物可能存在互變異構物(tautomer)。所有互變異構物都包含在本文所述的結構式中。
此述之方法及成分包括非結晶型及結晶型(又稱為多形體)，此述化合物可能為藥學上可接受之鹽類形式。此外，活性代謝產物，這些具有相同類型的活性的化合物，都包括在目前的資料披露其範圍。此外，此述化合物可能存在非溶劑化及溶劑化之型式，溶劑為藥學上可接受者，包括水，乙醇等等。此述之溶劑化型式化合物也於此揭露。
在某些實施例，於此所述的化合物可被製備為前驅藥物。前驅藥物指一藥劑能於活體內轉化為原母藥。前驅藥物時常為有用的，在一些情形，他們可能比原母藥較易給藥，他們可能，舉例來說，前驅藥物口服為生體可利用，但原母藥沒有。前驅藥物與原母藥相比，也可能增加藥物成分的溶解度。一個例子，不限制為，一化合物之前驅藥物，可能為此述化合物之酯類形式，以加速穿透細胞膜，水溶性能決定穿透力，接著酯類可以水解為羧酸，為活性成分，一旦進入細胞，水溶性是較有益的。另一個前驅藥物的例子為一短胜肽(多個胺基酸)與一酸官能基鍵結，短胜肽代謝後釋出一酸基團。於特定實施例，活體給藥後，一前驅藥物由化合物化學性轉變為生物性，藥學上或治療上活化的形式。在特定實施例，一前驅藥物經酵素一個以上步驟或程序，代謝為生物性，藥學上或治療上活化的形式。
製造前驅藥物，一具藥學活性之化合物被修改，活體給藥後使該活性化合物能被再生。前驅藥物能設計以改變代謝穩定性或藥物之傳遞特性，以掩蓋一些副作用或毒性，增加藥物之味道或其他一些藥物特徵或性質。在某些實施例，憑藉藥理學和藥物在體內代謝過程.的知識，一旦具藥學活性之化合物被決定，使有效化合物確定，前驅藥物已被設計。(參考文獻，舉例來說，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach ,Oxford University Press,New York,pages 388-392；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,pages 352-401,Saulnieret al .,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters ,Vol. 4,p. 1985；Rooseboomet al .,Pharmacological Reviews ,56:53-102,2004；Milleret al .,J. Med. Chem. Vol.46,no. 24,5097-5116,2003；Aesop Cho,「Recent Advancesin Oral Prodrug Discovery」,Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41,395-407,2006)。
此述化合物之前驅藥物，其中於體外前驅藥物代謝產生結構式(I)到(V)之化合物，此處所述包含於申請專利範圍內。在某些情況下，一些此述化合物可以為前驅藥物另一個衍生或活性化合物。
前驅藥物往往是有用的，因為，在某些情況下，他們可能會比原母藥更易給予。他們可能，例如，可以透過口服給予生物利用，而不是原母藥。該前驅藥物也可能比原母藥增加藥物成分的溶解度。前驅藥物設計為可逆性之藥物衍生物，作為改良劑使用，以提高藥物運輸到特定組織。在某些實施例，前驅藥物之設計增加有效的水溶性(參考文獻，舉例來說，Fedoraket al .,Am. J. Physiol .,269:G210-218(1995)；McLoedet al .,Gastroenterol ,106:405-413(1994)；Hochhauset al .,Biomed. Chrom .,6:283-286(1992)；J. Larsen and H. Bundgaard,Int. J. Pharmaceutics, 37,87(1987)；J. Larsenet al .,Int. J. Pharmaceutics ,47,103(1988)；Sinkulaet al .,J. Pharm. Sci. ,64:181-210(1975)；T. Higuchi and V. Stella,Pro-drugs as NoVel Delivery Systems ,Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；and Edward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design ,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,納入本說明書的所有披露)。
此述化合物之芳香環部分，可能會受到各種代謝反應，因此，適當納入對苯環取代基結構，例如，以下形式的例子，鹵素可以減少，減輕或消除這種代謝途徑。
於此所述的化合物可能以同位素標定(例如放射性同位素)或藉其他方法，包括但不限為使用發光或螢光基團，生物螢光標定，光激活或化學螢光標定。
於此所述的化合物包括同位素標定化合物，與那些列舉不同之此述結構式相同，但一個或多個原子被原子量或原子個數不同取代是很自然的。同位素的例子包括於目前化合物加入氫，碳，氮，氧，氟，及氯的同位素，例如2 H，3 H，13 C，14 C，15 N，18 O，17 O，35 S，18 F，36 Cl。這些同位素標定之此述化合物，例如那些以放射性同位素標定之化合物，如3 H及14 C，於藥物和/或受質組織分佈分析之很有用的。進一步的使用同位素取代，例如氘(deuterium,2 H)提供治療上的優點，使有更好的代謝穩定性，例如於活體半衰期或減少劑量要求。
在另外或另一實施例，此述化合物在給予有機體後代謝，產生代謝物，接著達預期效果，包括預期的治療效果。
此述化合物可能形成和/或使用藥學上可接受之鹽類形式。藥學上可接受之鹽類包括但不限為：(1)酸加成鹽(acid addition salts)，藉由化合物游離鹼型式與藥學上可接受之無機酸反應，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，偏磷酸等等；或與有機酸反應，例如乙酸，丙酸，己酸，環戊基丙酸，甘醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，三氟乙酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙二磺酸，2-羥乙基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲基雙環-[2.2.2]八-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，第三丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡萄糖酸，麩胺酸，羥基萘酸，水楊酸，己二烯二酸，丁酸，苯乙酸，苯丁酸，丙戊酸等等；(2)鹽類型式，原化合物中酸性質子被金屬離子取代，如鹼金族離子(例如鋰，鈉，鉀)，鹼土族離子(例如鎂或鈣)，或鋁離子。在某些狀況下，此述化合物可能與有機鹼配合，例如但不限為，乙醇胺(ethanolamine)，二乙醇胺(diethanolamine)，三乙醇胺(triethanolamine)，氨基丁三醇(tromethamine)，N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)，二環己胺，三(羥甲基)甲胺。在其他情況下，此述化合物可能與胺基酸形成鹽類，例如但不限為精胺酸，賴胺酸等等。可接受用於與化合物形成鹽類的無機鹼包括酸性質子，包括但不限為氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉等等。
應該了解，參考藥學上可接受的鹽類包括其溶劑添加或晶體形式，特別是溶劑化物或多形體。溶劑化物包括計量或非劑量型式，以及可能於與藥學上可接受之溶劑結晶過程形成，藥學上可接受之溶劑如水，乙醇等等。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為酒精時形成醇化物。此述化合物之溶劑化物於此述過程方便製備或形成。除此之外，此述化合物存在非溶劑化與溶劑化型式。一般來說，於化合物目的及此述方法，溶劑化型式被認為與非溶劑化型式相同。
在某些實施例，此述化合物，例如含結構式(I)-(V)的化合物，有許多型式，包括但不限制為非晶型的(amorphous forms)，研磨型式(milled forms)及奈米粒子型式(nano-particulate forms)。除此之外，此述化合物包括結晶型，也稱為多形體(polymorph)。多形體包括一化合物相同成分但有不同的結晶堆積安排。多形體經常有不同的X光繞射表現，熔點，密度，硬度，結晶形狀，光學性質，穩定度及溶解度。不同的因素，例如再結晶溶劑，結晶速率，儲存溫度，可能造成某單一種結晶型式為主要型式。
藥學上可接受鹽類，多形體和/或溶劑化物之篩選與鑑定，可能藉由多種技術，包括但不限為熱分析(thermal analysis)，X光繞射，光譜，蒸氣吸附(vapor sorption)及顯微鏡。熱分析方法為熱化學分解或熱物理過程，包括但不限為多態的躍遷，及此方法用於分析多形體間的關係，決定減少的重量，找尋玻璃化轉移溫度，或用於賦形劑相容性研究。這些方法包括但不限為示差熱分析儀(Differential scanning calorimetry，簡稱(DSC)，調幅式示差熱分析儀(Modulated Differential Scanning Calorimetry，簡稱MDCS)，熱重量分析法(Thermogravimetric analysis，簡稱TGA)，及熱重量分析法暨紅外線分析儀(簡稱TG/IR)。X光繞射方法包括但不限為單一晶體及粉末繞射儀及同步來源。光譜技術包括但不限為來慢(Raman)，傅立葉轉換紅外線光譜(FTIR)，紫外可見光光譜(UV-VIS)，及核磁共振光譜(NMR)(液體與固體狀態)。顯微技術包括但不限為偏振光顯微鏡(polarized light microscopy)，掃描式電子顯微鏡(Scanning Electron Microscopy，簡稱SEM)使用X-光能量分散譜分析(Energy Dispersive X-Ray Analysis，簡稱EDX)，環境掃描式電子顯微鏡(Environmental Scanning Electron Microscopy)使用X-光能量分散譜分析(於氣體或水蒸氣環境)，紅外線顯微鏡及來曼顯微鏡。
在整個規範，官能基和取代基可以選擇以提供穩定的基團和化合物。
化合物合成
在某些實施例，使用化學文獻中的意指及此述方法或結合以上來合成此述化合物。除此之外，溶劑，溫度及其他反應條件於此可能會改變。
在另一實施例中，用於合成此述化合物的起始原料及試藥，由商業來源合成或得到，例如但不限為Sigma-Aldrich，FischerScientific(Fischer Chemicals)，及AcrosOrganics。
在另一實施例中，有不同的取代基之此述化合物及其他相關的化合物，用此述技術及材料以及在此領域被認可者合成，例如，參考文獻：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991),Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,(Wiley 1992)；Carey and Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.,Vols. A and B(Plenum 2000,2001),and Green and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,(Wiley 1999)納入本說明書的所有披露。於此揭露之一般製備化合物方法，可能從反應式衍生及藉由合適的試藥及狀態加以修改，用於產生多種出現於此述結構式中之基團。當作一個指引，下述之合成方法可能被利用。
藉由親電子劑(Electrophile)與親核劑(Nucleophile)反應形成共價連結
此述化合物可用不同的親電子劑和/或親核劑修改形成新的官能基或取代基。表6"共價連結例子與其反應官能基"列出選擇但非限制的共價連結與反應官能基形成共價連結之例。表2可能用於指出多種可能的親電子劑和親核劑之組合，以提供共價連結。反應官能基區分為親電子劑與親核劑。
使用保護基
於描述之反應式，可能為必要的保護反應官能基，例如羥基，胺基，亞胺基，硫基或羧基，這些預期於最終產物出現，以避免參與不期望之反應。保護基用於阻斷一些或全部反應基團合成及避免這些官能基參與化學反應直到移除保護基為止。較傾向於每一保護基能被不同的方式去除。保護基在完全不同的反應條件下裂解，符合不同的去除要求。
保護基可以被酸，鹼，還原條件(例如氫解反應)，和/或氧化條件。官能基例如三苯(trityl)，二甲氧基三苯(dimethoxytrityl)，縮醛(acetal)及第三丁基二甲基矽基(t-butyldimethylsilyl)為酸不穩定性，且可能使用Cbz(可經氫解反應除去)及Fmoc(鹼不穩定性)官能基，保護胺基酸中的羧基與羥基活性基團。
羧酸及羥基活性基團可被鹼不穩定官能基阻斷，例如但不限為甲基，乙基及乙醯基於胺基存在下，使用酸不穩定官能基阻斷，例如第三丁基氨基甲酸酯(t-butyl carbamate)或酸鹼皆穩定但可水解去除。羧酸和羥基活性基團也可能被水解可去除之保護基阻斷，例如苯甲基。氨基能與酸形成氫鍵，鹼性下不穩定基團如Fmoc能阻止反應。羧酸反應基的保護基藉由轉化為簡單酯類衍生物如烷基酯，或被可經氧化去除之保護基阻斷，如2,4-二甲氧苯甲基(2,4-dimethoxybenzyl)，當共同存在之氨基被氟出現不穩定之矽胺甲酸酯(fluoride labile silyl carbamates)阻斷。
在酸和鹼保護基使用烯丙基(allyl)阻斷官能基是有用的，因為前者是穩定的。在一些實施例，這些官能基後來被金屬或丕酸(pi-acid)催化，例如烯丙基阻斷之羧酸使用鉑催化反應去保護，在酸性不穩定之第三丁基胺甲酸酯(t-butyl carbamate)或鹼性不穩定之醋酸胺(acetate amine)保護基。然而另一種型式保護基為樹脂，化合物或中間產物能附著在上面。只要殘基(residute)附在樹脂，即官能基被阻斷，無法反應。一旦從樹脂釋放出來，官能基便能恢復反應。
典型的阻斷/保護基團可能自以下選出：
其他保護基，加上詳細的描述如何應用加上與去除保護基的技術，其參考文獻：Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley ＆ Sons,New York,NY,1999,and Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994,納入本說明書的所有披露。
一般合成
製備此述含結構式(I)-(V)的化合物，可藉由此領域認可之方法，參考文獻：Koebelet al. J. Med. Chem. 1975,vol 18,no 2,192-194；Gewald,K.；Schinke,E.；Bttcher,H.Chem. Ber. 1966,99,94-100；Sabnis,R. W.Sulfur Rep. 1994,16,1-17；Sabnis,R. W.et al .,J. Heterocyclic Chem. 1999,36,333；Gernot A. Eller,Wolfgang HolzerMolecules 2006,11,371-376；Michael G.et al .,J. Med. Chem. ；1999；42(26)pp 5437-5447；納入本說明書的所有披露。
在一實施例，此述化合物製備藉由圖示A之順序。
圖示A非限制性例子，合成結構式(I)-(V)的化合物
A-1結構之酮基與A-2結構之氰基進行克諾維納蓋爾縮合反應(Knoevenagel condensation)，形成A-3結構之席夫鹼(Schiff's bases)。舉例來說，A-1結構之酮基於胺基存在下與A-2結構之氰基反應，例如，嗎福林(morpholine)溶於如甲苯之溶劑，於無水狀態下，如於4molecular sieves形成A-3結構之席夫鹼，於Gewald反應條件(硫(S8 )，嗎福林(morpholine)於溶劑如乙醇或甲苯形成A-4結構之噻吩(thiophene)。Thiophenes of structure A-4 are then reacted with a variety of carboxy1ic acid chlorides to provide含結構式(I)-(V)的化合物。在另一個實施例中，含A-4結構的噻吩(thiophenes)are coupled with羧酸(carboxylic acids)in the presence of a coupling agent,such as,for example，dicyclohexylcarbodiimide(DCC),diisopropyl carbodiimide(DIC),1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide(EDCI)，N-hydroxybenzotriazole(HOBT),N-hydroxysuccinimide(HOSu),4-nitrophenol,pentafluorophenol,2-(lH-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate(TBTU),O-benzotriazole-N,N,N'N'-tetramethyluronium hexanuorophosphate(HBTU),benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate(BOP),benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate,bromo-trispyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate,2-(5-norbornene-2,3-dicarboximido)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate(TNTU),O-(N-succinimidyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate(TSTU),tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate and the like,to provide含結構式(I)-(V)的化合物。
在另一個實施例中，製備結構式(I)-(V)的化合物依據圖示B之流程。
圖示B.　非限制性例子，合成結構式(I)-(V)的化合物
混和A-1結構之酮基與A-2結構之氰基，元素硫，嗎福林及乙醇，並於室溫攪拌形成A-4結構之噻吩(thiophene)。接著A-4結構之噻吩與活化之羧酸反應，例如氯酸，形成A-5結構之醯胺。水解A-5結構 醯胺的酯基，以提供羧酸。
這裡的圖示只是畫出一些合成此述化合物方法，及這些圖示的修改。
在整個規範，官能基和取代基可以選擇以提供穩定的基團和化合物。
在一方面，為製造結構式(I)化合物的方法，包括：
a)一酯保護之三氟甲基磺醯氧噻吩衍生物(trifluoromethylsulfonyloxy)與硼酸衍生物以及催化劑存在下一起反應；
b)去除酯保護基後產生結構式(I)化合物。在一實施例，酯保護之噻吩衍生物為第三丁基酯官能基。在另一個實施例，硼酸衍生物為三氟甲氧基苯基硼酸(trifluoromethoxyphenyl boronic acid)。在另一個實施例，催化劑為鈀(palladium)。在另一實施例，鈀催化劑為四三苯磷鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))。在另一實施例，反應為雙向混合物。在另一實施例，反應於高溫條件。在另一個實施例，溫度介於50到大約80℃左右。在另一實施例，溫度大約為70℃。在另一實施例，下述硼酸衍生物與酯保護之噻吩衍生物之反應生成物，由層析法純化。在另一實施例，酸用於移除酯保護基。在另一實施例，酸為三氟乙酸。
特定術語
除非另行定義，否則本篇中使用的所有技術性與科學性的術語，從屬於普遍的理解。這些定義的複數條優先。此處提及之所有專利，專利申請，出版物和發表之核苷酸和氨基酸序列(例如可於GenBank或其他資料庫得到之序列)以文獻方式參照。所有參考文獻以網址(URL)或其他鑑定人或地址呈現，雖知道鑑定人可以更改且網路上的特定資訊可來往，但藉由網路搜尋可得到相等的資訊。文獻供證實這些資訊的可用性與公開散播。
前述的一般說明與詳細說明僅被認為模範和解釋性且不被認定為任何主張。此應用中，使用單數包括複數，除非另有指定。必須指出的是，用於說明書及附加主張，除非另有明確規定單數型式，否則「a,」「an」與「the」包括複數所指的範圍內。此應用中，「or」指「and/or」除非另有明確規定。此外，使用術語「including」及其他形式，例如「include」，「includes,」與「included,」不限制使用。
此處使用之小節標題只為組織之用，不能被解釋為限制事項說明。
標準化學術語定義可能於參考書中找到，包括但不限為Carey and Sundberg「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED .」Vols. A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York.除非另有指定，否則傳統的方法，如質譜，核磁共振，高效液相色譜法，蛋白質化學，生物化學，重組DNA技術和藥理學於此使用。
除非提供特定的定義，否則此述術語和實驗流程以及技術，與分析化學，合成有機化學，醫藥化學認可領域相關聯。標準技術可用於化學合成，化學分析，製備藥物，製劑，藥物輸送及治療病人。標準技術可用於重組DNA，寡核苷酸合成，以及組織培養和轉化，如電穿孔法(electroporation)，脂質體轉染(lipofection)。反應和純化技術，例如使用製造商的規格組或作為共同完成或於此描述。上述技術及流程普遍表現傳統方法和各種一般描述，更特定的文獻於目前整個規範被引用和討論。
此述方法和成分均不局限於特定的方法、實驗操作規約、細胞株、構成、試藥是可以理解的，且可能改變。術語只用於描述特定實施例，且不是為了限制方法，化合物，此述成分其適用範圍，也是可以被理解的。
於此使用C1 -Cx 包括C1 -C2 ，C1 -C3 ...C1 -Cx ，C1 -Cx ，是指構成所指定基團之碳原子數目(不包括可選取代)。
「烷基(alkyl)」指一脂肪族碳氫官能基，烷基可能或不可能包括不飽和性單元。烷基可能為「飽和性烷基(saturated alkyl)」，指不包含任何不飽和性單元(例如碳-碳雙鍵或碳-碳參鍵)。烷基也可能為「不飽和性烷基(unsaturated alkyl)」，指包含至少一個不飽和性單元。烷基不論是飽和或不飽和皆可能為具支鏈，直鏈或為環狀。
「烷基(alkyl)」可能有一到六個碳原子(不論是否於此出現，數值範圍例如「一到六」是指於給予範圍內每一整數；例如「一到六個碳原子」指烷基可能由一個，二個，三個碳原子等等組成，直至包括六個碳原子，雖然表現的定義也包括發生「烷基(alkyl)」一詞，其沒有指定數值範圍。此述化合物之烷基可能被指定為「一到六個碳之烷基(C1 -C6 alkyl)」或類似的指定。藉由這樣的例子，「一到六個碳之烷基(C1 -C6 alkyl)」只有一到六個碳原子於烷基鏈上，例如烷基鏈從甲基(methyl)，乙基(ethyl)，正丙基(n-propyl)，異丙基(iso-propyl)，正丁基(n-butyl)，異丁基(iso-butyl)，二級丁基(sec-butyl)，第三丁基(t-butyl)，正戊基(n-pentyl)，異戊基(iso-pentyl)，新戊基(neo-pentyl)，己基(hexyl)，烯丙基(propen-3-yl(allyl))，環丙烷甲基(cyclopropylmethyl)，環丁烷甲基(cyclobutylmethyl)，環戊烷甲基(cyclopentylmethyl)，環己烷甲基(cyclohexylmethyl)選出。取代或不取代的烷基。烷基依結構可以為單自由基或雙自由基(例如烯烴基(alkylene group))。
「烷氧基(alkoxy)」是指「-O-烷基」官能基，烷基於此定義。
「烯基(alkenyl)」一詞是指一種烷基型式，烷基最前面兩個原子形成非芳香環基雙鍵。如此，烯基以-C(R)=CR2 開始，其中R是指烯基的其餘部分，可能相同或不相同。烯基的非限制例子為-CH=CH2 ，-C(CH3 )=CH2 ，-CH=CHCH3 ，-CH=C(CH3 )2 與-C(CH3 )=CHCH3 。烯基可能具支鏈，直鏈或環狀(在這種情況下，被稱為「環烯基(cycloalkenyl)」)。烯基可能有二到六個碳。取代或不取代的烯基。烯基依結構可以為單自由基或雙自由基(例如烯烴基(alkylene group))。
「炔基(alkynyl)」一詞是指一種烷基型式，烷基最前面兩個原子形成參鍵。如此，炔基以-C≡C-R開始，其中R是指炔基的其餘部分。炔基的非限制例子為-C≡CH，-C≡CCH3 ，-C≡CCH2 CH3 及-C≡CCH2 CH2 CH3 。炔基「R」部分可能為支鏈，直鏈或環狀。炔基可能有二到六個碳。取代或不取代的炔基。炔基依結構可以為單自由基或雙自由基。
「胺基(Amino)」是指-NH2 。
「烷胺基(alkylamine或alkylamino)」一詞是指-N(alkyl)x Hy ，其中烷基於此定義，且x和y自x=1，y=1及x=2，y=0中選出。當x=2，此烷基(alkyl group)，和其所附著的N原子可一起形成一環狀系統。「二烷胺基(Dialkylamino)」是指-N(alkyl)2 group，其烷基於此定義。
「芳香族(aromatic)」一詞是指含有非區域之π電子之平面環，且需有4n+2個π電子，n為正整數。芳香環可形成五，六，七，八，九，或更多原子之環。芳香族可隨機地被取代。「芳香族(aromatic)」一詞包括芳香基(aryl)(例如苯基(phenyl)，萘(naphthalenyl))及雜芳香基(heteroaryl)(例如吡啶環(pyridinyl)，喹啉環(quinolinyl))。
「芳香基(aryl)」一詞指一芳香環，其中每一個環中原子為碳。芳香基可由五，六，七，八，九，或更多原子之形成。芳香基可任意被取代。芳香基的例子包括但不限為苯基(phenyl)，及萘(naphthalenyl)。依結構可以為單自由基或雙自由基(例如亞芳基(arylene))。
「羧基(Carboxy)」是指-CO2 H。在某些實施例，羧基可以被「羧酸活性等價(carboxylic acid bioisostere)」置換，指一官能基或基團，具有與羧酸相似的物理和/或化學性質。羧酸活性等價與羧酸具有相似的生物性質。一具羧酸基團之化合物可以將羧酸基團與羧酸活性等價交換，且與具羧酸之化合物相比，具有相似的物理和/或生物性質。在一實施例，羧酸活性等價在生理pH直下會離子化，與羧酸範圍大約相同。羧酸活性等價的例子，包括但不限為，
「環烷基(cycloalkyl)」一詞是指單環或多環，非芳香電子，其中每一原子形成環(例如骨架原子)為碳。環烷基可能為飽和或部分不飽和。環烷基可能會與芳香環融和，(在這種情況下，環烷基透過非芳香環碳原子鍵結)。環烷基包括具3到10環原子之官能基。環烷基由下圖舉例說明，但不限為：
「雜芳香基(heteroaryl或稱為heteroaromatic)」一詞，是指一芳香基含有一個以上雜原子，雜原子從氮，氧及硫選出。含氮之「雜芳香環(heteroaromatic或heteroaryl)」是指一芳香基骨架原子中含有氮原子。多環雜芳香基(heteroaryl)可能為有融和或非融和型。下圖舉例說明雜芳香基，但不限為：
等。
「雜環烷基(heterocycloalkyl)」或「雜烷環基(heteroalicyclic)」是指一環烷基(cycloalkyl)，其中骨架原子含有至少一個雜原子從氮，氧及硫選出。電子可能會與芳香基或雜芳香基團融和。下圖舉例說明雜環烷基，也稱為雜環類，包括：
等等。雜脂環(heteroalicyclic)一詞也包括碳水化合物環的形式，包括但不限為單醣，多醣及寡醣。除非有特別標示，雜環烷基環上具二到十個碳。也應該了解，當於雜烷基提到碳原子數目，雜烷基碳原子數目與總原子數不同(包括雜原子)，形成雜環烷類(例如雜環烷環的骨架原子)。
「鹵素(halo或halogen)」一詞，指氟，氯，溴，碘。
「鹵烷(haloalkyl)」一詞是指一烷基具有一個以上的取代基為鹵素。鹵素可相同或不同。鹵烷非限制例子包括-CH2 Cl，-CF3 ，-CHF2 ，-CH2 CF3 ，-CF2 CF3 ，-CF(CH3 )3 等等。
「氟烷基(fluoroalkyl)」與「氟烷氧基(fluoroalkoxy)」分別包括烷基及烷氧基，且具有一個以上的取代基為氟原子。氟烷基非限制例子為-CF3 ，-CHF2 ，-CH2 F，-CH2 CF3 ，-CF2 CF3 ，-CF2 CF2 CF3 ，-CF(CH3 )3 等等。氟烷氧基非限制例子為-OCF3 ，-OCHF2 ，-OCH2 F，-OCH2 CF3 ，-OCF2 CF3 ，-OCF2 CF2 CF3 ，-OCF(CH3 )2 等等。
「雜烷基(heteroalkyl)」一詞是指烷基電子其一個以上骨架鏈原子為非碳，例如氧，氮，硫，磷，矽，或其組合。雜烷基的任何位置上之雜原子可能被置換。例子包括但不限制為-CH2 -O-CH3 ，-CH2 -CH2 -O-CH3 ，-CH2 -NH-CH3 ，-CH2 -CH2 -NH-CH3 ，-CH2 -N(CH3 )-CH3 ，-CH2 -CH2 -NH-CH3 ，-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 ，-CH2 -S-CH2 -CH3 ，-CH2 -CH2 ，-S(O)-CH3 ，-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 ，-CH2 -NH-OCH3 ，-CH2 -O-Si(CH3 )3 ，-CH2 -CH=N-OCH3 ，及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。除此之外，最多兩個雜原子可能是連續的，例如舉例來說，-CH2 -NH-OCH3 與-CH2 -O-Si(CH3 )3 。不計雜原子數量，「雜烷基」具一到六個碳原子。
「鍵(bond)」或「單鍵(single bond)」一詞是指兩原子間或兩個基團間的一個化學鍵，當這些原子以鍵相結合時，被認為是較大的結構中的一部分。
「基團(moiety)」一詞是指一分子特定部分或官能基。化學基團時常認為化學實體嵌入或附加到一個分子。
本文提到的取代基「R」，獨自出現且不指定數目是指一取代基從以下選出：烷基，鹵烷基，雜烷基，烯基，環烷基，芳香基，雜芳香基(透過一環上之碳鍵結)，及雜環烷基。
「任選取代(optionally substituted)」或「取代(substituted)」指參考基團被一個或以上的官能基取代，分別且獨立地自從烷基，環烷基，芳香基，雜芳基，雜環烷基，羥基，烷氧基，芳香氧基，硫烷基，芳香硫基，烷亞碸，苯亞碸，烷碸，苯碸，氰基，炔，1~6個碳的烷基炔基(C1 -C6 alkylalkyne)，鹵素，醯基，醯氧基，-CO2 H，-CO2 -烷基，硝基，鹵烷基，氟烷基及胺基，包括但不限於一取代，二取代胺基(例如-NH2 ，-NHR，-N(R)2 )，及其保護基衍生物。舉例來說，一任取代基可為Ls Rs ，其中每一Ls 獨立地從一鍵結選出：-O-，-C(=O)-，-S-，-S(=O)-，-S(=O)2 -，-NH-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，S(=O)2 NH-，-NHS(=O)2 ，-OC(O)NH-，-NHC(O)O-，-(C1 -C6 alkyl)-，或-(C2 -C6 alkenyl)-；且每一Rs 獨立地自氫，一到六個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，三到八個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，芳香基，雜芳基，雜環烷基，及一到六個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)選出。保護基可能形成以上取代基之保護基衍生物，能於例如Greene and Wuts找到。
此述方法及製劑包括使用結晶型式(也成為多形體)，或含結構式(I)-(V)之化合物的藥學上可接受之鹽類，具相同活性之活性代謝物。於一些情況，化合物可能存在互變異構物(tautomer)。所有互變異構物包括於此述化合物之範圍內。除此之外，此述化合物可與藥學上可接受之溶劑，例如水，乙醇等等，形成非溶劑化及溶劑化型式。此述化合物溶劑化型式也於此揭露。
術語「成套物件(kit)」及「製品(article of manufacture)」用作同意詞。
「受試者(subject)」或「病人(patient)」包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的例子包括，但不僅限於，任何哺乳動物類成員：人類，非人類的靈長類動物，如黑猩猩，大猩猩和其他與猴子物種；農場動物，如牛，馬，綿羊，山羊，豬；家畜如兔子，狗和貓；實驗動物，包括囓齒動物，如大鼠，小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括，但不僅限於，鳥類，魚類等。在一個實施例，於此提供的方法和成分，哺乳類動物為人類。
「治療(treat，treating或treatment)」一詞於此指減輕，緩和或減輕疾病的症狀，預防更多的症狀，減輕或防止潛在的代謝原因症狀，抑制疾病或條件，例如，阻止疾病或狀況發展，減輕疾病或症狀，造成疾病或狀況退化，減輕疾病所造成的症狀，或停止疾病的症狀，不論預防性或治療性。
本文所述之「標的蛋白(target protein)」一詞，於此指蛋白質或部分蛋白質能選擇性地被此述化合物，如結構式(I)-(V)之化合物結合上或有交互作用。在特定實施例，標的蛋白為基質交互分子(STIM protein)。在特定實施例，標的蛋白為Orai蛋白。
本文所述之「基質交互分子蛋白(STIM protein)」包括但不限為哺乳動物基質交互分子-1(STIM-1)，例如人類與囓齒動物(如老鼠)的基質交互分子-1(STIM-1)，果蠅(Drosophila melanogaster)之D-STIM，線蟲(C. elegans)之C-STIM，岡比亞按蚊(Anopheles gambiae)的STIM與哺乳動物之STIM-2，例如人類與囓齒動物(如老鼠)的STIM-2。(參見美國案號US 2007/0031814之[0211]段到[0270]段，及美國案號US 2007/0031814表3，本文以文獻方式納入)。本文所述蛋白質被證實參與和/或提供鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium entry)或調節該通道，細胞質鈣離子緩衝和/或調節鈣離子或鈣離子進入，和或出細胞內鈣離子儲存(例如內質網)。
本文所述之「Orai蛋白」包括Orail(SEQ ID NO:1，於案號WO 07/081804描述)，Orai2(SEQ ID NO:2，於案號WO 07/081804描述)，或Orai3(SEQ ID NO:3，於案號WO 07/081804描述)。Orai1核酸序列於GenBank資料庫增加編號(accession number)為NM_032790，Orai2核酸序列於GenBank資料庫增加編號(accession number)為BC069270，以及Orai3核酸序列於GenBank資料庫增加編號(accession number)為NM_152288。本文所述Orai是指任何一個Orai基因，例如Orail，Orai2，Orai3(參見案號WO 07/081804表I)。本文所述此蛋白被證實參與和/或提供鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium entry)或調節該通道，細胞質鈣離子緩衝和/或調節鈣離子或鈣離子進入，和或出細胞內鈣離子儲存(例如內質網)。
「片段(fragment)」或「衍生物(derivative)」指當提到蛋白(例如STIM，Orai)，意謂著蛋白質或多肽，於至少一個分析保留了必要的生物功能或活性。例如參考蛋白之片段或衍生物包留了至少原本蛋白質50%，75%，95%之活性，以例如鈣離子內流分析(calcium influ assay)決定。
如本文中所使用，藉由給予特定的化合物或藥學成分以改善特定疾病的症狀，包括給予此化合物或成分後，任何減少嚴重性，延遲發病時間，減緩病程進展，或縮短病期，無論是長期或臨時的，持久的或短暫的，這可以歸因於給予此化合物或成分。
「調節(modulate)」一詞於此指直接或間接與標的蛋白作用，使改變標的蛋白，包括例如抑制標的活性或限制或減少標的活性。
「調節者(modulator)」一詞於此指化合物能改變了標的活性，例如一調節者，與缺乏調節者時比較，能增加或減少分子活性。在特定實施例，調節者為抑製劑，能減少一個以上標的活性。在特定實施例，抑製劑能完全地停止一個以上標的活性。
依細胞內鈣離子「調節(modulation)」一詞於此指任何改變或調節細胞內鈣離子，包括但不限為改變細胞質內鈣離子濃度和/或胞內鈣離子儲存胞器，例如內質網，及改變鈣離子進出細胞之動力學。在一方面，調節是指減少。
「標的活性(target activity)」一詞於此指生物活性能藉由選擇性調節者調控。特定模範標的活性包括，但不僅限於，結合親和力，訊息傳遞，酶活性，腫瘤的生長，發炎症或與發炎有關的進程，並改善一個或多個疾病的症狀。
「抑制」鈣池調控鈣離子通道(SOC channel)或鈣離子釋放活化鈣離子通道(CRAC channel)活性一詞，於此指抑制鈣池調控鈣離子通道活性或鈣離子釋放活化鈣離子通道活性。
可接受的(acceptable)」一詞於此指與製劑，組成或成分相關，且對受試者沒有永久的不利健康的影響。
「藥學上可接受的(pharmaceutically acceptable)」於此指一不干擾生物活性或化合物性質的材料，並不具毒性，例如載體或稀釋劑。例如，材料給予個體後不引起重大的，不期望的生物效果和/或不會與成份產生有害的交互作用。
「藥物複方(pharmaceutical combination)」一詞於此指一個以上活性成分混合或結合成的產物，且包括該活性成分固定與非固定的結合。「固定成份複方(fixed combination)」一詞於此指活性成分例如結構式(I)-(V)化合物與共同劑，分別使用其成分，同時或連續地沒有特定的時間限制給予病人，其中給予病人此兩個化合物有效程度。後者例如雞尾酒療法，如給予三個以上活性成分。
「藥物成分(pharmaceutical composition)」一詞於此指結構式(I)-(V)化合物與其他化學成分如載體，安定劑，稀釋劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，和/或賦形劑形成之混合物。藥物成分能加速藥品進入生物體的速度。多種給藥技術，包括但不限於：靜脈注射，口服，氣化噴霧劑，經胃腸，眼，肺和局部給藥。
「有效量(effective amount)」或「治療上有效量(therapeutically effective amount)」於此指給予足夠的量的該化合物或藥劑，能緩解欲治療疾病或症狀。結果包括減少和/或緩解症狀或疾病成因，或任何其他欲改變之生物系統。舉例來說，治療用途之「有效量(effective amount)」為成分包括於此揭露的結構式(I)-(V)化合物的量，能產生臨床上顯著減少疾病症狀。在任何個體，「有效」使用的量藉由合式的技術例如劑量漸增試驗(dose escalation study)來決定。
「提升(enhance」或「enhancing)」一詞於此指能增加或延長藥效(potency)或持續時間(duration)。因此，於提高治療藥物的效果而言，「提高」一詞指的是增加或延長，無論是對於治療藥劑在效力或持續時間的能力。一個「提升效果的量」於此指適當的量，以提升治療藥劑效果。
「共同給予(co-administration)」或相似詞於此指給單一病人治療藥劑，且治療程序包括給予相同或不同的給藥途徑或在相同或不同的時間。
「載體(carrier)」一詞於此指相對無毒的化合物或製劑，能加速將化合物送進細胞或組織。
「稀釋劑(diluent)」一詞於此指化合物在藥物遞送前，用來稀釋有興趣的化合物。稀釋劑包括用來穩定化合物的化學物質。鹽類形式溶在緩衝液(能提供控制pH質或維持)中，在特定實施例使用，包括但不僅限為磷酸緩衝之生理食鹽水。
「代謝物(metabolite)」一詞指於此揭露的化合物經代謝後產生的衍生物。「活性代謝物(active metabolite)」一詞指化合物經代謝後產生的衍生物，具有生物活性。是一種化合物代謝形成的化合物。「新陳代謝(metabolized)」一詞指於此指特定物質藉由生物體改變過程的總結(包括但不限於，水解反應和酶催化反應)，其中某一特定物質變化的有機體。因此，在特定情況下，酶產生特定結構改變的化合物。舉例來說，細胞色素(cytochrome)P450催化一系列氧化還原反應，當二磷酸尿核苷葡萄醣酸基轉移酶(uridine diphosphate glucuronyltransferases)催化活化之葡萄糖醛酸(glucuronic-acid)轉移到芳香性醇類，脂肪醇，羧酸，胺與游離之硫氫基。更多代謝學資訊參見：The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th Edition,McGraw-Hill(1996)。於此揭露的化合物的代謝產物，能藉由在試管內為給予化合物到宿主，並分析宿主的組織樣本證實，或於體外分析化合物於肝細胞並分析結果化合物。
"生體可用率(Bioavailability)"是指於研究於此揭露之化合物(結構式(I)-(V))，給予動物或人類經一般循環後之重量百分比。藥物經靜脈給藥之全部暴露量(AUC(0-∞))經常定義為100%生體可用(F%)。「口服生體可用率(Oral bioavailability)」是指於此揭露之化合物含量，經口服吸收後，經一般循環後的量比上靜脈注射的量。
「血中濃度(Blood plasma concentration)」是指於此揭露之結構式(I)-(V)化合物，於受試者血漿中的成分濃度。可以了解的，此述化合物於受試者之血漿濃度可以於受試者間顯著改變，因個體間代謝和/或與可能與其他治療劑的交互作用。根據一於此揭露之實施例，於此揭露之化合物之血漿濃度會因不同受試者而異。同樣的，最大血漿濃度(Cmax)或達最大血漿濃度所需時間(Tmax)，或血中濃度對時間之曲線下面積(AUC(0-∞))會因不同受試者而異。由於這一變化，構成「治療有效量」的化合物之必需量，會因不同受試者而異。
「鈣離子恆定(calcium homeostasis)」一詞於本文是指維持細胞內鈣含量和運動總體平衡，包括鈣離子訊號。
「細胞內鈣離子(intracellular calcium)」於本文是指位於細胞之鈣離子，在細胞內沒有特定的位置。相反的，「細胞質的(cytosolic或cytoplasmic)」指鈣離子位於細胞質。
本文提到一細胞內鈣離子的影響，是細胞內鈣離子任何方面的任何改變，包括但不限為在細胞內鈣離子含量，位置和鈣離子運動進出細胞或細胞內鈣離子儲存胞器。舉例來說，細胞內鈣離子效果可為性質的改變，例如細胞或其部分之鈣離子流或運動之動力學，敏感性，速率，振幅及電生理特性。細胞內鈣離子效果可於任何細胞內鈣離子調節過程改變，包括鈣池調控鈣離子通道，細胞質鈣離子緩衝，及鈣離子含量或運動進出細胞或細胞內鈣池。任何些方面可以多種方法評估，包括但不限於評估鈣離子或其他離子(特別是陽離子)含量，鈣離子或其他離子(特別是陽離子)移動，鈣離子或其他離子(特別是陽離子)波動，鈣離子或其他離子(特別是陽離子)流動力學和/或鈣離子或其他離子(特別是陽離子)穿過細胞膜。這種改變可以是任何這種變化為顯著性。如此，舉例來說，實驗組細胞與控制組細胞內鈣離子據說不同，這種差異可能是一個顯著性差異。
「參與(involved in)」於本文指關於蛋白質和細胞內鈣離子之間的關係，或細胞內鈣離子調節，指在細胞蛋白質的表達或活性減少，改變或消除。有一個伴隨或相關的減少，變更或取消一個或多個方面的細胞內鈣和細胞內鈣離子調節。這樣的改變或縮小於表現或活性可能會發生憑藉一改變蛋白質編碼的表達基因，或通過改變蛋白質的含量。蛋白質參與了細胞內鈣的方面，例如，鈣池調控鈣離子通道，如此可以是一個提供或參與細胞內鈣和細胞內鈣調控。舉例來說，提供鈣池調控鈣離子通道可為STIM蛋白和/或Orai蛋白。
本文提到的鈣離子通道之成員蛋白質，是一種參與構成通道的多蛋白複合物蛋白質。
本文提到的細胞質鈣離子程度為「基礎(basal)」或「休息狀態(resting)」，是指細胞質內鈣離子濃度，例如一非刺激性細胞，尚未受到的條件會導致鈣離子運動進出細胞內外。細胞質鈣離子基礎或休息狀態可為細胞質游離鈣離子之濃度(例如鈣離子沒有與細胞鈣離子-結合物質結合)，舉例來說，例如一非刺激性細胞，尚未受到的條件會導致鈣離子運動進出細胞內外。
「運動(movement)」是指離子包括陽離子例如鈣離子運動或搬遷，例如離子流進出細胞。因此，舉例來說，離子運動可為離子從細胞基質移動入細胞內，從細胞移動到細胞基質，從細胞間胞器或儲存處到細胞質，從細胞直到細胞內胞器或儲存處，從一細胞內胞器或儲存處到另一細胞內胞器或儲存處，從細胞外基質到細胞內胞器或儲存處，從細胞內胞器或儲存處到細胞外基質，及從一處到細胞質另一處。
本文所述「陽離子流(cation entry)」或「鈣離子流(calcium entry)」進入細胞是指陽離子如鈣離子，進入細胞內，如細胞質或細胞內胞器腔或儲存處。因此，陽離子流可為，舉例來說，陽離子從細胞外基質運動進入細胞質或從細胞內胞器或儲存處，或陽離子運動進入細胞內胞器或儲存處，或從細胞質或細胞外基質。鈣離子從細胞內胞器或儲存處運動進入細胞質又稱為從胞器或儲存處「鈣離子釋放(calcium release)」。
本文所述「蛋白質調節細胞內鈣離子」是指任何細胞蛋白參與調節，控制和/或改變細胞內鈣離子。舉例來說，此蛋白於許多方式可參與改變或調節細胞內鈣離子，包括但不限為，透過維持細胞質鈣離子於休息狀態或基礎狀態，或透過參與細胞反應，產生一傳遞經由機制之訊號，包括細胞內鈣離子於休息或基礎狀態之偏差。在上下文，「蛋白質調節細胞內鈣離子」為「細胞」蛋白，為一與細胞相關，舉例來說，一細胞質蛋白，一細胞膜相關之蛋白，或一細胞膜蛋白。蛋白調節細胞內鈣離子包括但不限為離子運輸蛋白，鈣離子結合蛋白及調節蛋白能調節離子運輸蛋白。
本文所述「改善(amelioration)」是指改善及病或症狀或至少一部分與疾病或症狀相關之症狀緩解。
本文所述「細胞反應(cell response)」是指任何細胞反應由離子運動進出細胞產生。細胞反應可能與任何細胞活性相關，細胞活性舉例來說，與鈣離子或至少一部分相關。活性包括細胞活化，基因表現，內噬作用，胞吐作用，細胞內移動與細胞自閥死亡。
本文所述「免疫細胞(immune cells)」包括免疫系統細胞，能表現出免疫反應功能或活性，例如但不限為T-細胞，B-細胞，淋巴球，巨噬細胞，樹突細胞，嗜中性白血球，嗜酸性白血球，嗜鹼性白血球，肥大細胞，漿細胞，白血球，抗原呈現細胞，及自然殺手細胞。
本文所述「細胞激素(cytokine)」是指細胞分泌小型可溶性蛋白，能改變該分泌細胞或其他細胞之行為或性質。細胞激素結合上其細胞激素受體，引發細胞之行為或性質，舉例來說，細胞增生，死亡或分化。示範的細胞激素包括但不限為，白細胞介素(例如IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18，IL-1α，IL-1β，及IL-1 RA)，白血球生長素(G-CSF)，白血球巨噬細胞生長素(GM-CSF)，抑瘤素(oncostatin M)，紅血球生成素(erythropoietin)，白血病抑制因子(LIF)，干擾素(interferons)，B7.1(又稱為CD80)，B7.2(又稱為B70,CD86)，腫瘤壞死因子家族(TNF-α，TNF-β，LT-β，CD40配位體，Fas配位體，CD27配位體，CD30配位體，4-1BBL，Trail)，及巨噬細胞移動抑制因子(MIF)。
「鈣池調控鈣離子通道(Store operated calcium entry或SOCE」是指從細胞內儲存處釋放鈣離子，穿過細胞膜。
「選擇性抑制鈣池調控鈣離子通道活性(Selective inhibitor of SOC channel activity)」指抑制劑選擇性的作用在鈣池調控鈣離子通道(SOC channels)，且不連續的影響其他離子通道的活性。
「選擇性抑制鈣離子釋放活化鈣離子通道活性(Selective inhibitor of CRAC channel activity)」指抑制劑選擇性的作用在鈣離子釋放活化鈣離子通道活性(CRAC channels)，且不連續的影響其他離子通道的活性和/或SOC通道。
監測和評估細胞內鈣離子
監測和評估結構式(I)-(V)化合物作用於細胞內鈣離子之效果，以任何此述篩選/認可之方法或在此領域所認可者，直接或間接評估或測量細胞(包括細胞質與細胞內胞器或分隔)鈣離子和/或離子進出細胞，胞器，鈣離子儲存或其部分(例如細胞膜)。此述一些方法和/或此領域認可於評估鈣離子含量與離子運動或流動。具體使用的方法及條件可依是否某一方面細胞內鈣離子正被監視和評估。舉例來說，此述某些實施例，使用的試藥及條件，特別用於評估鈣池調控鈣離子通道，休息狀態之細胞質鈣離子程度，鈣離子緩衝，鈣離子程度及回收藉由或從細胞內胞器與鈣池釋放。結構式(I)-(V)化合物於細胞內鈣離子之效果，可被監測或評估，舉例來說，細胞，細胞內胞器或鈣離子儲存分隔，細胞膜(包括例如拆卸膜片或脂雙層)或一不含細胞之分析系統(例如外面向外式膜囊)。一般來說，細胞內鈣離子於試劑存在下被監測或評估，且與控制組比較，例如細胞內鈣離子於缺乏試劑下。
調節細胞內鈣離子之方法
調節細胞內鈣離子可有任何改變或調整，包括但不限為，改變細胞質和/或細胞內鈣離子儲存胞器如內質網之鈣離子濃度或程度，改變鈣離子運動進出細胞或細胞內鈣離子儲存或胞器，改變細胞鈣離子位置，及改變鈣離子進出細胞之動力學或其他性質。在特定實施例，細胞內鈣離子調節可參與改變或調節，例如減少或抑制鈣池調控鈣離子通道，細胞質鈣離子緩衝，鈣離子程度，或鈣離子運動進出細胞儲存胞器和/或基準或休息狀態細胞質鈣離子程度。在某些實施例，調節細胞內鈣離子可參與改變或調整受體-媒介離子(例如鈣離子)運動，次級傳訊者離子(例如鈣離子)運動，鈣離子流進出細胞和/或離子例如鈣離子)回收進入或從細胞內分隔釋放，包括舉例來說核內體與溶小體。
在一方面，此述化合物調節細胞內鈣離子，例如但不限為調節(例如減少或抑制)鈣池調控鈣離子通道活性，例如抑制鈣離子釋放活化鈣離子活性(例如抑制ICRAC ，抑制鈣池調控鈣離子通道進入)於免疫細胞(例如淋巴細胞，白血球，T細胞，B細胞)，纖維母細胞(或一纖維母細胞衍生細胞)，或一上表皮，表皮或皮膚細胞(例如角質細胞)。調節一個以上蛋白之步驟參與調節細胞內鈣離子(例如STIM蛋白和/或Orai蛋白)可參與，舉例來說，減少程度，表現，活性，功能和/或蛋白質分子之交互作用。舉例來說，細胞存在增加之鈣離子程度或缺乏調節細胞內鈣離子，例如鈣池調控鈣離子通道，接著調節參與減少程度，表現，活性或功能，或蛋白質分子之交互作用。例如STIM蛋白和/或Orai蛋白。
治療方法
於此所示為一種調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium(SOC)channel)活性的方法，包括以含結構式(I)(如下所示)的化合物接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)，或其部分：
