JPH0778017B2 - パルス的かつ持続放出性製剤 - Google Patents

パルス的かつ持続放出性製剤

Info

Publication number
JPH0778017B2
JPH0778017B2 JP61315177A JP31517786A JPH0778017B2 JP H0778017 B2 JPH0778017 B2 JP H0778017B2 JP 61315177 A JP61315177 A JP 61315177A JP 31517786 A JP31517786 A JP 31517786A JP H0778017 B2 JPH0778017 B2 JP H0778017B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug
layer
preparation
preparation according
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61315177A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS63239212A (ja
Inventor
敬治 藤岡
重二 佐藤
伸彦 田村
義博 高田
慶雄 佐々木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of JPS63239212A publication Critical patent/JPS63239212A/ja
Publication of JPH0778017B2 publication Critical patent/JPH0778017B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はパルス的かつ持続的に薬物を放出する皮下埋込
型の徐放性製剤に関するものである。さらに詳しくはホ
ルモン、サイトカイン等のペプチド・蛋白質性活性物
質、プロスタグランディン、ステロイドおよびビタミン
類等の生体内微量活性物質、制癌剤、抗菌剤等のパルス
的に放出されることが好適な薬物を、臨床上有意にパル
ス的に放出させ、かつその薬効を長時間維持させるよう
に工夫したことを特徴とする皮下埋込型の徐放性製剤に
関するものである。
〔従来の技術〕
従来、薬物の作用の持続化に際しては、臨床的治療濃度
を維持するために、さまざまな剤型及びシステムが工夫
されている。これにより持続化が図られた薬物はかなり
ある。しかしながら、ホルモン、サイトカイン等のペプ
チド・蛋白質性活性物質、プロスタグランディン、ステ
ロイド及びビタミン類等の生体内微量活性物質を対象と
して考えた時、従来の連続的な薬物放出による投与が必
ずしも適切であるとは限らない。即ち、これらの物質は
生体内においてパルス的に放出され、なおかつ生体はこ
れらの物質が大量に放出された場合には放出を抑制する
機能を備えているからである。
例えば、卵巣摘除アカゲザルで黄体形成ホルモン（LH）
が約60分周期で分泌されていること〔エンドクリノロジ
ィー（Endocrinology）、87、850−853（1970）〕、ラ
ットにおける生理学的な成長ホルモン（GH）分泌が約3.
5時間の間隔でもって行われていること〔エンドクリノ
ロジィー（Endocrinology），98,562（1976）〕、さら
にGHの分泌調節機構の一つにネガティブフィードバック
が知られており、ラットにGHを投与すると下垂体の重量
やGHの含量は減少し視床下部のソマトスタチン量が増加
する〔ライフ・サイエンス（Life Sci.）、24、1589（1
979）〕ことが報告されている。従って、かかる薬物を
人為的に連続して多量に投与することは、生体にとって
好ましくない場合が多い。
また、制癌剤、抗菌剤等においてもパルス的投与が望ま
しい場合がある。特に多剤併用療法の場合、例えば作用
点の異なる数種の薬物を効果的な順序でパルス的に投与
することにより、効力、耐性克服、毒性低減の点におい
て、より優れた効果を期待し得る。このような観点から
薬物をパルス的に投与することが考えられた。
例えば、ランガー（Langer）ら〔ジャーナル・オブ・メ
ンブラン・サイエンス（J.Membrane Sci.）、７、333
（1980）〕は磁石振とうによる薬物放出を行っている。
これは高分子（エチルビニルアセテート）マトリックス
中に薬物と磁石ビーズを混在させ、外部の別磁石により
マトリックス中の磁石ビーズを振動させることで薬物を
放出させる製剤である。この製剤は、外部磁石を間欠的
に作動させることによって薬物のパルス放出を起こすと
いう利点を有するものの、患者は外部装置に拘束され、
また、構造上磁石振動を起こさせなくても、他の原因に
よって一定量の連続放出があるため完全なパルスとはな
りえない。
そこで外的な要素からの解放、煩雑さの改良および、よ
り完全なパルスを得る試みがなされている。即ち、嘉悦
ら（特開昭56−120618号明細書）の多層構造の徐放性複
合製剤は外部装置を用いることなく、内因的かつ簡便な
方法で薬物のパルス放出を得ている。これは薬物含有層
と、薬物を含有しない層を交互に配してなるものであ
り、例えば薬物含有層とそれを包接する薬物を含有しな
い層からなる製剤である。
〔発明が解決しようとする問題点〕
ところが、正確なパルスを得ることを考慮した場合、か
かる手法には未だ改良される余地がある。即ち、例え
ば、特開昭56−120618号明細書に開示の球形状、棒状お
よびシート状製剤では不規則な浸食および拡散による不
明瞭なパルス放出がおこることが懸念される。
従って、本発明の目的は不規則な浸食及び拡散による不
明瞭なパルス放出をおさえた製剤を提供することであ
る。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は薬物を含有する高分子物質層（以下、層Ａとい
う）と、当該薬物を僅かに含有するかあるいは含有しな
い高分子物質層（以下、層Ｂという）を交互に配した積
層製剤であって、貫層方向面の全面を、非水溶性ないし
は水難溶性の高分子物質（以下、高分子物質Ｃという）
で覆ってなることを特徴とする皮下埋込型のパルス的か
つ持続放出性製剤である。
