EA030128B1 - Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты - Google Patents
Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты Download PDFInfo
- Publication number
- EA030128B1 EA030128B1 EA201590650A EA201590650A EA030128B1 EA 030128 B1 EA030128 B1 EA 030128B1 EA 201590650 A EA201590650 A EA 201590650A EA 201590650 A EA201590650 A EA 201590650A EA 030128 B1 EA030128 B1 EA 030128B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- per day
- oct
- cyano
- fluoro
- thioxo
- Prior art date
Links
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims abstract description 93
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims abstract description 91
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- -1 6-cyano-5-trifluoromethylpyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 41
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 claims description 30
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 30
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- AEIGLLKTCMQULF-UHFFFAOYSA-N CC(C(C=C1)C(N)=O)(C=C1N(C1(CCC1)C(N1C2=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)N=C2)=O)C1=S)F Chemical compound CC(C(C=C1)C(N)=O)(C=C1N(C1(CCC1)C(N1C2=CC(C(F)(F)F)=C(C#N)N=C2)=O)C1=S)F AEIGLLKTCMQULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 9
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 9
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 8
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 8
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 claims description 5
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 claims description 5
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 claims description 5
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- JPQFGMYHKSKKGW-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S JPQFGMYHKSKKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 8
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 5
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 206010069921 Anti-androgen withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 3
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BDLVWEOZJVPMCN-UHFFFAOYSA-N 3-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-N-methylbenzamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=N1)N1C(N(C2(CCC2)C1=O)C=1C(=C(C(=O)NC)C=CC=1)F)=S)C(F)(F)F BDLVWEOZJVPMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMXYSZIPZIFFE-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[6-cyano-5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-8-oxo-6-sulfanylidene-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-yl]-2-fluoro-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=C(F)C(C(N)=O)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S YAMXYSZIPZIFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 6-[(7s)-7-hydroxy-5,6-dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-7-yl]-n-methylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C=C1[C@]1(O)C2=CN=CN2CC1 OZPFIJIOIVJZMN-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 101150075693 AK gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OSHSYEWXUHSIOZ-UHFFFAOYSA-N CC1(C=CC(=CC1F)N2C(=S)N(C(=O)C23CCC3)C4=CC(=C(N=C4)C#N)C(F)(F)F)C(=O)N Chemical compound CC1(C=CC(=CC1F)N2C(=S)N(C(=O)C23CCC3)C4=CC(=C(N=C4)C#N)C(F)(F)F)C(=O)N OSHSYEWXUHSIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710133394 POU domain, class 3, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000006661 Serenoa repens Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003689 hormone receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N hydroxyflutamide Chemical compound CC(C)(O)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 YPQLFJODEKMJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229950004023 orteronel Drugs 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N phthalylsulfacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SNWQKAWITMVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013525 pomegranate juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05K—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS
- H05K999/00—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS dummy group
- H05K999/99—PRINTED CIRCUITS; CASINGS OR CONSTRUCTIONAL DETAILS OF ELECTRIC APPARATUS; MANUFACTURE OF ASSEMBLAGES OF ELECTRICAL COMPONENTS dummy group dummy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Изобретение относится к способу лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты у мужчины, включающему введение антиандрогена в количестве от около 30 мг в день до около 480 мг в день, в котором антиандроген представляет собой 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид или 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид. Настоящее изобретение предоставляет увеличение выживаемости без образования метастазов у мужчины.
Description
Изобретение относится к способу лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты у мужчины, включающему введение антиандрогена в количестве от около 30 мг в день до около 480 мг в день, в котором антиандроген представляет собой 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид или 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид. Настоящее изобретение предоставляет увеличение выживаемости без образования метастазов у мужчины.
030128 Β1
030128 Β1
030128
Перекрестные ссылки на смежные заявки
Настоящая заявка истребует приоритет по патентной заявке США за регистрационным номером 61/705900, заполненной 26 сентября 2012 года, содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки во всех отношениях.
Область применения изобретения
Описанные в настоящем документе методы лечения неметастатического кастрационнорезистентного рака простаты антиандрогенами, включая, среди прочих, 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид.
Предпосылки создания изобретения
Рак простаты является вторым наиболее часто диагностированным видом рака и второй ведущей причиной смерти от рака у мужчин. Течение рака простаты от постановки диагноза до смерти лучше классифицировать как ряд клинических состояний на основе степени заболевания, гормонального статуса и отсутствия или наличия обнаруживаемых метастазов: локализованное заболевание, повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) после лучевой терапии или хирургического вмешательства без наличия обнаруживаемых метастазов и клинических метастазов без проведения кастрации и в состоянии после кастрации.
Изложение сущности изобретения
В одном из аспектов, описанных в данном документе, способ лечения мужчины с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты включает введение антиандрогена в количестве от около 30 до около 480 мг в день, в котором антиандроген представляет собой 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид или 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты с высокой степенью риска. В некоторых вариантах осуществления у мужчин с неметастатическим кастрационнорезистентным раком простаты с высокой степенью риска время удвоения простатспецифического антигена (ΡδΑΌΤ) меньше или равно 10 месяцам. В некоторых вариантах осуществления прием антиандрогенов предоставляет увеличение выживаемости у мужчин без образования метастазов.
В другом аспекте, описанном в данном документе, способ представляет собой способ обеспечения увеличения выживаемости без образования метастазов у мужчин с раком простаты, включающий введение терапевтически эффективного количества антиандрогенов мужчинам с раком простаты. В некоторых вариантах осуществления антиандрогеном является 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамид.
В некоторых вариантах осуществления антиандрогеном является 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят мужчине перорально. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид (ΑΚΝ-509) вводят мужчине перорально в количестве от около 180 до около 480 мг в день. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид (ΑΚΝ-509) вводят мужчине перорально в количестве: а) около 30 мг в день; Ь) около 60 мг в день; с) около 90 мг в день; ά) около 120 мг в день; е) около 180 мг в день; 1) около 240 мг в день; д) около 300 мг в день; Ь) около 390 мг в день или ί) около 480 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления [7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят мужчине перорально по схеме непрерывного ежедневного дозирования.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально мужчине в количестве: а) около 30 мг в день; Ь) около 60 мг в день; с) около 90 мг в день; ά) около 120 мг в день; е) около 180 мг в день; 1) около 240 мг в день; д) около 300 мг в день; Ь) около 390 мг в день или ί) около 480 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления, описанных в данном документе, способы лечения дополнительно включают введение агониста гонадотропинвысвобождающего гормона (ОпКН) мужчине. В некоторых вариантах осуществления агонистом ОиКН является леупролид, бузерелин, нафарелин, гистрелин, госерелин или деслорелин.
В любом из указанных выше аспектов эффективное количество антиандрогенов: а) систематически вводится мужчинам; и/или Ь) вводится перорально мужчинам; и/или с) вводится внутривенно мужчинам; и/или ά) вводится мужчинам методом инфузии.
В любом из указанных выше аспектов эффективное количество антиандрогенов вводят: ί) один раз в день или ίί) несколько раз в течение одного дня. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов вводят один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день.
- 1 030128
В любом из указанных выше аспектов эффективное количество антиандрогенов вводят непрерывно или периодически. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов вводят непрерывно. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов вводят ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления приведенные в данном документе соединения вводят перорально.
Другие цели, особенности и преимущества методов, способов и композиций, описанных в настоящем документе, станут понятны из представленного ниже подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя они и указывают конкретные варианты осуществления, приведены только в качестве примера, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема настоящего описания будут очевидны специалистам в данной области из данного подробного описания.
Подробное описание настоящего изобретения
Следует понимать, что определенные элементы настоящего изобретения, которые для ясности описаны в контексте разных вариантов осуществления, также могут использоваться в комбинации в одном варианте осуществления. То есть за исключением очевидно несовместимого или специально исключенного, каждый отдельный вариант осуществления считается комбинируемым с любым другим вариантом (вариантами), и такая комбинация считается другим вариантом осуществления. В противоположность этому различные особенности изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут также быть представлены отдельно или в любой комбинации. Наконец, вариант осуществления может быть описан в рамках серии этапов или части более общей структуры, причем каждый указанный этап также может рассматриваться в качестве независимого варианта осуществления, комбинируемого с другими.
Переходные термины "содержащий", "состоящий в основном из" и "состоящий из" предназначены для обозначения их, как правило, в качестве общепринятых патентных значений; то есть ί) термин "содержащий", который является синонимом "в том числе", "включая" или "характеризуется", является включающим или неограниченным и не исключает дополнительные неуказанные элементы или этапы метода; (ίί) "состоящий из" исключает любой элемент, этап или ингредиент, не указанный в формуле изобретения; и (ίίί) "состоящий в основном из" ограничивает объем формулы изобретения конкретными материалами или этапами "и теми, которые не оказывают существенного влияния на основные и новые характеристики" заявленного изобретения. Варианты осуществления, описанные в отношении фразы "содержащий" (или его эквивалента), обеспечивают такое же значение, как варианты осуществления, описанные независимо друг от друга в отношении фразы "состоящий в основном из" и "состоящий из".
В случае представления списка, если не указано иное, следует понимать, что каждый отдельный элемент этого списка и каждая комбинация из этого списка являются отдельным вариантом осуществления. Например, список вариантов осуществления, представленный в виде "А, В или С", следует интерпретировать как список, включающий варианты осуществления "А", "В", "С", "А или В", "А или С", "В или С" или "А, В или С".
Андрогенный рецептор (АК) является членом суперсемейства стероидных и ядерных рецепторов. В данном обширном семействе белков известны лишь пять стероидных рецепторов позвоночных, которые включают андрогенный рецептор, эстрогенный рецептор, прогестероновый рецептор, глюкокортикоидный рецептор и минералокортикоидный рецептор. АК представляет собой растворимый белок, который функционирует как внутриклеточный транскрипционный фактор. Функция АК регулируется связыванием андрогенов, которое инициирует последовательность конформационных изменений рецептора, которые влияют на взаимодействия рецептор-белок и взаимодействия рецептор-ДНК.