其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃(benzofuran)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃(benzofuran)個別可具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R且和其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R自以下選出：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-NHS(=O)2 R3 ，S(=O)2 N(R4 )2 ，-C(=O)CF3 ，-C(=O)NHS(=O)2 R3 ，-S(=O)2 NHC(=O)R4 ，N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-OC(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一個鍵，NHS(=O)2 ，S(=O)2 N(R4 )，-C(=O)，-C(=O)NHS(=O)2 ，-S(=O)2 NHC(=O)，N(R4 )，-N(R4 )C(=O)，-CO2 ，-C(=O)，-OC(=O)，-C(=O)N(R4 )，-S，-S(=O)，及-S(=O)2 ，1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中1~6個碳的烷烯基(C1 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可具有至少一個取代基R；R1 為CO2 R2 或羧酸(carboxylic acid)的生物等價異構物(bioisostere)，其中R2 為氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的環烷基(C1 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)或苯甲基(benzyl)；Z為氧(O)，硫(S)，NH，N-CN，或CHNO2 ；X為W-L-苯基(phenyl)，W-L-B，B，W-L-D，或D其中苯基(phenyl)，B，及D個別可具有至少一個取代基R；W為NR2 ，氧(O)或一個鍵；L為亞甲基(methylene)，具有至少一個取代基R的亞乙基(ethylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，或2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)，其中亞甲基(methylene)，3~6個碳的烷烯基(C3 -C6 alkylene)，2~6個碳的亞鏈烯基(C2 -C6 alkenylene)，2~6個碳的炔烯基(C2 -C6 alkynylene)，1~6個碳的雜烷烯基(C1 -C6 heteroalkylene)，3~6個碳的環烷烯基(C3 -C6 cycloalkylene)，及2~6個碳的雜環烷烯基(C2 -C6 heterocycloalkylene)可具有至少一個取代基R；B自以下選出：呋喃(furan)，噻吩(thiophene)，吡咯(pyrrole)，吡啶(pyridine)，噁唑(oxazole)，噻唑(thiazole)，咪唑(imidazole)，噻二唑(thiadiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，噠嗪(pyridazine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，噁二唑(oxadiazole)，噻二唑(thiadiazole)，三唑(triazole)，吲哚(indole)，苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzimidazole)，苯並噁二唑(benzoxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，及苯並三唑(benzotriazole)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，吡咯並吡啶(pyrrolopyridine)，吡咯並嘧啶(pyrrolopyrimidine)，吲嗪(indolizine)，嘌呤(purine)，呋喃並吡啶(furopyridine)，噻嗯並吡啶(thienopyridine)，呋喃並吡咯(furopyrrole)，呋喃並呋喃(furofuran)，噻嗯並呋喃(thienofuran)，1,4-二氫吡咯並吡咯(1,4-dihydropyrrolopyrrole)，噻嗯並吡咯(thienopyrrole)，噻嗯並噻吩(thienothiophene)，喹啉(quinoline)，異喹啉(isoquinoline)，呋喃並吡唑(furopyrazole)，噻嗯並吡唑(thienopyrazole)，及1,6-二氫吡咯並吡唑(1,6-dihydropyrrolopyrazole)；D為3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)或2~8個碳的雜環烷基(C2 -C8 heterocycloalkyl)；各個R3 獨立地自以下選出：1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；各個R4 獨立地自以下選出：氫(hydrogen)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，3~8個碳的環烷基(C3 -C8 cycloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括以含結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)，或其部分，其中該接觸在體外(in vitro )發生。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括以含結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)，或其部分，其中該接觸在體內(in vivo )發生。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)或其部分，其中含結構式(I)的化合物調節其活性，交互作用，程度或分佈，或結合上或與至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)部分作用，從STIM家族選出。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)或其部分，其中結構式(I)化合物調節其活性，交互作用或調節程度或分佈，或結合上或與至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)部分，與STIM1或STIM2作用。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)或其部分，其中以含結構式(I)的化合物來調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)，會抑制鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry(SOCE))。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括含結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)或其部分，其中鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)為鈣離子釋放活化鈣離子通道複體(calcium-release activated calcium(CRAC)channel complex)。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括以含結構式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)或其部分，其中以含結構式(I)的化合物調控鈣離子釋放活化鈣離子(calcium release activated calcium(CRAC))活性，會直接因CRAC通道活化而抑制電生理電流(ICRAC )。
在另一實施例，為調控鈣池調控鈣離子通道(store-operated calcium channel)活性的方法，包括結構式(II)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，(III)，(IV)或(V)，來接觸鈣池調控鈣離子通道複體(store-operated calcium(SOC)channel complex)，或其部分。
亦於此所示為調控哺乳動物鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium channel(CRAC))活性的方法，包括給予含結構式(I)-(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，為調控哺乳動物鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium channel(CRAC))活性的方法，包括給予含結構式(I)-(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中含結構式(I)-(V)的化合物調節活性，交互作用，程度或分佈，或結合上或與至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)部分作用，從STIM家族選出。
在另一實施例，為調控哺乳動物鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium channel(CRAC))活性的方法，包括給予含結構式(I)-(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中含結構式(I)-(V)的化合物調節活性，交互作用，程度或分佈，或結合上或與至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)部分作用，與STIM1或STIM2作用。
在另一實施例，為調控哺乳動物鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium channel(CRAC))活性的方法，包括給予含結構式(I)-(V)的化合物，或其藥學上可接受的溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中以含結構式(I)-(V)的化合物來調控鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium(CRAC)channel)活性，會抑制鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry(SOCE))。
在另一實施例，為調控哺乳動物鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium channel(CRAC))活性的方法，包括給予含結構式(I)-(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中以含結構式(I)-(V)的化合物來調控鈣離子釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium(CRAC)channel)活性，會直接因CRAC通道活化而抑制電生理電流(ICRAC )。
在另一實施例，為一於哺乳動物調節鈣離子釋放活化CRAC活性之方法，包括給予結構式(I)-(V)之化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中結構式(I)-(V)化合物抑制SOCE於IC50 小於10μM。
在另一實施例，為一於哺乳動物調節鈣離子釋放活化CRAC活性之方法，包括給予結構式(I)-(V)之化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中結構式(I)-(V)化合物抑制電生理電流(ICRAC )直接與活化之CRAC通道相關於濃度小於10μM。
在一方面，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道得到益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道得到益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。其中結構式(I)-(V)化合物調節其活性，交互作用，程度或分佈，或結合上或與與STIM1或STIM2作用。
在一方面為治療自體免疫疾病或異體免疫疾病之方法，或炎症性疾病(inflammatory disease)於哺乳動物包括給予哺乳動物結構式(I)或(II)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，自體免疫疾病為發炎性腸病，類風濕性關節炎，重症肌無力(myasthenia gravis)，多發性硬化症(multiple sclerosis)，修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)，第一型糖尿病(type I diabetes)，紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)，牛皮癬(psoriasis)，骨關節炎(osteoarthritis)，硬皮病(scleroderma)，及自體免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia)。
在另一個實施例中，異體免疫疾病或症狀為移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)，移植排斥，異位性皮膚炎(atopic dermatitis)，過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)，器官移植排斥(organ transplant rejection)，同種異質組織移植或外來的移植，及過敏性鼻炎。
在另一實施例，該炎症性疾病(inflammatory disease)為葡萄膜炎(uveitis)，血管炎(vasculitis)，陰道炎(vaginitis)，氣喘，炎症性肌肉疾病(inflammatory muscle disease)，皮膚炎(dermatitis)，間質性膀胱炎(interstitial cystitis)，皮肌炎(dermatomyositis)，肝炎(hepatitis)，及慢性復發型肝炎(chronic relapsing hepatitis)。
在一方面，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，在哺乳動物中該疾病，失調或症狀自以下選出：腎絲球腎炎(glomerulonephritis)，肝病或失調，腎病或失調，慢性阻塞性肺病，骨質疏鬆(osteoporosis)，濕疹(eczema)，肺纖維化，甲狀腺炎(thyroiditis)，囊腫性纖維化(cystic fibrosis)，及原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)。
在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中該疾病，失調或症狀為類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)。
在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中該疾病，失調或症狀為牛皮癬(psoriasis)。
在一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中該疾病，失調或症狀為發炎性腸病。
在另一實施例，發炎性腸病為潰瘍性結腸炎。
在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中該疾病，失調或症狀為器官移植排斥。
在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中該疾病，失調或症狀為多發性硬化症(multiple sclerosis)。
在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，更進一步包括給予哺乳動物第二治療劑。
在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中第二治療劑從免疫抑制劑，葡萄醣皮質酮，非類固醇類抗發炎藥，第二型環氧化酶(Cox-2)專一抑制劑，來氟米特(leflunomide)，金硫葡糖(gold thioglucose)，金硫蘋果酸(gold thiomalate)，aurofin，磺胺塞拉金(sulfasalazine)，羥基氯喹(hydroxychloroquinine)，美諾四環素(minocycline)，抗腫瘤壞死因子阿法試劑(anti-TNF-α agents)，阿巴西普(abatacept)，阿那白滯素(anakinra)，干擾素-β，干擾素-γ，白細胞介素-2，過敏疫苗，抗組織胺，抗白三烯素，乙型致效劑(beta-agonists)，茶鹼，及抗副交感神經藥選出。
在另一實施例，在另一實施例，於哺乳動物為治療疾病，失調或症狀的方法，能從抑制鈣池調控鈣離子通道獲得益處，包括給予哺乳動物結構式(I)-(V)的化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中第二治療劑從他克莫司(tacrolimus)，環孢靈(cyclosporine)，雷伯霉素(rapamicin)，胺甲葉酸(methotrexate)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，硫唑嘌呤(azathioprine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，霉酚酸酯(mycophenolate)，或FTY720，培尼皮質酮(prednisone)，乙酸皮質酮(cortisone acetate)，去氫可體醇(prednisolone)，甲基去氫可體醇(methylprednisolone)，氟美松(dexamethasone)，貝皮質酮(betamethasone)，特安皮質醇(triamcinolone)，倍氯米松(beclometasone)，乙酸氟氫可體松(fludrocortisone acetate)，去氧乙酸皮質固酮(deoxycorticosterone acetate)，醛固酮(aldosterone)，阿斯匹靈(aspirin)，水楊酸(salicylic acid)，龍膽酸(gentisic acid)，膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium salicylate)，膽鹼水楊酸(choline salicylate)，水楊酸鎂(magnesium salicylate)，水楊酸鈉(sodium salicylate)，二氟尼柳(diflunisal)，卡洛芬(carprofen)，非諾洛芬(fenoprofen)，非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)，二氟洛芬(fluorobiprofen)，異布洛芬(ibuprofen)，凱妥普洛芬(ketoprofen)，奈布攸痛(nabutone)，酮咯酸(ketolorac)，酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)，那普洛辛(naproxen)，奧沙普秦(oxaprozin)，二克氯吩(diclofenac)，樂達克(etodolac)，引朵美灑辛(indomethacin)，舒林達酸(sulindac)，托美丁(tolmetin)，美洛芬(meclofenamate)，美洛芬鈉(meclofenamate sodium)，邁菲那密酸(mefenamic acid)，吡羅昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，希樂葆(celecoxib)，羅菲可西保(rofecoxib)，伐他考普(valdecoxib)，帕瑞考普(parecoxib)，依託考普(etoricoxib)，盧米考普(lumiracoxib)，CS-502，JTE-522，L-745,337，NS398，來氟米特(leflunomide)，金硫葡糖(gold thioglucose)，金硫蘋果酸(gold thiomalate)，aurofin，磺胺塞拉金(sulfasalazine)，羥基氯喹(hydroxychloroquinine)，美諾四環素(minocycline)，因福力美(infliximab)，恩博(etanercept)，阿達木單株抗(adalimumab)，阿巴西普(abatacept)，阿那白滯素(anakinra)，干擾素-β，干擾素-γ，白細胞介素-2，過敏疫苗，抗組織胺，抗白三烯素，乙型致效劑(beta-agonists)，茶鹼，及抗副交感神經藥選出。
於此也描述一於哺乳動物，抑制鈣池調控鈣離子通道進入(SOCE)活化NFAT的方法，包括給予結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在一實施例，為抑制鈣池調控鈣離子通道進入(SOCE)活化NFAT的方法，包括給予結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中結構式(I)-(V)化合物調節其交互作用，程度或分佈或結合上或與至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)部分作用，與STIM1或STIM2作用。
在一方面，為於哺乳動物藉由抑制減少細胞激素釋放，抑制鈣池調控鈣離子通道進入(SOCE)活化NFAT的方法，包括給予結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
在另一實施例，為於哺乳動物藉由抑制減少細胞激素釋放，抑制鈣池調控鈣離子通道進入(SOCE)活化NFAT的方法，包括給予結構式(I)-(V)化合物或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中結構式(I)-(V)化合物調節其交互作用，程度或分佈或結合上或與至少一個鈣池調控鈣離子通道複體(store operated calcium channel complex)部分作用，與哺乳類STIM1或STIM2作用。
在另一實施例，於哺乳動物藉由抑制減少細胞激素釋放，抑制鈣池調控鈣離子通道進入(SOCE)活化NFAT的方法，包括給予結構式(I)-(V)化合物，或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物，其中細胞激素從IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-9，IL-10，IL-11，IL-12，IL-13，IL-15，IL-16，IL-17，IL-18，IL-1α，IL-1β，IL-1 RA，白血球生長素(G-CSF)，白血球巨噬細胞生長素(GM-CSF)，抑瘤素(oncostatin M)，紅血球生成素(erythropoietin)，白血病抑制因子(LIF)，干擾素(interferons)，伽瑪干擾素(γ-IFN)，B7.1(又稱為CD80)，B7.2(又稱為B70，CD86)，腫瘤壞死因子阿法(TNF-α)，腫瘤壞死因子貝他(TNF-β)，LT-β，CD40配位體，Fas配位體，CD27配位體，CD30配位體，4-1BBL，Trai1，及巨噬細胞移動抑制因子(MIF)。
在一方面，於此提供一藥物成分，包括有效量之於此提供化合物，及藥學上可接受之賦形劑。在另一方面，於此提供成分更進一步包括，一第二藥物活性成分。
在特定實施例，於此提供一藥物成分，包括：i)生理上可相容之載體，稀釋劑，和/或賦形劑；與ii)一個以上此述化合物。
在任何上述之方面，為另一實施例包括單次給予於此揭露之化合物有效劑量，包括另一實施例，其：(I)結構(I)-(IV)化合物給予一次；(ii)結構(I)-(IV)化合物給予哺乳動物一日內多次；(iii)屢次給予(continually)；或(iv)連續不中斷地(continuously)。
在任何上述之方面，為另一實施例包括多次給予於此揭露之化合物有效劑量，包括另一實施例，其：(i)結構(I)-(IV)化合物給單一劑量(single dose)；(ii)多次給藥之時間間隔為每六小時；(iii)結構(I)-(IV)化合物每八小時給一次哺乳動物。在另外的實施例，方法包括停藥(drug holiday)，其給予結構式(I)-(V)化合物為短暫暫停或結構式(I)-(V)化合物劑量被短暫減少；停藥最終時，結構式(I)-(V)化合物劑量恢復。停藥期間從兩天到一年。
在一方面，給予人類此述化合物。在某些實施例，此述化合物以口服給予。
藥物成分及給藥方法之例子
藥物成分可能以傳統方式製劑，使用一種以上生理相容之載體，包括賦形劑輔助劑，以加速活性化合物進入製備，且為要學上使用。合適的製劑為依賴選擇給藥途徑。更多詳細關於合適此述藥物成分之賦形劑，舉例來說，參考文獻：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A. and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，納入本說明書的所有披露。
於此使用的藥物成分，為含此述結構式(I)-(V)化合物之混合物，包括其他化學組成物，例如如載體，安定劑，稀釋劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，和/或賦形劑。藥物成分能加速給予之化合物進入生物體。操作治療的方法或於此使用，此述化合物之治療有效量，以藥物成分給予具疾病、失調或症狀需要治療之哺乳動物。在某些實施例，哺乳動物為人類。治療有效量依疾病嚴重程度，受試者年齡及相關健康狀況，使用化合物之效力及其他因素，而有很大差異。含結構式(I)-(V)的化合物可單獨使用，或與一個或以上治療劑合併使用，是為一混合物之組成物(當於合併療法時)。
此述之藥學製劑給以藉由多種途進給予受試者，包括(但不限於)：口服，腸胃道外給藥(例如，靜脈注射，皮下注射，肌肉注射)，鼻腔間給藥，經頰給藥，局部給藥，直腸或穿皮給藥。另外，此述藥物成分，包括此述含結構式(I)-(V)的化合物，可以製成任何合適的劑型，包括(但不限於)：水溶性口服分散劑(aqueous oral dispersions)，液體，膠體，糖漿，酏劑，泥漿，懸浮劑，氣化劑，緩釋製劑，快速融化製劑，發泡製劑，凍乾(lyophilized)製劑，錠劑，粉末，丸劑，糖衣劑，膠囊，延遲釋放製劑，持續性釋放製劑，脈動型釋放(pulsatile release)製劑，多重微粒製劑，及混和立即釋放與緩釋製劑等。
於局部而非系統地給予化合物及/或成分，例如，經由直接注射化合物進入器官組織，時常於一儲存槽或為持續釋放製劑。這種長效的製劑可能藉由注入給予(例如皮下或肌肉)或藉肌肉注射。此外，於標的給藥系統給藥，舉例來說，於塗有器官-專一性抗體之微脂體。微脂體將會被作用且選擇性地被器官使用。此外，藥物可能會以快速釋放製劑提供，以持續性釋放製劑，或以中等釋放型式製劑。
藥物成分包括此述化合物可能會以傳統方式製造，如傳統的混合，溶解，造粒，包覆糖衣，研磨，乳化，封裝，包埋或壓縮過程。
該藥物成分包括至少一個此述含結構式(I)-(V)的化合物，為游離酸(free-acid)或游離鹼(free-base)型式的活性成分，或為藥學上可接受的鹽類型式。此外，此述方法及藥物成分包括各種晶型(亦稱做多型(polymorphs))，以及有這類藥物同類活性的活性代謝物。在一些狀況下，化合物可能以互變異構物(tautomer)型式存在。全部的互變異構物(tautomer)皆包括在本篇所呈現的化合物範圍內。此外，此述化合物可以存有藥學上可接受之溶劑，例如水，乙醇等等之非溶劑化及溶劑化型式。這裡表示之化合物的溶劑化型式亦於此揭露。
在特定實施例，於此所提供的藥物成分亦可能包括一個或以上的防腐劑以抑制微生物活性。合適的防腐劑包括四級銨(quaternary ammonium)化合物例如氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)，溴化鯨蠟基三甲基銨(cetyltrimethylammonium bromide)及氯化鯨蠟吡啶(cetylpyridinium chloride)。
製備口服用藥可以將一個或以上的固體賦型劑與此述化合物(例：含結構式(I)-(V)的化合物)混合，可將所得的混合物碾碎，並經造粒混和過程，於加入合適的輔助劑後，如果需要的話，得到錠劑，丸劑，或膠囊。合適的賦型劑包括，例如填充劑，醣類如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇等糖類；纖維素如玉米澱粉，小麥澱粉，稻，馬鈴薯澱粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，微晶纖維素，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)，羧甲基纖維素(sodium carboxymethylcellulose)；或其他如：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，簡稱PVP或povidone)或磷酸鈣。如果需要，可隨意地加入崩散劑如交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked croscarmellose sodium)，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，洋菜膠或藻酸(alginic acid)或藻酸鈉之鹽類形式。
提供合適的包衣給糖衣的核。為此目的，可使用濃縮之糖溶液，其可隨意包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，聚丙烯酸樹脂(carbopol)膠，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，及/或二氧化鈦(titanium dioxide)，漆(lacquer)溶液，及合適的有機溶劑或溶劑混合物。錠劑中可能加入染劑或色素，或包覆糖衣以鑑別或標記活性化合物劑的不同組合。
藥物製備可以口服使用，包括使用明膠製成之適合推動膠囊(push-fit capsules)，以及以明膠及塑化劑(如甘油或山梨糖醇(sorbitol))製成之軟的，密封的膠囊。適合推動膠囊(push-fit capsules)可包含活性分及混合物填料如乳糖，黏合劑如澱粉，和/或潤滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂，及選擇性地加入穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可能被溶解或懸浮在合適的液體中，例如油脂，液體石蠟，或液態聚乙烯二醇(polyethylene glycol)。此外，可能加入穩定劑。
在某些實施例，於此所揭露的該固體劑型可能為以下型式：錠劑，(包括懸浮液錠，快速融化(fast-melt)錠，咬碎崩散(bite-disintegration)錠，快速崩散(rapid-disintegration)錠，發泡錠，或易吞包衣錠(caplet))，藥片，散(包括滅菌包裝的散劑，可調劑之粉末，或發泡粉)，膠囊(包括軟或硬膠囊，例如，以動物性明膠製成的膠囊或植物性羥丙甲基纖維素(HPMC)，或「含顆粒套膜的膠囊(sprinkle capsule)」)，固體分散系，固體溶液，可蝕性劑型，緩釋(controlled release)製劑，脈動型釋放(pulsatile release)劑型，多重微粒(multiparticulate)劑型，藥丸(pellets)，小顆粒(granules)，或噴霧劑(aerosol)。在另一實施例中，該藥學製劑為粉末型式。在另一實施例，該藥學製劑為錠劑型式，包括(但不限於)：快速融化(fast-melt)錠。此外，於此所述的化合物之藥學製劑可能以單一膠囊或複合膠囊劑型給藥。在某些實施例，該藥學製劑以二，或三，或四個膠囊或錠劑來給藥。
在某些實施例，固體劑型，例如：錠劑(錠劑)，發泡錠，及膠囊，以混合於此所述之含結構式(I)-(V)的化合物的顆粒來製備，添加一種或以上的藥學賦型劑形成一大的混合的組成。當將這些大的混合的組成稱為均質(homogeneous)時，表示於此所述之含結構式(I)-(V)的化合物的顆粒，在此組成中平均分散使此組成可被細分為相等效力的單位劑型，例如錠劑，藥片，及膠囊。個體之單位劑量可能包括膜衣(film coatings)，會經口服消化後或藉由與稀釋劑接觸後崩散。這些製劑可以傳統藥理技術製造。
此述之藥學上的固體劑型，包括於此所述之含結構式(I)-(V)的化合物，一個或以上之藥箱上可接受之添加價，例如相容之載體，黏合劑，填充劑，懸浮劑，矯味劑，甜味劑，崩散劑，分散劑，界面活性劑，潤滑劑，著色劑，稀釋劑，助溶劑，潤濕劑，塑化劑，安定劑，經皮吸收增加劑，溼潤劑，消泡劑，抗氧化劑，防腐劑，或一種或以上其組合。在另外一些方面，使用標準之包衣(coating)過程，例如於Remington's Pharmaceutical Sciences，20th Edition(2000)一書內提及，大約提供包衣為此述化合物的製劑。在一實施例，一些或全部的此述化合物之顆粒為包衣型式。在另一個實施例中，一些或全部的此述化合物之顆粒為微膠囊(microencapsulated)型式。在另一實施例，此述化合物之顆粒不為微膠囊與包衣型式。
用於此述固體劑型之合適的載體，包括(但不限於)：阿拉伯膠(acacia)，明膠，膠體二氧化矽，甘油磷酸鈣，乳酸鈣，麥芽糖糊精，甘油，矽酸鎂，酪蛋白酸鈉，大豆卵磷脂，氯化鈉，磷酸三鈣，磷酸二氫鉀，硬脂醯乳酸鈉，鹿角菜膠，單酸甘油酯，雙酸甘油酯，預糊化澱粉(pregelatinized starch)，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂，蔗糖，微晶纖維素(microcrystalline cellulose)，乳糖，甘露糖醇(mannitol)等等。
用於此述固體劑型之合適的填充劑，包括(但不限於)：乳糖，碳酸鈣，磷酸鈣，磷酸氫鈣，硫酸鈣，微晶纖維素(microcrystalline cellulose)，纖維素粉末，右旋糖(dextrose)，葡萄糖結合劑(dextrates)，葡萄聚糖(dextran)，澱粉，預糊化澱粉(pregelatinized starch)，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素苯二甲酸鹽，羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂(HPMCAS)，蔗糖，木糖醇(xylitol)，lactitol，甘露糖醇，山梨糖醇，氯化鈉，聚乙烯二醇等等。
為了使結構式(I)-(V)化合物能盡可能有效率地從固體劑型釋放，崩散劑時常使用於製劑，特別當劑型使用黏合劑壓緊。當劑型吸收到水分，崩散劑藉膨脹或毛細作用幫助劑型基質裂開。用於此述固體劑型之合適的崩散劑包括(但不限於)：天然澱粉，例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預糊化澱粉(pregelatinized starch)例如National 1551或；或羧甲基澱粉鈉例如或；纖維素例如木製品；甲基微晶纖維素(methylcrystalline cellulose)，例如，，PH101，PH102，PH105，P100，，，Ming，與Solka-，甲基纖維素，交聯羧甲基纖維素(croscarmellose)，或交聯纖維素，例如交聯羧甲基纖維素鈉(艾迪速)，交聯羧甲基纖維素，或交聯羧甲基纖維素，交聯澱粉例如羧甲基澱粉鈉，交聯聚合物例如交聯聚維酮(crospovidone)，交聯聚乙烯吡咯烷酮(cross-linked polyvinylpyrrolidone)，海藻酸鹽例如海藻酸或海藻酸的鹽類，例如藻酸鈉(sodium alginate)，黏土例如HV(矽酸鎂鋁(magnesium aluminum silicate))，膠體例如洋菜，瓜爾膠(guar)，刺槐豆膠(locust bean)，梧桐膠(Karaya)，果膠(pectin)，或西黃耆膠(tragacanth)，羧甲基澱粉鈉，膨潤土(bentonite)，天然海綿，界面活性劑，樹脂例如陽離子交換樹脂，柑橘果泥，月桂醇硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)，月桂醇硫酸鈉與澱粉結合等等。
黏合劑對於固體口服劑型釋放黏合： 對於填充粉末膠囊製劑，他們幫助塞子的形成，以裝入軟或硬殼膠囊，以及對於錠劑製劑，他們確定錠劑壓縮後仍能保持不變，及幫助確保壓縮或填充步驟之前能均勻混合。適合用於此述固體劑型的黏合劑材料，包括(但不限於)：羥甲基纖維素鈉，甲基纖維素(例如美多秀)，羥丙基甲基纖維素(例：Hypromellose USP Pharmacoat-603，羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂(Aqoate HS-LF and HS)，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素(例如，)，乙基纖維素(例如)，及微晶纖維素(microcrystalline cellulose)(例如)，微晶右旋糖，直鏈澱粉，矽酸鎂鋁，多醣體，膨潤土(bentonite)，明膠，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)/醋酸乙烯共聚合物(vinyl acetate copolymer)，交聯聚維酮(crospovidone)，聚維酮(povidone)，澱粉，預糊化澱粉(pregelatinized starch)，西黃耆膠(tragacanth)，葡聚醣，醣類，例如蔗糖(例如)，葡萄糖，右旋糖(dextrose)，糖蜜(molasses)，甘露糖醇(mannitol)，山梨糖醇(sorbitol)，木糖醇(xylitol)(例如，)，乳糖，天然或合成膠體，例如阿拉伯膠(acacia)，西黃耆膠(tragacanth)，哥地膠(ghatti gum)，isapol莢之黏液，澱粉，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)(例如CL，CL，XL-10，及K-12)，松木多醣(larch arabogalactan)，矽酸鎂鋁()，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，蠟，藻酸鈉(sodium alginate)等等。
一般來說，20-70%黏合劑程度用於粉末填充之明膠膠囊製劑。黏合劑於錠劑製劑使用程度依是否直接壓縮，溼粒法，滾動碾壓(roller compaction)，或使用其他賦型劑，例如填充劑自己本身可以作為適度的黏合劑而不同。在某些實施例，製劑者決定該製劑之黏合劑程度，但黏合劑於接近70%錠劑使用為很普遍的。
用於此述固體劑型合適的潤滑劑或滑動劑，包括(但不限於)：硬脂酸(stearic acid)，氫氧化鈣，滑石，玉米澱粉，硬脂富馬酸鈉(sodium stearyl fumerate)，鹼金與鹼土族金屬鹽類，例如鋁，鈣，鎂，鋅，硬脂酸，硬脂酸鈉(sodium stearates)，硬脂酸鎂(magnesium stearate)，硬脂酸鋅(zinc stearate)，蠟，，硼酸，苯甲酸鈉(sodium benzoate)，醋酸鈉(sodium acetate)，氯化鈉，亮氨酸(leucine)，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)或甲氧基聚乙烯二醇(polyethylene glycol)例如CarbowaxTM ，PEG 4000，PEG 5000，PEG 6000，丙二醇(propylene glycol)，油酸鈉(sodium oleate)，甘油山崳酸酯(glyceryl behenate)，硬脂酸棕櫚酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)，甘油苯甲酸(glyceryl benzoate)，月桂醇硫酸鎂或月桂醇硫酸鈉等等。
用於此述固體劑型合適的稀釋劑，包括(但不限於)：醣類(包括乳糖，蔗糖，及右旋糖(dextrose))，多醣體(包括葡萄糖結合劑(dextrates)與麥芽糊精(maltodextrin))，多醇類(包括甘露糖醇(mannitol)，木糖醇(xylitol)，及山梨糖醇(sorbitol))，環糊精(cyclodextrins)等等。
用於此述固體劑型合適的潤溼劑，包括，舉例來說，油酸(oleic acid)，單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)，山梨醇油酸酯(sorbitan monooleate)，山梨糖醇酐一月桂酸酯(sorbitan monolaurate)，三乙醇胺油酯((triethanolamine)oleate)，聚氧乙烯山梨醇油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)，聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯(polyoxyethylene sorbitan monolaurate)，四級銨(quaternary ammonium)化合物(例如)，油酸鈉(sodium oleate)，月桂醇硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)，硬脂酸鎂(magnesium stearate)，多庫酯鈉(sodium docusate)，三乙醯甘油(triacetin)，維他命E TPGS等等。
用於此述固體劑型合適的界面活性劑，包括，舉例來說，月桂醇硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)，山梨醇油酸酯(sorbitan monooleate)，聚氧乙烯山梨醇油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)，聚山梨醇酯(polysorbates)，polaxomers，膽鹽(bile salts)，單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)，環氧乙烷與環氧丙烷共聚合物，例如，(BASF)等等。
用於此述固體劑型合適的懸浮劑，包括(但不限於)：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)K12，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)K17，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)K25，或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)K30，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，例如聚乙烯二醇(polyethylene glycol)可為分子量300到約6000，或大約3350到4000，或大約5400到7000，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)/醋酸乙烯共聚合物(vinyl acetate copolymer)(S630)，羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)，甲基纖維素(methylcellulose)，羥丙基甲基纖維素(hydroxy-propylmethylcellulose)，山梨醇酯80(polysorbate-80)，羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)，藻酸鈉(sodium alginate)，膠體例如西黃耆膠(gum tragacanth)及阿拉伯膠(acacia gum)，瓜爾膠(guar gum)，黃原膠(xanthans)，包括黃原膠，醣類，纖維質材料(cellulosics)，例如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)，甲基纖維素(methylcellulose)，羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)，羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)，山梨醇酯80(polysorbate-80)，藻酸鈉(sodium alginate)，聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯(polyethoxylated sorbitan monolaurate)，聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯(polyethoxylated sorbitan monolaurate)，聚維酮(povidone)等等。
用於此述固體劑型合適的抗氧化劑，包括，舉例來說，二丁基羥基甲苯(butylated hydroxytoluene，簡稱BHT)，抗壞血酸鈉(sodium ascorbate)，及維生素E(tocopherol)。
在此處所述固體劑型有相當多的重疊添加劑。因此，上述列出之添加劑應僅僅當作模範，並不限制，添加劑的形式包括於此述藥物成分的固體劑型。
在另一實施例中，一個或以上藥學製劑層為塑化。直觀地，塑化劑普遍為高沸點之固體或液體。合適的塑化劑可加入約0.01%到約50%，藉包衣組成之重量(w/w)。塑化劑包括(但不限於)：鄰苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate)，檸檬酸酯(citrate esters)，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，甘油，乙醯化甘油酯(acetylated glycerides)，三乙醯甘油(triacetin)，聚丙二醇(polypropylene glycol)，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)，癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)，硬脂酸(stearic acid)，油脂劑(stearol)，硬脂酸鹽(stearate)，及蓖麻油(castor oil)。
壓制錠為固體劑型，以壓密前述的大的混合的製劑製備而得。在許多不同的實施例中，壓制錠其設計為於口中溶解，將包括一個或以上矯味劑。在另一實施例中，壓制錠將包括一包圍最終壓制錠之膜衣。在某些實施例，膜衣可使此述結構式(I)-(V)的化合物從製劑延遲釋放。在另一實施例中，膜衣能幫助病人的順從性(compliance)(例如包衣或糖衣)。膜衣包括型的範圍約從錠劑重量1%到3%。在另一實施例中，該壓制錠包括一種或以上的賦型劑。
膠囊，舉例來說，可能可用前述的大的混合的化合物製劑放入膠囊中來製備。在一些實施例，是將該製劑(非水性(non-aqueous)懸浮劑及溶劑)放入軟明膠膠囊中。在另一實施例中，是將該製劑放入標準明膠膠囊或非-明膠膠囊，例如含羥丙甲基纖維素(HPMC)的膠囊。在另一實施例中，製劑為置於含顆粒套膜的膠囊(sprinkle capsule)，其中膠囊可被整顆吞下或膠囊可被打開及內容物含顆粒套膜的膠囊(sprinkle capsule)於食用前加入食物。在某些實施例，治療劑量分割為許多個(例如，二，三，或四)膠囊。在某些實施例，製劑整個劑量以膠囊型式給予。
在許多不同的實施例中，此述結構式(I)-(V)化合物的粒子與一個或以上賦型劑為乾燥混合及壓成一塊，例如錠劑，具有硬度足以提供藥物組合，於口服後小於30分鐘，35分鐘，40分鐘，45分鐘，50分鐘，55分鐘，或60分鐘內大幅崩散，因此釋放製劑進入腸胃液。
在另一方面，劑型可能包括微膠囊劑型。在某些實施例，一個或以上其他相容材料表現於微膠囊材料(microencapsulation material)。模範材料包括(但不限於)：pH改良劑，耗損促進劑(erosion facilitators)，消泡劑，抗氧化劑，矯味劑，及載體材料例如黏合劑，懸浮劑，崩散劑，填充劑，界面活性劑，助溶劑，安定劑，潤滑劑，溼潤劑，及稀釋劑。
此處所述的微膠囊有用的材料包括與此述化合物相容之材料，足以從其他非兼容賦型劑分離化合物。與此述化合物相容材料為那些活體延遲釋放結構式(I)-(V)的化合物。
對包括此述化合物延遲釋放製劑有用的模範的微膠囊材料，包括(但不限於)：羥丙基纖維素醚(hydroxypropyl celluloseethers(HPC))例如或Nisso HPC，低取代羥丙基纖維素醚(L-HPC)，羥丙甲基纖維素醚(HPMC)例如Seppifilm-LC，，Metolose SR，美多秀-E，Opadry YS，PrimaFlo，Benecel MP824，與Benecel MP843，甲基纖維素聚合物例如美多秀-A，羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂Aqoat(HF-LS，HF-LG,HF-MS)與，乙基纖維素(Ethylcelluloses(EC))及其混合物，例如E461，，-EC，，聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol(PVA))，例如Opadry AMB，羥乙基纖維素例如，羥甲基纖維素(carboxymethylcelluloses)及羥甲基纖維素鹽類(CMC)例如-CMC，聚乙烯醇與聚乙烯二醇(polyethylene glycol)共聚合物例如Kollicoat，甘油一酸酯(monoglycerides(Myverol))，三酸甘油酯(triglycerides(KLX))，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，改良食物澱粉，丙烯酸聚合物(acrylic polymers)及丙烯酸聚合物與纖維素醚混合物，例如EPO，L30D-55，FS 30DL100-55，L100，S100，RD100，E100，L12.5，S12.5，NE30D，與NE 40D，醋酸鄰苯二甲酸纖维素(cellulose acetate phthalate)，sepifilms，例如羥丙甲基纖維素(HPMC)與硬脂酸(stearic acid)，環糊精(cyclodextrins)混合物。
在另一實施例，塑化劑例如聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，例如，PEG 300，PEG 400，PEG 600，PEG 1450，PEG 3350，及PEG 800，硬脂酸(stearic acid)，丙二醇(propylene glycol)，油酸(oleic acid)，及三乙醯甘油(triacetin)納入微膠囊材料。在另一實施例中，微膠囊材料用於延遲釋放藥物成分為從美國藥點(USP)或國家處方集(National Formulary(NF))。在另一實施例，微膠囊材料為Klucel。在另一實施例，微膠囊材料為美多秀(methocel)。
此述化合物微膠囊化可被以下方法製劑，包括，例如，噴霧乾燥過程(spray drying processes)，旋轉盤-溶劑過程(spinning disk-solvent processes)，熱熔過程(hot melt processes)，噴霧冷卻方法(spray chilling methods)，流床(fluidized bed)，靜電沉積(electrostatic deposition)，離心擠壓(centrifugal extrusion)，旋轉懸浮液分離，於液-氣或固-氣介面聚合，壓力擠壓(pressure extrusion)，或噴塗溶劑萃取浴(spraying solvent extraction bath)。除了這些，許多化學技術，例如，複雜的凝聚(complex coacervation)，溶劑蒸發(solvent evaporation)，高分子聚合物不相容(polymer-polymer incompatibility)，在液體介質界面聚合(interfacial polymerization in liquid media)，原位聚合(in situ polymerization)，在液乾燥(in-liquid drying)，及液體介質去溶劑也可使用。此外，其他方法例如滾動碾壓(roller compaction)，擠壓/滾圓(extrusion/spheronization)，凝聚(coacervation)，或奈米包衣也被使用。
在另一實施例，發泡粉也按照此揭露製備。發泡鹽類被用於水分散藥物，以供口服。發泡發泡鹽類為顆粒或粗粉末包括一藥劑於乾燥混合，通常由碳酸氫鈉，檸檬酸及/或酒石酸(tartaric acid)組成。當這些鹽類加入水，酸及鹼反應釋放出二氧化碳氣體，如此造成「發泡」。發泡鹽的粒子包括，例如，以下成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉與碳酸鈉，檸檬酸及/或酒石酸混合物。任何酸-鹼組成造成二氧化碳式出可用於有碳酸氫鈉與檸檬酸及酒石酸的地方，指藥成分適合藥物使用和使pH值於約6.0或更高。
在另一實施例中，此述該製劑，包括一此述化合物，為固體分散系。產生如此固體分散系的方法，包括(但不限於)：舉例來說，美國專利案號U.S. Pat. Nos. 4,343,789,5,340,591,5,456,923,5,700,485,5,723,269，及U.S. patent publication no. 2004/0013734。在另一實施例，該此述製劑為固溶體(solid solutions)。固溶體納入一物質，一起與活性者或其他賦型劑例如加熱此混合物，造成藥物溶解及成分接著冷卻混合，可更進一步製劑或直接加入一膠囊或壓縮為錠劑。產生此固溶體方法包括(但不限於)：舉例來說，美國專利案號U.S. Pat. Nos. 4,151,273,5,281,420,及6,083,518。
藥物口服劑型包括此述製劑，包括此述化合物，可被進一步製劑為緩釋(controlled release)結構式(I)-(V)化合物。緩釋(controlled release)是指釋放此述化合物從一劑型，納入根據想要的延長其時間。緩釋(controlled release)種類包括，舉例來說，持續釋放(sustained release)，持續釋放(prolonged release)，脈動型釋放(pulsatile release)，及延遲釋放型式。與立即釋放成分相反，緩釋(controlled release)成分允許給予一劑給受試者超過延長時間，根據之前決定之文件。這種釋放速率為延長時間提供一藥劑治療有效程度，因此提供一較長時間藥理反應當副作用予傳統快速釋放劑型減到最少。這種較長的時間有許多固有利益，沒有實現相應的短效，立即釋放製劑。
在某些實施例，此述固體劑型可被製劑為腸溶包衣延遲釋放口服劑型，例如此述藥物成分口服劑型，利用腸溶包衣影響腸胃道於小腸的釋放。腸溶包衣劑型可能被壓縮或壓模或擠壓錠劑/模子(包衣或未包衣)包括活性成分之顆粒，粉末，藥丸，珠子或粒子，及/或其他成分，自己包衣或未包衣。腸溶包衣口服劑型可能也為膠囊(包衣或未包衣)包括固體載體或成分之藥丸，珠子或顆粒，他們自己有包衣或未包衣。
「延遲釋放(delayed release)」一詞於此指遞送以使釋放傳遞，可以實現的一些普遍預測的位置，在腸道更遠端的將已經完成，如果沒有發生更改延遲釋放。在某些實施例，延遲釋放的方法為包衣。任何包衣應被適用於足夠的厚度，這樣整個塗層不溶於pH值低於5的胃腸液，但溶於約pH值5或大於5。包衣可從：丙烯酸聚合物(acrylic polymers)。丙烯酸聚合物(acrylic polymers)表現(主要為他們於生物液體之溶解度)可依取代基之程度與種類而異。合適的丙烯酸聚合物(acrylic polymers)例子包括甲基丙烯酸共聚合物(methacrylic acid copolymers)及甲基丙烯酸銨共聚合物(ammonium methacrylate copolymers)。尤特奇(Eudragit)系列E，L，S，RL，RS及NE(Rohm Pharma)可於有機溶劑溶解，水層分散，或乾粉。尤特奇(Eudragit)系列RL，NE，與RS於腸胃道不溶但能穿透及主要用於大腸標的。尤特奇(Eudragit)系列E溶於胃部。尤特奇(Eudragit)系列L，L-30D及硫(S)於胃不溶但溶於小腸；纖維素衍生物。合適的纖維素衍生物例子為：乙基纖維素(ethyl cellulose)；反應混和部分纖維素醋酸酯及鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)。表現可依取代基之程度與種類而異。醋酸鄰苯二甲酸纖维素(cellulose acetate phthalate)(CAP)溶於pH>6。Aquateric(F MC)為水溶性鹼性系統，及乾燥CAP假乳膠(pseudolatex)於粒子小於1μM。 其他Aquateric中組合物，包括pluronics，Tweens，及乙醯化單甘油酯(acetylated monoglycerides)。其他合適的纖維素衍生物包括：乙酸纖維素三苯六甲酸酯(cellulose acetate trimellitate(Eastman))；甲基纖維素(Pharmacoat，美多秀(methocel))；羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate(HPMCP))；羥丙基甲基琥珀酸纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose succinate(HPMCS))；及羥丙基甲基琥珀酸乙酸纖維素(例如，AQOAT(Shin Etsu))。表現可依取代基之程度與種類而異。舉例來說，HPMCP例如，HP-50，HP-55，HP-55S，HP-55F為合適的。表現可依取代基之程度與種類而異。舉例來說，合適的羥丙基甲基琥珀酸乙酸纖維素包括(但不限於)：AS-LG(LF)，能溶於pH 5，AS-MG(MF)，能溶於pH 5.5，及AS-HG(HF)，能溶於更高pH值。這些聚合物能以顆粒或細粉末方式分散於水溶液表示；Poly Vinyl Acetate Phthalate(PVAP)。PVAP dissolves in pH>5，and it is much less permeable to水 vapor and gastric fluids。
