BR112015026283B1 - Composição multiparticulada, método para fabricação da mesma e uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno - Google Patents
Composição multiparticulada, método para fabricação da mesma e uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno Download PDFInfo
- Publication number
- BR112015026283B1 BR112015026283B1 BR112015026283-0A BR112015026283A BR112015026283B1 BR 112015026283 B1 BR112015026283 B1 BR 112015026283B1 BR 112015026283 A BR112015026283 A BR 112015026283A BR 112015026283 B1 BR112015026283 B1 BR 112015026283B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- terpene
- active ingredients
- core
- menthol
- multiparticulate composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims abstract description 73
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 58
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 71
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 36
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 claims description 34
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 claims description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 26
- 241000510672 Cuminum Species 0.000 claims description 20
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 claims description 20
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 20
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 20
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 claims description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 claims description 2
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940094952 green tea extract Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 claims description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims 3
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 100
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M mesalaminate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000333 poly(propyleneimine) Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 2
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010063655 Erosive oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002877 acrylic styrene acrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008993 bowel inflammation Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000010649 ginger oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000010681 turmeric oil Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/534—Mentha (mint)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSIÇÃO MULTIPARTICULADA COM REVESTIMENTO ENTÉRICO COM SUBREVESTIMENTO PROTEINÁCEO. Uma composição multiparticulada inclui uma pluralidade de núcleos com revestimento entérico individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e tendo uma camada contínua de subrevestimento proteináceo cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais dos seus respectivos revestimentos entéricos. A camada de subrevestimento proteináceo contínuo impede os ingredientes ativos voláteis com base em terpeno de deixar o núcleo, mesmo quando o núcleo é aquecido durante o processamento ou armazenado por períodos longos acima da temperatura ambiente. A composição multiparticulada pode ser usada para tratar distúrbios gastrointestinais.
Description
[001] Esta reivindica prioridade para o pedido provisório US 61/815,073, depositado em 23 de abril de 2013 e pedido provisório US 61/880,294, depositado em 20 de setembro de 2013. Estes pedidos de prioridade são aqui incorporados por referência em suas totalidades.
[002] A invenção diz respeito a composições multiparticuladas com revestimento entérico, e, mais particularmente, aos sub- revestimentos para composições multiparticuladas com revestimento entérico.
[003] Terpenos são uma classe grande de compostos orgânicos que são muitas vezes naturalmente produzidos pelas plantas e fornecem o aroma perfumado dos óleos essenciais derivados de planta. Muitos terpenos e seus óleos essenciais associados são amplamente conhecidos como sendo farmaceuticamente ativos. Por causa disso, as pessoas têm desenvolvido vários modos de administrar terpenos para tratar muitas doenças diferentes.
[004] Por via de exemplo, óleo de menta é amplamente usado para tratar problemas gastrointestinais tais como síndrome do intestino irritável porque inibe os músculos lisos no trato gastrointestinal de se contraírem. Infelizmente, entretanto, se óleo de menta é liberado no estômago, é absorvido rapidamente e pode desarranjar o estômago. Para superar este problema, outros têm desenvolvido formulações de óleo de menta de liberação retardada oral que permite que o óleo de menta passe para dentro dos intestinos antes que o mesmo seja liberado.
[005] Um método comum para liberar óleo de menta aos intestinos é carregar uma cápsula oca com óleo de menta e revestir a cápsula com um revestimento entérico. O revestimento entérico impede a cápsula de dissolver no estômago e liberar o óleo de menta muito cedo.
[006] Estas cápsulas com revestimento entérico de unidade única têm diversas desvantagens, incluindo tempo de esvaziamento gástrico extremamente variável (de 60 a 570 minutos), liberação inesperada de alta quantidade da dose, e a sua incapacidade para sair do piloro contraído devido à presença de alimento no estômago. Estes problemas podem ser tratados pelo desenvolvimento de composições multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno. Na publicação da Patente U.S. 2012/0207842 e publicação WIPO correspondente WO 2012/109216, nós descrevemos uma formulação multiparticulada contendo L-mentol de alta pureza. Alguns dos particulados nestas formulações incluíram um núcleo contendo L- mentol, um sub-revestimento sobre o núcleo, e um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido. O sub-revestimento preferido foi hidroxil propil metil celulose ou “HPMC.” As formulações multiparticuladas descritas neste pedido forneceram o perfil de liberação que nós desejamos e funcionou bem para algumas some aplicações, mas não são otimizadas para todas as aplicações. A publicação de Patente U.S. 2012/0207842 e publicação WIPO WO 2012/109216 são ambos incorporados por referência em suas totalidades.
[007] Foi verificado que é difícil fabricar formulações multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno porque os terpenos são muito voláteis. Se o núcleo multiparticulado contendo ingredientes ativos com base em terpeno é aquecido ou armazenado por períodos prolongados, muito acima da temperatura ambiente, os terpenos permearão, evaporarão ou sublimarão e deixarão o núcleo. Isto torna o processamento dos núcleos muito difícil, especialmente quando chegou a hora de curar o revestimento entérico nos núcleos em temperaturas elevadas. Para as nossas formulações de L-mentol, nós utilizamos técnicas de processamento em baixa temperatura.
[008] Embora pesquisas extensivas, foi verificado que o uso de um sub-revestimento proteináceo entre o núcleo e o revestimento entérico impede os ingredientes ativos com base em terpeno no núcleo de permear, evaporar, ou sublimar em temperaturas elevadas e por longos períodos de tempo. Consequentemente, nós inventamos novas composições multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno que são estáveis nas temperaturas de processamento elevadas.
[009] Uma composição multiparticulada incorporando os princípios da invenção compreende uma pluralidade de núcleos com revestimento entérico individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e tendo uma camada de sub-revestimento proteináceo contínua cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais de seus respectivos revestimentos entéricos.
[0010] Alguns ingredientes ativos com base em terpeno preferidos incluem óleos essenciais contendo terpeno tais como óleo de menta e óleo de cominho, e/ou L-mentol. Estes ingredientes podem ser usados sozinhos em combinação entre si. Por exemplo, a composição pode incluir: (i) uma mistura de óleo de menta e óleo de cominho ou (ii) L- mentol de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % puro dissolvido em óleo de cominho.
[0011] Preferivelmente, mas não necessariamente, os núcleos com revestimento entérico são esferoidais e não têm mais do que 3 mm no diâmetro.
[0012] Em um exemplo particularmente preferido da composição multiparticulada, os núcleos compreendem cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno, cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p de celulose microcristalina, e cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de metil celulose; o sub- revestimento compreende cerca de 3,5 % p/p a cerca de 40 % p/p dos núcleos com revestimento entérico; e o revestimento entérico compreende cerca de 2 % a cerca de 35 % p/p dos núcleos com revestimento entérico.
[0013] O sub-revestimento proteináceo pode compreender uma película contínua de gelatina, caseína, proteína do soro do leite ou proteína vegetal isolada aderida para o núcleo e/ou pode ser um gel proteináceo seco. A camada de sub-revestimento proteináceo contínuo cobrindo o núcleo é adaptada para impedir o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno de misturar com o revestimento entérico.
[0014] O revestimento entérico pode ter uma temperatura de transição vítrea mais alta do que um ponto de ebulição ou ponto de sublimação padrão do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno.
[0015] Um outro aspecto da invenção é um método de fabricar a composição multiparticulada com revestimento entérico. No geral, o método compreende revestir um núcleo contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos com um material proteináceo líquido, secar o material proteináceo líquido sobre o núcleo para formar um núcleo subrevestido, e aplicar um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido.
[0016] O material de sub-revestimento proteináceo pode ser gelatina e o material proteináceo líquido pode ser uma solução contendo pelo menos cerca de 35 % de gelatina.
[0017] Uma técnica preferida para o revestimento do núcleo é pulverizar o material proteináceo líquido sobre o núcleo.
[0018] O núcleo pode ser preparado misturando-se a uma ou mais substâncias contendo terpeno farmaceuticamente ativas com água e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma massa úmida, extrusar a massa úmida, esferonizar a massa úmida extrusada, e secar os pedaços esferonizados resultantes.
[0019] No método, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos incluem óleos essenciais contendo terpeno e/ou L-mentol. Os ingredientes ativos com base em terpeno particularmente preferidos são selecionados de óleo de hortelã- pimenta, óleo de cominho, L-mentol, ou uma combinação dos mesmos. Em um exemplo, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e/ou L-mentol. Em um outro exemplo, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem uma mistura de óleo de menta e óleo de cominho. Ainda em um outro exemplo, o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de cominho, o L-mentol sendo de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % pura.
[0020] Aplicar o revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido pode incluir aquecer o núcleo com revestimento entérico até pelo menos uma temperatura de transição vítrea do revestimento entérico sem liberar o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo.
