ES2836424T3 - Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración - Google Patents
Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración Download PDFInfo
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Abstract
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno que se usa en un método para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración en un humano varón, de manera que el mencionado método incluye administrar el mencionado antiandrógeno a un humano varón con un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, de manera que el antiandrógeno es 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo- 5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, de manera que el mencionado método también incluye mantener niveles castrados de testosterona mediante la coadministración de un agonista o un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o mediante una orquiectomía, y de manera que el tratamiento proporciona un PSA90 a los tres meses, un PSA50 a los seis meses y/o un PSA90 a los seis meses.
Description
DESCRIPCIÓN
Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] En el presente documento se describen métodos para tratar con antiandrógenos el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, de manera que los mencionados antiandrógenos incluyen -pero no se limitan a- la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] Son relevantes los siguientes documentos: Smith M R et al., 'ARN-509 in Men With High Risk Non-Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer', Annals Of Oncology; (2012), vol. 23, n° Supl. 9, pág 303.; Clegg Nicola J et al., 'ARN-509: A Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment', Cancer Research, (2012), vol. 72, n° 6, págs 1494-1503. El cáncer de próstata es el segundo cáncer más diagnosticado y el segundo cáncer que más muertes provoca en los hombres. El recorrido del cáncer de próstata desde el diagnóstico hasta la muerte se define mejor como una serie de estados clínicos que se basan en el alcance de la enfermedad, el estado hormonal y la ausencia o presencia de metástasis detectables: enfermedad localizada, niveles crecientes de antígenos prostáticos específicos (o PSAs, por sus siglas en inglés) tras la cirugía o la radioterapia sin metástasis detectables, y metástasis clínicas en castrados o no castrados.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0003] La invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno que se usa en un método para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración en humanos varones, de manera que el mencionado método incluye administrar el mencionado antiandrógeno a un humano varón con un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, de manera que el antiandrógeno es 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, de manera que el mencionado método también incluye mantener niveles castrados de testosterona mediante la coadministración de agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (o GnRH, por sus siglas en inglés) o mediante una orquiectomía, y de manera que el tratamiento proporciona un PSA90 a los tres meses, un PSA50 a los seis meses y/o un PSA90 a los seis meses. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración es un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración de alto riesgo. En algunas realizaciones, el humano varón con un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración de alto riesgo tiene un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (o PSADT, por sus siglas en inglés) que es menor o igual a diez meses. En algunas realizaciones, la administración del antiandrógeno provoca un aumento en la supervivencia sin metástasis del humano varón.
[0004] La invención también puede proporcionar un aumento en la supervivencia sin metástasis del humano varón con cáncer de próstata mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de antiandrógeno al humano varón con cáncer de próstata, tal y como se especifica en las reivindicaciones. El cáncer de próstata es un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración de alto riesgo. En algunas realizaciones, el humano varón con un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración de alto riesgo tiene un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSADT) que es menor o igual a diez meses.
[0005] En algunas realizaciones, el antiandrógeno es un antiandrógeno no esteroideo.
[0006] En algunas realizaciones, el antiandrógeno se une directamente al dominio de unión al ligando del receptor androgénico.
[0007] En algunas realizaciones, el antiandrógeno es un antiandrógeno de segunda generación.
[0008] De acuerdo con la invención, el antiandrógeno es 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0009] En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra oralmente al humano varón. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra al humano varón en forma de comprimido, tableta, pastilla, cápsula, solución, suspensión o dispersión. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra al humano varón siguiendo un plan de dosificación diaria continua.
[0010] El antiandrógeno es 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra diariamente al humano varón. En algunas
realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de entre unos 30 mg al día y unos 480 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de entre unos 180 mg al día y unos 480 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de unos 30 mg al día, unos 60 mg al día, unos 90 mg al día, unos 120 mg al día, unos 180 mg al día, unos 240 mg al día, unos 300 mg al día, unos 390 mg al día o unos 480 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de unos 240 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón siguiendo un plan de dosificación diaria continua.
[0011] De acuerdo con la invención, los niveles castrados de testosterona se mantienen mediante la coadministración de agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o mediante orquiectomía. En algunas de las realizaciones que se describen en el presente documento, el tratamiento también incluye administrar un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). En algunas realizaciones, el agonista de la GnRH es leuprolida, buserelina, nafarelina, histrelina, goserelina o deslorelina.
[0012] En cualquiera de los aspectos o apartados mencionados previamente, la cantidad eficaz de antiandrógeno: (a) se administra sistémicamente al humano varón; y/o (b) se administra oralmente al humano varón; y/o (c) se administra de manera intravenosa al humano varón; y/o (d) se administra mediante inyección al humano varón.
[0013] En cualquiera de los aspectos o apartados mencionados previamente, la cantidad eficaz de antiandrógeno se administra (i) una vez al día; o (ii) múltiples veces a lo largo de un día. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de antiandrógeno se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
[0014] En cualquiera de los aspectos o apartados mencionados previamente, la cantidad eficaz de antiandrógeno se administra de forma continua o intermitente. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de antiandrógeno se administra de forma continua. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de antiandrógeno se administra diariamente.
[0015] En algunas realizaciones, los compuestos que se proporcionan en el presente documento se administran oralmente.
[0016] Otros objetivos, características y ventajas de los métodos, usos y composiciones que se describen en el presente documento resultarán evidentes gracias a la descripción detallada que se ofrece a continuación. No obstante, debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque hagan referencia a realizaciones específicas, únicamente se ofrecen con fines ilustrativos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0017] Se pretende que los términos de transición 'que comprende(n)', 'que está(n) compuesto(s) básicamente de' y 'que está(n) compuesto(s) de' hagan referencia a su significado generalmente aceptado en la lengua original de la patente; esto es, (i) 'que comprende(n)', que es sinónimo de 'que incluye(n)', 'que contiene(n)' o 'que se caracteriza(n) por', tiene un significado inclusivo o abierto y no excluye otros pasos del método u otros componentes o elementos adicionales o no mencionados; (ii) 'que está(n) compuesto(s) de' excluye cualquier otro elemento, componente, paso o ingrediente que no se especifique en la reivindicación; y (iii) 'que está(n) compuesto(s) básicamente de' restringe o limita el alcance de una reivindicación a los pasos o materiales especificados y a 'aquellos que no afecten o influyan materialmente en las características básicas y novedosas' de la invención reivindicada. Las realizaciones que se describen mediante la expresión 'que comprende(n)' también proporcionan, como realizaciones, aquellas que se describen independientemente mediante las expresiones 'que está(n) compuesto(s) de' y 'que está(n) compuesto(s) básicamente de'.
