BR112015026283B1 - Composição multiparticulada, método para fabricação da mesma e uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO MULTIPARTICULADA COM REVESTIMENTO ENTÉRICO COM SUBREVESTIMENTO PROTEINÁCEO. Uma composição multiparticulada inclui uma pluralidade de núcleos com revestimento entérico individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e tendo uma camada contínua de subrevestimento proteináceo cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais dos seus respectivos revestimentos entéricos. A camada de subrevestimento proteináceo contínuo impede os ingredientes ativos voláteis com base em terpeno de deixar o núcleo, mesmo quando o núcleo é aquecido durante o processamento ou armazenado por períodos longos acima da temperatura ambiente. A composição multiparticulada pode ser usada para tratar distúrbios gastrointestinais.
Description
[001] Esta reivindica prioridade para o pedido provisório US 61/815,073, depositado em 23 de abril de 2013 e pedido provisório US 61/880,294, depositado em 20 de setembro de 2013. Estes pedidos de prioridade são aqui incorporados por referência em suas totalidades.
[002] A invenção diz respeito a composições multiparticuladas com revestimento entérico, e, mais particularmente, aos sub- revestimentos para composições multiparticuladas com revestimento entérico.
[003] Terpenos são uma classe grande de compostos orgânicos que são muitas vezes naturalmente produzidos pelas plantas e fornecem o aroma perfumado dos óleos essenciais derivados de planta. Muitos terpenos e seus óleos essenciais associados são amplamente conhecidos como sendo farmaceuticamente ativos. Por causa disso, as pessoas têm desenvolvido vários modos de administrar terpenos para tratar muitas doenças diferentes.
[004] Por via de exemplo, óleo de menta é amplamente usado para tratar problemas gastrointestinais tais como síndrome do intestino irritável porque inibe os músculos lisos no trato gastrointestinal de se contraírem. Infelizmente, entretanto, se óleo de menta é liberado no estômago, é absorvido rapidamente e pode desarranjar o estômago. Para superar este problema, outros têm desenvolvido formulações de óleo de menta de liberação retardada oral que permite que o óleo de menta passe para dentro dos intestinos antes que o mesmo seja liberado.
[005] Um método comum para liberar óleo de menta aos intestinos é carregar uma cápsula oca com óleo de menta e revestir a cápsula com um revestimento entérico. O revestimento entérico impede a cápsula de dissolver no estômago e liberar o óleo de menta muito cedo.
[006] Estas cápsulas com revestimento entérico de unidade única têm diversas desvantagens, incluindo tempo de esvaziamento gástrico extremamente variável (de 60 a 570 minutos), liberação inesperada de alta quantidade da dose, e a sua incapacidade para sair do piloro contraído devido à presença de alimento no estômago. Estes problemas podem ser tratados pelo desenvolvimento de composições multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno. Na publicação da Patente U.S. 2012/0207842 e publicação WIPO correspondente WO 2012/109216, nós descrevemos uma formulação multiparticulada contendo L-mentol de alta pureza. Alguns dos particulados nestas formulações incluíram um núcleo contendo L- mentol, um sub-revestimento sobre o núcleo, e um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido. O sub-revestimento preferido foi hidroxil propil metil celulose ou “HPMC.” As formulações multiparticuladas descritas neste pedido forneceram o perfil de liberação que nós desejamos e funcionou bem para algumas some aplicações, mas não são otimizadas para todas as aplicações. A publicação de Patente U.S. 2012/0207842 e publicação WIPO WO 2012/109216 são ambos incorporados por referência em suas totalidades.
[007] Foi verificado que é difícil fabricar formulações multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno porque os terpenos são muito voláteis. Se o núcleo multiparticulado contendo ingredientes ativos com base em terpeno é aquecido ou armazenado por períodos prolongados, muito acima da temperatura ambiente, os terpenos permearão, evaporarão ou sublimarão e deixarão o núcleo. Isto torna o processamento dos núcleos muito difícil, especialmente quando chegou a hora de curar o revestimento entérico nos núcleos em temperaturas elevadas. Para as nossas formulações de L-mentol, nós utilizamos técnicas de processamento em baixa temperatura.
[008] Embora pesquisas extensivas, foi verificado que o uso de um sub-revestimento proteináceo entre o núcleo e o revestimento entérico impede os ingredientes ativos com base em terpeno no núcleo de permear, evaporar, ou sublimar em temperaturas elevadas e por longos períodos de tempo. Consequentemente, nós inventamos novas composições multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno que são estáveis nas temperaturas de processamento elevadas.
[009] Uma composição multiparticulada incorporando os princípios da invenção compreende uma pluralidade de núcleos com revestimento entérico individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e tendo uma camada de sub-revestimento proteináceo contínua cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais de seus respectivos revestimentos entéricos.
[0010] Alguns ingredientes ativos com base em terpeno preferidos incluem óleos essenciais contendo terpeno tais como óleo de menta e óleo de cominho, e/ou L-mentol. Estes ingredientes podem ser usados sozinhos em combinação entre si. Por exemplo, a composição pode incluir: (i) uma mistura de óleo de menta e óleo de cominho ou (ii) L- mentol de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % puro dissolvido em óleo de cominho.
[0011] Preferivelmente, mas não necessariamente, os núcleos com revestimento entérico são esferoidais e não têm mais do que 3 mm no diâmetro.
[0012] Em um exemplo particularmente preferido da composição multiparticulada, os núcleos compreendem cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno, cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p de celulose microcristalina, e cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de metil celulose; o sub- revestimento compreende cerca de 3,5 % p/p a cerca de 40 % p/p dos núcleos com revestimento entérico; e o revestimento entérico compreende cerca de 2 % a cerca de 35 % p/p dos núcleos com revestimento entérico.
