JPS63239212A

JPS63239212A - パルス的かつ持続放出性製剤

Info

Publication number: JPS63239212A
Application number: JP61315177A
Authority: JP
Inventors: Takaharu Fujioka; 藤岡　敬治; Shigeji Sato; 重二佐藤; Nobuhiko Tamura; 田村　伸彦; Yoshihiro Takada; 義博高田; Yoshio Sasaki; 佐々木　慶雄
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1985-12-28
Filing date: 1986-12-23
Publication date: 1988-10-05
Anticipated expiration: 2010-08-23
Also published as: US5011692A; EP0230654A3; JPH0778017B2; CA1300016C; EP0230654B1; DE3684446D1; EP0230654A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はパルス的かつ持続的に薬物を放出する徐放性製
剤に関するものである。さらに詳しくはホルモン、サイ
ト力イン等のペプチド・蛋白質性活性物質、プロスタグ
ランディン、ステロイドおよびビタミン類等の生体内微
量活性物質、制癌剤、抗菌剤等のパルス的に放出される
ことが好適な薬物を、臨床上有意にパルス的に放出させ
、かつその薬効を長時間維持させるように工夫したこと
を特徴とする徐放性製剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来、薬物の作用の持続化に際しては、臨床的治療濃度
を維持するために、さまざまな剤型及びシステムが工夫
されている。これにより持続化が図られた薬物はかなり
ある。しかしながら、ホルモン、サイト力イン等のペプ
チド・蛋白質性活性物質、プロスタグランディン、ステ
ロイド及びビタミン類等の生体内微量活性物質を対象と
して考えた時、従来の連続的な薬物放出による投与が必
ずしも適切であるとは限らない、即ち、これらの物質は
生体内においてパルス的に放出され、なおかつ生体はこ
れらの物質が大量に放出された場合には放出を抑制する
機能を備えているからである。

例えば、卵巣摘除アカゲザルで黄体形成ホルモン（ＬＨ
）が約６０分周期で分泌されていること〔エンドクリノ
ロシイ−（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、釘、８５０
−８５３　（１９７０））　、ラットにおける生理学的
な成長ホルモン（ＧＨ）分泌が約３．５時間の間隔でも
って行われていること〔エンドクリノロシイ−（Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、９８．５６２　（１９７６）
）　、さらにＧＨの分泌調節機構の一つにネガティブフ
ィードバックが知られており、ラットにＧＨを投与する
と下垂体の重量やＧＨの含量は減少し視床下部のソマト
スフチン量が増加する〔ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ
　Ｓｅｔ、）　、２４．１５８９　（１９７９）　）こ
とが報告されている。従って、かかる薬物を人為的に連
続して多量に投与することは、生体にとって好ましくな
い場合が多い。

また、制癌剤、抗凹剤等においてもパルス的投与が望ま
しい場合がある。特に多剤併用療法の場合、例えば作用
点の異なる数種の薬物を効果的な順序でパルス的に投与
することにより、効力、耐性克服、毒性低減の点におい
て、より優れた効果を期待し得る。このような観点から
薬物をパルス的に投与することが考えられた。

例えば、ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）ら〔ジャーナル・オ
プ・メンプラン・サイエンス（ＪｏＭｅｍｂｒａｎｅ　
Ｓｃｉ、）１．３３３　（１９８０））は磁石振とうに
よる薬物放出を行っている。これは高分子（エチルビニ
ルアセテート）マトリックス中に薬物と磁石ビーズを混
在させ、外部の別磁石によりマトリックス中の磁石ビー
ズを振動させ、ることで薬物を放出させる製剤である。

この製剤は、外部磁石を間欠的に作動させ名ことによっ
て薬物のパルス放出を起こすという利点を有するものの
、患者は外部装置に拘束され、また、構造上磁石振動を
起こさせなくても、他の原因によって一定量の連続放出
があるため完全なパルスとはなりえない。

そこで外的な要素からの解放、煩雑さの改良および、よ
り完全なパルスを得る試みがなされている。即ち、喜悦
ら（特開昭５６−１２０６１８号明細書）の多層構造の
徐放性複合製剤は外部装置を用いることなく、内因的か
つ簡便な方法で薬物のパルス放出を得ている。これは薬
物含有層と、薬物を含有しない層を交互に配してなるも
のであり、例えば薬物含有層とそれを包接する薬物を含
有しない層からなる製剤である。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ところが、正確なパルスを得ることを考慮した場合、か
かる手法には未だ改良される余地がある。