本発明において、層Ａに使用される材料としては、所望
とする時間内に生体内において分解性であり、そこに配
合されている薬物を生体内に放出しうるものであれば特
に制限はない。かかるものとしては、例えばコラーゲ
ン、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラ
クチド−co−グリコリド）等が例示される。さらに、層
Ａに使用される材料として、生体内において非分解性で
あるシリコンポリマー、ポリビニルアセテート等が例示
される。
また、層Ｂを構成する高分子物質も層Ａの材料と同様の
ものが例示される。
層Ａと層Ｂとは同一の材料であっても、また異なる材料
であってもよい。
また、高分子物質Ｃは水および体液に対して非溶性ない
しは難溶性であり、生理学的に許容しうるものであれば
特に制限されるものではないが、少なくとも層Ａと層Ｂ
とが生体内で分解されるまで層Ａと層Ｂよりなる積層部
の被覆状態を保つ材料よりなるものであればよい。かか
る材料としては、例えばシリコンポリマー、ポリビニー
ルアセテート等が例示される。取り扱いの容易さ、薬物
の熱に対する安定性等の面からみると、シリコンポリマ
ーが特に好ましい。
シリコンポリマーとしては、好適にはメチルポリシロキ
サン、ジメチルポリシロキサン、ジメチルメチルビニル
ポリシロキサン、トリフルオロプロピルメチルポリシロ
キサンなどがあるが、特に式： 〔式中、ｎは100〜5000、Ｒはメチル、ヒドロキシまた
はビニルである。〕 で示されるジメチルポリシロキサン、例えばダウコーニ
ング社製のダウコーニング（Dow Corning ）360、サイ
ラスティク（Silastic ）382、ダウコーニング（Dow C
orning ）MDX−４−4210など、式： 〔式中、ｎは100〜10000、ｍは１〜100である。〕 で示されるメチルビニルポリシロキサン、たとえばダウ
コーニング社製のサイラスティック（Silastic）メディ
カルグレードETRなどのシリコンポリマーであり、これ
らのエラストマーを形成させて用いられる。
すなわち、本発明で使用される原料シリコンポリマー
（シリコンエラストマーベース）は、通常流動性ないし
は粘性のある液体状態であり、これに加硫剤（例えば、
スタンナスオクテート、塩化白金酸）を加えることで固
状ゴムの弾性体（シリコンエラストマー）となり、本発
明製剤の被覆を形成する。
なお、上記に例示した原料シリコンエラストマーベース
は単独で使用してもよく、また併用してもよい。たとえ
ば、サイラスティク（Silastic ）382に、適当な割合
（たとえば、０〜20％、好ましくは５〜15％、さらに好
ましくは10％前後）にてダウコーニング（Dow Corning
）360を配合することによって、より好適な硬化度の
シリコンエラストマーが形成される。
本発明に配合される薬物は、パルス的に放出することを
意図するものであれば、特に制限されるものではなく、
例えば、次の如き薬物が挙げられる。
（１） ホルモン〔成長ホルモン（GH）、成長ホルモン
放出因子（GRF）、黄体形成ホルモン（LH）、黄体形成
ホルモン放出ホルモン（LH−RH）、インシュリン、グル
カゴン等〕、サイトカイン〔インターフェロン（IF
N）、インターロイキン（IL）、コロニー刺激因子（CS
F）、腫瘍壊死因子（TNF）、マクロファージ活性化因子
（MAF）、マクロファージ遊走阻止因子（MIF）等〕、そ
の他血小板由来成長因子（PDGF）、インシュリン様成長
因子（IGFs）、ソマトスタチン（SS）、上皮成長因子
（EGF）、アンジオテンシン、組織プラスミノーゲン活
性化因子（ｔ−PA）、レニン、カルシトニン、エンケフ
ァリン、エリスロポエチン等のペプチド・蛋白質性活性
物質、プロスタグランディン、ステロイドおよびビタミ
ン類（ビタミンＤ等）で例示される生体内微量活性物
質、 （２） 制癌剤（例えば、マイトマイシン、アドリアマ
イシン、シスプラチン等）、 （３） 抗菌剤（例えば、β−ラクタム系薬剤、エリス
ロマイシン、アムホテリシン、ポリミキシン等） 薬物は２種以上を併用してもよく、例えば２種を併用す
る場合、２種とも層Ａに配合してもよく、また、１種を
層Ａに配合し、他の１種を層Ｂに配合してもよい。後者
の場合、薬物全体としては連続的に放出されるが、各薬
物単位に見た場合には、それぞれの薬物がパルス的に放
出されることになる。また、２種の薬物を併用する場合
に、例えば、第１図の例において、第１の薬物を層Ａの
1aに、第２の薬物を層Ａの1bに、次に第１の薬物を層Ａ
の1cに、第２の薬物を層Ａの1dに配合する如く順次交互
に配合してもよい。更には、第１図の例において、層Ａ
の1a、1b、1c、1dにそれぞれ異なる薬物を配合してもよ
い。
薬物を含有させる態様としては、たとえば薬物自体を直
接高分子物質層に含有させる態様、微小な粒子に封入さ
せた薬物を含有させる態様等が挙げられる。前者の場
合、例えば単に薬物を薬物含有層を構成するための原料
高分子物質と混合するか、あるいは薬物を水に溶解し凍
結乾燥を行った後、原料高分子物質と混合するか、ある
いは薬物を原料高分子物質とともに水に溶解し凍結乾燥
する等して含有させることができる。後者の場合、例え
ば微小な粒子に封入させた薬物を原料高分子物質と混合
するか、あるいは高濃度の高分子物質溶液へ薬物含有微
小カプセルを懸濁させた後、すばやく凍結乾燥する等に
よって含有させることができる。微小な粒子としては、
薬理学的に許容可能、薬物を封入可能、体液によって崩
壊して封入されている薬物を放出可能なる条件を満足す
るものであれば特に制限はなく、その好ましい粒径は、
通常17nm〜1000μｍ程度、好ましくは100nm〜100μｍ程
度である。具体的には、例えばリポソーム、マイクロカ
プセル、マイクロスフェア等が例示される。
微小な粒子に薬物を封入させることにより薬物の安定
化、より優れた薬効の持続化およびパルスを更に明確化
することができる。
薬物の安定化は、活性を有する薬物が不安定な蛋白など
であるときには特に重要であり、微小な粒子に封入する
ことによる局在化やその薬物に適した安定化剤（例え
ば、アルブミン、コレステロール、安息香酸ナトリウム
等）等との微小粒子内でのより密な共存により安定化を