在某些實施例，the coating can，and usually does，包含塑化劑and possibly other coating賦型劑　例如colorants，滑石，及/或硬脂酸鎂(magnesium stearate)。合適的塑化劑　包括三乙基檸檬酸(triethyl citrate(Citroflex 2))，三乙醯甘油(triacetin)(glyceryl triacetate)，acetyl triethyl citrate(Citroflec A2)，Carbowax 400(聚乙烯二醇(polyethylene glycol)400)，diethyl phthalate，tributyl citrate，acetylated monoglycerides，甘油，fatty acid esters，propylene glycol，and dibutyl phthalate. In particular，anionic carboxylic丙烯酸聚合物(acrylic polymers)usually will contain 10-25% by weight of a塑化劑，especially dibutyl phthalate，聚乙烯二醇(polyethylene glycol)，triethyl citrate and三乙醯甘油(triacetin)。Conventional coating techniques例如spray or pan coating are employed to apply coatings. The coating thickness must be sufficient to ensure that the oral劑型remains intact until the desired site of topical delivery in the intestinal tract is reached。
著色劑，detackifiers，界面活性劑，消泡劑，潤滑劑(例如，carnuba waxor PEG)may be added to the coatings besides塑化劑to solubilize or disperse the coating material，and to improve coating performance and the coated product。
在另一實施例中，此述的製劑，包括此述之含結構式(I)-(V)的化合物，are delivered using a pulsatile劑型。A pulsatile劑型is capable of providing一或以上immediate release pulses at predetermined time points after a controlled lag time or at specific sites. Pulsatile劑型may be administered using a variety of pulsatile製劑including，but are not limited to，those described in U.S. Pat. Nos. 5,011,692；5,017,381；5,229,135；5,840,329；4,871,549；5,260,068；5,260,069；5,508,040；5,567,441及5,837,284。
許多其他緩釋(controlled release)系統適合用於此述製劑。此種藥物遞送的例子包括，例如，聚合物為基礎的系統，例如聚乳酸(polylactic)及聚羥基乙酸(polyglycolic acid)，聚酸酐(polyanhydrides)及聚己內酯多元醇(polycaprolactone)；多孔基質(porous matrices)，非聚合物為基礎的系統為脂質(lipids)，包括固醇類(sterols)，例如膽固醇(cholesterol)，膽固醇酯(cholesterol esters)及脂肪酸(fatty acids)，或中性脂肪，例如單(mono-)，二(di-)及三酸甘油酯(triglycerides)；水凝膠釋放系統(hydrogel release systems)；矽橡膠系統(silastic systems)；胜肽為基礎的系統(peptide-based systems)；蠟包衣，可蝕性劑型，壓制錠使用傳統的黏合劑等等。參見，例如，Libermanet al .，Pharmaceutical Dosage Forms，2 Ed.，vol. l，pp. 209-214(1990)；Singhet al .，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，2nd Ed.，pp. 751-753(2002)；U.S. Pat. Nos. 4,327,725；4,624,848；4,968,509；5,461,140；5,456,923；5,516,527；5,622,721；5,686,105；5,700,410；5,977,175；6,465,014及6,932,983。
在某些實施例，提供藥學製劑包括此述化合物的粒子，例如：含結構式(I)-(V)的化合物，及至少一分散劑或懸浮劑，供口服給予受試者。該製劑可能為供懸浮劑使用之粉末及/或顆粒，及與水混合後，獲得大量均勻懸浮液。
口服給藥的液體製劑可以自水性懸浮劑中選出，其包括(但不限於)：藥學上可接受的水性口服分散系，乳劑，溶液劑，酏劑，凝膠，及糖漿。參照，例如，Singhet al .，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，2nd Ed.，pp. 754-757(2002)。
此述水性懸浮液及分散液可保持均質狀態，如The USP Pharmacists' Pharmacopeia(2005 edition，chapter 905)一書所述，至少4小時。同質性應藉由一取樣方式，符合有關決定整體組成同質性。在一實施例，藉由持續不到1分鐘之物理性攪拌，水性懸浮液可重新再懸浮成均質的懸浮液。在另一個實施例中，藉由持續不到45秒之物理性攪拌，水性懸浮液可重新再懸浮成均質的懸浮液。在另一實施例，藉由持續不到30秒之物理性攪拌，水性懸浮液可重新再懸浮成均質的懸浮液。在另一實施例，不攪拌為維持均質(homogeneous)水分散液所必須的。
此述之該藥學藥物組成，可能包括甜味劑如(但不限於)：阿拉伯膠(acacia)糖漿，愛沙芬克(acesulfame K)，阿力甜(alitame)，大茴香(anise)，蘋果，阿斯巴甜(aspartame)，香蕉，巴伐利亞(Bavarian)奶油，漿果，黑醋栗，奶油糖果(butterscotch)，檸檬酸鈣，樟腦，焦糖，櫻桃，櫻桃奶油，巧克力，肉桂，泡泡糖，柑橘，柑橘香甜酒(punch)，柑橘奶油，棉花糖，可可，可樂，清涼櫻桃，清涼柑橘，環己胺磺酸鹽(cyclamate)，cylamate，右旋糖(dextrose)，桉樹(eucalyptus)，丁香油酚(eugenol)，果糖，水果香甜酒(punch)，薑，甘草酸(glycyrrhetinate)，甘草(glycyrrhiza(licorice))糖漿，葡萄，葡萄柚，蜂蜜，異麥芽酮糖醇(isomalt)，檸檬，萊姆，檸檬奶油，monoammonium glyrrhizinate()，麥芽醇(maltol)，甘露糖醇(mannitol)，楓糖，棉花軟糖(marshmallow)，薄荷醇(menthol)，薄荷奶油，混合漿果，新橙皮甙DC(neohesperidine DC)，紐甜(neotame)，柳橙，梨子，桃子，薄荷，薄荷奶油，粉，覆盆莓，沙士，蘭姆酒(rum)，糖精(saccharin)，黃樟素(safrole)，山梨糖醇(sorbitol)，綠薄荷(spearmint)，綠薄荷奶油，草莓，草莓奶油，甜菊(stevia)，蔗糖素(sucralose)，蔗糖，糖精鈉(sodium saccharin)，糖精(saccharin)，阿斯巴甜(aspartame)，醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)，甘露糖醇(mannitol)，塔林(talin)，蔗糖素(sucralose)，山梨糖醇(sorbitol)，瑞士奶油(swiss cream)，塔格糖(tagatose)，橘子，索馬甜(thaumatin)，碎果冰淇淋(tutti fruitti)，香莢蘭(vanilla)，胡桃，西瓜，野櫻桃，冬青，木糖醇(xylitol)，這些矯味劑的任何組合，例如，大茴香(anise)-薄荷醇(menthol)，櫻桃-大茴香(anise)，肉桂-柳橙，櫻桃-肉桂，巧克力-薄荷，蜂蜜-檸檬，檸檬-萊姆，檸檬-薄荷，薄荷腦(menthol)-桉樹(eucalyptus)，柳橙-奶油，香莢蘭-薄荷，及其混合物。
在某些實施例，此述藥學製劑可為自行乳化(self-emulsifying)藥物遞送系統(簡稱SEDDS)。乳劑(emulsions)為一不相混合相之分散液，另一通常為乳滴型式。一般來說，乳劑藉劇烈之機械分散產生。自行乳化藥物遞送系統(SEDDS)，相對於乳劑或微乳劑，自然地形成乳劑，當加入過量的水，不需要任何外加之機械式分散或攪拌。更進階之自行乳化藥物遞送系統(SEDDS)，只需柔和地混合使乳滴能於溶液分散。此外，水或水相可於給藥前再加入，以確保一不穩定性或疏水性之活性成分的安定性。如此，自行乳化藥物遞送系統(SEDDS)提供一有效的口服及非腸胃道疏水性活性成分遞送系統。自行乳化藥物遞送系統(SEDDS)可能提供增進疏水性活性成分之生體可用率。產生自行乳化劑型的方法，包括(但不限於)：舉例來說，美國專利案號U.S. Pat. Nos. 5,858,401，6,667,048，及6,960,563。
用於此述水分散相及懸浮液之上述添加劑有重疊，因為給定的添加劑，往往都是由在該領域從業人員做不同的分類，或普遍於許多不同功能使用。因此，上述添加劑應被僅僅採取模範，及不限為，添加劑種類能包括於此述製劑。
可能的鼻內製劑賦型劑包括，舉例來說，美國專利案號U.S. Pat. Nos. 4,476,116，5,116,817及6,391,452。製劑溶液於生理鹽水，採用苯甲醇(benzyl alcohol)或及其他合適的防腐劑，氟碳化物(fluorocarbons)，及/或其他助溶或分散劑。參見，例如，Ansel，H. C.et al .，Pharmaceutical Dosage formulations and Drug Delivery Systems，Sixth Ed.(1995)。完美的這些成分及製劑用合適的非毒性藥學上可接受之成分製備。合適的載體之選擇，高度依賴實際想要的鼻內製劑性質，例如，水溶液，懸浮液，軟膏，或膠體。鼻內製劑大致上包括大量的水加入活性成分。少量的其他成分例如pH調整劑，乳化劑或分散劑，防腐劑，界面活性劑，凝膠劑，亦或緩衝及穩定及溶解劑。更佳者，該鼻用劑型應該與鼻分泌物等張。
以吸入方式給藥，於此所述的化合物可能以噴霧劑(aerosol)，霧或粉末型式。此述藥物成分以氣化噴霧劑(aerosol spray)方式方便給予，以加壓或霧化器(nebulizer)方式，使用合適的推進劑(propellant)，例如，二氯二氟甲烷(dichlorodifluoromethane)，三氯氟甲烷(trichlorofluoromethane)，二氯四氟乙烷(dichlorotetrafluoroethane)，二氧化碳或其他合適的氣體。加壓的氣化噴霧劑，單位劑量由提供計量的活門(valve)所決定。膠囊和藥桶(cartridge)，例如指在吸入劑內使用明膠或吹藥器(insufflators)包含混和於此描述化合物與的乳糖或澱粉之粉末。
包括此述的化合物的口頰製劑，可能以各種不同的製劑給藥，其包括(但不限於)：美國專利案號U.S. Pat. Nos. 4,229,447，4,596,795，4,755,386，及5,739,136。此外，此述口頰劑型可以進一步包括可蝕性(hydrolysable)聚合載體，能作為劑型黏合到口頰黏膜使用。此口頰劑型為組裝的，使逐漸地依先前決定之時間侵蝕，其中本質上提供遞送全化合物。口頰遞送避免口服給藥之缺點，例如，吸收緩慢，活性劑藉腸胃液降解及/或於肝首度效應失活。關於可蝕性(hydrolysable)聚合物載體，幾乎任何載體可被使用，只要理想藥物釋放形態不受損害，及載體與此述化合物相容，及任何其他能於口頰劑量單位之成分。一般來說，聚合物載體包括親水性(水-可溶及水-膨脹)聚合物，能黏附到溼潤之口頰黏膜表面。此述有效之聚合物載體包括丙烯酸聚合物及co，例如，那些被稱為「carbomers」(聚丙烯酸樹脂，能從B.F. Goodrich獲得，為一此種聚合物)。其他成分可能也鈉如此述口頰劑型，包括(但不限於)：崩散劑，稀釋劑，黏合劑，潤滑劑，矯味劑，著色劑，防腐劑等等。供口頰或舌下給藥，成分可能以傳統方式如錠劑，藥片(lozenges)，或膠體製劑。
此述的穿皮製劑可能以各種不同的裝置給藥，包括(但不限於)：美國專利案號U.S. Pat. Nos. 3,598,122，3,598,123，3,710,795，3,731,683，3,742,951，3,814,097，3,921,636，3,972,995，3,993,072，3,993,073，3,996,934，4,031,894，4,060,084，4,069,307，4,077,407，4,201,211，4,230,105，4,292,299，4,292,303，5,336,168，5,665,378，5,837,280，5,869,090，6,923,983，6,929,801及6,946,144。
此述穿皮劑型可能納入一些藥學上可接受之傳統賦型劑。在一實施例，此述之該穿皮製劑包括至少三個成分：(1)含結構式(I)-(V)的化合物製劑；(2)促進穿透的成分；以及(3)水溶性佐劑。此外，穿皮製劑可以包括添加成分例如，但不限於，凝膠劑，乳膏(creams)及軟膏(ointment)基底等等。在某些實施例，此穿皮製劑可進一步包括有織的(woven)或不織的(non-woven)基材，以增進吸收及防止穿皮製劑從皮膚移除。在另一實施例中，此述穿皮劑型可維持飽和或過飽和狀態，以提升擴散到皮膚。
此述化合物適合穿皮給藥的製劑，可以利用穿皮給藥裝置，及穿皮給藥貼布，及可為親脂性乳劑或緩衝的水溶液，溶解及/或分散在聚合物或膠黏劑中。這些貼布可能構成持續的，脈動式(pulsatile)，或依照需求的給藥。更甚者，此述的化合物之穿皮投遞可以離子導入貼布方式遞送等等。此外，穿皮貼布可提供控制性遞送此述化合物。吸收速率可減慢，藉使用速度控制的薄膜(rate-controlling membranes)或使用聚合物基質或膠。相反地，使用吸收增進劑(absorption enhancers)來增加吸收。吸收增進劑與載體包括可吸收，藥學上可接受能幫助穿過皮膚的溶劑。舉例來說，穿皮裝置為繃帶型式，包括背膠層，一儲存槽含有化合物，及選擇性含有載體，速度控制屏障，以遞送化合物到宿主皮膚，於控制及先前已決定超過時間之速度，為較安全之裝置。
製劑適合肌肉，皮下，或靜脈注射可能包括生理上可接受之滅菌水溶液或非水溶液，分散液，懸浮液或乳劑，及供再重組為滅菌注射溶液或分散液之滅菌粉末。合適的水溶液或非水溶液載體的例子為，稀釋劑，溶劑，或媒介包括水，乙醇，多醇類(丙二醇(propyleneglycol)，聚乙烯乙二醇(polyethylene-glycol)，甘油，聚氧乙烯(cremophor)等等)，其合適的混合物，蔬菜油(例如橄欖油)及可注射之有機酯，例如油酸乙酯(ethyl oleate)。合適的流動可被維持，例如，藉由使用包衣例如卵磷脂，於分散液的例子藉維持要求之粒子尺寸，及藉由使用界面活性劑。合適的皮下注射製劑，也可能包括添加劑，例如防腐劑，潤溼劑，乳化劑，及調配劑。確保預防微生物生長，可藉由抗生素(antibacterial)或抗真菌劑(antifungal)，例如苯甲酸酯類(parabens)，三氯叔丁醇(chlorobutanol)，酚(phenol)，山梨酸(sorbic acid)等等。這也可能是可取的，包括等張劑，例如醣類，氯化鈉等等。可以藉使用延遲吸收劑以延長注射藥物型式吸收，例如單硬脂酸鋁(aluminum monostearate)及明膠。
對於靜脈注射，此述的化合物可能被製成水溶液，最好是生理上可相容的緩衝液，例如漢克氏溶液(Hank's solution)，林格氏液(Ringer's solution)，或生理食鹽水。經黏膜投藥，經黏膜投藥製劑需穿透一些屏障。此種穿透劑依領域來辨識。其他非腸道注射，合適的製劑可能包括水溶或非水溶性溶液，最好是生理上可相容的緩衝液或賦型劑。這些賦型劑普遍在領域中被辨識。
非腸道注射劑包括單次注射(bolus injection)或連續輸注(continuous infusion)。注射製劑為單一劑量方式型式，例如，安瓶(ampoule)或或在需添加防腐劑之多劑量包裝容器。此述藥物成分為非腸道注射劑，為滅菌之懸浮液，溶液或乳劑(油溶或水溶)以及加入製劑成分如助懸劑，安定劑，和/或分散劑。非腸道給藥，包括活性化合物溶於水溶液中型式。此外，活性化合物的懸浮液製備為合適的油溶性懸浮注射劑。合適的親脂性溶劑或媒介物，包括油脂例如如芝麻油，或合成的脂肪酸酯類，如油酸乙酯(ethyl oleate)或三酸甘油脂(triglycerides)，或微脂粒。水溶性懸浮注射劑包括能增加黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)，山梨醇(sorbitol)，或葡聚糖(dextran)。或者，懸浮劑也包含合適的懸浮穩定劑或能增加溶解度的化合物，使製備出高濃度的溶液。另外，有效成份加入合適的媒介物，如無菌無熱原水，以粉末形式存在。
在特定實施例，藥物遞送系統可能包括，例如，微脂粒(liposomes)及乳劑。在特定實施例，於此提供成分包括黏膜粘附聚合物，從以下選出，例如，羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)，聚丙烯酸樹脂carbomer(acrylic acid polymer)，poly(methylmethacrylate)，聚丙烯醯胺(polyacrylamide)，聚卡波非(polycarbophil)，丙烯酸(acrylic acid)/丙烯酸丁酯(butyl acrylate)共聚物，藻酸鈉(sodium alginate)及葡萄聚糖(dextran)。
在某些實施例，此述的化合物可能以以局部外用(topically)給藥及製為多種能局部給藥的成分，如溶液，懸浮劑，洗劑，膠體，糊劑，含藥的筆(medicated sticks)，香膠(balm)，乳霜(cream)或軟膏(ointment)。這些藥物化合物含有助溶劑，安定劑，提高滲透性物質，緩衝液，和/或防腐劑。
於此所述的化合物亦可能被製成直腸製劑例如灌腸劑，直腸凝膠，直腸泡沫劑，直腸氣化噴霧劑，栓劑，果凍栓劑(jelly suppositories)，或留置式灌腸(retention enema)灌腸劑，包含常見的栓劑基底例如可可脂(cocoa butter)或其他甘油酯，及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，PEG，等等。在藥物成分的栓劑型式中，低熔點的蠟首先溶解，例如(但不限於)：脂肪酸甘油酯的混合物，可與可可脂一起混合。
一般來說，一個藥物，如含結構式(I)-(V)的化合物，給予有效改善或預防症狀疾病或失調的量，(例如，一治療有效的量)。如此，治療有效的量可為能夠至少部分地防止或扭轉疾病或失調的量。劑量要求以維持有效的量，可能依藥劑，製劑，疾病或失調及給藥個體而改變。
決定治療有效的量也可能包含體外(in vitro )實驗分析，給予不同藥劑劑量到培養之細胞及藥劑濃度能有效地改善一些或全部症狀，為了計算於活體(in vivo) 需要的濃度。有效量也可能根據活體動物研究(in vivo animal studies)。
一藥劑可先於，同時及疾病或失調的症狀發生後給予。在某些實施例，一藥劑給予有家族病史之受試者，或給予具傾向疾病或失調表現型(phenotype)，或具基因型(genotype)傾向具疾病或失調之受試者。
所使用的特定遞送系統可依據許多因素，包括，例如，預期的標的及給藥的途徑，例如，局部或全身。遞送的標的可為特定導致疾病或症狀的細胞，例如，改變細胞內鈣離子或鈣離子調節障礙(dysregulation)或不平衡(dyshomeostasis)的細胞，及不改變細胞內鈣離子的細胞，但可能有一些改變，可能(至少部分)以改變細胞的細胞內鈣離子來補償，抵消，相反或減輕或消除缺失或不足。特定的細胞包括，例如，免疫細胞(例如，淋巴球，T細胞，B細胞，白血球細胞)，纖維母細胞(fibroblasts)(或源自纖維母細胞的細胞)，表皮，真皮或皮膚細胞(例如，角質細胞(keratinocytes))，血球，腎臟或腎細胞(例如，絲球體膜間細胞(mesangial cells))，肌肉細胞(例如，平滑肌細胞例如氣道(氣管或支氣管)平滑肌細胞)及外分泌或分泌腺(例如，唾腺，包括耳下腺泡(parotid acinar)及頜下(submandibular)腺)細胞。舉例來說，一標的細胞可固定或滲入肺部或氣道的細胞導致氣喘症或疾病，固定或滲入神經系統細胞導致神經性(neurological)，神經退化性(neurodegenerative)或脫髓鞘(demyelinating)疾病或失調，固定或滲入和腎臟移植排斥相關的細胞，當移植細胞活化會導致移植體對抗宿主疾病(graft-versus-host disease)，固定或滲入和腎臟移植排斥相關的細胞，固定或滲入的細胞活化會導致發炎，例如關節炎(arthritis)，固定或滲入腎臟或腎系統的細胞(例如，絲球體膜間細胞(mesangial cells))和神經病變(neuropathy)及腎絲球腎炎(glomerulonephritis)有關。而固定或滲入外分泌腺細胞(例如，唾腺及淚腺)和自體免疫失調有關(例如，修格蘭氏病(Sjogren's disease)。藉由領域中所認可的方法給予一藥劑可控制一個或以上的細胞類型或亞類型，例如，一藥劑可和一抗體併用，結合細胞表面受體或毒素，或可包含在能選擇性地內化進入細胞的粒子，例如，微脂體(liposomes)或病毒受體可專一結合在特定的細胞類型的病毒，或缺乏病毒核酸的病毒顆粒，或可局部給藥。
制定劑量的方法與治療方案的實施例
於此所述的化合物可用於製備調控細胞內鈣離子的藥品，或用於以調控細胞內鈣離子可改善，至少部分改善的疾病或症狀治療。此外，一用於治療需要這些治療的受試者中任何此述的疾病或症狀，與給予含至少一種此述的化合物之藥物成分，或其藥學上可接受的鹽類，藥學上可接受的前驅藥物，或藥學上可接受的溶劑化物相關，以藥學上有效的量給予前述的受試者。
含此述化合物的藥物組成可能為了預防及/或治療來給藥。在治療方面，此藥物組成給予已經遭受疾病或症狀的病人，以足夠的量來治癒或至少部分壓制疾病或症狀。此用法的有效量依據疾病或症狀的嚴重度及病程，先前治療，病人的健康狀況，體重，及對藥物的反應，及醫師的判斷。
在預防方面，包含於此所述的化合物藥物組成給予疑似或有罹患特定疾病，失調或症狀風險的病人。這樣的量定義為」有效預防量或劑量」。在此用法中，精確的量亦依據病人的健康狀態，體重等等。當用於一個病人，此用法的有效量依據疾病或症狀的嚴重度及病程，先前治療，病人的健康狀況，及對藥物的反應，及醫師的判斷。
在此案例其中病人的症狀沒有改善，依據醫師的考量此化合物的給藥可能為長期給藥，亦即，要使用更長一段時間，包括病人終生使用以改善或控制或降低病人的疾病或症狀。
在病人狀況有改善的狀況中，依據醫師的考量可能會持續給予該化合物；或者，給藥的劑量可能暫時減少或停藥一段時間(亦即，「藥物假期(drug holiday)」)。藥物假期的長度可以從2天到1年，僅包括以下：2天，3天，4天，5天，6天，7天，10天，12天，15天，20天，28天，35天，50天，70天，100天，120天，150天，180天，200天，250天，280天，300天，320天，350天，或365天。藥物假期的劑量可能減少10%到約100%，僅包括以下：約10%，約15%，約20%，約25%，約30%，約35%，約40%，約45%，約50%，約55%，約60%，約65%，約70%，約75%，約80%，約85%，約90%，約95%，或約100%。
一旦病人的狀況有改善，若需要就給予維持劑量(maintenance dose)。接著，可以降低給藥的劑量或頻率，或皆降低，作為一個症狀的功能，到改善病情到一定程度，失調或症狀保持。然而病患可以長期依據任何復發症狀要求間歇性治療。
給予的藥劑量會依據相關的因素來做調整，例如特別的化合物，疾病或症狀及其嚴重度，受試者或需要治療病人的個體差異(例如，體重)，但然而可以依據病人週遭的特定情況認可的方法來決定，例如，給予特別的藥劑，給藥方式，治療的症狀，及受試者或接受治療的人。然而一般來說，治療成人的劑量通常在每天約0.02-約5000毫克的範圍內，在某些實施例，每天約1-約1500毫克。要給的劑量可能以單一劑量或同時給予分開的劑量，或在短時間內，或適當的時間間隔，例如每天給二，三，四或更多的次劑量。
於此所述的藥學藥物組成可能為適合單次精確給藥的單位劑型。在單位劑型中，製劑被分成含有合適量的一或以上化合物的單位劑量。此單位劑量可能為含離散量的製劑包裹型式。不限定的例子為包裹的錠劑或膠囊，及藥瓶(vial)或安瓿(ampoules)中的粉末。水性懸浮液藥物組成可被包裹成單一劑量不可重新封口(non-reclosable)包裝。或者，可使用多劑量(multiple-dose)可重複閉合之容器，典型例子包括包括藥物組成中含防腐劑者。僅如下例，靜脈注射製劑可能為單位劑型，包括，但不限於或安瓿(ampoules)，或在添加防腐劑之多劑量容器。
於此所述的化合物合適的日劑量為約0.01毫克/公斤至約20毫克/公斤。在一實施例，日劑量為約0.1毫克/公斤至約10毫克/公斤。較大哺乳動物，包括(但不限於)人類的日指示劑量，範圍從約0.5毫克至約1000毫克，可以單一劑量或分開劑量給藥，包括，但不限於，至多一天四次或以緩釋(extended release)劑型。口服給藥合適的單位劑量包括從約1至約500毫克活性成分。在一實施例，該單位劑量為約1毫克，約5毫克，約10毫克，約20毫克，約50毫克，約100毫克，約200毫克，約250毫克，約400毫克，或約500毫克。上述範圍只是建議，個別治療方案的變因很多，經過考慮而偏離這些數據很遠的處置也並不少見。這些劑量可能依據許多變數調整，不限於使用的化合物活性，所治療的疾病或症狀，給藥的方式，受試者個別的需要，所治療的疾病或症狀的嚴重度，及醫師的判斷。
這些治療方案的毒性和治療的效果可由細胞培養或實驗動物透過標準的藥學程序決定，包括(但不限於)以半致死劑量(LD50 )(總數的50%死亡時的劑量)及半致效劑量(ED50 )(總數50%有治療效果的劑量)決定。毒性和療效劑量間的比值為治療指數(therapeutic index)，而其可以LD50 和ED50 的比值來表示。治療指數高的化合物較好。從細胞培養及動物試驗所得的資料可用以制定出人類使用的劑量範圍。這些化合物的劑量最好落在包括ED50 與最低毒性範圍內。劑量可能依不同的劑型與給藥途徑而改變。
合併療法
此含結構式(I)-(V)的化合物，及其藥物組成，亦可能合併使用其他對症狀可有效治療的治療劑。一般來說，於此所述的藥物成分，及在使用合併治療的實施例中，其他藥劑不一定要以相同藥學藥物成分給藥，且可能因為不同的物理化學特性而必須以不同的途徑給藥。給藥模式的決定及給藥的適當建議，可能的話，用相同的藥學藥物成分在臨床醫師的所知上是較好的。初期的給藥可依據領域中公認已經建好的程序來給藥，而後，依據觀察到的效果，臨床醫師可調整劑量，給藥模式及給藥次數。
在特定例子中，給予至少一種於此所述的化合物且合併使用另一種治療劑是合適的。僅如此例，如果患者在接受其中一種此述的化合物，例如含結構式(I)-(V)的化合物之後出現其中之一的副作用為噁心，則應在開始的治療劑外合併給予抗噁心的藥物。或(僅如下例)其中一種於此所述的化合物之療效可能會因給予佐劑而增加(也就是，若單獨給佐劑沒什麼療效，但和其他治療劑合併使用，對患者的總療效增加)。或(僅如下例)患者合併使用其中一種此述化合物及其他同樣有治療效果的治療劑(也包括一治療方案)後覺得更加改善。在任何狀況，不考慮疾病，失調或症狀的治療，病人感受的整體改善可能只是來自兩種治療藥物的加乘，或協同(synergistic)的改善。
使用的化合物的獨特選擇取決於主診醫生的診斷及它們對病人症狀的判斷及適當的治療程序。化合物可能一起給藥(例如，同時，實質上同時(essentially simultaneously)或在相同的治療程序內)或依序給藥，依照疾病，失調，或症狀的本質，病人的狀況，以及所使用的化合物的實際選擇。給藥順序的決定，以及治療程序中各個治療劑的重複次數，依據醫師在評估病況以及病人狀況後的知識。
療效劑量在合併治療中可以有很大的不同。經驗上決定合併治療中使用的藥物及其他藥劑療效劑量的方法於文獻中敘述。舉例來說，節拍器式(metronomic)劑量(也就是說，提供更頻繁的低劑量以使毒性副作用達最小)的使用於合併治療(Combination treatment)文獻中被廣泛地討論，更進一步包括週期性(periodic)治療，其在不同的時機開始和停止以協助病人的臨床管理。
對於此所述的合併治療，合併給藥的化合物劑量當然依據併用藥物的種類，依據所給予的特定藥物，依據治療的疾病或症狀等等而有所不同。此外，當合併給予一種或以上具生物活性的藥劑，於此所提供的化合物可能和具生物活性的藥劑同時給藥，或依序給藥。如果依序給藥，主診醫師會決定給予的蛋白質和具生物活性的藥劑合併使用之合適順序。
在任何狀況，多重治療藥劑(其中一種為於此所述之含結構式(I)-(V)的化合物)可能以任何順序或同時給藥。若為同時，此多重治療藥劑可能以單一，統一的型式，或多重型式(僅如下例，以單一藥片或兩分開的藥片)。其中一種治療藥劑可能以多劑量給藥，或可能皆以多劑量給藥。若為不同時，多劑量間的時間間隔差異可能從零週至少於四週。此外，合併療法、成分和製劑並不限於只使用兩種治療劑；使用多種治療組合也可以。
我們了解治療，預防，或改善症狀的劑量方案是探索出來的，可依據許多不同的因素調整。這些因素包括受試者承受的失調或症狀，還有年齡，體重，性別，飲食，及受試者的醫療狀況。因此，實際施行的劑量方案可有很大的差異且因而可脫離於此之前所設的劑量方案。
於此公開之合併治療的藥學藥劑可能為合併劑型或分開的劑型以達本質上同時(substantially simultaneous)給藥。合併治療的藥學藥劑亦可能以兩步(two-step)給藥方案的療效化合物依序給藥。兩步給藥方案可能要求活性藥劑的次序給藥或分開的活性藥劑之空間分離(spaced-apart)給藥。多重給藥步驟的時間間隔範圍，依據各個藥學藥劑的特性，例如效力(potency)，溶解度，生體可用率，血漿半生期及藥學藥劑的動力狀況，可能從幾分鐘到幾小時。目標分子濃度的全天變化亦可能決定最佳的劑量間隔。
此外，於此所述的化合物也能用於可提供病人加成(additional)或協同(synergistic)效益的合併治療過程。僅如下例，病人預期在於此所述的方法中找到治療及/或預防效益，其中於此公開的化合物之藥學藥物組成及/或合併使用其他治療劑合併基因檢測(genetic testing)以決定個體是否為和特定疾病或症狀相關的突變基因的攜帶者。
於此所述的化合物及合併治療可在疾病或症狀發生前，中或後給藥，且給予含化合物的藥物組成之時間可以不同。因此，舉例來說，此化合物可被用於預防且可持續對好發症狀或疾病的受試者給藥，以預防疾病或症狀的發生。此化合物及藥物組成可以給予正在發病的受試者或在出現症狀後盡快給藥。此化合物可在出現症狀的頭48小時開始給藥，在症狀出現的48小時內為佳，在症狀出現的頭6個小時內更好，而在症狀出現的3小時內最好。初始給藥可以各種途徑給藥，例如靜脈注射(intravenous injection)，快速注射(bolus injection)，超過約5分鐘至約5小時的點滴(infusion)，藥片，膠囊，穿皮貼布，口頰投藥等等，或合併使用。一化合物能盡快在疾病發生或症狀被偵測或懷疑後給藥為佳，且治療疾病需要一段時間，例如，從一天到約三個月。治療時間長度依據各個受試者有所不同，而此長度可依據已知的標準來決定。舉例來說，此化合物或含此化合物的製劑可給藥至少2週，約一個月至約5年為佳。
SOCE抑制劑
在一方面，含結構式(I)-(V)的化合物和其他鈣池調控鈣離子內流(SOCE)抑制劑一起給予或使用。在一方面，此鈣池調控鈣離子內流(SOCE)抑制劑為非選擇性抑制劑。
各種不同的鈣池調控鈣離子內流(SOCE)抑制劑已敘述。鈣池調控鈣離子內流(SOCE)抑制劑包括：
a)陽離子，包括鑭族(lanthanide)陽離子，例如，釓離子(Gd3+ )，鑭離子(La3+ )；
b)P-450抑制劑，包括益康唑(econazole)，咪康唑(miconazole)，克黴唑(clotrimazole)，酮康唑(ketoconazole)；
c)環氧化酶(Cyclooxygenase)抑制劑，包括氟滅酸(niflumic acid)，氟芬那酸(flufenamic acid)，替尼達普(tenidap)；
d)脂氧化酶(Lipoxygenase)抑制劑，包括癒瘡木酸(nordihydroguaiaretic acid)，二十碳四烯酸(eicosatetraynoic acid)；
e)通道阻斷劑化合物，包括SK&F 96365，SC38249，LU52396，L-651,582，粉防己鹼(tetrandrine)，2-APB；f)抑制鈣池調控鈣離子內流(SOCE)的化合物不是作用在鈣池調控鈣離子通道(SOC channels)本身，包括U73122(磷脂酶C(phospholipase C)抑制劑)，渥曼青黴素(wortmannin)(磷脂醯肌醇激酶(phosphatidylinositol kinase)抑制劑)。
一些鈣池調控鈣離子內流(SOCE)抑制劑有非專一性(non-specific)作用及/或多重作用模式導致抑制池調控鈣離子內流(SOCE)，包括阻斷池調控鈣離子(SOC)通道孔洞(通道阻斷劑)，抑制粒支持鈣池調控鈣離子內流(SOCE)的線體ATP合成(參考文獻：Gamberucciet al .,J Biol. Chem .,269,23597-23602,1994；Marriottet al .,Am. J. Physiol .,269,C766-C774,1995)干擾細胞質pH值(Muallemet al .,Am. J. Physiol .,257,G917-G924,1989)，以及抑制鈣池調控鈣離子通道活化。
免疫抑制劑
在一實施例，於此所述的化合物在免疫抑制治療中以單一藥劑給藥來減少，抑制，或防止免疫系統動。免疫抑制治療臨床上用於：防止移植的器官及組織產生排斥(例：骨髓，心臟，腎臟，肝臟)；治療自體免疫疾病或類似自體免疫病源的疾病(例如：類風濕性關節炎，重症肌無力(myasthenia gravis)，系統紅斑性狼瘡(lupus erythematosus)，克隆氏症(Crohn's disease)，及潰瘍性結腸炎)；以及治療一些其他的非自體免疫性炎症性疾病(inflammatory diseases)(例：長期過敏性氣喘的控制)。
在某些實施例，於此所述的化合物和其他自以下選出的免疫抑制劑一起給藥：鈣調磷酸酶(calcineurin)抑制劑(例如，但不限於，環孢靈(cyclosporine)，他克莫司(tacrolimus))；哺乳類雷帕黴素受體(mTOR)抑制劑(例如，但不限於，斥消靈(sirolimus)，艾諾莉茉斯(everolimus))；抗增生藥物(anti-proliferatives)(例如，但不限於，硫唑嘌呤(azathioprine)，黴酚酸(mycophenolic acid))；皮質固醇(Corticosteroid)(例如，但不限於，培尼皮質酮(prednisone)，乙酸皮質酮(cortisone acetate)，去氫可體醇(prednisolone)，甲基去氫可體醇(methylprednisolone)，氟美松(dexamethasone)，貝皮質酮(betamethasone)，特安皮質醇(triamcinolone)，倍氯米松(beclometasone)，乙酸氟氫可體松(fludrocortisone acetate)，去氧乙酸皮質固酮(deoxycorticosterone acetate)，醛固酮(aldosterone)，氫化皮質酮(hydrocortisone))；抗體(例如，但不限於，單株(monoclonal)抗-IL-2Rα受體抗體(舒萊(basiliximab)，羅植平(daclizumab))，多株(polyclonal)抗-T-細胞抗體(抗胸腺細胞球蛋白(anti-thymocyte globulin(ATG))，抗淋巴球蛋白(anti-lymphocyte globulin(ALG))))。
其他免疫抑制劑包括，但不限於：醣質皮質激素(glucocorticoids)(阿氯米松(alclometasone)，醛固酮(aldosterone)，安適諾寧(amcinonide)，倍氯米松(beclometasone)，貝皮質酮(betamethasone)，亞丁皮質醇(budesonide)，環索奈德(ciclesonide)，可洛貝他索(clobetasol)，可洛貝他松(clobetasone)，氯可托龍(clocortolone)，氯潑尼醇(cloprednol)，皮質酮(cortisone)，可的伐唑(cortivazol)，去氟可特(deflazacort)，去氧皮質酮(deoxycorticosterone)，地萘德(desonide)，去氫氧迪皮質醇(desoximetasone)，有去氧皮質酮(desoxycortone)，氟美松(dexamethasone)，二氟拉松(diflorasone)，二氟特隆(diflucortolone)，二氟潑尼酯(difluprednate)，氟克諾隆(fluclorolone)，氟氫可體松(Fludrocortisone)，氟氫縮松(fludroxycortide)，氟米松(flumetasone)，氟尼縮松(flunisolide)，丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)，氟欣諾能(fluocinonide)，氟化皮質素(fluocortin)，氟可托龍(fluocortolone)，膚樂美爽(fluorometholone)，氟培龍(fluperolone)，氟潑尼定(fluprednidene)，氟替卡松(fluticasone)，福莫可他(formocortal)，哈西奈德(halcinonide)，鹵美他松(halometasone)，氫化皮質酮/皮質醇(hydrocortisone/cortisol)，醋丙酸氫化皮質酮(hydrocortisone aceponate)，丁丙酸氫化皮質酮(hydrocortisone buteprate)，丁酸氫化皮質酮(hydrocortisonebutyrate)，氯替潑諾(loteprednol)，甲羥松(medrysonel)，甲潑尼松(meprednisone)，甲基去氫可體醇(methylprednisolone)，醋丙酸甲基去氫可體醇(methylprednisolone aceponate)，糖酸莫美他松(mometasone furoate)，潑拉米松(paramethasone)，潑尼卡脂(prednicarbate)，培尼皮質酮(prednisone)，去氫可體醇(prednisolone)，prednylidene，利美索龍(rimexolone)，替可的松(tixocortol)，特安皮質醇(triamcinolone)，烏倍他索(ulobetasol))，環磷醯胺(cyclophosphamide)，亞硝基尿素(nitrosoureas)，二氯二胺鉑(cisplatin)，卡鉑定(carboplatin)，草酸鉑(oxaliplatin)，胺甲葉酸(methotrexate)，硫唑嘌呤(azathioprine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，嘧啶(pyrimidine)類似物，蛋白質合成抑制劑，胺甲葉酸(methotrexate)，硫唑嘌呤(azathioprine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，放線菌素(dactinomycin)，蒽環類(anthracyclines)，絲裂黴素C(mitomycin C)，博來黴素(bleomycin)，普卡黴素(mithramycin)，艾特甘(Atgam(R) ) ，瑪里斯兔抗胸腺細胞免疫球蛋白( ) ，，新睦樂(basiliximab)，羅植平(daclizumab)，環孢靈(cyclosporin)，他克莫司(tacrolimus)，斥消靈(sirolimus)，干擾素(IFN-β，IFN-γ)，鴉片類，TNF結核蛋白(因福力美(infliximab)，恩博(etanercept)，阿達木單株抗(adalimumab)，高立木單株抗(golimumab))，黴酚酸(mycophenolic acid)，霉酚酸脂(mycophenolate mofetil)，FTY720，以及列在美國專利字號7,060,697中者。
治療自體免疫疾病，炎症性疾病(Inflammatory Disease)的藥物
當受試者遭受有風險會遭受自體免疫疾病，失調或症狀，或炎症性疾病(inflammatory disease)，失調或症狀，於此所述的化合物可和一種或以上以下的治療藥劑合併給藥：免疫抑制劑(例如，他克莫司(tacrolimus)，環孢靈(cyclosporine)，雷伯霉素(rapamicin)，胺甲葉酸(methotrexate)，環磷醯胺(cyclophosphamide)，硫唑嘌呤(azathioprine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，霉酚酸酯(mycophenolate)，或FTY720)，醣質皮質激素(glucocorticoids)(例如，培尼皮質酮(prednisone)，乙酸皮質酮(cortisone acetate)，去氫可體醇(prednisolone)，甲基去氫可體醇(methylprednisolone)，氟美松(dexamethasone)，貝皮質酮(betamethasone)，特安皮質醇(triamcinolone)，倍氯米松(beclometasone)，乙酸氟氫可體松(fludrocortisone acetate)，去氧乙酸皮質固酮(deoxycorticosterone acetate)，醛固酮(aldosterone)，非類固醇抗發炎藥(例如，水楊酸(salicylates)，芳香族取代基烷基酸(arylalkanoic acids)，2-芳香族取代基烷基酸(2-arylpropionic acids)，N-芳香基鄰胺基苯甲酸(N-arylanthranilic acids)，昔康類(oxicams)，昔布類(coxibs)，或磺醯苯胺類(sulphonanilides))，環氧化酵素二型(Cox-2)-專一性抑制劑(例如，伐他考普(valdecoxib)，依託考普(etoricoxib)，盧米考普(lumiracoxib)，希樂葆(celecoxib)，或羅菲可西保(rofecoxib))，來氟米特(leflunomide)，硫代葡萄糖金(gold thioglucose)，硫蘋果酸金(gold thioglucose)，aurofin，磺胺塞拉金(sulfasalazine)，羥基氯喹(hydroxychloroquinine)，美諾四環素(minocycline)，TNF-α結合蛋白(例如，因福力美(infliximab)，恩博(etanercept)，或阿達木單株抗(adalimumab))，阿巴西普(abatacept)，阿那白滯素(anakinra)，干擾素-β，干擾素-γ，白細胞介素-2，抗白三烯素，茶鹼，或抗膽鹼劑。
在一實施例，於此所述的化合物和活化型T細胞核因子-鈣調磷酸酶(NFAT-calcineurin)途徑抑制劑合併給藥。在一實施例，該活化型T細胞核因子-鈣調磷酸酶(NFAT-calcineurin)途徑抑制劑包括(但不限於)：環孢靈A(cyclosporine A(CsA))及他克莫司(tacrolimus(FK506))。
在一實施例，一於此所述的化合物，或藥物組成及包括含結構式(I)-(V)化合物的藥劑，給予病人並合併使用抗發炎的藥物，包括(但不限於)非類固醇消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs))及皮質固醇(corticosteroid)(醣質皮質激素(glucocorticoids))。
非類固醇類止痛藥(NSAIDs)包括(但不限於)：阿斯匹靈(aspirin)，水楊酸(salicylic acid)，龍膽酸(gentisic acid)，膽鹼水楊酸鎂(choline magnesium salicylate)，膽鹼水楊酸(choline salicylate)，水楊酸鎂(magnesium salicylate)，水楊酸鈉(sodium salicylate)，二氟尼柳(diflunisal)，卡洛芬(carprofen)，非諾洛芬(fenoprofen)，非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)，二氟洛芬(fluorobiprofen)，異布洛芬(ibuprofen)，凱妥普洛芬(ketoprofen)，奈布攸痛(nabutone)，酮咯酸(ketolorac)，酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)，那普洛辛(naproxen)，奧沙普秦(oxaprozin)，二克氯吩(diclofenac)，樂達克(etodolac)，引朵美灑辛(indomethacin)，舒林達酸(sulindac)，托美丁(tolmetin)，美洛芬(meclofenamate)，美洛芬鈉(meclofenamate sodium)，邁菲那密酸(mefenamic acid)，吡羅昔康(piroxicam)，美洛昔康(meloxicam)，COX-2專一性抑制劑(例如，但不限於，希樂葆(celecoxib)，羅菲可西保(rofecoxib)，伐他考普(valdecoxib)，帕瑞考普(parecoxib)，依託考普(etoricoxib)，盧米考普(lumiracoxib)，CS-502，JTE-522，L-745,337及NS398)。
於此設想將NSAIDs併用選擇性COX-2抑制劑。這些化合物包括，但不限於以下公開於美國專利字號5,474,995；美國專利字號5,861,419；美國專利字號6,001,843；美國專利字號6,020,343，美國專利字號5,409,944；美國專利字號5,436,265；美國專利字號5,536,752；美國專利字號5,550,142；美國專利字號5,604,260；美國專利字號5,698,584；美國專利字號5,710,140；WO 94/15932；美國專利字號5,344,991；美國專利字號5,134,142；美國專利字號5,380,738；美國專利字號5,393,790；美國專利字號5,466,823；美國專利字號5,633,272；美國專利字號5,932,598及6,313,138；上述所列的專利號碼均係作為本案的參考資料。
被敘述為選擇性COX-2抑制劑的化合物因而在於此所述的藥物成分及方法中相當有用，包括(但不限於)：希樂葆(celecoxib)，羅菲可西保(rofecoxib)，盧米考普(lumiracoxib)，依託考普(etoricoxib)，伐他考普(valdecoxib)，及帕瑞考普(parecoxib)，或其藥學上可接受的鹽類。
皮質固醇(Corticosteroid)，包括(但不限於)：貝皮質酮(betamethasone)，培尼皮質酮(prednisone)，阿氯米松(alclometasone)，醛固酮(aldosterone)，安適諾寧(amcinonide)，倍氯米松(beclometasone)，貝皮質酮(betamethasone)，亞丁皮質醇(budesonide)，環索奈德(ciclesonide)，可洛貝他索(clobetasol)，可洛貝他松(clobetasone)，氯可托龍(clocortolone)，氯潑尼醇(cloprednol)，皮質酮(cortisone)，可的伐唑(cortivazol)，去氟可特(deflazacort)，去氧皮質酮(deoxycorticosterone)，地萘德(desonide)，去氫氧迪皮質醇(desoximetasone)，有去氧皮質酮(desoxycortone)，氟美松(dexamethasone)，二氟拉松(diflorasone)，二氟特隆(diflucortolone)，二氟潑尼酯(difluprednate)，氟克諾隆(fluclorolone)，氟氫可體松(Fludrocortisone)，氟氫縮松(fludroxycortide)，氟米松(flumetasone)，氟尼縮松(flunisolide)，丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)，氟欣諾能(fluocinonide)，氟化皮質素(fluocortin)，氟可托龍(fluocortolone)，膚樂美爽(fluorometholone)，氟培龍(fluperolone)，氟潑尼定(fluprednidene)，氟替卡松(fluticasone)，福莫可他(formocortal)，哈西奈德(halcinonide)，鹵美他松(halometasone)，氫化皮質酮/皮質醇(hydrocortisone/cortisol)，乙丙酸氫化皮質酮(hydrocortisone aceponate)，丁丙酸氫化皮質酮(hydrocortisone buteprate)，丁酸氫化皮質酮(hydrocortisone butyrate)，氯替潑諾(loteprednol)，甲羥松(medrysonel)，甲潑尼松(meprednisone)，甲基去氫可體醇(methylprednisolone)，乙丙酸甲基去氫可體醇(methylprednisolone aceponate)，糖酸莫美他松(mometasone furoate)，潑拉米松(paramethasone)，潑尼卡脂(prednicarbate)，培尼皮質酮(prednisone)/去氫可體醇(prednisolone)，利美索龍(rimexolone)，替可的松(tixocortol)，特安皮質醇(triamcinolone)，及烏倍他索(ulobetasol)。
其他用於抗發炎的藥物包括以下公開於美國專利發表(U.S. patent publication)2005/0227929，上述所列為本案的參考資料。
一些已上市的抗炎藥包括(但不限於)：壓克痛()(二克氯吩(diclofenac)及米索前列醇(misoprostol))，阿腸克()(5-胺基水楊酸(5-aminosalicyclic acid))，莎爾福(5-胺基水楊酸(5-aminosalicyclic acid))， ( 抗比林(antipyrine)及苯坐卡因(benzocaine))， ( 磺胺塞拉金(sulfasalazine))， ( 奧沙普秦(oxaprozin))，(樂達克(etodolac))，樸濕痛()( 邁菲那密酸(mefenamic acid))，舒汝美卓佑()(甲基去氫可體醇(methylprednisolone))，拜耳()(阿斯匹靈(aspirin))，百服寧()(阿斯匹靈(aspirin))，(引朵美灑辛(indomethacin))，偉克適()(羅菲可西保(rofecoxib))，希樂葆()(希樂葆(celecoxib))，伐地考昔()(伐他考普(valdecoxib))，萬克適()(依託考普(etoricoxib))，(盧米考普(lumiracoxib))，，莫疼()(異布洛芬(ibuprofen))，非炎()(二克氯吩(diclofenac))，(凱妥普洛芬(ketoprofen))，骨敏捷()(美洛昔康(meloxicam))，(萘丁美酮(nabumetone))，，萘普生(那普洛辛(naproxen))，(吡羅昔康(piroxicam))。
在一實施例，於此所述的化合物和白三烯(leukotriene)受體拮抗劑(包括，但不限於BAY u9773(參照EP 00791576；27 Aug 1997發表),DUO-LT(Tsujiet al ,Org. Biomol. Chem .,1,3139-3141,2003)，扎魯司特(zafirlukast)(雁樂得(Accolate))，孟魯司特(montelukast)(欣流(Singulair))，prankulast(Onon)，及其衍生物或類似物)合併給藥。
製造的產品(Kits/Articles of Manufacture)
為了應用於此述之治療用途，製造的產品也於此描述。製造原件包括載體，包裝，或容器分割以得到一個或多個容器，例如藥瓶(vial)，試管(tubes)等等，每個容器包含其中一個此述方法的單獨成分。合適的容器包括，例如，瓶(bottles)，藥瓶(vials)，針筒，及試管。該容器可以各種不同的材質例如玻璃或塑膠製成。
此述產品包含包裝材料。用於包裝藥品的包裝材料包括，例如，美國專利字號：5,323,907，5,052,558及5,033,252。藥品包裝材料的例子包括(但不限於)：吸塑包裝(blister packs)，瓶(bottles)，試管，吸入器，唧筒(pumps)，袋子，藥瓶(vial)，容器，針筒，瓶(bottles)，及任何適合所選擇的製劑及預測的給藥及治療模型的包裝材料。許多此述的化合物及藥物組成的製劑被考慮用來對任何以抑制鈣離子釋放活化鈣離子(CRAC)通道活性而可有所助益的疾病，失調或症狀的各種治療。
舉例來說，此容器可以包括一或以上於此所述的化合物，可為另外一種於此公開的藥劑之藥物組成或和另外一種藥劑合併使用。此容器可經滅菌過程(例如此容器可為有可以皮下注射針穿刺的防漏器之靜脈注射溶液的袋子或藥瓶(vial))。這些產品可包含一有和於此所用的方法相關的指示敘述或標籤或介紹的化合物。
一個產品會典型地包括一個以上附加的容器，每個容器由一種以上的材料製成(例如試劑，可以濃縮的型式，及/或裝置)宜從使用此述的化合物之商業和用戶的角度選擇。這些材料非限制的實施例包括，但不限於，緩衝液，稀釋劑，濾器，針頭，針筒；載體，包裝，容器，藥瓶(vial)及/或試管標示內容和/或使用指示，及包裝插入使用指示。典型亦包括一組使用指示。
標籤會於容器上或其相關部份。標籤會在容器上，當字母，數字或其他字元形成的標籤，貼上、成型或刻在容器本身時；標籤可與容器相關，當它出現在儲器或支撐容器的載體上，如鑲入包裝。標籤可指示內容物用於特定治療應用。標籤亦可說明使用指引，如本文所述的方法。