[0021] O método é preferivelmente, mas não necessariamente, usado para fabricar núcleos com revestimento entérico que são esferoidais e não mais do que 3 mm no diâmetro.
[0022] Ainda um outro aspecto da invenção é um método de tratar um distúrbio gastrointestinal em um indivíduo. O método compreende administrar ao indivíduo uma composição multiparticulada tendo uma pluralidade de núcleos com revestimento entérico individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e uma camada de sub-revestimento proteináceo contínua cobrindo o núcleo e separando o núcleo do revestimento entérico. A composição multiparticulada usada neste método pode incluir qualquer um dos traços e ingredientes descritos nesta divulgação.
[0023] As técnicas preferidas para administrar a composição incluem administração enteral. Se desejado, a composição multiparticulada pode ser combinada com um veículo ácido antes de ser administrada.
[0024] Estes e outros aspectos, formas de realização, e vantagens da invenção serão melhor entendidas pela revisão das figuras anexas e da Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas.
[0025] A FIG. 1 é um gráfico mostrando os resultados de um ensaio de estabilidade acelerada para uma composição multiparticulada de acordo com uma forma de realização da invenção armazenada a 40 graus C e 75 % de umidade relativa por quatro semanas; e
[0026] A FIG. 2 é um gráfico mostrando os resultados de um teste de dissolução de dois estágios para uma composição multiparticulada de acordo com uma forma de realização da invenção depois que a composição foi armazenada a 40 graus C e 75 % de umidade relativa.
[0027] No sumário e descrição detalhada das formas de realização preferidas referência é feita aos traços particulares (incluindo etapas de método) da invenção. Deve ser entendido que a divulgação da invenção neste relatório descritivo inclui todas as combinações possíveis de tais traços particulares, mesmo se estas combinações não forem explicitamente divulgadas juntas. Por exemplo, onde um traço particular é divulgado no contexto de um aspecto ou forma de realização particulares da invenção, este traço também pode ser usado, até o grau possível, em combinação com e/ou no contexto de outros aspectos e formas de realização particulares da invenção, e na invenção no geral.
[0028] O termo “compreende” é aqui usado para significar que outros ingredientes, etapas, etc. estão opcionalmente presentes.
[0029] Nesta seção, a invenção será descrita mais completamente com referência a estas formas de realização preferidas. A invenção, entretanto, pode ser expressada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitadas pelas formas de realização aqui apresentadas. Ao invés, estas formas de realização são fornecidas de modo que esta divulgação conduzirá as formas de realização preferidas da invenção a aqueles habilitados na técnica.
[0030] Um aspecto da composição multiparticulada da invenção é primeiro descrito. A composição multiparticulada é adaptada para carregar ingredientes biologicamente ativos para os intestinos (duodeno, intestino delgado, ou cólon) e inclui uma pluralidade de particulados que são preferivelmente esferoidais na forma e são de certo tamanho para se adaptarem através do esfíncter pilórico quando o mesmo está em um estado relaxado. O diâmetro de cada particulado está preferivelmente na faixa de cerca de 0,1 mm a cerca de 3 mm ou, cerca de 1 mm a cerca de 2,5 mm, ou menos do que cerca de 1,4 mm.
[0031] Os particulados são preferivelmente formados de um núcleo esferoidal que é revestido com várias camadas de revestimento, incluindo um sub-revestimento e um revestimento entérico. O sub-revestimento abrange o núcleo e fisicamente separa o núcleo do revestimento entérico. O revestimento entérico é posicionado em torno do sub-revestimento em um tal modo que o sub- revestimento está localizado entre o núcleo e o revestimento entérico. Os particulados também podem incluir um ou mais revestimentos adicionais tais como um revestimento selante, revestimento de acabamento, ou um revestimento colorido sobre o revestimento entérico.
[0032] O núcleo contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) primário(s), que são substâncias com base em terpeno tais como terpenos, terpenóides, e/ou um ou mais óleos essenciais. O núcleo também pode conter ingredientes ativos secundários tais como um ou mais outros terpenos, terpenóides, e/ou óleos essenciais. As substâncias com base em terpeno que podem ser usadas como ingredientes ativos secundários incluem mas não são limitados a óleo de cominho, óleo de laranja, óleo de gengibre, óleo de turmérico, óleo de curcumina, e óleo de funcho, entre outros.
[0033] Um dos ingredientes ativos preferidos com base em terpeno é o L-mentol de uma fonte de L-mentol que é L-mentol pelo menos cerca de 80 % puro, tal como L-mentol líquido, sólido, ou cristalino. L-mentol é tipicamente um material cristalino na temperatura ambiente, tem um ponto de fusão na pressão padrão de cerca de 42° a 45° C, e pode sofrer sublimação levemente acima da temperatura ambiente. O L-mentol 80 % puro pode ser dissolvido em um óleo essencial tal como óleo de cominho para formar uma mistura líquida, antes da mistura com excipientes aceitáveis e água para fabricar uma massa úmida enquanto os núcleos vão sendo formados.
[0034] O termo “L-mentol sólido” significa L-mentol na sua forma sólida, preferivelmente na sua forma cristalina. Na forma cristalina, L- mentol é substancialmente isenta de impurezas indesejáveis. Embora possa nem sempre ser necessário, é preferido que o material de partida para L-mentol apareça como cristais de L-mentol visualmente perceptíveis que são depois moídos em um pó policristalino. Micronizar o L-mentol é muitas vezes vantajoso porque fazendo assim produz-se mais área de superfície de L-mentol, que melhora a solubilidade aquosa do L-mentol. É preferido, entretanto, que o L- mentol seja micronizado sem elevar a temperatura do L-mentol o bastante para degradar as moléculas de L-mentol, o que faz com que o L-mentol funda, ou faz com que o L-mentol sublime. Uma técnica adequada para produzir cristais de L-mentol micronizados envolve a moagem a jato.
[0035] Óleos essenciais tais como óleo de menta, óleo de cominho, óleo de laranja, óleo de funcho etc. são líquidos na temperatura ambiente. Eles são usualmente formulados como líquidos em uma cápsula, com um revestimento entérico sobre a cápsula. Foi verificado que os óleos essenciais podem ser misturados com um enchedor celulósico e um aglutinante para fabricar uma massa de farinha ou massa úmida, porém a massa de farinha formada simplesmente misturando-se estes materiais entre si não produz um núcleo com a resistência desejada para o sub-revestimento e processamento adicional. Adicionando-se água à massa úmida, nós produzimos núcleos contendo ingrediente(s) ativo(s) com base em terpeno que foram robustos o bastante para processamento subsequente.
[0036] O núcleo também pode conter um ou mais antioxidantes que podem manter a pureza dos ingredientes ativos com base em terpeno. Isto é útil quando os ingredientes ativos com base em terpeno que são utilizados podem oxidar para formar derivados indesejáveis. Os exemplos de antioxidantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a tocoferol (vitamina E), BHT hidróxi tolueno (butilado), BHA (hidróxi anisol butilado), e ácido ascórbico.
[0037] O núcleo também pode conter outros ingredientes ativos que não terpeno tais como compostos polifenólico com base em planta, incluindo, por exemplo, extrato de chá verde, aloe vera.
[0038] O núcleo também pode incluir outros ingredientes ativos que se comportam sinergisticamente com certos terpenos, tais como L-mentol, para tratar distúrbios gastrointestinais. Estes outros ingredientes ativos incluem medicamentos tipicamente usados para tratar vários problemas gastrointestinais incluindo inibidores da bomba de próton, anti-inflamatórios, e supressores imunes. Combinar L- mentol com estes outros ingredientes ativos melhora a sua eficácia porque o L-mentol realça a sua permeação nas paredes intestinais.
[0039] Os exemplos de PPIs incluem, mas não são limitados a omeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, e ilaprazol. Incluir um PPI é preferido quando o L-mentol no núcleo é dissolvido em óleo de cominho.