促進することができる。更に、微小な粒子に封入された
薬物にあっては同一高分子物質層あるいは異なる高分子
物質層に含有される２種以上の薬物間あるいは薬物と高
分子物質層を成す高分子物質との相互作用による失活な
どを防ぐことができる。
微小な粒子に封入された薬物を使用することによる薬効
持続化については、薬物を含有した微小粒子の種類、大
きさを選択することによりパルスとの関係を考慮しつつ
調節が可能である。
また、薬物が微量活性物質である場合など、微量の薬物
を明確にパルス的に放出させることは極めて困難である
が、薬物を賦形済、崩壊剤（例えば、マンニトール、シ
ョ糖、炭酸水素ナトリウム、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース等）等とともに微小粒子内に封入すること
により薬物の放出を促進し、パルスをより明確にするこ
とが可能である。
これらの薬物含有微小粒子の作り方は、特に制限される
ものではなく、一般的なものとして、ジャーナル・オブ
・モレキュラー・バイオロジー（J.Mol.Biol.13,238−5
2（1965））や「マイクロカプセル−製法・性質・応用
（1977）」に述べられている。適当な方法によって得ら
れた薬物含有微小カプセルを高分子物質層に混合し、薬
物含有層を形成することが出来る。
薬物の各層中の含有量は、薬物の種類、原料高分子物質
の種類等に応じて適宜選択すればよい。また、層Ｂは層
Ａに含有される薬物を僅かに含有していてもよいが、こ
こに「僅かに含有」と言う用語は厳密に解すべきもので
はなく、層Ａに含有される薬物量との相対において僅か
という意味である。従って、多量に投薬しなければ当該
薬理作用を発揮しないような薬物にあっては、層Ａに含
有される薬物量に比べて僅かである限りは、比較的多量
の薬物が層Ｂに含有されていても、本発明にいう「僅か
に含有」に相当するものである。
層Ａと層Ｂとを交互に配して積層製剤を製造する手段
は、特に制限されるものではない。もっとも、特開昭56
−120618号明細書に記載の製剤においては、積層製剤の
調製に当たって、天然高分子物質の場合には熱変性によ
って、合成高分子物質の場合には有機溶媒を使用して塗
布することにより、またビニル系単量体への放射線照射
による重量が採用されている。ところが、かかる方法は
薬物が熱又は放射線に不安定な場合には適用できない、
残留有機溶媒による有害反応が懸念される等の問題があ
る。従って、本発明者らは特開昭56−120618号明細書に
記載の製造方法に付随する問題点を有しない方法とし
て、圧縮成型法を提案するものである。当該方法にあっ
ては、各層を形成する各成分の混合物を、それぞれ圧縮
成型することによって層Ａおよび層Ｂを形成して本発明
の製剤を調製するものである。その際、まず層Ａを圧縮
成型した後、その上に層Ｂを圧縮成型し、さらにその上
に層Ａを圧縮成型する操作を繰り返す方法、層Ａおよび
層Ｂを別個に圧縮成型しておき、両者を適宜接着したま
たは接着せずに積層することによって調製する方法等が
例示される。即ち、たとえば圧縮成型機を使用して粉末
の高分子物質を、好ましくは100〜2000kg/cm2の圧力で
圧縮成型する。この上に薬物と高分子物質を混合した粉
末をのせ同様に圧縮成型する。この操作を繰り返して多
層構造体（積層製剤）をつくることによって本発明製剤
を調製することが出来る。
なお、一方の薬物は層Ａに、他の薬物は層Ｂに配合した
製剤等も上記の方法に準じて製造される。
かくして、簡便に本発明の製剤が調製されるとともに薬
物の不活性化が防止され、かつ残留有機溶媒による有害
反応が防止される。
パルスの回数および幅は薬物含有層及び薬物を含まない
（僅かに含んでいてもよい）層の数、厚さ等により調節
できる。そしてこれらは薬物の種類、治療計画、患者の
生理状態等により適宜選択すればよい。
かくして得られた積層製剤を、高分子物質Ｃを使用して
通常の方法で被覆することによって本発明の製剤が得ら
れる。たとえば、代表的な例としてシリコンエラストマ
ー、たとえばサイラスティック（Silastic ）382（ダ
ウコーニング社製）を用いる場合を挙げると、シリコー
ンエラストマーベースと触媒であるスタンナスオクテー
ト（シリコンエラストマーベース10gに対し約２滴）を
すばやく混ぜ、ここに積層製剤を浸漬被覆するか、これ
を積層製剤に塗布することにより被覆することができ
る。
当該被覆に当たっては、貫層方向面の全面を被覆し、か
つ好ましくは一方の沿層方向面（即ち、薬物放出を意図
しない沿層方向面）をも被覆する。
本発明の製剤は、皮下に埋め込んで使用される。かくし
て、高分子物質にて被覆されていない所の沿層方向面
（即ち薬物放出面）から、パルス的に薬物の放出がなさ
れる。
この発明のパルス放出型製剤の例を図面に基づいて以下
に説明する。
第１図は、この発明のパルス放出型製剤の一実施例の縦
断面であり、層Ａ（1a）、（1b）、（1c）、（1d）及び
層Ｂ（2a）、（2b）、（2c）を交互に繰り返して積層し
た積層製剤の貫層方向面の全面、および薬物の放出を意
図しない側の沿層方向面を高分子物質Ｃにてコーティン
グした層（３）よりなる。この例においては、例えば次
のような態様が例示される。即ち、層Ａ（1a）、（1
b）、（1c）および（1d）には薬物Ｘを含有させ、層Ｂ
（2a）、（2b）および（2c）には全く薬物を含有させな
い態様（態様１）、層Ａ（1a）、（1b）、（1c）および
（1d）には薬物Ｘを含有させ、層Ｂ（2a）、（2b）およ
び（2c）には薬物Ｘとは異なる薬物Ｙを含有させる態様
（態様２）、層Ａ（1a）、（1b）、（1c）および（1d）
には薬物Ｘを含有させ、層Ｂ（2a）、（2b）および（2
c）には薬物Ｘを僅かに含有させる態様（態様３）等が
例示される。
第２図は、第１図に示した態様１において、層Ａに薬物
を微小な粒子に封入した状態で含有させたものを示して
いる。
第３図に示した本発明の他の実施例は、積層製剤の貫層
方向面の全面のみを、高分子物質Ｃにてコーティングし
た層（３″）〔即ち、両沿層方向面は被覆されていな
い〕を有する以外は第１図の実施例と同じである。
なお、本発明製剤の形状は本発明の構成を具備し、かつ
本発明の目的を達成しうるものであれば特に制限される