[0018] Cuando se ofrece una lista, y a menos que se indique lo contrario, debe entenderse que cada elemento o componente individual de dicha lista, y todas las combinaciones de dicha lista, constituye una realización aparte. Por ejemplo, debe entenderse que una lista de realizaciones que se presenta como 'A, B o C' incluye las realizaciones 'A', 'B', 'C', 'A o B', 'A o C', 'B o C' o 'A, B o C'.
[0019] El receptor androgénico (RA o AR, por sus siglas en inglés) es un miembro de la superfamilia de receptores nucleares y esteroideos. Dentro de esta gran familia de proteínas, solo se conocen cinco receptores esteroideos de vertebrados e incluyen al receptor de andrógenos (o receptor androgénico), el receptor de estrógenos (o receptor estrogénico), el receptor de progesterona (o receptor progesterónico), el receptor de glucocorticoides y el receptor de mineralocorticoides. El AR es una proteína soluble que funciona como un factor de transcripción intracelular. La
función del AR se regula mediante la unión de los andrógenos, que inicia cambios conformacionales secuenciales del receptor que afectan a las interacciones receptor/proteínas y a las interacciones receptor/ADN.
[0020] El AR se expresa principalmente en tejidos diana de andrógenos, como la próstata, los músculos esqueléticos, el hígado y el sistema nervioso central (o CNS, por sus siglas en inglés), de manera que los niveles más altos de expresión se observan en la próstata, la glándula adrenal y el epidídimo. El AR puede activarse mediante la unión de andrógenos endógenos, incluidas la testosterona y la 5a-dihidrotestosterona (5a-DHT).
[0021] El receptor androgénico (AR), situado en Xq 11-12, es un receptor nuclear de 110 kD que, tras la activación por parte de andrógenos, media o regula la transcripción de genes diana que modulan el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales de la próstata. Similar al resto de receptores esteroideos, el AR no ligado se ubica principalmente en el citoplasma y se asocia con un complejo de proteínas de choque térmico (o HSP, por sus siglas en inglés) mediante interacciones con el dominio de unión al ligando. Tras la unión con el agonista, el AR experimenta una serie de cambios conformacionales: las proteínas de choque térmico se disocian del AR y el AR transformado experimenta la dimerización, la fosforilación y la translocación -o traslocación- al núcleo, lo cual se regula mediante la señal de localización nuclear. Después, el receptor translocado -o receptor traslocado- se une al elemento de respuesta de andrógenos (o ARE, por sus siglas en inglés), que se caracteriza por la secuencia de consenso de medio sitio de seis nucleótidos 5'-TGTTCT-3', separada por tres nucleótidos aleatorios, y que se ubica en el promotor o en la región amplificadora de los objetivos génicos del AR. La captación o reclutamiento de otros correguladores de transcripción (incluyendo los coactivadores y los correpresores) y la maquinaria transcripcional también aseguran la transactivación de la expresión génica regulada por el AR. Todos estos procesos se inician mediante los cambios conformacionales inducidos por el ligando en el dominio de unión al ligando.
[0022] La señalización del AR es crucial para el desarrollo y el mantenimiento de los órganos reproductores masculinos, incluida la glándula prostática, ya que los machos genéticos que tienen una pérdida de las mutaciones del AR funcional y los ratones modificados o diseñados con defectos del AR no desarrollan una próstata o cáncer de próstata. Esta dependencia que tienen las células prostáticas respecto a la señalización del AR continúa incluso tras la transformación neoplásica. La reducción o privación de andrógenos (por ejemplo, usando agonistas de la GnRH) sigue siendo el pilar principal del tratamiento del cáncer de próstata. No obstante, normalmente la privación de andrógenos sólo es eficaz durante un período de tiempo limitado y el cáncer de próstata evoluciona y recobra su capacidad de crecimiento a pesar de los bajos niveles de andrógenos en circulación. El cáncer de próstata resistente a la castración (o CRPC, por sus siglas en inglés) es un fenotipo letal y casi todos los pacientes mueren de cáncer de próstata. De manera interesante, si bien una pequeña minoría de CRPCs evitan la necesidad de la señalización del AR, la gran mayoría de CRPCs, a pesar de denominarse frecuentemente 'cáncer de próstata independiente de los andrógenos' o 'cáncer de próstata refractario a las hormonas', conservan la dependencia de su linaje respecto a la señalización del AR.
[0023] El cáncer de próstata es la segunda causa más común de muerte por cáncer en hombres en Estados Unidos y aproximadamente uno de cada seis hombres estadounidenses se diagnostican con esta enfermedad a lo largo de su vida. El tratamiento enfocado a erradicar el tumor carece de éxito en el 30% de los hombres, que desarrollan una enfermedad recurrente que normalmente se manifiesta primero con un aumento de los antígenos prostáticos específicos (PSAs) en el plasma, seguido de la propagación a otros sitios distantes. Puesto que las células del cáncer de próstata dependen del receptor androgénico (AR) para proliferar y sobrevivir, estos hombres se tratan con agentes que bloquean la producción de testosterona (por ejemplo, con agonistas de la GnRH), solos o en combinación con antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida), que antagonizan el efecto de cualquier residuo de testosterona sobre el AR. Este enfoque es eficaz, tal y como lo demuestran la disminución de los PSAs y el retroceso o regresión del tumor visible (si estuviere presente) en algunos pacientes; sin embargo, a esto le sigue un recrecimiento o regeneración en forma de cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), al que finalmente sucumben la mayoría de los pacientes. Estudios recientes sobre la base molecular del CRPC han demostrado que el CRPC sigue dependiendo de la señalización del AR y que uno de los mecanismos clave de la resistencia adquirida es el alto nivel de proteínas de AR (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). Los agentes de señalización del AR con actividad en el cáncer de próstata resistente a la castración y sensible a la castración resultan muy prometedores para el tratamiento de esta enfermedad letal.