АК в основном экспрессируется в тканях-мишенях андрогена, таких как простата, скелетные мышцы, печень и центральная нервная система (ЦНС), с наивысшим уровнем экспрессии, наблюдаемым в предстательной железе, надпочечнике и эпидидимии. АК может активироваться связыванием эндогенных андрогенов, включая тестостерон и 5а-дигидротестостерон (5α-ΌΗΤ).
Андрогенный рецептор (АК), размещенный в Хц11-12, представляет собой ядерный рецептор с массой 110 кДа, который при активации андрогенами опосредует транскрипцию целевых генов, модулирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток простаты. Аналогично другим стероидным рецепторам свободный АК в основном размещен в цитоплазме и связывается с комплексом белков теплового шока (ΗδΡ) за счет взаимодействий с лигандсвязывающим доменом. При связывании агониста АК претерпевает последовательность конформационных изменений: белки теплового шока отделяются от АК, и трансформированный АК проходит стадии димеризации, фосфорилирования и транслокации в ядро, которая опосредована сигналом внутриядерной локализации. Транслоцированный рецептор затем связывается с элементом андрогенного ответа (АКЕ), который отличается обобщающей типичной последовательностью полусайта из шести нуклеотидов 5'-ТОТТСТ-3', разделенной тремя случайными нуклеотидами, и размещен в промоторной или энхансерной областях генов-мишеней АК. Рекрутинг других корегуляторов транскрипции (включая коактиваторы и корепрессоры) и механизм транскрипции дополнительно обеспечивают трансактивацию АК-регулируемой экспрессии генов. Все данные способы иниции- 2 030128
руются лигандиндуцированными конформационными изменениями в лигандсвязывающем домене.
Сигнал АК имеет большое значение для формирования и сохранения мужских репродуктивных органов, включая простату, поскольку у генетических самцов с потерей функции из-за мутаций АК и генно-инженерных мышей с дефектами АК не развивается простата или рак простаты. Данная зависимость клеток простаты от сигнала АК сохраняется даже после неопластической трансформации. Снижение уровня андрогенов (например, с применением агонистов гонадотропинвысвобождающего гормона (ОиКН)) продолжает оставаться основой лечения рака простаты. Однако деплеция андрогенов обычно эффективна в течение ограниченного периода времени, и рак простаты вновь обретает способность к развитию, несмотря на низкие уровни андрогенов в системе кровообращения. Кастрационнорезистентный рак простаты (СКРС) является смертельным клиническим проявлением заболевания, и почти все пациенты умирают от такого рака простаты. Интересно, что в то время как меньшинство СКРС обходят требования для сигнализации АК, подавляющее большинство СКРС, хотя часто называемый "андрогеннезависимым раком простаты" или "гормонорезистентным раком простаты", сохраняет свою наследственную зависимость от сигнализации АК.
Рак простаты является второй наиболее распространенной причиной смертности мужчин от рака в США, и приблизительно одному из шести американцев в течение их жизни будет поставлен такой диагноз. Лечение, направленное на уничтожение опухоли, не является успешным у 30% мужчин, у которых развивается рецидив заболевания, обычно вначале проявляющегося в форме роста уровня в плазме простатспецифического антигена (ПСА) с последующим распространением на удаленные сайты. Учитывая, что раковые клетки простаты зависят от андрогенных рецепторов (АК) для их распространения и выживания, этих мужчин лечат агентами, которые блокируют выработку тестостерона (например, агонистами ОиКН), по отдельности или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), который играет роль антагониста при воздействии на любой остаточный тестостерон на АК. Подход оказывается эффективным, о чем свидетельствует падение ПСА и регрессия видимой опухоли (если присутствует) у некоторых пациентов; однако за этим следует рецидив в форме "кастрационно-резистентного" рака простаты (СКРС), в результате которого погибает большинство пациентов. Недавно проведенные исследования молекулярных основ СКРС продемонстрировали, что СКРС по-прежнему зависит от сигнала АК, и что основным механизмом приобретенной резистентности является повышенный уровень белка АК (№Ц. Меб., 2004 г., 10, 33-39). Агенты, мишенью которых является АК, с активностью против кастрационночувствительного и кастрационно-резистентного рака простаты имеют большой потенциал как средства лечения данного смертельного заболевания.
Течение рака простаты от постановки диагноза до смерти лучше классифицировать как ряд клинических состояний на основе степени заболевания, гормонального статуса и отсутствия или наличия обнаруживаемых метастазов: локализованное заболевание, повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) после лучевой терапии или хирургического вмешательства без наличия обнаруживаемых метастазов и клинических метастазов без проведения кастрации и в состоянии после кастрации. Несмотря на то, что проведение операции, лучевой терапии или сочетание обоих методов лечения может оказать положительный эффект в излечении пациентов с локализованным заболеванием, у значительной части этих пациентов происходит рецидив заболевания, о чем свидетельствует повышение уровня ПСА, что может привести к развитию метастазов, особенно в группе высокого риска - переход к летальному клиническому проявлению заболевания.
Снижение уровня андрогенов является стандартным методом лечения с предсказуемым результатом: снижение уровня ПСА, период стабильности, в течение которого не происходит распространение опухоли, а затем повышение уровня ПСА и рецидив в форме кастрационно-резистентного заболевания. Исследования методом молекулярного профилирования кастрационно-резистентного рака простаты обычно показывают экспрессию повышенного уровня андрогенных рецепторов (АК), которая может произойти путем амплификации гена АК или с помощью других механизмов.
Антиандрогены подходят для лечения рака простаты на его ранних стадиях. Однако рак простаты часто развивается в гормонрезистентную форму, при которой заболевание прогрессирует при наличии постоянного разрушения андрогенов или антиандрогенной терапии. Также известны случаи синдрома отмены антиандрогенов после продолжительного лечения антиандрогенами. Синдром отмены антиандрогенов часто наблюдается в клинических условиях и определяется по регрессии опухоли или облегчению симптомов после прекращения антиандрогенной терапии. Такое явление, по меньшей мере, частично может быть связано с мутациями АК, которые приводят к неселективности рецепторов и способности данных антиандрогенов показывать активность агонистов. Например, гидроксифлутамид и бикалутамид функционируют в качестве агонистов АК в мутантах АК Т877А и \У741Р/\У741С соответственно.
В случае клеток рака простаты, которые трансформируются в "кастрационно-резистентные" посредством экспрессии АК, было продемонстрировано, что определенные антиандрогенные соединения, такие как бикалутамид, не обладают смешанным антагонистическим/агонистическим профилем активности (§с1еиее, 8 мая, 2009 г.; 324(5928): 787-90). Данная агонистическая активность помогает объяснить клиническое наблюдение, которое называется антиандрогенным синдромом отмены, где у приблизительно 30% мужчин с успешным применением антагонистов АК отмечается снижение сывороточного
- 3 030128
ПСА после прекращения терапии (1 С1ш Опсо1, 1993 г. 11(8): с. 1566-72).
Стадии рака простаты.
На ранних стадиях рака простаты рак локализуется в простате. На этих ранних стадиях лечение, как правило, включает либо хирургическое удаление предстательной железы, либо лучевую терапию простаты, либо только наблюдение без активной интервенционной терапии у некоторых пациентов. На ранних стадиях, когда рак простаты локализован и требует вмешательства, хирургическое вмешательство или лучевая терапия являются методами излечения заболевания путем искоренения раковых клеток. В около 30% случаев эти процедуры оказываются безуспешными, и рак простаты продолжает прогрессировать, как правило, о чем свидетельствует повышение уровня ПСА. У мужчин, у которых рак простаты прогрессировал после проведения данных стратегий раннего лечения, рак простаты называют распространенным или рецидивирующим.
Поскольку раковые клетки простаты зависят от андрогенных рецепторов (АК) для их пролиферации и выживания, мужчин с прогрессирующим раком простаты лечат агентами, которые блокируют выработку тестостерона (например, агонистами ОпКН), по отдельности или в комбинации с антиандрогенами (например, бикалутамидом), который играет роль антагониста при воздействии на любой остаточный тестостерон АК. Эти методы лечения понижают уровень тестостерона до кастрационных уровней, которые, как правило, замедляют прогрессирование заболевания в течение некоторого периода времени. Этот подход эффективен, чем свидетельствует снижение ПСА и регрессия видимых опухолей у некоторых пациентов. В конце концов, однако, за этим следует рецидив в форме "кастрационно-резистентного" рака простаты (СКРС), в результате которого погибает большинство пациентов.
Кастрационно-резистентный рак простаты (СКРС) классифицируется как неметастатический или метастатический в зависимости от того, метастазировал ли рак простаты в другие части тела или нет.
В некоторых вариантах осуществления перед лечением антиандрогенами второго поколения мужчины с неметастатическим СКРС характеризуются как имеющие следующее:
1. Аденокарцинома предстательной железы, подтвержденная при проведении гистологического или цитологического исследования, без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных особенностей, с высоким риском развития метастазов.
2. Кастрационно-резистентный рак простаты, продемонстрированный в ходе непрерывной антиандрогенной терапии (АЭТ)/после орхэктомии. Например, определяется как 3 последовательных повышения уровня ПСА в 1 неделю, в результате два повышения на 50% от нижнего уровня последнего значения ПСА >2 нг/мл.
3. Поддержание кастрационного уровня тестостерона (50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель рандомизации и на протяжении всего исследования.
4. Отсутствие отдаленных метастазов по результатам сканирования костей, КТ или МРТсканирования.
Антиандрогены.
В настоящем документе термин "антиандрогенный" относится к группе соединений-антагонистов рецептора гормона, которые способны предотвращать или ингибировать биологические воздействия андрогенов в нормально чувствительных тканях организма. В некоторых вариантах осуществления антиандроген является маленькой молекулой. В некоторых вариантах осуществления антиандроген является антагонистом АК. В некоторых вариантах осуществления антиандроген является полным антагонистом АК. В некоторых вариантах осуществления антиандроген является антиандрогеном первого поколения. В некоторых вариантах осуществления антиандроген является антиандрогеном второго поколения.