ものではなく、たとえば、円柱状、三角柱状、四角柱状
等が例示される。
〔作 用〕
第１図に示した例においては、当該製剤投与後（1a）よ
り薬物は放出され速やかな治療濃度を与えた後、薬物放
出は止み、次に（2a）が溶解するかあるいは（1b）中の
薬物が（2a）を通過する時間経過後に、（1b）中の薬物
が放出され、再び速やかな治療濃度を与える。第２図に
おいては、薬物を微小粒子に含有させることにより薬物
の安定化が図れるとともに放出のパルス化がより明確に
なる。第３図に示した例においては、両沿層方向面から
パルス的に薬物の放出が行われるものである。
〔実施例〕
実施例１ アテロコラーゲン15mgにGRF（１−29）1mgを混合し、打
錠機（400kg/cm2）にて圧縮成型後、この上にアテロコ
ラーゲン35mgを再び圧縮成型し、GFR（１−29）を含む
コラーゲン層と含まないコラーゲン層を作った。さらに
同工程を３回繰り返し各々を４層成型後、厚さ1.3mm径1
0mm重さ188mgの円柱状ペレットを作製した。次いで、サ
イラスティック 382のシリコンエラストマーベース約1
0gとスタンナスオクテート約２滴をすばやく混ぜ、直径
15mm深さ5mmの容器に入れ、ここに先の積層円柱状ペレ
ットを底面（GRFを含むコラーゲン層）を残し浸漬し、
室温下一昼夜放置し、シリコンポリマーを硬化させた。
その後、容器より取りはずし、被覆製剤を得た。当該製
剤からのGRFの溶出は、常温にて生理食塩水を用いて行
い、経時的にサンプリングして単位時間内の放出量を、
高速液体クロマトグラフィーにて測定した。その結果は
第４図に示す通りである。
実施例２ インターフェロン含有ゼラチンマイクロスフェアの調
製： ゼラチン2.5gを水37.5mlに溶解し、40℃にてα−インタ
ーフェロン（約3MU/ml）5mlを撹拌下加え、さらに同温
度にて40℃に加温したエタノール50mlを滴下した。滴下
終了後、５℃に冷却した30％エタノール500ml中へ撹拌
下反応混合物を注ぎ入れ、そのまま30分撹拌した。遠心
分離し、沈澱を５℃に冷却した。
イソプロパノール500ml中へあけ、20分間撹拌後グラス
フィルターにて濾過し、濾取物を冷エタノール500mlで
洗浄後、乾燥し、インターフェロン含有マイクロスフェ
ア約1gを得た。このものはラジオイムノアッセイにより
3710U/mgのα−インターフェロンを含有していることが
わかった。
パルス製剤の調製 アテロコラーゲン15mgに上記のα−インターフェロン含
有ゼラチンマイクロスフェア4mgを混合し、打錠機（400
kg/cm2）にて圧縮成型後、この上にアテロコラーゲン35
mgを再び圧縮成型し、α−インターフェロン含有ゼラチ
ンマイクロスフェアを含むコラーゲン層と含まないコラ
ーゲン層を作った。さらに同工程を３回繰り返し、４層
成型後、厚さ1.3mm径10mm重さ198mgの円柱状ペレットを
作製した。次いで実施例１と同様にひとつの放出面（α
−インターフェロン含有のゼラチンマイクロスフェアを
含むコラーゲン層）を残し、シリコンポリマーで被覆
し、製剤を得た。当該製剤からのα−インターフェロン
の溶出は常温にて0.5％ヒト血清アルブミン含有PBS緩衝
液を用いて行い、経時的にサンプリングして単位時間内
の放出量をラジオイムノアッセイにて測定した。その結
果は第５図に示す通りである。
〔効 果〕
本発明の製剤によれば、高分子物質Ｃにより被覆されて
いない沿層面のみより薬物の放出が生起し、持続的かつ
パルス的に薬物の放出が行われるという効果を発揮する
ものである。
【図面の簡単な説明】
第１図、第２図、および第３図はそれぞれ本発明製剤の
実施態様の断面図である。第４図および第５図は本発明
の製剤による薬物のパルス的放出を調べた結果を示す図
である。 1a、1b、1c、1d……層Ａ 2a、2b、2c……層Ｂ ３、３′、３″……コーティング層
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高田 義博 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (72)発明者 佐々木 慶雄 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (56)参考文献 実公 昭51−20271（ＪＰ，Ｙ１)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】薬物を含有する高分子物質層（層Ａ）と、
    当該薬物を僅かに含有するか、あるいは含有しない高分
    子物質層（層Ｂ）を交互に配した積層製剤であって、貫
    層方向面の全面を、水および体液に対して非溶性ないし
    は難溶性の高分子物質で覆ってなることを特徴とする皮
    下埋込型のパルス的かつ持続放出性製剤。
  2. 【請求項２】層Ｂに薬物を含有しないことを特徴とする
    特許請求の範囲第（１）項記載の製剤。
  3. 【請求項３】層Ｂに層Ａに含有させた薬物とは別個の薬
    物を含有させてなることを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）項記載の製剤。
  4. 【請求項４】積層製剤の貫層方向面の全面および一方の
    沿層方向面を水および体液に対して非溶性ないしは難溶
    性の高分子物質で覆ってなることを特徴とする特許請求
    の範囲第（１）〜（３）項のいずれかに記載の製剤。
  5. 【請求項５】Ａ層およびＢ層の少なくとも一方がコラー
    ゲン、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ
    （ラクチド−co−グリコリド）、シリコンポリマー、ポ
    リビニールアセテートよりなる群から選ばれる少なくと
    も一種よりなることを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）〜（４）項のいずれかに記載の製剤。
  6. 【請求項６】貫層方向ないしは沿層方向を覆う水及び体
    液に対し非溶性ないしは難溶性の高分子物質としてシリ
    コンポリマーを用いることを特徴とする特許請求の範囲
    第（１）〜（５）項のいずれかに記載の製剤。