[0040] Os exemplos de medicamentos anti-inflamatórios incluem aminossalicilatos, incluindo 5-aminossalicilato (5-ASA). Exemplos de 5-ASA são sulfassalazina, messalamina, olsalazina e balsalazida. Estes funcionam pela diminuição da inflamação ao nível do revestimento do trato gastrointestinal. Entretanto eles não tratam a dor e outros sintomas associados com colite ulcerativa ou doença de Crohn. Os 5-ASAs são insuficientemente absorvidos. Eles são mais eficazes quando eles são liberados e localmente liberados ao íleo (para a doença de Crohn) ou cólon (para a colite ulcerativa). O L- mentol em combinação com aminossalicilatos (no núcleo) e com um revestimento entérico específico para a liberação no pH apropriado entre pH 6,8 e 7,5 é útil para tratar distúrbios gastrointestinais. Nós esperamos que esta combinação seja sinergística no tratamento das necessidades dos pacientes com os distúrbios acima. Os revestimentos entéricos adequados para estas formulações contendo PPI incluem AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D ou EUDRAGIT S-100)
[0041] Os exemplos de supressores imunes incluem corticosteróides tais como prednisona e metilprednisolona. Os corticosteróides não especificamente suprimem a resposta imune. Estes medicamentos têm efeitos colaterais de curta e longa duração significantes. Eles não precisam ser liberados ao íleo (para a doença de Crohn) ou cólon (para a colite ulcerativa) para a eficácia máxima. Uma combinação de L-mentol com prednisona, prednisolona ou metilprednisolona, formulada no núcleo, com um revestimento entérico específico para a liberação no pH apropriado entre o pH 6,8 e 7,5 é útil para tratar distúrbios gastrointestinais, tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn. Esta atividade sinergística pode permitir que o paciente receba uma dose mais baixa do corticosteróide em combinação com L-mentol quando comparado com o corticosteróide por si só. As atividades únicas de L-mentol ajudam a aliviar a dor abdominal, cólicas, e diarréia. Revestimentos entéricos adequados para estas formulações contendo supressor imune incluem AQOAT AS-HF, AQOAT AS-HG, EUDRAGIT FS 30D ou EUDRAGIT S-100.
[0042] O núcleo também pode incluir enchedores, estabilizantes, aglutinantes, tensoativos, auxiliares de processamento, e/ou desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis. Apenas por via de exemplo, os materiais adequados para realizar estas funções são fornecidos.
[0043] Os enchedores preferidos incluem materiais celulósicos enchedores tais como celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, e/ou um outro enchedor farmaceuticamente aceitável.
[0044] Os aglutinantes preferidos incluem polímeros celulósicos solúveis em água tais como metil celulose, amido, hidroxipropil celulose, gelatina, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, e/ou um outro aglutinante farmaceuticamente aceitável.
[0045] Porque alguns ingredientes ativos com base em terpeno, tais como L-mentol, não são muito solúveis em água, pode ser vantajoso incluir um tensoativo como um agente de solubilização. Os agentes de solubilização preferidos incluem mas não são limitados a polissorbato 80 e/ou lauril sulfato de sódio. Vantajosamente quando polissorbato 80 é usado, o mesmo também pode realçar a absorção de ingredientes ativos com base em terpeno no plasma.
[0046] Os auxiliares de processamento adequados incluem auxiliares de processamento farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a fluidez dos materiais de núcleo durante o processamento. Os auxiliares de processamento preferidos incluem, mas não são limitados a, dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, estearina, e/ou um outro auxiliar de processamento farmaceuticamente aceitável.
[0047] Os desintegrantes preferidos incluem, mas não são limitados a, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona (crospovidona), amido glicolato de sódio, e/ou um outro auxiliar de processamento farmaceuticamente aceitável. Uma quantidade preferida de desintegrante é de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 20 % p/p dos núcleos com revestimento entérico.
[0048] Em uma forma de realização particularmente preferida da composição multiparticulada, o núcleo compreende cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p de um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno; cerca de 25 % p/p a cerca de 75 % p/p de enchedor; e cerca de 1,5 % p/p a cerca de 10 % p/p de aglutinante. Aqui a % p/p é o peso do ingrediente ativo ou excipiente em relação ao peso total dos multiparticulados com revestimento entérico.
[0049] Uma vez que o núcleo é formado, o sub-revestimento é aplicado ao longo da sua superfície externa para formar uma película fina substancialmente contínua que forma uma barreira entre o núcleo e o revestimento entérico que é aplicado depois do sub-revestimento. Um dos traços da invenção particularmente vantajoso é o uso de um material proteináceo como um material de sub-revestimento. Os exemplos de materiais proteináceos que podem ser usados incluem proteínas tais como, mas não limitadas à caseína, proteína do soro do leite, proteína de soja, e vários tipos de gelatina (Tipo A, Tipo B ou derivados de gelatina) ou materiais proteináceos que têm as estruturas semelhantes à da proteína. Em uma forma de realização preferida, o material usado para formar o sub-revestimento é uma solução contendo pelo menos cerca de 50 % do material proteináceo disperso em um solvente. O solvente é preferivelmente, mas não necessariamente água. Um material proteináceo particularmente preferido é gelatina Tipo A.
[0050] O sub-revestimento proteináceo é preferivelmente aplicado ao núcleo na forma líquida e subsequentemente secado sobre o núcleo. Quando seco, o sub-revestimento adere ao núcleo. Os exemplos da forma líquida do material proteináceo de sub- revestimento incluem fundidos e géis. Quando seco, o sub- revestimento forma uma película contínua sobre o núcleo e fornece uma barreira entre o núcleo e o revestimento entérico.
[0051] Um dos problemas que foi verificado durante o desenvolvimento de composições multiparticuladas contendo ingredientes ativos com base em terpeno é que os terpenos algumas vezes penetraram nos materiais de sub-revestimento convencionais e entraram em contato com o revestimento entérico se a temperatura foi elevada (25 graus C a 50 graus C) ou a composição foi armazenada por um período longo de tempo. Isto reduziu um pouco a eficácia do revestimento entérico e a quantidade de ingrediente ativo no núcleo. Usando-se o sub-revestimento proteináceo, nós eliminamos substancialmente este problema.
[0052] A composição multiparticulada é preferivelmente adaptada para ter um perfilo de liberação controlada uma vez que a mesma entra nos intestinos. Para tratar certos distúrbios gastrointestinais é altamente desejável evitar a liberação de mais do que 20 % dos ingredientes ativos totais na composição em um período de 2 horas em uma solução com um pH abaixo de 4, que simula o ambiente líquido no estômago. Se a composição libera mais do que 20 % dos ingredientes ativos presentes, pode causar efeitos adversos por causa da ação farmacológica dos terpenos no estômago. Para o óleo de menta e L-mentol, por exemplo, isto pode causar dispepsia, esofagite erosiva, refluxo ácido ou GERD (doença do refluxo gastroesofágico).
[0053] Porque é muitas vezes desejável ser capaz de enviar produtos em veículos não refrigerados e armazená-los por um período longo de tempo, nós planejamos desenvolver uma composição multiparticulada que fosse estável quando armazenada a 40 graus C e 75 % de umidade relativa, dentre 1 dia a 30 dias, e ainda mais longo. O uso do sub-revestimento proteináceo permitiu que alcançássemos este objetivo.
[0054] A gelatina tipicamente funde a cerca de 35 graus C, que é abaixo da temperatura corporal humana normal de cerca de 37 graus C. Dado isto, esperar-se-ia que, se uma composição multiparticulada, incluindo um sub-revestimento de gelatina, fosse aquecida acima de 35 graus C, o sub-revestimento fundiria e liberaria os ingredientes ativos do núcleo. Nós observamos, entretanto, que as composições multiparticuladas subrevestidas com gelatina não liberaram os ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo mesmo quando aquecidas acima de 35 graus C. Este é um resultado particularmente inesperado que fornece numerosas vantagens.
[0055] Uma vez que o sub-revestimento proteináceo impede os componentes de terpeno voláteis de serem liberados do núcleo mesmo quando do aquecimento acima do ponto de fusão do material proteináceo, aplicando-se o sub-revestimento proteináceo, não tem que se evitar aquecer os núcleos subrevestidos durante o processamento. Um cenário em que isto é vantajoso é quando o revestimento entérico é aplicado. Os polímeros de revestimento entérico têm uma temperatura de transição vítrea (Tg) que é muitas vezes acima de 35 graus C. Depois de serem aplicados a um núcleo, os particulados com revestimento entérico são preferivelmente aquecidos acima da Tg de modo que o polímero de revestimento entérico possa curar, alcançando com isso a proteção entérica ideal do núcleo. Assim, usar o sub-revestimento proteináceo entre o núcleo e o revestimento entérico permite que se obtenha proteção entérica ideal sem a liberação dos ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo.
[0056] Em certas formas de realização preferidas da composição multiparticulada, o sub-revestimento é aplicado ao núcleo como uma solução de sub-revestimento contendo gelatina. O solvente pode ser qualquer solvente no qual a gelatina é solúvel, tal como água. Em uma forma de realização preferida, a solução de sub-revestimento compreende cerca de 5 % a cerca de 30 % p/p de gelatina e cerca de 70 % a cerca de 95 % de solvente. Quando a solução de sub- revestimento é deixada secar em torno do núcleo, o solvente evapora, deixando uma película fina de gelatina que adere ao núcleo e forma uma barreira entre o núcleo e o revestimento entérico.
[0057] Surpreendentemente, em nossos experimentos, a secagem do núcleo contendo o óleo essencial e água, de cerca de 15 graus C a cerca de 25 graus C não resultou em perda significante dos ingredientes ativos com base em terpeno conforme a água foi sendo removida pela secagem em leito fluido.