即ち、例えば、特開昭５６−１２０６１８号明細会に開
示の球形状、棒状およびシート状製剤では不規則な浸食
および拡散による不明瞭なパルス放出がおこることが懸
念される。

従って、本発明の目的は不規則な浸食及び拡散による不
明瞭なパルス放出をおさえた製剤を提供することである
。

ｃ問題点を解決するための手段〕本発明は薬物を含有する高分子物質層（以下、ｊｌＡと
いう）と、当該薬物を僅かに含有するかあるいは含有し
ない高分子物質層（以下、ｒｖＩＢという）を交互に配
した積層製剤であって、貫層方向面の全面を、非水溶性
ないしは水難溶性の高分子物質（以下、高分子物５ＩＣ
という）で覆ってなることを特徴とするパルス的がっ持
続放出性製剤である。

本発明において、ｆｆＩＡに使用される材料としては、
所望とする時間内に生体内において分解性であり、そこ
に配合されている薬物を生体内に放出しうるちのであれ
ば特に制限はない。かがるものとしては、例えばコラー
ゲン、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ　
（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、シリコンポリマー、
ポリビニールアセテート等が例示される。

また、層Ｂを構成する高分子物質も所望とする時間内に
生体内において分解するものであればよ＜、ｉＡの材料
と同様のものが例示される。

ＮＡと層Ｂとは同一の材料であっても、また異なる材料
であってもよい。

また、高分子物質Ｃは水および体液に対して非溶性ない
しは難溶性であり、生理学的に許容しうるちのであれば
特に制限されるものではないが、少なくともＮＡと層Ｂ
とが生体内で分解されるまで層Ａと層Ｂよりなる積層部
の被覆状態を保つ材料よりなるものであればよい。かか
る材料としては、例えばシリコンポリマー、ポリビニー
ルアセテート等が例示される。取り扱いの容易さ、薬物
の熱に対する安定性等の面からみると、シリコンポリマ
ーが特に好ましい。

シリコンポリマーとしては、好適にはメチルポリシロキ
サン、ジメチルポリシロキサン、ジメチルメチルビニル
ポリシロキサン、トリフルオロプロピルメチルポリシロ
キサンなどがあるが、特に式：〔式中、ｎは１（１０）〜５（１０）０、Ｒはメチル、
ヒドロキシまたはビニルである。〕で示されるジメチルポリシロキサン、例えばダ
ウコーニング社製のダウコーニング（Ｄｏ匈Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ＠）３６０、サイラスティク（Ｓｉｌａｓｔｊｃ＠
）３８２　、ダウコーニング（［ｌｏｗ　Ｃｏ’ｒｎｉ
ｎｇ’）　ＭＵに−４−４２１０など、弐〇〔式中、ｎ
は１（１０）〜１（１０）（１０）　、　ｍは１〜１ｏ
ｏである。〕で示されるメチルビニルポリシロキサン、たとえばダウ
コーニング社製のサイラスティック（Ｓｉｌａｓｔｉｅ
　）メディカルグレードＥＴＲなどのシリコンポリマー
であり、これらはエラストマーを形成させて用いられる
。

すなわち、本発明で使用される原料シリコンポリマー（
シリコンエラストマーベース）　ハ、通常流動性ないし
は粘性のある液体状態であり、これに加硫剤（例えば、
スタンナスオフテート、塩化白金酸）を加えることで固
状ゴムの弾性体（シリコンエラストマー）となり、本発
明製剤の被覆を形成する。

なお、上記に例示した原料シリコンエラストマーベース
は単独で使用してもよく、また併用してもよい。たとえ
ば、サイラスティク（Ｓｉｌａｓｔｉｃ■）３８２に、
適当な割合（たとえば、０〜２０％、好ましくは５〜１
５％、さらに好ましくは１０％前後）にてダウコーニン
グ（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ”ｌ　３６０を配合するこ
とによって、より好適な硬化度のシリコンエラストマー
が形成される。