  7. 【請求項７】薬物が微小な粒子に封入された状態で高分
    子物質層へ含有されてなることを特徴とする特許請求の
    範囲第（１）〜（６）項のいずれかに記載の製剤。
  8. 【請求項８】微小な粒子がリポソーム、マイクロカプセ
    ルまたはマイクロスフェアであることを特徴とする特許
    請求の範囲（７）項記載の製剤。
  9. 【請求項９】薬物がパルス投与が有用な薬物である特許
    請求の範囲第（１）〜（８）項のいずれかに記載の製
    剤。
  10. 【請求項１０】パルス投与が有用な薬物が生体内微量活
    性物質、制癌剤、または抗菌剤である特許請求の範囲第
    （９）項記載の製剤。
  11. 【請求項１１】生体内微量活性物質がペプチド・蛋白質
    性活性物質、プロスタグランディン、ステロイドおよび
    ビタミン類から選ばれる少なくとも一種であることを特
    徴とする特許請求の範囲第（10）項記載の製剤。
  12. 【請求項１２】ペプチド・蛋白質性活性物質がGRF（１
    −29）である特許請求の範囲第（11）項記載の製剤。
  13. 【請求項１３】ペプチド・蛋白質性活性物質がインター
    フェロンである特許請求の範囲第（11）項記載の製剤。
  14. 【請求項１４】圧縮成型法にて形成された層Ａおよび層
    Ｂを有する特許請求の範囲第（１）〜（13）項のいずれ
    かに記載の製剤。
JP61315177A 1985-12-28 1986-12-23 パルス的かつ持続放出性製剤 Expired - Lifetime JPH0778017B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29755085 1985-12-28
JP60-297550 1985-12-28
JP61-272542 1986-11-14
JP27254286 1986-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63239212A JPS63239212A (ja) 1988-10-05
JPH0778017B2 true JPH0778017B2 (ja) 1995-08-23

Family

ID=26550254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61315177A Expired - Lifetime JPH0778017B2 (ja) 1985-12-28 1986-12-23 パルス的かつ持続放出性製剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5011692A (ja)
EP (1) EP0230654B1 (ja)
JP (1) JPH0778017B2 (ja)
CA (1) CA1300016C (ja)
DE (1) DE3684446D1 (ja)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2206046B (en) * 1987-06-25 1991-04-03 Alza Corp Multi-unit delivery system
US5023088A (en) * 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4874388A (en) * 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5110597A (en) * 1987-06-25 1992-05-05 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US5499979A (en) * 1987-06-25 1996-03-19 Alza Corporation Delivery system comprising kinetic forces
WO1989009066A1 (en) * 1988-03-24 1989-10-05 Bukh Meditec A/S Controlled release composition
US5395620A (en) * 1989-01-31 1995-03-07 Coletica Biodegradable microcapsules having walls composed of crosslinked atelocollagen and polyholoside
US5275819A (en) * 1989-02-06 1994-01-04 Amer Particle Technologies Inc. Drug loaded pollen grains with an outer coating for pulsed delivery
EP0424535A4 (en) * 1989-04-21 1991-10-16 Moskovsky Avtomobilestroitelny Institut (Vtuz-Zil) Device for controlled dosing of active substances into an operative medium
NZ234227A (en) * 1989-06-30 1991-08-27 Smithkline Beecham Corp Delayed release dosage form
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
FR2665374B1 (fr) * 1990-08-03 1992-12-04 Bioetica Sa Microcapsules a paroi mixte d'atelocollagene et de polyholosides coagulee par un cation bivalent et procede de fabrication de ces microcapsules et des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques ou alimentaires en contenant.