在特定實施例，藥物成分出現在一包裝或調劑裝置，包含一個或以上含有一種此述化合物的單位劑型。舉例來說該包裝可包含金屬或塑料箔，例如吸塑包裝(blister packs)。包裝或調劑裝置可伴隨給藥指示。包裝或調劑附有與容器相關的登記，依政府機構規定來製造、使用或銷售藥品，這表示准許此藥物型式於人類或獸醫使用。這些指示，例如，可標示獲得美國食品和藥物管理局(FDA)核可的處方藥，或允許的產品崁入物。包含此述化合物的藥物組成，亦可製成一兼容的藥學載體，放入一適合的容器，並標示治療條件的說明標示。
分析
數種技術可用於評估鈣池調控鈣離子內流(store operated calcium entry)及細胞內的鈣離子訊號。這些技術包括(但不限於)：膜片箝制電生理技術(patch clamp electrophysiology)(測量鈣離子或其他穿過細胞膜的離子，例如細胞質膜(plasma membranes))，電容測量(capacitance measurements)(讓單細胞內的胞吐(exocytosis)作用等級可以被追蹤)，利用螢光染劑做鈣離子影像讓鈣離子在細胞質內的移動模樣可被追蹤，螢光共振能量轉移(fluorescence resonance energy transfer(FRET))讓蛋白質-蛋白質間的交互作用得以評估，而分子生物學的方法讓我們可以操縱有興趣的蛋白質濃度。
許多不同的分析方法可用於檢測含結構式(I)-(V)的化合物調控細胞內的鈣離子。這些分析包括生體外(in vitro )細胞分析以及生體內(in vivo )動物模型。任何偵測，監控或測量細胞內鈣離子，包括鈣離子進入調節現象的分析都可以使用。這些分析包括(但不限於)：監測，測量及/或偵測細胞內鈣離子濃度的分析，調控鈣離子濃度，及鈣離子移入細胞及移出細胞或在細胞及細胞內胞器中。分析亦可包括監測，測量及/或偵測鈣離子進入調節(calcium entry-mediated)的事件及和鈣離子進入調節(calcium entry-mediated)事件相關的分子例如，但不限於，訊號傳遞分子(signal transduction molecules)，轉錄因子，分泌的分子及其他被鈣離子恆定(homeostasis)改變所影響的分子。分析包括(但不限於)：於此所述的這些及於美國專利發表第2007/0031814及WO 07/081804號中所描述的，上述所列的專利號碼均係作為本案的參考資料。
細胞及細胞模型
以含結構式(I)-(V)的化合物調控鈣離子之生體外(in vitro )測試，有許多種類的細胞可用。在一特定的實施例中，該細胞為鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)發生或被操作使鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)在細胞內發生。在特定實施例，該細胞包含一或以上與調控細胞內鈣離子相關的蛋白質(且(特別是)參與，參加及/或提供鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)，鈣離子移入，移出或在細胞內的胞器或鈣池(calcium store)，調控細胞內胞器的鈣離子濃度或鈣池(例如，內質網(endoplasmic reticulum))及/或鈣離子緩衝(calcium buffering))，例如於此所提供的那些。在特定實施例，此蛋白質包括基質交互分子(STIM)蛋白(包括STIM1，STIM2，DSTIM及CSTIM蛋白)及/或Orai蛋白(Orai1，Orai2，Orai3)。該細胞可能內生性地(endogenously)表現蛋白質或重組性地(recombinantly)表現蛋白質。
此方法中所使用可能為任何種的細胞。在一實施例，該細胞可以為真核細胞。在一實施例，該細胞可以為酵母，昆蟲(例如，果蠅或瘧蚊)，或哺乳動物細胞。哺乳動物細胞包括(但不限於)：齧齒類動物(例如，小鼠，大鼠及倉鼠)，靈長類動物，猴子，狗，牛，兔及人類細胞。許多不同種類的細胞可用於此方法，包括，例如，神經元，神經系統，腦，免疫系統細胞，例如，T淋巴球及B細胞，初代細胞(初代細胞(primary cells))，血液及造血細胞(造血細胞(hematopoietic cells))，基質細胞(stromal cells)，骨髓細胞，淋巴細胞，及許多不同的腫瘤及癌症細胞。特別的細胞包括果蠅S2細胞(Drosophila Schneider 2)或S2細胞，類胚胎腎臟細胞(human embryonic kidney(HEK293)cells)，大鼠嗜鹼細胞性白血病(basophilic leukemia)(RBL-2H3)細胞，血病T細胞(Jurkat cells)，表皮(epithelial)細胞，橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)細胞，橫紋肌(rhabdoid)細胞，視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)細胞，神經上皮瘤(neuroepithelioma)細胞，神經母細胞瘤(neuroblastoma)細胞，骨肉瘤(osteosarcoma)細胞，纖維母細胞(fibroblasts)，骨髓基質細胞，紅白血病(erythroleukemia)細胞及淋巴母(lymphoblast)細胞。其他細胞株包括HEK 293及293T，CHO(包括CHO-K1)，LTK-，N2A，H6，及HGB。許多這些細胞及細胞株可由細胞託管處得到，例如，美國菌種保藏中心(the American Type Culture Collection(ATCC，Manassas，Va.))。初代細胞(primary cells)可以從組織中分離而得。
可以使用從已知的細胞株來的細胞，例如神經母細胞瘤(neuroblastoma)SH-SY5Y細胞，嗜鉻母細胞瘤(pheochromocytoma)PC12細胞，神經母細胞瘤SK-N-BE(2)C或SK-N-SH細胞，人類SK-N-MC神經上皮瘤(neuroepithelioma)細胞，SMS-KCNR細胞，人類LAN-5神經母細胞瘤細胞，人類GI-CA-N神經母細胞瘤細胞，人類GOTO神經母細胞瘤細胞，老鼠Neuro 2a(N2A)神經母細胞瘤細胞及/或人類IMR 32神經母細胞瘤細胞，慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)細胞(例如，人類K562細胞)，前骨髓細胞白血病(promyelocytic leukemia)細胞(例如，HL60細胞)及組織淋巴細胞(histiocytic lymphoma)細胞(例如，U937細胞)，巴氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)細胞(例如，CA46細胞)，B-細胞(例如，NALM6)，急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia)細胞(例如，MOLT4細胞)，T細胞(例：Jurkat細胞)及早期T細胞型淋巴母細胞白血病(T-ALL)(例如，DU528)細胞。
在一實施例，以於此所述的化合物調控細胞內鈣離子的生體外(in vitro )分析所使用的細胞的選擇與數個考量相關，包括，例如，一在此方法中使用的特定蛋白，及在此方法中調控細胞內鈣離子特定的方面或活性的監控或評估。
在一實施例，以此述的化合物調控細胞內的鈣離子，或(XIIIA)以監控或評估鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)的效果來檢驗。典型使用於這些方法中的細胞自然地或經細胞控制來展現鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)。內生性展現鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)的細胞包括一些可激活的細胞及大部分不可激活的細胞(non-excitable)且可用此述及/或領域中所承認的方法來鑑定。
在一實施例，可利用含有可有效從鈣池釋放鈣離子的訊號或信息成分的細胞。舉例來說，含有受體-調節磷脂酶C(receptor-mediated phospholipase C(PLC))活化系統組成的細胞可被用來做鈣池耗盡(store depletion)的生理活化(藉由IP3 產生)以促進鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)的監控。受體-調節磷脂酶C活化的發生是經由確定的聯合機轉：以G蛋白質-關聯受體(G protein-coupled receptors(GPCRs))活化磷脂酶C-β(PLC-β)且以酪胺酸激酶(tyrosine kinase)受體及非受體酪胺酸激酶活化磷脂酶C-γ(PLC-γ)PLC-γ。因此，含受體-調節磷脂酶C活化系統的細胞可以結抗一個或以上參與此系統的受體活性來監控或評估鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)。(參照例：Bouron(2000)FEBS Lett 470:269-272；Millaret al .(1995)J. Exp. Biol. 198:1843-1850；Yagodinet al .(1998)Cell Calcium 23:219-228；Yagodinet al. (1999)Cell Calcium 25:429-438；and Pattersonet al .(2002)Cell 111:1-20)。
在經於此所述的化合物處理過後，細胞內鈣離子的評估可在許多不同狀況下完成。狀況可為評估試驗藥劑對細胞內鈣離子的特定方面之效果。舉例來說，試劑和狀況可用來專一性的評估鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)，休息時的細胞鈣離子濃度(resting cytosolic calcium levels)，鈣離子緩衝，及細胞內胞器的鈣離子濃度及鈣離子攝取或釋放。休息時的鈣離子濃度，細胞內胞器的鈣離子濃度及陽離子移動可用任何此述的或領域中認可的方法來評估。這些評估細胞內鈣離子的方法包括(但不限於)：以鈣離子-敏感指示劑(calcium-sensitive indicator)測量，例如fluo-3，mag-fura 2及內質網標靶(ER-targeted)水母素(aequorin)，以放射性標定鈣離子(例如45 Ca2+ )測量，及電生理測量。離子流(flux)的特定方面可能被評估為包括(但不限於)：離子流量減少(包括沒有)，調整的離子電流生理特性，及鈣離子流過程中的活化劑或抑制劑之調整的敏感度，例如，鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)。用於專一性評估受體-調節(receptor-mediated)的鈣離子移動及第二傳信者-操縱(second messenger-operated)的鈣離子移動之式劑和狀況亦有效。
鈣池調控鈣離子內流估算
在一方面，於此所述的化合物在允許鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)發生的狀況下加入以評估結構式(I)-(XIV)對鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)的效果。這些狀況於此描述且在領域中被認可。
舉例來說，在一方法中細胞可能被處理以降低細胞內鈣池之鈣離子濃度，然後分析離子(例如，鈣離子)流入的證據以反應於此所述的化合物之表現。降低細胞內鈣池鈣離子濃度的技術及分析離子(例如，鈣離子)流入的證據在領域中認可且於此所述。
在其他的方法中，穿過細胞剝離(cell-detached)的細胞膜片或由外向外(outside-out)的膜小泡(vesicle)的電流之電生理(electrophysiological)分析，在此述的化合物存在下可用來偵測或監控鈣池調控鈣離子通道(store-operated channel)電流(例如，ISOC ，ICRAC )。
評估鈣離子流入調節事件(Cacium Entry-Mediated Events)
和鈣離子調控途徑相關的分子許多是已知的。評估和鈣離子內流調節事件(calcium-entry mediated events)相關的分子可用來監控細胞內鈣離子，且可被用來，例如篩選於此所述的分析以監控此述的化合物之效果。分析的例子包括但不限於偵測，或決定表現，濃度，濃度調整，製造，調控(例如磷酸化和去磷酸化)，易位(translocation)，衰變(degradation)及和鈣離子流入調控事件相關分子的活性(參照例如，Trevillyanet al. (2001)J. Biol. Chem. 276:48118-26)。於此所述的分析可於此述化合物處理或接觸過的細胞，或表現試驗分子的調整量(例如一和鈣離子調控有關的蛋白，包括STIM蛋白，Orai蛋白)，或用於對照細胞。此分析亦可用於以生理或非生理活化劑激活的細胞，或在非活化(unstimulated)的細胞。以下為針對和鈣離子內流調節事件相關的代表性的分析，且僅如此例。其他針對這些分子的分析方法及對其它和鈣離子內流調節事件相關的其他分子之分析方法亦可用於此述的篩選及/或調控方法。
β-己醣胺酶(β-hexosaminidase)釋放
在肥大細胞(mast cells)中，鈣離子(Ca2+ )流入導致脫粒作用(degranulation)並釋放發炎介質例如肝素(heparin)，組織胺(histamine)及酵素例如β-己醣胺酶(β-hexosaminidase)。偵測及/或測量這些分子的釋放可因而用於監控細胞內的鈣離子。舉例來說，可收集來自肥大細胞的介質。接著可加入合適的β-己醣胺酶(β-hexosaminidase)受質(例：對-硝基苯基-乙醯基-葡萄糖胺(p-nitrophenyl-acetyl-glucosamide))而所得的混合物之吸光值可測量以評估樣品的相對β-己醣胺酶(β-hexosaminidase)活性(參考文獻：Funabaet al .(2003)Cell Biol. International 27:879-85)。
鈣離子(Calcium)/鈣調蛋白依賴(Calmodulin-Dependent)鈣調磷酸酶(CaN Phosphatase)活性
鈣調磷酸酶(phosphatase calcineurin)(CaN)將許多不同的蛋白質去磷酸化，影響它們的活性及定位。鈣調磷酸酶活性可以將CaN及CaN受質反應來評估，例如一放射線標定的(radiolabeled)胜肽對照於cAMp蛋白激脢(cAMP-dependent kinase)的RII次單位序列，用或不用含結構式(I)-(V)的化合物(參照，Trevillyanet al .(2001)J. Biol. Chem 276:48118-26)。此放射線標定的胜肽濃度及/或釋出的游離無機磷酸的量可被測量以評估鈣調磷酸酶去磷酸化的活性。
活化型T細胞核因子(NFAT)Transcriptional Activity
此活化型T細胞核因子(NFAT)(活化的T細胞之核因子)轉錄因子調控許多基因以反應細胞內鈣離子濃度。舉例來說，活化型T細胞核因子(NFAT)蛋白調節免疫反應相關之細胞激素基因的轉錄。來自活化型T細胞核因子(NFAT)-調節基因的啟動子，及/或來自這些基因的調節區(regulatory regions)及元素，可用於監控活化型T細胞核因子(NFAT)調節的表現因而監控細胞內鈣離子。報導基因(reporter gene)融合可建構活化型T細胞核因子(NFAT)調節的啟動子或活化型T細胞核因子(NFAT)-調節的元素人工聯結至一報導基因例如螢光酵素(luciferase)，β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)，綠色螢光蛋白(GFP)或任何其他已知的人工報導子(reporter)(參照例如，Published U.S. Application no. 2002-0034728)。報導蛋白的數量或活性為活化型T細胞核因子(NFAT)活性的測量標準。
活化型T細胞核因子(NFAT)磷酸化
活化型T細胞核因子(NFAT)活化主要以其磷酸化來調控，其接著會調控它的位置。在沒有被刺激的細胞中，活化型T細胞核因子(NFAT)為過磷酸化(hyperphosphorylated)的細胞質蛋白。細胞內鈣離子(Ca2+ )濃度的上升，是由許多不同的機轉促進，增加鈣離子-鈣調蛋白依賴-磷酸酶(Ca2+ -calmodulin-dependent phosphatase)，鈣調磷酸酶(calcineurin)的活性。活化鈣調磷酸酶(calcineurin)會將活化型T細胞核因子(NFAT)分子中調控部位的絲氨酸(serine)序列去磷酸化。活化型T細胞核因子(NFAT)會再磷酸化(rephosphorylated)以反應鈣離子濃度的降低或鈣調磷酸酶的抑制。
磷酸化狀態的活化型T細胞核因子(NFAT)可被監控，例如在細胞內表現可被偵測的標示(tagged)活化型T細胞核因子(NFAT)蛋白，例如6組胺酸標示的活化型T細胞核因子(His6 tagged-NFAT)。標示(Tagged)活化型T細胞核因子(NFAT)可從細胞中以鎳離子層析(Ni2+ chromatography)純並跑膠體電泳(gel electrophoresis)及以西方點墨法(western blotting)染色。更高度磷酸化型式的活化型T細胞核因子(NFAT)可以其較慢速的遷移加以區別。磷酸化的活化型T細胞核因子(NFAT)狀態可用來測量活化型T細胞核因子(NFAT)活化(參照，Trevillyanet al .(2001)J. Biol. Chem 276:48118-26)。
活化型T細胞核因子(NFAT)核輸入
活化型T細胞核因子(NFAT)位於細胞質和核間，受到磷酸化狀態的活化型T細胞核因子(NFAT)調控。活化型T細胞核因子(NFAT)磷酸化以遮蔽核輸入(nuclear localization)序列的方式防止核輸入。活化型T細胞核因子(NFAT)之核輸入可被監控，例如，在細胞內表現螢光標示的(fluorescently tagged)活化型T細胞核因子(NFAT)，例如，綠色螢光蛋白-活化型T細胞核因子(GFP-NFAT)。共軛焦顯微鏡(Confocal microscopy)可用來監控核輸入標示的(tagged)活化型T細胞核因子(NFAT)之核輸入(參照，Trevillyanet al .(2001)J. Biol. Chem 276:48118-26)。
細胞激素分泌
細胞激素分泌，例如IL-2分泌，可用蛋白質偵測分析監控。舉例來說，上清液(supernatant)可從免疫細胞收集。酵素免疫法(ELISA)分析或其他合適的IL-2抗體型式可被用來偵測及/或測量IL-2相對於對照細胞的分泌量。其他細胞激素的分泌，舉例來說，腫瘤壞死因子-阿法(TNF-α)，亦可以相似分析偵測。
細胞激素表現
細胞激素的表現，例如，但不限於IL-2，在細胞內可直接或間接被評估。舉例來說，直接的方法中，一IL-2啟動子可和報導基因(reporter gene)相連，例如螢光酵素(luciferase)或β-半乳糖苷酶(β-galactosidase)，及在細胞內建構的報導子。報導基因的表現可被監控並與對照細胞的基因表現做比較(參照，Trevillyanet al .(2001)J. Biol. Chem 276:48118-26)。或者，內源性(endogenous)或重組性(recombinant)IL-2mRNA或蛋白質的表現可被評估。
T細胞增生
細胞激素，例如IL-2為T細胞反應有絲分裂(mitogen)或同種抗原(alloantigen)刺激之增生所需，而因此T細胞增生被細胞激素表現或分泌的改變所調控。T細胞可包括，例如測量刀豆素A(concanavalin A)或異體反應性(alloreactive)淋巴球及T細胞增生，舉例來說，將細胞以3 H-胸腺嘧啶(3 H-thymidine)處理並測量3 H-胸腺嘧啶(3 H-thymidine)併入(參照，Trevillyan et al.(2001)J .Biol .Chem 276:48118-26)。
在某些實施例，以於此所呈現的化合物調控(例：抑制或減少)鈣池調控鈣離子內流(SOCE)用以下標準評估決定：
a.以鈣離子指示劑測量到有直接抑制[Ca2+ ]i增加；
b.以膜片箝制(patch clamp)測量到有直接抑制ISOC 或ICRAC ；
c.有下游(downstream)傳訊功能的抑制例如鈣調磷酸酶(calcineurin)活性，活化型T細胞核因子(NFAT)亞細胞定位(subcellular localization)，活化型T細胞核因子(NFAT)磷酸化，及/或細胞激素，例如，IL-2，產生；或
d.有調控活化-誘導(activation-induced)的細胞增生，分化及/或細胞凋亡的訊號途徑。
動物模型
可用於方法的實施例之動物模型更進一步包括動物，例如，但不限於非人類動物，在至少一些它們的細胞中有改變或缺損，或經細胞內鈣離子調控的過程功能有異常。依靠或經細胞內鈣離子調控的細胞過程包括，例如，細胞活化，基因表現，細胞交易(cellular trafficking)，及細胞凋亡(apoptosis)。關於至少以調控細胞內鈣離子部分補償缺失的疾病/失調包括，但不限於：自體免疫失調，包括類風濕性關節炎，發炎性腸病，修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)(和淋巴球相關的細胞激素侵入唾液表皮細胞可減少腮腺細胞(parotid cells)的鈣離子調動；另外，T細胞活化，包括活化轉錄因子，細胞激素基因表現及細胞增生，依靠鈣池調控鈣離子流入(store-operated calcium influx)提供持續的細胞內鈣離子濃度上升)，氣喘(鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)可能在調節支氣管壓縮及支氣管平滑肌細胞增生中扮演重要角色)，腎絲球腎炎(glomerulonephritis)及腎絲球炎症(glomerular inflammation)(改變細胞內的鈣離子，例如藉由鈣池調控鈣離子內流(store-operated calcium entry)，訊息單核球(monocyte)黏附在共同培養(co-culture)的腎絲球炎症模型)。
動物模型的類型包括(但不限於)：非人類動物，例如非人類無脊椎及脊椎動物及非人類哺乳動物，囓齒類動物(例如，老鼠，大鼠及倉鼠)，牛，雞，豬，羊，狗，綿羊，昆蟲，果蠅，線蟲(nematodes)，蠕蟲(worms)，線蟲(C. elegans)，猴子，猩猩，及其他靈長類。
動物模型包括基因轉殖及非基因轉殖的動物。一個可用在特定方法實施例的動物模型為呼吸道過度反應(airway hyperresponsiveness(AHR))(一種特別的氣喘病)之齧齒類動物模型，例如，以卵白蛋白(ovalbumin)敏化(sensitization)免疫再暴露於物化的(aerosolized)卵白蛋白並以膽鹼刺激(例如，由給予甲基膽鹼(methacholine)或乙醯膽鹼(acetylcholine))(參照，例如，Xuet al. (2002)J. Appl. Physiol. 93:1833-1840；Humbleset al (2002)Proc. Natl. Acad. Sci. 99:1479-1484)。呼吸道過度反應(其可用以下方法評估，例如，用氣壓體積描記(barometric plethysmography)來紀錄呼吸的壓力曲線，及肺參數(pulmonary parameters)例如肺傳導性(pulmonary conductance)及肺順從性(pulmonary compliance))可評估並在此述的化合物處理和不處理的動物間的比較。此方法更進一步可被用於特定實施例的動物模型例子為絲球體膜間細胞(mesangial)增生的齧齒類動物模型。可產生腎絲球腎炎(glomerulonephritis)，例如經由給予抗-Thy1.1抗體(參照，例如，Jefferson and Johnson(1999)J. Nephrol . 12:297-307)。任何顯示腎絲球腎炎(glomerulonephritis)或腎功能的參數(例如，絲球體膜間細胞(mesangial cell)增生，血壓，尿蛋白分泌，肌酸酐清除率(creatinine clearance)，腎絲球硬化症(glomerulosclerosis)指數及其他參數)可被評估且在有給予和沒有給予試劑的動物間做比較。自體免疫糖尿病小鼠(non-obese diabetic(NOD)mouse)，一種近親將交的老鼠品系，會自動發生自體免疫的糖尿病，和許多第一型糖尿病的自體免疫基因特質相近，此品系為另一個在此方法中可用於特定實施例的動物模型之例子。這些老鼠亦表現許多自體免疫的外分泌腺病(exocrinopathy)(例如薛格連氏症候群(Sjorgen's syndrome))包括外分泌組織分泌功能的衰退(參照，例如，Humphreys-Beher and Peck(1999)Arch. Oral Biol . 44 Suppl 1:S21-25及Brayeret al .(2000)J Rheumatol . 27:1896-1904)。薛格連氏症候群(Sjorgen's syndrome)的明顯特徵(例如，淋巴滲入外分泌腺(例如，唾腺及淚腺)，為在頜下腺(submandibular glands)中的樹突細胞及巨噬細胞(macrophages)的出現，以測量基礎及刺激的淚液分泌顯示淚腺的完善，唾液流動速率及澱粉酶活性)可被評估，並在有此述化合物處理和不處理的動物間做比較。一種自體免疫疾病的動物(例如，齧齒類動物)模型亦可用於此方法中的特定實施例。如國家健康組織(NIH)，自體免疫大鼠模型呼吸及成長中心(Autoimmune Rat Model Repository and Development Center)(貝塞斯達，馬里蘭；網址www.ors.od.nih.gov/dirs/vrp/ratcenter))許可的動物包括大鼠模型。一類風濕性關節炎(RA)及相關的慢性/炎症性自體免疫疾病的大鼠模型為膠原性關節炎(collagen-induced arthritis)(CIA)模型(參照，例如，Griffiths and Remmers(2001)Immunol. Rev. 184:172-183)。自體免疫疾病的特殊表現型(phenotypes)(例：對自體抗原的自體免疫反應程度改變，自體抗原表現的目標器官慢性發炎，及受損器官侵入性單核細胞及組織纖維細胞的活化和參與)可被評估並在有此述化合物處理和不處理的動物間做比較。一神經性或炎症性疼痛的動物(例如，齧齒類動物)模型亦可用於此方法的特定實施例。例如，一與腰椎神經(lumbar spinal nerves)結紮(ligation)後產生的觸感痛(tactile allodynia)(輕輕刺激就會產生誇張的疼痛)相關的神經性疼痛之大鼠模型(參照，例如，Chaplanet al. (1994)J. Neurosci. Methods 53:55-63及Luoet al. (2001)J. Neurosci. 21:1868-1875)。觸感痛，一特殊的神經性痛特徵，可被評估(例如，藉由施壓後測量後爪退縮反應(paw withdrawal)閾值)並在有此述化合物處理和不處理的動物間做比較。
實施例
僅為了說明的目的提供這些實施例且不限於此次專利申請權利要求的範圍。合成於此所述的化合物的起始物質及反應試劑可能為合成的，或可以從商業來源得到，例如(但不限於)：西克瑪艾爾迪西(Sigma-Aldrich)，Acros有機，Fluka，及賽默飛世爾科技(Fischer Scientific)。
實施例A：合成2-(5-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸三級丁酯( tert -butyl 2-(5-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)--4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylate)(3A)
在室溫下，將乙二醯氯(oxalyl chloride)(0.2毫升)及適量催化劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)加入在二氯甲烷(DCM)(5毫升)中的5-溴苯並[d]噁唑-2-羧酸(5-bromobenzo [d]oxazole-2-carboxylic acid)(2A ,60毫克，0.25毫莫耳)懸浮液。將此混合物在室溫下攪拌17小時。在真空下移除此溶劑至乾。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(DCM)(5毫升)中，接著加入2-胺基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(tert -butyl 2-amino-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylate)(1A ，62毫克，0.2毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(0.3毫升)。將此混合物在室溫下攪拌17小時。反應後的混合物以二氯甲烷(DCM)(5毫升)稀釋，以1N鹽酸(HCl)水溶液(3×5毫升)，水(1×5毫升)，1N氫氧化鈉(NaOH)水溶液(3×5毫升)洗滌並以脫水硫酸鈉(anhydrous sodium sulfate)乾燥。乾燥劑以過濾方式移除。在真空下濃縮濾液後得到可用於分析的純3A ，其不經進一步純化即用於下一步驟。使用液相層析儀(LC-MS)分析：C23 H18 BrClN2 O4 S計算值：532(M+1)；觀測值：532。
實施例B：合成2-(5-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(5-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)(4A)
在室溫下將三氟乙酸(TFA)(2毫升)加入在二氯甲烷(DCM)(2毫升)中的3A 溶液。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。在真空下移除此溶劑。將此殘餘物懸浮在二氯甲烷(DCM)(1毫升)中。此固體以過濾收集，以二氯甲烷(DCM)(3×1毫升)洗滌並乾燥後得到4A 。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ7.12(s,1H),7.38(d,2H),7.43(d,2H),7.79(dd,1H),7.96(d,1H),8.29(d,1H),12.80(bs,1H),13.44(b,1H)。
用相似的製程，可準備以下化合物。
2-(7-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(7-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid) 核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ7.12(s,1H),7.38(d,2H),7.43(d,2H),7.51(dd,1H),7.87(d,1H),8.02(d,1H),12.81(s,1H),13.40(b,1H)。
2-(溴苯並[d]噁唑-2-甲醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(benzo[d]oxazole-6-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid )核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ7.02(s,1H),7.37(d,2H),7.41(d,2H),7.98(dd,1H),8.07(d,1H),8.34(d,1H),9.00(s,1H),12.45(s,1H),13.35(bs,1H)。
實施例C：合成4-(4-氯苯基)-2-(8-氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基羰基胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl)-2-(8-hydropyrazolo[1,5-a]pyridine-2-ylcarbonylamino)thiophene- 3-carboxylic acid)(5)：
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(210μl,10當量)加入在2毫升二氯甲烷(DCM)中的8-氫吡唑並[1,5-a]吡啶-羧酸(8-hydropyrazolo[1,5-a]pyridine-carboxylic acid)(1 )(41毫克，0.25毫莫耳)溶液接著加入催化劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。將所得到的溶液在室溫下，汽化至乾之前攪拌3小時。將此粗製的酸氯化物2 溶解在2毫升二氯甲烷(DCM)中。在此粗製成的溶液中加入胺基噻吩(aminothiophene)3(61毫克，0.2毫莫耳)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(2毫克)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(110μl)。在室溫下攪拌過夜後，the reaction was worked up with碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液。此二氯甲烷(DCM)層was separated,concentrated及then subjected to製備型高效液相層析(prep HPLC)逆相純化to give 66.8毫克三級丁酯(t-Bu ester)中間產物4 ，which was subsequently stirred in三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1,3毫升)在室溫下兩小時。在汽化至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及subjected to逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化。此標題化合物5 was isolated as light brown solid(60.3毫克，總產率：75.8%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析：計算的分子量=397.83；觀測的分子量=397.82。
實施例D：合成4-(4-溴苯基)-2-(8-氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基羰基胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-(8-hydropyrazolo[1,5-a]pyridine-2-ylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)
標題的化合物的製造也類似地從8-氫吡唑並[1,5-a]吡啶-羧酸(8-hydropyrazolo[1,5-a]pyridine-carboxylic acid)(1 )(41毫克，0.25毫莫耳)及2-胺基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(t-butyl 2-amino-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylate)(71毫克，0.2毫莫耳)開始。產率：70.8毫克，為白色固體(總產率：80%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析：計算的分子量=442.29；觀測的分子量=441.71。
實施例E：合成4-(4-氯苯基)-2-(氮茚-2-基羰基胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl)-2-(indolizin-2-ylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)
標題的化合物的製造也類似地從氮茚-羧酸(indolizine-carboxylic acid)(20毫克，0.12毫莫耳)及2-胺基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(t-butyl 2-amino-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylate)(3)(37毫克，0.12毫莫耳)開始。產率：13.9毫克，為黃色固體(總產率：29.2%)。
實施例F：合成4-(4-氯苯基)-2-{[6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃並[2,3-b]吡啶-2-基羰基胺基}噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl-2-{[6-methyl-4-(trifluoromethyl)furano[2,3-b]pyridine-2-ylcarbonylamino}thiophene-3-carboxylic acid)(13)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(210μl,10當量)加入在2毫升二氯甲烷(DCM)中的6-甲基-4-(三氟甲基)呋喃並[2,3-b]吡啶-2-羧酸(6-methyl-4-(trifluoromethyl)furano[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid)(10)(61毫克，0.25毫莫耳)溶液，接著再加入催化劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。得到的溶液在汽化至乾之前在室溫下攪拌3小時。將此粗製的酸氯化物11 溶解在2毫升二氯甲烷(DCM)中。將胺基噻吩(aminothiophene)3(61毫克，0.2毫莫耳)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(2毫克)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(110μl)加入之前的溶液。在室溫下攪拌過夜後，將反應物與碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液混合。將此二氯甲烷(DCM)層分離，濃縮接著以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到100毫克三級丁酯(t-Bu)中間產物12 ，接著在在室溫的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1,3毫升)中攪拌0.5小時。在汽化至乾後，在汽化至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)並以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化。此標題化合物13 被分離，為黃色固體(52.4毫克，總產率：54.5%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析：計算的分子量=480.84；觀測的分子量=521.22,480.73。
實施例G：合成4-(4-氯苯基-2-[(7-氟苯並噁唑-2-基)羰基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl-2-[(7-fluorobenzoxaol-2-yl)carbonylamino]thiophene-3-carboxylicacid)(20)
將在3毫升MeOH中的2-胺基-6-氟苯酚(2-amino-6-fluorophenol)(14 )(254毫克，2毫莫耳)及2,2,2-三甲氧基乙酸甲酯(methyl 2,2,2-trimethoxyacetate)(15 )(328毫克，2毫莫耳)溶液在140℃微波反應器中加熱1小時冷卻至室溫後，結晶形成。以甲醇(MeOH)洗滌接著過濾後得到208毫克的7-氟苯並噁唑-2-羧酸甲酯(methyl 7-fluorobenzoxazole-2-carboxylate)(16 )，為棕色針晶。產率：53.3%。使用液相層析儀(LC-MS)分析：計算的分子量=195.15；觀測的分子量=195.96。
將0.8毫升(2當量)1N氫氧化鈉(NaOH)水溶液加入在5毫升四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)/H2 O(5:4:1)中的7-氟苯並噁唑-2-羧酸甲酯(methyl 7-fluorobenzoxazole-2-carboxylate)(16 )(78毫克，0.4毫莫耳)溶液。在室溫下攪拌2小時候，反應混合物以1N鹽酸(HCl)中和。將此混合物濃縮至乾後得到粗製的酸17 。將此粗製的酸17 懸浮在4毫升二氯甲烷(DCM)中，加入336μl乙二醯氯(oxalyl chloride)及催化劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。在室溫下攪拌3小時後，將此反應混合物汽化至乾。將所得的粗製酸氯化物18 懸浮在3毫升二氯甲烷(DCM)中接著加入N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(150μl)及4-二甲氨基吡啶(DMAP)(2毫克)。在室溫下攪拌過夜後，將此反應物與碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液混合。將此二氯甲烷(DCM)層分離，濃縮接著以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到25毫克三級丁酯(t-Bu ester)中間產物19 ，接著在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1,3ml)中攪拌1小時。在汽化至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)並以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化。此標題化合物20 被分離，為黃色固體(20.8毫克)。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ13.48(bs,1H),12.94(bs,1H),7.86(d,1H),7.57(m,2H),7.40(dd,4H),7.12(s,1H)。
實施例H：合成4-(4-氯苯基-2-[(7-氟苯並噁唑-2-基)羰基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl-2-[(4-fluorobenzoxaol-2-yl)carbonylamino]thiophene-3-carboxylic acid)
此標題的化合物的製造也類似地不從14 而從2-胺基-3-氟苯酚(2-amino-3-fluorophenol)開始。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ13.5(bs,1H),12.9(bs,1H),7.83(d,1H),7.65(m,1H),7.42(m,5H),7.12(s,1H)。
實施例I：合成4-(4-溴苯基-2-[(7-氟苯並噁唑-2-基)羰基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl-2-[(4-fluorobenzoxaol-2-yl)carbonylamino]thiophene-3-carboxylic acid)
此標題的化合物的製造也類似地不從14 而從2-胺基-3-氟苯酚(2-amino-3-fluorophenol)開始，且之後用2-胺基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(t-butyl 2-amino-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylate)取代3 。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ13.5(bs,1H),12.9(bs,1H),7.83(d,1H),7.64(m,1H),7.55(d,2H),7.44(t,1H),7.32(d,2H),7.12(s,1H)。
實施例J：合成4-(4-氯苯基-2-噻吩並[2,3-d]噻吩-2-基羰基胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-(thiopheno[2,3-d]thiophen-2-ylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(6B)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(254毫克，2毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)(DMAP)(24毫克，0.2毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的1B (184毫克，1毫莫耳)溶液。此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)及3 (124毫克，0.4毫莫耳)中並隨著加入N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine)(DIEA，520毫克，4毫莫耳)。此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quenche)，而以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取此三級丁酯(tert -butyl ester)5B 。將此此合併的有機層乾燥(硫酸鈉，Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物6B (6毫克，1.5%)，為白色固體。
實施例K：合成4-(4-氯苯基)-2-[3-(2-氯苯基)-2-氟丙基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-[3-(2-chlorophenyl)-2-fluoropropanoylamino]thiophene-3-carboxylic acid)(21)
將亞硝酸鈉(sodium nitrite)(105毫克，1.5毫莫耳)慢慢加入在5毫升的吡啶聚(氫氟化物)(pyridinium poly(hydrogen fluoride))中的化合物22 (200毫克，1毫莫耳)溶液，並充分攪拌。在室溫下攪拌18小時候，加入水(20毫升)。所得的溶液以乙醚(ether)萃取。將此乙醚層以1N氫氧化鈉(NaOH)洗滌。此水溶液以鹽酸(HCl)乙醯化並以乙醚萃取。將此乙醚層乾燥(硫酸鈉，Na2 SO4 )。在真空下移除此溶劑。此粗產物23 (151毫克，74%)不經進一步純化即用於下一步驟。
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(190毫克，1.5毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(18毫克，0.15毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的化合物23 (151毫克，0.74毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入25 (93毫克，0.3毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)，(390毫克，3.0毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)26 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物21 (15毫克，12%)，為白色固體。
實施例L：合成4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-(2-fluoro-3-phenyopropanoylamino]thiophene-3-carboxylicacid)(31)
將亞硝酸鈉(sodium nitrite)(210毫克，3毫莫耳)慢慢加入在5毫升的吡啶聚(氫氟化物)(pyridinium poly(hydrogen fluoride))中的化合物27 (330毫克，2毫莫耳)溶液，並充分攪拌。在室溫下攪拌18小時，加入水(20毫升)。所得的溶液以乙醚(ether)萃取。將此乙醚層以1N氫氧化鈉(NaOH)洗滌。此水溶液以鹽酸(HCl)乙醯化並以乙醚萃取。將此乙醚層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )。在真空下移除此溶劑。此粗產物28 (195毫克，58%)不經進一步純化即用於下一步驟。
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(295毫克，2.3毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(24毫克，0.2毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的28 (195毫克，1.2毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中並加入4 (63毫克，0.2毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(390毫克，3.0毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)以30 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物31 (15毫克，18%)，為白色固體。
實 施例M：合成4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-(2-fluoro-3-phenyopropanoylamino]thiophene-3-carboxylic acid)(35)
將亞硝酸鈉(sodium nitrite)(210毫克，3毫莫耳)慢慢加入在5毫升的10%鹽酸(HCl)中的化合物27 (330毫克，2毫莫耳)冷溶液，並充分攪拌。將此反應混合物在0℃下攪拌3小時接著在室溫下攪拌過夜。然後加入水(20毫升)。所得溶液以乙醚(ether)萃取。所得溶液以乙醚(ether)萃取。將此乙醚層以1N氫氧化鈉(NaOH)洗滌。此水溶液以鹽酸(HCl)乙醯化並以乙醚萃取。將此乙醚層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )。在真空下移除此溶劑。此粗產物32 不經進一步純化即用於下一步驟。
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(508毫克，4毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(24毫克，0.2毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的32 (2毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中，並加入25 (63毫克，0.2毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(1克，8毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。將此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)以34 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物35 (10毫克，3%)，為白色固體。
實施例N：合成4-(4-氯苯基)-2-[3-(2-氯苯基)-2-氯丙基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-[3-(2-chlorophenyl)-2-chloropropanoylamino]thiophene-3- carboxylic acid)(39)
將亞硝酸鈉(sodium nitrite)(520毫克，0.75毫莫耳)慢慢加入在2毫升的10%鹽酸(HCl)中的化合物22 (100毫克，0.5毫莫耳)冷溶液，並充分攪拌。將此反應混合物在0℃下攪拌3小時接著在室溫下攪拌過夜。加入水(20毫升)。所得溶液以乙醚(ether)萃取。將此乙醚層以1N氫氧化鈉(NaOH)洗滌。此水溶液以鹽酸(HCl)乙醯化並以乙醚萃取。將此乙醚層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )。在真空下移除此溶劑。此粗產物36 (77毫克，77%)不經進一步純化即用於下一步驟。
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(89毫克，0.7毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(8毫克，0.07毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的36 (77毫克，0.35毫莫耳)溶液。此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)及25 (43毫克，0.14毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(181毫克，1.4毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)以38 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物39 (2毫克，3%)，為白色固體。