本発明に配合される薬物は、パルス的に放出することを
意図するものであれば、特に制限されるものではなく、
例えば、次の如き薬物が挙げられる。

（１）ホルモン〔成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン
放出因子（ＧＲＦ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体
形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリ
ン、グルカゴン等〕、サイト力イン〔インターフェロン
（Ｉ　ＦＮ）　、インターロイキン（ＩＬ）、コロニー
刺激因子（Ｃ３Ｆ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、マク
ロファージ活性化因子（ＭＡＦ）、マクロファージ遊走
阻止因子（ＭＩＦ）等〕、その他車小板由来成長因子（
ＰＤＧＦ）、イドシュリン様成長因子（ＩＧＦｓ）、ソ
マトスタチン（Ｓ＄）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、アン
ジオテンシン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−
ＰＡ）　、レニン、カルシトニン、エンケファリン、エ
リスロマイシン等のペプチド・蛋白質性活性物質、プロ
スタグランディン、ステロイドおよびビタミン類（ビタ
ミンＤ等）で例示される生体内微量活性物質、（２）制癌剤（例えば、マイトマイシン、アドリアマイ
シン、シスプラチン等）、（３）抗菌剤（例えば、β−ラクタム系薬剤、エリスロ
マイシン、アムホテリシン、ポリミキシン等）薬物は２
種以上を併用してもよく、例えば２種を併用する場合、
２種ともＮＡに配合してもよく、また、１種を層Ａに配
合し、他の１種を層Ｂに配合してもよい。後者の場合、
薬物全体としては連続的に放出されるが、各薬物単位に
見た場合には、それぞれの薬物がパルス的に放出される
ことになる。また、２種の薬物を併用する場合に、例え
ば、第１図の例において、第１の薬物を層Ａの１ａに、
第２の薬物を層Ａの１ｂに、次に第１の薬物を層ＡのＩ
Ｃに、第２の薬物をＮＡのｌｄに配合する如く順次交互
に配合してもよい。更には、第１図の例において、層Ａ
の１ａ、ｌｂ、ｌｃ、ｌｄにそれぞれ異なる薬物を配合
してもよい。

薬物を含有させる態様としては、たとえば薬物自体を直
接高分子物質層に含有させる態様、微小な粒子に封入さ
せた薬物を含をさせる態様等が挙げられる。前者の場合
、例えば単に薬物を薬物含有層を構成するための原料高
分子物質と混合するか、あるいは薬物を水に溶解し凍結
乾燥を行った後原料高分子物質と混合するか、あるいは
薬物を原料高分子物質とともに水に溶解し凍結乾燥する
等して含有させることができる。後者の場合、例えば微
小な粒子に封入させた薬物を原料高分子物質と混合する
か、あるいは高濃度の高分子物質溶液へ薬物含有微小カ
プセルを懸濁させた後、すばやく凍結乾燥する等によっ
て含有させることができる。微小な粒子としては、薬理
学的に許容可能、薬物を封入可能、体液によって崩壊し
て封入されている薬物を放出可能なる条件を満足するも
のであれば特に制限はなく、その好ましい粒径は、通常
１７ｎｍ〜１（１０）０Ｆｇａ程度、好ましくは１１（
１０）ｎ〜１０〇−程度である。具体的には、例えばリ
ポソーム、マイクロカプセル、マイクロスフェア等が例
示される。

微小な粒子に薬物を封入させることにより薬物の安定化
、より優れた薬効の持続化およびパルスを更に明確化す
ることができる。

薬物の安定化は、活性を有する薬物が不安定な蛋白など
であるときには特に重要であり、微小な粒子に封入する
ことによる局在化やその薬物に適した安定化剤（例えば
、アルブミン、コレステロ、−ル、安息香酸ナトリウム
等）等との微小粒子内でのより密な共存により安定化を
促進することができる。更に、微小な粒子に封入された
薬物にあっては同一高分子物質層あるいは異なる高分子
物質層に含有される２種以上の薬物間あるいは薬物と高
分子物質層を成す高分子物質との相互作用による失活な
どを防ぐことができる。

微小な粒子に封入された薬物を使用することによる薬効
持続化については、薬物を含有した微小粒子の種類、大
きさを選択することによりパルスとの関係を考慮しつつ
調節が可能である。

また、薬物が微量活性物質である場合など、微量の薬物
を明確にパルス的に放出させることは極めて困難である
が、薬物を賦形剤、崩壊剤（例えば、マンニトール、シ
ョ糖、炭酸水素ナトリウム、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース等）等とともに微小粒子内に封入すること
により薬物の放出を促進し、パルスをより明確にするこ
とが可能である。

これらの薬物含有微小粒子の作り方は、特に制限される
ものではなく、一般的なものとして、ジャーナル・オプ
・モレキュラー・バイオロジー（Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｂｉ
ｏｌ、　１３．２３８−５２（１９６５））や［マイク
ロカプセル−製法・性質・応用（１９７７）　Ｊに述べ
られている。適当な方法によって得られた薬物含有微小
カプセルを高分子物質層に混合し、薬物含有層を形成す
ることが出来る。