[0058] O revestimento entérico é aplicado sobre o sub- revestimento. Em uma forma de realização preferida, o revestimento entérico é de cerca de 2 % p/p a cerca de 35 % p/p do particulado com revestimento entérico. Um material de revestimento entérico preferido é um material com base no ácido metacrílico tal como um copolímero com base no ácido metacrílico. Os exemplos de copolímeros com base no ácido metacrílico adequados incluem EUDRAGIT® L30D-55 (Evonik Rohm GmbH, Alemanha) ou KOLLICOAT® MAE 30 DP (BASF SE, Alemanha). Estes materiais podem ser combinados com outros materiais tais como plasticizantes para formar uma solução de revestimento entérico. Em uma forma de realização típica, a solução de revestimento entérico compreende cerca de 5 % p/p a cerca de 35 % p/p de água, e os multiparticulados com revestimento entérico secos contêm de 0,5 % p/p a cerca de 5 % p/p de plasticizante, de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 5 % p/p de antiaderente, e de cerca de 2 % p/p a cerca de 35 % p/p de copolímero do ácido metacrílico. Apenas por via de exemplo, um plasticizante adequado é citrato de trietila e um antiaderente adequado é PlasACRILO T20 (Emerson Resources, Inc., Norristown, PA).
[0059] Em uma forma de realização particular preferida da composição multiparticulada, os particulados na composição multiparticulada compreendem: (a) um núcleo compreendendo cerca de 15 % p/p a cerca de 35 % p/p de ingrediente ativo(s), de cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p de celulose microcristalina, e de cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de metil celulose; (b) um sub- revestimento de película de gelatina sobre o núcleo; e (c) um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido. O sub- revestimento de película de gelatina é preferivelmente de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 35 % p/p dos particulados com revestimento entérico. O revestimento entérico é preferivelmente de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 35 % p/p dos particulados com revestimento entérico.
[0060] Os particulados com revestimento entérico podem ser revestidos com um revestimento de acabamento. O revestimento de acabamento é usado, por exemplo, para superar as propriedades mucoadesivas de alguns materiais de revestimento entérico, que tornam os multiparticulados pegajosos entre si durante o processamento, armazenagem, ou dispensa através de um tubo para a alimentação enteral. O revestimento de acabamento é preferivelmente um derivado celulósico tal como HPMC (hidroxil propil metil celulose), HPC (hidroxil propil celulose), CMC (carbóxi metil celulose), ou um outro material de revestimento de acabamento farmaceuticamente aceitável. Quando usado, o revestimento de acabamento é preferivelmente de cerca de 1 % a 10 % p/p do multiparticulado acabado.
[0061] O perfil de liberação do ingrediente ativo no corpo pode ser variado para tratar distúrbios diferentes. Por via de exemplo, L-mentol e óleo de menta podem ser usados para tratar uma grande quantidade de distúrbios gastrointestinais tais como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, e dispepsia funcional, mas é melhor liberar os ingredientes ativos em um certo ponto point no trato gastrointestinal para tratar cada distúrbio.
[0062] Para tratar distúrbios gastrointestinais associados com a síndrome do intestino irritável, a composição multiparticulada é formulada para minimizar a quantidade de ingredientes ativos, tais como L-mentol ou óleo de menta, liberados no estômago e cólon, de modo que a maior parte do ingrediente ativo é liberada no intestino delgado. Preferivelmente, 20 % ou menos dos ingredientes ativos são liberados no estômago e 20 % ou menos dos ingredientes ativos são liberados no cólon. Também, os ingredientes ativos são de modo preferível gradualmente liberados durante curso de cerca de 4 a cerca de 8 horas depois que os multiparticulados passam o esfíncter pilórico para dentro do intestino delgado de modo a liberar os ingredientes ativos localmente no intestino delgado. Este perfil de liberação trata distúrbios gastrointestinais pela estabilização do sistema digestivo e alivia os sintomas associados com distúrbios tais como a síndrome do intestino irritável.
[0063] Para tratar um distúrbio gastrointestinal tal como dispepsia funcional (classificada como um distúrbio gastroduodenal), a composição multiparticulada é formulada de modo que os ingredientes ativos com base em terpeno são rapidamente liberados, depois que os multiparticulados passam através do estômago e do piloro, durante o curso de cerca de 0 a cerca de 2 horas, de modo a liberar os ingredientes ativos localmente para a seção do duodeno do intestino delgado para ajudar a estabilizar o sistema digestivo e/ou aliviar os sintomas associados com a dispepsia funcional. Preferivelmente, 20 % ou menos do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados no estômago e 20 % ou menos do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados nas seções do jejuno e íleo do intestino delgado (que segue o duodeno) e do cólon.
[0064] Para tratar um distúrbio gastrointestinal tal como doença inflamatória do intestino, incluindo colite ulcerativa ou doença de Crohn), a composição multiparticulada é formulada de modo que os ingredientes ativos com base em terpeno sejam rapidamente liberados, depois que os multiparticulados passam através do estômago e do intestino delgado, durante o curso de cerca de 4 a cerca de 6 horas, de modo a liberar os ingredientes ativos localmente ao cólon para atenuar a resposta inflamatória e/ou aliviar os sintomas associados com a doença inflamatória do intestino. Preferivelmente, 30 % ou menos do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados no estômago e intestino delgado mais do que 70 % do(s) ingrediente(s) ativo(s) são liberados mas primeiras 2 horas depois dos multiparticulados atingirem o pH do cólon.
[0065] Uma composição multiparticulada particularmente apropriada para tratar a dispepsia funcional inclui uma combinação de L-mentol ou óleo de menta e óleo de cominho. Nesta forma de realização, o núcleo é formulado para conter um desintegrante para facilitar a liberação rápida dos ingredientes ativos no duodeno. Os desintegrantes preferidos incluem, mas não são limitados a croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona (crospovidona) e/ou amido glicolato de sódio. A quantidade de desintegrante é preferivelmente de cerca de 1 % p/p a 20 % p/p do multiparticulado acabado. De modo a garantir a distribuição uniforme do(s) ingrediente(s) ativo(s), o L-mentol e/ou óleo de menta são dissolvidos no óleo de cominho antes da mistura com excipientes, antes da formação dos núcleos.
[0066] Uma quantidade eficaz é uma quantidade que é suficiente para afetar uma doença ou processo no corpo. Uma dose diária de uma composição multiparticulada contendo L-mentol é preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 400 mg de L-mentol, dividida em 2 ou três doses por dia. Cada forma de dosagem pode conter entre 5 mg e 140 mg de L-mentol, mais preferivelmente, de cerca de 80 a 100 mg de l-mentol por cápsula.
[0067] Deve ser entendido que onde esta divulgação faz referência ao tratamento de um distúrbio gastrointestinal, que os termos “tratar,” “tratamento, ou qualquer outra variação da palavra “tratar” incluem prevenção ou controle do distúrbio gastrointestinal.
[0068] Uma dose diária de uma composição multiparticulada contendo óleo de menta é de cerca de 20 mg a cerca de 1200 mg de óleo de menta, dividida em 2 ou três doses por dia. Cada forma de dosagem pode conter entre 10 mg e 140 mg de óleo de menta, mais preferivelmente, de cerca de 90 a 110 mg de óleo de menta.
[0069] Uma dose diária de uma composição multiparticulada contendo L-mentol e óleo de cominho contém cerca de 15 mg a cerca de 700 mg de óleo de menta mais 15 mg a 500 mg de óleo de cominho, dividido em 2 ou três doses por dia. Cada forma de dosagem pode conter entre 10 mg e 70 mg de L-mentol mais 5 mg a 50 mg de óleo de cominho, mais preferivelmente, de cerca de 40 a 50 mg de L- mentol mais 20 a 30 mg de óleo de cominho.
[0070] As doses da composição multiparticulada podem ser administradas esporadicamente quando necessário para tratar inflamações agudas do trato gastrointestinal ou podem ser administradas como parte de um regime de longa duração para tratar distúrbios GI tais como síndrome do intestino irritável, dispepsia funcional, gastroparesia ou doença inflamatória do intestino. Um indivíduo de tratamento pode ser um ser humano ou animal.
[0071] Os multiparticulados com revestimento entérico são preparados em uma forma de dosagem alimentícia farmacêutica ou médica adequada tal como uma cápsula, comprimido ou sachê, ou são misturados com um veículo alimentício ácido e diretamente alimentados através de um tubo de alimentação. Uma forma de dosagem típica contém cerca de 400 mg dos particulados, mas, dependendo da dosagem desejada, esta quantidade pode ser ajustada. Os veículos alimentícios ácidos incluem sucos cítricos e alimentos tais como, por exemplo, purê de maçã e suco de maçã.
[0072] A composição multiparticulada é preferivelmente formulada para ser administrada enteralmente, tal como oralmente ou através de um tubo de alimentação, a um indivíduo humano ou animal para garantir que o indivíduo receba uma quantidade eficaz de ingredientes ativos com base em terpeno durante o curso de várias horas depois da ingestão.