[0024] El recorrido del cáncer de próstata desde el diagnóstico hasta la muerte se define mejor como una serie de estados clínicos que se basan en el alcance de la enfermedad, el estado hormonal y la ausencia o presencia de metástasis detectables: enfermedad localizada, niveles crecientes de antígenos prostáticos específicos (PSAs) tras la cirugía o la radioterapia sin metástasis detectables, y metástasis clínicas en castrados o no castrados. Aunque la cirugía, la radiación o una combinación de ambas pueden curar a los pacientes con una enfermedad localizada, una proporción significativa de estos pacientes tienen una enfermedad recurrente, tal y como lo demuestran los niveles crecientes de PSA, lo cual puede provocar el desarrollo de metástasis, especialmente en el grupo de alto riesgo -una transición al fenotipo letal de la enfermedad-.
[0025] El agotamiento de andrógenos (o privación de andrógenos) es el tratamiento estándar y tiene un resultado generalmente predecible: una disminución del PSA y un período de estabilidad en el que tumor no prolifera, seguido de un aumento del PSA y una regeneración como enfermedad resistente a la castración. Normalmente, los estudios
de caracterización o análisis molecular de los cánceres de próstata resistentes a la castración muestran un aumento en la expresión del receptor androgénico (AR), que puede producirse a través de la amplificación génica del AR u otros mecanismos.
[0026] Los antiandrógenos son útiles para tratar el cáncer de próstata en sus estadios iniciales. No obstante, a menudo el cáncer de próstata avanza a un estado hormono-refractario, o refractario a las hormonas, en el que la enfermedad avanza o progresa en presencia de una terapia continua de antiandrógenos o de ablación de andrógenos. También se han notificado ejemplos del síndrome de abstinencia de antiandrógenos después de un tratamiento prolongado con antiandrógenos. El síndrome de abstinencia de antiandrógenos se observa con frecuencia clínicamente y se define en base a la regresión tumoral o el alivio de los síntomas que se observan tras el cese o suspensión de la terapia de antiandrógenos. Las mutaciones del AR que provocan la promiscuidad de receptores y la capacidad que tienen estos antiandrógenos para presentar actividad agonista pueden explicar, al menos en parte, este fenómeno. Por ejemplo, la hidroxiflutamida y la bicalutamida actúan como agonistas del AR en los mutantes del AR T877A y W741L/W741C, respectivamente.
[0027] En lo que respecta a las células de cáncer de próstata que se volvieron resistentes a la castración mediante la sobreexpresión del AR, se ha demostrado que algunos compuestos antiandrógenos, como la bicalutamida, tienen un perfil mixto antagonista/agonista (Science, 2009, 8 de mayo; 324(5928): 787-90). Esta actividad agonista ayuda a explicar una observación clínica, denominada 'síndrome de abstinencia de antiandrógenos', por el que aproximadamente un 30% de los hombres que hacen progresos con los antagonistas del AR experimentan una disminución del PSA sérico cuando se interrumpe la terapia (J Clin Oncol, 1993, 11 (8): págs. 1566-72).
Estadios del cáncer de próstata
[0028] En las etapas o estadios iniciales del cáncer de próstata, el cáncer se localiza en la próstata. En estas etapas iniciales, normalmente el tratamiento incluye la extracción quirúrgica de la próstata, la radioterapia para la próstata o solo la observación, de manera que con algunos pacientes no se lleva a cabo una terapia de intervención activa. En las etapas iniciales en las que se localiza el cáncer de próstata y se requiere una intervención, la cirugía o la radioterapia son un remedio para erradicar las células cancerosas. Estos procedimientos fracasan aproximadamente un 30% de las veces y el cáncer de próstata sigue avanzando, como lo demuestran normalmente los niveles crecientes de PSA. Se dice que los hombres cuyo cáncer de próstata ha avanzado después de estas estrategias de tratamiento temprano tienen un cáncer de próstata avanzado o recurrente.
[0029] Puesto que las células del cáncer de próstata dependen del receptor androgénico (AR) para proliferar y sobrevivir, los hombres con cáncer de próstata avanzado se tratan con agentes que bloquean la producción de testosterona (por ejemplo, con agonistas de la GnRH), solos o en combinación con antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida), que antagonizan el efecto de cualquier residuo de testosterona sobre el AR. Estos tratamientos reducen la testosterona sérica hasta niveles de castración, lo que generalmente ralentiza el avance de la enfermedad durante un tiempo. Este enfoque es eficaz, tal y como lo demuestran la disminución del PSA y el retroceso o regresión de los tumores visibles en algunos pacientes. Sin embargo, con el tiempo, a esto le sigue un recrecimiento o regeneración que se denomina 'cáncer de próstata resistente a la castración' (CRPC), al que finalmente sucumben la mayoría de los pacientes.
[0030] El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) se divide en dos categorías, metastásico o no metastásico, dependiendo de que el cáncer de próstata se haya metastatizado o no a otras partes del cuerpo.
[0031] En algunas realizaciones, antes del tratamiento con el antiandrógeno, los hombres con CRPC no metastásico se caracterizan por lo siguiente:
1. Adenocarcinoma de la próstata confirmado histológicamente o citológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas, de manera que existe un riesgo elevado de que se desarrollen metástasis.