薬物の各層中の含有量は、薬物の種類、原料高分子物質
の種類等に応じて適宜選択すればよい。

また、層Ｂは層Ａに含有される薬物を僅かに含有してい
てもよいが、ここに「僅かに含有」と言う用語は厳密に
解すべきものではなくＩＪＡに含有される薬物量との相
対において僅かという意味である。従って、多量に投薬
しなければ当該薬理作用を発揮しないような薬物にあっ
ては、雇人に含有される薬物量に比べて僅かである限り
は、比較的多量の薬物が層Ｂに含有されていても、本発
明にいう「僅かに含有」に相当するものである。

層ＡとＮＢとを交互に配して積層製剤を製造する手段は
、特に制限されるものではない。もっとも、特開昭５６
−１２０６１８号明細書に記載の製剤においては、積層
製剤の調製に当たって、天然高分子物質の場合には熱変
性によって、合成高分子物質の場合には有ａ溶媒を使用
して塗布することにより、またビニル系単量体への放射
線照射による重合が採用されている。ところが、かかる
方法は薬物が熱又は放射線に不安定な場合には適用でき
ない、残留有機溶媒による有害反応が懸念される等の問
題がある。従って、本発明者らは特開昭５６−１２０６
１８号明細書に記載の製造方法に付随する問題点を有し
ない方法として、圧縮成型法を提案するものである。当
該方法にあっては、各層を形成する各成分の混合物を、
それぞれ圧縮成型することによって層Ａおよび層Ｂを形
成して本発明の製剤を調製するものである。その際、ま
ず雇人を圧縮成型した後、その上に層Ｂを圧縮成型し、
さらにその上に［、Ａを圧縮成型する操作を繰り返す方
法、層Ａおよび層Ｂを別個に圧縮成型しておき、両者を
適宜接着しまたは接着せずに積層することによって調製
する方法等が例示される。即ち、たとえば圧縮成型機を
使用して粉末の高分子物質を、好ましくは１（１０）〜
２０’（１０）ｋｇ／ｃａｌの圧力で圧縮成型する。こ
の上に薬物と高分子物質を混合した粉末をのせ同様に圧
縮成型する。

この操作を繰り返して多層構造体（積層製剤）をつくる
ことによって本発明製剤を調製することが出来る。

なお、一方の薬物は層Ａに、他の薬物は層Ｂに配合した
製剤等も上記の方法に準じて製造される。

かくして、簡便に本発明の製剤が調製されるとともに薬
物の不活性化が防止され、がっ残留有機溶媒による有害
反応が防止される。

パルスの回数および幅は薬物含有層及び薬物を含まない
（僅かに含んでいてもよい）層の数、厚さ等により調節
できる。そしてこれらは薬物の種類、治療計画、患者の
生理状態等により適宜選択すればよい。

かくして得られた積層製剤を、高分子物質Ｃを使用して
通常の方法で被覆することによって本発明の製剤が得ら
れる。たとえば、代表的な例としてシリコンエラストマ
ー、たとえばサイラステインク（Ｓｉｌａｓｔｉｃ■）
３８２（ダウコーニング社製）を用いる場合を挙げると
、シリコーンエラストマーベースと触媒であるスタンナ
スオフテート（シリコンエラストマーベース１０ｇに対
し約２　滴）をすばやく混ぜ、ここに積層製剤を浸漬被
覆するか、これを積層製剤に塗布することにより被覆す
ることができる。

当該被覆に当たっては、貫層方向面の全面を被覆し、か
つ好ましくは一方の沿層方向面（即ち、薬物放出を意図
しない沿層方向面）をも被覆する。

本発明の製剤は、特に好ましくは皮下に埋め込んで使用
される。かくして、高分子物質りて被覆されていない所
の沿層方向面（即ち薬物放出面）から、パルス的に薬物
の放出がなされる。また、作用持続時間が比較的短くて
もさしつかえない薬物にあっては経口投与を行ってもよ
い。