實施例O：合成2-(2-氟-3-苯基丙-2-烯脂醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(2-Fluoro-3-phenylprop-2-enoylamino)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)(43)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(127毫克，1毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(12毫克，0.1毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的40 (83毫克，0.5毫莫耳)溶液。此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)及25 (62毫克，0.2毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(258毫克，2毫莫耳)中。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)42 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物43 (66毫克，82%)，為白色固體。
實施例P：合成4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙基胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-(2-methyl-3-phenyopropanoylamino]thiophene-3-carboxylic acid)(47)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(127毫克，1毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(12毫克，0.1毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的44 (82毫克，0.5毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入25 (62毫克，0.2毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(258毫克，2毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)46 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物47 (11毫克，14%)，為白色固體。
實施例Q：合成4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙-2脂醯基胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-(3-phenylprop-2-ynoylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(50)
將加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的48 (35毫克，0.24毫莫耳)溶液2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine)(CDMT，42毫克，0.24毫莫耳)及4-甲基嗎福林(4-methylmorpholine)(NMM，103毫克，0.8毫莫耳)。在25 (62毫克，0.2毫莫耳)加入之前，將此反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)46 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物50 (3.8毫克，5%)，為白色固體。
實施例R：合成2-(3,3-二苯基丙基胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸(2-(3,3-Diphenylpropanoylamino)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)(54)
將乙二醯氯(oxalylchloride)(127毫克，1毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(12毫克，0.1毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的51 (113毫克，0.5毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入25 (62毫克，0.2毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(258毫克，2毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butyl ester)53 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物54 (46毫克，10%)，為白色固體。
實施例S：合成4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-(2-methyl-3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)(59)
將在2毫升二氯甲烷(DCM)中的胺基噻吩(aminothiophene)57 (80毫克，0.227毫莫耳)，酸氯化物(acid chloride)56 (52μl，1.5當量)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5毫克)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(197μl)溶液在室溫下攪拌過夜。在混合碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)層被分離，濃縮接著用0-50% B(A：己烷(hexane)；B：50% EA在己烷中)梯度之矽膠(12克)管柱純化後得到114毫克三級丁酯(t-Bu ester)58 中間產物。將前述的醚58 在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1，3毫升)中攪拌4小時。在汽化至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)並以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化。此標題化合物59 被分離，為白色固體(52.9毫克，總產率：47.9%)。
實 施例T：製備2-胺基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(Tert-butyl 2-amino-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylate)(62):
將硫(S)(12.06克，0.38莫耳)及嗎福林(morpholine)(39.5毫升，0.38莫耳)加入在三級-丁醇(t-BuOH)(250毫升)中的60 (50克，0.25莫耳)及61 (54.78毫升，0.38莫耳)溶液。將此混合物加熱至60℃65小時。在汽化三級-丁醇(t-BuOH)後，將此殘餘物以管柱層析方式(PE/EA=100:1)純化後得到57 (14克，15.7%產率)。核磁共振氫譜為：1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.21(s,9H),6.01-6.10(m,3H),7.13-7.16(m,2H),7.42-7.45(m,2H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析：353.9(M-1)- 。
化合物25 亦以前述相似的方法得到。化合物25 (10.0g,11.3%)。核磁共振氫譜為：1 H NMR(CDCl3 ,300MHz)：δ=1.21(s,9H),6.00(s,1H),6.03(s,2H),7.18-7.22(m,2H),7.26-7.30(m,2H)。使用液相層析儀(LC-MS)分析：309.9(M-1)。
實施例U：製備4-(4-氯苯基)-2-(2-側氧基-2-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)乙基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)ethyl)thiophene-3-carboxylic acid)(65A)：
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(254毫克，2.0毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)(24毫克，0.2毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的1,2,3,4-四氫-2-萘羧酸(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenecarboxylic acid)(176毫克，1.0毫莫耳)溶液。此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入25 (124毫克，0.4毫莫耳)以及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine)(520毫克，4.0毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)洗滌(quench)而此三級丁酯(tert -butylester)65 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物65A (24毫克，14%)，為白色固體。
實施例V：製備4-(4-溴苯基)-2-{[(2-氯苯基)甲氧基]甲醯胺基}噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-{[(2-chlorophenyl)methoxy]carbonylamino}thiophene-3-carboxylic acid)(67A)：
將在2毫升二氯甲烷(DCM)中的胺基噻吩(aminothiophene)57 (80毫克，0.227毫莫耳)，2-氯甲苯基-氯代甲酸酯(2-chlorobenzyl-chloroformate)(52μl,1.5當量)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5毫克)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(197μl)溶液加熱至45℃ 16小時。在混合碳酸氫鈉(NaHC03 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)層被分離，濃縮接著以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到12毫克三級丁酯(t-butyl ester)67 中間產物。將此酯57 在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1,3ml)中攪拌40分鐘。在汽化至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)並以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化。此標題化合物67A 被分離，為白色固體(7.6毫克，總產率：7.2%)。
實施例W：製備4-(4-溴苯基)-2-(2-1,2,3,4四氫異喹啉基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(tert-butyl 4-(4-bromophenyl)-2-(2-1,2,3,4 tetrahydroisoquinolylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylate)(70)：
將在5毫升二氯甲烷(DCM)及5毫升飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液中的四氫異喹啉(tetrahydroisoquinoline)(68 )(63μl，0.5毫莫耳)混合物冷卻至0℃。加入光氣(phosgene)(990μl，4當量20%在甲苯中)溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，此二氯甲烷(DCM)相被分離，以硫酸鈉(Na2 SO4 )乾燥並汽化。所得粗製的四氫異喹啉-2-甲醯氯(tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl chloride)(69 )和胺基噻吩(aminothiophene)57 一起在室溫下的二氯甲烷(DCM)(2毫升)中過夜，同時加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5毫克)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(110μl)。在混合碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)相被分離，濃縮接著以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到46.3毫克的4-(4-溴苯基)-2-(2-1,2,3,4四氫異喹啉基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(tert-butyl 4-(4-bromophenyl)-2-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylate)(70 )，為黃色泡沫，45.1%產率。
製備4-(4-溴苯基)-2-(2-1,2,3,4-四氫異喹啉基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(71A)及N-[4-(4-溴苯基)(2-噻嗯基)]-2-1,2,3,4-四氫異喹啉基甲醯胺(N-[4-(4-bromophenyl)(2-thienyl)]-2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylcarboxamide)(71B)：
將在三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1，3毫升)中的4-(4-溴苯基)-2-(2-1,2,3,4四氫異喹啉基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(tert-butyl 4-(4-bromophenyl)-2-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylate)(70 )(46.3毫克)溶液在室溫下攪拌40分鐘。在汽化至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)接著以逆相製備型高效液相層析(prep HPLC)純化。分離出22.9毫克4-(4-溴苯基)-2-(2-1,2,3,4四氫異喹啉基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-(2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(71A) (產率：55.5%)及6.1毫克N-[4-(4-溴苯基)(2-噻嗯基)]-2-1,2,3,4-四氫異喹啉基甲醯胺(N-[4-(4-bromophenyl)(2-thienyl)]-2-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolylcarboxamide)(71B )(產率：16.3%)，各為白色固體。
實施例X：合成4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)脲基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(3-fluorophenyl)ureido)thiophene-3-carboxylic acid)(74)
將胺基噻吩(aminothiophene)25 ，異氰酸酯(isocyanate)72 ，4-二甲氨基吡啶(DMAP)及DIEA的混合物在室溫下20毫升的二氯甲烷(DCM)中攪拌過夜。在碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液混合後，該二氯甲烷(DCM)層被分離，以矽膠管柱層析濃縮並純化。在室溫的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)中攪拌此醚類73 將此保護基移除。將此溶劑在真空下移除並以製備型高效液相層析(preparative HPLC)純化。
實施例Y：合成4-(4-氯苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chloropheny1)-2-(3-(furan-2-yl)propanamido)thiophene-3-carboxylicacid)(77)
將在20毫升二氯甲烷(DCM)中的胺基噻吩(aminothiophene)25 ,酸氯化物(acid chloride)75 ，4-二甲氨基吡啶(DMAP)及DIEA混合物在室溫下攪拌過夜。在混合碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)層被分離，以矽膠管柱層析濃縮並純化。在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)中攪拌此酯76 以移除此保護基。在真空下移除此溶劑並以製備型高效液相層析(preparative HPLC)純化。
實施例Z：合成4-對-甲苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯醯胺基)噻吩-3-羧酸(4- p -tolyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)
將氰乙酸乙酯(Ethyl cyanoacetate)(5毫莫耳)，及1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酮(1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone)(5毫莫耳)溶解在甲苯(5毫升)中。加入嗎福林(morpholine)(5毫莫耳)接著過活化的分子篩(molecular sieves)(4A)。此反應在80℃下攪拌12小時。將此反應冷卻至室溫，過濾並濃縮。將此殘餘物以甲苯(5毫升)，乙醇(5毫升)處理並加入硫(sulfur)(0.16克；5毫莫耳)。將此反應混合物在70℃下加熱混合12小時。將此反應冷卻至室溫並將溶劑汽化。此殘餘物以高效液相層析(HPLC)純化後得到2-胺基-4-(3,4,5-三甲氧基苯醯胺基)噻吩-3-羧酸乙酯(ethyl 2-amino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate)。將在四氫呋喃(THF)(10毫升)中的4-甲基苯甲醯氯(4-methylbenzoyl chloride)(5毫莫耳)加入2-胺基-4-(3,4,5-三甲氧基苯醯胺基)噻吩-3-羧酸乙酯(Ethyl 2-amino-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)thiophene-3-carboxylate)(5毫莫耳)中。將此反應在室溫下攪拌10小時。將此反應以1N氫氧化鈉(NaOH)(10毫升)及乙酸乙酯(ethyl acetate)(15毫升)稀釋。將這些分層分離，有機層以無水硫酸鈉(sodium sulfate)乾燥，過濾並濃縮。此殘餘物以快速層析(flash chromatography)方式純化後得到4-對-甲苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯醯胺基)噻吩-3-羧酸乙酯(ethyl 4-p-tolyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)thiophene-3-carboxylate)。4-對-甲苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯醯胺基)噻吩-3-羧酸乙酯(Ethyl 4-p-tolyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)thiophene-3-carboxylate)在許多狀況下(例：氫氧化鋰(LiOH)，水；氫氧化鋰(LiOH)，過氧化氫(H2 O2 )，水；或氫氧化鈉(NaOH)，水)水解後得到此標題化合物
實施例AA：合成4-(4-氯苯基)-2-[(3-羥基苯並[b]噻吩-2-基)羰基胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)-2-[(3-hydroxybenzo[b]thiophen-2-yl)carbonylamino]thiophene-3-carboxylic acid)(81)
將3-(苯基甲氧基)苯並[b]噻吩-2-羧酸(3-(Phenylmethoxy)benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid1 )(78 ，55毫克，0.19毫莫耳)溶解在二氯甲烷(DCM)(1毫升)中並加入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1滴)及乙二醯氯(oxalyl chloride)(0.20毫升，2.4毫莫耳)。將此混合物攪拌3小時並在真空下濃縮。將其溶在二氯甲烷(DCM)(2毫升)並相繼以2-胺基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸((tert-butyl 2-amino-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylate)(59毫克，0.19毫莫耳)及三乙胺(triethylamine)(0.20毫升，1.4毫莫耳)處理。將此混合物在室溫下攪拌20小時接著以氯化鈉(sodium chloride)(3毫升)水溶液洗滌並在真空下濃縮。此殘餘物以高效液相層析(HPLC)純化後得到22毫克(21%)4-(4-氯苯基)-2-{[3-(苯基甲氧基)苯並[b]噻吩-2-基]甲醯胺基}噻吩-3-羧酸(tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-2-{[3-(phenylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-yl]carbonylamino}thiophene-3-carboxylate)(79 )。將此物質溶在三氟乙酸(trifluoroacetic acid)中並攪拌5小時。在真空下移除此溶劑並將此殘餘物溶解在二氯甲烷(DCM)(3毫升)中並以在二氯甲烷(DCM)(0.12毫升，0.12毫莫耳)的1.0M三溴化硼(boron tribromide)處理。1小時後，加入額外的的三溴化硼(boron tribromide)二氯甲烷(DCM)(0.40毫升，0.40毫莫耳)溶液並持續攪拌2小時。此混合物以碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)(3毫升)水溶液洗滌並在真空下濃縮。此殘餘物以製備型高效液相層析(preparative HPLC)純化後得到5.8毫克(35%)的81 ，為米色(off-white)粉末。
實施例AB：合成2-(苯並呋喃-2-甲醯胺基)-4-(4-甲基-3-硝基-苯基)噻吩-3-羧酸(2-(benzofuran-2-carbonylamino)-4-(4-methyl-3-nitro-phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)(84)
2-(苯並呋喃-2-甲醯胺基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩-3-羧酸(tert-butyl 2-(benzofuran-2-carbonylamino)-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)thiophene-3-carboxylate)(82 ，50毫克，0.102毫莫耳)，4-甲基-3-硝基苯基硼酸(4-methyl-3-nitrophenylboronic acid)(28毫克，0.153毫莫耳)，肆(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(1.0毫克，0.001毫莫耳)，及碳酸鈉(sodium carbonate)(42毫克，0.407毫莫耳)，合併在2:1:1乙醇，甲苯及水中。將此雙相(biphasic)混合物在70C封閉的藥瓶(vial)中劇烈攪拌。2小時後，將此混合物過矽藻土(Celite)且此矽藻土以二氯甲烷(methylene chloride)潤濕。濾液的有機部分以水洗滌，以硫酸鈉(sodium sulfate)乾燥，過濾，濃縮，在甲醇中磨碎(decanted)，離心，輕輕倒出(triturated)並在真空下乾燥所得的固體並以1:1二氯甲烷(methylene chloride)及三氟乙酸(trifluoroacetic acid)的混合物處理。4小時候將此混合物在真空下濃縮，並將此殘餘物輕輕倒出(triturated)到二氯甲烷(methylene chloride)中，離心，磨碎(decanted)並在高度真空下乾燥後得到84 ，為白色粉末(35.2毫克，43%)。核磁共振氫譜為：1 H NMR(500MHz,二甲基亞碸(DMSO)d6 )δ13.48(br,1H),12.57(br,1H),7.96(s,1H),7.86(m,2H),7.76(d,1H),7.64(d,1H),7.57(t,1H),7.49(d,1H),7.42(t,1H),2.55(s,3H)ppm。
實施例AC：合成2-(苯並呋喃-2-甲醯胺基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]噻吩-3-羧酸(2-(benzofuran-2-carbonylamino)-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]thiophene-3-carboxylic acid)(87)
2-(苯並呋喃-2-甲醯胺基)-4-(三氟甲基磺醯氧基)噻吩-3-羧酸三級丁酯(tert-butyl 2-(benzofuran-2-carbonylamino)-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)thiophe)ne-3-carboxylate(85 ，50毫克，0.102毫莫耳)，4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(4-(trifluoromethoxy)phenylboronic acid)(32毫克，0.153毫莫耳)，肆(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine(0))(1.0毫克，0.001毫莫耳)，及碳酸鈉(sodium carbonate)(42毫克，0.407毫莫耳)，合併於2:1:1乙醇，甲苯及水混合物中，將此雙相(biphasic)混合物在70C封閉的藥瓶(vial)中劇烈攪拌。2小時後，將此混合物過矽藻土(Celite)且此矽藻土以二氯甲烷(methylene chloride)潤濕。濾液的有機部分以水洗滌，以硫酸鈉(sodium sulfate)乾燥，過濾，濃縮，以製備型層析(preparative layer chromatography)(10%乙酸乙酯/己烷)純化，接著以二氯甲烷(methylene chloride)及三氟乙酸(trifluoroacetic acid)的1:1混合物處理。4小時後，將此混合物在真空下濃縮，並將此殘餘物輕輕倒出(triturated)到二氯甲烷(methylene chloride)中，離心，磨碎(decanted)並在高度真空下乾燥後得到87 ，為白色粉末(11.1毫克，25%)。核磁共振氫譜為：1 H NMR(500 MHz,二甲基亞碸(DMSO)d6 )δ13.35(br,1H),12.55(br,1H),7.87(d,1H),7.86(s,1H),7.76(d,1H),7.57(t,1H),7.49(d,2H),7.42(t,1H),7.36(d 2 H),7.08(s,1H)ppm.ESI MS[M+H]448.26。
實施例AD：合成4-(4-氯苯基)-2-(7-硝基-3-側氧基苯並噻唑-2-基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-chlorophenyl)-2-(7-nitro-3-oxobenzothiazole-2-ylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(92B)
將氫硫基乙酸甲酯(methyl mercaptoacetate)89 (1.6克，15毫莫耳)及三乙胺(triethylamine)(TEA，6毫升，40毫莫耳)加入在1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)(DME，20毫升)中的2-氯-1,3-二硝基苯(2-chloro-1,3-dinitrobenene)88 (2.02克，10毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌過夜。此反應混合物以1M氫氧化鈉(NaOH)(100毫升)洗滌(quenched)。此有機層被分離而水溶液以乙酸乙酯(EtOAc)(100毫升×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在甲醇(MeOH)(100毫升)並加入10毫升三乙胺(TEA)。將此反應混合物在室溫下攪拌4小時。將此反應溶液在真空下濃縮。過濾收集此固體並乾燥後得到91 (2克，80%)，為黃色固體。
將甲醇(MeOH)(20毫升)及2M氫氧化鋰(LiOH)(20毫升)加入在四氢呋喃(THF)(20毫升)中的91 溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空下移除此有機溶劑。將此殘餘物懸浮在水(H2 O)(100毫升)中並以冰水浴冷卻。在此冷卻的水溶液中加入1M鹽酸(HCl)直到pH<2。過濾收集此固體並乾燥後得到酸92 ，為黃色固體。
將在2毫升二氯甲烷(DCM)中的胺基噻吩(aminothiophene)(25 ，63毫克，0.2毫莫耳)，苯並噻唑-2-甲醯氯(benzothiazole-2-carbonylchloride)92(i) (36毫克，0.3毫莫耳)，140μL N,N-二異丙基乙胺(DIEA)及2毫克4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合物在室溫下攪拌過夜。在混合碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)層(ca. 3毫升)和2毫升1N氫氧化鈉(NaOH)一起搖晃5分鐘。此有機相被分離，濃縮接著以製備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到N氧化物(N oxide)產物，隨後在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1，3毫升)中攪拌1小時。汽化至乾後，將此固體殘餘物以二氯甲烷(DCM)磨碎(triturated)後得到產物。
實施例AE：合成7-硝基-3-側氧基苯並噻唑-2-羧酸(7-nitro-3-oxobenzothiazole-2-carboxylic acid)(95)
在-78℃氬(argon)氣環境下，將三氟甲磺酸酐(Tf2 O)(7.22毫升，12.1克，42.9毫莫耳)逐滴加入在二氯甲烷(DCM)(160毫升)中攪拌過的93 (12.0克，34.3毫莫耳)及三乙胺(triethylamine)(9.57毫升，6.95克，68.7毫莫耳)溶液。將此混合物回溫至10℃ 4小時以上。此溶液以水(150毫升)沖洗(quench)。此化合物以二氯甲烷(dichloromethane)(3×200毫升)萃取，以硫酸鈉(NaSO4 )乾燥並在減壓下濃縮。將此混合物以層析法(ISCO系統，矽膠，0-50%乙酸乙酯-己烷(EtOAc-hexane)，超過30分鐘以上)純化後得到95 (15.12克，91%)，為固體結晶。
實施例AF：合成4-(4-氯苯基)-2(4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩-2-基)甲醯胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-Chlorophenyl)- 2(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)carbonylamino]thiophene-3-carboxylic acid)(99)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(127毫克，1毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(36毫克，0.3毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的96 (91毫克，0.5毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除此溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中並加入25 (62毫克，0.2毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(260毫克，2毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)沖洗(quench)，而此三級丁酯(tert -butyl ester)98 以乙酸乙酯(EtOAc)(10毫升×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉，Na2 SO4 )並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物99 (62.8毫克，75%)，為白色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析：C20 H16 ClNO3 S2 計算的分子量：418(M+1)。
實施例AG：合成4-(4-氯-3-氟苯基)-2(喹喏啉-2-基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2(quinoxalin-2-ylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(104)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(64毫克，0.5毫莫耳)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)(12毫克，0.1毫莫耳)加入在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中的100 (43.5毫克，0.25毫莫耳)溶液。將此反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下移除溶劑並乾燥。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)並加入8(66毫克，0.2毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine，DIEA)(260毫克，2毫莫耳)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。此反應混合物以飽和碳酸氫鈉(NaHCO3 )(10毫升)沖洗(quench)，而此三級丁酯(tert -butyl ester)103 以乙酸乙酯(EtOAc)(10ml×2)萃取。將此合併的有機層乾燥(硫酸鈉，Na2 SO4 )，並在真空下濃縮。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(CH2 Cl2 )(2毫升)中，並加入三氟乙酸(TFA)(0.5毫升)。將此混合物在室溫下攪拌2小時。將此終產物以高效液相層析(HPLC)純化。將含有所求產物的部分合併並濃縮。得到化合物104 (52.7毫克，61%)，為黃色固體。使用液相層析儀(LC-MS)分析：C20 H11 ClFN3O3 S計算的分子量：428(M+1)。
核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ7.17(s,1H),7.25(dd,1H,J =2.0,8.3),7.47(dd,1H,J =2.0,10.5),7.58(t,1H,J =8.1),8.04-8.09(m,2H),8.16-8.18(m,1H),8.26-8.28(m,1H),9.64(s,1H),13.29(s,1H),13.48(bs,1H)。
實施例AH：合成2-(苯並[3,4-d]1,2,3-噻二唑-5-基甲醯胺基-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸(2-(benzo[3,4-d]1,2,3-thiadiazol-5-ylcarbonylamino-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylicacid)(109)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(1.68毫升，10當量)加入在10毫升二氯甲烷(DCM)中的苯並-1,2,3-噻二唑-5-羧酸(benzo-1,2,3-thiadiazole-5-carboxylic acid)(105 )(360毫克，2毫莫耳)溶液，接著加入催化劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。將所得溶液在蒸發至乾之前在室溫下攪拌3小時。將此粗製的酸氯化物106 溶解在10毫升二氯甲烷(DCM)中。將胺基噻吩(aminothiophene)(542毫克，1.67毫莫耳)107 ，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5毫克)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(1.05毫升)加入前述的溶液中。在室溫下攪拌過夜後，將此反應與碳酸氫鈉(NaHCO3 )混合。此二氯甲烷(DCM)層被分離並濃縮。在室溫下，將所得到的殘餘物以在40毫升四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)/水(5:4:1)中的3毫升1N氫氧化鈉(NaOH)攪拌2小時接著以1N鹽酸(HCl)中和至pH 7。在移除甲醇(MeOH)及四氢呋喃(THF)後，將殘餘的懸浮液以水稀釋。將沉澱物過濾，以水洗滌並乾燥後得到567毫克108 ，為乳白色固體，接著將其在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1，10毫升)中攪拌3小時。汽化至乾後，將此固體殘餘物以甲醇(MeOH)磨碎，過濾，以甲醇(MeOH)洗滌並從二氧陸圜(dioxane)凍乾(lyophilize)後得到373毫克109 ，為米白色固體(總產率：51.8%)。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ13.4(bs,1H),12.50(s,1H),9.21(s,1H),8.65(dd,1H),8.29(dd,1H),7.15(s,1H),7.10(m,2H)。
實施例AI：合成2-(苯並噁唑-2-基甲醯胺基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸(2-(benoxazol-2-ylcarbonylamino)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)(115)
將在三級丁醇(t-BuOH)(6毫升)中的2-乙醯基-7-羥基-苯並呋喃(2-acetyl-7-hydroxy-benzofuran)(1.06克，6毫莫耳)，氰乙酸三級丁酯(t-butyl cyanoacetate)(110 ，840μl，6毫莫耳，1當量)，硫(sulfur)(192毫克，6毫莫耳)及嗎福林(morpholine)(630μl，1.2當量)混合物加熱至60℃ 72小時。將此紅色的反應混合物汽化以移除嗎福林(morpholine)及三級丁醇(t-BuOH)。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(DCM)中並以一般相(normal phase)純化。收集含有所求產物的部分。濃縮後得到756毫克112 ，為黃色泡沫(產率：38%)。
將在2毫升二氯甲烷(DCM)中的胺基噻吩(aminothiophene)112 (66毫克，0.2毫莫耳)，苯並噁唑-2-甲醯氯(benzoxazole-2-carbonylchloride)113 (91毫克，0.5毫莫耳)，261μL N,N-二異丙基乙胺(DIEA)及2毫克4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合物在室溫下攪拌過夜。在混合碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)層被分離並濃縮。在室溫下，將所得殘餘物以在3毫升四氢呋喃(THF)/甲醇(MeOH)/水(5:4:1)中的0.5毫升1N氫氧化鈉(NaOH)攪拌1小時接著以1N鹽酸(HCl)中和至pH ca. 7。在濃縮至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中，並以製備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到58毫克114 ，為黃色固體，接著在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1，3毫升)中攪拌40分鐘。在室溫下汽化至乾後，將此固體殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)並以備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到26.7毫克115 ，為黃色固體。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞碸(DMSO)-d6 )δ12.8(bs,1H),9.98(s,1H),8.01(d,1H),7.96(d,1H),7.66(t,1H),7.56(m,2H),7.06(m,3H),6.74(d,1H)。
實施例AJ：合成4-(4-溴苯基)-2-[(1-甲基咪唑-4-基)甲醯胺基]噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-[(1-methylimidazol-4-yl)carbonylamino]thiophene-3-carboxylic acid)(119)
將乙二醯氯(oxalyl chloride)(382μl)加入在3毫升二氯甲烷(DCM)中的1-甲基-咪唑-4-羧酸(1-methyl-imidazol-4-carboxylic acid)(116 )(114毫克，0.9毫莫耳)溶液，接著加入催化劑N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。將所得溶液在蒸發至乾之前在室溫下攪拌3小時。將此粗製的酸氯化物溶解在2毫升二氯甲烷(DCM)中。在前述溶液中加入胺基噻吩(aminothiophene)57 (39毫克，0.11毫莫耳)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(5毫克)，及N,N-二異丙基乙胺(DIEA)(238μl)。在30℃下攪拌過夜後，將此反應與碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液混合。此二氯甲烷(DCM)層被分離並濃縮。在45℃下將所得殘餘物(粗製的118 )以在3毫升三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)/水(6:3:1)中的3毫升1N氫氧化鈉(NaOH)攪拌1小時。濃縮至乾後，將此殘餘物溶解在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)並以備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到26.8毫克119 ，為米白色固體。(總產率：60%)。使用液相層析儀(LC-MS)分析：計算的分子量=406.25；觀測的分子量=407.87。
實施例AK：合成4-苯並[d]呋喃-2-基-2-(苯並噁唑-2-基甲醯胺基)噻吩-3-羧酸(4-benzo[d]furan-2-yl-2-(benZOxazol-2-ylcarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)(123)
將在三級丁醇(t-BuOH)(4毫升)中的2-乙醯基苯並呋喃(2-acetyl-benzofuran)(120 ,640毫克，4毫莫耳)，氰乙酸三級丁酯(t-butyl cyanoacetate)(111 ，629μl，4.4毫莫耳，1.1當量)，硫(sulfur)(141毫克，4.4毫莫耳)及嗎福林(morpholine)(420μl，1.2當量)混合物加熱至60℃ 72小時。將此紅色的反應混合物汽化以移除嗎福林(morpholine)及三級丁醇(t-BuOH)。將此殘餘物溶解在二氯甲烷(DCM)中並以一般相(normal phase)純化。收集含有所求產物的部分。濃縮後得到563毫克121 ，為棕色固體(產率：44.6%)。
將在2毫升二氯甲烷(DCM)中的胺基噻吩(aminothiophene)121 (63毫克，0.2毫莫耳)，苯並呋喃-2-甲醯氯(benzoxazole-2-carbonylchloride)113 (54毫克，0.3毫莫耳)，140μL N,N-二異丙基乙胺(DIEA)及2毫克4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合物在室溫下攪拌過夜。在混合碳酸氫鈉(NaHCO3 )水溶液後，此二氯甲烷(DCM)層(ca. 3毫升)和2毫升1N氫氧化鈉(NaOH)一起搖動5分鐘。此有機層被分離，濃縮接著以備型高效液相層析(prep HPLC)純化後得到54.4毫克122 ，為黃色固體，接著在室溫下的三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)(1:1,3毫升)中攪拌1小時。在汽化至乾後，將此固體殘餘物以二氯甲烷(DCM)磨碎後得到41毫克123 ，為黃色固體。核磁共振氫譜為：1 H NMR(二甲基亞(DMSO)-d6 )δ13.72(bs,1H),12.42(s,1H),7.88(s,1H),7.87(d,1H),7.76(d,1H),7.67(d,1H),7.56(t,2H),7.54(s,1H),7.42(t,1H),7.31(t,1H),7.25(t,1H),7.14(s,1H)。
生物實施例 生體外( In Vitro )實施例 實施例1：調控細胞內鈣離子濃度藥劑之生體外( In Vitro )篩選
螢光分析(Fluorescence-based assays)用來篩選於此所述的化合物，例如調控細胞內鈣離子之含結構式(I)-(V)的化合物。
A. Orai1/STIM1穩定的細胞之鈣池調控鈣離子內流(Store-Operated Calcium Entry)螢光分析
細胞：
穩定表現重組的人類STIM1及Orai1基因的細胞是將表現人類Orai1基因的質體(pcDNA3.1-Orail-cmyc)轉染(transfecting)進入穩定過度表現人類STM1基因的HEK-293細胞(參考文獻：Roos et al. 2005 JCB 169(3)：435-445)。挑選STIM1及Orai1蛋白皆穩定表現的細胞集落(Colonies)接著以限數稀釋法(limiting dilution)做次選殖(subclone)。細胞在在含10%胎牛血清(FBS)及合適的篩選標示(selection marker)的完全培養基(complete medium)，37℃/6% CO2 下培養。
分析：
進行分析前一天，將Orai1/STIM1穩定的細胞種在50μL完全培養基(complete medium)中，在384孔(well)盤中達90-95%滿(confluence)。細胞在37℃/6% CO2 下生長過夜。進行分析當天，在此細胞中加入溶在完全培養基(complete medium)中1.5μM的fluo-4-AM(Invitrogen公司)，然後在室溫下培養1小時。細胞在不含鈣離子(Ca2+ -free)的HBSS(韓克氏緩衝溶液，Hank's buffered saline solution)中洗滌一次，並將35μl不含鈣離子的HBSS加入各個孔中。試驗化合物以所要終濃度的4.5倍溶在10μL不含鈣離子的HBSS溶液，加入孔中，並在室溫下培養30分鐘。接著以FLIPR384 (Molecular Devices公司)讀盤機測量初始的螢光基值(baseline)。將5μl十倍的二氯化鈣(CaCl2 )(10mM)加入HBSS後，鈣離子內流開始，而細胞螢光的改變以FLIPR384 讀盤機測量。在各個孔中，鈣離子流入細胞造成的螢光訊號強度，以加入鈣離子後計算測量到的螢光訊號峰值和初始基值間的差來決定(選定的峰值-基質)。典型IC50 的計算為抑制50%峰值-基質訊號時的值(表A)。
B. RBL-2H3細胞中鈣池調控鈣離子內流(Store-Operated Calcium Entry)之螢光分析 。
細胞：
RBL-2H3細胞從ATCC得到，並保存在37℃/6% CO2 ，含10%胎牛血清(FBS)的完全培養基(complete medium)中。
分析：
進行分析前一天，將RBL-2H3細胞種在384孔盤，50μL的完全培養基(complete medium)中。細胞在37℃/6% CO2 生長過夜並在隔天長到50-60%滿。在分析當天，加入溶在完全培養基(complete medium)中1.5μM Fluo-4-AM染劑(Invitrogen公司)，並在室溫下培養1小時。細胞在不含鈣離子的HBSS中洗滌兩次並將35μl不含鈣離子的HBSS加入各個孔中。試驗化合物以所要終濃度的4.5倍溶在10μL不含鈣離子的HBSS溶液，加入孔中，並在室溫下培養5分鐘。10μL毒胡蘿蔔素(thapsigargin)以所要濃度(5.5uM)的5.5倍配在不含鈣離子HBSS溶液，加入各個孔中，再培養25分鐘。以FLIPR384 (Molecular Devices公司)讀盤機測量初始的螢光基值。加入5μL配在HBSS中(12mM)12倍的鈣離子，而細胞螢光的改變以FLIPR384 讀盤機測量。在各個孔中，鈣離子流入細胞造成的螢光訊號改變，為時間的函數，以計算加入鈣離子後7秒所測到的螢光值和零時(t=0)的初始基值間之差來決定。這個參數為選定的上升(Upslope)。IC50 的計算為抑制50%上升(Upslope)時的濃度。
含結構式(I)-(V)的化合物在此分析中為抑制。
C. Jurkat細胞中鈣池調控鈣離子內流(Store-Operated Calcium Entry)之螢光分析。
細胞：
Jurkat E6-1細胞從ATCC得到，並保存在37℃/6% CO2 ，含10%胎牛血清(FBS)的完全培養基(complete medium)中。
分析：
進行分析前一天，Jurkat E6-1細胞以密度2百萬細胞/毫升種在完全培養基(complete medium)中，容器為T-175角瓶(flask)。細胞在37℃/6% CO2 下生長過夜。隔天，在此細胞中加入溶在完全培養基(complete medium)中1.5μM的fluo-4-AM(Invitrogen公司)，然後在室溫下培養1小時。採收細胞，以不含鈣離子的HBSS洗滌兩次並種在384孔盤，35μL不含鈣離子的HBSS緩衝液中。試驗化合物以所要終濃度的4.5倍溶在10μL不含鈣離子的HBSS溶液，加入孔中，並在室溫下培養5分鐘。10μL毒胡蘿蔔素(thapsigargin)以所要濃度(5.5uM)的5.5倍配在不含鈣離子HBSS溶液，加入各個孔中，再培養25分鐘。以FLIPR384 (Molecular Devices公司)讀盤機測量初始的螢光基值。加入5μL配在HBSS中(12mM)12倍的鈣離子，而細胞螢光的改變以FLIPR384 讀盤機測量。在各個孔中，鈣離子流入細胞造成的螢光訊號改變，為時間的函數，以計算加入鈣離子後7秒所測到的螢光值和零時(t=0)的初始基值間之差來決定。這個參數為選定的上升(Upslope)。IC50 的計算為抑制50%上升(Upslope)時的濃度。
含結構式(I)-(V)的化合物在此分析中為抑制。
亦於此公開為在JR251或RBL細胞，或兩者中有小於10μM的IC50 (μM)之，例如(僅如下例)：
4-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-methoxyphenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,4-dichlorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-苯基乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-phenylacetamido)thiophene-3-carboxy1ic acid)