NZ242065A (en) * 1991-03-26 1996-06-25 Csl Ltd Delayed release implant having a degradable or rupturable polymeric coating
US5356629A (en) * 1991-07-12 1994-10-18 United States Surgical Corporation Composition for effecting bone repair
DE4140192C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-29 Alfatec Pharma Gmbh Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
DE59205625D1 (de) * 1991-12-05 1996-04-11 Alfatec Pharma Gmbh Perorale applikationsform für peptidarzneistoffe, insbesondere insulin
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
CA2114290C (en) * 1993-01-27 2006-01-10 Nagabushanam Totakura Post-surgical anti-adhesion device
IT1264517B1 (it) * 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
US5490962A (en) * 1993-10-18 1996-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of medical devices by solid free-form fabrication methods
US6280771B1 (en) 1997-02-20 2001-08-28 Therics, Inc. Dosage forms exhibiting multi-phasic release kinetics and methods of manufacture thereof
US5962427A (en) * 1994-02-18 1999-10-05 The Regent Of The University Of Michigan In vivo gene transfer methods for wound healing
US6074840A (en) * 1994-02-18 2000-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3)
US5763416A (en) * 1994-02-18 1998-06-09 The Regent Of The University Of Michigan Gene transfer into bone cells and tissues
US5942496A (en) * 1994-02-18 1999-08-24 The Regent Of The University Of Michigan Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells
US20020193338A1 (en) * 1994-02-18 2002-12-19 Goldstein Steven A. In vivo gene transfer methods for wound healing
US6551618B2 (en) 1994-03-15 2003-04-22 University Of Birmingham Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival
EP1217101B8 (en) 1994-04-29 2006-02-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with collagen
NZ288144A (en) * 1994-06-22 1998-12-23 Unasco Pty Active agent sustained release capsule: fluid expandable layers and active agent layers
US5612052A (en) * 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US6551610B2 (en) 1995-04-13 2003-04-22 Poly-Med, Inc. Multifaceted compositions for post-surgical adhesion prevention
US6413539B1 (en) 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US5817627A (en) 1996-06-14 1998-10-06 Theratechnologies Inc. Long-acting galenical formulation for GRF peptides
TW586934B (en) * 1997-05-19 2004-05-11 Sumitomo Pharma Immunopotentiating composition
EP1001743B1 (fr) * 1997-06-04 2006-02-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Implants pour la liberation controlee de principes pharmaceutiquement actifs et procede pour leur fabrication
EP1007673B1 (en) 1997-07-30 2008-12-17 Emory University Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems
US7923250B2 (en) 1997-07-30 2011-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells
ES2217738T3 (es) * 1998-01-29 2004-11-01 Poly-Med Inc. Microparticulas absorbibles.
PL342135A1 (en) 1998-01-29 2001-05-21 Kinerton Ltd Method of obtaining absorbable microparticle
TW586944B (en) * 1998-05-29 2004-05-11 Sumitomo Pharma Controlled release agent having a multi-layer structure
BR9913596B1 (pt) 1998-09-10 2014-12-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co Composição farmacêutica de liberação prolongada de droga com longa duração.
JP2002527144A (ja) 1998-10-12 2002-08-27 セリックス， インコーポレイテッド 組織再生のための複合体およびその製造方法
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
US6063395A (en) * 1998-11-12 2000-05-16 Leiras Oy Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
DE19956486A1 (de) * 1999-11-24 2001-06-21 Lohmann Therapie Syst Lts Mehrschichtige Zubereitung zur gesteuerten, pulsartigen Abgabe von Wirkstoffen
US6669954B2 (en) 2000-01-25 2003-12-30 John R. Crison Controlled release of drugs
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6638532B2 (en) * 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6623758B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition
US6627222B2 (en) * 2000-02-24 2003-09-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition
US6669948B2 (en) * 2000-02-24 2003-12-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6632453B2 (en) * 2000-02-24 2003-10-14 Advancis Pharmaceutical Corp. Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition
US6730320B2 (en) 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
US6663890B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
US6667057B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6610328B2 (en) * 2000-02-24 2003-08-26 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition
US6667042B2 (en) * 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
US6663891B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6500457B1 (en) 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US7105174B2 (en) * 2000-10-13 2006-09-12 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
ES2663873T3 (es) * 2001-10-29 2018-04-17 Massachusetts Institute Of Technology Forma farmacéutica con perfil de liberación de orden cero fabricada por impresión tridimensional
US20050025824A1 (en) * 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US6663888B2 (en) 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
EP1465591A1 (en) * 2001-12-20 2004-10-13 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
US6913768B2 (en) * 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
US20040114368A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Shyu Shing Jy Light device having rotatable or movable view
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US20060076295A1 (en) * 2004-03-15 2006-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device