[0073] Um método preferido de fabricar a composição multiparticulada é agora descrito. O núcleo é tipicamente preparado pela granulação úmida dos materiais do núcleo em uma massa úmida, extrusando a massa úmida para formar um extrusado, cortando o extrusado em uma pluralidade de pedaços de núcleo, e esferonizar os pedaços de núcleo. Os pedaços de núcleo esferonizados são depois secados em um secador tal como um secador de leito fluido para remover a maior parte da água. Se desejado os núcleos esferonizados secados são depois peneirados para separar os núcleos de tamanhos diferentes.
[0074] Os núcleos esferonizados secados são depois revestidos com o material de sub-revestimento proteináceo. Um modo de aplicar o material de sub-revestimento aos núcleos é preparar uma solução de sub-revestimento e pulverizar a solução de sub-revestimento sobre os núcleos. Existem vários métodos convencionais para realizar isto, mas o método preferido é o revestimento de Wurster ou revestimento de leito fluidizado (pulverização de topo ou pulverização de fundo). A solução de sub-revestimento é subsequentemente deixada secar sobre os núcleos, deixando cada núcleo revestido com uma película proteinácea fina, contínua. Se desejado, os núcleos subrevestidos são peneirados para separá-los em tamanhos diferentes.
[0075] O revestimento entérico é depois aplicado aos núcleos subrevestidos. Um meio de aplicar o revestimento entérico é pulverizá- lo sobre os núcleos subrevestidos. Existem vários métodos convencionais para realizar isto, mas o método preferido é o revestimento de Wurster ou revestimento de leito fluidizado. Os particulados com revestimento entérico são subsequentemente secados. Durante o processo de revestimento entérico, os núcleos são preferivelmente aquecidos em um ambiente que está de cerca de 20 graus C a cerca de 50 graus C para curar os materiais de revestimento entérico acima da sua Tg.
[0076] Um revestimento de acabamento pode ser aplicado sobre os particulados com revestimento entérico se desejado. Um modo de aplicar o revestimento de acabamento é pulverizá-lo sobre os núcleos com revestimento entérico. Existem vários métodos convencionais para realizar isto, mas o método preferido é o revestimento de Wurster ou revestimento de leito fluidizado.
[0077] Um outro aspecto do método da invenção é um método de tratar um distúrbio gastrointestinal. Este método compreende administrar uma composição multiparticulada incluindo um sub- revestimento proteináceo entre o núcleo e o revestimento entérico a um indivíduo. Como mencionado acima, existem vários meios de administração que podem ser usados,incluindo a administração enteral, administração por intermédio de um tubo de alimentação, e administração no alimento.
[0078] A composição multiparticulada pode ser enteralmente administrada através do uso de uma forma de dosagem oral convencional tal como um comprimido, pílula, cápsula, ou sachê, entre outros.
[0079] Um outro meio enteral para administrar a composição multiparticulada, oralmente ou por intermédio de um tubo, é como um produto alimentício medicinal. No produto alimentício medicinal, a composição multiparticulada é combinada com um veículo alimentício ácido tal como suco de maçã ou um outro veículo ácido que impeça a liberação prematura dos ingredientes ativos.
[0080] Embora muitas das formas de realização mais específicas que nós descrevemos incluam o óleo de menta, L-mentol, e/ou óleo de cominho, uma pessoa tendo habilidade comum na técnica entenderá que o uso de um sub-revestimento proteináceo é geralmente aplicável a muitos outros ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos porque eles apresentam a mesma dificuldade; a saber, porque eles são voláteis, é difícil prepará-los nas formas de dosagem multiparticuladas estáveis quentes.
[0081] Esta seção fornece exemplos específicos da composição multiparticulada e aspectos do método da invenção. Estes exemplos são fornecidos para esclarecer certos aspectos e formas de realização preferidos da invenção, mas o escopo da invenção não é limitado ao que estes exemplos divulgam.
[0082] Exemplo 1: Preparação de uma Composição Multiparticulada
[0083] O núcleo foi preparado usando celulose microcristalina (MCC) comercialmente disponível sob o nome AVICEL® PH 102 (FMC Corp., Philadelphia, PA), metilcelulose comercialmente disponível sob o nome METOCEL® A15LV (Dow Chemical Co., Midland, MI), óleo de menta destilado, e água purificada USP.
[0084] 33,25 kg de MCC, 1,75 kg de metil celulose, e 15 kg de óleo de menta foram combinados com água para formar uma massa úmida. A massa úmida foi granulada em um granulador de alto cisalhamento. A massa úmida granulada foi depois extrusada e esferonizada. As partículas esferonizadas foram subsequentemente secadas em um secador de leito fluidizado para formar núcleos não revestidos. A temperatura de secagem foi de cerca de 16 graus C.
[0085] Os núcleos não revestidos foram revestidos pelo método de Wurster com 37 kg de uma composição de sub-revestimento contendo cerca de 15 % de gelatina de osso ácida e 85 % de água USP e secados.
[0086] Os núcleos subrevestidos foram revestidos pelo método de Wurster com 31 kg de uma suspensão a 20 % p/p de revestimento entérico contendo KOLLICOAT® MAE 30 DP, PlasACRILO T20, citrato de trietila USP, e água USP purificada. O peso de sólidos secos da quantidade de KOLLICOAT® MAE 30 DP foi de aproximadamente 5,4 kg. O peso dos sólidos secos de citrato de trietila foi de aproximadamente 0,28 kg. O peso de sólidos secos de PlasACRILO T20 foi de aproximadamente 0,5 kg. Os núcleos com revestimento entérico foram depois secos a cerca de 40 graus C.
[0087] Os núcleos com revestimento entérico foram revestidos pelo método de Wurster com 26 kg de uma solução de revestimento de acabamento contendo cerca de 10 % p/p de hidroxil propil metil celulose e 90 % de água USP e secos a cerca de 40 graus C.
[0088] Exemplo 2: Teste de Estabilidade da Composição Multiparticulada do Exemplo 1
[0089] A composição multiparticulada descrita no Exemplo 1 foi subsequentemente testada para garantir que o sub-revestimento de gelatina impediu o óleo de menta de evaporar e deixar o núcleo quando armazenado em temperaturas elevadas em um período longo de tempo.
[0090] No primeiro conjunto de experimentos, nós preparamos cápsulas contendo a composição multiparticulada e as armazenamos a 40 graus C e 75 % de umidade relativa por quatro semanas. A cada semana, nós medimos a quantidade de óleo de menta em uma seleção das cápsulas. A FIG. 1 mostra os resultados deste estudo como um gráfico do número de miligramas de L-mentol por cápsula como uma função do tempo. Os resultados mostram que a quantidade de L-mentol nas cápsulas permaneceram mais ou menos constantes a cerca de 34 mg durante o período de quatro semanas. Isto mostra que o sub-revestimento de gelatina mantém a integridade do núcleo.
[0091] No segundo conjunto de experimentos, Nós simulamos o ambiente gastrointestinal e medimos o perfil de dissolução da composição multiparticulada para garantir que o revestimento entérico funcionou e que quase todo do óleo de menta seria liberado do núcleo dentro de cerca de 8,5 horas. Isto foi um estudo de dissolução de dois estágios convencional em que a amostra foi colocada em um meio ácido (HCl 0,1 N) por cerca de duas horas e subsequentemente colocado em um meio neutro (pH = 6,8) durante o resto do tempo.
[0092] Os resultados deste experimento são mostrados na FIG. 2 como a % de liberação de óleo de menta, relatado como o número de miligramas de L-mentol com o tempo. Depois de duas horas no meio ácido, cada uma das amostras testadas liberou apenas cerca de 10 % ou menos do óleo de menta, indicando que o revestimento entérico foi intacto e funcionou normalmente. Durante as 6,5 horas seguintes no meio neutro, o óleo de menta foi gradualmente liberado do núcleo.
[0093] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados são intencionados a ter o mesmo significado como habitualmente entendido na técnica à qual esta invenção pertence e no momento do seu depósito. Embora vários métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles aqui descritos podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos. Os habilitados devem entender que os métodos e materiais usados e descritos são exemplos e pode não ser os únicos adequados para o uso na invenção.
[0094] O relatório descritivo divulga as formas de realização típicas preferidas da invenção, e embora os termos específicos sejam utilizados, os termos são usados apenas em um sentido descritivo e não para os propósitos de limitação. A invenção foi descrita em alguns detalhes, mas estará evidente que várias modificações e mudanças podem ser feitas dentro do espírito e escopo da invenção como descrito no relatório descritivo precedente e nas reivindicações.
Claims (32)
1. Composição multiparticulada, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e apresentando uma camada contínua de sub- revestimento proteináceo cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais de seus respectivos revestimentos entéricos, sendo que a camada de subrevestimento proteináceo compreende gelatina.
2. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um inibidor de bomba de próton.
3. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um anti-inflamatório.
4. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um supressor imune.
5. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleos essenciais contendo terpeno e/ou L-mentol.
6. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e/ou L-mentol.
7. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de cominho.
8. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de menta.
9. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e óleo de cominho.
10. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e extrato de chá verde contendo galato de epigalocatequina.
11. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % pura dissolvido em um óleo essencial.
12. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o núcleo com revestimento entérico é esferoidal e não maior do que 3 mm no diâmetro.
13. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que os núcleos compreendem cerca de 10 % p/p a cerca de 35 % p/p do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno, de cerca de 40 % p/p a cerca de 75 % p/p de celulose microcristalina, e de cerca de 2 % p/p a cerca de 10 % p/p de metil celulose, e de cerca de 0,05 % p/p a cerca de 20 % p/p de croscarmellose sódica; o sub-revestimento compreende de cerca de 3,5 % p/p a cerca de 25 % p/p dos núcleos com revestimento entérico; e o revestimento entérico compreende cerca de 2 % a cerca de 35 % p/p dos núcleos com revestimento entérico.
14. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o sub-revestimento proteináceo compreende uma película de gelatina contínua aderida ao núcleo.
15. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um inibidor da bomba de próton.
16. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um anti-inflamatório.
17. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que os núcleos com revestimento entérico compreendem ainda um supressor imune.
18. Composição multiparticulada, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico tem uma temperatura de transição vítrea mais alta do que um ponto de ebulição padrão ou ponto de sublimação do um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno.
19. Método para fabricar uma composição multiparticulada com revestimento entérico como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: revestir um núcleo contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno farmaceuticamente ativos com um material proteináceo líquido; secar o material proteináceo líquido sobre o núcleo para formar um núcleo subrevestido; e aplicar um revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido, sendo que o material proteináceo compreende gelatina.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o material proteináceo líquido é uma solução contendo pelo menos cerca de 35 % de gelatina.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o núcleo é revestido pulverizando-se o material proteináceo líquido sobre o núcleo.
22. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o núcleo é preparado misturando-se a uma ou mais substâncias contendo terpeno farmaceuticamente ativas com água e excipientes farmaceuticamente aceitáveis para formar uma massa úmida, extrusar a massa úmida, esferonizar a massa úmida extrusada, e secar os pedaços esferonizados resultantes.
23. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a uma ou mais substâncias contendo terpeno farmaceuticamente ativas são selecionadas de óleo de menta, óleo de cominho, L-mentol, ou uma combinação dos mesmos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que aplicar o revestimento entérico sobre o núcleo subrevestido inclui aquecer o núcleo com revestimento entérico a pelo menos uma temperatura de transição vítrea do revestimento entérico sem liberar o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno do núcleo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleos essenciais contendo terpeno e/ou L-mentol.
26. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos com base em terpeno incluem óleo de menta e/ou L-mentol.
27. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os ingredientes ativos com base em terpeno incluem uma mistura de L-mentol e óleo de cominho.
28. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno incluem L-mentol e óleo de cominho, o L-mentol sendo de uma fonte de L-mentol pelo menos 80 % pura.
29. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o núcleo com revestimento entérico é esferoidal e não maior do que 3 mm no diâmetro.
30. Uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno e apresentando uma camada contínua de sub- revestimento proteináceo cobrindo os núcleos individuais e separando os núcleos individuais de seus respectivos revestimentos entéricos, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição multiparticulada como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, para tratar um distúrbio gastrointestinal, sendo que o material proteináceo compreende gelatina.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição é para administração enteral.
32. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a composição multiparticulada é preparada pela mistura com um veículo ácido sendo adequada para administração.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361815073P | 2013-04-23 | 2013-04-23 | |
| US61/815,073 | 2013-04-23 | ||
| US201361880294P | 2013-09-20 | 2013-09-20 | |
| US61/880,294 | 2013-09-20 | ||
| PCT/US2013/061141 WO2014175916A1 (en) | 2013-04-23 | 2013-09-23 | Enteric coated multiparticulate composition with proteinaceous subcoat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112015026283A2 BR112015026283A2 (pt) | 2017-09-05 |
| BR112015026283B1 true BR112015026283B1 (pt) | 2023-04-25 |
Family
ID=51792243
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112015026283-0A BR112015026283B1 (pt) | 2013-04-23 | 2013-09-23 | Composição multiparticulada, método para fabricação da mesma e uso de uma pluralidade de núcleos com revestimentos entéricos individuais contendo um ou mais ingredientes ativos com base em terpeno |
| BR112015006499A BR112015006499A2 (pt) | 2013-04-23 | 2013-09-23 | composição de óleo de horlelã-pimenta de liberação controlada microparticulada com revestimento entérico e métodos relacionados |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112015006499A BR112015006499A2 (pt) | 2013-04-23 | 2013-09-23 | composição de óleo de horlelã-pimenta de liberação controlada microparticulada com revestimento entérico e métodos relacionados |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US8895086B2 (pt) |
| EP (2) | EP2872123B1 (pt) |
| JP (3) | JP2016517867A (pt) |
| KR (2) | KR101787225B1 (pt) |
| CN (2) | CN105263480B (pt) |
| AU (2) | AU2013387667B2 (pt) |
| BR (2) | BR112015026283B1 (pt) |
| CA (2) | CA2881992C (pt) |
| CY (1) | CY1121582T1 (pt) |
| DK (1) | DK2988824T3 (pt) |
| ES (2) | ES2616701T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20190210T1 (pt) |
| HU (1) | HUE042996T2 (pt) |
| LT (1) | LT2988824T (pt) |
| MX (2) | MX344705B (pt) |
| PL (2) | PL2988824T3 (pt) |
| PT (2) | PT2988824T (pt) |
| RS (1) | RS58325B1 (pt) |
| RU (2) | RU2606593C1 (pt) |
| SI (1) | SI2988824T1 (pt) |
| WO (3) | WO2014175917A1 (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9532952B2 (en) | 2011-01-28 | 2017-01-03 | Physician's Seal, LLC | Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients |
| US8691275B2 (en) | 2011-01-28 | 2014-04-08 | Zx Pharma, Llc | Controlled-release melatonin compositions and related methods |
| SG10201912719TA (en) | 2012-09-26 | 2020-02-27 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| CA2881992C (en) * | 2013-04-23 | 2016-11-22 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| JP6955648B2 (ja) | 2015-09-01 | 2021-10-27 | ファースト ウェーブ バイオ インコーポレイテッド | 異常炎症反応に関連する状態を処置するための方法および組成物 |
| US10588864B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-03-17 | Gateway Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery |
| RU2018142019A (ru) | 2016-05-06 | 2020-06-08 | ФИЗИШН`С СИЛ, ЭлЭлСи | Валериановая композиция и соответствующие способы |
| KR102568459B1 (ko) | 2016-10-26 | 2023-08-22 | 에스엘 주식회사 | 차량용 램프 제어 장치 |
| CN107049992A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-08-18 | 盛林 | 一种egcg微丸胶囊及其制备方法 |
| AU2018351714A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-04-30 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer |
| CN109864982A (zh) * | 2019-03-22 | 2019-06-11 | 大连医诺生物股份有限公司 | 表没食子儿茶素没食子酸酯微囊粉及其制备方法 |
| JP2021003024A (ja) * | 2019-06-26 | 2021-01-14 | アリメント工業株式会社 | 徐放性被覆食品粉体集合体及びその製造方法 |
| WO2021142238A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | First Wave Bio, Inc. | Deuterated niclosamide |
| WO2021188564A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating covid-19 with a niclosamide compound |
| US10980756B1 (en) | 2020-03-16 | 2021-04-20 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treatment |
| KR102608047B1 (ko) * | 2020-12-29 | 2023-12-01 | 주식회사 우제아이엠 | 역류성 식도질환 또는 기능성 소화불량의 예방 또는 개선을 위한 균형영양식품 조성물 |
| CN116546983A (zh) * | 2021-01-08 | 2023-08-04 | 雀巢产品有限公司 | 用于治疗中枢神经系统疾病的口服固体大麻素油组合物 |
Family Cites Families (126)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1811777A (en) | 1924-06-19 | 1931-06-23 | Howards & Sons Ltd | Process for making synthetic menthol |
| US2366749A (en) | 1942-08-29 | 1945-01-09 | Burton T Bush Inc | Process for making synthetic menthol |