В настоящем документе термины "антагонист АК" и "ингибитор АК" применяются как взаимозаменяемые в настоящем документе и относятся к агенту, который ингибирует или снижает по меньшей мере один тип активности полипептида АК. Примеры типов активности полипептида АК включают, без ограничений, связывание с коактиватором, связывание с ДНК, связывание с лигандом или ядерную транслокацию.
В настоящем документе термин "полный антагонист" относится к антагонисту, который в эффективной концентрации, по существу, полностью ингибирует активность полипептида АК. В настоящем документе термин "частичный антагонист" относится к антагонисту, который способен частично ингибировать активность полипептида АК, но который даже в наивысшей концентрации не является полным антагонистом. Под термином "по существу, полностью" понимается ингибирование активности полипептида АК по меньшей мере приблизительно на 80%, по меньшей мере приблизительно на 90%, по меньшей мере приблизительно на 95%, по меньшей мере приблизительно на 96%, по меньшей мере приблизительно на 97%, по меньшей мере приблизительно на 98%, по меньшей мере приблизительно на 99% или более.
В настоящем документе термин "антиандроген первого поколения" относится к агенту, который проявляет антагонистическую активность полипептида АК дикого типа. Однако антиандрогены первого поколения отличаются от антиандрогенов второго поколения тем, что антиандрогены первого поколения могут потенциально выступать в качестве агонистов кастрационно-резистентного рака простаты (СКРС). Примеры антиандрогенов первого поколения включают, среди прочих, флутамид, нилутамид и бикалу- 4 030128
тамид.
В настоящем документе термин "антиандроген второго поколения" относится к агенту, который проявляет антагонистическую активность полипептида ЛК дикого типа. Антиандрогены второго поколения отличаются от антиандрогенов первого поколения тем, что антиандрогены второго поколения действуют как полные антагонисты в клетках, экспрессирующих повышенные уровни АК, в таких как, например, клетки кастрационно-резистентного рака простаты (СКРС). Примеры антиандрогенов второго поколения включают 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид (также известный как ΑΚΝ-509; регистрационный номер СА8 956104-40-8) и 4-[7-(4-циано-3-трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№
метилбензамид (КО162; регистрационный номер СА8 915087-27-3). В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения связывается с полипептидом АК на сайте связывания лиганда полипептида АК или рядом с ним
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5 -ил] -2-фторΝ-метилбензамид (АК№509)
4-[7-(4-циано-3 -трифторметилфенил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7 -диазаспиро [3.4]окт-5-ил] ^-фтор-Ν метилбензамид (КО162).
В некоторых вариантах осуществления антиандроген, предусмотренный в описанных здесь методах, ингибирует ядерную транслокацию АК, связывание ДНК с элементами андрогенного ответа и рекрутинг коактиваторов. В некоторых вариантах осуществления антиандроген, предусмотренный в способах, описанных в данном документе, не проявляет агонистическую активность в раковых клетках простаты со сверхэкспрессией АК.
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5 -ил] -2-фторΝ-метилбензамид.
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5 -ил] -2-фторΝ-метилбензамид представляет собой антиандроген второго поколения, который связывается непосредственно с лигандсвязывающим доменом АК, нарушая ядерную транслокацию, связывание АК с ДНК и модуляцию гена-мишени АК, таким образом, ингибируя рост опухоли и способствуя апоптозу. 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид связывает АК с большей аффинностью, чем бикалутамид, и вызывает частичную или полную регрессию опухоли в ксенографтных моделях некастрационного гормончувствительного и бикалютамидрезистентного рака простаты человека (С1姧 е! а1., Сапсег Кез Магсй 15, 2012 72; 1494). У 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5-ил] ^-фтор-Ν-метилбензамида недостаточно частичной агонистической активности, замеченной у бикалютамида в контексте сверхэкспрессии АК.
В данном документе раскрывается применение 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор^-метилбензамида в лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты у мужчин.
Также в данном документе описывается применение антиандрогена второго поколения в лечении неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты у мужчин.
В ходе клинического исследования 2-й фазы, в котором принимали участие мужчины с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, пероральный прием 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро [3.4]окт-5-ил] ^-фтор-Ν-метилбензамида в дозе 240 мг согласно схеме постоянного ежедневного дозирования привел к понижению уровня ПСА на >50% по сравнению с исходным значением на 12-й неделе (т.е. около 3 месяцев) у части пациентов. На 3м месяце ПСА50 (т.е. снижение уровня ПСА на >50% от исходных значений) и ПСА90 (т.е. снижение уровня ПСА на >90% от исходных значений) наблюдались у 91 и 38% мужчин, принимающих 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-№метилбензамид перорально в дозе 240 мг согласно схеме постоянного ежедневного дозирования соответственно. На 6-м месяце ПСА50 и ПСА90 наблюдались у 91 и 55% мужчин, принимающих 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3 -ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил] ^-фтор-Ν-метилбензамид пе- 5 030128
рорально в дозе 240 мг согласно схеме постоянного ежедневного дозирования соответственно.
Некоторая терминология.
В данной спецификации словам придается их обычное значение, понятное специалистам в данной области техники. Тем не менее, во избежание неправильного понимания значения некоторых терминов будут отдельно определены или уточнены.
При применении в настоящем документе термин "рак" относится к аномальному росту клеток, которые склонны к неконтролируемой пролиферации, а в некоторых случаях - к метастазированию (распространению).
Термин "рак простаты" в данном документе относится к гистологически или цитологически подтвержденной аденокарциноме простаты.
Термин "ΝΜ-СКРС" в данном документе относится к неметастатическому кастрационнорезистентному раку простаты. В некоторых вариантах осуществления ΝΜ-СКРС оценивается при помощи сканирования костей и компьютерной томографии (КТ) или сканирований посредством магнитнорезонансной томографии (МРТ).
Термин "ΝΜ-СКРС с высокой степенью риска" в данном документе относится к вероятности развития метастазов у мужчины с ΝΜ-СКРС. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяется как время удвоения простатспецифического антигена (Р§АЭТ) <20, <19, <18, <17, <16, <15, <14, <13, <12 или <11, <10, <9, <8, <7, <6, <5, <4, <3, <2 или <1 месяца. В некоторых вариантах осуществления высокий риск развития метастазов определяется как время удвоения простатспецифического антигена (Р8АОТ) <10 месяцев.
Термины "сопутствующее введение" или тому подобное в данном документе означают введение выбранных лекарственных препаратов одному пациенту и предназначены для включения схемы лечения, в которых препараты вводят одним и тем же или разными путями введения или в то же или разное время.
При применении в настоящем документе термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к достаточному количеству вводимого антиандрогена, которое будет обеспечивать некоторое ослабление одного или более симптомов заболевания или состояния, в отношении которых проводится лечение. Результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или же любое другое желательное изменение в биологической системе. Например, эффективное количество антиандрогенов - это количество антиандрогенов, которое после введения в течение 3 месяцев мужчине с неметастатическим кастрационно-резистенстным раком простаты обеспечивает ПСА50 или ПСА90 или показывает надежную (например, >90%) блокаду АК (например, на РОНТ-РЕТ). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество антиандрогенов - это количество антиандрогенов, которое после введения в течение 6 месяцев мужчине с неметастатическим кастрационно-резистенстным раком простаты обеспечивает ПСА50 или ПСА90. В некоторых вариантах осуществления антиандроген вводят по схеме непрерывного ежедневного дозирования. Соответствующее "эффективное" количество в каждом отдельном случае определяется с использованием таких методик, как исследование с увеличением дозы.
Термин "ТЭНТ-РЕТ" относится к 18Р-163-фтор-5а-дигидротестостеронной позитронноэмиссионной томографии и представляет собой метод на основе дигидротестостерона, который использует трассировщик и который позволяет проводить визуальную оценку связывания лиганда с рецептором андрогена у пациента. Он может использоваться для оценки фармакодинамики терапии, направленной на андрогенные рецепторы.
Термин "схема непрерывного ежедневного дозирования" относится к ежедневному введению антиандрогенов без каких-либо пропусков приема лекарственного препарата. В некоторых вариантах осуществления схема непрерывного ежедневного дозирования включает ежедневное введение антиандрогенов примерно в одинаковое время каждый день.
При применении в настоящем документе термины "лечить", "назначать лечение" или "лечение" включают в себя ослабление, смягчение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, профилактику дополнительных симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например прекращение развития заболевания или состояния, облегчение течения заболевания или состояния, регрессию заболевания или состояния, облегчение общего самочувствия, вызванного заболеванием или состоянием, или же устранение симптомов заболевания или состояния в рамках профилактики и/или терапии. В некоторых вариантах осуществления в контексте введение антиандрогенов мужчинам с ΝΜ-СКРС лечение включает один любой из или сочетание перечисленных вариантов: обеспечение ПСА50 или ПСА90 у мужчин с ΝΜ-СКРС по сравнению с плацебо в течение 3 месяцев; обеспечение ПСА50 или ПСА90 у мужчин с ΝΜ-СКРС по сравнению с плацебо в течение 6 месяцев; демонстрация превосходства в выживаемости без образования метастазов (ΜΡδ) у мужчин с ΝΜ-СКРС по сравнению с плацебо (то есть отсутствие введения антиандрогена второго поколения); увеличение общей выживаемости (Θ8) у мужчин с ΝΜ-СКРС по сравнению с плацебо; увеличение продолжительности времени до развития метастазов (ТТМ) у мужчин с ΝΜ-СКРС по сравнению с плацебо; увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания (РР§) у мужчин с ΝΜ-СКРС по сравнению с плацебо; увеличение
- 6 030128
времени до прогрессирования ПСА (ТТРР) у мужчин с ΝΜ-СРРС по сравнению с плацебо; повышение качества жизни, связанное с состоянием здоровья, и специфических симптомов для рака простаты у мужчин с ΝΜ-СРРС по сравнению с плацебо. В некоторых вариантах осуществления ΝΜ-СРРС представляет собой ΝΜ-СРРС с высоким риском.