この発明のパルス放出型製剤の例を図面に基づいて以下
に説明する。

第１図は、この発明のパルス放出型製剤の一実施例の縦
断面であり、ＮＡ（１ａ）、（１ｂ）、（ＩＣ）、（１
ｄ）及び層Ｂ（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）を交互に繰
り返して積層した積層製剤の貫層方向面の全面、および
薬物の放出を意図しない側の沿層方向面を高分子物質Ｃ
にてコーティングした層（３）よりなる、この例におい
ては、例えば次のような態様が例示される。即ち、層Ａ
（ｌａ）、（１ｂ）、（ＩＣ）および（１ｄ）には薬物
Ｘを含有させ、ｉＢ　（２ａ）、（２ｂ）および（２Ｃ
）には全く薬物を含有させない態様（態様ＩＪ、層Ａ（
”Ｌａ）、（１ｂ）、（ＩＣ）および（１ｄ）には薬物
Ｘを含有させ、層Ｂ（２ａ）、（２ｂ）および（２Ｃ）
には薬物Ｘとは異なる薬物Ｙを含有させる態様（Ｂ様２
）、層Ａ（ｌａ）、（１ｂ）、（ＩＣ）および（１ｄ）
には薬物Ｘを含有させ、ＪＩＪＢ　（２ａ）、（２ｂ）
および（２Ｃ）には薬物Ｘを僅かに含有させる態様（態
様３）等が例示される。

第２図は１．第１図に示した態様１において、層Ａに薬
物を微小な粒子に封入した状態で含有させたものを示し
ている。

第３図に示した本発明の他の実施例は、積層製剤の貫層
方向面の全面のみを、高分子物質Ｃにてコーティングし
たＩＷ（３’）（即ち、両沿層方向面は被覆されていな
い〕を有する以外は第１図の実施例と同じである。

なお、本発明製剤の形状は本発明の構成を具備し、かつ
本発明の目的を達成しろるものであれば特に制限される
ものではなく、たとえば、円柱状、三角柱状、四角柱状
等が例示される。

〔作用〕

第１図に示した例においては、当該製剤投与後（１ａ）
より薬物は放出され速やかな治療濃度を与えた後、薬物
放出は止み、次に（２ａ）が溶解するかあるいは（１ｂ
）中の薬物が（２ａ）を通過する時間経過後に、（１ｂ
）中の薬物が放出され、再び速やかな治療濃度を与える
。第２図においては、薬物を微小粒子に含有させること
により薬物の安定化が図れるとともに放出のパルス化が
より明確になる。第３図に示した例においては、両沿層
方向面からパルス的に薬物の放出が行われるものである
。

〔実施例〕

実施例１アテロコラーゲン１５■にＧＲＦ　（１−２９）１■を
混合し、打錠機（４（１０）ｋｇ　／　ｃｊ　）にて圧
縮成型後、この上にアテロコラーゲン３５■を再び圧縮
成型し、ＧＦＲ（１−２９）を含むコラーゲン層と含ま
ないコラーゲン層を作った。さらに同工程を３回繰り返
し各々を４層成型後、厚さ１．３龍径１０ｍｍ重さ１８
８■の円柱状ベレットを作製した。

次いで、サイラステ・インク０３８２のシリコンエラス
トマーベース約１０ｇとスタンナスオフテート約２滴を
すばやく混ぜ、直径１５龍深さ５ｍｍの容器に入れ、こ
こに先の積層円柱状ペレットを底面＜ＧＲＦを含むコラ
ーゲン層）を残し浸漬し、室温下−昼夜放置し、シリコ
ンポリマーを硬化させた。その後、容器より取りはずし
、被覆製剤を得た。当該製剤からのＧＲＦの溶出は、常
温にて、生理食塩水を用いて行い、経時的にサンプリン
グして単位時間内の放出量を、高速液体クロマ、トゲラ
フイーにて測定した。その結果は第４図に示す通りであ
る。

実施例２インターフェロン含有ゼラチンマイクロスフェアの調製
：ゼラチン２．５ｇを水３７．５ｍｌに熔解し、４０℃に
てα−インターフェロン（約３ＭＵ／ｍｌ）　５ｍｌを
攪拌下加え、さらに同温度にて４０℃に加温したエタノ
ール５０ｍ１を滴下した。滴下終了後、５℃に冷却した
３０％エタノール５（１０）ｍ！中へ攪拌下反応混合物
を注ぎ入れ、そのまま３０分攪拌した。

遠心分離し、沈澱を５℃に冷却した。

イソプロパツール５（１０）ｍ１中へあけ、２０分間攪
拌後グラスフィルターにて濾過し、濾取物を冷エタノー
ル５（１０）ｍ１で洗浄後、乾燥し、インターフェロン
含有マイクロスフェア約１ｇを得た。このものはラジオ
イムノアッセイにより３７１０Ｕ／ｍｇのα−インター
フェロンを含有していることがわかった。