4-(4-氰基苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-cyanopheny1)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酰胺基)-4-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-(4-chlorophenyl)-3-methylbutanamido)-4-(3,4-dichlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-苯甲基脲基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-benzylureido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(3,4-二氯苯基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2-(3-methoxyphenyl)acetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(3,4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3,3-二苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3,3-diphenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2,4-difluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(3,4-difluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(3-fluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(4-fluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3,3-二苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3,3-diphenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2,4-二氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2,4-difluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3,4-二氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(3,4-difluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氯苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(3-chlorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(3-fluorophenyl)propanamido)thiophene 3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氯苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(4-chlorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(4-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(4-fluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-phenylbutanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylamino)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(5-chloro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1-phenyl-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3,5-dimethylisoxazole-4-carboxamido)thiophene 3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基-1H-吡唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-環丙基噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-cyclopropylthiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-(furan-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基異噁唑-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-phenylisoxazole-3-carboxamido thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(異噁唑-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(isoxazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(噻唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(thiazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸三級丁酯
(tert-butyl 4-(4-bromophenyl)-2-(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯-l-甲基-lH-吡唑-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸三級丁酯
(tert-butyl 4-(4-bromophenyl)-2-(5-chloro-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(2-羥基-6-甲基異菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(2-hydroxy-6-methylisonicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(6-(trifluoromethyl)nicotinamido)thiophene-3-carboxylicacid)
4-(4-溴苯基)-2-(6-氟吡啶醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(6-fluoropicolinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(6-甲氧基吡啶醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(6-methoxypicolinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(6-甲基菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(6-methylnicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(吡嗪-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(pyrazine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(噠嗪-4-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(pyridazine-4-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dichloronicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,6-二甲氧基菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,6-dimethoxynicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-(trifluoromethyl)pyrimidine-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylicacid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-苯基嘧啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-phenylpyrimidine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylicacid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基嘧啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-phenylpyrimidine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(6-(三氟甲基)菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(6-(trifluoromethyl)nicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(6-氯噠嗪-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(6-chloropyridazine-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(6-甲氧基吡啶醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(6-methoxypicolinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(6-甲基菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(6-methylnicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(異菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(isonicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(nicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(異菸鹼醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(isonicotinamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(1,3-二甲基-1H-噻嗯並[2,3-c]吡唑-5-甲醯氨基)-4-對-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(1,3-dimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(咪唑並[2,1-b]噻唑-6-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-噻嗯並[2,3-c]吡唑-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(1,3-dimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-噻嗯並[2,3-c]吡唑-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1,3-dimethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(咪唑並[2,1-b]噻唑-6-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(imidazo[2,1-b]thiazole-6-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(噻嗯並[2,3-d][1,2,3]噻二唑-6-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(thieno[2,3-d][1,2,3]thiadiazole-6-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(噻嗯並[3,2-b]噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(thieno[3,2-b]thiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(4H-furo[3,2-b]pyrrole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4H-噻嗯並[3,2-b]吡咯-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4H-furo[3,2-b]pyrrole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4H-噻嗯並[3,2-b]吡咯-5-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4H-thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(噻嗯並[3,2-b]噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(thieno[3,2-b]thiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氰基苯基)-2-(噻嗯並[3,2-b]噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-cyanophenyl)-2-(thieno[3,2-b]thiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-氟-5-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-fluoro-5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
N-(4-(4-溴苯基)-3-胺基甲醯基噻吩-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸
(N-(4-(4-bromophenyl)-3-carbamoylthiophen-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2-carboxylic acid)
2-(1H-苯並[d]咪唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(1H-benzo[d]imidazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲醯氨基)-4-對-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4,6-二氯-1H-吲哚-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(噻嗯並[2,3-b]吡嗪-6-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(thieno[2,3-b]pyrazine-6-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[e][1,2,4]三嗪-3-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[e][1,2,4]triazine-3-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(喹啉-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(quinoline-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(喹喏啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(quinoxaline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(喹啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(quinoline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(喹喏啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(quinoxaline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-甲基喹喏啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-methylquinoxaline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(8-甲基喹喏啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(8-methylquinoxaline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(噌啉-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(cinnoline-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(喹唑啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(quinazoline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(喹啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(quinoline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(喹喏啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(quinoxaline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1,2-二氫環丁基苯-1-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1,2-dihydrocyclobutabenzene-1-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氫苯並[b]噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3-dihydrobenzo[b]thiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)acetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(環己基甲基)脲基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(cyclohexylmethyl)ureido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟-2,3-二氫苯並[b]噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluoro-2,3-dihydrobenzo[b]thiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-氟-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(吲哚啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(indoline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-金剛烷基甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-adamantylcarboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(R)-4-(4-氯苯基)-2-(1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
((R)-4-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(S)-4-(4-氯苯基)-2-(1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
((S)-4-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(5-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(環丙烷甲醯氨基)-4-(2,4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(cyclopropanecarboxamido)-4-(2,4-dichlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(環丙烷甲醯氨基)-4-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(cyclopropanecarboxamido)-4-(3,4-dichlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2-溴苯基)-2-(環丙烷甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2-bromophenyl)-2-(cyclopropanecarboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-甲氧基環己烷甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-methoxycyclohexanecarboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯-2,3-二氫苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(chroman-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(chroman-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(異吲哚啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(isoindoline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1,2,3,4-四氫萘-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1,2-二氫環丁基苯-1-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1,2-dihydrocyclobutabenzene-1-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2，3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二噁英-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-硝基-2,3-二氫-1H-茚-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-nitro-2,3-dihydro-1H-indene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(異吲哚啉-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(isoindoline-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(E)-4-(4-氯苯基)-2-(2-氰基-3-苯基丙烯胺基)噻吩-3-羧酸
((E)-4-(4-chlorophenyl)-2-(2-cyano-3-phenylacrylamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(Z)-4-(4-溴苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙烯胺基)噻吩-3-羧酸
((Z)-4-(4-bromophenyl)-2-(2-fluoro-3-phenylacrylamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(Z)-4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙烯胺基)噻吩-3-羧酸
((Z)-4-(4-chlorophenyl)-2-(2-fluoro-3-phenylacrylamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(Z)-4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙烯胺基)噻吩-3-羧酸
((Z)-4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)-2-fluoroacrylamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基propiolamido)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenylpropiolamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氫-lH-茚-5-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,4,6-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,4,6-trifluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氯-3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,4-dichloro-3-cyanophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,4-dichloro-3-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氟-3-羥基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,4-difluoro-3-hydroxyphenyl)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,4-difluoro-3-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,5-difluoro-4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(3,4,5-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(3,4-二氯-2-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(3,4-dichloro-2-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-bromo-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-溴-2,5-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-bromo-2,5-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2,5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3,5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-環丙基-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-cyclopropyl-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氟-2,3-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-fluoro-2,3-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氟-2,5-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-fluoro-2,5-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-methoxy-2,5-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(5-氯-2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(5-chloro-2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(苯並呋喃-5-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(benzofuran-5-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(4-fluorobenzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(7-羥基苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(7-hydroxybenzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylicacid)
(E)-2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯乙烯基)噻吩-3-羧酸
((E)-2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-chlorostyryl)thiophene-3-carboxylic acid)
(E)-2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氟苯乙烯基)噻吩-3-羧酸
((E)-2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-fluorostyryl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(4-氟苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(4-fluorobenzofuran-2-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(7-羥基苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(7-hydroxybenzofuran-2-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(4-氟-2,3-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(4-fluoro-2,3-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(5-溴-7-甲氧基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(5-bromo-7-methoxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(5-溴苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(5-bromobenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(5-氯苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(5-chlorobenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(5-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(5-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(5-甲氧基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(5-methoxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(6-溴苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(6-bromobenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(7-(苯甲氧基)苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(7-(benzyloxy)benzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(7-氰基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(7-cyanobenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(7-甲氧基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(7-methoxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(benzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)-4-(苯並呋喃-5-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-2-carboxamido)-4-(benzofuran-5-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-5-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-5-carboxamido)-4-(2,3-dif1uoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並呋喃-5-甲醯氨基)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzofuran-5-carboxamido)-4-(4-bromo-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(7-(1H-吡唑-3-基)苯並呋喃-2-基)-2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(7-(1H-pyrazol-3-yl)benzofuran-2-yl)-2-(benzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(7-(1H-吡唑-4-基)苯並呋喃-2-基)-2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(7-(1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)-2-(benzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(7-乙醯氧基苯並呋喃-2-基)-2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(7-acetoxybenzofuran-2-yl)-2-(benzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(苯並呋喃-2-羰氧基)-2-(苯並呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(benzofuran-2-carbonyloxy)-2-(benzofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(3,4-dichlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(4-氰基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(4-cyanophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-5-甲醯氨基)-4-(7-甲氧基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-5-carboxamido)-4-(7-methoxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-6-甲醯氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-6-carboxamido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-6-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-6-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d][1,2,3]噻二唑-6-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d][1,2,3]thiadiazole-6-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(3-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3,5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)-4-對-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-5-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-5-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噻唑-6-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]thiazole-6-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(4-fluorobenzo[d]thiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(7-氟苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-(7-fluorobenzo[d]thiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorobenzo[d]thiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-nitrobenzo[d]thiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(6-硝基苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(6-nitrobenzo[d]thiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(7-氟苯並[d]噻唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(7-fluorobenzo[d]thiazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(5-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(5-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(5-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(5-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(7-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(7-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(3,4,5-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(3,4-二氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(3,4-dichlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(3-氰基-4-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-溴-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-bromo-2-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2,5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-6-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-6-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(4-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylicacid)
4-(4-溴苯基)-2-(5-氯苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(5-chlorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(7-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(7-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-(4-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4,6-二氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4,6-difluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-羥基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-hydroxybenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(7-氰基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(7-cyanobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(5-氯苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(5-chlorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(6-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(6-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(7-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(7-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(7-氰基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(7-cyanobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3-二氫苯並呋喃-5-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,4-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-氯-4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-氯-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-chloro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(3-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-溴-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-bromo-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氰基-2-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-cyano-2-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(5,6-二氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(5,6-difluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(5-甲氧基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(5-methoxybenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(6-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(6-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(7-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(7-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(7-氰基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(7-cyanobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(7-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(7-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(5-氯苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(5-chlorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(7-溴苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(7-bromobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,3,4-三氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,3,4-trifluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氟-3-羥基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,4-difluoro-3-hydroxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2,4-difluoro-3-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(3,4-二甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(3,4-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(3-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2,3-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-2-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3,5-二氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3-cyanophenyl)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chloro-3-methoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-氰基-2-氟苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-cyano-2-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-苯氧基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-phenoxyphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(4-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-methylbenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(6-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(6-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(7-甲基苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(7-methylbenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylicacid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(4-甲醯基苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(4-formylphenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)-4-(7-甲氧基苯並呋喃-2-基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzo[d]oxazole-2-carboxamido)-4-(7-methoxybenzofuran-2-yl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(5-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(5-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯-3-氟苯基)-2-(7-氟苯並[d]噁唑-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-(7-fluorobenzo[d]oxazole-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2,5-二甲基呋喃-3-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(2,5-dimethylfuran-3-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(furan-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,5-二甲基呋喃-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,5-dimethylfuran-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-methyl-5-phenylfuran-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-(4-氯苯基)呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-(4-chlorophenyl)furan-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-硝基呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-nitrofuran-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(呋喃-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(furan-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-(苯基硫)乙酰胺基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-(phenylthio)acetamido)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,4-二氯苯基)-2-(2-(苯基硫)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,4-dichlorophenyl)-2-(2-(phenylthio)acetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2-溴苯基)-2-(2-(苯基硫)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(2-bromophenyl)-2-(2-(phenylthio)acetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(2-(苯基硫)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(2-(phenylthio)acetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-苯氧基乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-phenoxyacetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(E)-2-(3-(呋喃-2-基)丙烯胺基)-4-對-甲苯基噻吩-3-羧酸