2. Cáncer de próstata resistente a la castración probado o demostrado durante una terapia continua de privación de andrógenos (o ADT, por sus siglas en inglés)/postorquiectomía. Por ejemplo, definido como 3 aumentos consecutivos del PSA, con una semana de separación, lo que da como resultado dos aumentos de un 50% sobre el nadir o punto más bajo, de manera que: el último PSA > 2 ng/mL.
3. Mantener niveles castrados de testosterona (<50 ng/dL [1,72 nmol/L]) en 4 semanas de aleatorización y durante todo el estudio.
4. Ausencia de metástasis distantes determinada mediante escáner óseo, tomografía computarizada o resonancia magnética.
Antiandrógenos
[0032] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'antiandrógeno' hace referencia a un grupo de compuestos antagonistas de receptores hormonales que son capaces de evitar o inhibir los efectos biológicos de los andrógenos sobre tejidos corporales que normalmente son sensibles o receptivos. En algunas realizaciones, el
antiandrógeno es una molécula pequeña. En algunas realizaciones, el antiandrógeno es un antagonista del AR. En algunas realizaciones, el antiandrógeno es un antagonista completo del AR. En algunas realizaciones, el antiandrógeno es un antiandrógeno de segunda generación.
[0033] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'antagonista del AR' o 'inhibidor del AR' se usan indistintamente y hacen referencia a un agente que inhibe o disminuye al menos una actividad de un polipéptido del AR. Las actividades ejemplares del AR incluyen -pero no se limitan a- la unión a coactivadores, la unión al ADN, la unión a ligandos o la translocación nuclear.
[0034] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'antagonista completo' hace referencia a un antagonista que, con una concentración eficaz, básicamente inhibe por completo la actividad de un polipéptido del AR. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'antagonista parcial' hace referencia a un antagonista que es capaz de inhibir parcialmente la actividad de un polipéptido del AR, pero que, incluso con la concentración más alta, no es un antagonista completo. 'Básicamente... por completo' implica una inhibición de al menos alrededor de un 80%, al menos alrededor de un 90%, al menos alrededor de un 95%, al menos alrededor de un 96%, al menos alrededor de un 97%, al menos alrededor de un 98%, al menos alrededor de un 99% o una inhibición mayor de la actividad de un polipéptido del AR.
[0035] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'antiandrógeno de primera generación' hace referencia a un agente que presenta actividad antagonista de un polipéptido del AR de tipo natural o silvestre. Sin embargo, los antiandrógenos de primera generación se diferencian de los antiandrógenos de segunda generación porque los antiandrógenos de primera generación pueden actuar potencialmente como agonistas en cánceres de próstata resistentes a la castración (CRPC). Los antiandrógenos ejemplares de primera generación incluyen -pero no se limitan a- la flutamida, la nilutamida y la bicalutamida.
[0036] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'antiandrógeno de segunda generación' hace referencia a un agente que presenta actividad antagonista completa de un polipéptido del AR de tipo silvestre. Los antiandrógenos de segunda generación se diferencian de los antiandrógenos de primera generación porque los antiandrógenos de segunda generación actúan como antagonistas completos en células que expresan niveles elevados de AR, por ejemplo en cánceres de próstata resistentes a la castración (CRPC). Los antiandrógenos ejemplares de segunda generación incluyen la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (también conocida como ARN-509; CAS nQ 956104-40-8); la 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida(también conocida como MDV3100 o enzalutamida; CAS n°: 915087-33-1) y la 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (RD162; CAS n° 915087-27-3). Un antiandrógeno de segunda generación puede unirse a un polipéptido del AR en o cerca del sitio de unión al ligando del polipéptido del AR.
4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (de acuerdo con la invención).
[0037]
4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0038]
4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0039] En algunas realizaciones, un antiandrógeno que se contempla en la presente invención inhibe la translocación nuclear del AR, la unión del ADN a elementos de respuesta de andrógenos y la captación o reclutamiento de coactivadores. En algunas realizaciones, un antiandrógeno que se contempla en la presente invención no presenta ninguna actividad agonista en la sobreexpresión del AR de las células del cáncer de próstata. El antiandrógeno se define o especifica en las reivindicaciones.
4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5.7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (de acuerdo con la invención)
[0040] La 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida es un antiandrógeno de segunda generación que se une directamente al dominio de unión al ligando del AR, lo cual afecta a la translocación nuclear, la unión del AR al ADN y la modulación del gen diana del AR, inhibiendo así el crecimiento tumoral y estimulando la apoptosis. La 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se une al AR con mayor afinidad que la bicalutamida e induce una regresión tumoral parcial o completa en modelos de xenoinjertos o xenotransplantes de cáncer de próstata humana resistente a la bicalutamida, y sensible a las hormonas, de no castrados (Clegg et al., Cancer Res, 15 de marzo, 2012 72; 1494). La 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida carece de la actividad agonista parcial que se observa con la bicalutamida en el contexto de la sobreexpresión del AR.
[0041] La invención está relacionada con la 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida que se usa en el tratamiento del cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración en un humano varón, tal y como se especifica en las reivindicaciones.
[0042] En la fase II de un ensayo clínico con humanos varones con cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, la administración oral de 240 mg de 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida siguiendo un plan de dosificación diaria continua dio como resultado una disminución de un >50% del PSA respecto a la referencia o punto de partida en la semana 12 (esto es, aproximadamente 3 meses) en una parte o porción de los pacientes. A los 3 meses, se observó un PSA50 (esto es, una disminución de un >50% del PSA respecto a la referencia) y un PSA90 (esto es, una disminución de un
>90% del PSA respecto a la referencia) en un 91% y un 38% -respectivamente- de los varones a los que se les administraron oralmente 240 mg de 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida siguiendo un plan de dosificación diaria continua. A los 6 meses, se observó un PSA50 y un PSA90 en un 91% y un 55% -respectivamente- de los varones a los que se les administraron oralmente 240 mg de 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida siguiendo un plan de dosificación diaria continua.