EP1622691B1 (en) 2003-03-14 2011-05-25 The Trustees of Columbia University in the City of New York Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device
WO2005009364A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US7309232B2 (en) * 2003-10-10 2007-12-18 Dentigenix Inc. Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds
US20050142187A1 (en) * 2003-12-24 2005-06-30 Treacy Donald J.Jr. Enhanced absorption of modified release dosage forms
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
WO2006014427A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
ATE401868T1 (de) * 2004-08-04 2008-08-15 Alza Corp ZUSAMMENSETZUNG MIT VERZÖGERTER ARZNEIMITTELFREISETZUNG MIT EINEM AUFSTEIGENDEN NULLORDNUNG-FREIGABE-MUSTER; VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER SOLCHEN ZUSAMMENSETZUNGß
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
CA2584957C (en) 2004-10-21 2015-08-25 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
EP1830900A1 (en) * 2004-12-16 2007-09-12 Miv Therapeutics Inc. Multi-layer drug delivery device and method of manufacturing same
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US8187639B2 (en) 2005-09-27 2012-05-29 Tissue Tech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment
WO2007038686A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Tissuetech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
AU2006318349B2 (en) 2005-11-28 2010-08-19 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8778924B2 (en) * 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2019658B1 (en) * 2006-05-22 2012-01-25 The Trustees of Columbia University in the City of New York Method of microfluidic membraneless exchange in an h-filter and filtration of the extraction fluid outlet streams
EP2056818B1 (en) 2006-08-11 2011-05-25 The Johns Hopkins University Compositions and methods for neuroprotection
PT2526933E (pt) 2006-09-22 2015-06-23 Pharmacyclics Inc Inibidores da tirosina-quinase de bruton
WO2008082856A1 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Pharmacyclics, Inc. Method of using histone deacetylase inhibitors and monitoring biomarkers in combination therapy
US8623397B2 (en) * 2007-04-13 2014-01-07 The Regents Of The University Of Michigan Delivery device and method for forming the same
CN101854933A (zh) 2007-09-10 2010-10-06 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
KR20170097787A (ko) 2007-10-12 2017-08-28 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
MX2010008591A (es) * 2008-02-04 2010-08-30 Univ Columbia Dispositivos, sistemas y metodos de separacion de fluidos.
EP2907531A1 (en) 2008-07-30 2015-08-19 Mesynthes Limited Method of separating or decellularising layers of tissue
KR101724161B1 (ko) 2008-08-27 2017-04-06 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
WO2010071866A2 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy for arthritis with tranilast
US8603521B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 Pharmacyclics, Inc. Formulations of histone deacetylase inhibitor and uses thereof
ES2559029T3 (es) 2009-04-24 2016-02-10 Tissue Tech, Inc. Composiciones que contienen al complejo HC.HA y metodos de uso de las mismas
EP2462128B1 (en) 2009-08-04 2016-09-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG10201407965XA (en) 2009-12-02 2015-02-27 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
EP3124481B1 (en) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
EP2558866B1 (en) 2010-04-15 2016-08-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2568999B1 (en) 2010-05-11 2018-07-11 Mallinckrodt Ard Ip Limited Acth for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
PL2580210T3 (pl) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Modulatory receptora estrogenowego i ich zastosowania
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
US8796416B1 (en) 2010-10-25 2014-08-05 Questcor Pharmaceuticals, Inc ACTH prophylactic treatment of renal disorders
BR112013014019A2 (pt) 2010-12-07 2016-09-13 Amira Pharmaceuticals Inc antagonistas do receptor do ácido lisofosfatídico e seus usos
WO2012149486A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Tissuetech, Inc. Methods of modulating bone remodeling
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2012170905A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Tissuetech, Inc. Methods of processing fetal support tissues, fetal support tissue powder products, and uses thereof
ES2627820T3 (es) 2011-09-13 2017-07-31 Pharmacyclics, Inc. Formulaciones de inhibidor de histona desacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
NZ630124A (en) 2012-03-20 2016-01-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP2872181B1 (en) 2012-07-11 2020-11-18 Tissuetech, Inc. Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof
AR091857A1 (es) 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
AR091858A1 (es) 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
SG10201912719TA (en) 2012-09-26 2020-02-27 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
EP2900674B1 (en) 2012-09-28 2017-05-31 University of Washington through its Center for Commercialization Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
EP2968475A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Questcor Pharmaceuticals, Inc. Acth for treatment of acute respiratory distress syndrome
BR112015031903A8 (pt) 2013-06-19 2019-12-31 Seragon Pharmaceuticals Inc composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica e uso de um composto
MX2015016171A (es) 2013-06-19 2016-08-08 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de estrogeno de azetidina y usos de los mismos.