((E)-2-(3-(furan-2-yl)acrylamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
(E)-4-(4-溴苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙烯胺基)噻吩-3-羧酸
((E)-4-(4-bromophenyl)-2-(3-(furan-2-yl)acrylamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(E)-4-(4-氯苯基)-2-(2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯胺基)噻吩-3-羧酸
((E)-4-(4-chlorophenyl)-2-(2-cyano-3-(furan-2-yl)acrylamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-(苯並呋喃-2-基)乙酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-(benzofuran-2-yl)acetamido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-(苯並呋喃-3-基)乙酰胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-(benzofuran-3-yl)acetamido)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(furan-2-yl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(噻吩-2-基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(thiophen-2-yl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-(2-甲醯基噻吩-3-基oxy)乙酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-(2-formylthiophen-3-yloxy)acetamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(呋喃-2-基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(furan-2-yl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(噻吩-2-基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(thiophen-2-yl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(3-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸三級丁酯
(tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(3-fluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-((2-氯苯甲氧基)羰基胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-((2-chlorobenzyloxy)carbonylamino)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-苯甲基脲基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-benzylureido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯甲氧羰基胺基)-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzyloxycarbonylamino)-4-(4-bromophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(苯甲氧羰基胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(benzyloxycarbonylamino)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,4-二氯苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,4-dichlorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-((2-氯苯甲氧基)羰基胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-((2-chlorobenzyloxy)carbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2,6-二氯苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2,6-dichlorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-fluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(3-methoxyphenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(4-methoxyphenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2,6-二氯苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2,6-dichlorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氟苯甲基)脲基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-fluorobenzyl)ureido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氟苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-fluorophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯乙基脲基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenethylureido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基戊酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-phenylpentanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-羥基苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-hydroxyphenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-甲氧基苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-methoxyphenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-苯甲基-3,3-二甲基丁酰胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-benzyl-3,3-dimethylbutanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氟丙醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-(2-chloro-4,5-difluorophenyl)-2-fluoropropanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-氟丙醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-fluoropropanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(2-methyl-3-phenylbutanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(2-methyl-3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2,6-二甲基苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2,6-dimethylphenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-氟苯基)脲基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(3-fluorophenyl)ureido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-氟-3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-fluoro-3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-methyl-3-phenylbutanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2-methyl-3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2,6-二甲基苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2,6-dimethylphenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸三級丁酯
(tert-butyl 4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(苯並呋喃-2-基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸三級丁酯
(tert-butyl 4-(benzofuran-2-yl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(R)-4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
((R)-4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
(S)-4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
((S)-4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-氯-3-(2-氯苯基)丙醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-chloro-3-(2-chlorophenyl)propanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2-氯-3-苯基丙醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2-chloro-3-phenylpropanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟丙醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-fluoropropanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-(2-氯-5-氟苯基)-2-氟丙醯胺基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-fluoropropanamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2,6-二氯苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2,6-dichlorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-chloro-4,5-difluorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-5-氟苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-chloro-5-fluorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯-6-氟苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-(3-ethyl苯基)脲基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-(3-ethylphenyl)ureido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(1-(4-氯苯基)環丙烷甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(1-(4-chlorophenyl)cyclopropanecarboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2,6-二氯苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2,6-dichlorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氰基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)-2-cyanopropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氯苯基)-2-氟丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-chlorophenyl)-2-fluoropropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-(2-氰基苯基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-(2-cyanophenyl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-methyl-3-phenylbutanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基-2-(1H-四唑-1-基)丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenyl-2-(1H-tetrazol-1-yl)propanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-苯基丁酰胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-phenylbutanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(5-氯苯並呋喃-2-基)-2-(3-苯基丙醯胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(5-chlorobenzofuran-2-yl)-2-(3-phenylpropanamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(苯並呋喃-2-羰氧基)-2-(苯甲氧羰基胺基)噻吩-3-羧酸
(4-(benzofuran-2-carbonyloxy)-2-(benzyloxycarbonylamino)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(4-氟吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(4-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2,3-difluoro-4-methylphenyl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4-氟吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(4-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-氯吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-chloropyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(4-氟吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(7-羥基苯並呋喃-2-基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(7-hydroxybenzofuran-2-yl)-2-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2,2'-bi噻吩-5-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(2,2'-bithiophene-5-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(2,2'-bi噻吩-5-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(2,2'-bithiophene-5-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-氯-4-(異丙基磺醯基)噻吩-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-chloro-4-(isopropylsulfonyl)thiophene-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-氯-4-(異丙基磺醯基)噻吩-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(3-chloro-4-(isopropylsulfonyl)thiophene-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-氯-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(3-chloro-4-(methylsulfonyl)thiophene-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(4-(4-氯苯基磺醯基)-3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(4-(4-chlorophenylsulfonyl)-3-methylthiophene-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(5-氯-4-甲氧基噻吩-3-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(5-chloro-4-methoxythiophene-3-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(5-苯基噻吩-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(5-phenylthiophene-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(噻吩-2-甲醯氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(thiophene-2-carboxamido)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(噻吩-3-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(thiophene-3-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(3,4-二氯苯基)-2-(噻吩-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(3,4-dichlorophenyl)-2-(thiophene-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(3,4-二甲基苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(3,4-dimethylphenyl)-2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(3,4-二甲基苯基)-2-(噻吩-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(3,4-dimethylphenyl)-2-(thiophene-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(3-氯苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(3-chlorophenyl)-2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(3-氯苯基)-2-(噻吩-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(3-chlorophenyl)-2-(thiophene-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(5-苯基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-bromophenyl)-2-(5-phenylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(2,5-二氯噻吩-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(2,5-dichlorothiophene-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(4-chlorophenyl)-2-(thiophene-3-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
N-(4-(4-溴苯基)-3-胺基甲醯基噻吩-2-基)-3-甲基噻吩-2-羧酸
(N-(4-(4-bromophenyl)-3-carbamoylthiophen-2-yl)-3-methylthiophene-2-carboxylic acid)
2-(2,5-二氯噻吩-3-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(2,5-dichlorothiophene-3-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
2-(3-氯-4-(甲基磺醯基)噻吩-2-甲醯氨基)-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸
(2-(3-chloro-4-(methylsulfonyl)thiophene-2-carboxamido)-4-(4-chlorophenyl)thiophene-3-carboxylic acid)
2-(噻吩-2-甲醯氨基)-4-p-甲苯基噻吩-3-羧酸
(2-(thiophene-2-carboxamido)-4-p-tolylthiophene-3-carboxylic acid)
4-(2-溴苯基)-2-(3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2-bromophenyl)-2-(3-methylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(2-溴苯基)-2-(噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸
(4-(2-bromophenyl)-2-(thiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
4-(4-溴苯基)-2-(4-(4-氯苯基磺醯基)-3-甲基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸；
(4-(4-bromophenyl)-2-(4-(4-chlorophenylsulfonyl)-3-methylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
及4-(4-氯苯基)-2-(5-苯基噻吩-2-甲醯氨基)噻吩-3-羧酸。
(4-(4-chlorophenyl)-2-(5-phenylthiophene-2-carboxamido)thiophene-3-carboxylic acid)
實施例2：生體外( In Vitro )I CRAC 膜片箝制分析(Patch Clamp Assay) 目的
此分析的目的為檢驗試驗化合物在複製(clone)的鈣離子釋放活化鈣離子(CRAC)通道(在HEK293細胞中穩定表現的Orail及STIM1基因)上的生體外效果，其會導致ICRAC ，鈣離子釋放活化鈣離子通道電流。
試驗物質及對照物質(Test and Control Articles)
製劑：試驗物質之儲存溶液(Stock solution)配在二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)中並冷凍儲存。各濃度試驗物質以外部記錄緩衝液(external recording buffer)稀釋儲存溶液(Stock solution)，每日新鮮製備。若需要，試驗物質製劑在自然室溫下以超音波震盪(sonicate)(Model 2510,Branson Ultrasonics,Danbury，CT)以幫助溶解。在特定例子中，此試驗溶液含有近0.1%的二甲基亞碸(DMSO)且0.1%二甲基亞碸(DMSO)不影響通道電流。
試驗物質濃度及量
典型來說，每個試驗物質有效的評估要三(3)個濃度(0.1，1，及10μM)。將試驗物質秤重且在二甲基亞碸(DMSO)中製成30mM或10mM儲存溶液(Stock solution)。此二甲基亞碸(DMSO)儲存液以外部記錄緩衝液稀釋製成10μM試驗溶液(二甲基亞碸(DMSO)終濃度為0.03%或0.1%)。此10μM試驗溶液以外部記錄緩衝液稀釋製成1μM及0.1μM試驗溶液。試驗溶液最高含有近0.1%的二甲基亞碸(DMSO)，將其稀釋為較低濃度的試驗溶液。
陽性對照(Positive Control)物質
陽性對照物質的儲存溶液(Stock solution)一次製備一批，分裝成一次的用量，冷凍儲存並在六個月內使用。此陽性對照濃度以外部記錄緩衝液(external recording buffer)稀釋儲存溶液(Stock solution)，每日新鮮製備新鮮製備。試驗陽性對照物質的二甲基亞碸(DMSO)終濃度近0.1%。
陰性對照(Negative Control)物質
此陰性對照物質為在外部記錄緩衝液中的0.1%二甲基亞碸(DMSO)。
複製的(Cloned)離子通道試驗系統
細胞以CalciMedica標準程序保存在組織培養箱(tissue culture incubators)。母株以超低溫貯藏(cryogenic storage)保存。將用於電生理的細胞種在塑膠組織培養皿中。
HEK293細胞
HEK293細胞以離子通道互補型去氧核糖核酸(cDNAs)(Orail/STIM1)穩定地轉染(transfect)。細胞培養在含10%胎牛血清(Gibco公司10082)，100U/毫升盤尼西林G鈉(penicillin G sodium)，1mM丙酮酸鈉(Na pyruvate)(Gibco公司11360)，100μg/毫升鏈黴素硫酸鹽(streptomycin sulfate)(Gibco公司10378)，0.5毫克/毫升遺傳黴素(geneticin)(Gibco公司10131-035)及50μg/毫升博萊黴素(zeocin)(Invitrogen公司45-0430)DMEM(Gibco公司11960)培養液中。細胞應維持滿(confluence)。試驗前一天，在培養皿中的細胞以不含鈣離子/鎂離子的(calcium/magnesium-free)磷酸緩衝溶液(D-PBS)洗滌，以胰蛋白酶(trypsin)/乙二胺四乙酸(EDTA)處理並再懸浮於培養液中並計數。然後在24-孔組織培養皿中，將培養液中的細胞以1%胎牛血清稀釋並以低濃度(5-10K)種在包覆聚離胺酸(poly-D-lysine)的蓋玻片上並放在37℃，空氣濕度95%，6% CO2 空氣環境的組織培養箱中。
試驗方法
記錄槽(Recording Chamber)及試驗物質灌注(Perfusion)
將含細胞的蓋玻片以連續灌注外部記錄緩衝液轉到記錄槽(Warner Instruments)中。在記錄ICRAC 期間，所有的處理以重力裝填(gravity-fed)浴灌注，從拋棄式注射器經聚乙烯(polyethylene)管道裝填到鐵氟龍(Teflon)歧管(manifold)。流速設定在1.2-1.5毫升/分鐘之間，假設完整的溶液交換在~1分鐘內。全部的實驗在周圍自然溫度下操作。
試驗物質處理組
在實驗中施用此試驗物質10分鐘，處理範例如表1所整理。當ICRAC 產生時，以對照記錄緩衝液灌注五(5)分鐘，並建立穩定的基線(baseline)；每個細胞做以自己作對照。每個試驗物質施用於原初細胞(nave cell)(，其中n=細胞數目/濃度；在1濃度/細胞)十(10)分鐘的時間(表1)。將此試驗物質洗淨十(10)分鐘以觀察效果的可逆性。以不含鈣離子的外部記錄鹽溶液灌流兩(2)分鐘以決定沒有ICRAC 下的背景電流。以含鈣離子的對照鹽溶液施用三(3)分鐘。
在記錄ICRAC 前30分鐘施用試驗物質30分鐘的實驗，處理範例整理於表2。在每個實驗開始之前，細胞在室溫下和化合物一起培養30分鐘，且化合物在記錄ICRAC 的整個期間都依然存在。對照細胞只接觸基劑(vehicle)。在中斷(break-in)及建立全細胞膜片箝制(patch clamp)型態後，將記錄緩衝液±化合物灌流十(10)分鐘。在10分鐘期間結束時，測量ICRAC 的振幅(amplitude)。此化合物的效果以比較化合物前處理的細胞和基劑(vehicle)前處理的細胞之ICRAC 訊號來決定。表A中的化合物在此分析中抑制ICRAC 訊號。
對照處理組
陰性對照：將0.1%二甲基亞碸(DMSO)施用於原初細胞(nave cell)(，其中n=細胞數目。這是用來監控ICRAC 減少(rundown)的強度。陽性對照：將1μM 4-(4-溴苯基)-2-(3-氟苯醯胺基)-噻吩-3-羧酸(4-(4-bromophenyl)-2-(3-fluorobenzamido)thiophene-3-carboxylic acid)常規地施用於原初細胞(nave cell)(，其中n=細胞數目)。
全細胞膜片箝制(patch clamp)過程
使用標準全細胞膜片箝制(patch clamp)過程。細胞外及細胞內溶液的組成如表3 及4 所示。細胞以倒立式顯微鏡(inverted microscope)(Olympus IX71)觀察並以Multiclamp 700B放大器及PClamp軟體(Axon Instruments)箝制(clamp)電壓。簡單地說，將填充細胞內溶液(附錄1)的矽酸溴膜片移液管(borosilicate patch pipettes)放在細胞膜上。一旦GΩ密封(GΩ seal)形成，就開始抽吸(suction)直到膜片(patch)破裂及全細胞配置(cell configuration)建立。配置的品質以Clampex軟體的「膜測試」來評估，以決定細胞電容(Cm)，輸入電阻(Rm)，存取電阻(access resistance)(Ra)，並維持電流在-50mV(Ih)。資料儲存在CalciMedica電腦網路(且每天晚上備份)作為離線分析。
表3　細胞外溶液組成(濃度以mM為單位)
氯化鈉(NaCl)　120
三乙胺-氯(TEA-Cl)　10
4-羥乙基乙磺酸(HEPES)　10
氯化鈣(CaCl2 )　10(及0)
氯化鎂(MgCl2 )　2(及12)
葡萄糖　10
以氫氧化鈉(NaOH)調整pH至7.2並以蔗糖調整滲透壓至325。每日製備溶液。製備溶液所使用的化學藥品購自Sigma-Aldrich公司(St. Louis,MO)，除非另外註明。純度為美國化學學會(ACS)所訂規格或更高等級。
表4　細胞內溶液組成(濃度以mM為單位)
銫-穀氨酸(Cs-glutamate)　120
4-羥乙基乙磺酸(HEPES)　10
鈣離子螯合劑(BAPTA)　20
氯化鎂(MgCl2 )　3
pH值以氫氧化銫(CsOH)調整至7.2。溶液一次製備一批，分裝，並冷藏至使用前。每日使用新鮮的分裝並整天儲存在冰上。製備溶液所使用的化學物質購自Sigma-Aldrich(St. Louis,MO)，除非另外註明。而純度為美國化學學會(ACS)所訂規格。
I CRAC 試驗流程
用在細胞內液中20mM的BAPTA被動消耗細胞內鈣池，以活化來自Orai1/STIM1通道複體的ICRAC 。電壓箝制(Voltage clamp)資料習慣使用Clampex軟體來引出(elicit)刺激電壓(stimulus voltage)流程(示於表5 )，每六(6)秒施用一次。將電流數字化在10kHz並在2kHz過濾。使用全細胞電容補償(capacitive compensation)。代表性的ICRAC 圖形顯示於圖2 。
資料分析
用Clampfit軟體做資料分析。ICRAC 在-100mV測量並在5分鐘後測量此電流作為基準(baseline)對照。於10-分鐘施用試驗，在施用試驗物質10分鐘後測量此電流，標準化至基準(baseline)電流並以%對照表示。於40-分鐘施用試驗，在ICRAC 記錄時間十分鐘結束時測量此電流，作為比較測定(comparator)。在「0鈣離子」緩衝液中測量的電流，作為漏出電流的背景減除值。將每個試驗物質濃度()的資料點做成雙彎曲函數(sigmoid function)(SigmaPlot)以決定IC50 及坡(Hill slope)。
含結構式(I)-(V)的化合物用10-分鐘及40-分鐘施用流程來抑制ICRAC 。
生體內( In Vivo )實施例 實施例3.肥大細胞(mast cells)脫粒作用(degranulation)的生體外( In vitro )分 析
細胞：
RBL-2H3細胞從ATCC得到並保存在完全培養基(complete medium)含10%胎牛血清(FBS)at 37℃/6% CO2。
分析：
a)以1μM毒胡蘿蔔素(thapsigargin)/20nM TPA激活
進行分析前一天，將RBL-2H3細胞種在96孔盤中。細胞在37℃/6% CO2下生長過夜。隔日，細胞以含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )及1.75%胎牛血清(FBS)的HBSS緩衝液洗滌兩次。加入配在含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )及1.75%胎牛血清(FBS)的HBSS緩衝液中70μL的試驗化合物，並在37℃/6%CO2 下培養10分鐘。加入7μL的11×毒胡蘿蔔素(thapsigargin)/TPA(11μM毒胡蘿蔔素(thapsigargin)/220nM TPA)激化細胞，並在37℃16% CO2 下培養120分鐘。收集培養液並加入配在含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )的HBSS中70μL的0.05% Triton X-100以製備細胞均質液(cell lysates)。在培養液及細胞均質液中測量β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)濃度。進行β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)分析：將配在0.05M檸檬酸鈉(pH 4.5)中1mM的受質對-硝基苯基-乙醯基-葡萄糖胺(p-nitrophenyl-acetyl-glucosamide)40μL加入10μL的樣本(調整過的培養液或細胞均質液)中，在37℃下培養60分鐘，然後加入100μL 0.05M碳酸鈉(sodium carbonate)/0.05M重碳酸鈉(sodium bicarbonate)(pH 10.5)，充分混合並測量波長405nm處的吸光值。β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)釋出百分比之計算如下：A405(培養液)/[A405(培養液)+A405(均質液)]。IC50 值之計算為處理過的細胞中50%的β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)釋出被抑制時的值。
含結構式(I)-(V)的化合物在此分析中為抑制。
b)　以IgE-DNP激活
進行分析前一天，將RBL-2H3細胞種在96孔盤，200μL的完全培養基(complete medium)中1小時。加入20μL 11×DNP-IgE且讓細胞在37℃/6% CO2 下生長過夜。隔日，細胞以含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )及1.75%胎牛血清(FBS)的HBSS緩衝液洗滌兩次。加入配在含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )及1.75%胎牛血清(FBS)的HBSS緩衝液中70μL的試驗化合物，並在37℃/6% CO2 下培養10分鐘。加入7μL的11×DNP-BSA激化細胞，並在37℃/6% CO2 下培養30分鐘。收集培養液並加入配在含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )的HBSS中70μL的0.05% Triton X-100以製備細胞均質液(cell lysates)。在培養液及細胞均質液中測量β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)濃度。進行β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)分析：將配在0.05M檸檬酸鈉(pH 4.5)中1mM的受質對-硝基苯基-乙醯基-葡萄糖胺(p-nitrophenyl-acetyl-glucosamide)40μL加入10μL的樣本(調整過的培養液或細胞均質液)中，在37℃下培養60分鐘，然後加入100μL 0.05M碳酸鈉(sodium carbonate)/0.05M重碳酸鈉(sodium bicarbonate)(pH 10.5)，充分混合並測量波長405nm處的吸光值。β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)釋出百分比之計算如下：A405(培養液)/[A405(培養液)+A405(均質液)]。IC50 值之計算為處理過的細胞中50%的β-六碳醣胺水解酶(β-hexosaminidase)釋出被抑制時的值。
含結構式(I)-(V)的化合物在此分析中為抑制。
實施例4：T細胞釋放的細胞激素的生體外( In vitro )分析
細胞：
Jurkat E6-1細胞從ATCC得到，並保存在37℃/6% CO2 下，含10%胎牛血清(FBS)的完全培養基(complete medium)中。
分析：
進行分析前一天，將Jurkat T細胞以密度1.5×105細胞/孔，種在96孔盤，90μL含1.8mM二氯化鈣(CaCl2 )及1.75%胎牛血清(FBS)的HBSS緩衝液中3小時。加入配在HBSS中10μL 10×試驗化合物，並在37℃/6% CO2 下培養10分鐘。加入10μL 11×PHA/TPA(27.5μg/毫升PHA/880nM TPA)刺激細胞，並在37℃/6% CO2 下培養20小時。在隔日，收集上清液並依照廠商的操作程序以酵素免疫法(ELISA)分析IL-2濃度。IC50 值之計算為以基劑(vehicle)處理的細胞分泌的IL-2濃度50%被抑制時的值。
含結構式(I)-(V)的化合物在此分析中為抑制。
實施例5.含結構式(I)-(V)的化合物之劑量反應效果(Dose-Response Effects)，環孢靈(CSA)或雷帕黴素(Rapamycin)對鼠足肉墊(Footpad)之遲發性過敏反應(DTH)
目的：決定of試驗化合物對mBSA誘導的足肉墊(foot pads)遲發性過敏反應(DTH)之劑量反應效果(Dose-Response Effects)，當敏化作用(sensitization)及誘導期劑量完成時。
動物：在試驗開始時重約20-25克的雄性瑞士韋氏鼠(Swiss Webster Mice)。
材料：甲基化牛血清白蛋白(Methylated BSA)(Sigma)弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)(Difco)加上補充的結核分支桿菌(M. tuberculosis)H37 RA(Difco)。
一般試驗設計：
老鼠以異氟烷(Isoflurane)麻醉並在尾巴基部(D0，D07)以皮內注射0.1毫升抗原。抗原以4毫克/毫升的純水溶液製備。等體積的抗原及弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)加入4毫克/毫升結核分支桿菌(MTB)(將結核分支桿菌(MTB)加入到油中之後，以超音波震盪(sonicate)5分鐘)，以手搖混合乳化直到此物質在水中可維持珠狀。在第0天開始以試驗化合物處理，qd(24小時期間)並繼續到第10天，至刺激(challenge)完成。
在第10天在動物的右後足肉墊注入20μl的10毫克/毫升mBSA。五隻未敏化(unsensitized)的雄性以mBSA注入足肉墊。二十四小時後(第11天)，將右及左後掌於腳踝(malleolus)中間及側面橫切並秤重，可決定因注射引起的重量差異。
統計學分析。每組的掌重(平均值±標準差)以t檢驗(Student's t test)分析或以杜納法(Dunnett's post test)做變異數分析(ANOVA)。統計顯著水準設定在。
含結構式(I)-(V)的化合物預期在此模型中有效。
實施例5A：含結構式(I)-(V)的化合物在大鼠中之藥物動力學資料
在大鼠中，含結構式(I)-(V)的化合物配在25% PEG400/20%乙醇(ethanol)/55%水基劑(vehicle)中，以口服給藥的生體可用率及血漿藥物動力學性質。兩實驗組，1)靜脈注射(i.v.)組，劑量為2毫克/公斤；以及2)口服組，劑量為10毫克/公斤，給藥對象為雄性Sprague-Dawley大鼠(每組3隻大鼠)，重約250-300克。每組收集10個時間點。典型的時間點為：給藥前，15，30分鐘，1，2，4，6，8，12及24小時。每個時間點從頸靜脈插管(jugular vein cannula)收集300μL全血。全血收集在含抗凝集物質的微量離心管(microcentrifuge)中並在將血漿移到乾淨的微量離心管之前，以每分鐘5000轉離心5分鐘。將此血漿樣品進行生物實驗分析。
實施例6：試驗化合物在膠原蛋白誘發類風濕性關節炎(Collagen Induced Arthritis(CIA))大鼠模型之效果
目的：決定每日一次(qd)口服給藥的試驗化合物，在患第二型膠原蛋白關節炎(type II collagen arthritis)的大鼠中，對於抑制發炎，軟骨破壞，及骨骼溶蝕作用(bone resorption)的藥效。
動物： 雌性路易士大鼠(Lewis rat)(Charles River#7246950)，試驗開始時重125-150克。在第10及11天，將40隻大鼠注射膠原蛋白(collagen)以得到穩固的反應者(solid responder)。四隻未免疫(nonimmunized)動物作為對正常對照組。
材料： 試驗化合物，第二型膠原蛋白(Type II collagen)，弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)，醋酸。試驗化合物以10毫克/毫升的濃度配在50% PEG400/50%水中。膠原蛋白以4毫克/毫升溶液製備於0.01N醋酸中。等體積的膠原蛋白(collagen)及弗氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant)，以手搖混合乳化直到此物質在水中可維持珠狀。
一般試驗設計： 動物(關節炎(arthritis)，10隻大鼠/組，4隻大鼠/組為標準控制組)。
關節炎(arthritis)組的動物以異氟烷(isoflurane)麻醉並注射膠原蛋白(D0)；每隻動物得到300μl此混合物，分散於背部皮下3處。在第6天(D6)，再次這些動物麻醉並給予第二次膠原蛋白注射，如前。
於第0天開始以5毫升/公斤口服溶液，24小時期間(qd)給予試驗化合物口。大鼠在關節炎(arthritis)第0，3，6，及9-17天秤重，並在第9天後每天以測徑器(caliper)測量腳踝。終體重在關節炎(arthritis)的第17天測量。在第17天，將全部的動物麻醉做最終抽血接著安樂死。然後，移除後掌及膝蓋，將後掌秤重接著(和膝蓋一起)放在福馬林(formalin)中以進行顯微鏡觀察。亦將肝臟，脾臟及胸腺以及腎臟移除，修剪掉無關的組織並秤重。腎臟保存在福馬林(formalin)中以進行組織病理學分析(histopathology)。
採樣在1天以上且和含自全部組來的樣本的2-5組有關。此結果在所有處理的動物中都相似且對臨床參數及肝臟終重量很重要。
在此方法中含結構式(I)-(V)的化合物顯著減少關節炎(arthritis)。
實施例7：含結構式(I)-(V)的化合物在DNBS-促進的結腸炎大鼠模型之效果
過程：重200±20克的雄性威斯達大鼠(Wistar rat)，在使用前24小時禁食。遠端結腸炎(colitis)之誘導以12公分長的導管(catheter)做DNBS(2,4-二硝基苯磺酸(2,4-dinotrobenzene sulfonic acid)，20毫克在0.5毫升乙醇(ethanol)30%)的結腸內滴注(intra-colonic instillation)，接著從導管緩和地注射空氣(2毫升)以確保溶液留在結腸內。這些動物每五隻分為一組。試驗物質和基劑每天或每天兩次以合適的途徑在DNBS滴注前24小時及1小時給藥，然後在之後連續六天給藥。一正常對照組不以DNBS刺激，單獨以0.9%氯化鈉(NaCl)處理。這些動物在最後的一天兩次(bid)劑量後12小時及最後的日劑量後24小時之後被犧牲，並且移除結腸，秤重。在實驗期間，每日監控體重，糞便隱血試驗(fecal occult blood)及糞便硬度(stool consistency)。再者，當腹腔在結腸移除前打開，注意結腸和其他器官間的沾黏，是否每個結腸移除和秤重後有結腸性潰瘍(colonic ulceration)(依照已建立的評分標準記錄巨觀的損傷評分(damage score))。用以下公式計算結腸與身體的重量比(colon-to-body weight ratio)：結腸(克)/體重×100。基劑-對照(Vehicle-control)+DNBS組相對於基劑-對照組之此比值的「淨」增加，用來當作個別實驗組間比較的基準，並以「Dec.(%)」(減少百分比)來表示。相對於基劑處理的對照組，結腸與身體的重量比若有30%或更大幅()的減少，則視為顯著。
磺胺塞拉金(sulfasalazine)被用來作為標準試劑。(參考文獻：Hogaboam CM,et al .,An orally active non-selective endothelin receptor antagonist,bosentan,markedly reduces injury in a rats model of colitis.Eur J Pharmacol . 309：261-269,1996；Yue G,et al .,在某些實施例，此21-胺基固醇替拉扎特甲磺酸鹽(21-aminosteroid tirilazid mesylate)改善大鼠的發炎性腸病。參考文獻：J Pharmacol Exp Ther . 276：265-270,1996.)