Термин "выживаемость без образования метастазов" или "ΜΡ8" относится к проценту пациентов, принимающих участие в исследовании, которые выжили без распространения рака в течение определенного периода времени или наступления смерти. ΜΡ8 обычно представляется в виде времени от начала лечения в исследовании. ΜΡ8 регистрируется для отдельного пациента или популяции исследования. В контексте лечения ΝΜ-СРРС антиандрогеном увеличение выживаемости без образования метастазов является дополнительным временем, в течение которого наблюдается отсутствие распространения рака или наступления смерти, в зависимости от того что наступит раньше по сравнению с лечением плацебо. В некоторых вариантах осуществления увеличение выживаемости без образования метастазов составляет около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11, около 12, около 13, около 14, около 15, около 16, около 17, около 18, около 19, около 20 месяцев или больше чем 20 месяцев.
Термин "плацебо" в данном документе означает введение фармацевтической композиции, которая не включает в себя антиандрогены второго поколения. В контексте лечения ΝΜ-СРРС мужчинам, которым вводят антиандрогены или плацебо, нужно будет продолжать поддерживать кастрационный уровень тестостерона посредством либо сопутствующей терапии агонистами/антагонистами СиРН, либо орхиэктомии.
Способы введения.
Подходящие способы введения антиандрогенов включают, среди прочих, пероральное или парентеральное введение (например, внутривенное, подкожное, внутримышечное). Антиандрогены вводят в виде дисперсии, раствора, суспензии, таблетки, капсулы или пилюли. Все формы выпуска для перорального введения представлены в дозах, подходящих для такого введения. Сводная информация по описанным в настоящем документе фармацевтическим композициям приведена, например, в публикациях Репинд1ои: ТНе 8с1еисе аий Ргасйсе οί РЬагтасу, №ие1ееи1Ь Ей (ЕаЧоп. Ра.: Μαοί РиЪЬкЫид Сотрапу, 1995 г.); Нооуег, 1оЬи Е., РеттдХои'к РЬагтасеийса1 8с1еисе8, Μаск РиЪЬкЫид Со., Еак1ои, Реиикуката 1975 г.; ЫЪегтаи Н.А. аий Ьасктаи Ь., Ейк., РЬагтасеиЬса1 Бокаде Рогтк, Μ;·ιπ^1 Бескег, №ν Уогк, Ν.Υ., 1980 г.; и РЬагтасеиЬса1 Бокаде Рогтк аий Бгид БеЬуегу 8у51ет5, ЗеуеЫЬ Ей. (ЫрршсоЬ ®1Шатк & ®ί1Ηίπ5 1999), включенных в настоящий документ путем ссылки для настоящего описания.
Терапевтически эффективное количество андрогенов может изменяться в широких пределах в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья пациента, эффективности применяемого андрогена и других факторов.
При применении в настоящем документе термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или компонента означает отсутствие стабильного неблагоприятного воздействия на общее состояние здоровья получающего лечение мужчины.
Способы дозировки и схемы лечения.
В одном аспекте антиандроген второго поколения вводят ежедневно мужчинам с ΝΜ-СРРС. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения вводят перорально мужчинам с ΝΜСРРС. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения вводят мужчинам с ΝΜСРРС один раз в день. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения вводят мужчинам с ΝΜ-СРРС два раза в день. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения вводят мужчинам с ΝΜ-СРРС три раза в день.
В общем, дозы антиандрогена второго поколения, используемого для лечения ΝΜ-СРРС у взрослых мужчин, как правило, применяют в диапазоне от 10 до 1000 мг в день. В одном варианте осуществления желательную дозу удобно применять в виде одной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или через соответствующие промежутки времени, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в сутки. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения удобно применять в виде разделенных доз, которые вводят одновременно (или в течение короткого периода времени) один раз в день. В некоторых вариантах осуществления антиандроген второго поколения удобно применять в виде разделенных доз, которые вводят в равных долях два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления антиандрогеном второго поколения является 4-[7-(6-циано5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Жметилбензамид вводят мужчинам ежедневно. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5ил]-2-фтор-И-метилбензамид вводят мужчинам перорально. В некоторых вариантах осуществления 4-[7(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид вводят мужчинам перорально в дозе от около 30 до около 960 мг в день. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт- 7 030128
5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят мужчинам перорально в дозе от около 30 до около 480 мг в день. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят мужчинам перорально в дозе от около 180 до около 480 мг в день. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид вводят мужчинам перорально в дозе около 30 мг в день, около 60 мг в день, около 90 мг в день, около 120 мг в день, около 180 мг в день, около 240 мг в день, около 300 мг в день, около 390 мг в день, около 480 мг в день, около 600 мг в день, около 780 мг в день или около 960 мг в день. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят мужчинам перорально в дозе около 240 мг в день. В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Н-метилбензамид вводят мужчинам перорально по схеме непрерывного ежедневного дозирования.
В некоторых вариантах осуществления 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально мужчинам с ΝΜ-СКРС в дозе около 240 мг в день. В некоторых вариантах осуществления дозу более чем 240 мг в день 4-[7-(6циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор^-метилбензамида вводят мужчинам с ΝΜ-СКРС. В некоторых вариантах осуществления определенное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторметилбензамида вводят один раз в день. В некоторых вариантах осуществления определенное количество 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторметилбензамида вводят два раза в день.
В некоторых вариантах осуществления, где улучшение состояния ΝΜ-СКРС у мужчин не наблюдается, дозу антиандрогена второго поколения увеличивают. В некоторых вариантах осуществления схему дозирования один раз в день меняют на схему дозирования два раза в день. В некоторых вариантах осуществления применяют схему дозирования три раза в день для увеличения количества вводимого антиандрогена второго поколения.
В некоторых вариантах осуществления количество антиандрогена второго поколения, которое вводится мужчинам с ΝΜ-СКРС, варьируется в зависимости от таких факторов, как, среди прочего, в частности антиандроген второго поколения, состояние и тяжесть ΝΜ-СКРС, а также индивидуальных данных мужчины (например, веса).
Следующий список вариантов осуществления предназначен для того, чтобы дополнить, а не вытеснить или заменить предыдущие описания.
Вариант осуществления 1. Способ лечения мужчины с неметастатическим кастрационнорезистентным раком простаты.
Указанный способ включает введение антиандрогена в количестве от около 30 мг в день до около 480 мг в день, в котором антиандроген представляет собой 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид или 4-[7-[4-циано-3(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид.
Вариант осуществления 2.
Способ по варианту осуществления 1, в котором неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты с высокой степенью риска.
Вариант осуществления 3.
Способ по варианту осуществления 2, в котором время удвоения простатспецифического антигена (Р§АЭТ) у мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты с высокой степенью риска менее или равно 10 месяцам.
Вариант осуществления 4.
Способ по варианту осуществления 1, в котором введение антиандрогена предоставляет увеличение выживаемости у мужчин без образования метастазов.
Вариант осуществления 5.
Способ по варианту осуществления 1, который предоставляет увеличение выживаемости без образования метастазов у мужчины с раком простаты.
Вариант осуществления 6.
Способ по варианту осуществления 1, в котором антиандрогеном является 4-[7-[4-циано-3(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид.
Вариант осуществления 7.
Способ по варианту осуществления 1, в котором антиандрогеном является 4-[7-(6-циано-5трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор^-метилбензамид.
Вариант осуществления 8.
Способ по варианту осуществления 7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид вводят мужчине перорально.
Вариант осуществления 9.
- 8 030128
Способ по варианту осуществления 7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-М-метилбензамид (ΑΚΝ-509) вводят мужчине перорально в количестве от около 180 мг в день до около 480 мг в день.
Вариант осуществления 10.
Способ по варианту осуществления 7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид (ΑΚΝ-509) вводят мужчине перорально в количестве:
a) около 30 мг в день;
b) около 60 мг в день;
c) около 90 мг в день; б) около 120 мг в день; е) около 180 мг в день;
1) около 240 мг в день;
д) около 300 мг в день;
k) около 390 мг в день или ί) около 480 мг в день.
Вариант осуществления 11.
Способ по варианту осуществления 7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят мужчине перорально по схеме непрерывного ежедневного дозирования.
Вариант осуществления 12.
Способ по варианту осуществления 6, в котором 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально мужчине в количестве:
a) около 30 мг в день;
b) около 60 мг в день;
c) около 90 мг в день; б) около 120 мг в день;
е) около 180 мг в день;
l) около 240 мг в день; д) около 300 мг в день;
к) около 390 мг в день или ί) около 480 мг в день.
Вариант осуществления 13.
Способ по варианту осуществления 1, дополнительно включающий введение агониста гонадотропинвысвобождающего гормона (СпКН) мужчине.
Вариант осуществления 14.
Способ по варианту осуществления 6, дополнительно включающий введение леупролида, бузерелина, нафарелина, гистрелина, госерелина или деслорелина мужчине.
Вариант осуществления 15.
Способ по варианту осуществления 7, дополнительно включающий введение леупролида, бузерелина, нафарелина, гистрелина, госерелина или деслорелина мужчине.
Вариант осуществления 16.
Способ по варианту осуществления 6, дополнительно включающий введение леупролида мужчине.
Вариант осуществления 17.
Способ по варианту осуществления 7, дополнительно включающий введение леупролида мужчине.
Вариант осуществления 18.
Способ по варианту осуществления 6, дополнительно включающий введение госерелина мужчине.
Вариант осуществления 19.
Способ по варианту осуществления 7, дополнительно включающий введение госерелина мужчине.
Примеры
Данные примеры представлены исключительно в целях иллюстрации и не ограничивают объем формулы настоящего изобретения, представленной в настоящем документе.
Пример 1. Клиническое исследование 3-й фазы применения 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамида у мужчин с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (ΝΜ-СКРС).
Это рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое клиническое исследование 3-й фазы по оценке эффективности и безопасности 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамида (группа лечения А) в сравнении с плацебо (группа лечения В) у мужчин с ΝΜ-СКРС с высокой степенью риска, определенного как время удвоения ПСА (ΡδΛΌΤ) <10 месяцам. Все мужчины, принимающие участие в клиническом исследовании, должны поддерживать кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) путем непрерывного введения агониста или антагониста СпКН или орхиэктомии.