Terminología relacionada
[0043] A lo largo de la presente especificación, las palabras o términos utilizados poseen su significado normal tal y como lo entenderían las personas versadas en el campo pertinente. No obstante, a fin de evitar malentendidos, se aclarará o definirá específicamente el significado de algunos términos.
[0044] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'cáncer' hace referencia a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de una manera descontrolada y que en algunos casos metastatizan (se extienden o propagan).
[0045] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'cáncer de próstata' hace referencia a un adenocarcinoma de la próstata confirmado histológicamente o citológicamente.
[0046] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'NM-CRPC' hace referencia a un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración. En algunas realizaciones, el NM-CRPC se evalúa con escáneres óseos y tomografías computarizadas (o CT, por sus siglas en inglés) o con escáneres de imagen por resonancia magnética (IRM o MRI, por sus siglas en inglés).
[0047] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'NM-CRPC de alto riesgo' hace referencia a la probabilidad que tiene un hombre con NM-CRPC de desarrollar metástasis. En algunas realizaciones, el riesgo alto de desarrollar metástasis se define como un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSADT) de < 20 meses, < 19 meses, < 18 meses, < 17 meses, < 16 meses, < 15 meses, < 14 meses, < 13 meses, < 12 meses, o < 11 meses, < 10 meses, < 9 meses, < 8 meses, < 7 meses, < 6 meses, < 5 meses, < 4 meses, < 3 meses, < 2 meses o < 1 mes. En algunas realizaciones, el riesgo alto de desarrollar metástasis se define como un tiempo de duplicación del antígeno prostático específico (PSADT) de < 10 meses.
[0048] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'coadministración' y similares abarcan la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y se pretende que incluyan los regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma vía de administración o por diferentes vías de administración, o al mismo tiempo o en momentos diferentes.
[0049] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'cantidad eficaz' o 'cantidad terapéuticamente eficaz' hacen referencia a una cantidad suficiente de un antiandrógeno administrado que alivia hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la dolencia o enfermedad que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de las señales, los síntomas o las causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración que se desee para un sistema biológico. Una cantidad eficaz de un antiandrógeno es la cantidad de antiandrógeno que, tras la administración durante 3 meses a un humano varón con cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, proporciona un PSA90 y, opcionalmente, proporciona un fuerte -por ejemplo, de > 90%- bloqueo del AR (por ejemplo, mediante FDHT-PET). Una cantidad eficaz de un antiandrógeno es la cantidad de antiandrógeno que, tras la administración durante 6 meses a un humano varón con cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, proporciona un PSA50 o un PSA90. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra siguiendo un plan de dosificación diaria continua. La cantidad 'eficaz' adecuada para cualquier caso individual puede determinarse usando diversas técnicas, por ejemplo un estudio de escalada de dosis.
[0050] El término 'FDHT-PET' hace referencia a una tomografía por emisión de positrones (PET) de 18F-16p-fluoro-5a-dihidrotestosterona y es una técnica que utiliza un trazador o indicador basado en la dihidrotestosterona y que permite una evaluación o examen visual de los ligandos que se unen al receptor androgénico en un paciente. Puede usarse para evaluar la farmacodinámica de una terapia dirigida a los receptores de andrógenos.
[0051] El término 'plan de dosificación diaria continua' hace referencia a la administración diaria de un antiandrógeno sin una interrupción o 'descanso' de los fármacos. En algunas realizaciones, el plan de dosificación diaria continua incluye la administración de un antiandrógeno todos los días aproximadamente a la misma hora.
[0052] Tal y como se utilizan en el presente documento, los términos 'tratar', 'para tratar', 'que trata(n)' o 'tratamiento' incluyen aliviar, calmar, reducir o mejorar al menos un síntoma de un trastorno o enfermedad, evitar o prevenir síntomas adicionales, inhibir el trastorno o enfermedad (por ejemplo, frenando o deteniendo el desarrollo del trastorno o la enfermedad), aliviar el trastorno o enfermedad, hacer retroceder al trastorno o enfermedad, retrasar el avance del trastorno o enfermedad, aliviar una enfermedad provocada por el trastorno o enfermedad, o detener los síntomas del trastorno o enfermedad de una manera profiláctica y/o terapéutica. En algunas realizaciones, cuando
se administra un antiandrógeno a un humano varón con NM-CRPC, el tratamiento incluye cualquiera de los siguientes pasos o una combinación de ellos: proporcionar un PSA50 o PSA90 en hombres con NM-CRPC, en comparación con un placebo, a los 3 meses; proporcionar un PSA50 o PSA90 en hombres con NM-CRPC, en comparación con un placebo, a los 6 meses; demostrar una mejora o superioridad en la supervivencia sin metástasis (o MFS, por sus siglas en inglés) de los hombres con NM-CRPC respecto al placebo (es decir, no administrar un antiandrógeno de segunda generación); aumentar la supervivencia global (u OS, por sus siglas en inglés) de los hombres con NM-CRPC respecto al placebo; aumentar el tiempo para la metástasis (o TTM, por sus siglas en inglés) de los hombres con NM-CRPC respecto al placebo; aumentar la supervivencia sin evolución (o PFS, por sus siglas en inglés) de los hombres con NM-CRPC respecto al placebo; aumentar el 'tiempo para el avance o evolución del PSA' (o 'TTPP', por sus siglas en inglés) de los hombres con NM-CRPC respecto al placebo; mejorar la calidad de vida y los síntomas específicos del cáncer de próstata de los hombres con NM-CRPC respecto al placebo. En algunas realizaciones, el NM-CRPC es un NM-CRPC de alto riesgo.
[0053] Los términos 'supervivencia sin metástasis', 'supervivencia libre de metástasis' o 'MFS' (por sus siglas en inglés) hacen referencia al porcentaje de sujetos en un estudio que han sobrevivido sin que se haya producido la muerte o una propagación del cáncer durante un período de tiempo definido. Normalmente, la MFS se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento en el estudio. La MFS se aplica a un individuo o a una población de estudio. En el contexto de un tratamiento del NM-CRPC con un antiandrógeno, el aumento de la supervivencia sin metástasis es el tiempo adicional que se observa sin que se produzca la muerte o el cáncer se extienda o se propague -lo que ocurra primero- en comparación con un tratamiento con placebos. En algunas realizaciones, el aumento de la supervivencia sin metástasis es de aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 13 meses, aproximadamente 14 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 16 meses, aproximadamente 17 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 19 meses, aproximadamente 20 meses o más de 20 meses.