含結構式(I)-(V)的化合物預期在此模型中減少結腸炎(colitis)。
實施例8.在大鼠中，含結構式(I)-(V)的化合物對皮膚移植排斥之效果
過程。無特定病源(pathogen)的路易士(Lewis)及10週大的棕色挪威(Brown Norway)大鼠購自Charles River，並住在乾淨習慣的狀況下。管理這些動物並允許其適應環境兩週的時間。捐皮者(Skin donors)：雌性棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)，10週大。受皮者(Skin recipients)：雌性路易士大鼠(Lewis rat)，10週大。
捐贈者棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)被犧牲以提供5至8次皮膚移植。在犧牲這些棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)後，將大鼠腹部的皮膚刮下並做直徑20公釐大小的皮膚移植。在移除結締組織後，將這些移植組織(grafts)移植到路易士大鼠(Lewis rat)身上。此過程在以異氟烷(Isoflurane)麻醉路易士大鼠(Lewis rat)下操作，將上背部的皮膚刮下，以切割(punching)方式移除一片直徑15公釐的皮膚，並置換為自棕色挪威大鼠(Brown Norway rat)身上取下的移植皮膚。
在此試驗中，每個移植組織(graft)用Safil 6/0 violet(B Braun,Aesculap)以4-6針固定並覆蓋石蠟紗布(Paraffin Gauze Dressing BP)(3×3公分，Smith ＆ Nephew)，一片紗布及手術膠帶。此處理可將注射外的原因引起的移植物脫落機會降到最低。
在所有情況下，移植物以繃帶保護；這些物品在六天後移除，以便每日檢查這些移植物。
排斥現象以評估發炎的第一徵召(紅)及壞疽(necrosis)(硬化及黑掉的移植物(graft))監控。
含結構式(I)-(V)的化合物對患有類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)病人的安全性及藥效之第二期(phase II)臨床試驗。
此第二期(phase II)臨床試驗的目的為研究含結構式(I)-(V)的化合物的單一及重複靜脈點滴對患有類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)的病人之安全性，耐受性，藥物動力學(PK)，藥物效力學(PD)，及藥效。
病患： 符合納入標準之受試者為18歲至75歲間的男性及女性
標準：
納入標準：
●所有受試者必須接受避孕，以確保研究期間不會懷孕，且男性至少持續到給藥12週後，女性32週後；
●身體質量指數廣泛地介於18.5-35公斤/米2 ，此外重量範圍介於55-95公斤；
●受試者必須給予知情同意，且可以符合研究的要求和時間表；
●受試者必須患有類風溼性關節炎，診斷根據為1987年修訂的美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)標準；
●受試者在篩選和前劑量時，必須DAS28疾病活性分數大於4.2；
●受試者受試者在篩選和前劑量時，血清C-反應蛋白(CRP)濃度必須大於0.5毫克/分升(mg/dl)或血液沉降速度(ESR)濃度28毫米/小時；
●受試者於過去不得接受任何生物性治療，包括治療類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)之生物製劑；
●受試者肝功能測試包括ALT(肝臟轉胺酶)及AST(天門冬胺酸轉胺酶)，於篩選時為正常值上限1.5倍，及鹼性磷酯酶(alkaline phosphatase，ALP)為正常值上限3倍。病人於篩選時總膽紅素必須為正常值上限；
●受試者必須接受至少三個月之胺甲葉酸(methotrexate)及必須於篩選前為穩定劑量(至25毫克/週)且持續至少八週，及願意於整個研究使用這個劑量；
●如果使用磺胺賽拉金(sulfasalazine)，除了目前正在使用的胺甲葉酸(methotrexate)，受試者必須於篩選前為穩定劑量且持續至少四週，及願意於整個研究使用這個劑量；
●如果使用奎寧(hydroxychloroquine)或氯奎寧(chloroquine)，除了目前正在使用的胺甲葉酸(methotrexate)，必須於篩選前為穩定劑量且持續至少三個月，及願意於整個研究使用這個劑量；
●那些於其他口服抗風濕性治療之受試者，可能包括非類固醇類抗發炎藥(NSAIDs)，第二型環氧化酶(COX-2)抑制劑，口服醣質皮質激素，例如：去氫可體醇(prednisolone)(~10毫克/天)必須於篩選前為穩定劑量且持續至少四週，及願意於整個研究使用這個劑量。受試者肌肉接受醣質皮質激例如：甲基去氫可體醇(methylprednisolone)(~120毫克/月)必須於篩選前為穩定劑量且持續至少三個月，及願意於整個研究使用這個劑量；
●受試者必須補充葉酸於穩定劑量(5毫克/週)於篩選前持續四週。
排除標準：
●任何確定與臨床有關醫療評估，實驗室檢查異常篩選的(例：血液學參數超出正常限制)，或心電圖(12導程(Lead)或霍特(Holter))；
●受試者於篩選時具陽型B型肝炎表面抗原或C型肝炎抗體；
●受試者具不止一次有肝功能檢測歷史(肝臟轉胺酶(ALT)，天門冬胺酸轉胺酶(AST)及鹼性磷酯酶(ALP)大於正常值上限三倍；總膽紅素大於正常值上限1.5倍)於過去六個月內；
●之前曝露於或過去被結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染；
●受試者具急性感染；
●於審查者及/或GSK醫藥監控之意見，受試者具反覆，慢性或機會性感染之病史，視受試者於這次試驗，為具不可接受的風險的參與者；
●受試者具惡性腫瘤的病史，除了手術治癒之基底細胞癌或具治癒之子宮頸癌女性(>2年之前)；
●受試者具人類免疫不全病毒(HIV)或其他免疫不全疾病病史；
●受試者其計算肌酐酸清除率(creatinine clearance)小於50毫升/分鐘；
●受試者於審查者及/或GSK醫藥監控之意見，具顯著心臟，肺臟，代謝性，腎臟，肝臟或胃腸症狀，受試者被置於做為一試驗參與者具不可接受的風險；
●受試者服用環孢靈(cyclosporine)，來氟米特(leflonomide)，環磷醯胺(cyclophophamide)或硫唑嘌呤(azathioprine)於篩選一個月內。受試者過去服用環孢靈(cyclosporine)，來氟米特(leflonomide)，環磷醯胺(cyclophophamide)或硫唑嘌呤(azathioprine)必須從所有與藥物相關之副作用中恢復；
●受試者於篩選前一個月已服用金鹽或d-青黴胺(d-penicillamine)。受試者過去已服用金鹽或d-青黴胺(d-penicillamine)必須從所有與藥物相關之副作用中恢復；
●受試者於篩選內一個月內接受關節內醣質皮質激素；
●最近有出血失調，貧血，消化性潰瘍病，嘔血或胃腸出血病史；
●受試者具血液疾病或後天血小板疾病病史，包括藥物引起之血小板減少症(thrombocytopaenia)，急性特發性血小板減少症(acute idiopathic thrombocytopaenia)或豐魏氏因子疾病(von Willebrand's disease)；
●受試者具已知風險之顱內出血，包括於過去12個月有進行中樞神經系統(CNS)手術，動脈型血管畸形(arterial vascular malformations)，動脈瘤(aneurysms)，於六個月內有顯著閉鎖性頭部創傷或其他任何事件，經審查者及/或GSK醫藥監控認為是相關的；
●受試者紅血球(Hb)小於10克/分升(dL)及血小板數小於150×109/升(L)；
●於給藥前56天內捐血超過500毫升；
●一不願意之男性受試者，避免從與懷孕或授乳女性性交；或一名不願意之男性受試者，避孕套與殺精劑，加上他們的女性伴侶使用其他避孕方式例如子宮內避孕器(IUD)，具殺精藥之圈環，口服避孕藥，注射黃體激素，皮下植入左炔諾孕酮(levonorgestrel)或輸卵管結紮，如果女性於給藥後12週可成為懷孕者；
●一不願意之具生育潛力女性使用合適的避孕，如研究限制中定義。如果需要的話，非具生育潛力女性(例如停經後或手術不生育的例如：輸卵管結紮或子宮切除術或同時切除卵巢)將被確認。停經後狀態將藉篩選時，血清濾泡刺激素(FSH)及雌二醇(oestradiol)濃度來確認。手術不生育將被定義為女性具有記載之子宮切除術，輸卵管結紮或同時切除卵巢；
●受試者具藥物濫用歷史於篩選前12個月；
●經常飲酒每週超過平均大於21單位或每日平均攝取超過三單位(男性)或平均每週攝取超過14單位或每日平均攝取超過二單位(女性)。受試者規律地消耗12單位酒精於24小時內將也被排除。1單位等同於半品脫(pint)即220ml啤酒/大於或1(25ml)測量醑劑或1玻璃杯(glass)(125ml)的酒；
●於篩選時，陽性懷孕測試或授乳；
●參與一調查中藥物之於試驗3個月或5個半衰期之前(以較長者為準)。
試驗設計： 這是一個隨機化，雙盲，安慰劑對照(placebo-controll)最適化(adaptive)，用量測試研究(dose finding study)，係為了研究含結構式(I)-(V)的化合物單一及重複靜脈點滴對患有類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)的病人之安全性，耐受性，藥物動力學(PK)，藥物效力學(PD)及藥效。此試驗分為2個部分：A部分為一最適化(adaptive)，用量測試研究(dose finding)的階段，會提供單一靜脈點滴的安全性，耐受性，藥物動力學(PK)，及藥物效力學(PD)結果。B部分為重複劑量階段，會提供一選定的劑量濃度之重複靜脈點滴的安全性，耐受性，藥物動力學(PK)，藥物效力學(PD)，及藥效結果。
主要療效評估：
●追蹤1個月時含結構式(I)，(II)或(III)的化合物之漸增型單一劑量濃度(single ascending doses)及3個月時含結構式(I)-(V)的化合物之3重複劑量的安全性及耐受性。1個月時含結構式(I)-(V)的化合物的臨床藥效(28處關節疾病活動度評估(DAS28)評分)。
次要療效評估：
●在單一及重複靜脈注射劑量後28處關節疾病活動度評估(DAS28)的加權平均。
●在單一及重複靜脈注射劑量後，含結構式(I)-(V)的化合物之血漿藥物動力學(PK)參數，包括游離的，及結合的含結構式(I)-(V)的化合物，(血清)濃度，AUC(0-∞) ，Cmax ，清除率(clearance)，分布體積及累積率。
●在單一及重複靜脈注射劑量後之28處關節疾病活動度評估(DAS28)及歐洲抗風溼病聯盟(EULAR)反應標準。
●在單一及重複靜脈注射劑量後之美國風濕病學會基本標準20%/50%/70%(ACR20/ACR50/ACR70)反應。
●用28-關節計數(28-joint counts)評估腫脹的關節數目。
●用28-關節計數(28-joint counts)評估壓痛(tender)/疼痛關節數目。
●受試者疼痛評估。
●關節炎(arthritis)狀況的醫師整體性評估(Physician's global assessment)。
●關節炎(arthritis)狀況的患者整體性評估(Patients' global assessment)。
●機能性失能指數(Functional disability index)(健康評估調查(Health Assessment Questionnaire))。
●C-反應蛋白(CRP)。
●血液沉降速度(ESR)。
●整體疲乏指數(Global Fatigue Index)。
●健康評估調查失能指數(HAQ disability index)。
●單一及重複靜脈注射劑量後之藥物效力學生物標記(biomarkers)。
●特有的臨床療效指標(endpoint)AUC50 及EC50 隨血漿暴露模型(plasma exposure model)改變，以電核最大值單S型曲線(sigmoid Emax )及間接反應藥物動力學(PK)/藥物效力學(PD)模型來評估。
●免疫抗原性(Immunogenicity)(人類抗-含結構式(I)-(V)化合物的抗體)。
含結構式(I)-(V)的化合物對患有嚴重，頑強，斑塊型(plaque-type)牛皮癬(psoriasis)病人的安全性及藥效之第二期(phase II)臨床試驗。
此第二期(phase II)臨床試驗的目的為研究含結構式(I)-(V)的化合物對患有嚴重，頑強，斑塊型(plaque-type)牛皮癬(psoriasis)的病人之安全性，藥效，及耐受性。
病患 ：符合納入標準之受試者為18歲至75歲間的男性及女性。
標準：
納入標準：
●病人具嚴重，頑強，斑塊型(plaque-type)牛皮癬(psoriasis)及至少一次系統性治療失敗(本研究目的視補骨脂素(psoralen)與紫外線A認為是一種全身治療)；
●病人至少10%體表面積有乾癬；
●病人PSGA分數為4或大於4；
●病人如為女性，手術不生育或停經後兩年，或生育潛力目前使用可接受之避孕方式，及同意於試驗期間繼續使用此方法(及參與此試驗後30天)。可接受之避孕方式包括：禁慾，類固醇避孕劑(口服，穿皮，植入，或注射)合併一障礙的方法或子宮內避孕器(IUD)；
●病人如為男性，手術不生育，或如果能夠產生後代，目前使用經批准的方法節育，及同意於試驗期間繼續使用此方法(及服用含結構式(I)-(V)的化合物最後一劑後60天，因可能會影響精子生成)；
●病人必須願意並能夠遵守試驗的程序和限制，並願意返回診所的後續評價作為本議定書的規定。
排除標準：
●病人接受系統性牛皮癬(psoriasis)治療(特別為類視色素(retinoids)，胺甲葉酸(methotrexate)，環孢靈A(cyclosporine A)，恩博(etanercept)，瑞體膚(efalizumab)，其他生物製劑或其他免疫調節劑)四週，或紫外線的治療2週，或阿法賽特(alefacept)計劃中的第1天治療的試驗的六週；
●病人接受CYP3A4抑制劑治療，包括環孢靈(cyclosporine)，克黴唑(clotrimazole)，氟康唑(fluconazole)，伊曲康唑(itraconazole)，酮康唑(ketoconazole)，伏立康唑(voriconazole)，紅黴素(erythromycin)，克拉黴素(clarithromycin)，及醋竹桃黴素(troleandomycin)，類免疫不全病毒(HIV)蛋白酶抑制劑，或奈法唑酮(nefazodone)，於計劃中的第1天試驗治療的1週內(7天)；
●病人目前接受華法林(warfarin)；
●病人對含結構式(I)-(V)的化合物或任何含結構式(I)，(II)或(III)成分過敏；
●病人具一個或以上下述血清化學值，依篩選拜訪(visit 1)時決定：
●膽紅素高於正常值(ULN)上限2倍；
●肝臟轉胺酶(ALT)或天門冬胺酸轉胺酶(AST)高於正常值上限2倍；
●血清肌酐酸或高於2毫克/分升；
●病人要求使用蛋白酶抑制劑治療類免疫不全病毒(HIV)；
●病人正在服用胃腸潰瘍臨床診斷之藥物或經驗黑便(melena)或吐血(hematoemesis)於過去三週；
●病人為懷孕或授乳女性；
●病人於計劃中的第1天治療的研究四週內，接受進行調查藥物之治療。
試驗設計： 這是一個探索性(exploratory)，開放-標籤(open-label)，非隨機化，劑量累增(dose-escalation)的試驗，係為了研究含結構式(I)-(V)的化合物對患有嚴重，頑強，斑塊型(plaque-type)牛皮癬(psoriasis)病人的藥效，安全性，及耐受性。
含結構式(I)-(V)的化合物在預防腎移植後的急性排斥的安全性及藥效之第二期(phase II)臨床試驗
腎移植後的標準免疫抑制治療為合併使用他克莫司(tacrolimus)，黴酚酸脂(mycophenolate mofetil)，及去氫可體醇(prednisolone)。以此療程可降低移植後首六個月內急性排斥約20%。目前最主要的挑戰為以預防慢性移植腎腎病(chronic allograft nephropathy，CAN)來改善長期結果。因為急性排斥為CAN的強指標(strong predictor)，進一步的降低急性排斥的發生率可增進移植器官的長期存活。此第二期(phase II)臨床試驗的目的為研究含結構式(I)-(V)的化合物對預防腎移植後急性排斥之效果及安全性。
病 患： 符合納入標準之受試者為18歲及以上的男性及女性
標準：
納入標準：
●腎移植病人；
●簽名，日期，並見證人體試驗委員會(IRB)批准的知情同意；
排除標準：
●懷孕；
●器官活體捐贈，為人類白血球抗原(HLA)相同；
●溶血性尿毒症作為原始腎臟病；
●在上次移植復發局灶節段性腎小球硬化；
●先前超過兩次移植失敗及/或PRA>85%；
●糖尿病目前無使用胰島素治療；
●總白血球細胞數<3,000/mm3或血小板數<75,000/mm3；
●B型肝炎，C型肝炎，或人類免疫不全病毒(HIV)活性感染；
●結核病(tuberculosis)病史。
試驗設計： 這是一個隨機化，雙盲，安慰劑對照介入(placebo-controlled intervention)試驗，係為研究含結構式(I)-(V)化合物在預防性用途的藥效及安全性。一組會接受靜脈注射單一劑量含結構式(I)-(V)的化合物，而另一組接受安慰劑點滴。
主要療效評估：
●決定活組織檢驗證實(biopsy-confirmed)，在移植後首六個月內發生的急性排斥的發生率(incidence)及嚴重度。
次要療效評估：
●腎功能以6個月時的內生性肌酐酸清除率(creatinine clearance)來評估
●6個月時慢性移植腎腎病(chronic allograft nephropathy)的發生。
●6個月時感染及惡性腫瘤的累積發生率。
●移植後首6個月間的醫療花費。
●患者及移植物(graft)的存活。
含結構式(I)-(V)化合物對患有活動性潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)(UC)病人的安全性及耐受性之第二期(phase II)臨床試驗
此第二期(phase II)臨床試驗的目的為研究含結構式(I)-(V)的化合物治療方案，對患有活動性潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)的病人之安全性，耐受性。
病患： 符合納入標準之受試者為18歲及以上的男性及女性
標準：
納入標準：
●活性潰瘍性結腸炎於五胺基水楊酸(5-ASA)治療及也使用6-巰基嘌呤(6-MP)及/或皮質固醇(Corticosteroid)或之前已使用硫唑嘌呤(AZA)，6-MP或皮質固醇(Corticosteroid)治療且無法容忍；
●6到10分之梅友評分(Mayo score)為內視鏡觀察中等到嚴重疾病(梅友評分(Mayo score)至少為2)表現試驗給藥14天；
●受試者於下列藥物可能會參加到試驗，如果藥物是根據以下時間表，於試驗給藥之前，以及如不改變，預計在研究期間；
○去氫可體醇(prednisolone)每日毫克(或等效的(劑量必須穩定持續至少給藥研究2週前))；
○五胺基水楊酸(5-ASA)(劑量必須穩定持續至少給藥研究4週前)；
○五胺基水楊酸(5-ASA)或6-巰基嘌呤(6-MP)(劑量必須穩定持續至少給藥研究3個月前)；
○直腸給予類固醇或5-胺基水楊酸(5-ASA)(劑量必須穩定持續至少給藥研究4週前)；
●受試者用直腸藥物必須在乙狀結腸鏡(sigmoidoscopy)檢查為可見疾病；
●篩選檢驗數據必須符合特定標準：
○女性必須停經後(>12個月沒有月經)或手術不生育(例如藉由子宮切除術(hysterectomy)及/或同時切除卵巢)或必須使用有效避孕(例如口服避孕藥，合併一子宮內避孕器(IUD)，避孕套和殺精子雙重阻隔方法)於試驗給藥前至少持續4週且同意繼續避孕於他們參與試驗期間；及
○在試驗期間，性行為活躍的男性受試者必須使用屏障避孕方法。
排除標準：
●於試驗給藥前8週內進行抗腫瘤壞死因子治療；
●任何實驗性治療更多治療於給試驗給藥前4週；
●之前治療使用任何單株抗體或免疫球蛋白的融合蛋白，於試驗治療前8週；
●存在庫欣氏症(Cushing's syndrome)；
●毒性巨結腸或暴發性疾病可能需要結腸切除術；
●對結腸鏡或乙狀結腸鏡檢查有禁忌；
●初級或次級免疫缺陷；
●自體免疫疾病除了潰瘍性結腸炎(UC)，修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)或甲狀腺功能低下例外；
●惡性腫瘤病史，但經合適治療且治癒之基底或鱗狀細胞皮膚癌，或子宮頸原位癌例外；
●主要精神疾病(受試者具穩定的憂鬱症接受合適的管理，將允許在研究中)；
●急性或慢性感染證據藉由以下證明；
●糞便培養為病原菌陽性及/或困難梭菌毒素(Clostridium difficile toxin)；
●篩選胸部X光之發現，例如肺浸潤或淋巴結腫大；
●目前治療結核病的感染，臨床或放射學證據的活動性結核病，或受試者在北美洲，結核菌素皮膚試驗(PPD)為陽性，無事先預防；
●試驗給藥研究3個月內帶狀皰疹(Herpes zoster)；
●於試驗治療4個星期之前，具活性傳染病需要靜脈注射抗生素，或於報名時需口服抗生素；
●類免疫不全病毒(HIV)或後天性免疫不全症候群(AIDS)；
●B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)陽性反應，顯示為活性或慢性感染；
●有臨床意義的心臟疾病，需要藥物治療，不穩定性心絞痛，心肌衰弱6個月內，或充血性心力衰竭；
●心律不整需要積極治療，臨床不顯著或輕微傳導異常除外；
●腦血管病史，需要藥物/治療；
●抗凝血治療或已知的出血性疾病；
●癲癇症，需要積極治療；
●已知藥物或酒精濫用；
●懷孕或哺乳；
●任何潛在的身體狀況，在首席研究員的意見，將會使試驗藥物對受試者具危險性或將模糊治療藥效或安全性的闡釋；或
●無法或不願返回訪問的後續研究和遵守協議
主要療效評估：
在第57天比較篩選時之梅友評分(Mayo score)的改變。
次要療效評估：
緩解率(Remission rate)
試驗設計： 這是一個含結構式(I)-(V)的化合物對患有活動性潰瘍性結腸炎(active UC)並經歷過急性覆發(flare)的病人之第二期(phase II)，雙盲，安慰劑對照(placebo-controll)，隨機化，多劑量(multi-dose)試驗。全部的受試者都有活動性疾病，以5-胺基水楊酸(5-ASA)並以穩定劑量的皮質固醇(Corticosteroid)及/或硫唑嘌呤(azathioprine)或6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)治療，或曾接受這些治療但無法忍受的患者。急性覆發(flare)定義為接受試驗藥物給藥後2週內，梅友評分(Mayo score)達6至10並以內視鏡(endoscopy)檢查有中度至嚴重疾病活動(梅友內視鏡次評分(Mayo endoscopic subscore)至少2)。允許的共存治療劑量(含皮質固醇(Corticosteroid)，硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)，6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP，及5-胺基水楊酸(5-aminosalicylates，5-ASA)的化合物)在試驗期間應保持固定。受試者將在第1，15，29，及43天隨機接受安慰劑或含結構式(I)-(V)的化合物的靜脈注射。所有的受試者至第85天前將定期前往診所接受安全性，藥效，藥物動力學，及/或藥物效力學評估。所有的受試者將在試驗藥物的最後劑量後70天被追蹤。安全性的評估將以測量生命徵像(vital sign)，臨床實驗，物理檢驗，免疫抗原性(Immunogenicity)評估，胸部X光，心電圖，及治療中緊急不良事件的發生率及嚴重度來決定。活動力的主要療效評估將以第57天之梅友評分(Mayo score)和篩選時的改變量比較來決定。次要療效評估包括復發率以第57天之梅友評分(Mayo score)，黏膜治癒(mucosal healing)評估及發炎性腸道疾病問卷(IBDQ)評分從基準的改變來決定。
含結構式(I)-(V)的化合物對患有多發性硬化症(Multiple Sclerosis)病人的安全性及藥效之第二期(phase II)臨床試驗
此第二期(phase II)臨床試驗的目的為研究含結構式(I)-(V)的化合物對患有復發-緩解型多發性硬化症(Relapsing-Remitting Multiple Schlerosis)的病人之安全性，藥效及耐受性。
病患： 符合納入標準之受試者為18歲至65歲間之男性及女性。
標準：
納入標準：
●確診為復發-緩解型多發性硬化症(Relapsing-Remitting Multiple Schlerosis)
●有至少一個以下病史：a.在前兩年內有最小2次多發性硬化症(MS)復發，但在篩選前1-個月內沒有。b.在前6個月內有多發性硬化症(MS)復發，但在篩選前1-個月內沒有。
排除標準：
●有中樞神經系統(CNS)疾病(例如，CNS淋巴瘤(lymphoma)，系統性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematous)。
●有明顯的延髓相關多發性硬化症(bulbar involvement of MS)或其他神經缺損。
●有褥瘡(decubitus ulcer)。
●篩選的三個月內曾接受免疫調節治療。
主要療效評估：
●第23週頭蓋骨核磁共振(MRI)觀察新生釓-促進T1權重損傷(Gd-enhancing T1-weighted lesions)累積數目頭蓋骨核磁共振(MRI)
次要療效評估：
●在第23週內多發性硬化症(MS)復發總次數；在第23週之擴展殘疾狀況評分(Expanded Disability Status Scale，EDSS))，分數自基準改變。
試驗設計： 這是一個含結構式(I)-(V)的化合物的多次皮下注射，對患有復發-緩解型多發性硬化症(Relapsing-Remitting Multiple Schlerosis)的病人之第二期(phase II)，雙盲，安慰劑對照(placebo-controll)，隨機化，劑量範圍(dose-ranging)試驗。病人會在第0，1，2，3，7，11，15，及19或100週接受含結構式(I)-(V)化合物的皮下注射或安慰劑。
藥物成分
靜脈注射藥物成分
製備適合注射給藥的靜脈注射藥學藥物組成，將100毫克含結構式(I)-(V)的化合物溶解在二甲基亞碸(DMSO)中，接著和10毫升0.9%滅菌的鹽水混合。將此混合物裝入適合注射給藥的劑量單位。
在另一個實施例中，將以下成分混合以形成可注射的製劑：
除了水之外所有上述的成分，視需要可合併或攪拌，且可視需要稍微加熱。然後加入足量的水。
口服藥物成分
製備口服給藥的藥學藥物組成，將100毫克含結構式(I)-(V)的化合物與750毫克澱粉混合。將此混合物裝入口服製劑單位，例如適合口服給藥的硬明膠膠囊。
在另一個實施例中，將以下成分混合均勻並壓進單刻痕(single scored)錠劑。
在另一實施例，將以下成分混合均勻並裝入硬殼明膠膠囊。
在另一實施例，將以下成分混合以形成口服溶液/懸浮液：
舌下(Hard Lozenge)藥物成分
製備口頰給藥的藥學藥物組成，例如硬含片(lozenge)，將420毫克糖粉和1.6毫升玉米糖漿(light corn syrup)，2.4毫升蒸餾水，及0.42毫升薄荷萃取物混合後再與100毫克含結構式(I)-(V)的化合物混合。將此混合物緩和地混勻後倒入模型製成適合口頰給藥的含片(lozenge)。
吸入藥物成分
製備吸入給藥的藥學藥物組成，將20毫克含結構式(I)-(V)的化合物與50毫克無水檸檬酸(citric acid)及100毫升0.9%氯化鈉(sodium chloride)溶液混合。將此混合物裝入吸入給藥的單位，例如適合吸入給藥的噴霧器(nebulizer)。
直腸凝膠藥物成分
製備直腸給藥的藥學藥物組成，將100毫克含結構式(I)-(V)的化合物與2.5克甲基纖維素(methylcelluose)(1500mPa)，100毫克苯甲酸甲脂(methylparapen)，5克甘油及100毫升純水混合。所得凝膠混合物接著裝入直腸給藥的單位，例如適合直腸給藥的針筒。
栓劑製劑
製備一總重2.5克的栓劑，將含結構式(I)-(V)的化合物與WitepsolTM H-15(飽和植物脂肪酸三酸甘油酯；Riches-Nelson公司，紐約)混合，組成如下：
外用凝膠藥物成分
製備外用凝膠藥物組成，將100毫克含結構式(I)-(V)的化合物和1.75克羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)，10毫升丙二醇(propylene glycol)，10毫升十四酸異丙酯(isopropyl myristate)及100毫升USP級純化酒精混合。所得的凝膠混合物接著裝入容器內，例如適合裝外用藥的管(tubes)。
眼用溶液藥物成分
製備藥學眼用溶液藥物組成，將100毫克含結構式(I)-(V)的化合物和0.9克在100毫升純水中的氯化鈉(NaCl)混合，並用0.2微米(micron)的過濾器過濾。接著將所得的等張溶液裝入眼部給藥的單位，例如適合眼部給藥的眼藥水容器。
於此所述的例子及實施例僅供說明，而在某些實施例，許多修正或改變包含在公開的條款及附屬權利要求範圍中。
圖1概述ICRAC 通道的途徑。
圖2典型的ICRAC 追蹤人類Orail與STIM 1在細胞中過度表現，於反應出電壓刺激後立即中斷，於ICRAC 活化前及完全活化後五分鐘，以及於ICRAC 消耗細胞內儲存的鈣離子。
(無元件符號說明)

Claims (23)

  1. 一種具有結構式(I)的化合物： 其中：A為苯基(phenyl)或苯並呋喃基(benzofuranyl)，其中苯基(phenyl)及苯並呋喃基(benzofuranyl)個別可被選擇性地具有至少一個取代基R；或A為苯基(phenyl)、且其相鄰的兩個碳上具有取代基R，其中該二R基團及其所附著的該等碳原子形成一4~8個碳的環烷基(C4 -C8 cycloalkyl)或3~8個碳的雜環烷基(C3 -C8 heterocycloalky)；R係選自以下群組：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，苯基(phenyl)，-C(=O)CF3 ，-N(R4 )2 ，-N(R4 )C(=O)R3 ，-CO2 R4 ，-C(=O)R3 ，-C(=O)N(R4 )2 ，-SR3 ，-S(=O)R3 ，及-S(=O)2 R3 ；J為一鍵，；R1 為CO2 R2 ，其中R2 為氫(hydrogen)； Z為氧(O)；X為B，其中B可被選擇性地、個別具有至少一個取代基R；B係選自以下群組：噻吩(thiophene)，吡咯(pyrrole)，吡啶(pyridine)，噁唑(oxazole)，噻唑(thiazole)，咪唑(imidazole)，噻二唑(thiadiazole)，異噁唑(isoxazole)，異噻唑(isothiazole)，吡唑(pyrazole)，噠嗪(pyridazine)，嘧啶(pyrimidine)，吡嗪(pyrazine)，噁二唑(oxadiazole)，噻二唑(thiadiazole)，三唑(triazole)，吲哚(indole)，苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzimidazole)，苯並噁二唑(benzoxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，苯並三唑(benzotriazole)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，吡咯並吡啶(pyrrolopyridine)，吡咯並嘧啶(pyrrolopyrimidine)，吲嗪(indolizine)，嘌呤(purine)，呋喃並吡啶(furopyridine)，噻嗯並吡啶(thienopyridine)，呋喃並吡咯(furopyrrole)，呋喃並呋喃(furofuran)，噻嗯並呋喃(thienofuran)，1,4-二氫吡咯並吡咯(1,4-dihydropyrrolopyrrole)，噻嗯並吡咯(thienopyrrole)，噻嗯並噻吩(thienothiophene)，喹啉(quinoline)，異喹啉(isoquinoline)，呋喃並吡唑(furopyrazole)，噻嗯並吡唑(thienopyrazole)，及1,6-二氫吡咯並吡唑(1,6-dihydropyrrolopyrazole)；各個R3 獨立地選自以下群組：1~6個碳的烷基 (C1 -C6 alkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，苯基(phenyl)，及苯甲基(benzyl)；R4 為氫(hydrogen)；或或其藥學上可接受的鹽類，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為苯基(phenyl)。
  3. 如請求項2之化合物，其中苯基(phenyl)具有一個取代基R。
  4. 如請求項2之化合物，其中苯基(phenyl)具有兩個取代基R。
  5. 如請求項2之化合物，其中苯基(phenyl)具有三個取代基R。
  6. 如請求項2之化合物，其中R係選自以下群組：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，或1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)。
  7. 如請求項1之化合物，其中A為苯並呋喃基(benzofuranyl)。
  8. 如請求項7之化合物，其中苯並呋喃基(benzofuranyl)具有一個取代基R。
  9. 如請求項2之化合物，其中B係選自以下群組：苯並噁唑(benzoxazole)，苯並噻唑(benzothiazole)，苯並咪唑(benzinidazole)，吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)，咪唑並吡啶(imidazopyridine)，苯並噁二唑(benzoxadiazole)，苯並噻二唑(benzothiadiazole)，及苯並三唑(benzotriazole)。
  10. 如請求項9之化合物，其中B為苯並噁唑(benzoxazole)。
  11. 如請求項9之化合物，其中B為苯並噻唑(benzothiazole)。
  12. 如請求項9之化合物，其中B為吡唑並吡啶(pyrazolopyridine)。
  13. 如請求項9之化合物，其中B為苯並噻二唑(benzothiadiazole)。
  14. 如請求項9之化合物，其中R係選自以下群組：氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，碘(I)，-氰基(-CN)，-硝基(-NO2 )，-CF3 ，-羥基(-OH)，-OR3 ，-OCF3 ，-C≡CH，-C≡CR3 ，1~6個碳的亞烴基炔(C1 -C6 alkylenealkyne)，1~6個碳的烷基(C1 -C6 alkyl)，3~6個碳的環烷基(C3 -C6 cycloalkyl)，1~6個碳的雜烷基(C1 -C6 heteroalkyl)，1~6個碳的鹵烷基(C1 -C6 haloalkyl)，四唑基(tetrazolyl)，2~6個碳的雜環烷基(C2 -C6 heterocycloalkyl)，及苯基(phenyl)。
  15. 如請求項14之化合物，其中R係選自氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)，及碘(I)其中之一。
  16. 一具有以下結構式其中之一的化合物： 或其藥學上可接受的鹽類，溶劑化物，氮-氧化物(N-oxide)或其前驅藥物。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構式：
  18. 如請求項1之化合物，其具有以下結構式：
  19. 如請求項1之化合物，其具有以下結構式：
  20. 如請求項1之化合物，其具有以下結構式：
  21. 如請求項1之化合物，其具有以下結構式：
  22. 一種醫藥組成物，其包括請求項1之化合物及其藥學上可接受之稀釋劑，賦型劑，載體或其黏合劑。
  23. 一種請求項1之化合物或一藥學上可接受的鹽類或其前驅藥物之用途，其係用以製備可用於治療因抑制鈣池調控鈣離子通道(store operated calcium channel)活性而有所助益的疾病、失調或症狀之藥劑。
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