- 9 030128
4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторΝ-метилбензамид будут вводить перорально по схеме непрерывного ежедневного дозирования с начальной дозой 240 мг в день в группе лечения А. Соответствующее плацебо будут вводить перорально по схеме непрерывного ежедневного дозирования с начальной дозой 240 мг в день в группе лечения В.
Будет проведено последующее наблюдение пациентов для оценки безопасности и эффективности в соответствии с графиком оценок и будут продолжать принимать лечение согласно исследованию до возникновения документально зарегистрированного прогрессирования заболевания (развитие метастазов, определенное слепым независимым центральным обзором) или неприемлемой токсичности.
Будет проведено последующее наблюдение пациентов, досрочно прекративших лечение из-за прогрессирования заболевания, на оценку выживания и последующий прием противоопухолевых препаратов каждые 4 месяца до смерти, потери наблюдения или отзыва согласия, в зависимости от того, что наступит раньше.
Пациенты, прекратившие лечение до прогрессирования заболевания, по-прежнему будут проходить оценивание заболевания по расписанию до прогрессирования заболевания, начала последующей противоопухолевой терапии при отсутствии зарегистрированного прогрессирования заболевания, отзыва согласия, потери наблюдения или до смерти, в зависимости от того, что наступит раньше.
Конечные точки.
Первичной конечной точкой является выживание без образования метастазов (МР8).
Вторичные конечные точки включают общую выживаемость (08); время до образования метастазов (ТТМ); выживаемость без прогрессирования заболевания (РР8); качество жизни, связанное с состоянием здоровья, и специфические симптомы для рака простаты; тип, частота, тяжесть, сроки, серьезность и родство неблагоприятных событий и отклонений лабораторных показателей от нормы; параметры фармакокинетики.
Целевая популяция.
Критерии включения.
1. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома простаты без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных особенностей с высоким риском развития метастазов, определенным как ΡδΑΌΤ <10 месяцам.
2. Кастрационно-резистентный рак простаты, продемонстрированный в ходе непрерывной антиандрогенной терапии (АЭТ)/после орхэктомии, определенный как 3 последовательных повышения уровня ПСА, через 1 неделю, в результате два повышения на 50% от нижнего уровня последнего значения ПСА >2 нг/мл.
3. Поддержание кастрационного уровня тестостерона (<50 нг/дл [1,72 нмоль/л]) в течение 4 недель рандомизации и на протяжении всего исследования.
4. Пациенты, которые в настоящее время получают профилактическое лечение потери костной ткани щадящими костную ткань препаратами (например, бисфосфонаты, деносумаб [Ргойа®]), должны получать стабильные дозы в течение по меньшей мере 4 недели до рандомизации.
5. Пациенты, которые получали антиандрогены первого поколения (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид) как часть первоначальной комбинированной атиандрогенной или в качестве гормональной терапии второй линии, должны показать постоянное прогрессирование заболевания (ПСА) от антиандрогенов по крайней мере за 4 недели до рандомизации.
6. По меньшей мере 4 недели должно пройти после применения ингибиторов 5-α редуктазы (например, дутастерида, финастерида, аминоглютетамида), эстрогенов и любой другой противораковой терапии до рандомизации, в том числе химиотерапии, по адъювантной/неоадъювантной схеме (например, клиническое испытание).
7. По меньшей мере 4 недели должно пройти после проведения серьезной операции или лучевой терапии до рандомизации.
8. Возраст >18 лет.
9. Общее состояние 0 или 1 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ЕСОО).
10. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургического вмешательства до оценки <1 или базовых значений до рандомизации.
11. Адекватное функционирование органов, как определено по следующим критериям: аспартаттрансаминаза сыворотки (Ά8Τ; глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки
[8ООТ]) и аланинаминотрансфераза сыворотки (АЬТ; глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки [8ОРТ]) <в 2,5 раза выше границы нормальных значений (υΚΝ);
общий билирубин сыворотки < в 1,5 раза υΚΝ; креатинин сыворотки < в 2 раза υΚΝ; абсолютное количество нейтрофилов (ΑΝΟ) >1500/мкл; тромбоциты >100000/мкл; гемоглобин >9,0 г/дл.
Введение факторов роста или переливания крови будет запрещено в течение 4 недель до проведе- 10 030128
ния гематологических лабораторных исследований, необходимых для подтверждения соответствия требованиям.
12. Подписанное и датированное информированное согласие о том, что пациент (или его законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования до рандомизации.
13. Готовность и способность выполнять запланированные визиты, планы лечения, проходить лабораторные и рентгенологические оценки и другие процедуры в рамках исследования, включая способность глотать большие капсулы, заполнение анкеты о результатах и в долгосрочные визиты последующего наблюдения в рамках выживаемости.
Критерии исключения.
1. Наличие отдаленных метастазов, в том числе вовлечение ЦНС, позвоночника или мозговых оболочек. Исключение: тазовые лимфатические узлы <2 см по короткой оси (N1), расположенные ниже подвздошной бифуркации, могут допускаться.
2. Симптоматическое локально-региональное заболевание, требующее медицинского вмешательства, например умеренная или тяжелая обструкция мочевыводящих путей или гидронефроз из-за первичной опухоли (например, опухолевая обструкция треугольника мочевого пузыря).
3. Предварительное лечение антиандрогенами второго поколения (например, энзалутамидом).
4. Предварительное лечение ингибиторами С.УР17 (например, абиратероном ацетат, ортеронелем, гелатероном, кетоконазолом).
5. Предварительное лечение радиофармацевтическими агентами (например, стронций-89), иммунотерапия (например, 81ри1еисе1-Т) или любым другим исследуемым агентом для лечения ΝΜ-СКРС.
6. Предварительная химиотерапия, за исключением случаев, когда проводят адъювантную/неоадъювантную терапию.
7. Наличие в анамнезе эпилептических припадков или состояния, которые могут показывать предрасположение к эпилептическим припадкам (например, инсульт в течение 1 года до рандомизации, артериовенозная мальформация мозга, шваннома, менингиома или другие доброкачественные заболевания ЦНС или мозговых оболочек, которые требуют лечения с хирургическим вмешательством или применения лучевой терапии).
8. Сопутствующая терапия с любым из следующих средств (все должны быть прекращены или замещены по меньшей мере за 4 недели до рандомизации):
лекарственные препараты, известные действием по снижению судорожного порога; растительные и нерастительные продукты, которые могут снизить уровень ПСА (то есть пальметто,
гранатовый сок);
систематический прием (пероральный/внутривенный/внутримышечный) кортикостероидов; краткосрочное применение (<4 недели) кортикостероидов в течение исследования допускается, если есть клинические показания, но оно должно быть прекращено, как только возможно;
любое другое экспериментальное лечение в ходе другого клинического исследования.
9. Наличие в анамнезе данных или доказательства наличия какого-либо из следующих состояний: любое ранее перенесенное злокачественное заболевание (кроме адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или любого другого рака ίη δϊΐιι в настоящее время в состоянии полной ремиссии) в течение 5 лет до рандомизации;
тяжелая/нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
артериальная или венозная тромбоэмболия (например, легочная эмболия, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки), или клинически значимые желудочковые аритмии в течение 6 месяцев до рандомизации;
неконтролируемая артериальная гипертензия (>21 кПа (160 мм рт.ст.) систолическое артериальное давление и/или диастолическое артериальное давление >13 кПа (100 мм рт.ст.));
желудочно-кишечные расстройства, влияющие на абсорбцию; активная инфекция, такая как вирус иммунодефицита человека (Ηΐν);
любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может нарушить способность пациента выполнять условия проведения процедур в ходе исследования.
Расписание проведения оценок.
План проведения оценок безопасности.
Пациенты будут оцениваться на наличие неблагоприятных событий при ежемесячном посещении клиники в течение проведения исследования. Нежелательные явления будут оцениваться по шкале общей терминологии критериев нежелательных явлений национального института рака (СТСАЕ), версия 4.0. Нежелательные явления будут оцениваться исследователем как связанные или несвязанные с исследуемым препаратом. Прерывание введения дозы и/или снижение дозы до следующей дозы более низкого уровня будет разрешено в случае необходимости, при условии, что критерии досрочного прекращения участия в исследовании не были выполнены (например, документально зарегистрированное прогресси- 11 030128
рование заболевания или неприемлемая токсичность, как, например, судороги).
Независимый комитет по мониторингу данных (ИМС) будет проводить мониторинг безопасности пациентов посредством визитов по меньшей мере два раза в год, чтобы определить общую безопасность и пользу: оценка риска. Периодическое ежеквартальное рассмотрение данных о нежелательных явлениях будет также осуществляться назначенными членами первичной исследовательской группы спонсора и будет проводиться вслепую относительно проводимого лечения в комбинации с неблагоприятным явлениями из обеих групп лечения. Любые вопросы безопасности, указанные основной исследовательской группой, будут оперативно докладываться ЭМС в соответствии с уставом ЭМС.
Специалисты в данной области должны понимать, что многочисленные модификации и вариации настоящего изобретения возможны в свете этих учений, и все такие изменения рассматриваются как предусмотренные настоящим документом. Например, в дополнение к описанным здесь вариантам осуществления настоящее изобретение предусматривает и истребует изобретения, возникшие в результате комбинации особенностей изобретения, приведенных в данном описании и цитируемых ссылках известного уровня техники, которые дополняют особенности настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что любой описанный материал, особенности или изделие могут быть использованы в сочетании с любым другим материалом, особенностью или изделием, и такие комбинации рассматриваются в рамках настоящего изобретения.
Раскрытие каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемой или описанной в этом документе, включены в данный документ путем ссылки полностью для всех целей.
Claims (19)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения мужчины с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты, включающий введение антиандрогена в количестве от около 30 мг в день до около 480 мг в день, в котором антиандроген представляет собой4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фторΝ-метилбензамид или4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Иметилбензамид.
- 2. Способ по п.1, в котором неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты представляет собой неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты с высокой степенью риска.