[0054] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término 'placebo' hace referencia a la administración de una composición farmacéutica que no incluye un antiandrógeno de segunda generación. En el contexto de un tratamiento del NM-CRPC, los hombres que reciben un antiandrógeno o un placebo deberán seguir manteniendo unos niveles castrados de testosterona mediante la coadministración de un agonista/antagonista de la GnRH o mediante la orquiectomía.
Vías de administración
[0055] Las rutas o vías de administración adecuadas para el antiandrógeno incluyen -pero no se limitan a- la vía oral o la vía parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea o intramuscular). El antiandrógeno se administra en forma de dispersión, solución, suspensión, tableta, comprimido, cápsula, píldora o pastilla. Todas las formulaciones de administración oral vienen en dosis que son adecuadas para dicha vía de administración. Por ejemplo, puede hallarse un resumen de las composiciones farmacéuticas en Remington: 'The Science and Practice of Pharmacy', 19a Ed. (Easton, Pensilvania, EE. UU.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., 'Remington’s Pharmaceutical Sciences', Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania, e E. UU., 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., 'Pharmaceutical Dosage Forms', Marcel Decker, Nueva York, Nueva York, EE. UU., 1980; y 'Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems', 7a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).
[0056] Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del antiandrógeno utilizado y otros factores.
[0057] En lo que respecta a una formulación, composición o ingrediente, el término 'aceptable', tal y como se utiliza en el presente documento, hace referencia al hecho de no tener ningún efecto negativo duradero sobre la salud general del humano varón que se está tratando.
Regímenes de tratamiento
[0058] En un aspecto, el antiandrógeno se administra diariamente a hombres con NM-CRPC, tal y como se especifica en las reivindicaciones. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra oralmente a hombres con NM-CRPC. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra una vez al día a hombres con NM-CRPC. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra dos veces al día a hombres con NM-CRPC. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se administra tres veces al día a hombres con NM-CRPC.
[0059] En general, las dosis de antiandrógeno que se emplean para tratar el NM-CRPC en humanos varones adultos son normalmente de entre 10 mg y 1000 mg al día. En una realización, la dosis deseada se presenta convenientemente como una sola dosis o en dosis divididas que se administran de manera simultánea (o durante un breve período de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se presenta convenientemente en dosis divididas que se administran de
manera simultánea (o durante un breve período de tiempo) una vez al día. En algunas realizaciones, el antiandrógeno se presenta convenientemente en dosis divididas que se administran en porciones iguales dos veces al día.
[0060] El antiandrógeno es 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra diariamente al humano varón. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de entre unos 30 mg al día y unos 960 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de entre unos 30 mg al día y unos 480 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de entre unos 180 mg al día y unos 480 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de unos 30 mg al día, unos 60 mg al día, unos 90 mg al día, unos 120 mg al día, unos 180 mg al día, unos 240 mg al día, unos 300 mg al día, unos 390 mg al día, unos 480 mg al día, unos 600 mg al día, unos 780 mg al día o unos 960 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de unos 240 mg al día. En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón siguiendo un plan de dosificación diaria continua.
[0061] En algunas realizaciones, la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón con NM-CRPC en una dosis de unos 240 mg al día. En algunas realizaciones, se administran más de 240 mg al día de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida al humano varón con NM-CRPC. En algunas realizaciones, la cantidad de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra una vez al día. En algunas realizaciones, la cantidad de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra dos veces al día.
[0062] Tal y como se desvela en el presente documento, la 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón con NM-CRPC en una dosis de unos 160 mg al día. Pueden administrarse oralmente más de 160 mg al día de 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida al humano varón con NM-CRPC.
[0063] En algunas realizaciones en las que no se observa una mejora en el estado del NM-CRPC del varón, se aumenta la dosis diaria de antiandrógeno. En algunas realizaciones, un plan de dosificación de una vez al día se cambia a un plan de dosificación de dos veces al día. El algunas realizaciones, se utiliza un plan de dosificación de tres veces al día para aumentar la cantidad de antiandrógeno de segunda generación que se administra.
[0064] En algunas realizaciones, la cantidad de antiandrógeno que se administra a los hombres con NM-CRPC varía dependiendo de diversos factores que por ejemplo incluyen -sin limitarse a- los siguientes: el antiandrógeno particular, el estado y la gravedad del NM-CRPC y la identidad (por ejemplo, el peso) del hombre.
EJEMPLOS
[0065] Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y no limitan en modo alguno el alcance de las reivindicaciones que se proporcionan en el presente documento.
Ejemplo 1: Ensayo clínico de fase III con 4-[7-(6-C¡ano-5-tr¡fluoromet¡lp¡r¡din-3-¡l)-8-oxo-6-t¡oxo-5.7-diazaspiro[3.41oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida en hombres con cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración (NM-CRPC)
[0066] Se trata de un ensayo clínico de fase III aleatorizado, multicéntrico y de doble ciego que evalúa la eficacia y la seguridad de la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (brazo de tratamiento A) en comparación con un placebo (brazo de tratamiento B) en hombres con un NM-CRPC de alto riesgo, que se caracteriza por un tiempo de duplicación del PSA (PSADT) de < 10 meses. Todos los hombres que participan en el ensayo clínico deberían mantener unos niveles castrados de testosterona (<50 ng/dL [1,72 nmol/L]) mediante la administración continua de un agonista o un antagonista de la GnRH, o mediante la orquiectomía.