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP3077388A1 (en) 2013-12-05 2016-10-12 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TW201603818A (zh) 2014-06-03 2016-02-01 組織科技股份有限公司 組成物及方法
US9839644B2 (en) 2014-09-09 2017-12-12 ARKAY Therapeutics, LLC Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome
US9359316B1 (en) 2014-11-25 2016-06-07 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
US10399994B2 (en) 2015-02-06 2019-09-03 University Of Washington Compounds and methods for preventing or treating sensory hair cell death
US10227333B2 (en) 2015-02-11 2019-03-12 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of OLIG2 activity
WO2016138025A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Tissuetech, Inc. Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders
CN107530304A (zh) 2015-02-27 2018-01-02 科泰纳制药公司 Olig2活性的抑制
US10342831B2 (en) 2015-05-20 2019-07-09 Tissuetech, Inc. Composition and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells
WO2017074957A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 MAX BioPharma, Inc. Oxysterols and hedgehog signaling
US9637514B1 (en) 2015-10-26 2017-05-02 MAX BioPharma, Inc. Oxysterols and hedgehog signaling
EP4253412A3 (en) 2015-12-16 2023-11-22 The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research Inhibition of cytokine-induced sh2 protein in nk cells
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
TW201733600A (zh) 2016-01-29 2017-10-01 帝聖工業公司 胎兒扶持組織物及使用方法
US10851123B2 (en) 2016-02-23 2020-12-01 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
WO2017205534A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists in combination with local anesthetics and vasoconstrictors for improved local anesthesia
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
CA3035123A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of olig2 activity
AU2018351714A1 (en) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
US11319320B2 (en) 2017-11-06 2022-05-03 Snap Bio, Inc. PIM kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
US11685722B2 (en) 2018-02-28 2023-06-27 Curtana Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of Olig2 activity
CN112368301A (zh) 2018-04-30 2021-02-12 西达-赛奈医疗中心 用于选择和治疗炎性疾病患者的方法和系统
TW202019887A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商同心止痛劑股份有限公司 酚系trpv1促效劑之聚乙二醇化前藥
JP7040418B2 (ja) * 2018-11-21 2022-03-23 株式会社村田製作所 錠剤
JP2022516057A (ja) 2018-12-31 2022-02-24 バイオメア フュージョン，エルエルシー メニン－ｍｌｌ相互作用の不可逆的阻害剤
EP3937938A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Unicycive Therapeutics Inc. Nicorandil derivatives
EP3946547A4 (en) 2019-03-26 2023-01-18 Pocket Naloxone Corp. DEVICES AND METHODS FOR DELIVERING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
KR20220088529A (ko) 2019-05-14 2022-06-27 프로메테우스 바이오사이언시즈, 인크. Tl1a 환자 선택 방법, 시스템 및 장치
MA56541A (fr) 2019-06-21 2022-04-27 Entelexo Biotherapeutics Inc Plateformes, compositions et méthodes d'administration de composés thérapeutiques
EP4263542A1 (en) 2020-12-16 2023-10-25 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
CA3204457A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 Ben SESSA Mdma in the treatment of alcohol use disorder
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
WO2022238507A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Awakn Ls Europe Holdings Limited Therapeutic aminoindane compounds and compositions
WO2022256720A2 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Arcadia Medicine, Inc. Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use
AU2022325861A1 (en) 2021-08-11 2024-02-29 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
WO2023027966A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as irreversible inhibitors of flt3
WO2023039240A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Biomea Fusion, Inc. IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023086341A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of kras
US11945785B2 (en) 2021-12-30 2024-04-02 Biomea Fusion, Inc. Pyrazine compounds as inhibitors of FLT3
WO2023139163A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Awakn Ls Europe Holdings Limited 1,3-benzodioxole esters and their therapeutic use
WO2023156565A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Awakn Ls Europe Holdings Limited Bridged ring compounds and their therapeutic use as cns agents
WO2023235618A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3616708A (en) * 1970-06-10 1971-11-02 Curtiss Wright Corp Rotary power transmission assembly
FR2100858B1 (ja) * 1970-07-03 1975-06-06 Daiichi Seiyaku Co
JPS5333885Y2 (ja) * 1974-08-01 1978-08-21
US4217898A (en) * 1978-10-23 1980-08-19 Alza Corporation System with microporous reservoir having surface for diffusional delivery of agent
JPS5911563B2 (ja) * 1980-02-27 1984-03-16 日本原子力研究所 多層構造の徐放性複合体を製造する方法
US4381780A (en) * 1981-01-19 1983-05-03 Research Corporation Sustained release delivery system
JPS57126415A (en) * 1981-01-27 1982-08-06 Japan Atom Energy Res Inst Preparation of prolonged release type composite
US4439196A (en) * 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4564364A (en) * 1983-05-26 1986-01-14 Alza Corporation Active agent dispenser
EP0138216B1 (en) * 1983-10-14 1993-01-07 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release ifn preparation for parenteral administration
US4627850A (en) * 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4559054A (en) * 1984-08-09 1985-12-17 Research Corporation Rate-controlled drug release system
US4663147A (en) * 1985-09-03 1987-05-05 International Minerals & Chemical Corp. Disc-like sustained release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0230654B1 (en) 1992-03-18
EP0230654A3 (en) 1989-02-01
US5011692A (en) 1991-04-30
EP0230654A2 (en) 1987-08-05
CA1300016C (en) 1992-05-05
DE3684446D1 (de) 1992-04-23
JPS63239212A (ja) 1988-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0778017B2 (ja) パルス的かつ持続放出性製剤
JP3720386B2 (ja) 薬物放出制御製剤
AU779938B2 (en) Compressed microparticles for dry injection
JP4459444B2 (ja) 多層構造を有する放出制御製剤
EP0251476B2 (en) Controlled release of macromolecular polypeptides
FI96919B (fi) Veteen liukenemattomia polypeptidejä
KR101823699B1 (ko) 실질 항정상태 약물 전달의 신속 확립 및/또는 종결
CN110870846A (zh) 一种可快速植入型缓释微针贴片及其制备方法
LV10041B (en) Microcapsules and method of producing thereof
MX2011003833A (es) Particulas de farmacos altamente concentradas, formulaciones, suspensiones y uso de las mismas.
WO2005067890A2 (en) Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
US20170095419A1 (en) Polymeric Drug-Delivery Material, Method for Manufacturing Thereof and Method for Delivery of a Drug-Delivery Composition
EP0412554B1 (en) Sustained-release preparation for administration into brain
Jiang et al. Pulsatile protein release from a laminated device comprising of polyanhydrides and pH-sensitive complexes
MXPA01002609A (es) Preparacion de farmaco de liberacion sostenida a largo plazo.
JP2702729B2 (ja) 徐放性埋込剤
JPH0761959B2 (ja) シリコンエラストマ−系徐放性製剤
AU7963900A (en) Sustained-release drug formulations for implantation
Shalaby et al. Implantable insulin controlled release systems for treating diabetes mellitus
Merz And for now: two innovative methods