- 3. Способ по п.2, в котором у мужчины с неметастатическим кастрационно-резистентным раком простаты с высокой степенью риска время удвоения простатспецифического антигена (Ρ8ΆΌΤ) меньше или равно 10 месяцам.
- 4. Способ по п.1, в котором введение антиандрогена предоставляет увеличение выживаемости у мужчины без образования метастазов.
- 5. Способ по п.1, который предоставляет увеличение выживаемости без образования метастазов у мужчины с раком простаты.
- 6. Способ по п.1, в котором антиандрогеном является 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид.
- 7. Способ по п.1, в котором антиандрогеном является 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)8-оксо-6-тиоксо-5,7-диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид.
- 8. Способ по п.7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид вводят мужчине перорально.
- 9. Способ по п.7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид (ΆΚΝ-509) вводят мужчине перорально в количестве от около 180 мг в день до около 480 мг в день.
- 10. Способ по п.7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид (ΆΚΝ-509) вводят мужчине перорально в количестве:a) около 30 мг в день;b) около 60 мг в день;c) около 90 мг в день; б) около 120 мг в день; е) около 180 мг в день;1) около 240 мг в день; д) около 300 мг в день;Ь) около 390 мг в день или ί) около 480 мг в день.
- 11. Способ по п.7, в котором 4-[7-(6-циано-5-трифторметилпиридин-3-ил)-8-оксо-6-тиоксо-5,7диазаспиро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-^метилбензамид вводят мужчине перорально по схеме непрерывного ежедневного дозирования.
- 12. Способ по п.6, в котором 4-[7-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-8-оксо-6-тиоксо-5,7- 12 030128диазасииро[3.4]окт-5-ил]-2-фтор-Ы-метилбензамид вводят перорально мужчине в количестве:a) около 30 мг в день;b) около 60 мг в день;c) около 90 мг в день; б) около 120 мг в день; е) около 180 мг в день; ί) около 240 мг в день; д) около 300 мг в день;Е) около 390 мг в день или ί) около 480 мг в день.
- 13. Способ по п.1, дополнительно включающий введение агониста гонадотропинвысвобождающего гормона (ОиКН) мужчине.
- 14. Способ по п.6, дополнительно включающий введение леупролида, бузерелина, нафарелина, гистрелина, госерелина или деслорелина мужчине.
- 15. Способ по п.7, дополнительно включающий введение леупролида, бузерелина, нафарелина, гистрелина, госерелина или деслорелина мужчине.
- 16. Способ по п.6, дополнительно включающий введение леупролида мужчине.
- 17. Способ по п.7, дополнительно включающий введение леупролида мужчине.
- 18. Способ по п.6, дополнительно включающий введение госерелина мужчине.
- 19. Способ по п.7, дополнительно включающий введение госерелина мужчине.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261705900P | 2012-09-26 | 2012-09-26 | |
| PCT/US2013/061197 WO2014052237A1 (en) | 2012-09-26 | 2013-09-23 | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201590650A1 EA201590650A1 (ru) | 2015-07-30 |
| EA030128B1 true EA030128B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=49293921
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201590650A EA030128B1 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-23 | Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
| EA202190820A EA202190820A1 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-23 | Антиандрогены для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
| EA201890598A EA037806B1 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-23 | Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202190820A EA202190820A1 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-23 | Антиандрогены для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
| EA201890598A EA037806B1 (ru) | 2012-09-26 | 2013-09-23 | Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US9884054B2 (ru) |
| EP (3) | EP2900224A1 (ru) |
| JP (4) | JP6351597B2 (ru) |
| KR (3) | KR20220025231A (ru) |
| CN (4) | CN109908114A (ru) |
| AU (3) | AU2013323861C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015006705A8 (ru) |
| CA (1) | CA2885415C (ru) |
| CL (1) | CL2015000715A1 (ru) |
| CR (1) | CR20150140A (ru) |
| CY (1) | CY1123716T1 (ru) |
| DK (1) | DK3305285T3 (ru) |
| EA (3) | EA030128B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP15011764A (ru) |
| ES (1) | ES2836424T3 (ru) |
| GT (1) | GT201500071A (ru) |
| HK (2) | HK1212221A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20201721T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051211T2 (ru) |
| IL (2) | IL237692B1 (ru) |
| IN (1) | IN2015DN02387A (ru) |
| LT (1) | LT3305285T (ru) |
| MX (2) | MX371020B (ru) |
| MY (1) | MY180834A (ru) |
| NI (1) | NI201500042A (ru) |
| NZ (3) | NZ745682A (ru) |
| PE (1) | PE20150765A1 (ru) |
| PH (3) | PH12015500615A1 (ru) |
| PT (1) | PT3305285T (ru) |
| RS (1) | RS60976B1 (ru) |
| SG (3) | SG11201501870RA (ru) |
| SI (1) | SI3305285T1 (ru) |
| UA (2) | UA117663C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014052237A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201808499B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10799488B2 (en) | 2012-09-26 | 2020-10-13 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| US11160796B2 (en) | 2017-10-16 | 2021-11-02 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2787083C (en) | 2010-02-16 | 2018-05-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| AU2012353660A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-06-12 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| MA41107A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Compositions anti-cancéreuses |
| CR20170218A (es) | 2014-12-05 | 2017-08-30 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Composiciones anticancerígenas |
| KR101718226B1 (ko) | 2015-08-05 | 2017-03-20 | 울산대학교 산학협력단 | 사쿠라소사포닌 화합물을 유효성분으로 포함하는 안드로겐 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| WO2020157699A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer |
| WO2021089649A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012158884A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer |
| WO2013079964A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
Family Cites Families (171)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE550650A (ru) | 1955-08-30 | |||
| JPS4916937B1 (ru) | 1970-01-21 | 1974-04-25 | ||
| US3823240A (en) | 1970-10-06 | 1974-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Fungicidal hydantoin derivatives |
| GB1472467A (en) | 1974-04-19 | 1977-05-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiohydantoins |
| FR2329276A1 (fr) | 1975-10-29 | 1977-05-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant |
| DE2614831A1 (de) | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Bayer Ag | 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| MC1220A1 (fr) | 1977-10-28 | 1979-07-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives d'imidazolidine |
| CA1138334A (en) | 1977-10-28 | 1982-12-28 | Karl Bernauer | Pharmaceutical preparations containing certain urea derivatives |
| AU531493B2 (en) | 1977-12-01 | 1983-08-25 | The Wellcome Foundation Limited | Thiohydantion derivatives |
| EP0004723A1 (en) | 1978-03-30 | 1979-10-17 | Beecham Group Plc | Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2449448B1 (fr) | 1979-02-20 | 1983-05-27 | Inst Nat Radio Elements | Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation |
| FI801184A (fi) | 1979-04-24 | 1980-10-25 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat |
| US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| JPS57197268A (en) | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient |
| EP0091596B1 (de) | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
| US4473393A (en) | 1982-08-06 | 1984-09-25 | Buffalo Color Corporation | Pesticidal thiohydantoin compositions |
| US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
| JPS59210083A (ja) | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Otsuka Chem Co Ltd | １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤 |
| LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
| JPS6092285A (ja) | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Shionogi & Co Ltd | イソオキサゾ−ル系環状尿素類 |
| US4596795A (en) | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| JPS60239737A (ja) | 1984-05-14 | 1985-11-28 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPH0219363Y2 (ru) | 1985-07-31 | 1990-05-29 | ||
| JPH0778017B2 (ja) | 1985-12-28 | 1995-08-23 | 住友製薬株式会社 | パルス的かつ持続放出性製剤 |
| US4755386A (en) | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
| DE3604042A1 (de) | 1986-02-08 | 1987-08-13 | Hoechst Ag | Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz |
| US5071773A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor-related bioassays |
| US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| JPS649978A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-13 | Shionogi & Co | Perfluoroalkylisoxazole derivative |
| US4859228A (en) | 1987-07-16 | 1989-08-22 | Ici Americas Inc | Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones |
| US5010182A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-23 | Chiron Corporation | DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides |
| FR2619381B1 (fr) | 1987-08-13 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation |
| US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
| US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
| CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5614620A (en) | 1988-03-30 | 1997-03-25 | Arch Development Corporation | DNA binding proteins including androgen receptor |
| US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US6307030B1 (en) | 1988-04-15 | 2001-10-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions |
| JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1990-01-23 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジン誘導体 |
| AU4005289A (en) | 1988-08-25 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant saccharomyces |
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| DE3835168A1 (de) | 1988-10-15 | 1990-04-19 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
| US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
| FR2656302B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
| US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
| FR2693461B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2671348B1 (fr) | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| USRE35956E (en) | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| US5411981A (en) | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| JP2845384B2 (ja) | 1991-11-14 | 1999-01-13 | キヤノン株式会社 | 画像処理装置 |
| US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| US5346913A (en) | 1992-05-26 | 1994-09-13 | Rohm And Haas Company | N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents |
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| FR2694290B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DE4316542C1 (de) | 1993-05-18 | 1994-07-21 | Schaefer Micomed Gmbh | Osteosynthesevorrichtung |
| FR2715402B1 (fr) | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| CA2181358A1 (en) | 1994-01-21 | 1995-07-27 | Nancy M. Gray | Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex |
| US6124211A (en) | 1994-06-14 | 2000-09-26 | Fsi International, Inc. | Cleaning method |
| JPH089997A (ja) | 1994-06-28 | 1996-01-16 | Shimadzu Corp | 核酸合成法およびそれに用いる試薬キット |
| WO1996004248A1 (fr) | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Suntory Limited | Derives d'imidazolidine et son utilisation |
| FR2725206B1 (fr) | 1994-09-29 | 1996-12-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5656651A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-12 | Biophysica Inc. | Androgenic directed compositions |
| DE19540027A1 (de) | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| FR2741346B1 (fr) | 1995-11-16 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
| FR2741342B1 (fr) | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
| US5554607A (en) | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
| TW418195B (en) | 1995-11-28 | 2001-01-11 | American Home Prod | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
| WO1997019931A1 (en) | 1995-11-28 | 1997-06-05 | American Home Products Corporation | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| US5780435A (en) | 1995-12-15 | 1998-07-14 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Methods for treating prostate cancer with LHRH-R antagonists |
| FR2742749B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques |
| US6489163B1 (en) | 1996-05-08 | 2002-12-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor |
| JP3697320B2 (ja) | 1996-06-20 | 2005-09-21 | 株式会社日立製作所 | 光ファイバセンサ |
| ATE359805T1 (de) | 1996-08-30 | 2007-05-15 | Peptech Ltd | Formulierung zur verzögerten freisetzung von peptidagonisten und -analoga des gnrh |
| US5726061A (en) | 1996-10-08 | 1998-03-10 | Smithkline Beechum Corporation | Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer |
| US7053263B2 (en) | 1996-10-15 | 2006-05-30 | The Regents Of The University Of California | Mouse models of human prostate cancer progression |
| US5968875A (en) | 1997-02-03 | 1999-10-19 | Dow Agrosciences Llc | 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring |
| US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
| US6506607B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer |
| WO1999065494A1 (en) | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| ATE240944T1 (de) | 1998-09-22 | 2003-06-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von imidazolidin-2,4- dionen |
| BR9914018A (pt) | 1998-09-22 | 2001-07-03 | Yamanouchi Pharmaceuticals Co | Derivado de cianofenila |
| WO2000026195A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | G.D. Searle & Co. | Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6472415B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-10-29 | Biophysica, Inc. | Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes |
| WO2000044731A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | G.D. Searle & Co. | Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6350763B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammation disease |
| US6479063B2 (en) | 1999-12-27 | 2002-11-12 | Kenneth Weisman | Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis |
| GB0008368D0 (en) | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| WO2001092253A2 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha l beta 2 mediated cell adhesion |
| EP1302471B1 (en) | 2000-05-31 | 2006-12-27 | Mitsui Chemicals, Inc. | Sulfur compound and use thereof |
| US6482829B2 (en) | 2000-06-08 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor |
| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| WO2002053155A1 (en) | 2000-12-30 | 2002-07-11 | Geron Corporation | Telomerase inhibitor |
| FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
| US6710037B2 (en) | 2001-05-01 | 2004-03-23 | Schering Corporation | Method of treating androgen-dependent disorders |
| ATE447565T1 (de) | 2001-10-01 | 2009-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | Spiro-hydantoin-verbindungen, die sich als entzündungshemmende mittel eignen |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| US6861432B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors |
| GB0200283D0 (en) | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE10218963A1 (de) | 2002-04-27 | 2003-11-20 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen |
| TW200407324A (en) | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| JP2006512924A (ja) | 2002-08-15 | 2006-04-20 | ジェンザイム・コーポレーション | 脳内皮細胞発現パターン |
| AU2002951247A0 (en) | 2002-09-06 | 2002-09-19 | Alchemia Limited | Compounds that interact with kinases |
| FR2845385B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-31 | Fournier Lab Sa | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |
| FR2845384B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-31 | Fournier Lab Sa | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |
| WO2004031160A2 (fr) | 2002-10-04 | 2004-04-15 | Laboratoires Fournier S.A. | Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete |
| MXPA05003550A (es) | 2002-10-03 | 2006-01-24 | Cypress Bioscience Inc | Incremento de dosificacion y dosis diaria dividida de anti-depresivos para tratar padecimientos neurologicos. |
| FR2850652B1 (fr) | 2003-01-31 | 2008-05-30 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
| JP2004252175A (ja) | 2003-02-20 | 2004-09-09 | Kyocera Mita Corp | 現像装置、画像形成装置および現像剤の回収方法 |
| WO2004111012A1 (ja) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | イミダゾリジン誘導体 |
| US7585878B2 (en) | 2003-06-12 | 2009-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Benzamide derivative or salt thereof |
| AU2004247319A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors |
| PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
| US7256208B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function |
| EP1709152A4 (en) | 2003-12-15 | 2007-11-07 | Univ California | MOLECULAR SIGNATURE OF PTEN TUMOR SUPPRESSOR |
| EP2299266A1 (en) | 2003-12-19 | 2011-03-23 | The Regents of the University of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| US7718684B2 (en) | 2004-02-24 | 2010-05-18 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
| EP1732543B1 (en) | 2004-03-15 | 2017-05-10 | PTC Therapeutics, Inc. | Tetracyclic carboline deratives for inhibiting angiogenesis |
| EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| EP1621536A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| DE602005027213D1 (de) | 2004-08-03 | 2011-05-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Neue imidazolidinderivate |
| KR20070106969A (ko) | 2004-09-09 | 2007-11-06 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 신규 이미다졸리딘 유도체 및 그 용도 |
| AU2005281797B2 (en) | 2004-09-10 | 2011-07-07 | Jagotec Ag | Tablets with site and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient |
| MX2007010603A (es) | 2005-03-23 | 2007-10-18 | Pfizer Prod Inc | Terapia de cancer de prostata con anticuerpos contra ctla4 y terapia hormonal. |
| ME01992B (me) | 2005-05-13 | 2012-10-30 | Univ California | Jedinjenje diarilhidantoina |
| US7709517B2 (en) | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| FR2889189A1 (fr) | 2005-07-28 | 2007-02-02 | Cerep Sa | Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 |
| GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| CN101032486B (zh) | 2006-03-08 | 2011-05-11 | 张宏 | 逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂 |
| CN101032483B (zh) | 2006-03-09 | 2011-05-04 | 陈德桂 | 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 |
| PL3100727T3 (pl) | 2006-03-27 | 2019-01-31 | The Regents Of The University Of California | Modulator receptora androgenowego do leczenia raka gruczołu krokowego i chorób związanych z receptorem androgenowym |
| KR20160027254A (ko) | 2006-03-29 | 2016-03-09 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 디아릴티오히단토인 화합물 |
| EP1891964A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| CA2838089A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Cougar Biotechnology, Inc. | Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same |
| HUE054495T2 (hu) | 2006-08-25 | 2021-09-28 | Janssen Oncology Inc | Rák kezelésére szolgáló készítmény |
| EP1905439A1 (en) | 2006-09-24 | 2008-04-02 | GPC Biotech AG | Second line treatment of metastatic hormone refractory prostate cancer using satraplatin |
| JP4993996B2 (ja) | 2006-10-20 | 2012-08-08 | フクダ電子株式会社 | 輸液ポンプモニタリング装置 |
| US8461343B2 (en) | 2007-03-27 | 2013-06-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| CA2703635C (en) | 2007-10-26 | 2017-06-27 | Michael E. Jung | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators |
| JP2011503075A (ja) | 2007-11-09 | 2011-01-27 | ノバルティス アーゲー | エポチロンまたはエポチロン誘導体誘発下痢を処置するためのコルチコステロイド |
| TWI539959B (zh) | 2008-02-11 | 2016-07-01 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 治療轉移階段攝護腺癌的方法 |
| US20140187641A1 (en) * | 2012-08-23 | 2014-07-03 | Gtx | Estrogen receptor ligands and methods of use thereof |
| ES2535466T3 (es) | 2009-02-24 | 2015-05-11 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Compuestos específicos de diariltiohidantoína |
| ES2547328T3 (es) * | 2009-04-29 | 2015-10-05 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazoquinoxalinas sustituidas |
| CA2787083C (en) | 2010-02-16 | 2018-05-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulators and uses thereof |
| MX2012009782A (es) | 2010-02-24 | 2012-11-29 | Medivation Prostate Therapeutics Inc | Procesos para la sintesis de diariltiohidantoina y compuestos de diarilhidantoina. |
| AU2011285724B2 (en) * | 2010-08-04 | 2015-01-22 | Pellficure Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of prostate carcinoma |
| WO2012024255A2 (en) * | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Duke University | Camkk-beta as a target for treating cancer |
| US9314473B2 (en) * | 2011-02-03 | 2016-04-19 | Pop Test Oncology Limited Liability Company | System and method for diagnosis and treatment |
| WO2012142208A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| WO2012145330A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The University Of British Columbia | Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use |
| DK2739153T3 (en) | 2011-07-29 | 2018-12-03 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | TREATMENT OF BREAST CANCER |
| US20130045204A1 (en) * | 2011-08-19 | 2013-02-21 | The University Of British Columbia | Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use |