[0067] La 4-[7-(6-Ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida
se administrará oralmente siguiendo un plan de dosificación diaria continua, con una dosis inicial de 240 mg al día en el brazo de tratamiento A. El placebo emparejado se administrará oralmente siguiendo un plan de dosificación diaria continua, con una dosis inicial de 240 mg al día en el brazo de tratamiento B.
[0068] Se hará un seguimiento de la seguridad y la eficacia en los pacientes según el programa de evaluaciones y estos seguirán recibiendo el tratamiento del estudio hasta que se produzca una evolución documentada (desarrollo de metástasis determinado por una revisión central ciega e independiente) o la toxicidad sea inaceptable.
[0069] Cada 4 meses, se hará un seguimiento de los pacientes que interrumpan el tratamiento debido a la evolución o avance de la enfermedad para evaluar la supervivencia y las posteriores terapias contra el cáncer hasta que se produzca la muerte, se abandone el seguimiento o se retire el consentimiento, lo que ocurra primero.
[0070] Los pacientes que abandonen o interrumpan el tratamiento antes de que se produzca una evolución de la enfermedad seguirán teniendo evaluaciones programadas de la enfermedad hasta que se produzca una evolución, se inicie una terapia posterior contra el cáncer en ausencia de una evolución documentada de la enfermedad, se retire el consentimiento, se abandone el seguimiento o se produzca la muerte, lo que ocurra primero.
CRITERIOS DE VALORACIÓN
[0071] La variable o criterio de valoración principal es la supervivencia sin metástasis (MFS).
[0072] Los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia global (OS); el tiempo para la metástasis (TTM); la supervivencia sin avance o evolución de la enfermedad (PFS); la calidad de vida y los síntomas específicos del cáncer de próstata; el tipo, la incidencia, la gravedad, los plazos, la seriedad y la relación o conexión de los eventos adversos y las anomalías del laboratorio; y los parámetros farmacocinéticos.
POBLACIÓN OBJETIVO
Criterios de inclusión
[0073]
1. Adenocarcinoma de la próstata confirmado histológicamente o citológicamente sin diferenciación neuroendocrina o características de células pequeñas, de manera que existe un riesgo alto de que se desarrollen metástasis; se caracteriza por un PSADT < 10 meses.
2. Cáncer de próstata resistente a la castración probado o demostrado durante una 'terapia continua de privación de andrógenos' ('ADT')/postorquiectomía; se caracteriza por 3 aumentos consecutivos del PSA, con una semana de separación, lo que da como resultado dos aumentos de un 50% sobre el nadir o punto más bajo, de manera que: el último PSA > 2 ng/mL.
3. Mantener niveles castrados de testosterona (<50 ng/dL [1,72 nmol/L]) en 4 semanas de aleatorización y durante todo el estudio.
4. Los pacientes que estén reibiendo actualmente un tratamiento para prevenir la pérdida ósea con agentes de preservación ósea (por ejemplo, biofosfonatos, denosumab [Prolia®]) deben recibir dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
5. Los pacientes que recibieron un antiandrógeno de primera generación (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida) como parte de una terapia inicial combinada de bloqueo de andrógenos, o como una terapia hormonal de segunda línea, deben mostrar una evolución continua de la enfermedad (PSA) sin el antiandrógeno durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
6. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la utilización de inhibidores de la 5-a reductasa (por ejemplo, dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrógenos y cualquier otra terapia contra el cáncer antes de la aleatorización, incluida la quimioterapia que se administra en un entorno adyuvante/neoadyuvante (por ejemplo, un ensayo clínico).
7. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la realización de una cirugía mayor o la aplicación de radioterapia antes de la aleatorización.
8. Edad > 18 años.
9. Estado funcional o estado de rendimiento de acuerdo con el 'Eastern Cooperative Oncology Group' (ECOG) o Grupo de Oncología Cooperativa del Este (de Estados Unidos): 0 o 1.
10. Resolución de todos los efectos tóxicos graves de una terapia o procedimiento quirúrgico anterior hasta un grado de < 1, o el punto de partida o referencia, antes de la aleatorización.
11. Funcionamiento adecuado de los órganos de acuerdo con los siguientes criterios:
-Aspartato transaminasa sérica (AST; transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa sérica (ALT; transaminasa glutámica pirúvica sérica [SGPT]) < 2,5 veces (2,5 x) el 'límite superior de lo normal' (o 'ULN').
-Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN.
-Creatinina sérica < 2 x ULN.
-Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1500/gL.
-Plaquetas > 100000/gL.
-Hemoglobina > 9,0 g/dL.
-No se permitirá la administración de factores de crecimiento o transfusiones sanguíneas en 4 semanas (por parte de los laboratorios de hematología requeridos para confirmar la elegibilidad). 12. Documento de consentimiento informado -firmado y fechado- que indique que el paciente (o un representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de la aleatorización.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las evaluaciones radiográficas y de laboratorio, y otros procedimientos de estudio, incluyendo la capacidad para tragar cápsulas o píldoras grandes, la compleción o finalización de los cuestionarios de resultados comunicados por los pacientes y las visitas de seguimiento sobre la supervivencia a largo plazo.
Criterios de exclusión
[0074]
1. Presencia de metástasis distantes, incluyendo el sistema nervioso central (CNS) y las vértebras o las meninges. Excepción: ganglios linfáticos pélvicos < 2 cm en el eje corto (N1) situados bajo la bifurcación ilíaca.
2. Enfermedad locorregional sintomática que requiere intervención médica; por ejemplo, una obstrucción urinaria grave o moderada o una hidronefrosis debida a un tumor primario (por ejemplo, una obstrucción tumoral del trígono vesical).
3. Tratamiento previo con antiandrógenos de segunda generación (por ejemplo, enzalutamida).
4. Tratamiento previo con inhibidores de CYP17 (por ejemplo, acetato de abiraterona, orteronel, galeterona, ketoconazol).
5. Tratamiento previo con agentes radiofarmacéuticos (por ejemplo, Strontium-89), inmunoterapia (por ejemplo, sipuleucel-T) o cualquier otro agente en fase de investigación para tratar el NM-CRPC.
6. Quimioterapia previa, excepto si se administra en un entorno adyuvante/neoadyuvante.
7. Historial de ataques o de enfermedades que puedan predisponer a sufrir ataques (por ejemplo, un derrame cerebral previo hasta 1 año antes de la aleatorización, una malformación arteriovenosa cerebral, un schwannoma, un meningioma u otras enfermedades benignas meníngeas o del sistema nervioso central (CNS) que puedan requerir tratamiento con cirugía o radioterapia).
8. Terapia simultánea con cualquiera de los siguientes (todos deben haberse suspendido o sustituido al menos 4 semanas antes de la aleatorización):
-Medicaciones o fármacos conocidos por disminuir o rebajar el umbral de ataques o convulsiones. -Productos herbarios y no herbarios que pueden disminuir los niveles de PSA (por ejemplo, 'Serenoa repens' y zumo de granada).
-Corticoesteroides sistémicos (orales/intravenosos/intramusculares). Se permite el uso a corto plazo (< 4 semanas) de corticoesteroides durante el estudio si está clínicamente indicado, pero debería disminuirse tan pronto como sea posible.
-Cualquier otro tratamiento experimental en otro ensayo clínico.
9. Historial o evidencias de cualquiera de las siguientes enfermedades o trastornos:
-Cualquier malignidad previa (a excepción del cáncer de piel de células basales o células escamosas tratado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o cualquier otro cáncer 'in situ' que esté actualmente en remisión completa) en los 5 años anteriores a la aleatorización.
-Angina grave/inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, eventos tromboembólicos arteriales o venosos (por ejemplo, una embolia pulmonar o un accidente cerebrovascular, incluyendo los ataques isquémicos transitorios) o arritmias ventriculares clínicamente significativas en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
-Hipertensión descontrolada (> 160 mmHg de presión arterial sistólica y/o > 100 mmHg de presión arterial diastólica).
-Un trastorno gastrointestinal que afecte a la absorción.
-Una infección activa, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
-Cualquier otra enfermedad que, en opinión del investigador, afectaría a la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio.
PROGRAMA DE EVALUACIÓN
Plan de evaluación de la seguridad
[0075] Se evaluarán los sucesos o eventos adversos de los pacientes en cada visita clínica mensual mientras dure
el estudio. Los eventos adversos se clasificarán según los 'Criterios terminológicos comunes para eventos adversos' (CTCAE) del 'National Cancer Institute' o Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI), versión 4.0. El investigador evaluará los eventos adversos para determinar si están relacionados o no con los fármacos del estudio. Se permitirá interrumpir las dosis y/o reducir las dosis hasta el siguiente nivel de dosificación más bajo según sea necesario, siempre y cuando no se hayan cumplido los criterios de interrupción del estudio (por ejemplo, una evolución documentada de la enfermedad o una toxicidad inaceptable, como un ataque o convulsión).
[0076] Un Comité de seguimiento de datos (DMC, por sus siglas en inglés) externo e independiente monitorizará o hará un seguimiento de la seguridad de los pacientes, de manera que se celebrarán reuniones al menos dos veces al año para determinar la seguridad global y evaluar los riesgos y beneficios. Los miembros designados del equipo de estudio principal del patrocinador también realizarán revisiones trimestrales de los datos de eventos adversos y estos desconocerán los tratamientos asignados con eventos adversos de ambos grupos de tratamiento. Cualquier problema de seguridad relevante que identifique el equipo de estudio principal se notificará inmediatamente al DMC, de acuerdo con los estatutos del DMC.
Claims (20)
1. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno que se usa en un método para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración en un humano varón, de manera que el mencionado método incluye administrar el mencionado antiandrógeno a un humano varón con un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración, de manera que el antiandrógeno es 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, de manera que el mencionado método también incluye mantener niveles castrados de testosterona mediante la coadministración de un agonista o un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o mediante una orquiectomía, y de manera que el tratamiento proporciona un PSA90 a los tres meses, un PSA50 a los seis meses y/o un PSA90 a los seis meses.
2. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 1, de manera que el tratamiento proporciona un PSA90 a los tres meses.
3. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, de manera que el tratamiento proporciona un PSA50 a los seis meses.
4. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que el tratamiento proporciona un PSA90 a los seis meses.
5. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que el PSA90 a los tres meses, el PSA50 a los seis meses y/o el PSA90 a los seis meses son en comparación con un placebo.
6. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración es un cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración de alto riesgo.
7. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 6, de manera que el humano varón con el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración de alto riesgo presenta un 'tiempo de duplicación del antígeno prostático específico' ('PSADT') que es menor o igual a diez meses.
8. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra diariamente al humano varón.
9. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón.
10. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de:
(a) entre 30 mg al día y 480 mg al día; o
(b) entre 180 mg al día y 480 mg al día.
11. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (ARN-509) se administra oralmente al humano varón en una dosis de:
(a) 30 mg al día;
(b) 90 mg al día;
(c) 120 mg al día;
(d) 180 mg al día;
(e) 240 mg al día;
(f) 300 mg al día;
(g) 390 mg al día; o
(h) 480 mg al día.
12. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón en una dosis de 240 mg al día.
13. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que la 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se administra oralmente al humano varón siguiendo un plan de dosificación diaria continua.
14. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, de manera que el agonista de la GnRH es leuprolida, buserelina, nafarelina, histrelina, goserelina o deslorelina.
15. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 14, de manera que el agonista de la GnRH es la leuprolida.
16. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 14, de manera que el agonista de la GnRH es la buserelina.
17. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 14, de manera que el agonista de la GnRH es la nafarelina.
18. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 14, de manera que el agonista de la GnRH es la histrelina.
19. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 14, de manera que el agonista de la GnRH es la goserelina.
20. La cantidad terapéuticamente eficaz de un antiandrógeno para su uso tal y como se reivindica en la reivindicación 14, de manera que el agonista de la GnRH es la deslorelina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261705900P | 2012-09-26 | 2012-09-26 |
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