[0013] O sub-revestimento proteináceo pode compreender uma película contínua de gelatina, caseína, proteína do soro do leite ou proteína vegetal isolada aderida para o núcleo e/ou pode ser um gel proteináceo seco. A camada de sub-revestimento proteináceo contínuo cobrindo o núcleo é adaptada para impedir o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno de misturar com o revestimento entérico.
[0014] O revestimento entérico pode ter uma temperatura de transição vítrea mais alta do que um ponto de ebulição ou ponto de sublimação padrão do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno.
[0015] Um outro aspecto da invenção é um método de fabricar a composição multiparticulada com revestimento entérico. No geral, o método compreende revestir um núcleo contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos com um material proteináceo líquido, secar o material proteináceo líquido sobre o núcleo para formar um núcleo subrevestido, e aplicar um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido.
[0016] O material de sub-revestimento proteináceo pode ser gelatina e o material proteináceo líquido pode ser uma solução contendo pelo menos cerca de 35 % de gelatina.
[0017] Uma técnica preferida para o revestimento do núcleo é pulverizar o material proteináceo líquido sobre o núcleo.
[0018] O núcleo pode ser preparado misturando-se a uma ou mais substâncias contendo terpeno farmaceuticamente ativas com água e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma massa úmida, extrusar a massa úmida, esferonizar a massa úmida extrusada, e secar os pedaços esferonizados resultantes.
[0019] No método, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos incluem óleos essenciais contendo terpeno e/ou L-mentol. Os ingredientes ativos com base em terpeno particularmente preferidos são selecionados de óleo de hortelã- pimenta, óleo de cominho, L-mentol, ou uma combinação dos mesmos. Em um exemplo, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e/ou L-mentol. Em um outro exemplo, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem uma mistura de óleo de menta e óleo de cominho. Ainda em um outro exemplo, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de cominho, o L-mentol sendo de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % pura.
[0020] Aplicar o revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido pode incluir aquecer o núcleo com revestimento entérico até pelo menos uma temperatura de transição vítrea do revestimento entérico sem liberar o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo.
[0021] O método é preferivelmente, mas não necessariamente, usado para fabricar núcleos com revestimento entérico que são esferoidais e não mais do que 3 mm no diâmetro.
[0022] Ainda um outro aspecto da invenção é um método de tratar um distúrbio gastrointestinal em um indivíduo. O método compreende administrar ao indivíduo uma composição multiparticulada tendo uma pluralidade de núcleos com revestimento entérico individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e uma camada de sub-revestimento proteináceo contínua cobrindo o núcleo e separando o núcleo do revestimento entérico. A composição multiparticulada usada neste método pode incluir qualquer um dos traços e ingredientes descritos nesta divulgação.
[0023] As técnicas preferidas para administrar a composição incluem administração enteral. Se desejado, a composição multiparticulada pode ser combinada com um veículo ácido antes de ser administrada.
[0024] Estes e outros aspectos, formas de realização, e vantagens da invenção serão melhor entendidas pela revisão das figuras anexas e da Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas.
[0025] A FIG. 1 é um gráfico mostrando os resultados de um ensaio de estabilidade acelerada para uma composição multiparticulada de acordo com uma forma de realização da invenção armazenada a 40 graus C e 75 % de umidade relativa por quatro semanas; e
[0026] A FIG. 2 é um gráfico mostrando os resultados de um teste de dissolução de dois estágios para uma composição multiparticulada de acordo com uma forma de realização da invenção depois que a composição foi armazenada a 40 graus C e 75 % de umidade relativa.
[0027] No sumário e descrição detalhada das formas de realização preferidas referência é feita aos traços particulares (incluindo etapas de método) da invenção. Deve ser entendido que a divulgação da invenção neste relatório descritivo inclui todas as combinações possíveis de tais traços particulares, mesmo se estas combinações não forem explicitamente divulgadas juntas. Por exemplo, onde um traço particular é divulgado no contexto de um aspecto ou forma de realização particulares da invenção, este traço também pode ser usado, até o grau possível, em combinação com e/ou no contexto de outros aspectos e formas de realização particulares da invenção, e na invenção no geral.
[0028] O termo “compreende” é aqui usado para significar que outros ingredientes, etapas, etc. estão opcionalmente presentes.
[0029] Nesta seção, a invenção será descrita mais completamente com referência a estas formas de realização preferidas. A invenção, entretanto, pode ser expressada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitadas pelas formas de realização aqui apresentadas. Ao invés, estas formas de realização são fornecidas de modo que esta divulgação conduzirá as formas de realização preferidas da invenção a aqueles habilitados na técnica.
[0030] Um aspecto da composição multiparticulada da invenção é primeiro descrito. A composição multiparticulada é adaptada para carregar ingredientes biologicamente ativos para os intestinos (duodeno, intestino delgado, ou cólon) e inclui uma pluralidade de particulados que são preferivelmente esferoidais na forma e são de certo tamanho para se adaptarem através do esfíncter pilórico quando o mesmo está em um estado relaxado. O diâmetro de cada particulado está preferivelmente na faixa de cerca de 0,1 mm a cerca de 3 mm ou, cerca de 1 mm a cerca de 2,5 mm, ou menos do que cerca de 1,4 mm.
[0031] Os particulados são preferivelmente formados de um núcleo esferoidal que é revestido com várias camadas de revestimento, incluindo um sub-revestimento e um revestimento entérico. O sub-revestimento abrange o núcleo e fisicamente separa o núcleo do revestimento entérico. O revestimento entérico é posicionado em torno do sub-revestimento em um tal modo que o sub- revestimento está localizado entre o núcleo e o revestimento entérico. Os particulados também podem incluir um ou mais revestimentos adicionais tais como um revestimento selante, revestimento de acabamento, ou um revestimento colorido sobre o revestimento entérico.