| US3515781A (en) | 1967-10-12 | 1970-06-02 | Johnson & Johnson | Cold capsule |
| JPS521819A (en) | 1975-06-05 | 1977-01-08 | Nippon Tokushu Toryo Kk | Acoustic lining material for vehicle |
| US4080552A (en) | 1976-09-22 | 1978-03-21 | Facet Enterprises, Inc. | Hybrid blocking oscillator for an electromagnetic fuel pump |
| EP0015334B1 (en) | 1977-08-04 | 1982-05-19 | J.B. Tillott Limited | Carminative preparations containing peppermint oil or its active components |
| JPS61176535A (ja) * | 1985-01-31 | 1986-08-08 | Morishita Jintan Kk | 腸溶性製剤 |
| JPS62226926A (ja) * | 1986-03-27 | 1987-10-05 | Teisan Seiyaku Kk | 持続性複合顆粒剤 |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| IT1243193B (it) | 1990-08-10 | 1994-05-24 | Medea Res Srl | Composizioni farmaceutiche orali a base di melatonina |
| US5418010A (en) | 1990-10-05 | 1995-05-23 | Griffith Laboratories Worldwide, Inc. | Microencapsulation process |
| US5169754A (en) * | 1990-10-31 | 1992-12-08 | Coulter Corporation | Biodegradable particle coatings having a protein covalently immobilized by means of a crosslinking agent and processes for making same |
| EP0518468B1 (en) | 1991-05-09 | 1999-06-30 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Limited | Melatonin containing compositions |
| JP3015607B2 (ja) | 1991-10-16 | 2000-03-06 | 信越化学工業株式会社 | フェロモン製剤を用いた交信撹乱方法 |
| US7070806B2 (en) | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5397573A (en) | 1993-06-04 | 1995-03-14 | The Procter & Gamble Company | Laxative compositions |
| US5417010A (en) * | 1993-08-09 | 1995-05-23 | Ecer; Gunes M. | Light weight seeding sheet |
| EP0729748B1 (en) | 1993-11-18 | 2003-02-26 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Process for producing stable medicinal composition |
| US6469044B1 (en) | 1995-02-01 | 2002-10-22 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies |
| US5840332A (en) | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
| WO1998050019A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| JPH1147581A (ja) | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Takasago Internatl Corp | 徐放性カプセル及びその製造方法 |
| FR2771292B1 (fr) | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
| US6673126B2 (en) | 1998-05-14 | 2004-01-06 | Seiko Epson Corporation | Multiple chamber fabrication equipment for thin film transistors in a display or electronic device |
| EP1121103B1 (en) | 1998-05-18 | 2006-12-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally disintegrable tablets comprising a benzimidazole |
| US6602521B1 (en) | 1998-09-29 | 2003-08-05 | Impax Pharmaceuticals, Inc. | Multiplex drug delivery system suitable for oral administration |
| US6531152B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-03-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Immediate release gastrointestinal drug delivery system |
| JP2000247870A (ja) | 1999-02-24 | 2000-09-12 | Isp Japan Kk | ウィスカー析出が抑制された固形状製剤及びその製造方法 |
| US8545880B2 (en) | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
| US6632451B2 (en) | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
| ATE314091T1 (de) | 1999-06-09 | 2006-01-15 | Mochida Pharm Co Ltd | System für wirkstofffreisetzung im unteren verdauungstrakt |
| CA2383220C (en) | 1999-09-02 | 2009-11-03 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pellet formulation |
| US6627223B2 (en) | 2000-02-11 | 2003-09-30 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Timed pulsatile drug delivery systems |
| US6458384B2 (en) | 2000-02-23 | 2002-10-01 | Impetus Ag | Pharmaceutical with predetermined activity profile |
| ATE313375T1 (de) | 2000-03-04 | 2006-01-15 | Cognis Ip Man Gmbh | Mikrokapseln |
| US6306435B1 (en) | 2000-06-26 | 2001-10-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same |
| US6423349B1 (en) | 2000-08-24 | 2002-07-23 | Baxter International, Inc. | Therapeutic nutrient composition for pre and post elective surgery |
| GB0025208D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
| FR2816507B1 (fr) | 2000-11-16 | 2003-02-28 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules a base de principe actif, procede de fabrication et compositons pharmaceutiques integrant lesdits microgranules |
| US20020114832A1 (en) | 2000-12-11 | 2002-08-22 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. | Pharmaceutical preparation comprising peppermint oil and caraway oil in delayed release form |
| US20030143272A1 (en) | 2001-03-14 | 2003-07-31 | Waterman Kenneth C. | Pharmaceutical tablet and process for making thereof |
| CA2466996C (en) | 2001-11-22 | 2010-09-14 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Non-gelatinous capsule shell compositions and capsules using the same |
| WO2003068148A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-08-21 | Hypnion, Inc. | Treatment of sleep disorders using sleep target modulators |
| JP4429590B2 (ja) * | 2002-02-08 | 2010-03-10 | 株式会社協和ウェルネス | ユビキノン含有水可溶性組成物 |
| DE60327807D1 (de) | 2002-03-26 | 2009-07-09 | Euro Celtique Sa | Gelbeschichtete zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung |
| US7115282B2 (en) | 2002-04-17 | 2006-10-03 | Salvona Ip Llc | Multi component controlled release system for anhydrous cosmetic compositions |
| US6919348B2 (en) * | 2002-05-02 | 2005-07-19 | Edward T. Wei | Therapeutic 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compositions and methods therewith |
| DE10224087A1 (de) | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Symrise Gmbh & Co Kg | Kompaktiertes Menthol |
| US20040062778A1 (en) | 2002-09-26 | 2004-04-01 | Adi Shefer | Surface dissolution and/or bulk erosion controlled release compositions and devices |
| HUE031650T2 (en) * | 2002-10-01 | 2017-07-28 | Banner Life Sciences Llc | Enterosolvent preparation for soft capsule wall production |
| FR2845289B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| DE60318237T2 (de) | 2002-10-24 | 2008-12-18 | Immupharm A/S | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend flavonoide und menthol |
| JP2006510731A (ja) | 2002-10-24 | 2006-03-30 | マイカップ ピーエルシー | 標的化送達 |
| MXPA05010194A (es) | 2003-03-26 | 2005-11-08 | Wrigley W M Jun Co | Confitura con revestimiento de cubierta de liberacion rapida de sabor. |
| US6737470B1 (en) | 2003-04-04 | 2004-05-18 | Bridgestone Corporation | Curable sealant composition |
| NZ545921A (en) * | 2003-09-19 | 2009-09-25 | Penwest Pharmaceuticals Co | Delayed released dosage forms |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US20050164987A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Barberich Timothy J. | Melatonin combination therapy for improving sleep quality |
| US7670624B2 (en) | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| US20050181047A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-08-18 | Jaime Romero | Compositions and methods for timed release of water-soluble nutritional supplements |
| US20050202079A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Novel orally administrable formulation of nitrofurantoin and a method for preparing said formulation |
| ES2376466T3 (es) * | 2004-05-07 | 2012-03-14 | Nycomed Gmbh | Forma de dosificación farmacéutica que comprende peletes, as�? como su procedimiento de fabricación. |
| WO2005107713A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| DE102004036437A1 (de) | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Röhm GmbH & Co. KG | Multipartikuläre Arzneiform für wenig lösliche Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform |
| ITMI20041689A1 (it) | 2004-09-01 | 2004-12-02 | Bojidar Mihaylov Stankov | Nuove formulazioni di rilascio controllato contenenti 5-idrossitriptofano e triptofano |
| PT1817013E (pt) * | 2004-11-18 | 2008-08-07 | Brystol Myers Squibb Company | Pérola com revestimento entérico compreendendo ixabepilona |
| US8361439B1 (en) | 2005-01-04 | 2013-01-29 | Gp Medical, Inc. | Pharmaceutical composition of nanoparticles |
| US8337811B1 (en) | 2005-01-04 | 2012-12-25 | Gp Medical, Inc. | Pharmaceutical composition of nanoparticles |
| US8535640B1 (en) | 2005-01-04 | 2013-09-17 | Gp Medical, Inc. | Pharmaceutical composition of nanoparticles |
| US8574544B1 (en) | 2005-01-04 | 2013-11-05 | Gp Medical, Inc. | Pharmaceutical composition of nanoparticles |
| US8524257B2 (en) | 2005-03-16 | 2013-09-03 | Symrise Ag | Menthol-containing solids composition |
| US9149439B2 (en) * | 2005-03-21 | 2015-10-06 | Sandoz Ag | Multi-particulate, modified-release composition |
| KR20070119658A (ko) | 2005-03-29 | 2007-12-20 | 에보니크 룀 게엠베하 | 활성 성분 방출에 대한 조절 효과를 가지는 물질을포함하는 펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태 |
| US20060257469A1 (en) | 2005-04-05 | 2006-11-16 | Bulka Yochanan R | Enhanced indoleamine and catecholamine bio-availability via catechin inhibition of L-Dopa decarboxylase |
| KR20080005575A (ko) * | 2005-04-28 | 2008-01-14 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 안정화 조성물 |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US20060280795A1 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Dexcel Pharma Technologies, Ltd. | Specific time-delayed burst profile delivery system |
| WO2007012856A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-02-01 | University Of Hull | Uses of sporopollenin |
| US20070048366A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Jen-Chi Chen | Gelatin-based coatings having improved durability |