| US20130079241A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-28 | Jianhua Luo | Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse |
| DK3111950T3 (da) | 2012-02-24 | 2021-10-04 | Univ Chicago | Fremgangsmåder og sammensætninger relateret til glucocorticoidreceptorantagonisme og prostatacancer |
| WO2013152342A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination |
| FR2989357B1 (fr) | 2012-04-12 | 2016-02-05 | Allia | Conditionnement unique pour un ensemble sanitaire comprenant une cuvette de wc suspendu et un bati-support associe |
| US9481663B2 (en) | 2012-06-07 | 2016-11-01 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of an androgen receptor modulator |
| EA201991484A1 (ru) | 2012-09-11 | 2019-11-29 | Лекарственные формы энзалутамида | |
| CN109908114A (zh) | 2012-09-26 | 2019-06-21 | 阿拉贡药品公司 | 用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的抗雄激素 |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| BR112015026283B1 (pt) | 2013-04-23 | 2023-04-25 | Société des Produits Nestlé S.A. | Composição multiparticulada, método para fabricação da mesma e uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno |
| CN105916501A (zh) | 2013-12-06 | 2016-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌的雌激素受体调节剂 |
| MA41107A (fr) | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Compositions anti-cancéreuses |
| EP3842034A1 (en) | 2014-12-05 | 2021-06-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer compositions |
| CR20170218A (es) | 2014-12-05 | 2017-08-30 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Composiciones anticancerígenas |
| CN104857157A (zh) | 2015-05-12 | 2015-08-26 | 四川金堂海纳生物医药技术研究所 | 一种治疗子宫内膜增殖症的汤剂药物及制备方法 |
| AU2018351714A1 (en) * | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
-
2013
- 2013-09-23 CN CN201811417087.7A patent/CN109908114A/zh active Pending
- 2013-09-23 NZ NZ74568213A patent/NZ745682A/en unknown
- 2013-09-23 ES ES17187458T patent/ES2836424T3/es active Active
- 2013-09-23 EP EP13771344.2A patent/EP2900224A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-23 CA CA2885415A patent/CA2885415C/en active Active
- 2013-09-23 WO PCT/US2013/061197 patent/WO2014052237A1/en active Application Filing
- 2013-09-23 DK DK17187458.9T patent/DK3305285T3/da active
- 2013-09-23 EA EA201590650A patent/EA030128B1/ru unknown
- 2013-09-23 NZ NZ74445613A patent/NZ744456A/en unknown
- 2013-09-23 SG SG11201501870RA patent/SG11201501870RA/en unknown
- 2013-09-23 UA UAA201503972A patent/UA117663C2/uk unknown
- 2013-09-23 KR KR1020227004751A patent/KR20220025231A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-23 LT LTEP17187458.9T patent/LT3305285T/lt unknown
- 2013-09-23 AU AU2013323861A patent/AU2013323861C1/en active Active
- 2013-09-23 SI SI201331816T patent/SI3305285T1/sl unknown
- 2013-09-23 JP JP2015534582A patent/JP6351597B2/ja active Active
- 2013-09-23 NZ NZ705815A patent/NZ705815A/en unknown
- 2013-09-23 CN CN201811406750.3A patent/CN109999036A/zh active Pending
- 2013-09-23 EA EA202190820A patent/EA202190820A1/ru unknown
- 2013-09-23 EA EA201890598A patent/EA037806B1/ru unknown
- 2013-09-23 HU HUE17187458A patent/HUE051211T2/hu unknown
- 2013-09-23 KR KR1020157010627A patent/KR102210825B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-23 KR KR1020217002756A patent/KR20210013342A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-23 MY MYPI2015700912A patent/MY180834A/en unknown
- 2013-09-23 BR BR112015006705A patent/BR112015006705A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-23 RS RS20201278A patent/RS60976B1/sr unknown
- 2013-09-23 PE PE2015000408A patent/PE20150765A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-09-23 SG SG10201912719TA patent/SG10201912719TA/en unknown
- 2013-09-23 CN CN201380049943.7A patent/CN104661658A/zh active Pending
- 2013-09-23 UA UAA201804807A patent/UA124967C2/uk unknown
- 2013-09-23 EP EP20193909.7A patent/EP3777845A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-23 US US14/034,460 patent/US9884054B2/en active Active
- 2013-09-23 CN CN202211386005.3A patent/CN115737643A/zh active Pending
- 2013-09-23 MX MX2015003909A patent/MX371020B/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 PT PT171874589T patent/PT3305285T/pt unknown
- 2013-09-23 EP EP17187458.9A patent/EP3305285B1/en active Active
- 2013-09-23 SG SG10201902568YA patent/SG10201902568YA/en unknown
-
2015
- 2015-03-12 IL IL237692A patent/IL237692B1/en unknown
- 2015-03-16 CR CR20150140A patent/CR20150140A/es unknown
- 2015-03-19 PH PH12015500615A patent/PH12015500615A1/en unknown
- 2015-03-20 CL CL2015000715A patent/CL2015000715A1/es unknown
- 2015-03-24 GT GT201500071A patent/GT201500071A/es unknown
- 2015-03-24 IN IN2387DEN2015 patent/IN2015DN02387A/en unknown
- 2015-03-25 NI NI201500042A patent/NI201500042A/es unknown
- 2015-03-26 EC ECIEPI201511764A patent/ECSP15011764A/es unknown
- 2015-03-26 MX MX2019010098A patent/MX2019010098A/es unknown
-
2016
- 2016-01-07 HK HK16100129.6A patent/HK1212221A1/xx unknown
- 2016-01-07 HK HK18112211.8A patent/HK1252867A1/zh unknown
-
2017
- 2017-12-21 US US15/851,444 patent/US10052314B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-06-04 JP JP2018106562A patent/JP6527621B2/ja active Active
- 2018-07-12 US US16/033,432 patent/US10849888B2/en active Active
- 2018-07-16 AU AU2018206695A patent/AU2018206695C1/en not_active Ceased
- 2018-12-06 PH PH12018502570A patent/PH12018502570A1/en unknown
- 2018-12-06 PH PH12018502569A patent/PH12018502569A1/en unknown
- 2018-12-18 ZA ZA2018/08499A patent/ZA201808499B/en unknown
-
2019
- 2019-05-09 JP JP2019089271A patent/JP6896016B2/ja active Active
- 2019-05-17 US US16/415,467 patent/US10799488B2/en active Active
- 2019-05-20 US US16/416,731 patent/US10799489B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-20 US US16/998,683 patent/USRE49353E1/en active Active
- 2020-09-11 US US17/018,632 patent/US20210000812A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-29 AU AU2020244431A patent/AU2020244431A1/en active Pending
- 2020-10-26 HR HRP20201721TT patent/HRP20201721T1/hr unknown
- 2020-11-04 CY CY20201101041T patent/CY1123716T1/el unknown
-
2021
- 2021-06-07 JP JP2021094866A patent/JP7198310B2/ja active Active
-
2023
- 2023-07-09 IL IL304337A patent/IL304337A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012158884A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer |
| WO2013079964A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| AARON E. KATZ, JILLIAN L CAPODICE: "Re: Acceptance and Durability of Surveillance as a Management Choice in Men with Screen-Detected, Low-Risk Prostate Cancer: Improved Outcomes with Stringent Enrollment Criteria", EUROPEAN UROLOGY, ELSEVIER, vol. 59, no. 6, 1 June 2011 (2011-06-01), pages 1066, XP055090937, ISSN: 03022838, DOI: 10.1016/j.eururo.2011.03.041 * |
| CHRIS TRAN, SAMEDY OUK, NICOLA J. CLEGG, YU CHEN, PHILIP A. WATSON, VIVEK ARORA, JOHN WONGVIPAT, PETER M. SMITH-JONES, DONGWON YOO: "Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.", SCIENCE, AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE, US, vol. 324, no. 5928, 8 May 2009 (2009-05-08), US, pages 787 - 790, XP002696684, ISSN: 1095-9203, DOI: 10.1126/science.1168175 * |
| CLEGG NICOLA J; WONGVIPAT JOHN; JOSEPH JAMES D ET AL: "ARN-509: A Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 72, no. 6, 15 March 2012 (2012-03-15), US, pages 1494 - 1503, XP008166073, ISSN: 0008-5472, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-3948 * |
| Dana E. Rathkopf ET AL.: "A phase I study of the androgen signaling inhibitor ARN-509 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)", J. Clin. Oncol. 30, Suppl. Abstr. 4548, 30 May 2012 (2012-05-30), XP055092165, Retrieved from the Internet:URL:http://jco.ascopubs.org/gca?gca=ascomtg%3B30%2F15_suppl%2F4548&allch=citmgr&subm it=Go [retrieved on 2013-12-09] the whole document * |
| HEATH ELISABETH I; HEILBRUN LANCE K; LI JING ET AL.: "A phase I dose-escalation study of oral BR-DIM (BioResponse 3,3 '-Diindolylmethane) in castrate-resistant, non-metastatic prostate cancer", AMERICAN JOURNAL OF TRANSLATIONAL RESEARCH, E-CENTURY PUBLISHING CORPORATION, US, vol. 2, no. 4, 1 January 2010 (2010-01-01), US, pages 402 - 411, XP008166075, ISSN: 1943-8141 * |
| M.R. SMITH, E.S. ANTONARAKIS, C.J. RYAN, W. BERRY, N.D. SHORE, G. LIU, J. ALUMKAL, C. HIGANO, E. CHOW-MANEVAL, D. RATHKOPF: "ARN-509 IN MEN WITH HIGH RISK NON-METASTATIC CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER", ANNALS OF ONCOLOGY., KLUWER, DORDRECHT., NL, vol. 23, no. Suppl. 9, 920P, 1 September 2012 (2012-09-01) - 2 October 2012 (2012-10-02), NL, pages 303, XP008166216, ISSN: 0923-7534, DOI: 10.1093/annonc/mds400 * |
| M.R. SMITH, E.S. ANTONARAKIS, C.J. RYAN, W.R. BERRY, N.D. SHORE, G. LIU, J.J. ALUMKAL, C.S. HIGANO, E. CHOW MANEVAL, D.E. RATHKOPF: "ARN-509 in men with high risk non-metastatic castration-resistant prostate cancer", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 49, no. Suppl. 2, 2898, 1 September 2013 (2013-09-01) - 1 October 2013 (2013-10-01), AMSTERDAM, NL, pages S695, XP008166215, ISSN: 0959-8049, DOI: 10.1016/S0959-8049(13)70064-9 * |
| RATHKOPF, D.E. (CORRESPONDENCE); DANILA, D.C.; SLOVIN, S.F.; MORRIS, M.J.; STEINBRECHER, J.E.; CHEN, Y.; FLEISHER, M.; LARSON, S.M: "A first-in-human, open-label, phase I/II safety, pharmacokinetic, and proof-of-concept study of ARN - 509 in patients with progressive advanced castration - resistant prostate cancer ( CRPC ).", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 29, no. 15, SUPPL. 1., TPS190, 20 May 2011 (2011-05-20) - 7 June 2011 (2011-06-07), US, pages TPS190, XP008166220, ISSN: 0732-183X * |
| REAGAN-SHAW S, NIHAL M, NIHAL N: "Dose translation from animal to human studies revisited", THE FASEB JOURNAL, FEDERATION OF AMERICAN SOCIETIES FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY, US, vol. 22, 1 January 2007 (2007-01-01), US, pages 659 - 661, XP007916336, ISSN: 0892-6638 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10799488B2 (en) | 2012-09-26 | 2020-10-13 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| US10799489B2 (en) | 2012-09-26 | 2020-10-13 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| US10849888B2 (en) | 2012-09-26 | 2020-12-01 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| USRE49353E1 (en) | 2012-09-26 | 2023-01-03 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| US11160796B2 (en) | 2017-10-16 | 2021-11-02 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
| US11491149B2 (en) | 2017-10-16 | 2022-11-08 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA030128B1 (ru) | Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты | |
| AU2015314753A1 (en) | Human dosing of phosphatase inhibitor |