[0032] O núcleo contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) primário(s), que são substâncias com base em terpeno tais como terpenos, terpenóides, e/ou um ou mais óleos essenciais. O núcleo também pode conter ingredientes ativos secundários tais como um ou mais outros terpenos, terpenóides, e/ou óleos essenciais. As substâncias com base em terpeno que podem ser usadas como ingredientes ativos secundários incluem mas não são limitados a óleo de cominho, óleo de laranja, óleo de gengibre, óleo de turmérico, óleo de curcumina, e óleo de funcho, entre outros.
[0033] Um dos ingredientes ativos preferidos com base em terpeno é o L-mentol de uma fonte de L-mentol que é L-mentol pelo menos cerca de 80 % puro, tal como L-mentol líquido, sólido, ou cristalino. L-mentol é tipicamente um material cristalino na temperatura ambiente, tem um ponto de fusão na pressão padrão de cerca de 42° a 45° C, e pode sofrer sublimação levemente acima da temperatura ambiente. O L-mentol 80 % puro pode ser dissolvido em um óleo essencial tal como óleo de cominho para formar uma mistura líquida, antes da mistura com excipientes aceitáveis e água para fabricar uma massa úmida enquanto os núcleos vão sendo formados.
[0034] O termo “L-mentol sólido” significa L-mentol na sua forma sólida, preferivelmente na sua forma cristalina. Na forma cristalina, L- mentol é substancialmente isenta de impurezas indesejáveis. Embora possa nem sempre ser necessário, é preferido que o material de partida para L-mentol apareça como cristais de L-mentol visualmente perceptíveis que são depois moídos em um pó policristalino. Micronizar o L-mentol é muitas vezes vantajoso porque fazendo assim produz-se mais área de superfície de L-mentol, que melhora a solubilidade aquosa do L-mentol. É preferido, entretanto, que o L- mentol seja micronizado sem elevar a temperatura do L-mentol o bastante para degradar as moléculas de L-mentol, o que faz com que o L-mentol funda, ou faz com que o L-mentol sublime. Uma técnica adequada para produzir cristais de L-mentol micronizados envolve a moagem a jato.
[0035] Óleos essenciais tais como óleo de menta, óleo de cominho, óleo de laranja, óleo de funcho etc. são líquidos na temperatura ambiente. Eles são usualmente formulados como líquidos em uma cápsula, com um revestimento entérico sobre a cápsula. Foi verificado que os óleos essenciais podem ser misturados com um enchedor celulósico e um aglutinante para fabricar uma massa de farinha ou massa úmida, porém a massa de farinha formada simplesmente misturando-se estes materiais entre si não produz um núcleo com a resistência desejada para o sub-revestimento e processamento adicional. Adicionando-se água à massa úmida, nós produzimos núcleos contendo ingrediente(s) ativo(s) com base em terpeno que foram robustos o bastante para processamento subsequente.
[0036] O núcleo também pode conter um ou mais antioxidantes que podem manter a pureza dos ingredientes ativos com base em terpeno. Isto é útil quando os ingredientes ativos com base em terpeno que são utilizados podem oxidar para formar derivados indesejáveis. Os exemplos de antioxidantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a tocoferol (vitamina E), BHT hidróxi tolueno (butilado), BHA (hidróxi anisol butilado), e ácido ascórbico.
[0037] O núcleo também pode conter outros ingredientes ativos que não terpeno tais como compostos polifenólico com base em planta, incluindo, por exemplo, extrato de chá verde, aloe vera.
[0038] O núcleo também pode incluir outros ingredientes ativos que se comportam sinergisticamente com certos terpenos, tais como L-mentol, para tratar distúrbios gastrointestinais. Estes outros ingredientes ativos incluem medicamentos tipicamente usados para tratar vários problemas gastrointestinais incluindo inibidores da bomba de próton, anti-inflamatórios, e supressores imunes. Combinar L- mentol com estes outros ingredientes ativos melhora a sua eficácia porque o L-mentol realça a sua permeação nas paredes intestinais.
[0039] Os exemplos de PPIs incluem, mas não são limitados a omeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, e ilaprazol. Incluir um PPI é preferido quando o L-mentol no núcleo é dissolvido em óleo de cominho.
[0040] Os exemplos de medicamentos anti-inflamatórios incluem aminossalicilatos, incluindo 5-aminossalicilato (5-ASA). Exemplos de 5-ASA são sulfassalazina, messalamina, olsalazina e balsalazida. Estes funcionam pela diminuição da inflamação ao nível do revestimento do trato gastrointestinal. Entretanto eles não tratam a dor e outros sintomas associados com colite ulcerativa ou doença de Crohn. Os 5-ASAs são insuficientemente absorvidos. Eles são mais eficazes quando eles são liberados e localmente liberados ao íleo (para a doença de Crohn) ou cólon (para a colite ulcerativa). O L- mentol em combinação com aminossalicilatos (no núcleo) e com um revestimento entérico específico para a liberação no pH apropriado entre pH 6,8 e 7,5 é útil para tratar distúrbios gastrointestinais. Nós esperamos que esta combinação seja sinergística no tratamento das necessidades dos pacientes com os distúrbios acima. Os revestimentos entéricos adequados para estas formulações contendo PPI incluem AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D ou EUDRAGIT S-100)
[0041] Os exemplos de supressores imunes incluem corticosteróides tais como prednisona e metilprednisolona. Os corticosteróides não especificamente suprimem a resposta imune. Estes medicamentos têm efeitos colaterais de curta e longa duração significantes. Eles não precisam ser liberados ao íleo (para a doença de Crohn) ou cólon (para a colite ulcerativa) para a eficácia máxima. Uma combinação de L-mentol com prednisona, prednisolona ou metilprednisolona, formulada no núcleo, com um revestimento entérico específico para a liberação no pH apropriado entre o pH 6,8 e 7,5 é útil para tratar distúrbios gastrointestinais, tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn. Esta atividade sinergística pode permitir que o paciente receba uma dose mais baixa do corticosteróide em combinação com L-mentol quando comparado com o corticosteróide por si só. As atividades únicas de L-mentol ajudam a aliviar a dor abdominal, cólicas, e diarréia. Revestimentos entéricos adequados para estas formulações contendo supressor imune incluem AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D ou EUDRAGIT S-100.
[0042] O núcleo também pode incluir enchedores, estabilizantes, aglutinantes, tensoativos, auxiliares de processamento, e/ou desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis. Apenas por via de exemplo, os materiais adequados para realizar estas funções são fornecidos.
[0043] Os enchedores preferidos incluem materiais celulósicos enchedores tais como celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, e/ou um outro enchedor farmaceuticamente aceitável.
[0044] Os aglutinantes preferidos incluem polímeros celulósicos solúveis em água tais como metil celulose, amido, hidroxipropil celulose, gelatina, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e/ou um outro aglutinante farmaceuticamente aceitável.
[0045] Porque alguns ingredientes ativos com base em terpeno, tais como L-mentol, não são muito solúveis em água, pode ser vantajoso incluir um tensoativo como um agente de solubilização. Os agentes de solubilização preferidos incluem mas não são limitados a polissorbato 80 e/ou lauril sulfato de sódio. Vantajosamente quando polissorbato 80 é usado, o mesmo também pode realçar a absorção de ingredientes ativos com base em terpeno no plasma.
[0046] Os auxiliares de processamento adequados incluem auxiliares de processamento farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a fluidez dos materiais de núcleo durante o processamento. Os auxiliares de processamento preferidos incluem, mas não são limitados a, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, estearina, e/ou um outro auxiliar de processamento farmaceuticamente aceitável.
[0047] Os desintegrantes preferidos incluem, mas não são limitados a, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona (crospovidona), amido glicolato de sódio, e/ou um outro auxiliar de processamento farmaceuticamente aceitável. Uma quantidade preferida de desintegrante é de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 20 % p/p dos núcleos com revestimento entérico.
[0048] Em uma forma de realização particularmente preferida da composição multiparticulada, o núcleo compreende cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno; cerca de 25 % p/p a cerca de 75 % p/p de enchedor; e cerca de 1,5 % p/p a cerca de 10 % p/p de aglutinante. Aqui a % p/p é o peso do ingrediente ativo ou excipiente em relação ao peso total dos multiparticulados com revestimento entérico.
[0049] Uma vez que o núcleo é formado, o sub-revestimento é aplicado ao longo da sua superfície externa para formar uma película fina substancialmente contínua que forma uma barreira entre o núcleo e o revestimento entérico que é aplicado depois do sub-revestimento. Um dos traços da invenção particularmente vantajoso é o uso de um material proteináceo como um material de sub-revestimento. Os exemplos de materiais proteináceos que podem ser usados incluem proteínas tais como, mas não limitadas à caseína, proteína do soro do leite, proteína de soja, e vários tipos de gelatina (Tipo A, Tipo B ou derivados de gelatina) ou materiais proteináceos que têm as estruturas semelhantes à da proteína. Em uma forma de realização preferida, o material usado para formar o sub-revestimento é uma solução contendo pelo menos cerca de 50 % do material proteináceo disperso em um solvente. O solvente é preferivelmente, mas não necessariamente água. Um material proteináceo particularmente preferido é gelatina Tipo A.
[0050] O sub-revestimento proteináceo é preferivelmente aplicado ao núcleo na forma líquida e subsequentemente secado sobre o núcleo. Quando seco, o sub-revestimento adere ao núcleo. Os exemplos da forma líquida do material proteináceo de sub- revestimento incluem fundidos e géis. Quando seco, o sub- revestimento forma uma película contínua sobre o núcleo e fornece uma barreira entre o núcleo e o revestimento entérico.
[0051] Um dos problemas que foi verificado durante o desenvolvimento de composições multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno é que os terpenos algumas vezes penetraram nos materiais de sub-revestimento convencionais e entraram em contato com o revestimento entérico se a temperatura foi elevada (25 graus C a 50 graus C) ou a composição foi armazenada por um período longo de tempo. Isto reduziu um pouco a eficácia do revestimento entérico e a quantidade de ingrediente ativo no núcleo. Usando-se o sub-revestimento proteináceo, nós eliminamos substancialmente este problema.
[0052] A composição multiparticulada é preferivelmente adaptada para ter um perfilo de liberação controlada uma vez que a mesma entra nos intestinos. Para tratar certos distúrbios gastrointestinais é altamente desejável evitar a liberação de mais do que 20 % dos ingredientes ativos totais na composição em um período de 2 horas em uma solução com um pH abaixo de 4, que simula o ambiente líquido no estômago. Se a composição libera mais do que 20 % dos ingredientes ativos presentes, pode causar efeitos adversos por causa da ação farmacológica dos terpenos no estômago. Para o óleo de menta e L-mentol, por exemplo, isto pode causar dispepsia, esofagite erosiva, refluxo ácido ou GERD (doença do refluxo gastroesofágico).
[0053] Porque é muitas vezes desejável ser capaz de enviar produtos em veículos não refrigerados e armazená-los por um período longo de tempo, nós planejamos desenvolver uma composição multiparticulada que fosse estável quando armazenada a 40 graus C e 75 % de umidade relativa, dentre 1 dia a 30 dias, e ainda mais longo. O uso do sub-revestimento proteináceo permitiu que alcançássemos este objetivo.
[0054] A gelatina tipicamente funde a cerca de 35 graus C, que é abaixo da temperatura corporal humana normal de cerca de 37 graus C. Dado isto, esperar-se-ia que, se uma composição multiparticulada, incluindo um sub-revestimento de gelatina, fosse aquecida acima de 35 graus C, o sub-revestimento fundiria e liberaria os ingredientes ativos do núcleo. Nós observamos, entretanto, que as composições multiparticuladas subrevestidas com gelatina não liberaram os ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo mesmo quando aquecidas acima de 35 graus C. Este é um resultado particularmente inesperado que fornece numerosas vantagens.
[0055] Uma vez que o sub-revestimento proteináceo impede os componentes de terpeno voláteis de serem liberados do núcleo mesmo quando do aquecimento acima do ponto de fusão do material proteináceo, aplicando-se o sub-revestimento proteináceo, não tem que se evitar aquecer os núcleos subrevestidos durante o processamento. Um cenário em que isto é vantajoso é quando o revestimento entérico é aplicado. Os polímeros de revestimento entérico têm uma temperatura de transição vítrea (Tg) que é muitas vezes acima de 35 graus C. Depois de serem aplicados a um núcleo, os particulados com revestimento entérico são preferivelmente aquecidos acima da Tg de modo que o polímero de revestimento entérico possa curar, alcançando com isso a proteção entérica ideal do núcleo. Assim, usar o sub-revestimento proteináceo entre o núcleo e o revestimento entérico permite que se obtenha proteção entérica ideal sem a liberação dos ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo.
[0056] Em certas formas de realização preferidas da composição multiparticulada, o sub-revestimento é aplicado ao núcleo como uma solução de sub-revestimento contendo gelatina. O solvente pode ser qualquer solvente no qual a gelatina é solúvel, tal como água. Em uma forma de realização preferida, a solução de sub-revestimento compreende cerca de 5 % a cerca de 30 % p/p de gelatina e cerca de 70 % a cerca de 95 % de solvente. Quando a solução de sub- revestimento é deixada secar em torno do núcleo, o solvente evapora, deixando uma película fina de gelatina que adere ao núcleo e forma uma barreira entre o núcleo e o revestimento entérico.
[0057] Surpreendentemente, em nossos experimentos, a secagem do núcleo contendo o óleo essencial e água, de cerca de 15 graus C a cerca de 25 graus C não resultou em perda significante dos ingredientes ativos com base em terpeno conforme a água foi sendo removida pela secagem em leito fluido.
[0058] O revestimento entérico é aplicado sobre o sub- revestimento. Em uma forma de realização preferida, o revestimento entérico é de cerca de 2 % p/p a cerca de 35 % p/p do particulado com revestimento entérico. Um material de revestimento entérico preferido é um material com base no ácido metacrílico tal como um copolímero com base no ácido metacrílico. Os exemplos de copolímeros com base no ácido metacrílico adequados incluem EUDRAGIT® L30D-55 (Evonik Rohm GmbH, Alemanha) ou KOLLICOAT® MAE 30 DP (BASF SE, Alemanha). Estes materiais podem ser combinados com outros materiais tais como plasticizantes para formar uma solução de revestimento entérico. Em uma forma de realização típica, a solução de revestimento entérico compreende cerca de 5 % p/p a cerca de 35 % p/p de água, e os multiparticulados com revestimento entérico secos contêm de 0,5 % p/p a cerca de 5 % p/p de plasticizante, de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 5 % p/p de antiaderente, e de cerca de 2 % p/p a cerca de 35 % p/p de copolímero do ácido metacrílico. Apenas por via de exemplo, um plasticizante adequado é citrato de trietila e um antiaderente adequado é PlasACRILO T20 (Emerson Resources, Inc., Norristown, PA).
[0059] Em uma forma de realização particular preferida da composição multiparticulada, os particulados na composição multiparticulada compreendem: (a) um núcleo compreendendo cerca de 15 % p/p a cerca de 35 % p/p de ingrediente ativo(s), de cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p de celulose microcristalina, e de cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de metil celulose; (b) um sub- revestimento de película de gelatina sobre o núcleo; e (c) um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido. O sub- revestimento de película de gelatina é preferivelmente de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 35 % p/p dos particulados com revestimento entérico. O revestimento entérico é preferivelmente de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 35 % p/p dos particulados com revestimento entérico.
[0060] Os particulados com revestimento entérico podem ser revestidos com um revestimento de acabamento. O revestimento de acabamento é usado, por exemplo, para superar as propriedades mucoadesivas de alguns materiais de revestimento entérico, que tornam os multiparticulados pegajosos entre si durante o processamento, armazenagem, ou dispensa através de um tubo para a alimentação enteral. O revestimento de acabamento é preferivelmente um derivado celulósico tal como HPMC (hidroxil propil metil celulose), HPC (hidroxil propil celulose), CMC (carbóxi metil celulose), ou um outro material de revestimento de acabamento farmaceuticamente aceitável. Quando usado, o revestimento de acabamento é preferivelmente de cerca de 1 % a 10 % p/p do multiparticulado acabado.
[0061] O perfil de liberação do ingrediente ativo no corpo pode ser variado para tratar distúrbios diferentes. Por via de exemplo, L-mentol e óleo de menta podem ser usados para tratar uma grande quantidade de distúrbios gastrointestinais tais como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, e dispepsia funcional, mas é melhor liberar os ingredientes ativos em um certo ponto point no trato gastrointestinal para tratar cada distúrbio.
[0062] Para tratar distúrbios gastrointestinais associados com a síndrome do intestino irritável, a composição multiparticulada é formulada para minimizar a quantidade de ingredientes ativos, tais como L-mentol ou óleo de menta, liberados no estômago e cólon, de modo que a maior parte do ingrediente ativo é liberada no intestino delgado. Preferivelmente, 20 % ou menos dos ingredientes ativos são liberados no estômago e 20 % ou menos dos ingredientes ativos são liberados no cólon. Também, os ingredientes ativos são de modo preferível gradualmente liberados durante curso de cerca de 4 a cerca de 8 horas depois que os multiparticulados passam o esfíncter pilórico para dentro do intestino delgado de modo a liberar os ingredientes ativos localmente no intestino delgado. Este perfil de liberação trata distúrbios gastrointestinais pela estabilização do sistema digestivo e alivia os sintomas associados com distúrbios tais como a síndrome do intestino irritável.
[0063] Para tratar um distúrbio gastrointestinal tal como dispepsia funcional (classificada como um distúrbio gastroduodenal), a composição multiparticulada é formulada de modo que os ingredientes ativos com base em terpeno são rapidamente liberados, depois que os multiparticulados passam através do estômago e do piloro, durante o curso de cerca de 0 a cerca de 2 horas, de modo a liberar os ingredientes ativos localmente para a seção do duodeno do intestino delgado para ajudar a estabilizar o sistema digestivo e/ou aliviar os sintomas associados com a dispepsia funcional. Preferivelmente, 20 % ou menos do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados no estômago e 20 % ou menos do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados nas seções do jejuno e íleo do intestino delgado (que segue o duodeno) e do cólon.
[0064] Para tratar um distúrbio gastrointestinal tal como doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerativa ou doença de Crohn), a composição multiparticulada é formulada de modo que os ingredientes ativos com base em terpeno sejam rapidamente liberados, depois que os multiparticulados passam através do estômago e do intestino delgado, durante o curso de cerca de 4 a cerca de 6 horas, de modo a liberar os ingredientes ativos localmente ao cólon para atenuar a resposta inflamatória e/ou aliviar os sintomas associados com a doença inflamatória do intestino. Preferivelmente, 30 % ou menos do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados no estômago e intestino delgado mais do que 70 % do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados mas primeiras 2 horas depois dos multiparticulados atingirem o pH do cólon.
[0065] Uma composição multiparticulada particularmente apropriada para tratar a dispepsia funcional inclui uma combinação de L-mentol ou óleo de menta e óleo de cominho. Nesta forma de realização, o núcleo é formulado para conter um desintegrante para facilitar a liberação rápida dos ingredientes ativos no duodeno. Os desintegrantes preferidos incluem, mas não são limitados a croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona (crospovidona) e/ou amido glicolato de sódio. A quantidade de desintegrante é preferivelmente de cerca de 1 % p/p a 20 % p/p do multiparticulado acabado. De modo a garantir a distribuição uniforme do(s) ingrediente(s) ativo(s), o L-mentol e/ou óleo de menta são dissolvidos no óleo de cominho antes da mistura com excipientes, antes da formação dos núcleos.
[0066] Uma quantidade eficaz é uma quantidade que é suficiente para afetar uma doença ou processo no corpo. Uma dose diária de uma composição multiparticulada contendo L-mentol é preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg de L-mentol, dividida em 2 ou três doses por dia. Cada forma de dosagem pode conter entre 5 mg e 140 mg de L-mentol, mais preferivelmente, de cerca de 80 a 100 mg de l-mentol por cápsula.
[0067] Deve ser entendido que onde esta divulgação faz referência ao tratamento de um distúrbio gastrointestinal, que os termos “tratar,” “tratamento, ou qualquer outra variação da palavra “tratar” incluem prevenção ou controle do distúrbio gastrointestinal.
[0068] Uma dose diária de uma composição multiparticulada contendo óleo de menta é de cerca de 20 mg a cerca de 1200 mg de óleo de menta, dividida em 2 ou três doses por dia. Cada forma de dosagem pode conter entre 10 mg e 140 mg de óleo de menta, mais preferivelmente, de cerca de 90 a 110 mg de óleo de menta.
[0069] Uma dose diária de uma composição multiparticulada contendo L-mentol e óleo de cominho contém cerca de 15 mg a cerca de 700 mg de óleo de menta mais 15 mg a 500 mg de óleo de cominho, dividido em 2 ou três doses por dia. Cada forma de dosagem pode conter entre 10 mg e 70 mg de L-mentol mais 5 mg a 50 mg de óleo de cominho, mais preferivelmente, de cerca de 40 a 50 mg de L- mentol mais 20 a 30 mg de óleo de cominho.
[0070] As doses da composição multiparticulada podem ser administradas esporadicamente quando necessário para tratar inflamações agudas do trato gastrointestinal ou podem ser administradas como parte de um regime de longa duração para tratar distúrbios GI tais como síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional, gastroparesia ou doença inflamatória do intestino. Um indivíduo de tratamento pode ser um ser humano ou animal.
[0071] Os multiparticulados com revestimento entérico são preparados em uma forma de dosagem alimentícia farmacêutica ou médica adequada tal como uma cápsula, comprimido ou sachê, ou são misturados com um veículo alimentício ácido e diretamente alimentados através de um tubo de alimentação. Uma forma de dosagem típica contém cerca de 400 mg dos particulados, mas, dependendo da dosagem desejada, esta quantidade pode ser ajustada. Os veículos alimentícios ácidos incluem sucos cítricos e alimentos tais como, por exemplo, purê de maçã e suco de maçã.
[0072] A composição multiparticulada é preferivelmente formulada para ser administrada enteralmente, tal como oralmente ou através de um tubo de alimentação, a um indivíduo humano ou animal para garantir que o indivíduo receba uma quantidade eficaz de ingredientes ativos com base em terpeno durante o curso de várias horas depois da ingestão.
[0073] Um método preferido de fabricar a composição multiparticulada é agora descrito. O núcleo é tipicamente preparado pela granulação úmida dos materiais do núcleo em uma massa úmida, extrusando a massa úmida para formar um extrusado, cortando o extrusado em uma pluralidade de pedaços de núcleo, e esferonizar os pedaços de núcleo. Os pedaços de núcleo esferonizados são depois secados em um secador tal como um secador de leito fluido para remover a maior parte da água. Se desejado os núcleos esferonizados secados são depois peneirados para separar os núcleos de tamanhos diferentes.
[0074] Os núcleos esferonizados secados são depois revestidos com o material de sub-revestimento proteináceo. Um modo de aplicar o material de sub-revestimento aos núcleos é preparar uma solução de sub-revestimento e pulverizar a solução de sub-revestimento sobre os núcleos. Existem vários métodos convencionais para realizar isto, mas o método preferido é o revestimento de Wurster ou revestimento de leito fluidizado (pulverização de topo ou pulverização de fundo). A solução de sub-revestimento é subsequentemente deixada secar sobre os núcleos, deixando cada núcleo revestido com uma película proteinácea fina, contínua. Se desejado, os núcleos subrevestidos são peneirados para separá-los em tamanhos diferentes.
[0075] O revestimento entérico é depois aplicado aos núcleos subrevestidos. Um meio de aplicar o revestimento entérico é pulverizá- lo sobre os núcleos subrevestidos. Existem vários métodos convencionais para realizar isto, mas o método preferido é o revestimento de Wurster ou revestimento de leito fluidizado. Os particulados com revestimento entérico são subsequentemente secados. Durante o processo de revestimento entérico, os núcleos são preferivelmente aquecidos em um ambiente que está de cerca de 20 graus C a cerca de 50 graus C para curar os materiais de revestimento entérico acima da sua Tg.
[0076] Um revestimento de acabamento pode ser aplicado sobre os particulados com revestimento entérico se desejado. Um modo de aplicar o revestimento de acabamento é pulverizá-lo sobre os núcleos com revestimento entérico. Existem vários métodos convencionais para realizar isto, mas o método preferido é o revestimento de Wurster ou revestimento de leito fluidizado.
[0077] Um outro aspecto do método da invenção é um método de tratar um distúrbio gastrointestinal. Este método compreende administrar uma composição multiparticulada incluindo um sub- revestimento proteináceo entre o núcleo e o revestimento entérico a um indivíduo. Como mencionado acima, existem vários meios de administração que podem ser usados,incluindo a administração enteral, administração por intermédio de um tubo de alimentação, e administração no alimento.
[0078] A composição multiparticulada pode ser enteralmente administrada através do uso de uma forma de dosagem oral convencional tal como um comprimido, pílula, cápsula, ou sachê, entre outros.
[0079] Um outro meio enteral para administrar a composição multiparticulada, oralmente ou por intermédio de um tubo, é como um produto alimentício medicinal. No produto alimentício medicinal, a composição multiparticulada é combinada com um veículo alimentício ácido tal como suco de maçã ou um outro veículo ácido que impeça a liberação prematura dos ingredientes ativos.
[0080] Embora muitas das formas de realização mais específicas que nós descrevemos incluam o óleo de menta, L-mentol, e/ou óleo de cominho, uma pessoa tendo habilidade comum na técnica entenderá que o uso de um sub-revestimento proteináceo é geralmente aplicável a muitos outros ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos porque eles apresentam a mesma dificuldade; a saber, porque eles são voláteis, é difícil prepará-los nas formas de dosagem multiparticuladas estáveis quentes.
[0081] Esta seção fornece exemplos específicos da composição multiparticulada e aspectos do método da invenção. Estes exemplos são fornecidos para esclarecer certos aspectos e formas de realização preferidos da invenção, mas o escopo da invenção não é limitado ao que estes exemplos divulgam.
[0082] Exemplo 1: Preparação de uma Composição Multiparticulada
[0083] O núcleo foi preparado usando celulose microcristalina (MCC) comercialmente disponível sob o nome AVICEL® PH 102 (FMC Corp., Philadelphia, PA), metilcelulose comercialmente disponível sob o nome METOCEL® A15LV (Dow Chemical Co., Midland, MI), óleo de menta destilado, e água purificada USP.
[0084] 33,25 kg de MCC, 1,75 kg de metil celulose, e 15 kg de óleo de menta foram combinados com água para formar uma massa úmida. A massa úmida foi granulada em um granulador de alto cisalhamento. A massa úmida granulada foi depois extrusada e esferonizada. As partículas esferonizadas foram subsequentemente secadas em um secador de leito fluidizado para formar núcleos não revestidos. A temperatura de secagem foi de cerca de 16 graus C.
[0085] Os núcleos não revestidos foram revestidos pelo método de Wurster com 37 kg de uma composição de sub-revestimento contendo cerca de 15 % de gelatina de osso ácida e 85 % de água USP e secados.
[0086] Os núcleos subrevestidos foram revestidos pelo método de Wurster com 31 kg de uma suspensão a 20 % p/p de revestimento entérico contendo KOLLICOAT® MAE 30 DP, PlasACRILO T20, citrato de trietila USP, e água USP purificada. O peso de sólidos secos da quantidade de KOLLICOAT® MAE 30 DP foi de aproximadamente 5,4 kg. O peso dos sólidos secos de citrato de trietila foi de aproximadamente 0,28 kg. O peso de sólidos secos de PlasACRILO T20 foi de aproximadamente 0,5 kg. Os núcleos com revestimento entérico foram depois secos a cerca de 40 graus C.
[0087] Os núcleos com revestimento entérico foram revestidos pelo método de Wurster com 26 kg de uma solução de revestimento de acabamento contendo cerca de 10 % p/p de hidroxil propil metil celulose e 90 % de água USP e secos a cerca de 40 graus C.
[0088] Exemplo 2: Teste de Estabilidade da Composição Multiparticulada do Exemplo 1
[0089] A composição multiparticulada descrita no Exemplo 1 foi subsequentemente testada para garantir que o sub-revestimento de gelatina impediu o óleo de menta de evaporar e deixar o núcleo quando armazenado em temperaturas elevadas em um período longo de tempo.
[0090] No primeiro conjunto de experimentos, nós preparamos cápsulas contendo a composição multiparticulada e as armazenamos a 40 graus C e 75 % de umidade relativa por quatro semanas. A cada semana, nós medimos a quantidade de óleo de menta em uma seleção das cápsulas. A FIG. 1 mostra os resultados deste estudo como um gráfico do número de miligramas de L-mentol por cápsula como uma função do tempo. Os resultados mostram que a quantidade de L-mentol nas cápsulas permaneceram mais ou menos constantes a cerca de 34 mg durante o período de quatro semanas. Isto mostra que o sub-revestimento de gelatina mantém a integridade do núcleo.
[0091] No segundo conjunto de experimentos, Nós simulamos o ambiente gastrointestinal e medimos o perfil de dissolução da composição multiparticulada para garantir que o revestimento entérico funcionou e que quase todo do óleo de menta seria liberado do núcleo dentro de cerca de 8,5 horas. Isto foi um estudo de dissolução de dois estágios convencional em que a amostra foi colocada em um meio ácido (HCl 0,1 N) por cerca de duas horas e subsequentemente colocado em um meio neutro (pH = 6,8) durante o resto do tempo.
[0092] Os resultados deste experimento são mostrados na FIG. 2 como a % de liberação de óleo de menta, relatado como o número de miligramas de L-mentol com o tempo. Depois de duas horas no meio ácido, cada uma das amostras testadas liberou apenas cerca de 10 % ou menos do óleo de menta, indicando que o revestimento entérico foi intacto e funcionou normalmente. Durante as 6,5 horas seguintes no meio neutro, o óleo de menta foi gradualmente liberado do núcleo.
[0093] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados são intencionados a ter o mesmo significado como habitualmente entendido na técnica à qual esta invenção pertence e no momento do seu depósito. Embora vários métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles aqui descritos podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos. Os habilitados devem entender que os métodos e materiais usados e descritos são exemplos e pode não ser os únicos adequados para o uso na invenção.
[0094] O relatório descritivo divulga as formas de realização típicas preferidas da invenção, e embora os termos específicos sejam utilizados, os termos são usados apenas em um sentido descritivo e não para os propósitos de limitação. A invenção foi descrita em alguns detalhes, mas estará evidente que várias modificações e mudanças podem ser feitas dentro do espírito e escopo da invenção como descrito no relatório descritivo precedente e nas reivindicações.
Claims (32)
1. Composição multiparticulada, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e apresentando uma camada contínua de sub- revestimento proteináceo cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais de seus respectivos revestimentos entéricos, sendo que a camada de subrevestimento proteináceo compreende gelatina.
2. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um inibidor de bomba de próton.
3. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um anti-inflamatório.
4. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um supressor imune.
5. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleos essenciais contendo terpeno e/ou L-mentol.
6. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e/ou L-mentol.
7. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de cominho.
8. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de menta.
9. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e óleo de cominho.
10. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e extrato de chá verde contendo galato de epigalocatequina.
11. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % pura dissolvido em um óleo essencial.
12. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo com revestimento entérico é esferoidal e não maior do que 3 mm no diâmetro.
13. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos compreendem cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno, de cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p de celulose microcristalina, e de cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de metil celulose, e de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 20 % p/p de croscarmellose sódica; o sub-revestimento compreende de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 25 % p/p dos núcleos com revestimento entérico; e o revestimento entérico compreende cerca de 2 % a cerca de 35 % p/p dos núcleos com revestimento entérico.
14. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o sub-revestimento proteináceo compreende uma película de gelatina contínua aderida ao núcleo.
15. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um inibidor da bomba de próton.
16. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um anti-inflamatório.
17. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um supressor imune.
18. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico tem uma temperatura de transição vítrea mais alta do que um ponto de ebulição padrão ou ponto de sublimação do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno.
19. Método para fabricar uma composição multiparticulada com revestimento entérico como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: revestir um núcleo contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos com um material proteináceo líquido; secar o material proteináceo líquido sobre o núcleo para formar um núcleo subrevestido; e aplicar um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido, sendo que o material proteináceo compreende gelatina.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o material proteináceo líquido é uma solução contendo pelo menos cerca de 35 % de gelatina.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o núcleo é revestido pulverizando-se o material proteináceo líquido sobre o núcleo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o núcleo é preparado misturando-se a uma ou mais substâncias contendo terpeno farmaceuticamente ativas com água e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma massa úmida, extrusar a massa úmida, esferonizar a massa úmida extrusada, e secar os pedaços esferonizados resultantes.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais substâncias contendo terpeno farmaceuticamente ativas são selecionadas de óleo de menta, óleo de cominho, L-mentol, ou uma combinação dos mesmos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que aplicar o revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido inclui aquecer o núcleo com revestimento entérico a pelo menos uma temperatura de transição vítrea do revestimento entérico sem liberar o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleos essenciais contendo terpeno e/ou L-mentol.
26. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e/ou L-mentol.
27. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos com base em terpeno incluem uma mistura de L-mentol e óleo de cominho.
28. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de cominho, o L-mentol sendo de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % pura.
29. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o núcleo com revestimento entérico é esferoidal e não maior do que 3 mm no diâmetro.
30. Uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e apresentando uma camada contínua de sub- revestimento proteináceo cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais de seus respectivos revestimentos entéricos, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição multiparticulada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para tratar um distúrbio gastrointestinal, sendo que o material proteináceo compreende gelatina.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição é para administração enteral.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição multiparticulada é preparada pela mistura com um veículo ácido sendo adequada para administração.
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