パルス製剤の調製アテロコラーゲン１５■に上記のα−インターフェロン
含有ゼラチンマイクロスフェア４■を混合し、打錠ＶＩ
Ａ　（４（１０）ｋｇ　／　ｃＡ　）にて圧縮成型後、
この上にアテロコラーゲン３５■を再び圧縮成型し、α
−インターフェロン含有ゼラチンマイクロスフェアを含
むコラーゲン層と含まないコラーゲン層を作った。さら
に同工程を３回繰り返し、４層成型後、厚さ１．３ｎ径
１０鰭重さ１９８ｎｙの円柱状ペレットを作製した。次
いで実施例１と同様にひとつの放出面（α−インターフ
ェロン含有のゼラチンマイクロスフェアを含むコラーゲ
ン層）を残し、シリコンポリマーで被覆し、製剤を得た
。当該製剤からのα−インターフェロンの溶出は常温に
て０．５％ヒト血清アルブミン含有ＰＢＳ緩衝液を用い
て行い、経時的にサンプリングして単位時間内の放出量
をラジオイムノアッセイにて測定した。

その結果は第５°図に示す通りである。

〔効果〕

本発明の製剤によれば、高分子物質Ｃにより被覆されて
いない沿層面のみより薬物の放出が生起し、持続的かつ
パルス的に薬物の放出が行われるという効果を発渾する
ものである。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、および第３図はそれぞれ本発明製剤の
実施態様の断面図である。第４図および第５図は本発明
の製剤による薬物のパルス的放出を調べた結果を示す図
である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）薬物を含有する高分子物質層（層Ａ）と、当該薬
物を僅かに含有するか、あるいは含有しない高分子物質
層（層Ｂ）を交互に配した積層製剤であって、貫層方向
面の全面を、水および体液に対して非溶性ないしは難溶
性の高分子物質で覆ってなることを特徴とするパルス的
かつ持続放出性製剤。
（２）層Ｂに薬物を含有しないことを特徴とする特許請
求の範囲第（１）項記載の製剤。
（３）層Ｂに層Ａに含有させた薬物とは別個の薬物を含
有させてなることを特徴とする特許請求の範囲第（１）
項記載の製剤。
（４）積層製剤の貫層方向面の全面および一方の沿層方
向面を水および体液に対して非溶性ないしは難溶性の高
分子物質で覆ってなることを特徴とする特許請求の範囲
第（１）〜（３）項のいずれかに記載の製剤。
（５）Ａ層およびＢ層の少なくとも一方がコラーゲン、
ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチ
ド−ｃｏ−グリコリド）、シリコンポリマー、ポリビニ
ールアセテートよりなる群から選ばれる少なくとも一種
よりなることを特徴とする特許請求の範囲第（１）〜（
４）項のいずれかに記載の製剤。
（６）貫層方向ないしは沿層方向を覆う水及び体液に対
し非溶性ないしは難溶性の高分子物質としてシリコンポ
リマーを用いることを特徴とする特許請求の範囲第（１
）〜（５）項のいずれかに記載の製剤。
（７）薬物が微小な粒子に封入された状態で高分子物質
層へ含有されてなることを特徴とする特許請求の範囲第
（１）〜（６）項のいずれかに記載の製剤。
（８）微小な粒子がリポソーム、マイクロカプセルまた
はマイクロスフェアであることを特徴とする特許請求の
範囲第（７）項記載の製剤。
（９）薬物がパルス投与が有用な薬物である特許請求の
範囲第（１）〜（８）項記載のいずれかに記載の製剤。
（１０）パルス投与が有用な薬物が生体内微量活性物質
、制癌剤、または抗菌剤である特許請求の範囲第（９）
項記載の製剤。
（１１）生体内微量活性物質がペプチド・蛋白質性活性
物質、プロスタグランディン、ステロイドおよびビタミ
ン類から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とす
る特許請求の範囲第（１０）項記載の製剤。
（１２）ペプチド・蛋白質性活性物質がＧＲＦ（１−２
９）である特許請求の範囲第（１１）項記載の製剤。
（１３）ペプチド・蛋白質性活性物質がインターフェロ
ンである特許請求の範囲第（１１）項記載の製剤。
（１４）圧縮成型法にて形成された層Ａおよび層Ｂを有
する特許請求の範囲第（１）〜（１３）項のいずれかに
記載の製剤。