| JP2007197378A (ja) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Kowa Co | 糖衣製剤 |
| US20070292510A1 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Hugh Huang | Enteric coated particles containing an active ingredient |
| EP2086543A2 (en) * | 2006-10-27 | 2009-08-12 | The Curators of the University of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| JP5201819B2 (ja) | 2006-11-22 | 2013-06-05 | エスエス製薬株式会社 | 固形組成物 |
| TW200831140A (en) | 2006-11-28 | 2008-08-01 | Wyeth Corp | Controlled-release formulation of piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1A receptor having enhanced intestinal dissolution |
| BRPI0717721A2 (pt) * | 2006-11-28 | 2013-10-29 | Marinus Pharmaceuticals | "partículas complexadas de drogas, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, partículas complexadas de droga estabilizadas no tamanho, método para a preparação de partículas estabilizadas da droga, composição farmacêutica sólida, comprimido oral ingerível e composição líquida em nanopartículas estabilizadas no tamanho" |
| US20080139510A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Abe Rose | Treatment of migraine headaches with sublingual amino acids |
| EP1953625A1 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-06 | Melik Gencel | Peripheral inputting device for computers |
| US20100119601A1 (en) | 2007-04-11 | 2010-05-13 | Pharmaceutical Productions Inc. | Melatonin tablet and methods of preparation and use |
| WO2008134807A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-13 | The University Of Sydney | Method for manufacturing a porous polymer matrix |
| US20090004281A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Multiparticulate osmotic delivery system |
| US20100261723A1 (en) | 2007-07-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| US8048921B2 (en) | 2007-09-18 | 2011-11-01 | Ronald Kramer | Amino acid compounds |
| WO2009043834A1 (en) | 2007-10-01 | 2009-04-09 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical compositions of 5-hydr0xytrypt0phan and serotonin-enhancing compound |
| GB0724550D0 (en) * | 2007-12-18 | 2008-01-30 | Univ Hull | Formulations |
| US20090238905A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Symrise, Inc. | Inflammation reducing action of synergistic mixtures of bisabolol and ginger extracts |
| US20090246301A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-01 | Ehrenpreis Ben Z | Method for treating irritable bowel syndrome and other functional gastrointestinal disorders |
| DE102008023345B4 (de) | 2008-05-13 | 2014-12-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige Zubereitung mit öligen Substanzen zur oralen Verabreichung |
| CN101596166B (zh) | 2008-06-04 | 2011-08-17 | 永信药品工业(昆山)有限公司 | 阿司匹林肠溶微丸 |
| ES2389353T3 (es) * | 2008-06-10 | 2012-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Cápsulas de gelatina blanda de rasagilina |
| US20110053866A1 (en) | 2008-08-12 | 2011-03-03 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
| WO2010096814A1 (en) * | 2009-02-23 | 2010-08-26 | Eurand, Inc. | Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor |
| WO2010144943A1 (en) | 2009-05-20 | 2010-12-23 | Ozpharma Pty Ltd | Buccal and/or sublingual therapeutic formulation |
| EP2305742B1 (en) | 2009-10-01 | 2017-02-22 | Symrise AG | Spherical core-shell-particle |
| WO2011046609A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | Appleton Papers Inc. | Encapsulation |
| US9050264B2 (en) | 2009-11-07 | 2015-06-09 | University Of Iowa Research Foundation | Cellulose capsules and methods for making them |
| WO2011111027A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Oral dispersible delayed release tablet formulation |
| WO2011146078A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Encapsulated particles for enteric release |
| JP2010189443A (ja) | 2010-06-07 | 2010-09-02 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 揮散防止型固形製剤およびその製造方法 |
| ES2751346T3 (es) | 2010-11-16 | 2020-03-31 | Provimi North America Inc | Aditivo alimentario para ganado de metabisulfito de sodio con recubrimiento entérico para destoxificación de vomitoxina |
| BE1019142A3 (fr) * | 2011-01-21 | 2012-03-06 | Vesale Pharma S A | Substance probiotique microencapsulee. |
| US8568776B2 (en) * | 2011-02-11 | 2013-10-29 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
| US8808736B2 (en) | 2011-02-11 | 2014-08-19 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| US20120301541A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Haronsky Elina | Compressed core for pharmaceutical composition |
| US20120301546A1 (en) * | 2011-05-26 | 2012-11-29 | Hassan Emadeldin M | Acid-resistant soft gel compositions |
| WO2012170488A1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Zx Pharma, Llc | Multiparticulate s-adenosylmethionine compositions and related methods |
| US20120315337A1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Shah Syed | Multiparticulate 5-htp compositions and related methods |
| DE202012000910U1 (de) * | 2012-01-20 | 2013-01-21 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Systemische Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung und verbesserter Stabilität |
| WO2014065390A1 (ja) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | メントールウィスカーの析出を抑制する方法 |
| US20140178468A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-06-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multiparticulate extended-release composition of mesalamine |
| CA2881992C (en) | 2013-04-23 | 2016-11-22 | Zx Pharma, Llc | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods |
| JP2015024986A (ja) | 2013-06-20 | 2015-02-05 | 大正製薬株式会社 | 固形製剤 |
-
2013
- 2013-09-23 CA CA2881992A patent/CA2881992C/en active Active
- 2013-09-23 MX MX2015005913A patent/MX344705B/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 LT LTEP13882940.3T patent/LT2988824T/lt unknown
- 2013-09-23 PL PL13882940T patent/PL2988824T3/pl unknown
- 2013-09-23 WO PCT/US2013/061146 patent/WO2014175917A1/en active Application Filing
- 2013-09-23 DK DK13882940.3T patent/DK2988824T3/en active
- 2013-09-23 RS RS20190090A patent/RS58325B1/sr unknown
- 2013-09-23 AU AU2013387667A patent/AU2013387667B2/en active Active
- 2013-09-23 MX MX2015014915A patent/MX2015014915A/es active IP Right Grant
- 2013-09-23 WO PCT/US2013/000217 patent/WO2014175852A1/en active Application Filing
- 2013-09-23 HU HUE13882940A patent/HUE042996T2/hu unknown
- 2013-09-23 PT PT13882940T patent/PT2988824T/pt unknown
- 2013-09-23 KR KR1020157032077A patent/KR101787225B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-23 AU AU2013387678A patent/AU2013387678B2/en active Active
- 2013-09-23 CN CN201380052353.XA patent/CN105263480B/zh active Active
- 2013-09-23 JP JP2016510666A patent/JP2016517867A/ja active Pending
- 2013-09-23 KR KR1020157005776A patent/KR101616679B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-23 PL PL13883071T patent/PL2872123T3/pl unknown
- 2013-09-23 CA CA2909591A patent/CA2909591C/en active Active
- 2013-09-23 PT PT138830716T patent/PT2872123T/pt unknown
- 2013-09-23 WO PCT/US2013/061141 patent/WO2014175916A1/en active Application Filing
- 2013-09-23 EP EP13883071.6A patent/EP2872123B1/en active Active
- 2013-09-23 SI SI201331292T patent/SI2988824T1/sl unknown
- 2013-09-23 BR BR112015026283-0A patent/BR112015026283B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-23 JP JP2015536756A patent/JP5869735B2/ja active Active
- 2013-09-23 BR BR112015006499A patent/BR112015006499A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-23 ES ES13883071.6T patent/ES2616701T3/es active Active
- 2013-09-23 CN CN201380075897.8A patent/CN105142726B/zh active Active
- 2013-09-23 US US14/033,713 patent/US8895086B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-09-23 ES ES13882940T patent/ES2706152T3/es active Active
- 2013-09-23 RU RU2015136984A patent/RU2606593C1/ru active
- 2013-09-23 RU RU2015149770A patent/RU2647462C2/ru active
- 2013-09-23 EP EP13882940.3A patent/EP2988824B1/en active Active
-
2014
- 2014-10-27 US US14/524,326 patent/US9192583B2/en active Active
- 2014-10-27 US US14/524,648 patent/US9572782B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-06 US US14/876,465 patent/US10420730B2/en active Active
- 2015-10-20 US US14/918,042 patent/US9717696B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-07 JP JP2016001544A patent/JP6105761B2/ja active Active
-
2019
- 2019-01-07 CY CY20191100012T patent/CY1121582T1/el unknown
- 2019-01-31 HR HRP20190210TT patent/HRP20190210T1/hr unknown
- 2019-06-21 US US16/448,284 patent/US11207273B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-17 US US17/528,689 patent/US11826475B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11826475B2 (en) | Enteric coated multiparticulate compositions with a proteinaceous subcoat | |
| US9707260B2 (en) | Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods | |
| US11207276B2 (en) | Multiparticulate L-menthol formulations and related methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06I | Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.6.1 NA RPI NO 2462 DE 13/03/2018 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: ZX PHARMA, LLC (US) |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A. (CH) |
|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/09/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |